DE602004008312T2 - Heterocyclus-substituierte pteridin-derivate und ihre verwendung in der therapie - Google Patents

Heterocyclus-substituierte pteridin-derivate und ihre verwendung in der therapie Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine Klasse neuartiger Pteridine. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine breite Klasse von Pteridinen einschließen, insbesondere zur Vorbeugung und/oder Behandlung pathologischer Zustände, wie beispielsweise Immun- und Autoimmun-Störungen, Abstoßungsreaktionen gegen Organ- und Zelltransplantate, Störungen der Zellproliferation, kardiovaskuläre Störungen, allergische Zustände, Störungen des zentralen Nervensystems und virale Erkrankungen.
  • Die Erfindung betrifft ferner kombinierte pharmazeutische Zubereitungen, die eines oder mehrere solcher Pteridine und ein oder mehrere bekannte Immunsuppressiva oder antineoplastische Arzneimittel oder antivirale Arzneimittel umfassen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur Vorbeugung und/oder Behandlung von pathologischen Zuständen, wie beispielsweise Immun- und Autoimmun-Störungen, Abstoßungsreaktionen gegen Organ- und Zelltransplantate, Störungen der Zellproliferation, kardiovaskuläre Störungen, allergische Zustände, Störungen des zentralen Nervensystems und virale Erkrankungen, für die Behandlung von Nebenwirkungen verschiedener chemotherapeutischer Arzneimittel und/oder Bestrahlung im Rahmen einer Krebstherapie, die Behandlung von septischem Schock sowie toxischen Nebenwirkungen, Störungen und Erkrankungen die mit dem Aussetzen von Patienten gegen anormal hohe Mengen des Tumornekrosefaktors-alpha (im Folgenden als TNF-α bezeichnet) im Allgemeinen in Zusammenhang stehen oder sich daraus ergeben und im Besonderen eine Folge der Verabreichung von TNF-α bei der Behandlung von Krebs in Menschen sind, zur Behandlung von durch Strahlentherapie induzierten oder durch Chemotherapie induzierten Störungen, wie beispielsweise Mucositis, sekundären myelodysplastischen Syndromen und eine durch Bestrahlung induzierte Erkrankung infolge einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Verletzungen bei Krebspatienten, wie beispielsweise Apoptose, Bestrahlungsnekrose, Nephrotoxität infolge der Verabreichung bestimmter chemotherapeutischer Arzneimittel, wie beispielsweise Cisplatin zur Behandlung von Krebs, und zur Behandlung von Kachexie, verwendet werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • In der Wissenschaft sind verschiedene 2,4-Diaminopteridinderivate, die in der 6-Position und/oder der 7-Position des Pteridinrings (entsprechend der Standardnummerierung von Atomen in diesem Ring) substituiert sind, z.B. aus verschiedenen Literaturquellen, einschließlich dem schweizer Patent Nr. 231,853 ; dem britischen Patent Nr. 763,044 ; den US Patenten Nr. 2,512,527 ; Nr. 2,581,889 ; Nr. 2,665,275 ; Nr. 2,667,486 ; Nr. 2,940,972 ; Nr. 3,081,230 und Nr. 5,047,405 , bekannt. Manche dieser substituierten 2,4-Diaminopteridinderivate wurden im Zusammenhang mit verschiedenen medizinischen Verwendungen, wie beispielsweise Inhibitoren des Wachstums von Bakterien, antineoplastischen Mitteln, Aktivität gegen Schistosomiase, Aktivität zur Erweiterung von Herzgefäßen und hypotensiver Aktivität, und Aktivität gegen Amnesie, offenbart. Insbesondere offenbaren das U.S. Patent Nr. 2,940,972 und das EP-A-362,645 sehr spezielle 2,4-Diamiopteridinderivate, die in der Position 7 des Pteridinrings mit Piperidinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind.
  • Die EP-A-185,259 offenbart tri- und tetrasubstituierte Pteridine, in denen der Substituent an der Position 2 des Pteridinrings N-Formylpiperazino ist; der Substituent in der Position 4 des Pteridinrings ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dialkylamino, Phenylalkylamino, N-Alkylphenylalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, (Thio)morpholino, 1-Oxidothiomorpholino und 1-Oxidothioazolidino; der Substituent in der Position 6 des Pteridinrings ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Phenyl; und der Substituent in der Position 7 des Pteridinrings ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Di)alkylamino, Phenylalkylamino, N-Alkylphenylalkylamino, Piperidino, (Thio)morpholino und 1-Oxidothiomorpholino. Diese Verbindungen werden für die Vorbeugung von thromboembolischer Erkrankung und Arteriosklerose und für die Behandlung von Tumorwachstum vorgeschlagen.
  • Die EP-A-574,906 offenbart 2,7-Diaminopteridinen mit einer tert-Butoxycarbonylpiperazinyl-Gruppe in der Position 4 oder in der Position 6 des Pteridinrings, wie beispielsweise Verbindungen, die für die Hemmung der Lipidperoxidation nützlich sind. Merz et al. offenbaren in J. Medicinal Chem. (1998) 41:4733-4743 2-N-Acetylpiperazino-4-pyrrolidino-6-chlor-7-benzylaminopteridin, das zum Hemmen der cAMP-Phosphodiesterase und des Wachstums maligner Tumorzellen nützlich ist.
  • Die WO 02/32507 offenbart mehrere 7-Aminopteridine, in denen der Substituent in der Position 2 des Pteridinrings unter anderem SR sein kann, worin R Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist; der Substituent in der Position 4 des Pteridinrings unter anderem NR2R3 sein kann, worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, wobei die letzteren vier Gruppen wahlweise substituiert sind; und der Substituent in der Position 6 des Pteridinrings ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Phenyl. Diese Verbindungen werden als Modulatoren für Chemokinrezeptoren, die z.B. für die Behandlung von Asthma, Rhinitis, rheumatoider Arthritis und dergleichen von Nutzen sind, vorgeschlagen.
  • Nichtsdestotrotz besteht in der Wissenschaft weiterhin der Bedarf nach speziellen und hoch therapeutisch wirksamen Verbindungen, wie beispielsweise Arzneimitteln zum Behandeln von Immun- und Autoimmun-Störungen, Abstoßungsreaktionen gegen Organ- und Zelltransplantate, Störungen der Zellproliferation, kardiovaskulären Störungen, Störungen des zentralen Nervensystems, allergischen Zuständen und viralen Erkrankungen: In der Wissenschaft besteht insbesondere der Bedarf danach, immunsuppressive Verbindungen, antineoplastische Arzneimittel und antivirale Arzneimittel, die in geringer Dosis wirksam sind, bereitzustellen, um die bestehenden Arzneimittel mit erheblichen Nebenwirkungen zu ersetzen und die Kosten für die Behandlung zu senken.
  • Derzeit verwendete Immunsuppressiva schließen antiproliferative Mittel, wie beispielsweise Methotrexat (ein 2,3-Diaminopteridinderivat, das in dem U.S: Patent Nr. 2,512,572 offenbart wurde). Azathioprin und Cyclophosphamid, ein. Da diese Arzneimittel die Mitose und die Zellteilung beeinflussen, haben sie schwere Nebenwirkungen auf normale Zellen mit einer hohen Turnover-Rate, wie beispielsweise Knochenmarkszellen und der Auskleidung des Magen-Darm-Trakts. Entsprechend sind eine Depression des Knochenmarks und ein Leberschaden übliche Nebenwirkungen dieser antiproliferativen Arzneimittel.
  • Entzündungshemmende Verbindungen, die zum Induzieren einer Immunsuppression verwendet werden, schließen adrenokortikale Steroide, wie beispielsweise Dexamethason und Prednisolon, ein. Die üblichen Nebenwirkungen, die bei der Verwendung dieser Verbindungen zu sehen sind, sind häufige Infektionen, anormale Stoffwechsel, Hypertension und Diabetes.
  • Andere immunsuppressive Verbindungen, die derzeit zum Hemmen der Aktivierung der Lymphozyten und der anschließenden Proliferation verwendet werden, schließen Cyclosporine, Tacrolismus und Rapamycin ein. Cyclosporin und dessen Verwandte sind unter den am häufigsten verwendeten Immunsuppressiva. Cyclosporin wird üblicherweise zum Vorbeugen oder Behandeln von Organabstoßungen bei Nieren-, Leber-, Herz-, Pankreas-, Knochenmarks- und Herz-Lungen-Transplantaten sowie für die Behandlung von Autoimmun- und Entzündungserkrankungen, wie beispielsweise Crohn-Erkrankung, aplastische Anämie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Uveitis, biliärer Zirrhose usw., verwendet. Cyclosporine leiden an einem kleinen therapeutischen Dosisfenster und schweren toxischen Effekten, die Nephrotoxität, Hepatotoxizität, Hypertension, Hirutismus, Krebs und Neurotoxizität einschließen.
  • Daneben wurde monoklonale Antikörper mit immunsuppressiven Eigenschaften, wie beispielsweise OKT3, zum Vorbeugen und/oder Behandeln von Transplantatabstoßungsreaktoinen verwendet. Das Einschleusen solcher monoklonalen Antikörper in einen Patienten schließt, wie bei vielen biologischen Materialien, verschiedene Nebenwirkungen, wie beispielsweise Dyspnoe ein. Im Zusammenhang mit vielen lebensbedrohlichen Erkrankungen werden Organstransplantationen als Standardbehandlung angesehen und in vielen Fällen sind sie die einzige Alternative zu einem Tod. Die Immunreaktion auf fremde Antigene auf der Zelloberfläche des Transplantats, die von dem Haupthistokompatibilitätskomplex (im Folgenden als MHC bezeichnet) codiert werden und auf allen Zellen vorhanden sind, schließt eine erfolgreiche Transplantation von Geweben und Organen solange aus, bis die transplantierten Gewebe von einem passenden Spender kommen und die normale Immunreaktion unterdrückt wird. Neben eineiigen Zwillingen werden die beste Verträglichkeit und damit die besten Langzeitraten des Zusammenwachsens unter Verwenden MHC-identischer Geschwister als Spender oder MHC-identischer, nicht miteinander verwandter Leichen als Spender erreicht. Ein solches ideales Zusammenpassen ist jedoch schwer zu erreichen. Mit dem ansteigenden Bedarf an Spenderorganen besteht derzeit ferner eine zunehmende Knappheit an transplantierten Organen. Entsprechend ist die Heterotransplantation als ein Gebiet intensiver Studien hervorgegangen, sieht sich jedoch mit Hindernissen bezüglich der Abstoßung innerhalb des Empfängerorganismus konfrontiert.
  • Die Wirtsreaktion auf ein allogenes Transplantat umfasst eine komplexe Reihe zellulärer Wechselwirkungen unter T- und B-Lymphozyten sowie Makrophagen oder dendritischen Zellen, die ein fremdes Antigen erkennen und durch dieses aktiviert werden. Costimulatorisches Faktoren, in erste Linie Cytokine, und spezielle Zell-Zell-Wechselwirkungen, die von aktivierten akzessorischen Zellen, wie beispielsweise Makrophagen oder dendritischen Zellen bereitgestellt werden, sind für die Proliferation von T-Zellen wesentlich. Diese Makrophagen und dendritischen Zellen haften durch spezielle Adhäsionsproteine entweder direkt an den T-Zellen oder sekretieren Cytokine, die T-Zellen stimulieren könne, wie beispielsweise IL-12 und IL-15. Von akzessorischen Zellen stammende, costimulatorische Signale stimulieren die Aktivierung der Transkription des Interleukin- (IL-2)-Gens und die Expression hochaffiner IL-2-Rezeptoren in T-Zellen. IL-2 wird über die Stimulation durch Antigene von T-Lymphozyten sekretiert und ist für die normale Immunempfindlichkeit erforderlich. Durch Binden an für IL-2 spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche (IL2R) stimuliert IL-2 die Proliferation und Differenzierung von Lymphzellen. IL-2 initiiert auch die Aktivierung von T-Helfer-Zellen von cytotoxischen T-Zellen und stimuliert die Sekretion von Interferon-γ, das wiederum die zellzerstörenden Eigenschaften von Makrophagen aktiviert. Zudem sind IFN-γ und IL-4 auch wichtige Aktivatoren der Expression der MHC Klasse II in dem transplantierten Organ, wodurch die Abstoßungskaskade durch Verstärken der Immunogenizität des verpflanzten Organs erweitert wird. Das aktuelle Modell einer durch T-Zellen vermittelten Reaktion schlägt vor, dass T-Zellen, in erster Linie durch dendritische Zellen, in dem T-Zell-Bereich sekundärer Lymphorgane angesaugt werden. Die anfängliche Wechselwirkung erfordert einen Zell-zu-Zell-Kontakt zwischen den mit Antigenen beladenen MHC-Moleklen auf den Antigen präsentierenden Zellen (im Folgenden als APC bezeichnet) und dem T-Zell-Rezeptor/CD3-Komplex auf den T-Zellen. Das Eingreifen des TCR/CD3-Komplexes induziert die Expression von CD154 vorwiegend auf CD4-T-Zellen, die wiederum die APC durch das Eingreifen von CD40 aktivieren, was zu einer verbesserten Präsentation der Antigene führt. Dies wird zum Teil durch eine Hochregulierung der Expression von CD80 und CD86 auf den APC bewirkt, die beide Liganden für das wichtige costimulatorische CD28-Molekül auf den T-Zellen sind. Das Eingreifen von CD40 führt jedoch auch zu einer verlängerten Expression von MHC-Antigen-Komplexen auf der Oberfläche, einer Expression von Liganden für 4-1BB und OX-40 (mögliche costimulatorische Moleküle, die auf aktivierten T-Zellen exprimiert werden). Zudem führt das Eingreifen von CD40 zu der Sekretion verschiedener Cytokine (z.B. IL12, IL-15, TNF-α, IL-1, IL-6 und IL-8) und Chemokinen, die alle wichtige Effekte auf sowohl die Aktivierung als auch Reifung von APC und T-Zellen haben. An der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise Diabetes Typ I, sind ähnliche Mechanismen beteiligt. In Menschen und nicht fettleibigen, diabetischen Mäusen resultiert eine insulinabhängige Diabetes mellitus aus einer spontanen, von T-Zellen abhängigen Autoimmun-Zerstörung von Insulin produzierenden pankreatischen Betazellen, die sich mit zunehmendem Alter intensiviert. Dem Prozess geht eine Infiltration der Inselchen mit mononukleären Zellen (Insulitis), die vorwiegend aus T-Lymphozyten bestehen, voraus. Ein empfindliches Gleichgewicht zwischen auto-aggressiven T-Zellen und suppressorartigen Immunphänomenen bestimmt, ob die Expression der Autoimmunität auf Insulitis beschränkt ist oder nicht. Therapeutische Strategien, die auf T-Zellen gerichtet sind, waren dabei erfolgreich, einem weiteren Fortschreiten der Autoimmunerkrankung vorzubeugen. Sie schließen neonatale Thymektomie, die Verabreichung von Cyclosporin und die Infusion von monoklonalen Antikörpern gegen pfannenfömige T-Zellen, CD4 oder CD25 (IL-2R) ein. Das Ziel bei jeder Vorbeugung einer Abstoßung und jeder Strategie des Umkehrens einer Autoimmunität ist, die Immunreaktionen eines Patienten auf das antigene Gewebe oder Mittel mit minimaler Morbidität und Mortalität zu unterdrücken. Dementsprechend werden derzeit viele Arzneimittel verwendet oder auf ihre immunsuppressiven Eigenschaften untersucht. Wie oben erläutert wurde, ist Cyclosporin das am häufigsten verwendete Immunsuppressivum, das jedoch zahlreiche Nebenwirkungen zeigt. In Anbetracht der relativ kleinen Auswahl an Mitteln, die mit geringen Toxizitätsprofilen und kontrollierbaren Nebenwirkungen wirksam sind, besteht in der Wissenschaft ein Bedarf danach, alternative Immunsuppressiva und Mittel, die als Gegenstück zu einer Hemmung von Calcineurin fungieren, zu identifizieren.
  • Die Metastase von Krebszellen stellt die primäre Quelle der klinischen Morbidität und Mortalität für die große Mehrheit der festen Tumore dar. Die Metastase von Krebszellen kann aus dem Eintritt von Tumorzellen in entweder lymphatischen oder Blutgefäße resultieren. Das Eindringen in lymphatische Gefäße fuhrt zu einer Metastase in örtlichen Drainage-Lymphknoten. Von den Lymphknoten aus neigen Melanomzellen zum Beispiel dazu, zu der Lunge, der Leber und dem Hirn zu metastasieren. Bei verschiedenen festen Tumoren, einschließlich Melanomen, ist die Nicht-Vorhandensein einer Metastase der Lymphknoten ein guter Indikator für das Überleben eines Patienten. Laut unserer Erkenntnisse ist derzeit keine Behandlung in der Lage, einer Metastase vorzubeugen oder diese erheblich zu verringern. In der Wissenschaft besteht daher der Bedarf nach Verbindungen mit einer solchen antimetastatischen Wirkung für die Behandlung von Krebspatienten.
  • In dem Gebiet von Allergien ist IgE allgemein dafür bekannt, eine Allergie hauptsächlich durch Stimulieren der Mastzellen zum Freisetzen von Histamin zu induzieren. Auch Asthma, das sich durch Atemwegsentzündung und Bronchospasma kennzeichnet, wird in erster Linie durch Th2-Cytokine, wie beispielsweise IL-5, IL-10 oder IL-13 induziert. In der Wissenschaft besteht daher der Bedarf nach Verbindungen, die das Freisetzen dieser Th2-Cytokine effektiv hemmen.
  • Es besteht in der Wissenschaft auch der Bedarf, die therapeutische Wirksamkeit durch Bereitstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen oder kombinierter Zubereitungen, die infolge des Kombinieren von zwei oder mehr Immunsuppresiva oder antineoplastischer Mittel oder antiviraler Arzneimittel oder Arzneimitteln gegen Histamin einen synergistischen Effekt zeigen, zu verbessern.
  • Ein septischer Schock ist die Haupttodesursache auf Intensivstationen (ungefähr 150.000 geschätzte Todesfälle pro Jahr in den Vereinigten Staaten von Amerika, trotz Behandlung mit intravenösen Antibiotika und unterstützender Pflege), für die derzeit nur sehr wenig wirksame Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Patienten mit schwerer Sepsis erleiden oftmals das Versagen verschiedener Systeme im Körper, einschließlich des Kreislaufsystems, sowie Nierenversagen, Blutungen und Blutgerinnung. Lipopolysaccharid (im Folgenden als LPS bezeichnet) ist der Hauptvermittler der gram-negativen Sepsis, der am häufigsten auftretenden Form von Sepsis, indem es die Produktion eines ganzes Feldes von von Makrophagen stammenden Cytokinen (wie beispielsweise TNF-α; Interleukinen, wie beispielsweise IL-1, IL-6, IL-12; Interferon-gamma (in Folgenden als IFN-α bezeichnet) usw.) induziert. Diese Cytokine können andere Zellen (z.B. T-Zellen, NK-Zellen) induzieren, so dass diese selbst Cytokine (z.B. IFN-α) produzieren. Daneben können auch andere Produkte von Makrophagen (z.B. Stickoxid, im Folgenden als NO bezeichnet) eine Rolle in der Pathogenese eines toxischen Schocks spielen. Diese Substanzen (z.B. NO) können direkt während mikrobieller Wechselwirkungen oder indirekt durch die Wirkung entzündungsfördernder Cytokine induziert werden. LPS bindet an ein als LPB bekanntes Serumprotein und der so gebildete LPS-LPB-Komplex wird von dem CD14 Toll-like Rezeptor 4- (im Folgenden als Tlr 4 bezeichnet) Komplex auf mononukleären Phagozyten erkannt. Tlr 4 ist eine Signalübermittlungseinheit, deren Wirkung zu der Freisetzung von Vermittlern, wie beispielsweise TNF-α, IL-1α, IL-1β und IL-6, führt. Diese Cytokine sind für die Pathogenese des Schocks wichtig. Ihre Verabreichung erzeugt klinische Symptome des septischen Schocks und eine Blockade derselben schützt teilweise gegen den von durch LPS induzierten, letalen Schock.
  • Derzeitige therapeutische Strategien für die Behandlung des septischen Schocks sind gegen LPS (z.B. Antikörper gegen LPS oder LBP-34-23) oder gegen die durch LPS induzierten Cytokine (z.B. TNF-Antikörper) oder gegen den Rezeptor für LPS (z.B. CD14) gerichtet. Die anfänglichen, klinischen Daten aus diesen Ansätzen sind leider sehr enttäuschend und verdeutlichen die Redundanz von Rezeptoren und Vermittlern, die an der Pathogenese des toxischen Schocks beteiligt sind. Zum Beispiel scheint Flagellin ein anderes Toxin zu sein, das eine Rolle in dem gram-negativen Salmonella-Schocksyndrom spielt und dem nicht durch therapeutische Strategien, die im Besonderen gegen LPS gerichtet sind, vorgebeugt werden oder das nicht behandelt werden kann.
  • Klinische Versuche mit TNF-α blockierenden Antikörpern (wie beispielsweise dem Antagonisten des IL-1-Rezeptors oder Antagonisten der PAF-Rezeptoren) an Menschen waren bislang genauso erfolglos wie Ansätze, Entzündungen (z.B. unter Verwendung von Prednisolon) herunterzuregulieren oder Endotoxine zu blockieren. Diese Produkte müssen sehr früh nach Ausbrechen der Erkrankung verabreicht werden, was in den meisten Fällen nicht möglich ist.
  • Das einzige Arzneimittel, das derzeit von Gesundheitsbehörden für die Behandlung erwachsener Patienten mit den schwersten Formen von Sepsis, einschließlich septischem Schock, zugelassen ist, ist die gentechnisch veränderte Version des natürlich vorkommenden, humanen Proteins, aktivierten Proteins C, das als Xigris® oder Drotecogin-alpha bekannt ist und eine nur mäßige Wirksamkeit zeigt. Da aktiviertes Protein C die Blutgerinnung stört, sind die schwersten Nebenwirkungen, die mit Xigris® assoziiert ist, ferner Blutungen, einschließlich Blutungen, die einen Schlaganfall verursachen. Xigris® ist daher bei Patienten, die aktive innere Blutungen aufweisen, oder die aufgrund bestimmter medizinischer Bedingungen, die vor kurzem erlittene Schlaganfälle, eine vor kurzem durchgeführte Operation am Kopf oder an der Wirbelsäule oder ein schweres Kopftrauma einschließen, eher zu Blutungen neigen, contraindiziert. Da eine Behandlung mit Xigris® potentiell ernsthafte Risiken mit sich bringt, müssen die Vorteile und Risiken einer Behandlung mit Xigris® bei jedem einzelnen Patienten sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
  • In der Wissenschaft besteht daher der starke Bedarf nach neuen Medikationen, entweder allein oder in Kombination mit den derzeit vorgeschlagenen Behandlungen, zum Behandeln der schwersten Formen von lebensbedrohlichen Erkrankungen, die durch eine schwere Infektion, wie beispielsweise septischen Schock, verursacht werden.
  • TNF-α wird allgemein als Hauptvermittler bei der Reaktion eines Säugetiers auf eine bakterielle Infektion angesehen. Es ist ein stark entzündungshemmendes Mittel, das, entweder direkt oder durch Induzieren der Bildung von anderen Cytokinen wie IL-1 oder Prostaglandinen, die Funktion von nahezu jedem Organsystem beeinflussen wird. TNF-α ist auch ein wirksames Anti-Tumormittel. Wenn es in kleinen Mengen an Menschen verabreicht wird, verursacht es Fieber, Kopfschmerzen, Anorexie, Myalgie, Hypotonie, Kapillares-Leck-Syndrom, erhöhte Raten der Lipolyse und des Abbaus der Skelettmuskelproteine (einschließlich Kachexie). Seine Verwendung bei der Behandlung von Krebs ist daher infolge seiner schweren Nebenwirkungen stark begrenzt.
  • TNF-α, ein pleiotropes Cytokin, das hauptsächlich von aktivierten Makrophagen produziert wird, übt in vitro eine cytotoxische Wirkung gegen transformierte Zellen und in vivo Anti-Tumorwirkungen in Tiermodellen aus. Trotz der Tatsache, dass TNF-α in Krebspatienten im Besonderen zum Behandeln von Melanomen und Sarkomen verwendet wird, ist jedoch das Hauptproblem, das seine Verwendung behindert, die Toxizität. Tatsächlich induziert TNF-α schockähnliche Symptome, wie beispielsweise eine Verdickung und Beschädigung des Darms, Leberzellnekrose, eine erhöhte Freisetzung inflammatorischer Cytokine, wie beispielsweise IL-1 oder IL-6 und Hypotonie, die sich wahrscheinlich aus der Freisetzung von Substanzen, die die Erweiterung von Gefäßen induzieren, wie beispielsweise Stickoxid, und anderen entzündungsfördernden Cytokinen ergibt. Eine kardiovaskuläre Toxizität ist in der Regel durch die Dosis begrenzt. Eine Hypotonie kann mit einem systolischen Blutdruck von unter 60 mm Hg ernst sein. Eine Gefährdung der Atmung ist nach einer Behandlung mit TNF-α üblich und kann eine mechanische Belüftung erfordern. Symptome im unteren sowie auch im oberen Verdauungstrakt sind bei dieser Art von Behandlung ebenso üblich. Übelkeit und Erbrechen können Besorgnis erregend und in manchen Fällen durch die Dosis begrenzt sein. Oftmals wird eine wässrige Diarrhoe beobachtet. Es können auch neurologische Folgekrankheiten der Behandlung mit TNF-α auftreten.
  • Für die Behandlung von Krebspatienten sind daher Verbindungen, die die toxischen Wirkungen von TNF-α hemmen, jedoch nicht die antitumorgene Wirkung von TNF-α hemmen, in höchstem Maße gewünscht. Derzeit werden verschiedene klinische Versuche, die TNF-α beinhalten, bezüglich Krebs von Organen, wie beispielsweise der Leber, der Lunge, der Niere und der Bauchspeicheldrüse, entwickelt und basieren auf einer Vorgehensweise, die die Schritte der Isolierung des Organs, der Injektion von TNF-α in das isolierte Organ und der Reperfusion des behandelten Organs einschließt. Jedoch entweicht selbst bei der Perfusion isolierter Organe etwas TNF-α in den normalen Blutkreislauf und führt zu einer Sterblichkeit der damit behandelten Patienten von ungefähr 10 %. Viele mit dieser Vorgehensweise behandelte Patienten erfordern auch eine Entfernung von der Intensivstation, um die toxischen Nebenwirkungen einer solchen Behandlung mit TNF-α zu bewältigen.
  • Eine kombinierte Behandlung von TNF-α mit alkylierenden Arzneimittelen in einem Modell der Perfusion isolierter Organe hat erhebliche Aufmerksamkeit auf sich gezogen. TNF-α wird derzeit erfolgreich bei der Perfusion isolierter Gliedmaßen von menschlichen Krebspatienten und in Kombination mit Melphalan und Interferon-gamma gegen Melanome, Sarkome und Karzinome verwendet.
  • Die gastrointestinale Schleimhaut ist für chemotherapeutische Arzneimittele sehr empfindlich. Nach Behandlungsbeginn beginnt eine durch Chemotherapien verursachte Mucositis schnell mit Entzündungen und Geschwürbildung im Magen-Darm-Trakt und führt zu Diarrhö. Eine ernste, möglicherweise lebensbedrohliche Diarrhö kann das Abbrechen der chemotherapeutischen Behandlung und eine anschließende Verringerung der Dosis des therapeutischen Mittels erfordern. Die Mundhöhle ist oft der Ort der schweren Nebenwirkungen einer Krebstherapie, die die Lebensqualität des Patienten und dessen Vermögen, die Therapie zu tolerieren, ungünstig beeinflusst. Diese Nebenwirkungen können sowohl durch eine Radiotherapie als auch durch eine Chemotherapie verursacht werden. Eine Beziehung zwischen sowohl den Spiegeln von TNF-α im Serum als auch in der Schleimhaut und IL-1 entspricht den nicht-hämatologischen Toxizitäten, einschließlich einer Mucositis.
  • Strahlungsschäden, die z.B. nach einer einzigen hohen Strahlendosis auftreten können, schließen Apoptose sowie Strahlennekrose ein. Selbst normale Gewebe, die während der Bestrahlung durch eine Abschirmung geschützt werden, können erheblich geschädigt werden. In experimentellen Tiermodellen wurde festgestellt, dass die Strahlenschäden nach einer einzigen, hohen Strahlendosis, die üblicherweise für die Behandlung verschiedener maligner Tumore verwendet wird, aus Strahlennekrose und Apoptose, die der Expression von TNF-α und TGF-⎕1 entsprechen, bestehen.
  • Die Bestrahlung kann Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen (im Folgenden als GVHD, graft-versus-host disease) in Krebspatienten induzieren. Diese Erkrankung kann insbesondere bei Patienten auftreten, die eine allogene Knochenmarkstransplantation als Behandlung für Krebs, wie beispielsweise Leukämie oder Lymphoma erhalten und kann bei ungefähr 25 % der betroffenen Patienten zum Tod führen. Vor der Knochenmarkstransplantation erhalten Leukämiepatienten zum Beispiel entweder eine Ganzkörperbestrahlung oder eine Bestrahlung der gesamten Lymphe, um ihr Immunsystem zu unterdrücken. Eine solche Bestrahlung induziert jedoch nicht nur Nekrose, sondern auch die Freisetzung entzündungsfördernder Cytokine, hauptsächlich TNF-α, IL-1 und IL-6, die wiederum eine direkte Entzündung im Wirtsgewebe und eine Aktivierung von Donorzellen gegen die Antigene dies Wirts induzieren, was zu GVHD führt.
  • Cisplatin ist ein wirksames, chemotherapeutisches Mittel, das zur Behandlung einer breiten Vielfalt von bösartigen Tumoren in Kindern und Erwachsenen, einschließlich Hoden-, Keimzell-, Kopf- und Nacken- (Hals-), Blasen- und Lungenkrebs, verwendet wird. Eine dosisabhängige und kumulative Nephrotoxizität ist eine der Hauptnebenwirkungen von Cisplatin, wodurch manchmal eine Verringerung der Dosis oder eine Unterbrechung der Behandlung notwendig ist. Andere Nebenwirkungen von Cisplatin schließen Nierenschäden, Verlust der Fruchtbarkeit, eine schädliche Wirkung auf ein sich entwickelndes Baby, einen vorübergehenden Abfall der Funktion des Knochenmarks, der zu einer Abnahme der Anzahl an weißen Blutkörperchen führt, Anämie, eine Abnahme der Blutplättchen, was zu Blutungen führt, Appetitverlust, Taubheit oder Kribbeln in Gliedmaßen, Verlust des Geschmacks, allergische Reaktionen und Hörstörungen (Schwierigkeit beim Hören hoher Geräusche, Erfahren eines Klingelns in den Ohren) ein. Eine verschwommene Sicht kann auch eine Nebenwirkung hoher Dosen von Cisplatin sein. Es wurde gezeigt, dass TNF-α ein Schlüsselelement in einem Netzwerk entzündungsfordernder Chemokine und Cytokine, die von Cisplatin in der Niere aktiviert werden, ist. Ein Blockieren der Wirkung von TNF-α würde der Aktivierung dieses Cytokinnetzwerks vorbeugen und einen Schutz vor der Nephrotoxizität von Cisplatin bereitstellen. Verbindungen, die die toxischen Wirkungen von Cisplatin hemmen, jedoch nicht die antitumorgenen Wirkungen von Cisplatin hemmen, sind daher für die Behandlung von Krebspatienten äußerst wünschenswert.
  • Ein Überschuss an TNF-α bewirkt auch eine drastische Veränderung der Endothelzellen. Insbesondere ist TNF-α ein wichtiger Vermittler bei der Degeneration von Skelettmuskeln, die mit Kachexie, einem Syndrom der Entkräftung, das durch extremen Gewichtsverlust und einer Auszehrung des ganzen Körpers gekennzeichnet ist, assoziiert ist. Kachexie ist gewöhnlich ein sekundärer Zustand, wodurch ein übermäßiger Katabolismus des Gewebes in Kombination mit einem defizienten Anabolismus vorhanden ist. Es ist häufig bei Patienten zu sehen, die von chronischen Erkrankungen, wie beispielsweise Krebs, Herz-Lungen-Erkrankungen, Alterung, malabsorptiven Störungen, übermäßiger physikalischer Belastung, Essstörungen und erworbenem Immunschwäche-Syndrom (AIDS) betroffen sind. Manche Autoren nehmen an, dass die in mindestens 50 % aller Krebspatienten in dem aktiven Stadium der Krankheit zu findenden, erhöhten TNF-α-Werte zu Kachexie führen können. Die Spiegel von TNF-α in klinisch gesunden Erwachsenen sowie erwachsenen Krebspatienten sind gut dokumentiert, wie zum Beispiel bei Nenova et al. in Archives of Hellenic Medicine (2000) 17:619-621. Die Konzentrationen von TNF-α im Serum in gesunden Kindern sowie in Kindern mit bösartigen Tumoren sind zum Beispiel von Saarinen et al. in Cancer Research (1990) 50:592-595 dokumentiert. Ein sehr wesentlicher Anteil der Sterberaten durch Krebs resultiert eher aus Kachexie anstelle der Belastung durch den Tumor. Die Erkrankung einer chronischen Auszehrung (Kachexie) kann resultieren, wenn ein übermäßiger Schaden an den Zellen zu der Freisetzung von Substanzen (TNF-α, Collagenase, Hyaluronidase) fuhrt, die das so genannte gesunde Gewebe weiter katabolisieren, was zu einem Unvermögen führt, Nährstoffe, die für einen anabolischen Wiederaufbau des assoziierten Gewebes erforderlich sind, aufzunehmen.
  • Kinder, die mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) infiziert sind, zeigen eine Wachstumsverzögerung und einen schweren Gewichtsverlust, der zum Tod führen kann. Die Überproduktion bestimmter Cytokine wurde als mögliche Ursache dafür in Verbindung gebracht. Zum Beispiel sind gemäß Rautonen et al. in AIDS (1991) 5:1319-1325 bei Kinder mit einer HIV-Infektion die Konzentrationen von IL-6 im Serum erhöht und mit erhöhten Konzentrationen von TNF-α assoziiert. Swapan et al. in Journal of Virology (2002) 76:11710-11714 haben gezeigt, dass eine Verringerung der Spiegel von TNF-α durch entweder anti-TNF-α-Antikörper oder humanes Choriongonadotropin die Expression der HIV-1-Proteine hemmt und einer Kachexie oder dem Tode vorbeugt.
  • Bislang wurden sehr wenige Arzneimittele für die Behandlung von Kachexie vorgeschlagen. Es wurde gezeigt, dass einige hochdosierte Progestine wie Megesterolacetat, ein Mittel, das für die Behandlung von metastatischem Brustkrebs verwendet wird, und Medroxyprogesteronacetat in randomisierten klinischen Versuchen einen statistisch signifikanten Vorteil in Bezug auf einen erhöhten Appetit und das Zulegen von Körpergewicht bereitstellen. Verbindungen, die den Appetit und ein Zulegen an Körpergewicht anregen, ohne die antitumorgene Wirkung oder die antivirale Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittele zu hemmen, sind daher für die Behandlung von Kachexie in höchstem Maße wünschenswert. In der Wissenschaft besteht insbesondere der Bedarf danach, Kachexie durch Verabreichung von Verbindungen, die die Spiegel von TNF-α in dem Serum von Menschen verringern, zu behandeln.
  • Es wird auch vermutet, dass TNF-α aufgrund einer möglichen Doppelwirkung in der hämatopoietischen Umgebung, eine Rolle bei der Entwicklung hämatologischer, bösartiger Tumore, wie beispielsweise idiopathischen myelodysplastischen Syndromen, die sehr oft in älteren Menschen, jedoch gelegentlich auch in Kindern auftreten, wobei diese Syndrome derzeit als das frühe Stadium einer akuten Leukämie betrachtet werden, spielt.
  • Die WO 00/39129 offenbart die Verwendung von substituierten Pteridinen für die Behandlung von unter anderem Autoimmunstörungen, Entzündungen und Krebs. Die WO 01/21619 offenbart substituierte Pteridine zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen, die mit einem gestörten NO-Stoffwechsel, wie beispielsweise Autoimmun-Erkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems, assoziiert sind.
  • In der Wissenschaft besteht ein starker Bedarf danach, die vorhandenen prophylaktischen oder therapeutischen Lösungen für all die vorher genannten Erkrankungen zu verbessern und Alternativen für diese bereitzustellen. Diesen Bedarf in der Wissenschaft zu erfüllen, ist das Hauptziel der vorliegenden Erfindung.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einer ersten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Gruppe neuartiger Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00140001
    worin:
    R5 eine Gruppe ist, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
    Figure 00140002
    worin:
    Figure 00140003
    schematisch eine Piperazin-1-yl-Gruppe oder eine Homopiperazin-1-yl-Gruppe darstellt, und worin:
    • – jeder Substiuent R0 des heterocyclischen Rings (III) eine Gruppe ist, die unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Methyl und Phenyl;
    • – n 0, 1 oder 2 ist;
    • – R1 eine Substitutionsgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formyl, Acyl, Thioacyl, Amid, Thioamid, Sulfonyl, Sulfinyl, Carboxylat, Thiocarboxylat, Amino-subsituiertem Acyl, Alkoxyalkyl, C3-10-Cycloalkylalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Dialkylaminoalkyl, heterocyclisch-substituiertem Alkyl, Acyl-substituiertem Alkyl, Thioacyl-substituiertem Alkyl, Amido-substituiertem Alkyl, Thioamido-substituiertem Alkyl, Carboxylato-substituiertem Alkyl, Thiocarboxylato-substituiertem Alkyl, (Amino-substituiertem Acylalkyl, Heterocyclen, Carbonsäureester, ω-Cyanoalkyl, ω-Carbonsäureesteralkyl, Halogen-C1-7-Alkyl, C2-7-Alkenyl, C2-7-Alkinyl, Arylalkenyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyl und Aryl, wobei der Arylrest eines jeden Arylalkenyl-, Aryloxialkyl-, Arylalkyl- und Arylradikals wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-7-Alkyl, C2-7-Alkenyl, C2-7-Alkinyl, Halogen C1-7-Alkyl, Nitro, Hydroxyl, Sulfhydryl, Amino, C1-7-Alkoxy, C3-10-Cycloalkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy, Oxyheterocyclen, heterocyclisch-substituiertem Alkyloxy, Thio-C1-7-Alkyl, Thio-C3-10-Cycloalkyl, Thioaryl, Thio-Heterocyclen, Arylalkylthio, heterocyclisch-substituiertem Alkylthio, Formyl, Carbamoyl, Sulfonamido, Hydroxylamino, Alkoxyamino, Mercaptoamino, Thioalkylamino, Acylamino, Thioacylamino, Cyano, Carbonsäure oder Ester, Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkenylamino, Cycloalkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Hydroxyalkylamino, Mercaptoalkylamino und heterocyclischem Amino;
    • – R3 Wasserstoff ist;
    • – R4 Amino ist;
    • – R2 eine Phenylgruppe ist, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-7-Alkyl und C1-7-Alkoxy;
    und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz dessen und/oder ein Stereoisomer dessen und/oder ein Mono- oder ein Di-N-oxid dessen und/oder ein Solvat dessen und/oder ein Dihydro- oder Tetrahydropteridinderivat dessen.
  • Den obigen neuartigen Verbindungen dieser ersten Ausführungsform haben die in der allgemeinen Formel (I) auftretenden, strukturellen Eigenschaften gemeinsam, insbesondere ist der Pteridinring mit mindestens einer N,N-enthaltenden, heterocyclischen Gruppe, die selbst mit einem Carbonyl- oder einem Thiocarbonyl- oder einem Sulfonylrest oder mit bestimmten Hydrocarbonylresten, die anders als C1-7-Alkyl sind, N-substituiert sind, substituiert. Sie weisen auch ein wirksames, spezielles, biologisches Aktivitätsprofil und eine sich daraus ergebende Nützlichkeit in der medizinischen Chemie auf.
  • Es wurde unerwarteter Weise gefunden, dass mindestens eine gewünschte biologische Eigenschaft, wie beispielsweise die Fähigkeit, die Prolifeartion von Lymphozyten zu verringern oder die Aktivierung von T-Zellen zu verringern oder die Aktivierung von B-Zellen oder Monocyten oder Makrophagen zu verringern oder die Freisetzung von bestimmten Cytokinen zu hemmen, oder die Produktion von humanem TNF-α zu hemmen, ein Merkmal ist, das in dieser Gruppe der neuartigen Verbindungen vorhanden ist. Die Erfindung betrifft infolgedessen pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkprinzip mindestens ein Pteridinderivat mit der allgemeinen Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz dessen und/oder ein Stereoisomer dessen und/oder ein Mono- oder Di-N-oxid dessen und/oder ein Solvat und/oder ein Dihydro- oder Tetrahydropteridinderivat dessen umfassen.
  • Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) sind hochwirksame Immunsuppressiva, antineoplastische Mittel, anti-allergische Mittel oder antivirale Mittel, die, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Vorbeugung oder Behandlung von pathologischen Zuständen, wie beispielsweise Immun- und Autoimmun-Störungen, Abstoßungsreaktionen gegen Organ- und Zelltransplantate, allergische Zustände, Störungen der Zellproliferation, kardiovaskuläre Störungen, Störungen des zentralen Nervensystems und virale Erkrankungen, formuliert werden können. Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) sind auch für die Vorbeugung oder Behandlung von mit TNF-α in Verbindung stehenden Störungen in einem Säuger, wie zum Beispiel:
    • – septischem oder endotoxischem Schock,
    • – durch TNF-α vermittelte Erkrankungen,
    • – Pathologien und Zustände, die mit anormalen Spiegeln von TNF-α, die in einem systemischen, lokalisierten oder bestimmten Gewebetyp oder einem Ort in dem Körper des Säugetiers auftreten, assoziiert sind und/oder von diesen induziert werden,
    • – toxische Wirkungen von TNF-α und/oder chemotherapeutischen Antikrebs-Mitteln,
    • – Verletzungen nach der Bestrahlung eines Gewebes des Säugetiers mit strahlenden Elementen, und
    • – Kachexie,
    nützlich.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung kombinierte Zubereitungen, die mindestens ein Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) und eines oder mehrere Arzneimittel, die ausgewählt sind aus Immunsuppressiva und/oder Immunmoulator-Arzneimitteln und antiviralen Mitteln, enthalten.
  • Des Weiteren werden verschiedene Prozesse und Verfahren zum Herstellen neuartiger Pteridinderivate, die in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, N-Oxide, Solvate, Enantiomere und Dihydro- und Tetrahydroderivate offenbart.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 zeigt schematisch ein erstes Verfahren zum Herstellen trisubstituierter und tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist.
  • 2 zeigt schematisch ein zweites Verfahren zum Herstellen trisubstituierter und tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist.
  • 3 zeigt schematisch ein drittes Verfahren zum Herstellen trisubstituierter und tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist.
  • 4 zeigt schematisch ein viertes Verfahren zum Herstellen trisubstituierter und tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (I) ist.
  • 5 zeigt schematisch ein fünftes Verfahren zum Herstellen trisubstituierter und tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist.
  • 6 zeigt schematisch ein sechstes Verfahren zum Herstellen trisubstituierter und tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist.
  • 7 zeigt schematisch ein siebtes Verfahren zum Herstellen trisubstituierter und tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist.
  • 8 zeigt schematisch ein Verfahren zum Herstellen trisubstituierter und tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R4 und R5 identische Gruppen mit der Formel (II) sind. (Referenz)
  • 9 zeigt schematisch ein weiteres Verfahren zum Herstellen trisubstituierter und tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine spezielle Gruppe mit der Formel (II) ist.
  • Definitionen
  • Soweit nicht anders angegeben ist, bedeutet der Begriff "trisubstituiert", dass drei der Kohlenstoffatome, die an den Positionen 2, 4 und 6 oder alternativ dazu an den Positionen 2, 4 und 7 des Pteridinrings stehen (entsprechend der standardmäßigen Nummerierung der Atome in dem Pteridinring) mit einem Atom oder einer Gruppe, die nicht Wasserstoff ist, substituiert sind. Der Begriff "tetrasubstituiert" meint, dass alle vier Kohlenstoffatome, die in den Positionen 2, 4, 6 und 7 des Pteridinrings stehen, mit einem Atom oder einer Gruppe, die nicht Wasserstoff ist, substituiert sind.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bedeutet der Begriff "C1-7-Alkyl" geradkettige und verzweigtkettige, gesättigte, acyclische monovalente Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), 2-Methylpropyl (Isobutyl), 1,1-Dimethylethyl (ter-Butyl), 2-Methylbutyl, n-Pentyl, Dimethylpropyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, n-Heptyl.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff "Acyl" weitgehend eine Carbonyl-(Oxo)-Gruppe neben einem C1-7-Alkylrest, einem C3-10-Cycloalkylrest, einem Arylrest, einem Arylalkylrest oder einem heterocyclischen Rest, die jeweils so, wie sie hierin definiert sind, sind; charakteristische Beispiele schließen Acetyl, Benzoyl, Naphthoyl ein, der Begriff "Thioacyl" bezeichnet in ähnlicher Weise eine C=S-(Thioxo)-Gruppe neben einem dieser Reste.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bedeutet der Begriff C1-7-Alkylen den divalenten Kohlenwasserstoffrest, der dem oben definierten C1-7-Alkyl entspricht, wie beispielsweise Methylen, Bis(methylen), Tris(methylen), Tetramethylen, Hexamethylen.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff "C3-10-Cycloalkyl" einen mono- oder polycyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder einen polycyclischen, gesättigten, monovalenten C7-10-Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Norbornyl, Fenchyl, Trimethyltricycloheptyl oder Adamantyl.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff C3-10-Cycloalkylalkyl" einen aliphatischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest (vorzugsweise ein C1-7-Alkyl, wie es oben definiert ist), mit dem bereits ein C3-10-Cycloalkyl (wie es beispielsweise oben definiert ist) verknüpft ist, wie beispielsweise Cyclohexylmethyl und Cyclopentylmethyl.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange nicht anders angegeben ist, bedeutet der Begriff "C3-10-Cycloalkylen" den divalenten Kohlenwasserstoffrest, der dem oben definierten C3-10-Cycloalkyl entspricht.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff "Aryl" jeden mono- oder polycyclischen, aromatischen, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenantracyl, Fluoranthenyl, Chrysenyl, Pyrenyl, Biphenylyl, Terphenyl, Picenyl, Indenyl, Biphenyl, Indacenyl, Benzocyclobutenyl, Benzocyclooctenyl, einschließlich kondensierter Benzo-C4-8-Cycloalkylreste (letztere sind so, wie sie oben definiert sind), wie zum Beispiel Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, wobei jeder der Reste wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Sulfhydryl und Nitro, wie zum Beispiel 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Cyanophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl und 3,5-Dichlorphenyl.
  • Wie er hierin z.B. unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest, wie beispielsweise die Kombination aus den Substituenten an den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings zusammen mit den Kohlenstoffatomen an den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings verwendet wird und soweit nicht anders angegeben ist, meint der Begriff "homocyclisch" einen mono- oder polycyclischen, gesättigten oder einfach ungesättigten oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen, der jedoch kein Heteroatom in dem Ring aufweist; zum Beispiel kann die Kombination aus den Substituenten an den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings einen C2-6Alkylenrest, wie beispielsweise Tetramethylen, bilden, der mit den Kohlenstoffatomen an den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings einen Ring ausbildet.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest (einschließlich einer Kombination aus den Substituenten an den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings zusammen mit den Kohlenstoffatomen an den Positionen 6 und 7 des Pteridinrings) verwendet wird und solange nicht anders angegeben ist, meint der Begriff "heterocyclisch" einen mono- oder polycyclischen, gesättigten oder einfach ungesättigten oder mehrfach ungesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis einschließlich 15 Kohlenstoffatomen, der eines oder mehrere Heteroatome in einem oder mehreren heterocyclischen Ringen einschließt, wobei jeder Ring 3 bis 10 Atome aufweist (und wahlweise ferner ein oder mehrere Heteroatome, die mit einem oder mehreren Kohlenstoffatomen des Rings, zum Beispiel in Form einer Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe und/oder mit einem oder mehreren Heteroatomen des Rings, zum Beispiel in Form einer Sulfon-, Sulfoxid-, N-Oxid-, Phosphat-, Phosphonat- oder Selenoxidgruppe verknüpft sind), wobei jedes Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Selen und Phosphor, wobei auch Reste eingeschlossen sind, in denen ein heterocyclischer Ring mit einem oder mehreren aromatischen Kohlenwasserstoffringen zum Beispiel in Form benzo-kondensierter, dibenzo-kondensierter und naphtho-kondensierter, heterocyclischer Reste kondensiert ist; wobei in dieser Definition heterocyclische Reste, wie beispielsweise Diazepinyl, Oxadiazinyl, Thiadiazinyl, Dithiazinyl, Triazolonyl, Diazepinonyl, Triazepinyl, Triazepinonyl, Tetrazepinonyl, Benzochinolinyl, Benzothiazinyl, Benzothiazinonyl, Benzoxathiinyl, Benzodioxinyl, Benzodithiinyl, Benzoxazepinyl, Benzothiazepinyl, Benzodiazepinyl, Benzodioxepinyl, Benzodithiepinyl, Benzoxazocinyl, Benzothiazocinyl, Benzodiazocinyl, Benzoxathiocinyl, Benzodioxocinyl, Benzotrioxepinyl, Benzoxathiazepinyl, Benzoxadiazepinyl, Benzothiadiazepinyl, Benzotriazepinyl, Benzoxathiepinyl, Benzotriazinonyl, Benzoxazolinonyl, Azetidinonyl, Azaspiroundecyl, Dithiaspirodecyl, Selenazinyl, Selenazolyl, Selenophenyl, Hypoxanthinyl, Azahypoxanthinyl, Bipyrazinyl, Bipyridinyl, Oxazolidinyl, Diselenopyrimidinyl, Benzodioxocinyl, Benzopyrenyl, Benzopyranonyl, Benzophenazinyl, Benzochinolizinyl, Dibenzocarbazolyl, Dibenzoacridinyl, Dibenzophenazinyl, Dibenzothiepinyl, Dibenzooxepinyl, Dibenzopyranonyl, Dibenzochinoxalinyl, Dibenzothiazepinyl, Dibenzoisochinolinyl, Tetraazaadamantyl, Thiatetraazaadamantyl, Oxauracil, Oxazinyl, Dibenzothiophenyl, Dibenzofuranyl, Oxazolinyl, Oxazolonyl, Azaindolyl, Azolonyl, Thiazolinyl, Thiazolonyl, Thiazolidinyl, Thiazanyl, Pyrimidonyl, Thiopyrimidonyl, Thiamorpholinyl, Azlactonyl, Naphthindazolyl, Naphthindolyl, Naphthothiazolyl, Naphthothioxolyl, Naphthoxindolyl, Naphthotriazolyl, Naphthopyranyl, Oxabicycloheptyl, Azabenzimidazolyl, Azacycloheptyl, Azacyclooctyl, Azacyclononyl, Azabicyclononyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyronyl, Tetrahydrochinoleinyl, Tetrahydrothienyl und dessen Dioxid, Dihydrothienyldioxid, Dioxindolyl, Dioxinyl, Dioxenyl, Dioxazinyl, Thioxanyl, Thioxolyl, Thiourazolyl, Thiotriazolyl, Thiopyranyl, Thiopyronyl, Cumarinyl, Chinoleinyl, Oxychinoleinyl, Chinuclidinyl, Xanthinyl, Dihydropyranyl, Benzodihydrofuryl, Benzothiopyronyl, Bentzothiopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolyl, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Phenothioxinyl, Phenothiazolyl, Phenothienyl (Benzothiofuranyl), Phenopyronyl, Phenoxazolyl, Pyridinyl, Dihydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyradizinyl, Triazinyl, Tetrazinyl, Trizolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Oazolyl, Oxadiazolyl, Pyrrolyl, Furyl, Dihydrofuryl, Furolyl, Hydantoinyl, Dioxolanyl, Dioxolyl, Dithianyl, Dithienyl, Dithiinyl, Thienyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuryl, Chinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Xanthenyl, Purinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Thianthrenyl, Pyranyl, Pyronyl, Benzopyronyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Phenoxathiinyl, Indolizinyl, Chinolizinyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthiridinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbolinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Imidazolinyl, Imidazilidinyl, Benzimidazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Uridinyl, Thymidinyl, Cytidinyl, Azirinyl, Aziridinyl, Diazirinyl, Diaziridinyl, Oxiranyl, Oxaziridinyl, Dioxiranyl, Thiiranyl, Azetyl, Dihydroazetyl, Azetidinyl, Oxetyl, Oxetanyl, Oxetanonyl, Thietyl, Thietanyl, Diazabicyclooctyl, Diazetyl, Diaziridinonyl, Diaziridinthionyl, Chromanyl, Chromanonyl, Thiochromanyl, Thiochromanonyl, Thiochromenyl, Benzofuranyl, Benzisothiazolyl, Benzocarbazolyl, Benzochromonyl, Benzisoalloxazinyl, Benzocumarinyl, Thiocumarinyl, Phenometoxazinyl, Phenoparoxazinyl, Phentriazinyl, Thiodiazinyl, Thiodiazolyl, Indoxyl, Thioindoxyl, Benzodiazinyl (z.B. Phthalazinyl), Phthalidyl, Phthalimidinyl, Phthalazonyl, Alloxazinyl, Dibenzopyronyl (d.h. Xanthonyl), Xanthionyl, Isatyl, Isopyrazolyl, Isopyrazolonyl, Urazolyl, Urazinyl, Uretinyl, Uretidinyl, Succinyl, Succinimido, Benzylsultimyl, Benzylsultamyl und Ähnliche, einschließlich aller möglichen isomeren Formen davon, wobei jedes Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, C1-7-Alkyl (das wahlweise eine ohne mehrere Funktionen oder Reste enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Carbonyl (Oxo), Alkohol (Hydroxyl), Ether (Alkoxy), Acetal, Amino, Imino, Oximino, alkyloximino, Aminosäure, Cyano, Carbonsäureester oder -amid, Nitro, Thio-C1-7-Alkyl, Thio C3-10 Cycloalkyl, C1-7 Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkenylamino, Cycloalkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Hydroxyalkylamino, Mercaptoalkylamino, heterocyclischem Amino, Hydrazino, Alkylhydrazino, Phenylhydrazino, Sulfonyl, Sulfonamido und Halogen), C3-7-Alkenyl, C2-7-Alkinyl, Halo-C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkylaryl, Alkylacyl, Hydroxyl, Amino, C1-7-Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkenylamino, Cycloalkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Hydroxyalkylamino, Mercaptoalkylamino, heterocyclischem Amino, Hydrazino, Alkylhydrazino, Phenylhydrazino, Sulfhydryl, C1-7-Alkoxy, C3-10-Cycloalkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy, Oxyheterocyclen, heterocyclisch-substituiertem Alkyloxy, Thio-C1-7-Alkyl, Thio-C3-10-Cycloalkyl, Thioaryl, Thioheterocyclen, Alkylthio, heterocyclisch-substituiertem Alkylthio, Formyl, Hydroxylamino, Cyano, Carbonsäureestern oder Thioestern oder Amiden davon, Thiocarbonsäure oder Ester oder Amiden davon; wobei die heterocyclischen Reste in Abhängigkeit von der Anzahl an ungesättigten Bindungen in dem 3- bis 10-gliedrigen Ring in heteroaromatische (oder "Heteroaryl-") Reste und nichtaromatische, heterocyclische Reste unterteilt werden können; wobei, wenn ein Heteroatom des nicht-aromatischen, heterocyclischen Rests Stickstoff ist, letzteres mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl und Alkylaryl, eingeschlossen sind.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnen die Begriffe "C1-7-Alkoxy", "C3-10-Cycloalkoxy" "Aryloxy" "Arylalkyloxy" "oxyheterocyclisch" "Thio-C1-7-Alkyl" "Thio-C3-10-Cycloalkyl" "Arylthio", "Arylalkylthio" und "thioheterocyclisch" Substituenten, in denen ein C1-7-Alkylrest bzw. ein C3-10-Cycloalkyl-, ein Aryl-, ein Arylalkyl- oder ein heterocyclischer Rest (wobei sie jeweils so wie oben definiert sind) durch eine einfache Bindung mit einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom verknüpft sind, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Thioethyl, Thiomethyl, Phenyloxy, Benzyloxy, Mercaptobenzyl, Cresoxy.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf ein substituierendes Atom verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff Halogen jedes Atom, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, meint der Begriff "Halo-C1-7-Alkyl" einen C1-7-Alkylrest (wie er beispielsweise oben definiert ist), in dem ein oder mehrere Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch ein oder mehrere Halogene (vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom) ausgetauscht sind, wie beispielsweise Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Octafluorpentyl, Dodecafluorheptyl, Dichlormethyl.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff "C2-7-Alkenyl" einen geraden und verzweigten, acyclischen, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren, ungesättigten Ethylenbindungen und 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Vinyl, 1- Propenyl, 2-Propenyl (Allyl), 1-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl, 2-Hexenyl, 2-Heptenyl, 1,3-Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl, Heptadienyl, Heptatrienyl, einschließlich aller möglichen Isomere davon.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, meint der Begriff "C3-10-Cycloalkenyl" einen monocyclischen, einfach oder mehrfach ungesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cycloheptatrienyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl oder einen polycyclischen, einfach oder mehrfach ungesättigten, monovalenten C7-10-Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Dicyclopentadienyl, Fenchenyl (einschließlich aller Isomere davon, wie beispielsweise α-Pinolenyl), Bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl, Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienyl, Cyclofenchenyl.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, definiert der Begriff "C2-7-Alkinyl" geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten und 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen, wie zum Beispiel Acetylenyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 1-Pentinyl, 3-Methyl-2-Butinyl, 3-Hexinyl, 2-Hexinyl, 1-Penten-4-inyl, 3-Penten-1-inyl, 1,3-Hexandien-1-inyl.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnen die Begriffe "Arylalkyl", "Arylalkenyl" und "heterocyclisch-substituiertes Alkyl" einen aliphatischen, gesättigten oder ethylenisch ungesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest (vorzugsweise einen C1-7-Alkyl- oder einen C2-7-Alkenyl, wie er beispielsweise oben definiert ist) an den bereits ein Arylrest oder ein heterocyclischer Rest (wie er beispielsweise oben definiert ist) gebunden wurde und worin der aliphatische Rest und/oder der Arylrest oder der heterocyclische Rest wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxyl, Sulfhydryl, C1-7-Alkyl, Trifluormethyl und Nitro, wie beispielsweise Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 4-ter-Benzyl, 3-Methylbenzyl, -Methylbenzyl, Phenylpropyl, 1-Naphthylmethyl, Phenylethyl, 1-Amin-2-phenylethyl, 1- Amino-2-[4-hydroxyphenylethyl, 1-Amin-2-[indol-2-yl]ethyl, Styryl, Pyridylmethyl (einschließlich aller Isomere davon), Pyridylethyl, 2-(2-Pyridyl)isopropyl, Oxazolylbutyl, 2-Thienylmethyl, Pyrrolylethyl, Morpholinylethyl, Imidazol-1-ylethyl, Benzodioxolylmethyl und 2-Furylmethyl.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnen die Begriffe "Alkylaryl" und "mit Alkyl substituierter Heterocyclus" einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest (wie er beispielsweise oben definiert ist), an den ein oder mehrere aliphatische, gesättigte oder ungesättigte, monovalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise ein oder mehrere C1-7- Alkyl-, C2-7-Alkenyl- oder C3-10-Cycloalkylreste, wie sie oben definiert sind, gebunden ist (sind), wie beispielsweise o-Toluyl, m-Toluyl, p-Toluyl, 2,3-Xyllyl, 2,4-Xylyl, 3,4-Xylyl, o-Cumenyl, m-Cumenyl, p-Cumenyl, o-Cymenyl, m-Cymenyl, p-Cymenyl, Mesityl und 2,4,6-Trimethylphenyl, ter-Butylphenyl, Lutidinyl (d.h. Dimethylpyridinyl), 2-Methylaziridinyl, Methylbenzimidazolyl, Methylbenzofuranyl, Methylbenzothiazolyl, Methylbenzotriazolyl, Methylbenzoxazolyl und Methylbenzselenazolyl.
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff "Alkoxyaryl" einen Arylrest (wie er beispielsweise oben definiert ist), an den ein oder mehrere C1-7 Alkoxyreste, wie sie oben definiert sind, vorzugsweise ein oder mehrere Methoxyreste gebunden ist (sind), wie beispielsweise 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenal, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, Methoxynaphthyl.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, meinen die Begriffe "Alkylamino", "Cycloalkylamino", "Alkenylamino", "Cycloalkenylamino", "Arylamino", "Arylalkylamino", "heterocyclisches Amino", "Hydroxyalkylamino", "Mercaptoalkylamino" und "Alkinylamino", dass jeweils ein (deshalb monosubstituiertes Amino) oder sogar zwei (deshalb disubstituiertes Amino) C1-7 Alkyl-, C3-10 Cycloalkyl-, C2-7 Alkenyl-, C3-10 Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, heterocyclische, Mono- oder Polyhydroxy C1-7 Alkyl-, Mono- oder Polymercapto C1-7-Alkyl- oder C2-7-Alkinylrest(e) (wobei alle entsprechend so wie oben definiert sind) durch eine Einfachbindung mit einem Stickstoffatom verknüpft ist/sind wie beispielsweise Anilin, Benzylamino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Isopropylamino, Propenylamino, n-Butylamino, ter-Butylamino, Dibutylamino, Morpholinoalkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Hydroxymethylamino, β-Hydroxyethylamino und Ethinylamino; diese Definition schließt auch gemischte, disubstituierte Aminoreste ein, in denen das Stickstoffatom mit zwei solchen Resten, die zu zwei verschiedenen Untergruppen der Reste gehören, z.B. einem Alkylrest und einem Alkenylrest, oder mit zwei verschiedenen Resten innerhalb der selben Untergruppe der Reste verknüpft ist, z.B. Methylethylamino; der Begriff "C3-7 Alkylamino" bezeichnet den entsprechenden Rest mit nur 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der (den) mit Stickstoff verknüpften Alkylgruppe(n), zum Beispiel Diisopropylamino und so weiter; von den disubstituierten Aminoresten sind symmetrisch substituierte leichter zugänglich und werden daher gewöhnlich bevorzugt.
  • Wie sie hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnen die Begriffe "(Thio)carbonsäureester", "(Thio)carbonsäurethioester" und "(Thio)carbonsäureamid" Reste, in denen die Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe direkt mit dem Pteridinring (z.B. in der 6- und/oder 7-Position) verknüpft ist und worin die Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe an den Hydrocyrbonylrest eines Alkohols, eines Thiols, eines Polyols, eines Phenols, eines Thiophenols, eines primären oder sekundären Amins, eines Polyamins, eines Aminoalkohols oder von Ammoniak, gebunden ist, wobei der Hydrocarbonylrest ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Alkylaryl, Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkenylamino, Cycloalkenylamino, Arylamino, Arylakylamino, heterocyclischem Amino, Hydroxyalkylamino, Mercaptoalkylamino oder Alkinylamino (wie sie entsprechend oben definiert sind).
  • Wie er hierin unter Bezugnahme auf einen substituierenden Rest verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff "Aminosäure" einen Rest, der von einem Molekül mit der chemischen Formel H2N-CH-COOH stammt, in der R die Seitengruppe aus Atomen ist, die den Typ der Aminosäure kennzeichnen; wobei das Molekül eine der 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren oder eine ähnliche, nicht natürlich vorkommende Aminosäure sein kann.
  • Wie er hierin verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnet der Begriff "Stereoisomer" alle möglichen, verschiedenen Isomere sowie alle konformationellen Formen, die die Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I), (IV) und (V) annehmen können, insbesondere alle möglichen, stereochemisch und konformationell isomeren Formen, alle Diastereomere, Enantiomere und/oder Konformere der Grundstruktur des Moleküls. Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen, wobei letztere alle im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Wie er hierin verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, meist der Begriff "Enantiomer" jede einzelne, optisch aktive Form einer Verbindung der Erfindung mit einer optischen Reinheit oder einem enantiomeren Überschuss (wie er mit Standardverfahren in der Wissenschaft bestimmt wird) von mindestens 80 % (d.h. mindestens 90% eines Enantiomers und höchstens 10 % des anderen Enantiomers), bevorzugt mindestens 90 % und besonders bevorzugt mindestens 98 %.
  • Wie er hierin verwendet wird und solange es nicht anders angegeben ist, schließt der Begriff "Solvat" jede Kombination ein, die von einem Pteridinderivat der Erfindung mit einem geeigneten, anorganischen Lösungsmittel (z.B. Hydraten) oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkoholen, Ketonen, Ester, ausgebildet werden kann.
  • Wie sie hierin verwendet werden und solange es nicht anders angegeben ist, bezeichnen die Begriffe "Dihydropteridinderivat" und "Tetrahydropteridinderivat" Hydrierungsprodukte der Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I), d.h. Derivate, in denen zwei Wasserstoffatome in den Positionen 5 und 6 oder 7 und 8 des Pteridinrings bzw. in denen vier Wasserstoffatome in den Positionen 5, 6, 7 und 8 des Rings vorhanden sind; wobei solche Derivate unter Verwenden von in der Wissenschaft allgemein bekannten Hydrierungsverfahren leicht aus Pteridinderivaten mit der allgemeinen Formel (I) zugänglich sind.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist, eine pharmazeutische Zusammensetzung mit starker immunsuppressiver Aktivität bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung betrifft daher insbesondere die medizinischen Anwendungen einer Gruppe von Pteridinderivaten, deren pharmazeutisch annehmbare Salze, N-Oxide, Solvate, Polymorphe, Dihydro- und Tetrahydroderivate und Enantiomere, die unerwarteter Weise gewünschte pharmazeutische Eigenschaften besitzen, insbesondere hochwirksame Immunsuppressiva sind und als solche bei der Behandlung von Transplantatabstoßungsreaktionen und/oder bei der Behandlung bestimmter Entzündungsreaktionen nützlich sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen überraschender Weise das Profil eines breiteren therapeutischen Spektrums als nur eine immunsuppressive Aktivität, wie aus den Ergebnissen, die mit der Vielfalt an nachfolgend beschriebenen Testverfahren erhalten werden, ersichtlich wird. Ein weiteres vorteilhaftes Merkmal der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegt in ihrer hervorragenden oralen Aktivität.
  • In der ersten Ausführungsform der Erfindung sind die neuartigen Pteridinderivate so, wie sie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, in der jeder der Substituenten R0, R1, R2, R3, R4 und R5 einer beliebigen der oben angegebenen Definitionen, insbesondere mit einer beliebigen der einzelnen Bedeutungen (wie sie beispielsweise oben veranschaulicht wurden) für die allgemeinen Begriffe, die für substituierende Reste verwendet werden, wie beispielsweise "C1-7-Alkyl", "C3-10-Cycloalkyl", C2-7-Alkenyl", "C2-7-Alkinyl", "Aryl" "Homocyclus" "Heterocyckus" "Halogen" "C3-10-Cycloalkenyl" "Alkylaryl" "Arylalkyl" "Alkylamino", "Cycloalkylamino", "Alkenylamino", "Alkinylamino", "Arylamino", "Arylalkylamino", "heterocyclisch-substiuiertes Alkylamino, heterocyclisches Amino, heterocyclisch-substituiertes Arylamino", "Hydroxyalkylamino", "Mercaptoalkylamino", "Alkinylamino" "C1-7-Alkoxy", C3-10-Cycloalkoxy", Thio-C1-7-Alkyl", "Thio-C3-10-Cycloalkyl", "Halo-C1-7-Alkyl", "Aminosäure" entsprechen kann.
  • Stereoisomere der Verbindungen dieser Erfindung können, wenn immer es möglich ist, unter Verwenden von Reaktanten in ihrer einzelnen enantiomeren Form in dem Herstellungsprozess oder durch Auftrennen der Mischung von Stereoisomeren mit herkömmlichen Verfahren gebildet werden. Ein solches Verfahren ist Flüssigkeitschromatographie, bei der eine oder mehrere geeignete, chirale, stationäre Phasen, die zum Beispiel Polysaccharide insbesondere Cellulose- oder Amylosederivate einschließen, verwendet werden. Kommerziell erhältliche, auf Polysacchariden basierende, chirale, stationäre Phase sind ChiralCelTM CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ und OK und ChiralpakTM AD, AS, OP(+) und OT(+). Geeignete Elutionsmittel oder mobile Phasen für eine Verwendung in Kombination mit den auf Polysacchariden basierenden, chiralen, stationären Phasen sind Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan, denen wahlweise ein Alkohol, wie beispielsweise Ethanol, Isopropanol, beigemischt ist. Die obige Mischung aus Enantiomeren kann alternativ dazu durch Verwenden einer mikrobiellen Auftrennung oder durch Auftrennen der diastereomeren Salze, die mit chiralen Säuren, wie beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Weinsäure, Milchsäure, oder mit chiralen Basen, wie beispielsweise Brucin, aufgetrennt werden. Das Auflösungsmittel kann von den aufgetrennten Diastereoisomeren, z.B. durch Behandlung mit Säuren oder Basen, abgetrennt werden, um die reinen Enantiomere der Verbindungen der Erfindung zu erzeugen. Herkömmliche Auftrennungsverfahren wurden z.B. von Jacques et al. in "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981) zusamengestellt.
  • In der allgemeinen Formel (II) kann die heterocyclische Gruppe an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einer Anzahl n von Substituenten R0 substituiert sein, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und worin, wenn n mindestens 2 ist, jedes R0 unabhängig von den anderen substituiert sein kann. Das Vorhandensein von einem oder mehreren solcher Substituenten R0 ist ein geeigneter Weg, um eine Chiralität in die Pterdinderivate mit der allgemeinen Formel (I) einzuführen. In der Praxis kann die Auswahl der Substituenten R0 durch die kommerzielle Verfügbarkeit der substituierten, heterocyclischen Amine in Abhängigkeit von den spezifischen Eigenschaften der heterocyclischen Gruppe eingeschränkt sein.
  • Genauer gesagt stellt die schematische Bezeichnung (III)
    Figure 00290001
    eine Piperazin-1-yl-Gruppe oder eine Homopiperazin-1-yl-Gruppe dar, in der n 0, 1 oder 2 ist und R0 Methyl oder Phenyl ist (wie zum Beispiel bei 2-Methylpiperazin-1-yl, 2-Phenylpiperazin-1-yl und 2,5-Dimethylpiperazin-1-yl).
  • Wie in der allgemeinen Formel (II) in Verbindung mit der Definition für R1 gezeigt ist, ist ein Erfordernis einer Ausführungsform der Erfindung, dass eines der beiden Stickstoffatome des heterocyclischen Rings einen Substituenten R1 trägt, der eine Carbonyl- (Oxo)- oder Thiocarbonyl-(Thioxo-) oder Sulfonylfunktion vorzugsweise unmittelbar neben dem Stickstoffatom trägt. Anders ausgedrückt meine diese Ausführungsform, dass, wenn R1 ausgewählt ist aus entsprechend Acyl, Thioacyl, Amid, Thioami, Sulfonyl, Sulfinyl, Carboxylat und Thiocarboxylat, R1 dann zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem es verbunden ist, entsprechend eine Amid-, Thioamid-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Sulfonamido, Sulfinamido-, Carbamato- oder Thiocarbamatogruppe bildet.
  • Besonders nützliche Spezies an Pteridinderivaten mit der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen R5 eine Piperazin-1-yl-Gruppe oder eine Homopiperazin-1-yl-Gruppe ist, wobei die Gruppe in der 4-Position mit einem Substituenten R1 substituiert ist, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • – COR8, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; C1-7-Alkyl; C3-10-Cycloalkyl; Aryl, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-7-Alkyl, Cyano und C1-7-Alkoxy; Heterocyclen, die wahlweise mit einem oder mehreren Halogenatomen; Arylalkyl; Aryloxyalkyl; Arylalkoxyalkyl; Alkoxyalkyl; Arylalkoxy; Aryloxy; Arylalkenyl; heterocyclisch-substituiertem Alkyl; Alkylamino und Arylamino substituiert sind; charalteristische Beispiele für R6 Methyl, Ethyl, Pentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Petoxyphenyl, Naphthyl, 2-Thienyl, 4-Pyridinyl, 1-Tetrahydropyrrolyl, 2-Tetrahydropyrrolyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2,4-Dichlor-5-fluor-3-pyridinyl, Diethylamino, Diisopropylamino, Diphenylamino, Phenylethyl, 4-Chlorbenzyl, Phenoxymethyl, Benzyloxymethyl, Methoxymethyl, 2-Thienylmethyl, Styryl, Benzyloxy, Phenoxy, 1-Amin-2-phenylethyl, 1-Amin-2-[4-hydroxyphenyl]ethyl und 1-Amino-2-[indol-2-yl]ethyl sind;
    • – CSR9, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylamino und Aryloxy, wie beispielsweise Diethylamino und Phenoxy;
    • – SO2R10, wobei R10 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Arylalkyl, wie beispielsweise Phenyl und Benzyl; und
    • – R11, wobei R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Alkoxyalkyl, heterocyclisch-substituiertem Alkyl, C3-10-Cycloalkylalkyl, Heterocyclen, C3-10-Cycloalkyl, Alkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl, ω-Cyanoalkyl, ω-Carboxylatoalkyl und Carboxamidoalkyl.
  • Des Weiteren sind verschiedene Prozesse und Verfahren zum Herstellen der neuartigen Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) offenbart. Die Darstellung dieser Verbindungen basiert in der Regel auf dem Prinzip, dass, unter Verwenden eines geeigneten Peridin-Vorläufermleküls (eines Diamonopyrimidins), jeder der Substituenten R2, R3, R4 und R5 getrennt voneinander (außer, wenn R2 zusammen mit R3 einen homocyclischen oder heterocyclischen Rest bildet) eingeführt werden kann, ohne dabei das Vorhandensein von einem oder mehreren Substituenten, die bereits an anderen Positionen des Pteridinrings eingeführt wurden, oder das Vermögen, weitere Substituenten später einzuführen, ungünstig zu beeinflussen.
  • Von den vorliegenden Erfindern wurden Verfahren zur Herstellung entwickelt, die alternativ zu oder in Kombination mit den bereits in der Wissenschaft bekannten Verfahren zur Synthese von Pteridinderivaten (in Abhängigkeit von der angestrebten finalen Verbindung) verwendet werden können. Zum Beispiel sind Verfahren zum gleichzeitigen Einführen von R2 und R3 in Form eines homocyclischen oder heterocyclischen Rests an den Positionen 6 und 7 des Pterdidinrings bereits aus dem U.S. Patent Nr. 2,581,889 bekannt. Die Synthese von Mono- oder Di-N-Oxiden der Pteridinderivate dieser Erfindung kann durch Behandeln der Derivate mit einem Oxidationsmittel, wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf, Wasserstoffperoxid (z.B. in der Gegenwart von Essigsäure) oder einer Peressigsäure, wie beispielsweise Chlorperbenzoesäure, erreicht werden. Dihydro- und Tetrahydropteridinderivate dieser Erfindung können leicht durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Pteridinderivate, z.B. durch Einbringen der letzteren in einer Wasserstoffatmosphäre in der Gegenwart von Platinoxid oder Platin erhalten werden. Die Verfahren zum Herstellen der Pteridinderivate der vorliegenden Erfindung werden nun unter Bezugnahme auf die beigefügten 1 bis 9 ausführlicher beschrieben werden, in denen, solange es nicht anders angegeben ist, jede substituierende Gruppe oder jedes substituierende Atom R2, R3, R4 und R5 so ist, wie es in der Formel (I) der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist und insbesondere einer beliebigen der oben offenbarten, einzelnen Bedeutungen entsprechen kann. Der Einfachheit halber zeigt jede der 1 bis 4 Piperazin-1-yl als charakteristisches Beispiel für den heterocyclischen Ring, der schematisch durch
    Figure 00320001
    in der allgemeinen Formel (II) dargestellt ist, wobei jedoch verstanden werden sollte, dass die Verfahren der Erfindung im Besonderen nicht auf Piperazin-1-yl beschränkt sind, sondern erfolgreich bei jedem beliebigen anderen heterocyclischen Ring, der die oben spezifizierten Anforderungen erfüllt, insbesondere Homopiperazin-1-yl, angewendet werden kann.
  • Bei der Beschreibung der in jeder Figur enthaltenen Reaktionsschritte, wird auf die Verwendung bestimmter Katalysatoren und/oder bestimmter Arten von Lösungsmitteln Bezug genommen. Es sollte verstanden werden, dass jeder erwähnte Katalysator in einer einem Fachmann unter Bezugnahme auf die Art der betreffenden Reaktion allgemein bekannten, katalytischen Menge verwendet werden sollte. Die Lösungsmittel, die in den folgenden Reaktionsschritten verwendet werden können, schließen verschiedene Arten von organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise erotische Lösungsmittel, polare, aprotische Lösungsmittel und nicht-polare Lösungsmittel sowie wässrige Lösungsmittel, die unter den betreffenden Reaktionsbedingungen inert sind, ein. Spezielle Beispiele schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ester, Ketone, Amide, Wasser oder deren Mischungen sowie überkritische Lösungsmittel, wie beispielsweise Kohlenstoffdioxid (wenn die Reaktion unter überkritischen Bedingungen durchgeführt wird) ein. Die geeignete Reaktionstemperatur und die geeigneten Druckbedingungen, die für jede Art von Reaktionsschritt geeignet sind, werden hierin nicht ausführlich angegeben werden, weichen jedoch nicht von den relevanten Bedingungen ab, die einem Fachmann unter Bezugnahme auf die Art der betreffenden Reaktion und der Art des verwendeten Lösungsmittels (insbesondere dessen Siedepunkt) bereits bekannt sind, ab.
  • 1 zeigt schematisch ein erstes Verfahren zum Herstellen trisubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist und worin R2 oder R3 Wasserstoff ist, sowie tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist. In Schritt (a) wird eine Nitrosogruppe unter Verwenden von Natriumnitrit unter wässrigen, sauren Bedingungen an der Position 5 des Pyrimidinrings eines 2-R4-substituierten 4-Oxo-6-aminopyrimidins eingeführt. Die Reduktion der Nitrosogruppe in Schritt (b) wird entweder katalytisch (Pt/H2) in Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels oder chemisch unter Verwenden von Natriumdithionit oder Ammoniumsulfit in Wasser erreicht. Dann wird in einem nächsten Schritt (c) durch Kondensieren des resultierenden, 2-R4-substituierten 4-Oxo-5,6-diaminopyrimidins mit einem α-Ketoaldoxim, das einen Rest R2 trägt, wobei R2 unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, unter sauren Bedingungen regioselektiv ein 4-Oxopteridin, das einen R4-Substituenten in der Position 2 und einen R2-Substituenten in der Position 6 des Pteridinrings trägt, erzielt. Alternativ dazu kann ein 2-R4-substituiertes, 4-Oxo-7-R3-substituiertes Pteridinderivat in Schritt (d) durch Umsetzen des 2-R4-substituierten 4-Oxo-5,6-diaminopyrimidins mit einem monosubstituierten Glyoxal, das die Gruppe R3 trägt, worin R3 unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. Alternativ dazu kann ein 2-R4-substituiertes, 4-Oxo-6,7-disubstituiertes Pteridinderivat in Schritt (e) durch Umsetzen des 2-R4-substituerten 4-Oxo-5,6-Diaminoppyrimidins mit einem disubstituierten Glyoxal, das die Gruppen R2 und R3 trägt, wobei jedes von R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt ist (d.h. R2 und R3 können gleich oder verschieden sein) aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. Die Aktivierung des (tautomeren) Hydoxylsubstituenten in der Position 4 des Pteridinrings bei einer nucleophilen Verdrängungsreaktion erfolgt in Schritt (f) durch Darstellen des entsprechenden 4-[(1,2,4)-Triazolyl]pteridinderivats, z.B. unter Verwenden von POCl3 oder 4-Chlorphenylphosphordichloridats und 1,2,4-Triazols in Pyridin als Lösungsmittel. Wenn R4 eine Aminogruppe ist, kann ein Schützen von R4 vor Ausführen dieser Reaktion erforderlich sein. Die Aminogruppe kann zum Beispiel mit einer Acetylgruppe geschützt sein, die in der nächsten Gruppe zu der Aminogruppe zurück hydrolysiert werden kann. In Schritt (g) wird eine nucleophile Substitution durch Mischen des Triazolylpteridinderivats mit einem Nucleophil mit der allgemeinen Formel (IX):
    Figure 00340001
    worin R0 und n so, wie sie bereits oben unter Bezugnahme auf die Formel (II) definiert wurden, sind und worin R1 Wasserstoff ist oder so ist, wie er oben unter Bezugnahme auf die Formel (II) definiert wurde, wie beispielsweise Piperazin oder ein geeignetes N-Alkylpiperazin, N-Arylpiperazin oder N-Alkylarylpiperazin, bei Raumtemperatur in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,4-Dioxan, durchgeführt. Wenn in Schritt (g) Piperazin eingeführt wurde, kann dann in Schritt (h) das zweite Stickstoffatom des Piperazin-1-yl-Substituenten in der Position 4 des Pteridinrings mit dem gewünschten Carbonsäure- oder Thiocarbonsäurechlorid oder Sulfonylchlorid R1 Cl bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, gekoppelt werden.
  • Charakteristische Beispiele für kommerziell erhältliche N-Alkylpiperazine, N-Arylpiperazine und N-Alkylarylpiperazine, die in geeigneter Weise in diesem Verfahren sowie in einigen der hierin weiter beschriebenen Verfahren verwendet werden können, schließen 1-Cyclohexylpiperazin, 1-Cyclopentylpiperazin, 1-(2,6-Dichlorbenzyl)piperazin, 1-(3,4-Dichlor)piperazin, 1-[2-(Dimethylamino)ethyl]piperazin, 1-[3-(Dimethylamin)propyl]piperazin, 1-(3,4-Dimethylphenyl)piperazin, 1-(2-Ethoxyethyl)piperazin, 1-Isobutylpiperazin, 1-(1-Methylpiperidin-4-ylmethyl)piperazin, 1-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)piperazin, 1-(2-Phenoxyethyl)piperazin, 1-(1-Phenylethyl)piperazin, 2-(Piperazin-1-yl)essigsäureethylester, 2-(Piperazin-1-yl)essigsäure-N-methyl-N-phenylamid, 2-(Piperazin-1-yl)essigsäure-N-(2-thiazolyl)amid, 2-[2-(Piperazin-1-yl)ethyl]-1,3-dioxolan-3-(1-piperazinyl)propionitril, 1-[2-Pyridyl)methyl]piperazin und 1-Thiazol-2-ylpiperazin ein.
  • 2 zeigt schematisch ein zweites Verfahren zum Herstellen trisubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist und worin R2 oder R3 Wasserstoff ist, sowie tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist. In Schritt (a) wird zunächst das Diazoniumsalz von p-Chloranilin unter Verwenden von Natriumnitrit unter wässrigen, sauren Bedingungen gebildet und dann mit 3-R4-substituiertem 4-Chlor-6-aminopyrimidin umgesetzt, um ein Azo-Intermediat zu ergeben. In Schritt (b) wird das Chloratomin der Position 4 des Pyrimidinylrings gegen ein Nucleophil mit der obigen allgemeinen Formel (IX), wie beispielsweise einer Piperazinylgruppe oder einer geeigneten N-Alkylpiperazinyl-, N-Arylpiperazinyl- oder N-Alkylarylpiperazinylgruppe ausgetauscht. Die reduktive Spaltung der Azoverbindung ergibt dann das entsprechende, 2-R4-substituierte 4-(Piperazin-1-yl)-5,6-diaminopyrimidin in Schritt (c). Die Kondensation des letzteren mit einem α-Ketoaldoxim, das einen Rest R2 trägt, wobei R2 unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, unter sauren Bedingungen führt in Schritt (d) zu der Bildung eines 2-R4-substituierten, 4-(Piperazin-1-yl)-6-R2-substituierten Pteridins. Alternativ dazu kann ein 2-R4-substituiertes, 4-(Piperazin-1-yl)-7-R3-substituiertes Pteridinderivat in (e) durch Umsetzen des 2-R4-substituierten 4-(Piperazin-1-yl)-5,6-diaminopyrimidins mit einemmonosubstituierte Glyoxal, das die Gruppe R3 trägt, wobei R3 unter anderen C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. Alternativ dazu kann ein 2-R4-substituiertes, 4-(Piperazin-1-yl)-6,7-disubstituiertes Pteridinderivat in Schritt (f) durch Umsetzen des 2-R4-substituierten 4-(Piperazin-1-yl)-5,6-diaminopyrimidins mit einem disubstituierten Glyoxal, das die Gruppen R2 und R3 trägt, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander (d.h. R2 und R3 können gleich oder verschieden sein) ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. Wenn eine Piperazinylgruppe an der Position 4 des Pyrimidingerüsts in Schritt (b) eingeführt wird, kann ein Koppeln des zweiten Stickstoffatoms der Piperazin-1-ylgruppe mit einer Säure oder einem Sulfonchlorid R1 Cl in dem letzten Schritt (g) auf die gleiche Weise wie in dem ersten Verfahren oben erfolgen.
  • 3 zeigt schematisch ein drittes Verfahren zum Herstellen von trisubstituierten Pteridinderivaten mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist und worin R2 oder R3 Wasserstoff ist, sowie tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist. Dieses Verfahren beginnt mit dem Pyrimidinderivat, das nach dem Schritt (b) des ersten Verfahrens oben erhalten wurde. Die Bildung des Pteridinrings erfolgt in Schritt (b) durch Umsetzen des Pyrimidinderivats mit einem geeigneten α-Ketoaldoxim, das einen Rest R2 trägt, wobei R2 unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, unter sauren Bedingungen. Alternativ dazu kann ein 2-R4-substituiertes, 4-Oxo-7-R3-substituiertes Pteridinderivat in Schritt (c) durch Umsetzen des 2-R4-substituierten 4-Oxo-5,6-diaminopyrimidins mit einem monosubstituierten Glyoxal, das die Gruppe R3 trägt, wobei R3 unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Acyl oder Heteroaryl sein kann, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. Alternativ dazu kann ein 2-R4-substituiertes 4-Oxo-6,7-substituiertes Pteridinderivat in Schritt (d) durch Umsetzen des 2-R4-substituierten 4-Oxo-5,6-Diaminopyrimidins mit einem disubstituierten Glyoxal, das die Gruppen R2 und R3 trägt, wobei R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander (d.h. R2 und R3 können gleich oder verschieden sein) ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. Eine nucleophile Gruppe, wie beispielsweise Piperazin-1-yl, N-Arylpiperazinyl oder N-Alkylarylpiperazinyl wird dann, in Schritt (e), durch Umsetzen des 2-R4-substituierten 4-Oxopteridins mit einem Nucleophil mit der obigen allgemeinen Formel (IX), wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf, Piperazin oder einem geeigneten N-Alkylpiperazin, N-Arylpiperazin oder N-Alkylarylpiperazin, und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan als Reagens direkt in die Position 4 des Pteridinrings eingeführt. Wenn Piperazin in Schritt (e) verwendet wurde, kann dann das Koppeln des zweiten Stickstoffatoms der Piperazin-1-yl-Gruppe mit einer Säure oder einem Sulfonylchlorid R1 Cl in Schritt (f) auf die gleiche Weise wie in dem ersten Beispiel oben erfolgen.
  • 4 zeigt schematisch ein viertes Verfahren zum Herstellen trisubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist und worin R2 oder R3 Wasserstoff sind, sowie tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist. In diesem Verfahren ist R4 vorzugsweise Amino. In einem ersten Schritt (a) wird das Chloratom an der Position 4 des Pyrimidinrings eines 2-R4-substituierten 4-Chlor-6-aminopyrimidins durch ein geeignetes R1-N-monosubstituiertes Piperazin, worin R1 Acyl, Alkyl, Aryl, Alkylaryl oder Sulfonyl sein kann, ausgetauscht, wodurch z.B. ein neuartiges, polysubstituiertes 2,6-Diaminopyrimidin mit der allgemeinen Formel (VII), worin n = 0, R7 Wasserstoff ist und der heterocyclische Ring mit der Formel (III)
    Figure 00360001
    zum Beispiel eine Piperazinylgruppe ist, erhalten wird.
  • Viele N-monosubstituierte Piperazine, die für den Schritt (a) erforderlich sind, sind kommerziell erhältlich, wie zum Beispiel:
    • – 1-(2-Furoyl)piperazin,
    • – 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)piperazin,
    • – 1-(4-Fluorbenzoyl)piperazin,
    • – 1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)piperazin,
    • – 1-(Ethoxycarbonyl)piperazin,
    • – 1-(Tetrahydro-2-furoyl)piperazin,
    • – 1-(Thien-2-ylcarbonyl)piperazin,
    • – 1-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)carbonyl]piperazin,
    • – 1-Acetylpiperazin,
    • – 1-Formylpiperazin und
    • – 1-Methansulfonylpiperazin.
  • Mit N-Acyl, N-Thioacyl oder N-Sulfonyl monosubstituierte Piperazine, die nicht kommerziell erhältlich sind, können leicht durch Umsetzen von Piperazin mit irgendeinem kommerziell erhältlichen Carbonsäurechlorid, Thiocarbonsäurechlorid oder Sulfonylchlorid unter Bedingungen einer standardmäßigen Acylierung, Thioacylierung oder Sulfonierung hergestellt werden.
  • Das in 4 gezeigte Verfahren ist auch anwendbar, wenn in dem ersten Schritt (a) ein geeignetes mit R1 monosubstituiertes Homopiperazin, worin R1 Acyl oder Sulfonyl sein kann, als Ausgangsmaterial verwendet wird, wodurch z.B. ein neuartiges, polysubstituiertes 2,6-Diaminopytimidin mit der allgemeinen Formel (VII), worin n = 0, R7 Wasserstoff ist und der heterocyclische Ring mit der Formel (III) eine Homopiperazinylgruppe ist, erhalten wird. Kommerziell erhältlich, monosubstituierte Homopierazine, die für einen solchen Schritt (a) erforderlich sind, sind zum Beispiel N-Acetylhomopiperazin, 1-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-pyridyl]homopiperazin, 1-[4-(Trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]homopiperazin, 1-(4-Fluorbenzyl)homopiperazin, 1-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)homopiperazin, 1-(5-Nitro-2-pyridyl)homopiperazin und (5-Isochinolinsulfonyl)homopiperazin. Mit N-Acyl, N-Thioacyl oder N-Sulfonyl monosubstituierte Homopiperazine, die nicht kommerziell erhältlich sind, können leicht durch Umsetzen von Homopiperazin mit irgendeinem kommerziell erhältlich Carbonsäurechlorid, Thiocarbonsäurechlorid oder Sulfonylchlorid unter Bedingungen einer standardmäßigen Acylierung, Thioacylierung oder Sulfonierung hergestellt werden.
  • Das Einführen einer Nitrosogruppe an der Position 5 des Pyrimidinrings erfolgt in Schritt (b) unter wässrigen, sauren Bedingungen in Gegenwart von Natriumnitrit, wodurch z.B. ein neuartiges, polysubstituiertes 2,6-Diaminopyrimidin mit der allgemeinen Formel (VII), worin n = 0, R7 Nitroso ist und der heterocyclische Ring mit der Formel (III):
    Figure 00380001
    zum Beispiel eine Piperazinylgruppe (wie in 4 gezeigt ist) oder eine Homopiperazinylgruppe (nicht in 4 gezeigt) ist, erhalten wird.
  • Die Reduktion der Nitrosofunktionalität dieses Intermediats zu einer freien Aminogruppe wird dann in Schritt (c) mit Hilfe von Reduktionsmitteln, wie beispielsweise Na2S2O4 oder (NH4)2S in Wasser, oder katalytisch (Pt/H2) in Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels erreicht, wodurch z.B. ein neuartiges, polysubstituiertes 2,6-Diaminopyrimidin mit der allgemeinen Formel (VII), worin n = 0, R7 Amino ist und der heterocyclische Ring mit der Formel (III):
    Figure 00380002
    zum Beispiel eine Piperazinylgruppe (wie in 4 gezeigt ist) oder eine Homopiperazinylgruppe (nicht in 4 gezeigt) ist, erhalten wird.
  • Um regioselektiv ein 2,4,6-trisubstituiertes Pteridinderivat zu erhalten, wird das substituierte 5,6-Diaminopyrimidin dann in Schritt (d) mit einem α-Ketoaldoxim, das die Gruppe R2 trägt, wobei R2 unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol, umgesetzt. Alternativ dazu kann ein 2,4,7-trisubstituiertes Pteridinderivat in Schritt (f) durch Umsetzen des substituierten 5,6-Diaminopyrimidins mit einem monosubstituierten Glyoxal, das die Gruppe R3 trägt, wobei R3 unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. Alternativ dazu kann ein 2,4,6,7-tetrasubstituiertes Pteridinderivat in Schritt (e) durch Umsetzen des substituierten 5,6-Diaminopyrimidins mit einem disubstituierten Glyoxal, das die Gruppen R2 und R3 trägt, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander (d.h. R2 und R3 können gleich oder verschieden sein) ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden.
  • 5 zeigt schematisch ein fünftes Verfahren zum Herstellen trisubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist und worin R2 Wasserstoff ist. 5 zeigt insbesondere ein Schema, bei dem eine Kopplungsverbindung, wie beispielsweise eine Carbon- oder Sulfonsäure mit der allgemeinen Formel R11ZOOH, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus dem Kohlenstoffatom und der SO-Gruppe, und worin R11 eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Alkylaryl, wobei die Gruppe R11 wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Amino und geschützten Aminogruppen, und wobei der Substituent an einer beliebigen Position (wie beispielsweise der α-Position oder der ω-Position), bezogen auf die Carbon- oder Sulfonsäuregruppe, stehen kann, verwendet wird. Die Kopplungsverbindung kann insbesondere eine Carbonsäure R11CO2H oder eine Sulfonsäure R11 SO3H oder eine bevorzugt Amino-geschützte, natürlich vorkommende Aminosäure (z.B. L-Alanin, L-Phenylalanin, L-Tyrosin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-Leucin, L-Isoleucin, L-Lysin, L-Valin, Glycin, L-Histidin, L-Serin, L-Arginin, L-Asparaginsäure, L-Cystein oder L-Glutamin) oder eine synthetische oder nicht natürlich vorkommende Aminosäure sein. Dieses Verfahren stellt das Koppeln der Verbindung mit dem zweiten Stickstoffatom des heterocyclischen Rings mit der allgemeinen Formel (III), der an der Position 4 eines Pteridinrings substituiert ist, in einem einzigen Schritt (a) bereit. Das heißt, dass das Verfahren zum Beispiel mit einem Pteridin-Intermediat, wie es beispielsweise nach dem Schritt (g) des in 1 gezeigten Schemas oder nach irgendeinem der Schritte (d), (e) und (f) des in 2 gezeigten Schemas oder nach dem Schritt (e) des in 3 gezeigten Schemas erhalten wird, startet. Wenn die Kopplungsverbindung eine Carbonsäure R11CO2H ist, wird das Pteridin-Intermediat mit dem Kopplungsmittel vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dichlormethan oder Mischungen derselben und in Gegenwart eines geeigneten Kopplungsreagens, wie beispielsweise 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1,3-Diisopropylcarbodiimid oder Diisopropylethylamin oder o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat umgesetzt. Wie bei dieser Art Kopplungsreaktion üblich ist, werden alle Aminogruppen der Aminosäuren vor Ausführen der Kopplungsreaktion. Wenn die Aminosäure zwei oder mehrere Aminogruppen besitzt, können die Schutzgruppen für die Aminogruppen gleich oder verschieden sein. Einige wenige Beispiele für die Schutzgruppen für Amino sind Benzyloxycarbonyl (das durch eine Reaktion der gewünschten Aminosäure mit Benzylchlorformat unter alkalischen Bedingungen, z.B. unter Verwenden von Natriumhydroxid oder Hydrogencarbonat, eingeführt werden kann) und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (das durch eine Reaktion der gewünschten Aminosäure mit 9-Fluorenylmethylchlorformat eingeführt werden kann). Ein weiteres Beispiel für eine Schutzgruppe für Amino ist eine tert-Butoxycarbonylgruppe, die durch eine Reaktion der gewünschten Aminosäure mit di-tert-Butyldicarbonat unter alkalischen Bedingungen eingeführt werden kann. Andere geeignete Schutzgruppen für Amino schließen Triphenylmethyl- (Trityl-) und Trifluoracetylgruppen ein. Zunächst wird die Aminogeschützte Aminosäure z.B. unter Verwenden irgendeines zur Peptidsynthese herkömmlichen Verfahrens mit dem zweiten Stickstoffatom des heterocyclischen Rings gekoppelt. Um zum Beispiel das gewünschte (4-substituierte Piperazin-1-yl)- oder (4-substituierte Homopiperazin-1-yl)pteridinderivat zu erhalten, wird schließlich die Amino-Schutzgruppe mit Hilfe von im Stand der Technik üblichen Verfahren zum Entfernen von Schutzgruppen, wie beispielsweise:
    • – wenn die Amino-Schutzgruppe eine Phenylmethoxycarbonylgruppe ist, Spaltung der Benzyletherfunktion durch Hydrogenolyse, z.B. unter Verwenden von H2, Pd-C bei ungefähr 25 °C oder unter stark sauren Bedingungen (z.B. unter Verwenden von Bromwasserstoffsäure) oder
    • – wenn die Amino-Schutzgruppe eine tert-Butoxycarbonylgruppe ist, durch Behandlung mit einer Säure, z.B. unter Verwenden wässriger Salzsäure oder Trifluoressigsäure, unter Bedingungen, die mild genug sind, um eine weitere Spaltung zu vermeiden oder
    • – wenn die Amino-Schutzgruppe eine 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe ist, durch Behandeln mit einer Base, wie beispielsweise Piperidin,
    entfernt.
  • 6 zeigt schematisch ein sechstes Verfahren zum Herstellen trisubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist und worin R3 oder R2 Wasserstoff ist, sowie tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist. In Schritt (a) wird die Thiolfunktion des 2-Mercapto-4,6-diaminopyrimidins alkyliert, vorzugsweise durch Reaktion mit Methyliodid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Ethanol, methyliert, um 2-Thiomethyl-4,6-diaminopyrimidin zu erhalten. Das Einführen einer Nitrosogruppe an der 5-Position des Pyrimidinsrings wird dann in Schritt (b) unter Verwenden von Natriumnitrit unter wässrigen, sauren Bedingungen erreicht. In Schritt (c) wird die Methylthiogruppe in der Position 2 durch Reaktion mit einem geeigneten Nucleophil gegen eine Gruppe R4 ausgetauscht, wobei R4 so wie oben definiert ist und vorzugsweise primäres oder sekundäres Amino, C1-7-Alkoxy, Aryloxy, C3-10-Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, Mercapto-C1-7-Alkyl, Mercaptoaryl, Mercapto-C3-10-Cycloalkyl oder Mercaptoheteroaryl ist. Die Reduktion der Nitrosogruppe wird dann in Schritt (d) entweder katalytisch (Pt/H2) in Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels oder chemisch unter Verwenden von Natriumdithionit oder Ammoniumsulfid in Gegenwart von Wasser erreicht. Dann wird in Schritt (e) das resultierende 2-R4-substituierte 4,5,6-Triaminopyrimidin unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol, mit einem α-Ketoaldoxim das die Gruppe R2 trägt, wobei R2 C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, zu einem 2,6-substituierten 4-Aminopteridinderivat kondensiert. Alternativ dazu kann das entsprechende 2,7-substituierte 4-Aminopteridinderivat in Schritt (f) durch Umsetzen des 2-R4-substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidins mit einem monosubstituierten Glyoxal, das eine Gruppe R3 trägt, wobei R3 unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, erhalten werden. Alternativ kann ein 2-R4-substituiertes 4-Amino-6,7-substituiertes Pteridinderivat in Schritt (g) durch Umsetzen des 2-R4-substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidins mit einem disubstituierten Glyoxal, das die Gruppen R2 und R3 trägt, wobei R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander (d.h. R2 und R3 können gleich oder verschieden sein) ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten werden. In Schritt (h) wird eine saure oder basische Hydrolyse der Aminogruppe an der Position 4 des Pteridinrings durchgeführt und führt zu dem entsprechenden 4-Oxopteridinderivat. In Schritt (i) wird die tautomere Form des letzteren durch nucleophile Verdrängung, z.B. durch Herstellen des 4-[(1,2,4)-Triazolyl]pteridinderivats, aktiviert. Schließlich wird in einem ersten Teil des Schritts (j) eine nucleophile Verdrängung durchgeführt, indem das 4-Triazolylpteridinderivat mit einem Nucleophil mit der obigen allgemeinen Formel (IX) vermischt wird.
  • Wenn dieses Nucleophil und wahlweise auch das in Schritt (c) verwendete Nucleophil, einen heterocyclischen Ring aufweist, der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, kann das zweite Stickstoffatom von jedem heterocyclischen Ring in einem letzten Teil des Schritts (j) durch Behandeln des Intermediats mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, Thiocarbonsäurechlorid oder Sulfonylchlorid R1Cl in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Pyridin oder Dichlormethan, und, falls erforderlich, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einem tertiären Amin (z.B. Triethylamin) acyliert, thioacyliert oder sulfonyliert werden.
  • 7 zeigt schematisch ein siebtes Verfahren zum Herstellen trisubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist und R3 oder R2 Wasserstoff ist, sowie tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 eine Gruppe mit der Formel (II) ist, wobei 2-Thiomethyl-5-nitroso-4,6-diaminopyrimidin, das nach dem Schritt (b) des in 6 gezeigten Schemas erhalten wird, als Ausgangsmaterial verwendet wird. Die Reduktion der Nitrosogruppe wird in einem Schritt (a) entweder katalytisch (Pt/H2) in Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels oder chemisch unter Verwenden von Natriumdithionit oder Ammoniumsulfid in Gegenwart von Wasser erreicht. Dann wird in Schritt (b) 2-Thiomethyl-4,5,6-triaminopyrimidin unter sauren Bedingungen in der Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol, mit einem α-Ketoaldoxim, das die Gruppe R2 trägt, wobei R2 unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, kondensiert, wodurch regioselektiv ein 2-Thiomethyl-4-amino-6-R2-substituiertes Pteridinderivat erhalten wird. Alternativ dazu wird das entsprechende 2-Thiomethyl-4-amino-7-R3 substituierte Pteridin in Schritt (c) durch Umsetzen von 2-Thiomethyl-4,5,6-triaminopyrimidin mit einem monosubstituierten Glyoxal, das eine Gruppe R3 trägt, wobei R3 unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, erhalten. Alternativ dazu wird das entsprechende 2-Thiomethyl-4-amino-6-R2-7-R3-substituierte Pteridin in Schritt (d) durch Umsetzen von 2-Thiomethyl-4,5,6-triaminopyrimidin mit einem disubstituierten Glyoxal, das die Gruppen R2 und R3 träg, wobei R2 und R3 jeweils voneinander unabhängig (d.h. R2 und R3 können gleich oder verschieden sein) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen erhalten. In Schritt (e) wird die Methylthiogruppe in der 2-Position unter Verwenden von Oxidationsmitteln, wie beispielsweise Chlorperoxybenzoesäure in Chloroform oder Wasserstoffperoxid in Essigsäure, zu dem entsprechenden Sulfon oxidiert. Die Methylsulfonylgruppe wird in Schritt (f) durch eine Reaktion mit einem Nucleophil mit der obigen allgemeinen Formel (IX) leicht ausgetauscht. Wenn dieses Nucleophil einen heterocyclischen Ring aufweist, der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, kann das zweite Stickstoffatom von jedem heterocyclischen Ring in Schritt (f) durch Behandeln des Intermediats mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, Thiocarbonsäurechlorid oder Sulfonylchlorid R1Cl in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Pyridin oder Dichlormethan, und, falls erforderlich, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einem tertiären Amin (z.B. Triethylamin) acyliert, thioacyliert oder sulfonyliert werden. In Schritt (g) wird eine saure oder basische Hydrolyse der Aminogruppe an der Position 4 des Pteridinrings durchgeführt und führt zu dem entsprechenden 4-Oxopteridinderivat. In Schritt (h) wird die tautomere Form des letzteren durch nucleophile Verdrängung, z.B. durch Herstellen des 4-[(1,2,4)-Triazolyl]pteridinderivats, aktiviert. Schließlich wird in einem ersten Teil des Schritts (i) eine nucleophile Verdrängung durchgeführt, indem das 4-Triazolylpteridinderivat mit einem Nucleophil mit der obigen allgemeinen Formel (IX) vermischt wird. Wenn dieses Nucleophil einen heterocyclischen Ring aufweist, der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, kann das zweite Stickstoffatom von jedem heterocyclischen Ring in einem letzten Teil des Schritts (i) durch Behandeln des Intermediats mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, Thiocarbonsäurechlorid oder Sulfonylchlorid R1Cl in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Pyridin oder Dichlormethan, und, falls erforderlich, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einem tertiären Amin (z.B. Triethylamin) acyliert, thioacyliert oder sulfonyliert werden.
  • 8 (Referenz) zeigt schematisch ein Verfahren zum Herstellen von trisubstituierten (wobei R2 oder R3 Wasserstoff ist) und tetrasubstituierten Pteridinderivaten mit der Formel (I), worin R4 und R5 identische Gruppen mit der Formel (II) sind. In Schritt (a) wird unter stark sauren Bedingungen (z.B. HNO3, H2SO4) eine Nitrogruppe in die Position 5 eines 6-Amino-2,4-dioxopyrimidins eingeführt. Dann werden in Schritt (b) beide Hydroxylgruppen von der tautomeren Form durch Behandlung mit einem chlorierenden Mittel, wie beispielsweise POCl3 oder SOCl2 in Chlorgruppen umgewandelt. Beide Chlorgruppen werden dann in Schritt (c) durch ein Nucleophil mit der obigen allgemeinen Formel (IX) ausgetauscht, wodurch neuartige 6-Aminopyrimidine mit der allgemeinen Formel (IV), worin R1 Wasserstoff ist und R6 Nitro ist, erhalten werden. Die Nitrogruppe der letzteren wird dann in Schritt (d) durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel (z.B. Pt/H2) zu einer Aminogruppe reduziert, wodurch neuartige 6-Aminopyrimidine mit der allgemeinen Formel (IV), worin R1 Wasserstoff ist und R6 Amino ist, erhalten werden. Schließlich liefert eine Reaktion der letzteren mit einem α-Ketoaldoxim, das die Gruppe R2 trägt, wobei unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, in Schritt (e) regioselektiv das gewünschte 2,4,6-trisubstituierte Pteridinderivat. Alternativ dazu liefert eine Reaktion des 2,4-substituierten 5,6-Diaminopyrimidins aus Schritt (d) mit einem monosubstituierten Glyoxal, das eine Gruppe R3 trägt, wobei R3 unter anderem C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann, in Schritt (f) das gewünschte 2,4,7-trisubstituierte Pteridinderivat. Alternativ dazu liefert eine Reaktion des 2,4-substituierten 5,6-Diaminopyrimidins aus Schritt (d) mit einem disubstituierten Glyoxal, das die Gruppen R2 und R3 trägt, wobei R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander (d.h. R2 und R3 können gleich oder verschieden sein) ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, unter neutralen oder basischen Bedingungen in Schritt (g) das gewünschte 2,4,6,7-tetrasubstituierte Pteridinderivat. Wenn das in Schritt (c) verwendete Nucleophil einen heterocyclischen Ring aufweist der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, kann das zweite Stickstoffatom schließlich in einem letzten Schritt (in der Figur nicht gezeigt) durch Behandlung mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, Thiocarbonsäurechlorid oder Sulfonylchlorid R1Cl in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Pyridin oder Dichlormethan und, wenn erforderlich, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einem tertiären Amin (z.B. Triethylamin) acyliert, thioacyliert oder sulfonyliert werden.
  • 9 zeigt schematisch ein Verfahren zum Herstellen trisubstituierter und tetrasubstituierter Pteridinderivate mit der Formel (I), worin R5 ein Piperazin ist, das an der Position 4 mit einer Ureidogruppe substituiert ist. In dem ersten Schritt (a) wird ein mit N-Alkyl substituiertes Anilinderivat unter Verwenden eines polaren, aprotischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, mit dem kommerziell erhältlichen N,N-Carbonyldiimidazol umgesetzt. Die Reaktivität des Carbamoylimidazols wurde dann durch N-Alkylierung des Imidazolrests in Schritt (b) durch eine Reaktion von N- Alkylanilincarbamoylimidazol mit einem geeigneten Alkylhalogenid, wie zum Beispiel Methyliodid, was zu der Bildung des entsprechenden Imidazoliumsalzes führte, erhöht. Eine anschließende Zugabe eines 4-N-Piperazinopteridins (das wahlweise in den Positionen 2 und/oder 6 und/oder 7 substituiert ist) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformaid, Pyridin oder Dichlormethan, und, wenn erforderlich, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einem tertiären Amin (z.B. Triethylamin) in Schritt (c) lieferte das gewünschte, substituierte Pteridinderivat.
  • In einer weiteren, speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Gruppe von Pteridinderivaten sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Pteridinderivate mit der obigen allgemeinen Formel (I) und in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes als Wirkprinzip umfassen. Letzteres schließt jedes therapeutisch wirksame, nichttoxische Additionssalz ein, dessen Verbindungen, die die allgemeine Formel (I) besitzen, sich mit einem salzbildenden Mittel ausbilden können. Solche Additionssalze können in herkömmlicher Weise durch Behandeln der Pteridinderivate der Erfindung mit einer geeigneten salzbildenden Säure oder Base erhalten werden. Zum Beispiel können Pteridinderivate mit basischen Eigenschaften durch Behandeln der freien Basenform mit einer geeigneten Menge einer geeigneten Säure unter Befolgung herkömmlicher Verfahren in die entsprechende therapeutisch wirksame, nicht-toxische, saure Form des Additonssalzes umgewandelt werden. Beispiele für solche geeigneten salzbildenden Säuren schließen zum Beispiel anorganische Säuren, die zum Bilden von Salzen, wie beispielsweise Hydrohalogeniden (z.B. Hydrochlorid und Hydrobromid), Sulfat, Nitrat, Phosphat, Diphosphat, Carbonat, Bicarbonat führen, und organische Monocarbon- oder Dicarbonsäuren, die zum Bilden von Salzen, wie zum Beispiel Acetat, Propanoat, Hydroxyacetat, 2-Hydroxypropanoat, 2-Oxopropanoat Lactat, Pyruvat, Oxalat, Malonat, Succinat, Malest, Fumarat, Malst, Tartrat, Citrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzoat, 2-Hydroxybenzoat, 4-Amin-2-hydroxybenzoat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Salicylat, p-Aminosalicylat, Paoat, Bitartrat, Camphersulfonat, Edetat, 1,2-Ethandisulfonat, Fumarat, Glucoheptonat, Gluconat, Glutamat, Hexylresorcinat, Hydroxynaphthoat, Hydroxyethansulfonat, Mandelat, Methylsulfat, Pantothenat, Stearat, sowie Salzen, die von Ethandi-, Propandi-, Butandi-, (Z)-2-Butendi-, (E)-2-Butendi-, 2-Hydroxybutandi-, 2,3-Dihydroxybutandi-, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbon- und Cyclohexansulfamidsäuren stammen, führen, ein.
  • Die Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I), die saure Eigenschaften besitzen, können auf ähnliche Weise in die entsprechende therapeutisch wirksame, nicht-toxische, basische Form des Additionssalzes umgewandelt werden. Beispiele für geeignete salzbildende Basen schließen zum Beispiel anorganische Basen, wie metallische Hydroxide, beispielsweise solche von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium und Natrium oder Zink, die zu dem entsprechenden Metallsalz führen; organische Basen, wie beispielsweise Ammoniak, Alkylamine, Benzathin, Hydrabramin, Arginin, Lysin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Procain, ein.
  • Reaktionsbedingungen zum Behandeln der Pteridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) dieser Erfindung mit einer geeigneten, salzbildenden Säure oder Base ähneln Standardbedingungen, an denen die gleichen sauren oder basischen, jedoch andere organische Verbindungen mit basischen bzw. sauren Eigenschaften beteiligt sind. Das pharmazeutisch annehmbare Salz wird vorzugsweise bezüglich seiner Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder bei der Herstellung von Arzneimitteln zum Behandeln bestimmter Erkrankungen gestaltet werden, d.h. die salzbildende Säure oder Base wird so ausgewählt werden, dass sie dem Pteridinderivat der Erfindung eine höhere Wasserlöslichkeit, eine geringere Toxizität, eine höhere Stabilität und/oder eine niedrigere Auflösungsgeschwindigkeit verleiht.
  • Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Pteridinderivate oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Solvat derselben können/kann als biologisch wirksamer Bestandteil, d.h. als Arzneimittel oder für die Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden. Insbesondere kann das Arzneimittel zur Vorbeugung von oder Behandlung eines pathologischen Zustand verwendet werden, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • – Immun-Störungen, insbesondere Abstoßungsreaktionen gegen Organ- und Zelltransplantate, und Autoimmun-Störungen,
    • – kardiovaskuläre Störungen,
    • – allergische Zustände,
    • – Störungen des zentralen Nervensystems,
    • – mit TNF-α in Zusammenhang stehenden Störungen,
    • – viralen Erkrankungen und
    • – Störungen der Zellproliferation.
  • Die pathologischen Zustände und Störungen, die bei dieser Verwendung ins Auge gefasst werden, sind nachfolgend ausführlich angegeben. Jede der angegebenen Verwendungen kann auf eine nicht-medizinische Verwendung (z.B. in einer kosmetischen Zusammensetzung), eine nicht-therapeutische Verwendung, eine nicht-diagnostische Verwendung, eine nicht-menschliche Verwendung (z.B. in einer Zusammensetzung für Tiere) oder ausschließlich einer Verwendung in vitro oder eine Verwendung mit Zellen, die aus einem Tier entfernt wurden, beschränkt sein.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst:
    • (a) eines oder mehrere Pteridinderivate, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden und
    • (b) einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung Kombinationen, bevorzugt synergistische Kombinationen, aus einem oder mehreren Pteridinderivaten, die durch die Formel (I) dargestellt sind, mit einem oder mehreren biologisch aktiven Arzneimitteln, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Imunsuppressiva und/oder Immunmodulator-Arzneimitteln, antineoplastischen Arzneimitteln und antiviralen Mitteln, bereit. Wie es in der Wissenschaft üblich ist, kann die Beurteilung eines synergistischen Effekts in einer Arzneimittelkombination durch Analysieren der Quantifizierung der Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Arzneimitteln unter Verwenden des von Chou et al. in Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27 beschriebenen Prinzip der mittleren Wirkung durchgeführt werden. In Kürze: dieses Prinzip gibt an, dass die Wechselwirkungen (Synergismus, Additivität, Antagonismus) zwischen zwei Arzneimitteln unter Verwenden des Index der Kombination (im Folgenden als CI, "combination index" bezeichnet), der durch die folgende Gleichung:
    Figure 00470001
    definiert wird, worin EDx des ersten oder entsprechend zweiten Arzneimittels ist, wenn es alleine (1a, 2a) oder in Kombination mit dem zweiten oder entsprechend ersten Arzneimittel (1c, 2c), die zum Erzeugen einer gegebenen Wirkung erforderlich ist, verwendet wird, quantifiziert werden kann. Das erste und das zweite Arzneimittel weisen in Abhängigkeit davon, ob CI < 1, CI = 1 bzw. CI > 1 synergistische oder additive oder antagonistische Effekte auf. Wie nachfolgend ausführlicher erläutert werden wird, kann dieses Prinzip auf eine Reihe gewünschter Effekte, wie beispielsweise eine Aktivität gegen Transplantatabstoßung, eine Aktivität gegen Immunsuppression oder Immunmodulation, eine Aktivität gegen Allergie oder eine Aktivität gegen Zellproliferation, angewendet werden.
  • Zum Beispiel betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung oder kombinierte Zubereitung mit synergistischen Effekten gegen Immunsuppression oder Immunmodulation und enthält:
    • (a) ein oder mehrere Immunsuppressiva und/oder Immunmodulator-Arzneimittel und
    • (b) mindestens ein Pteridinderivat, das durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist und
    • (c) wahlweise einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsmittel oder pharmazeutisch annehmbare Träger
    für eine gleichzeitige, getrennte oder aufeinander folgende Verwendung bei der Behandlung oder zur Vorbeugung von Autoimmun-Störungen und/oder Abstoßungsreaktionen gegen Transplantate.
  • Geeignete Immunsuppressiva zum Einführen in die synergistischen Zusammensetzungen oder kombinierten Zubereitungen dieser Erfindung gehören zu einer allgemein bekannten, therapeutischen Klasse. Sie werden bevorzug ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclosporin A, substituierten Xanthinen (z.B. Methylxanthinen, wie beispielsweise Pentoxyfyllin), Daltroban, Sirolimus, Tacrolimus, Rapamycin (und dessen Derivaten, wie sie beispielsweise unten definiert sind), Leflunomid (oder dem hauptsächlich aktiven Metaboliten A771726 oder dessen Malononitrilamide genannten Analoga), Mycophenolsäure und dessen Salzen (einschließlich dem Natriumsalz, das unter dem Handelsnamen Mofetil® vertrieben wird), Adrenokortikosteroiden, Azathioprin, Brequinar, Gusperimus, 6-Mercaptopurin, Mizoribin, Chlorochin, Hydroxychlorochin und monoklonalen Antikörpern mit immunsuppressiven Eigenschaften (z.B. Etanercept, Infliximab oder Kineret). Innerhalb der Bedeutung dieser Erfindung schließen Adrenokortikosteroide in erster Linie Glucokortikoide, wie beispielsweise Ciprocinonid, Desoxycorticisteron, Fludrocortison, Flumoxonid, Hydrocortison, Naflocort, Procinonid, Timobeson, Tipredan, Dexamethason, Methylprednisolon, Methotrexat, Prednison, Prednisolon, Triamcinolon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze ein. Rapamycinderivate, wie sie hier bezeichnet werden, schließen O-alkylierte Derivate, insbesondere 9-Desoxorapamycine, 26-Dihydrorapamycine, 40-O-substituierte Rapamycine und 28,40-O,O-disubstituierte Rapamycine (wie sie im U.S. Patent Nr. 5,665,772 offenbart sind), wie beispielsweise 40-O-(2-Hydroxyl)ethylrapamycin – auch als SDZ-RAD bekannt –, pegyliertes Rapamycin (wies es in dem U.S. Patent Nr. 5,780,462 offenbart ist), Ether von 7-Desmethylrapamycin (wie sie im U.S. Patent Nr. 6,440,991 offenbart sind) und Polyethylenglykolesther von SDZ-RAD (wie sie im U.S. Patent Nr. 6,331,547 offenbart sind), ein.
  • Geeignete Immunmodulator-Arzneimittel zum Einführen in die synergistischen, immunmodulierenden, pharmazeutischen Zusammensetzungen oder kombinierten Zubereitungen dieser Erfindung sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acemannan, Amiprilose, Bucillamin, Ditiocarbnatrium, Imiquimod, Inosin, Pranobex, Interferon-β, Interferon-γ, Lentinan, Levamisol, Pidotimod, Romurtid, Platonin, Procodazol, Progermanium, Thymomodulin, Thymopentin und Ubenimex.
  • Die synergistische Aktivität der pharmazeutischen Zusammensetzungen oder kombinierten Zubereitungen dieser Erfindung gegen eine Immunsuppression oder Immunmodulation kann leicht mit Hilfe von einem oder mehreren Lymphozytenaktivierungstests bestimmt werden. Die Aktivierung wird gewöhnlich über die Proliferation der Lymphozyten gemessen. Eine Hemmung der Proliferation bedeutet daher immer eine Immunsuppression unter den angewendeten Versuchsbedingungen. Für die Aktivierung der Lymphozyten gibt es verschiedene Stimuli, insbesondere:
    • a) Co-Kultur von Lymphozyten verschiedener Spezies (gemischte Lymphozytenreaktion, im Folgenden als MLR bezeichnet) in einem so genannten gemischten Lymphozytenkulturtest: Lymphozyten, die verschiedene unbedeutende Antigene und Hauptantigene des HLA-DR-Typs (= Alloantigene) exprimieren, aktivieren sich gegenseitig unspezifisch;
    • b) ein CD3-Assay, in dem eine Aktivierung der T-Lymphozyten über einen exogen zugegebenen Antikörper (OKT3) vorliegt. Dieser Antikörper reagiert gegen ein auf der Lymphozytenmembran lokalisiertes CD3-Molekül, das eine co-stimulatorische Funktion besitzt. Die Wechselwirkung zwischen OKT3 und CD3 führt zu der Aktivierung von T-Zellen, die über das Ca2 +/Calmodulin/Calcineurin-System abläuft und z.B. durch Cyclosporin A (im Folgenden als CyA bezeichnet) gehemmt werden kann.
    • c) ein CD28-Assay, in dem eine spezifische Aktivierung der T-Lymphozyten über einen exogen zugegeben Antikörper gegen ein CD28-Molekül, das auch auf der Lymphozytenmembran lokalisiert ist und starke co-stimulatorische Signale abgibt, abläuft. Diese Aktivierung ist Ca2 +-unabhängig und kann daher nicht durch CyA gehemmt werden.
  • Die Bestimmung der immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Aktivität der Pteridinderivate dieser Erfindung sowie synergistische Kombinationen, die diese umfassen, basiert vorzugsweise auf der Bestimmung von einem oder mehreren, bevorzugt mindestens drei in vitro-Lymphozytenaktivierungstests, die insbesondere mindestens einen von dem MLR-Test, dem CD3-Assay und dem CD28-Assay, die oben beschrieben wurden, einschließen. Die verwendeten in vitro-Lymphozytenaktivierungstests schließen mindestens zwei Assays für zwei verschiedene Differenzierungscluster, die bevorzugt zu dem gleichen allgemeinen Typ solcher Cluster gehören und insbesondere zu den Transmembranproteinen des Typs I gehören, ein. Die Bestimmung der immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Aktivität kann wahlweise auf Basis anderer in vitro-Lymphozytenaktivierungstests, zum Beispiel durch Durchführen eines TNF-α-Assays oder eines IL-1-Assays oder eines IL-6-Assays oder eines IL-10-Assays oder einer IL-12-Assays oder eines Assays für einen Differenzierungscluster, der zu einem weiteren allgemeinen Typ solcher Cluster gehört und insbesondere zu Transmembranproteinen des Typs II, wie beispielsweise CD69, CD71 oder CD134 gehört, durchgeführt werden.
  • Der synergistische Effekt kann durch das hierin vorstehend beschriebene Verfahren zur Analyse der mittleren Wirkung bewertet werden. Solche Tests können zum Beispiel, gemäß der in der Wissenschaft gängigen Praxis, die Verwendung einer Ausstattung, wie beispielsweise eines Cytometers, der eine Reihe von Unterkategorien der Zellen auftrennen und am Ende der Analyse sortieren kann, bevor diese gereinigten Chargen weiter analysiert werden können, beinhalten.
  • Die synergistische Aktivität der pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung zur Vorbeugung oder Behandlung von Transplantatabstoßung kann leicht mit Hilfe eines oder mehrerer Leukozytenaktivierungstests, die in einem Gesamtbluttest ("Whole Blood Assay, nachfolgend als WBA bezeichnet), wie er zum Beispiel bei Lin et al. in Transplantation (1997) 63:1734-1738 beschrieben wurde, durchgeführt wurden, bestimmt werden. Der hierin verwendete WBA ist ein Lymphoproliferations-Assay, der in vitro unter Verwenden von Lymphozyten, die in dem gesamten Blut, das Tieren entnommen wurde, denen vorher das Pteridinderivat und wahlweise das andere Immunsuppressivum in vivo gegeben worden war. Dieser Assay spiegelt daher die Wirkung von Substanzen, wie sie mit einem ablesbaren Assay bewertet wurde, wieder. Der synergistische Effekt kann mit Hilfe des hier vorstehend beschriebenen Verfahrens zur Analyse der mittleren Wirkung beurteilt werden. Es sind auch verschiedene Modelle für Organtransplantationen bei Tieren in vivo vorhanden, die, je nach Spezies des verwendeten Spenders und des verwendeten Empfängers und je nach Art des transplantierten Organs, stark von verschiedenen Immunogenizitäten beeinflusst werden. Die Dauer des Überlebens transplantierter Organe kann daher dazu verwendet werden, die Suppression der Immunreaktion zu messen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung oder kombinierte Zubereitung mit einer synergisterischen Aktivität gegen Immunsuppression oder Immunmodulation gemäß dieser Erfindung kann das Pteridinderivat mit der Formel (I), in Abhängigkeit von der angestrebten Verwendung und der erwarteten Wirkung der Zubereitung, über einen breiten Gehaltsbereich enthalten. Allgemein beträgt der Gehalt des Pteridinderivats der kombinierte Zubereitung zwischen 0,1 bis 99,9 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 99 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 5 und 95 Gew.-%.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung oder kombinierte Zubereitung mit synergistischen Effekten gegen Zellproliferation und enthält:
    • (a) ein oder mehrere antineoplastische Mittel und
    • (b) mindestens ein Pteridinderivat, das durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird und
    • (c) wahlweise einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe oder pharmazeutisch annehmbare Träger,
    zur gleichzeitigen, getrennten oder nacheinander erfolgenden Verwendung bei der Behandlung oder zur Vorbeugung von Störungen der Zellproliferation.
  • Geeignete antineoplastische Arzneimittel zum Einführen in die synergistischen, antiproliferativen, pharmazeutischen Zusammensetzungen oder kombinierten Zubereitungen dieser Erfindung sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkaloid, alkylierenden Mitteln (einschließlich Alkylsulfonaten, Aziridinen, Ethyleniminen, Methylmelaminen, Stickstofflosten (Stickstoffsenfen) oder Nitrosoharnstoffen), Antibiotika, Antimetaboliten (einschließlich Folsäure-Analoga, Purin-Analoga und Pyrimidin-Analoga), Enzymen, Interferon und Platinkomplexen. Speziellere Beispiele schließen Acivicin; Aclarubicin; Acodazol; Acronin; Adozelesin; Aldesleukin; Altretamin; Ambomycin; Ametantron; Aminoglutethimid; Amsacrin; Anastrozol; Anthramycin; Asparaginase; Asperlin; Azacitidin; Azetepa; Azotomycin; Batimastat; Benzodepa; Bicalutamid; Bisantren; Bisnafid; Bizelesin; Bleomycin; Brechinar; Bropirimin; Busulfan; Cactinomycin; Calusteron; Caracemid; Carbetimer; Carboplatin; Carmustin; Carubicin; Carzelesin; Cedefingol; Chlorambucil; Cirolemycin; Cisplatin; Cladribin; Crisnatol; Cyclophosphamid; Cytarabin; Dacarbazin; Dactinomycin; Daunorubicin; Decitabin; Dexormaplatin; Dezaguanin; Diaziquone; Docetaxel; Doxorubicin; Droloxifen; Dromostanolon; Duazomycin; Edatrexat; Eflomithin; Elsamitrucin; Enloplatin; Enpromat; Epipropidin; Epirubicin; Erbulozol; Esorubicin; Estramustin; Etanidazol; ethiodisiertes Öl I 131; Etoposid; Etoprin; Fadrozol; Fazarabin; Fenretinid; Floxuridin; Fludarabin; Fluorouracil; Flurocitabin; Fosquidon; Fostriecin; Gemcitabin; Gold 198; Hydroxyharnstoff, Idarubicin; Ifosfamid; Ilmofosin; Interferon α-2a; Interferon α-2b; Interferon α-n1; Interferon α-n3; Interferon β-1a; Interferon β-1b; Iproplatin; Irinotecan; Lanreotid; Letrozol; Leuprolid; Liarozol; Lometrexol; Lomustin; Losoxantron; Masoprocol; Maytansin; Mechlorethamin; Megestrol; Melengestrol; Melphalan; Menogaril; Mercaptopurin; Methotrexat; Metoprin; Meturedepa; Mitindomid; Mitocarcin; Mitocromin; Mitogillin; Mitomalcin; Mitomycin; Mitosper; Mitotan; Mitoxantron; Mycophenolsäure; Nocodazol; Nogalamycin; Ormaplatin; Oxisuran; Paclitaxel; Pegaspargase; Peliomycin; Pentamustin; Peplomycin; Perfosfamid; Pipobroman; Piposulfan; Piroxantron; Plicamycin; Plomestan; Porfimer; Porfiromycin; Prednimustin; Procarbazin; Puromycin; Pyrazofurin; Riboprin; Rogletimid; Safingol; Semustin; Simtrazen; Sparfosat; Sparsomycin; Spirogermanium; Spiromustin; Spiroplatin; Streptonigrin; Streptozocin; Strontium-89 chlorid; Sulofenur; Talisomycin; Taxan; Taxoid; Tecogalan; Tegafur; Teloxantron; Temoporfin; Teniposid; Teroxiron; Testolacton; Thiamiprin; Thioguanin; Thiotepa; Tiazofurin; Tirapazamin; Topotecan; Toremifen; Trestolon; Triciribin; Trimetrexat; Triptorelin; Tubulozol; Uracillost (Uracilsenf); Uredepa; Vapreotid; Verteporfin; Vinblastin; Vincristin; Vindesin; Vinepidin; Vinglycinat; Vinleurosin; Vinorelbin; Vinrosidin; Vinzolidin; Vorozol; Zeniplatin; Zinostatin; Zorubicin; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein.
  • Andere geeignete antineoplastische Verbindungen schließen 20-Epi-1,25-dihydroxyvitamin D3; 5-Ethinyluracil; Abirateron; Aclarubicin; Acylfulven; Adecypenol; Adozelesin; Aldesleukin; ALL-TK-Antagonisten; Altretamin; Ambamustin; Amidox; Amifostin; Aminolevulinsäure; Amrubicin; Amsacrin; Anagrelid; Anastrozol; Andrographolid; Angiogenes-Inhibitoren; Antagonist-D; Antagonist-G; Antarelix; antidorsalisierendes, morphogenetisches Protein-1; Anti-Androgene, wie beispielsweise Benorteron, Cioteronel, Cyproteron, Delmadinon, Oxendolon, Topteron, Zanoteron und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; Anti-Östrogene, wie beispielsweise Clometheron; Delmadinon; Nafoxidin; Nitromifen; Raloxifen; Tamoxifen; Toremifen; Trioxifen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; Antineoplaston; antisense-Oligonukleotide; Aphidicolinglycinat; Apoptosegenmodulatoren; Apoptosregulatoren; Apurinsäure; Ara-CDP-DL-PTBA; Argininedeaminase; Asulacrin; Atamestan; Atrimustin; Axinastatin; Azasetron; Azatoxin; Azatyrosin; Baccatin III-Derivative; Balanol; Batimastat; BCR/ABL-Antagonisten; Benzochlorine; Benzoylstaurosporin; α-Lactam-Derivative; α-Alethin; Betaclamycin B; Betulinsäure; bFGF-inhibitor; Bicalutamid; Bisantren; Bisaziridinylspermin; Bisnafid; Bistraten A; Bizelesin; Reflat; Bropirimin; Budotitan; Buthioninsulfoximin; Calcipotriol; Calphostin C; Camptothecin-Derivative; Canarypox IL-2; Capecitabin; Carboxamidaminotriazol; Carboxyamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; von Knorpeln stammender Inhibitor; Carzelesin; Caseinkinase-Inhibitoren; Castanospermin; Cecropin B; Cetrorelix; Chlorine; Chlorchinoxalinsulfonamid; Cicaprost; Cisporphyrin; Clomifen und dessen Analagon; Clotrimazol; Collismycin A und B; Combretastatin und dessen Analoga; Conagenin; Crambescidin 816; Cryptophycin und dessen Derivative; Curacin A; Cyclopentanthrachinone; Cycloplatam; Cypemycin; Cytarabin; zytolytischer Faktor; Cytostatin; Dacliximab; Dehydrodidemnin B; Deslorelin; Dexifosfamid; Dexrazoxan; Dexverapamil; Didemnin B; Didox; Diethylnorspermin; Dihydro-5-azacytidin; Dihydrotaxol; Dioxamycin; Diphenylspiromustin; Docosanol; Dolasetron; Doxifluridin; Droloxifen; Dronabinol; Duocarmycin SA; Ebselen; Ecomustin; Edelfosin; Edrecolomab; Elemen; Emitefur; Epristerid; Östrogen-Agonisten und -Antagonisten; Exemestan; Filgrastim; Finastend; Flavopiridol; Flezelastin; Fluasteron; Fluorodaunorunicin; Forfenimex; Formestan; Fotemustin; Gadoliniumtexaphyrin; Galliumnitrat; Galocitabin; Ganirelix; Gelatinase-Inhibitoren; Glutathion-Inhibitoren; Hepsulfam; Heregulin; Hexamethylenbisacetamid; Hypericin; Ibandronsäure; Idoxifen; Idramanton; Ilomastat; Imidazoacridone; Imichimod; immunostimulierende Peptide; Inhibitoren der Rezeptoren der insulinähnlichen Wachtsumsfaktoren-1 ("insulin-like growth factors"); Interferon-Agonisten; Iobenguan; Iododoxorubicin; Ipomeanol; Irinotecan; Iroplact; Irsogladin; Isobengazol; Isohomohalicondrin B; Itasetron; Jasplakinolid; Kahalalid F; Lamellarin-N; Leinamycin; Lenograstim; Lentinan; Leptolstatin; Leukämie inhibierender Faktor; Leuprorelin; Levamisol; Liarozol; Lissoclinamid; Lobaplatin; Lombricin; Lonidamin; Lovastatin; Loxoribin; Lurtotecan; Lutetiumtexaphyrin; Lysofyllin; Mannostatin A; marimastat; Masoprocol; Maspin; Matrilysin-Inhibitoren; Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren; Merbaron; Meterelin; Methioninase; Metoclopramid; MIF-Inhibitoren; Mifepriston; Miltefosin; Mirimostim; Mitoguazon; Mitolactol; Mitonafid; Mitotoxin-Fibroblastenwachstumsfaktor-Saporin; Mofaroten; Molgramostim; monoklonaler, humaner Choriongonadotrophin Antikörper; Mopidamol; Mycaperoxid B; Myriaporon; N-Acetyidinalin; N-substituierte Benzamide; Nafarelin; Nagrestip; Naloxon; Pentazocin; Napavin; Naphterpin; Nartograstim; Nedaplatin; Nemorubicin; Nendronsäure; neutrale Endopeptidase; Nilutamid; Nisamycin; Stickoxid-Modulatoren; Nitroxide-Antioxidationsmittel; Nitrullyn; Octreotid; Okicenon; Onapriston; Ondansetron; Ondansetron; Oracin; Osateron; Oxaliplatin; Oxaunomycin; Palauamin; Palmitoylrhizoxin; Pamidronsäure; Panaxytriol; Panomifen; Parabactin; Pazelliptin; Peldesin; Pentosan; Pentostatin; Pentrozol; Perflubron; Perillylalkohol; Phenazinomycin; Phenylacetat; Phosphatase-Inhibitoren; Picibanil; Pilocarpin; Pirarubicin; Piritrexim; Placetin A und B; Plasminogenaktivator-Inhibitoren; Propylbisacridon; Prostaglandin J2; Proteasom-Inhibitoren; Proteinkinase C-Inhibitoren; Proteintyrosinphosphatase-Inhibitoren; Purinnukleosidephosphorylase-Inhibitoren; Purpurine; Pyrazoloacridin; Raltitrexed; Ramosetron; ras-Farnesylproteintransferase-Inhibitoren; ras-Inhibitoren; ras-GAP-Inhibitoren; Retelliptin; Rhenium-186-etidronat; Rhizoxin; Retinamid; Rohitukin; Romurtid; Rochinimex; Rubiginon B1; Ruboxyl; Saintopin; Sarcophytol A; Sargramostim; Sizofiran; Sobuzoxan; Natriumborcaptat; Natriumphenylacetat; Solverol; Somatomedin bindendes Protein; Sonermin; Sparfosinsäure; Spicamycin D; Splenopentin; Spongistatin 1; Squalamin; Inhibitoren der Teilung von Stammzelle; Stipiamid; Stromelysin-Inhibitoren; Sulfinosin; Suradista; Suramin; Swainsonin; Tallimustin; Tamoxifen; Tauromustin; Tazaroten; Tecogalan; Tellurapyrylium; Telomerase-Inhibitoren; Temozolomid; Tetrachlordecaoxid; Tetrazomin; Thaliblastin; Thiocoralin; Thrombopoietin; Thymalfasin; Thymopoietinrezeptor-Agonist; Thymotrinan; Thyroid-stimulierendes Hormon; Zinnethyletiopurpurin; Titanocen; Topsentin; Tretinoin; Triacetyluridin; Tropisetron; Turosterid; Tyrosinekinase-Inhibitoren; Tyrphostine; Ubenimex; von Sinus urogenitalis stammender, wachstumshemmender Faktor; Urokinaserezeptor-Antagonisten; Variolin B; Velaresol; Veramin; Verdine; Verteporfin; Vinxaltin; Vitaxin; Zanoteron; Zilascorb; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze ein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination mit Antikrebsmitteln, die so funktionieren, dass sie die Zellen aufgrund stabilisierter Mikrotubuli in dem G2-M-Phasen hemmen, verabreicht werden. Neben Tyxol (Paclitaxel) und dessen Analoga und Derivaten schließen weitere Beispiele für Antikrebsmittel, die über diesen Mechanismus funktionieren, die folgenden vertriebenen Arzneimittel und Arzneimittel in der Entwicklung ein: Erbulozol, Dolastatin, Mivobulinisethionat, Discodermolid, Altorhyrtine, Spongistatine, Cemadotinhydrochlorid, Epothilonesdesoxyepothilon, 16-Azaepothilon, 21-Aminoepothilon, 21-Hydroxyepothilon, 26-Fluoroepothilon, Auristatin, Soblidotin, Cryptophycin, Vitilevuamid, Tubulysin, Canadensol, Centaureidin, Oncocidin, Fijianolid, Laulimalid, Narcosin, Nascapin, Hemiasterlin, Vanadoceneacetylacetonat, Monsatrol, Inanocin, Eleutherobine, Caribaeosid, Caribaeolin, Halichondrin, Diazonamid, Taccalonolid, Diozostatin, Phenylahistin, Myoseverin, Resverasiatinphosphatenatrium und deren pharmazeutisch annehmbare Salze ein.
  • Die synergistische Aktivität der pharmazeutischen Zusammensetzungen oder kombinierten Zubereitungen dieser Erfindung gegen die Zellproliferation kann leicht mit Hilfe von einem oder mehreren Tests, wie beispielsweise der Messung der Radioaktivität, die aus dem Einbau von 3H-Thymidin in eine Kultur von Tumorzelllinien resultiert, bestimmt werden. Zum Beispiel werden verschiedene Tumorzelllinien ausgewählt, um die antitumorgenen Wirkungen der Testverbindungen, wie beispielsweise:
    • – RPMI1788: die kaukasische Tumorlinie humaner peripherer Blutleukozyten (PBL),
    • – Jurkat: humane, akute T-Zell-Leukämie,
    • – EL4:C57BI/6-Mauslymphom, oder
    • – THP-1: humane Monozytentumorlinie
    zu beurteilen.
  • In Abhängigkeit von der ausgewählten Tumorzelllinie können verschiedene Kulturmedien, wie zum Beispiel:
    • – für RPM11788 und THP-1: RPMI-1640 + 10 % FKS + 1 % NEAA + 1% Natriumpyruvat + 5 × 10–5 Mercaptoethanol + Antibiotika (G-418 0,45 Ng/ml).
    • – für Jurkat und EL4: RPMI-1640 + 10 % FKS + Antibiotika (G-418 0,45 μg/ml)
    verwendet werden.
  • In einer speziellen Ausführungsform des Synergiebestimmungstests werden die Tumorzelllinien geerntet und eine Suspension von 0,27 × 106 Zellen/ml in vollständigem Medium zubereitet. Die Suspensionen (150 μl) werden in Dreifachbestimmung auf eine Mikrotiterplatte gegeben. Es werden entweder vollständiges Medium (Kontrollen) oder die Testverbindungen mit den Testkonzentrationen (50 μl) zu der Zellsuspension in der Mikrotiterplatte gegeben. Die Zellen werden für ungefähr 16 Stunden bei 37 °C unter 5 % CO2 inkubiert. 3H-Thymidin wird dazugegeben und die Zellen werden weitere 8 Stunden lang inkubiert. Die Zellen werden geerntet und die Radioaktivität in einem ⎕-Zähler in Impulsen pro Minute (CPM) gemessen. Der Gehalt an 3H-Thymidin in den Zellen und damit die gemessene Radioaktivität ist proportional zu der Proliferation der Zelllinien. Der synergistische Effekt wird mit Hilfe des Verfahrens zur Analyse der mittleren Wirkung, wie es hier vorstehend offenbart wurde, beurteilt.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung oder kombinierte Zubereitung mit synergistischer Aktivität gegen die Zellproliferation gemäß dieser Erfindung kann das Pteridinderivat mit der allgemeinen Formel (I), je nach angestrebter Verwendung und erwarteter Wirkung der Zubereitung, über einen breiten Gehaltsbereich enthalten.), in Abhängigkeit von der angestrebten Verwendung und der erwarteten Wirkung der Zubereitung, über einen breiten Gehaltsbereich enthalten. Allgemein beträgt der Gehalt des Pteridinderivats der kombinierte Zubereitung zwischen 0,1 bis 99,9 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 99 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 5 und 95 Gew.-%.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung oder kombinierte Zubereitung mit synergistischen Effekten gegen eine virale Infektion und enthält:
    • (a) ein oder mehrere antivirale Mittel und
    • (b) mindestes ein Pteridinderivat, das durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird und
    • (c) wahlweise einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe oder pharmazeutisch annehmbare Träger,
    zur gleichzeitigen, getrennten oder nacheinander erfolgenden Verwendung bei der Behandlung oder zur Vorbeugung von Störungen der Zellproliferation.
  • Geeignete antivirale Mittel zum Einschließen in die synergistischen, antiviralen Zusammensetzungen oder kombinierten Zubereitungen dieser Erfindung schließen zum Beispiel Inhibitoren retroviraler Enzyme, die zu Kategorien gehören, die in der Wissenschaft allgemein bekannt sind, wie beispielsweise HIV-1-IN-Inhibitoren, nukleosidische Reverse Transkriptase-Inhibitoren (z.B. Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Stavudin, Zalcitabin), nicht-nukleosidische Reverse Transkriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin, Delavirdin), andere Reverse Transkriptase-Inhibitoren (z.B. Foscametnatrium) und HIV-1-Protease-Inhibitoren (z.B. Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir) ein. Andere geeignete antivirale Mittel schließen zum Beispiel Acemannan, Acyclovir, Adefovir, Alovudin, Alvircept, Amantadin, Aranotin, Arildon, Atevirdin, Avridin, Cidofovir, Cipamfyllin, Cytarabin, Desciclovir, Disoxaril, Edoxudin, Enviraden, Enviroxim, Famciclovir, Famotin, Fiacitabin, Fialuridin, Floxuridin, Fosarilat, Fosfonet, Ganciclovir, Idoxuridin, Kethoxal, Lobucavir, Memotin, Methisazon, Penciclovir, Pirodavir, Somantadin, Sorivudin, Tiloron, Trifluridin, Valaciclovir, Vidarabin, Viroxim, Zinviroxim, Moroxydin, Podophyllotoxin, Ribavirin, Rimantadin, Stallimycin, Statolon, Tromantadin und Xenazoisäure, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze ein.
  • Für diesen Aspekt der Erfindung ist besonders die Hemmung der Replikation von Viren, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Picorna-, Toga-, Bunya, Orthomyxo-, Paramyxo-, Rhabdo-, Retro-, Arena-, Hepatitis B-, Hepatitis C-, Hepatitis D-, Adeno-, Vaccinia-, Papilloma-, Herpes-, Corona-, Varicella- und Zosterviren, insbesondere humaner Immundefizienzvirus (HIV), relevant. Die synergistische Aktivität der pharmazeutischen Zusammensetzungen oder kombinierten Zubereitungen dieser Erfindung gegen virale Infektion kann leicht mit Hilfe von einem oder mehreren Tests, wie beispielsweise dem Isobologrammverfahren, wie es vorher bei Elion et al. in J. Biol. Chem. (1954) 208:477-488 und bei Baba et al. in Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25:515-517 beschrieben wurde, unter Verwenden des EC50 zum Berechnen der fraktionellen, inhibitorischen Konzentration (im Folgenden als FIX bezeichnet) zu bestimmen. Wenn der minimale FIK-Index, der der FIX der kombinierten Verbindungen (z.B. FIKx + FIKy) entspricht, gleich 1 ist, gilt die Kombination als additiv; wenn er zwischen 1,0 und 0,5 liegt, wird die Kombination als subsynergistisch definiert und wenn er kleiner als 0,5 liegt, wird die Kombination als synergistisch definiert. Wenn der minimale FIX-Index zwischen 1,0 und 2,0 liegt, wird die Kombination als subantagonistisch definiert und wenn er größer als 2,0 ist, wird die Kombination als antagonistisch definiert.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung oder kombinierte Zubereitung mit synergistischer Aktivität gegen antivirale Infektion gemäß dieser Erfindung kann das Pteridinderivat mit der allgemeinen Formel (I), je nach angestrebter Verwendung und erwartete Wirkung der Zubereitung, über einen breiten Gehaltsbereich enthalten.), in Abhängigkeit von der angestrebten Verwendung und der erwarteten Wirkung der Zubereitung, über einen breiten Gehaltsbereich enthalten. Allgemein beträgt der Gehalt des Pteridinderivats der kombinierte Zubereitung zwischen 0,1 bis 99,9 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 99 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 5 und 95 Gew.-%.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und kombinierten Zubereitungen gemäß dieser Erfindung können oral oder in irgendeiner anderen geeigneten Weise verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt und die Zubereitung kann in Form einer Tabletten einer wässrigen Dispersion, eines dispergierbaren Pulvers oder Granulats, einer Emulsion, einer Hart- oder Weichkapsel, eines Sirups, eines Elixiers oder eines Gels vorliegen. Diese Dosierungsformen können unter Verwenden irgendeines in der Wissenschaft zum Herstellen dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannten Verfahrens zubereitet werden und können als Zusatzstoffe Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel und Ähnliche enthalten. Trägermaterialien und Hilfsstoffe werden im Folgenden ausführlich angegeben und können unter anderem Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Auflösemittel, Bindemittel und Ähnliche umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung oder kombinierte Zubereitung dieser Erfindung kann in einer Gelatinekapsel, vermischt mit einem beliebigen inerten festen Verdünnungsmittel oder Trägermaterial, verabreicht werden oder in Form einer weichen Gelatinekapsel, in der der Bestandteil mit einem Wasser- oder Ölmedium vermischt ist, vorliegen. Wässrige Dispersionen können die biologisch wirksame Zusammensetzung oder kombinierte Zubereitung in Kombination mit einem Suspensionsmittel, einem Dispersionsmittel oder einem Feuchthaltemittel umfassen. Ölige Dispersionen können Suspensionsmittel, wie beispielsweise ein Pflanzenöl, umfassen. Eine rektale Verabreichung, zum Beispiel in Form von Zäpfchen oder Gelen, ist ebenso anwendbar. Es kann auch eine Injektion (z.B. intramuskulär oder intraperitoneal) als Art der Verabreichung, zum Beispiel in Form injizierbarer Lösungen oder Dispersionen, je nach der zu behandelnden Störung und dem Zustand des Patienten, angewendet werden.
  • Autoimmun-Störungen, denen mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen oder kombinierten Zubereitungen dieser Erfindung vorgebeugt oder die mit diesen behandelt werden sollen, schließen sowohl systemische Autoimmun-Erkrankungen, wie beispielsweise Lupus Erythematosus, Psoriasis, Vasculitis, Polymyositis, Skleroderma, Multiple Sklerose, Spondylitis ankylosans, rheumatoide Arthritis und Sjogren-Syndrom; endokrine Autoimmun-Erkrankungen, wie beispielsweise Asthyroiditis; und organspezifische Autoimmun-Erkrankungen, wie beispielsweise Addison-Erkrankung, hämolytische oder schädliche Anämie, Goodpasture-Syndrom, Graves-Erkrankung, idiopathische, thrombocytopene Purpura, insulin-abhängige Diabetes Mellitus, juvenile Diabetes, Uveitis, Crohn-Erkrankung, ulcerative Colitis, Pemphigus, atopische Dermatitis, autoimmune Hepatitis, primäre, biliäre Zirrhose, autoimmune Pneumonitis, autoimmune Carditis, Myasthenia gravis, Glomerulonephritis und spontane Unfruchtbarkeit ein.
  • Abstoßungsreaktionen gegen Transplante denen mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen oder kombinierten Zubereitungen dieser Erfindung vorgebeugt werden soll oder die mit diesen behandelt werden sollen, schließen die Abstoßung transplantierter oder eingepflanzter Organe oder Zellen (sowohl Allotransplantate als auch Heterotransplantate), wie beispielsweise die Erkrankung infolge einer Wirt-gegen-Transplantat-Reaktion ein. Der Begriff "Organ", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet alle Organe oder Teile von Organen in Säugetieren, insbesondere Menschen, wie beispielsweise Niere, Lunge, Knochenmark, Haar, Hornhaut, Auge (Glaskörper), Herz, Herzklappe, Leber, Pankreas, Blutgefäß, Haut, Muskel, Knochen, Eingeweide oder Mengen ein. Eine "Abstoßung", wie sie hierin verwendet wird, bezeichnet alle Reaktionen des empfangenden Körpers oder des transplantierten Organs die am Ende zum Tod der Zellen oder der Gewebe in dem transplantierten Organ führen oder das Funktionsvermögen und die Lebensfühigkeit des transplantierten Organs oder des Empfängers beeinträchtigen. Dies bezeichnet insbesondere akute und chronische Abstoßungsreaktionen. In dieser Erfindung ist auch das Vorbeugen oder Behandeln der Abstoßung von Zelltransplantaten und Heterotransplantationen enthalten. Die wesentlichste Hürde bei Heterotransplantationen ist die, dass sogar bevor T-Lymphozyten, die für die Abstoßung von Allotransplantaten verantwortlich sind, aktiviert werden, das innewohnende Immunsystem, insbesondere die T- unabhängigen B-Lymphozyten und Makrophagen aktiviert werden. Dies ruft zwei Arten von schweren und frühen, akuten Abstoßungsreaktionen hervor, die entsprechend hyperakute Abstoßung und vaskuläre Abstoßung genannt werden. Die vorliegende Erfindung geht das Problem an, dass herkömmliche Immunsuppressiva wie Cyclosporin A bei Heterotransplantaten unwirksam sind. Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, die Produktion von T-unabhängigen, Hetero-Antikörpern sowie die Aktivierung von Makrophagen zu unterdrücken, kann durch die Fähigkeit, einer Abstoßung von Heterotransplantaten in athymischen, T-defizienten Mäusen, die Heterotransplantate in Form von Hamster-Herzen empfangen, vorzubeugen, bewertet werden.
  • Störungen der Zellproliferation, denen mit Hilfe der pharmazeutischen Zusammensetzungen oder kombinierten Zubereitungen dieser Erfindung vorgebeugt werden soll oder die durch diese behandelt werden sollen, schließen jede Art des Fortschreitens oder der Invasion eines Tumors oder die Hemmung der Metastase von Krebs, vorzugsweise einem Krebs, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkom, Kaposi-Sarkom, Meningiomie, Darmkrebs, Lymphknotentumore, multiforme Glioblastome, Prostatakrebs oder Hautkarzinose, ein.
  • CNS-Störungen, denen mit Hilfe der pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung vorgebeugt werden soll oder die durch diese behandelt werden sollen, schließen kognitive Pathologien, wie beispielsweise Demenz, zerebrale Ischämie, Trauma, Epilepsie, Schizophrenie, chronischen Schmerz und neurologische Störungen, wie beispielsweise Depression, soziale Phobie und Zwangsneurosen ein.
  • Kardiovaskuläre Störungen, denen mit Hilfe der pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung vorgebeugt werden soll oder die durch diese behandelt werden sollen, schließen ischämische Störungen, Infarkt oder Reperfusionsschäden, Arteriosklerose und Schlaganfall ein.
  • Allergische Zustände, denen mit Hilfe der pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung vorgebeugt werden soll oder die durch diese behandelt werden sollen, schließen jene ein, die durch Pollen oder Graminae, die Gegenwart von Haustieren verursacht werden, sowie schwerere Formen, wie beispielsweise Asthma, das durch eine Entzündung der Luftwege gekennzeichnet ist, und Bronchospasma ein. Ohne sich an eine Theorie binden zu wollen, kann die antiallergische Wirkung der Verbindungen der Erfindung mit ihrer Unterdrückung der Wege der Aktivierung bestimmter B-Zellen, die zu einer Unterdrückung der Freisetzung von IgE führen können, in Zusammenhang stehen. Sie kann auch mit deren Eigenschaften des Hemmen bestimmter Th2-Cytokine wie beispielsweise IL-5, IL-13 oder IL-10, die an Asthma beteiligt sind, in Zusammenhang stehen.
  • Mit TNF-α in Zusammenhang stehende Störungen, denen mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung vorgebeugt werden soll oder die mit diesen behandelt werden sollen, schließen folgende ein:
    • – septischer oder endotoxischer Schock oder Sepsis, besonders bei Patienten mit einem Serumspiegel von Interleukin-6 von mehr als 1.000 pg/ml zu Beginn der Behandlung;
    • – vaskuläre, über TNF-α vermittelte Erkrankungen, wie beispielsweise disseminierte, intravaskuläre Coagulation und Kawasaki-Pathologie;
    • – Pathologien und Zustände, die mit anormalen Spiegeln an TNF-α assoziiert sind oder durch diese induziert werden (hierin definiert als solche, die den TNF-α-Spiegel, der in einer normalen, gesunden Person vorhanden ist, um mindestens 10 % und höchstens 500 % übersteigen) und in einem systemischen, lokalisierten oder speziellen Gewebetyp oder -ort in dem Körper des Säugetiers auftreten; solche Gewebetypen schließen Blut, Lymphe, Leber, Niere, Milz, Herzmuskel oder Blutgefäße, weiße Substanz oder graue Substanz des Hirn oder der Wirbelsäule, Knorpel, Ligamente, Sehnen, Lunge, Pankreas, Eierstöcke, Hoden und Prostata ein. Anormale TNF-Spiegel können auch in bestimmten Bereichen oder Zellen in dem Körper, wie beispielsweise Gelenken, Verbindungen von Blutgefäß der Nerven und Knochen lokalisiert werden. Solche Pathologien schließen Alkohol-induzierte Hepatitis; neurodegenerative Erkrankungen, wie beispielsweise extrapyramidale und zerebelläre Störungen, einschließlich Läsionen des Corticospinalsystems; Störungen der basalen Ganglien; hyperkinetische Bewegungsstötungen, wie beispielsweise Chores; durch Arzneimittel induzierte Bewegungsstörungen; hypokinetische Bewegungsstörungen, wie beispielsweise Parkinson-Erkrankung; spinozerebelläre Degenerationen, wie beispielsweise spinale Ataxie, Degenerationen multipler Systeme (einschließlich Dejerine-Klumpke-Syndrom) und systemische Störungen (einschließlich Refsum-Erkrankung, Abetalipoprotemie, Ataxie und Telangiectasie); Störungen des Bewegungsapparats, wie beispielsweise neurogene Museklatropien (Degeneration von Vorderhornzellen, wie beispielsweise amyotrophe, laterale Sklerose, infantile, spinale Muskelstropie und juvenile spinale Muskelatropie); Alzheimer-Erkrankung; Wernicke-Korsakoff-Syndrom; Kreutzfeld-Jakob-Erkrankung; Hallerrorden-Spatz-Erkrankung und primäre oder sekundäre myelodysplastische Syndrome ein;
    • – toxische Wirkungen von TNF-α und/oder chemotherapeutischen Antikrebsmitteln, insbesondere Nebenwirkungen, die mit der Erzeugung vo TNF während einer neoplastischen Therapie assoziiert sind, zum Beispiel infolge der Verwendung von Cisplatin;
    • – Verletzungen nach der Bestrahlung eines Gewebes eines Säugetiers mit radioaktiven Elementen, wie beispielsweise einer durch Bestrahlung induzierten Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung; und
    • – Kachexie und ähnliche Erkrankungen einer chronischen Auszehrung,
    unabhängig davon, ob sie mit Krebs oder mit anderen chronischen Erkrankungen, wie beispielsweise malabsorptiven Störungen, übermäßiger physikalischer Belastung, Essstörungen und AIDS assoziiert sind.
  • Das Arzneimittel der Erfindung liegt gewöhnlich in der Form einer Kombination aus dem aktiven Grundbestandteil in Form des Pteridinderivats und einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsmitteln vor.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Hilfsmittel", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet jedes Material oder jede Substanz, mit der der aktive Grundbestandteil, d.h. das Pteridinderivat mit der allgemeinen Formel (I) formuliert werden kann, um dessen Verabreichung oder Verteilung in dem zu behandelnden Ort, zum Beispiel durch Auflösen, Dispergieren oder Diffundieren der Zusammensetzung zu erleichtern und/oder um dessen Lagerung, Transport oder Handhabung zu erleichtern, ohne dessen Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Der pharmazeutisch annehmbare Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder ein Gas, das zum Bilden einer Flüssigkeit komprimiert wurde, sein, d.h. die Zusammensetzungen der Erfindung können in geeigneter Weise als Konzentrate, Emulsionen, Lösungen, Granulate, Pressmassen, Sprays, Aerosole, Pellets oder Pulver verwendet werden.
  • Geeignete pharmazeutische Träger zur Verwendung in den genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Formulierung sind Fachleuten allgemein bekannt. Hinsichtlich ihrer Auswahl im Rahmen der vorliegenden Erfindung besteht keine besondere Beschränkung, obwohl aufgrund der in der Regel geringen oder sehr geringen Wasserlöslichkeit der Pteridinderivate der Erfindung besondere Aufmerksamkeit auf die Auswahl geeigneter Kombinationen von Trägern gerichtet wird, die eine geeignete Formulierung derselben hinsichtlich des erwarteten Zeit-Freisetzungs-Profils unterstützen können. Geeignete pharmazeutische Träger schließen Zusatzstoffe, wie beispielsweise Feuchthaltemittel, Dispersionsmittel, Netzwerkbildner, Klebstoffe, Emulgatoren oder oberflächenaktive Stoffe, Verdickungsmittel, Komplexbildner, Gelierungsmittel, Lösungsmittel, Überzüge, antibakterielle Mittel und Anti-Pilzmittel (zum Beispiel Phenol, Sorbinsäure, Chlorbutanol), isotone Mittel (wie beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid) und Ähnliche, vorausgesetzt, dass diese mit pharmazeutischen Anwendungen in Einklang stehen, d.h. Träger und Zusatzstoffe, die Säugetieren keinen dauerhaften Schaden zufügen, ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf jede bekannte Weise, zum Beispiel durch homogenes Mischen, Auflösen, Sprühtrocknen, Beschichten und/oder Vermahlen der Wirkstoffe in einem einstufigen oder mehrstufigen Prozessablauf mit dem ausgewählten Trägermaterial und, wo es zweckmäßig ist, den anderen Zusatzstoffen, wie beispielsweise oberflächenaktiven Stoffen, durch Mikronisierung zubereitet werden und sie können ebenso mittels Mikronisierung hergestellt werden, um sie zum Beispiel in der Form von Mikrokügelchen, die in der Regel einen Durchmesser von ungefähr 1 bis 10 μm aufweisen, insbesondere für die Herstellung von Mikrokapseln für eine gesteuerte oder anhaltende Freisetzung der des (der biologisch aktiven Bestandteils (e) zu erhalten.
  • Geeignete oberflächenaktive Stoffe, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werde sollen, sind nicht-ionische, kationische und/oder anionische Materialien mit guten emulgierenden, dispergierenden und/oder benetzenden Eigenschaften. Geeignete anionische, oberflächenaktive Stoffe schließen sowohl wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche, synthetische, oberflächenaktive Stoffe ein. Geeignete Seifen sind Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, nicht-substituierte oder substituierte Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C10-C22), z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze von Ölsäure oder Stearinsäure, oder von Mischungen natürlicher Fettsäuren, die aus Kokosnussöl oder Talgöl erhältlich sind. Synthetische, oberflächenaktive Stoffe schließen Natrium- oder Calciumsalze von Polyacrylsäuren; Fettsäuresulfonate und -sulfate; sulfonierte Benzimidazolderivate und Alkylarylsulfonate ein. Fettsäuresulfonate oder -sulfate liegen gewöhnlich in der Form von Erdalkalimetallsalzen, nicht-substituierten Ammoniumsalzen oder Ammoniumsalzen, die mit einem Alkyl- oder Acylrest mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen substituiert sind, z.B. dem Natrium- oder Calciumsalz von Lignosulfonsäure oder Dodecylsulfonsäure oder einer Mischung aus Schwefel- oder Sulfonsäureestern (wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat) und Sulfonsäuren von fettalkohol-/Ethylenoxid-Addukten, vor. Geeignete sulfonierte Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 8 bis 22 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkylarylsulfonate sind die Natrium-, Calcium- oder Alcanolaminsalze von Dodecylbenzolsulfonsäure oder Dibutylnaphthalensulfonsäure oder einem Naphthalensulfonsäure-/Formaldehyd-Kondensationsprodukt. Die entsprechenden Phosphate, z.B. Salze von Phosphorsäureester und ein Addukt aus p-Nonylphenol mit Ethylen- und/oder Propylenoxid oder Phospholipide sind ebenso geeignet. Für diesen Zweck geeignete Phospholipide sind die natürlichen (aus tierischen oder pflanzlichen Zellen stammenden) oder synthetischen Phospholipide des Cephalin- oder Lecithintyps, wie z.B. Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Lysolecithin, Cardiolipin, Dioctanylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin und deren Mischungen.
  • Geeignete nicht-ionische, oberflächenaktive Stoffe schließen polyethoxylierte und polypropoxylierte Derivate von Alkylphenolen, Fettalkoholen, Fettsäuren, aliphatischen Aminen oder Amiden, die mindestens 12 Kohlenstoffatome in dem Molekül enthalten, Alkylarensulfonate und Dialkylsulfosuccinate, wie beispielsweise Polyglycoletherderivate von aliphatischen und cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigte und ungesättigten Fettsäuren und Alkylphenolen ein, wobei die Derivate vorzugsweise 3 bis 10 Glycolethergruppen und 8 bis 20 Kohlenstoffatome in dem (aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 Kohlenstoffatome in dem Alkylrest des Alkylphenols aufweisen. Weitere geeignete, nichtionische, oberflächenaktive Stoffe sind wasserlösliche Addukte von Polyethylenoxid mit Propylenglycol, Ethylendiaminopolypropylenglycol, das 1 bis 10 Kohlenstoffatome in der Alkylkette, deren Addukte 20 bis 250 Ethylenglycolethergruppen und/oder 10 bis 100 Propylenglycolethergruppen enthalten. Solche Verbindungen enthalten üblicherweise 1 bis 5 Ethylenglycoleinheiten pro Propylenglycoleinheit. Typische Beispiele für nicht-ionische, oberflächenaktive Stoffe sind Nonylphenolpolyethoxyethanol, Castorölpolyglycolether, Polypropylen-/Polyethylenoxid-Addukte, Tributylphenoxypolyethoxyethanol, Polyethylenglycol und Octylphenoxypolyethoxyethanol. Fettsäureester von Polyethylensorbitan (wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitantroleat), Glycerin, Sorbitan, Sucrose und Pentaerythritol sind ebenso geeignete, nicht-ionische, oberflächenaktive Stoffe.
  • Geeignete kationische, oberflächenaktive Stoffe schließen quartenäre Ammoniumsalze, vorzugsweise Halogenide mit 4 Kohlenwasserstoffresten, die wahlweise mit Halo, Phenyl, substituiertem Phenyl oder Hydroxy substituiert sind; zum Beispiel quarternäre Ammoniumsalze, die als N-Substituenten mindestens einen C8-22 Alkylrest (z.B. Cetyl, Lauryl, Palmityl, Myristyl, Oleyl und Ähnliche) und als weitere Substituenten nicht-substituiertes oder halogeniertes, niederes Alkyl, Benzyl und/oder niedere Hydroxyalkylreste, enthalten, ein.
  • Eine ausführlichere Beschreibung oberflächenaktiver Stoffe, die für diesen Zweck geeignet sind, kann zum Beispiel in "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbuch", 2. Ausgabe (Hauser Verlag, Wien, 1981) und "Encyclopaedia of Surfactants" (Chemical Publishing Co., New York, 1981) gefunden werden.
  • In die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können Strukturbildner, Verdickungsmittel oder gelbildende Mittel eingeschlossen werden. Geeignete Mittel sind insbesondere hochdispergierte Kieselsäuren, wie beispielsweise das kommerziell unter dem Handelsnamen Aerosil erhältliche Produkt; Bentonite; Tetraalkylammoniumsalze von Montmorilloniten (z.B. kommerziell unter dem Handelsnamen Genton erhältliche Produkte), worin jede Alkylgruppe 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten kann; Cetostearylalkohol- und modifizierte Castorölprodukte (z.B. das kommerziell unter dem Handelsnamen Antisettle erhältliche Produkt).
  • Gelierungsmittel, die in die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden können, schließen Cellulosederivate, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat und Ähnliche; natürliche Gummis, wie beispielsweise Gummiarabikum, Xanthum Gummi, Tragantgummi, Guargummi und Ähnliche; Gelatine; Siliziumdioxid; synthetische Polymere, wie beispielsweise Carbomere und deren Mischungen ein. Gelatine und modifizierte Cellulosen stellen eine bevorzugte Klasse von Gelierungsmitteln dar.
  • Andere mögliche Hilfsstoffe, die in die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden können, schließen Zusatzstoffe, wie beispielsweise Magnesiumoxid; Azofarbstoffe; organische und anorganische Pigmente, wie beispielsweise Titandioxid; UV-Absorptionsmittel; Stabilisatoren; geruchsüberdeckende Mittel; viskositätsverstärkende Mittel; Antioxidationsmittel, wie zum Beispiel Ascorbylpalmitat, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Ähnliche und deren Mischungen; Konservierungsmittel, wie zum Beispiel Kaliumsorbat, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Propylgallat, Benzylalkohol, Methylparaben, Propylparaben und Ähnliche; Trennmittel, wie beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure; Geschmacksstoffe, wie beispielsweise natürliches Vanillin; Puffer, wie beispielsweise Zitronensäure und Essigsäure; Streckmittel oder Füllstoffe, wie beispielsweise Silicate, Diatomeenerde, Magnesiumoxid oder Aluminiumoxid; Verdickungsmittel, wie beispielsweise Magnesiumsalze; und deren Mischungen ein.
  • Es können weitere Bestandteile eingeschlossen werden, um die Wirkungsdauer des biologisch aktiven Bestandteils in den Zusammensetzungen der Erfindung zu steuern. Zusammensetzungen mit einer gesteuerten Freisetzung können daher erreicht werden, indem geeignete Polymerträger, wie zum Beispiel Polyester, Polyaminosäuren, Polyvinylpyrrolidon, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Protaminsulfate und Ähnliche, ausgewählt werden. Die Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneimittels und die Wirkungsdauer können auch durch Einschleusen des Wirkstoffs in Partikel, z.B. Mikrokapseln, aus einer polymeren Substanz, wie beispielsweise Hydrogelen, Polylactinsäure, Hydroxymethylcellulose, Polymethylmethacrylat und die anderen oben beschriebenen Polymere, gesteuert werden. Solche Verfahren schließen kolloidale Arzneimittel-Abgabesysteme, wie Liposome, Mikrokügelchen, Mikroemulsionen, Nanoteilchen, Nanokapseln und so weiter ein. Ja nach Verabreichungsweg kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung auch schützende Überzüge erfordern.
  • Pharmazeutische Formen, die für eine injizierbare Verwendung geeignet sind, schließen wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Zubereitung derselben ein. Übliche Träger zu diesem Zwecke schließen daher biokompatible, wässrige Puffer, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglykol, Komplexbildner, wie beispielsweise Cyclodextrine und Ähnliche, und deren Mischungen ein.
  • Da in dem Fall von kombinierten Zubereitungen, die das Pteridinderivat dieser Erfindung und ein Immunsuppressivum oder Immunmodulator-Arzneimittel oder Antihistamin-Arzenimittel oder antineoplastisches Arzneimittel oder antivirales Mittel einschließen, die beiden Bestandteile ihren synergistischen, therapeutischen Effekt nicht notwendigerweise direktgleichzeitig in dem zu behandelnden Patienten zeigen, kann die kombinierte Zubereitung in Form eines medizinischen Kits oder Päckchens, das die beiden Bestandteile in getrennter, aber benachbarter Form enthält, vorliegen. In letzterem Zusammenhang kann jeder Bestandteil daher auf eine Weise formuliert werden, die für einen Verabreichungsweg, der sich von demjenigen des anderen Bestandteils unterscheidet, geeignet ist, z.B. kann einer der beiden in Form einer oralen oder parenteralen Formulierung vorliegen, während der andere in Form einer Ampulle zur intravenösen Injektion oder eines Aerosols vorliegt.
  • Die wirksame Menge eines Pteridinderivats mit der allgemeinen Formel (I), wahlweise zusammen mit einer wirksamen Menge eines weiteren Immunsuppressivums oder Immunmodulator-Arzneimittels oder antineoplastischen Arzneimittels oder eines antiviralen Mittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die dieses enthält, liegt für Menschen gewöhnlich in einem Bereich von 0,01 mg bis 20 mg, vorzugsweise 0,1 mg bis 5 mg, pro Tag und kg Körpergewicht. Je nach zu behandelndem pathologischen Zustand und dem Zustand des Patienten kann diese wirksame Menge in mehrere Untereineinheiten pro Tag aufgeteilt werden oder in Intervallen von mehr als einem Tag verabreicht werden. Der zu behandelnde Patient kann jedes warmblütige Tier, vorzugsweise ein Mensch, sein, das an einem pathologischen Zustand leidet.
  • Die folgenden Beispiele sollen verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sowie die Zubereitung der Pteridinderivate und ihre Pyrimidinderivate veranschaulichen.
  • Beispiel 1 – Zubereitung von 2,6-Diamino-5-nitroso-4-hydroxypyrimidin (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 1 gezeigte Verfahrensschritt (a) veranschaulicht. Zu einer Lösung von 2,6-Diamino-4-hydroxypyrimidin (12,9 g, 102 mmol) in 200 ml einer 10%-igen Essigsäurelösung in Wasser bei 80 °C wurde eine Lösung von NaNO2 (7,05 g, 102 mmol) in 20 ml Wasser zugetropft. Es bildete sich ein rosafarbenes Präzipitat, das eine Stunde lang bei 80 °C weiter gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank abgekühlt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und über P2O5 getrocknet, wodurch die Titelverbindung als rosafarbenes Pulver (15,43g, 97 %) erhalten wurde. Die Spektraldaten stimmen mit den Literaturdaten (Traube in Ber. (1900) 33: 1371 und Landauer et al. in J. Chem. Soc. (1953) 3721-3722) überein.
  • Beispiel 2 – Synthese von 2,5,6-Triamino-4-hydroxypyimidin (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 1 gezeigte Verfahrensschritt (b) veranschaulicht. Eine Suspension der Verbindung aus Beispiel (15 g, 96,7 mmol) in einer Ammoniumsulfidlösung (20 % in Wasser, 200 ml) wurde über Nacht bei 50 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Kühlschrank abgekühlt und das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (11,33 g, 83 %) erhalten wurde. Die Spektraldaten waren mit den Literaturdaten identisch (wie in Beispiel 1).
  • Beispiel 3 – Synthese von 3,4-Dimethoxyphenylglyoxalmonoxim (Referenz)
  • In einer Mischung aus Dioxan (250 ml) und Wasser (10 ml) wurde SeO2 (0,33 mol) auf 50°C erwärmt. Nach Lösen des SeO2 3,4-Dimethoxyacetophenon dazugegeben und die Mischung 16 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Die heiße Lösung wurde filtriert, um das Selen zu entfernen. Das Filtrat wurde eingedampft, der ölige Rückstand in CHCl3 (300 ml) gelöst, dann mit gesättigter NaGCO3-Lösiung (100 ml) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2S2O4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das gelbe Öl wurde im Vakuum destilliert, das resultierende 3,4-Dimethoxyphenylglyoxal wurde in MeOH (50 ml) und Wasser (200 ml) gelöst, dann wurde Acetonoxim (0,25 mol) dazugegeben und der pH mit 2 N HCl auf 4 eingestellt. Die Lösung wurde für 2 Stunden auf 50 °C erwärmt, dann auf 0 °C abgekühlt und die resultierenden Kristalle gesammelt. Nach Waschen mit kaltem Wasser und Trocknen in einem Vakuumexsikkator wurde 3,4-Dimethoxyphenylglyoxalmonooxim mit einer Ausbeute von 71 % erhalten. Eine Umkristallisation kann aus CHCl3 oder Aceton erreicht werden. Die Verbindung wurde mit Kernmagnetischen Resonanzspektren ferner wie folgt charakterisiert: 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,06 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,75 (1H, d), 8,10 (1 H, s) und 12,51 (1H, s) ppm.
  • Beispiel 4-Synthese von 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pterin (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 1 gezeigte Verfahrensschritt (c) veranschaulicht. Zu einer kochenden Lösung der Verbindung aus Beispiel 2 (2,4 g, 17 mmol) in Methanol (100 ml, mit 0,9 N HCl) wurde eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 3 (3,8 g, 18,2 mmol) in Methanol (100 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Es bildete sich ein Präzipitat, das abfiltriert wurde, mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen wurde. Das Präzipitat wurde unter Vakuum über P2O5 getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (4,33 g, 85 %) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde mit Kernmagnetischen Resonanzspektren ferner wie folgt charakterisiert:
    • – 1H-NMR (500 MHz, TFA): δ 4,11 (3H, s), 4,07 (3H, s), 7,21 (1H, d), 7,78 (1 H, dd), 7,81 (1H, d) und 9,32 (1H, s) ppm.
    • – 13C-NMR (125 MHz, TFA): δ bei 56,39, 56,76, 111,94, 113,21, 123,22, 127,41, 127,91, 145,92, 149,39, 150,46, 152,47, 153,15, 155,13 und 161,59 ppm.
  • Beispiel 5-Synthese von 2-Acetylamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pterin (Referenz)
  • Eine Suspension der Verbindung aus Beispiel 4 (10,46 g, 35 mmol) in Essigsäureanhydrid (600 ml) und Essigsäure (200 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erwärmt, bis sich eine klare Lösung bildete. Durch Abkühlen der Mischung in einem Kühlschrank bildete sich ein Präzipitat, das abfiltriert wurde, mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen wurde. Das Präzipitat wurde unter Vakuum über P2O5 getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (9,19 g, 77 %) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde ferner wie folgt charakterisiert: 1H:
    • – Massenspektrum (MS): m/z (%): 300 ([M+H]+, 100)
    • – 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,22 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,14 (1H, d), 7,75 (2H, m) und 9,51 (1H, s) ppm.
  • Beispiel 6-Synthese von 2-Acetylamino-4-(1,2,4-triazolyl)-6-[3,4-(dimethoxyphenyl)-1-pteridin (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 1 gezeigte Verfahrensschritt (f) veranschaulicht. Zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (1,68 ml, 18 mmol) und 1,2,4-Triazole (4,96g, 72 mmol) in trockenem Pyridin (110 ml) wurde die Verbindung aus Beispiel 5 (2,45g, 7,2 mmol) gegeben. Die Suspension wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Pyridin, Toluol und Diethylether gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde unter Vakuum über P2O5 getrocknet, was die Titelverbindung als gelbes Pulver (2 g, Ausbeute: 80 %) lieferte, die durch Massenspektrumsdaten wie folgt gekennzeichnet ist: m/z (%): 392 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 7 – Synthese von 2-Acetylamino-4-(piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 1 gezeigte Schritt (g) veranschaulicht. Zu einer Suspension der Verbindung aus Beispiel 6 (3,92 g, 10 mmol) in Dioxan (200 ml) wurde Piperazin (1,29 g, 15mmol) gegeben. Die Suspension wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Dioxan, Ethanol und Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum über P2O5 getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (3,48 g, 85 %) erhalten wurde.
  • Beispiele 8 bis 21 – Synthese von 2-Amino-4-(N-acyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridinen
  • Im Folgenden wird der in 1 gezeigte Schritt (h) veranschaulicht. Zu einer Suspension der Verbindung aus Beispiel 7 (409 mg, 1 mmol) in trockenem Pyridin (40 ml) wurde unter Stickstoff ein geeignetes Carbonsäurechlorid (1,2mmol) gegeben. Die Supsension wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo eingeengt und der rohe Rückstand wurde in einer Mischung CH3OH/20 % K2CO3 in Wasser (1:1) gelöst. Die Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Abziehen der Lösungsmittel in vacuo und die anschließende Reinigung des Rückstand mittels präparativer TLC (Kieselsäure, unter Verwenden einer CH3OH/CH2Cl2-Mischung (5:95 als Elutionsmittel) lieferten die gewünschte Verbindung als gelbes Pulver. Diese Vorgehensweise stellte, mit einer Ausbeute zwischen 33 % bis 75 %, je nach verwendetem Carbonsäurechlorid, die folgenden, reinen finalen Pteridinderivate, die über ihr Massenspektrum MS und wahlweise ihr 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)-Spektrum charakterisiert wurden:
    • – 2-Amino-4-(N-acetylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 8): MS 410 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-propionyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 9): MS 424 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 10): MS 466 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-(N-benzoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 11): MS 472 ([M+H]+; 1H-NMR: δ bei 3,65 (br s, 2 H), 3,80-3,90 (m, 8H), 4,37 (br s, 4H), 6,76 (br s, 2H, NH2), 7,07 (d, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,59 (br d, 1H), 7,66 (dd, 1H) und 9,31 (s, 1H) ppm;
    • – 2-Amino-4-[N-(4-chlorbenzoyl)]piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 12): MS 506 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-2-thiophencarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 13): MS 478 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-diethylcarbamoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 14): MS 467 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-hydrocinnamoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 15): MS 500 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[N-(4-cyanobenzoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 16): MS 497 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-phenoxyacetyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 17): MS 502 ([M+H]+); 1H-NMR δ bei 3,75 (br d, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,32 (br s, 2H), 4,41 (br s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,77 (br s, 2H), 6,94-6,97 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,67 (dd, 1 H) und 9,32 (s, 1H) ppm;
    • – 2-Amino-4-[(N-4-butylbenzoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 18): MS 528 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-isonicotinoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin (Beispiel 19): MS 473 ([M+H]+); 1H-NMR δ bei 3,58 (br s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,87 (br s, 2H), 4,33 (br s, 2H), 4,40 (br s, 2H), 6,77 (br s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,47 (dd, 2 H), 7,59 (br d), 7,66 (dd, 1H), 8,71 (dd, 2H) und 9,32 (s, 1H) ppm;
    • – 2-Amino-4-[(N-diisopropylcarbamoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 20): MS 495 ([M+H]+); und
    • – 2-Amino-4-[N-(4-pentoxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 21): MS 558 ([M+H]+).
  • Beispiel 22 – Synthese von 2,6-Diamino-4-chlor-5-p-chlorphenylazopyrimidin (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 2 gezeigte Verfahrsschritt (a) erläutert. Eine Lösung von p-Chloranilin (25,5 g, 0,2 mol) in 6 N HCl (100 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann wurde NaNO2 (13,8g, 0,2 mol) in Wasser (40 ml) unter Rühren dazugetropft. Nach Beenden der Zugabe wurde die Lösung weitere 30 Minuten lang gerührt. Es wurde Harnstoff (5 g) dazugegeben, um den Überschuss an HNO2 zu zersetzen. Die Diazoniumsalzlösung wurde dann in eine Lösung von 2,6-Diamino-4-chlorpyrimidin (26 g, 0,18 mol) in Wasser (500 ml) gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde Kaliumacetat (70 g) dazugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Abnutschen gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über P2O5 getrocknet, um 44 g (81 %) eines gelben Feststoffs zu ergeben. Eine Umkristallisierung kann aus DMF/H2O erreicht werden. Die Spektraldaten sind analog mit denjenigen, die in der Literatur (Fröhlich et al. in J. Med. Chem. (1999) 42: 4108-4121) beschrieben sind.
  • Beispiel 23 – Synthese von 2,6-Diamino-4-(piperazin-1-yl)-5-p-chlorphenylazopyrimidin (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 2 gezeigte Verfahrensschritt (b) veranschaulicht. Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 22 (5 g, 16,6 mol) in DMF (50 ml) und Piperazin (log) wurde in einem Ölbad für 5 Stunden auf 70 °C erwärmt. Wasser (50 ml) wurde dazugegeben und die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Das gelbe Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Umkristallisierung kann aus Ethanol erreicht werden.
  • Beispiel 24 – Synthese von 2,5,6-Triamino-4-(piperazin-1-yl)pyrimidin (Referenz)
  • Im Folgenden wurde der in 2 gezeigte Verfahrensschritt (c) veranschaulicht. Zu einer Suspension der Verbindung aus Beispiel 23 (2,03 g, 6,1 mmol) in Ethanol (98 ml) und Wasser (98 ml) wurden Zink (4,04 g) und Essigsäure (2,02 ml) dazugegeben. Die Suspension wurde solange, bis eine klare Lösung erhalten wurde, d.h. für 1 Stunde, rückfließen gelassen. Das Zink wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, worauf eine Coevaporation mit Toluol erfolgte. Es wurde ein braunes Präzipitat erhalten, das in Diethylether resuspendiert wurde und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, um das p-Chloranilin zu entfernen. Das Präzipitat wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator über P2O5 getrocknet.
  • Beispiel 25 – Synthese von 2-Amino-4-(piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridine (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 2 gezeigte Verfahrensschritt (d) veranschaulicht. Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 24 (2,65 mmol, 554 mg) in Methanol (30 ml) wurde 3,4-Dimethoxyphenyglyoxaloxim (2,65 mmol, 554 mg) gegeben. Der pH der Reaktionsmischung wurde durch Zugeben von wenigen Tropfen konzentrierter Salzsäure auf 3 eingestellt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang rückfließen gelassen. Es bildete sich ein gelbes Präzipitat. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und durch die Zugabe von konzentriertem NH3 bis zu einem pH von 9 neutralisiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und ohne Reinigung für weitere Reaktionen verwendet.
  • Beispiele 26 bis 32 – Synthese von 2-Amin-4-(N-acylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridine und 2-Amino-4-(N-sulfonylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridine
  • Im Folgenden wird der in 2 gezeigte Verfahrensschritt (g) veranschaulicht. Zu einer Suspension der rohen Verbindung aus Beispiel 25 (506 mg, 1,38 mmol) in Pyridin (30 ml) wurde ein geeignetes Carbonsäurechlorid oder Sulfonylchlorid (2,07 mmol) gegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen von Pyridin wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie auf Silikagel, wobei die mobile Phase CH3OH/CH2Cl2-Mischungen (in einem Verhältnis, das sich stufenweise zwischen 2:98 und 5:95 bewegt) sind, wahlweise gefolgt von einer präparativen TLC auf Silikagel (wobei die mobile Phase eine 7:93 CH3OH/CH2Cl2 ist), wodurch die gewünschte Verbindung als gelbes Pulver erhalten wird. Diese Vorgehensweise stellte, mit einer Ausbeute zwischen 30 % und 50 %, je nach den verwendeten Carbonsäure- oder Sulfonylchlorid, die folgenden, reinen, finalen Pteridinderivate, die über ihr Massenspektrum MS und wahlweise über ihr 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d6) gekennzeichnet sind:
    • – 2-Amino-4-[N-(3-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 26): MS 502 ([M+H]+); 1H-NMR: 3,33 (br s, 4H), 3,80 (s, 9 H), 4,37 (br s, 4H), 6,78 (br s, 2H), 6,99-7,70 (m, 7H) und 9,33 (s, 1H) ppm.
    • – 2-Amino-4-[N(2-furoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 27): MS 462 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-benzyloxyacetyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 28): MS 516 ([M+H]+)
    • – 2-Amino-4-[(N-(p-chlorphenoxyacetyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 29): MS 536 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-cyclohexylcarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 30): MS 478 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-phenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 31): MS 508 ([M+H]+); 1H-NMR: 3,14 (br s, 4H), 3,84 (s, 3 H), 3,87 (s, 3H), 4,40 (br s, 4H), 6,88 (br s, 2H), 7,09 (d, 1H) und 7,56-7,78 (m, 7H) ppm; und
    • – 2-Amino-4-[(N-p-fluorbenzoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 32): MS 490([M+H]+).
  • Beispiel 33 – Synthese von 2,5,6-triamino-4-hydroxypyrimidindihydrochlorid (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 3 gezeigte Verfahrensschritt (a) veranschaulicht. Zu einer gerührten Suspension von 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin (40,93 g, 290 mmol) in Methanol (500 ml) wurde konzentrierte Salzsäure 37 % (60,5 ml, 725 mmol) zugetropft. Die Suspension wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, gefiltert und das Präzipitat wurde mit Methanol, Diethylether gewaschen und unter Vakuum über KOH getrocknet, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (53,82 g, Ausbeute 88 %) erhalten wird. Die Spektraldaten waren mit den Literaturdaten (W. Pfleiderer, Chem. Ber. (1957) 90:2272) identisch.
  • Beispiel 34 – Synthese von 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pterine (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 3 gezeigte Verfahrensschritt (b) veranschaulicht. Die Verbindung aus Beispiel 33 (21,5 g, 102 mmol) und 3,4-Dimethoxyphenylglyoxalmonooxim (25,61 g, 122,4 mmol) wurden in Methanol (400 ml) suspendiert und die orange Suspension wurde unter Rückfluss 2,5 Stunden lang erwärmt. Die gelbe Suspension wurde mit einem Eisbad abgekühlt und das Präzipitat wurde gefiltert und nacheinander mit Methanol, Ethylacetat, Diethylether gewaschen und bei 110 °C 3 Stunden getrocknet, um ein glänzendes, gelbes Pulver (21,56g, Ausbeute 71 %) zu erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 35 – Zubereitung von 2-Amino-4-(piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 3 gezeigte Verfahrensschritt (e) veranschaulicht. Piperazin (12,06 g, 140 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension der Verbindung aus Beispiel 34 (5,99g, 20 mmol) in Pyridin (64 ml) und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (64 ml, 300 mmol) in Gegenwart einer katalytischen Menge von Ammoniumsulfat und p- Toluolsulfonsäure gegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt und die braune Lösung wurde mit einem Eisbad abgekühlt. Methanol wurde dazugegeben und die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft. Der braune Rückstand wurde zweimal mit Xylol co-evaporiert und auf Silikagel adsorbiert. Die Verbindung wurde auf Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwenden einer 9/1 CH2Cl2/MeOH-Mischung, die 1 % konzentrierten, wässrigen Ammoniak als Elutionsmittel enthält gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (3,12 g, Ausbeute 42 %) erhalten wurde, die durch ihr Massenspektrum MS und 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d6) wie folgt charakterisiert wurde:
  • – MS : m/z (%): 368 ([M+H]+, 100); und
  • – 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,92 (4H, br s), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,27 (4H, br s), 6,70 (2H, br s), 7,08 (1H, d), 7,62-7,69 (2H, m) und 9,30 (1H, s) ppm.
  • Beispiele 36 bis 51 – Synthese von 2-Amino-4-(N-acylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridine, 2-Amino-4-(N-sulfonylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridine und 2-Amino-4-(N-thioacylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridines
  • Im Folgenden wird der in 3 gezeigte Verfahrensschritt (f) veranschaulicht. Zu einer Suspension der Verbindung aus Beispiel 35 (184 mg, 0,5 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde Triethylamin (84 μl, 0,6 mmol) und Carbonsäure- Thiocarbonsäure- oder Sulfonylchlorid (0,55 mmol) gegeben. Die Suspension wurde 2 bis 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit einer 5%-igen, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde in vacuo eingeengt und der rohe Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei die mobile Phase CH3OH/CH2Cl2-Mischungen (in einem Verhältnis, das sich stufenweise zwischen 1:99 im 5:95 bewegt) ist, wodurch die gewünschte Verbindung als gelbes Pulver erhalten wurde. Diese Verfahrensweise stellte, mit einer Ausbeute zwischen 35 % und 85 %, je nach dem verwendeten Carbonsäure-, Thiocarbonsäure- oder Sulfonylchlorid, die folgenden, reinen, finalen Pteridinderivate, die durch ihr Massenspektrum MS charakterisiert wurden, bereit:
    • – 2-Amino-4-[(N-2-thiophenacetyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 36): MS 492 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-cinnamoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 37): MS 498 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-1-pyrrolidinylcarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 38): MS 951 ([2M+Na]+, 15); 929 ([2M+H]+, 15); 465 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-[(N-diphenylcarbamoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 39): MS 563 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[N-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)]piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 40): MS 559 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-methoxyacetyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 41): MS 901 ([2M+Na]+, 20); 879 ([2M+H]+, 10) und 440 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-[N-(2-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 42): MS 502 ([M+H]+;
    • – 2-Amino-4-[(N-benzylsulfonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 43): MS 522 ([M+H]+;
    • – 2-Amino-4-[N-(3,4-dichlorbenzoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 44): MS 540 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[N-(4-chlorphenylacetyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 45): MS 520 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-(1-naphtoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 46): MS 522 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[N-(3-furoylcarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 47): MS 490 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-benzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 48): MS 502 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-dimethylthiocarbamoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 49): MS 455 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[(N-phenoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 50): MS 487 ([M+H]+); und
    • – 2-Amino-4-[(N-phenoxythiocarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 51): MS 504 ([M+H]+)
  • Beispiel 52 – Synthese von 2-Diamino-4-(N-acetylpiperazin-1-yl)pyrimidin (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 4 gezeigte Verfahrensschritt (a) veranschaulicht. N-Acetylpiperazin (12,82 g, 100 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-Chlor-2,6- diaminopyrimidin (7,23 g, 50 mmol, Smp. 199 °C, kommerziell zum Beispiel von Merck oder von Qiaoji Group Co.Ltd., Hong-Kong erhältlich) in Wasser (100 ml) gegeben und die Mischung wurde 21 Stunden lang rückfließen gelassen. Die orange Lösung wurde abgekühlt und mit 10 M NaOH (5 ml) alkalisch gemacht, um so zu einem weißen Präzipitat zu führen. Die Lösung wurde gefiltert; der Feststoff wurde mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über P2O5 getrocknet, um die gewünschte Verbindung als weißes Pulver (9,77g, Ausbeute 82 %) zu erhalten, das durch das folgende Massenspektrum MS m/z (%) charakterisiert wurde: 237 ([M+H]+, 100); 195 ([M-Ac+H]+, 25).
  • Beispiel 53 – Synthese von 2,6-Diamino-5-nitroso-4-(N-acetylpiperazin-1-yl)pyrimidin (Referenz)
  • Im Folgenden wurde der in 4 gezeigte Verfahrensschritt (b) veranschaulicht. Essigsäure (4 ml) wurde zu einer gerührten Suspension der Verbindung aus Beispiel 52 (9,45g, 40 mmol) und Natriumnitrit (3,04 g, 44 mmol) in Wasser (200 ml) bei Raumtemperatur getropft. Die lilafarbene Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und für 14 Stunden auf 5 °C abgekühlt. Das Präzipitat wurde gefiltert, mit Wasser, Diethylether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über P2O5 getrocknet, um die Titelverbindung als lilafarbenes Pulver (10,53g, Ausbeute 99 %) zu erhalten, das durch das folgende Massenspektrum MS m/z (%) charakterisiert wurde: 288 ([M+Na]+, 60); 266 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 54 – Synthese von 2,5,6-Triamino-4-(N-acetylpiperazin-1-yl)pyrimidin (Referenz)
  • Im Folgenden wird der in 4 gezeigte Verfahrensschritt (c) veranschaulicht. Zu einer Suspension der in Beispiel 53 erhaltenen Verbindung (1 g, 3,77 mmol) in Wasser (25 ml) wurde Natriumdithionit (1,97g, 11,3mmol) gegeben. Die Suspension wurde solange auf 50 °C erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Das Wasser wurde in vacuo abgezogen und der Rückstand wurde zweimal mit Toluol co-evaporiert. Das Rohmaterial wurde ohne Reinigung für weitere Reaktionen verwendet.
  • Beispiel 55 – Synthese von 2-Amino-4-(N-acetylniperazin-1-yl)-6-phenylpteridin
  • Im Folgenden wird der in 4 gezeigte Verfahrensschritt (d) veranschaulicht. Das Rohprodukt, das in Beispiel 54 erhalten wurde, und Isonitrosoacetophenon (653 mg, 4,0mmol) wurden in einer 1,25 M HCl-Lösung in MeOH (20 ml) suspendiert und die Mischung wird 3 Stunden lang rückfließen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer 25%-igen, wässrigen NH3-Lösung auf einen pH von 9 neutralisiert. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde zwischen CHCl3 und H2O aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, bis zur Trockne eingedampft und mittels Silikagel-Chromatographie gereinigt, wobei die mobile Phase aus CH3OH/CH2Cl2-Mischungen (die sich stufenweise zwischen 2:98 und 4:96 bewegen) bestand, wodurch die gewünschte Verbindung als gelbes Pulver (978 mg, Ausbeute 70 %) erhalten wurde, die durch ihr Massenspektrum MS wie folgt charakterisiert wurde: MS m/z (%): 721 ([2M+Na]+, 60); 372 ([M+Na]+, 10) und 350 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 56 – Synthese von 2-Amino-4-(N-acetylpiperazin-1-yl)-6-(4-tolyl)pteridin
  • Das Verfahren aus Beispiel 55 wurde wiederholt, außer dass 4-Methylphenylglyoxalmonoxim (4,0 mmol) statt Isonitrosoacetophenon verwendet wurde. Dies lieferte die Titelverbindung als gelbes Pulver (900 mg, Ausbeute 62 %), die durch ihr Massenspektrum charakterisiert wurde: MS m/z (%): 362 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 57 – Synthese von 2-Amino-4-(N-acetylpiperazin-1-yl)-6-(4-fluorphenyl)pteridin
  • Im Folgenden wird der in 4 gezeigte Verfahrensschritt (d) veranschaulicht. Das Rohprodukt, das in Beispiel 54 erhalten wurde, wurde in einer 1,25 M HCl-Lösung in MeOH (20 ml) gelöst und es wurde portionsweise 4-Fluorphenylglyoxalmonoxim (504 mg, 3,0 mmol) dazugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang rückfließen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mir 25%-iger, wässriger NH3-Lösung auf einen pH von 9 neutralisiert. Das gelbe Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Präzipitat wurde auf Silikagel adsorbiert und mittels Flash-Chromatographie, wobei die mobile Phase aus CH3OH/CH2Cl2-Mischungen (die sich stufenweise zwischen 1:99 und 4:96 bewegen) bestand, geeinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (734 mg, 53 % Ausbeute) erhalten wurde die durch ihr Massenspektrum MS wie folgt charakterisiert wurde: MS m/z (%): 368 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 58 – Synthese von 2-Amino-4-(N-acetylpiperazin-1-yl)-6-(4-chlorphenyl)pteridin
  • Das Verfahren aus Beispiel 57 wurde wiederholt, außer dass 4-chlorphenylglyoxalmonoxim (554 mg, 3,0 mmol) statt 4-Fluorphenylglyoxalmonoxim verwendet wurde. Dies lieferte die Titelverbindung als gelbes Pulver (924 mg, 64 % Ausbeute), die durch ihr Massenspektrum MS wie folgt charakterisiert wurde: MS m/z (%): 384 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 59 – Synthese von 2-Amino-4-(N-acetylpiperazin-1-yl)-6-(4-acetamidophenyl)pteridin (Referenz)
  • Das Verfahren aus Beispiel 57 wurde wiederholt, außer dass 4-Acetylbenzamidophenylglyoxalmonoxim (206 mg, 3 mmol) statt 4-Fluorphenylglyoxalmonoxim verwendet wurde und Silikagel-Flashchromatographie mit einem CH3OH/CH2Cl2-Gradienten von 2:98 bis 10:90 durchgeführt wurde. Dies lieferte die Titelverbindung als gelbes Pulver (871 mg, 57 % Ausbeute), die durch ihr Massenspektrum MS wie folgt charakterisiert wurde: MS m/z (%): 407 ([M+H]+, 100).
  • Beispiele 60 bis 63 – Synthese von 2-Amin-4-[N-(α-aminoacyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)Pteridine
  • Im Folgenden wird der in 5 gezeigte Verfahrensschritt (a) veranschaulicht, worin R11 ein Rest mit einer Aminogruppe in einer α-Position, bezogen auf die Carbonsäuregruppe, ist. Die Verbindung aus Beispiel 35 (0,367 g, 1 mmol) und eine mit tert-Butoxycarbonyl geschützte Aminosäure, wie beispielsweise L-Phenylalanin (Beispiel 60), L-Tyrosin (Beispiel 61), L-Prolin (Beispiel 62) oder L-Tryptophan (Beispiel 63) wurden in trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter Stickstoff suspendiert und Diisopropylethylamin (0,418ml, 2,4 mmol), dann o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (0,482g, 1,5 mmol) wurden dazugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie, wobei die mobile Phase aus CH3OH/CH2Cl2-Mischungen (die sich stufenweise zwischen 3:97 und 6:94 bewegen) bestand, mit, wenn erforderlich, 0,5%-igem, konzentriertem, wässrigem Ammoniak gereinigt. Diese Vorgehensweise stellte mit tert-Butoxycarbonyl geschützte 2-Amino-4-[N(α-aminoacyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin-Intermediate mit Ausbeuten zwischen 50 % und 80 %, je nach der verwendeten mit tert-Butoxycarbonyl geschützten Aminosäure.
  • Dann wurde die Schutzgruppe an dem mit tert-Butoxycarbonyl geschützten Intermediat (0,5 mmol) entfernt, indem es entweder in einer Mischung von Dioxan (10 ml) und 6M HCl (20 ml) suspendiert wurde und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Mischung gerührt wurde oder indem eine Lösung von 20 % Trifluoressigsäure in Dichlormethan (10ml) verwendet wurde. Das mit HCl behandelte Medium wurde dann mit 10 M NaOH neutralisiert und die flüchtigen Substanzen wurden entfernt, wohingegen die mit Trifluoressigsäure behandelte Mischung direkt bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure adsorbiert und mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei die mobile Phase aus CH3OH/CH2Cl2-Mischungen (die sich stufenweise zwischen 4:96 und 6:94 bewegen), die 0,5 % konzentrierten, wässrigen Ammoniak enthalten, bestand.
  • Diese Vorgehensweise stellte, mit einer Ausbeute zwischen 50 % und 70 %, je nach der verwendeten, mit tert-Butoxycarbonyl geschützten Aminosäure, die folgenden, reinen, finalen Pteridinderivare als gelbe Pulver bereit, die durch ihre Massenspektren MS wie folgt charakterisiert wurden:
    • – 2-Amino-4-[N-(2-(S)-amino-3-phenylpropionyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 60): MS 515 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[N-[2-(S)-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propionyl]piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 61): MS 531 ([M+H]+);
    • – 2-Amino-4-[N-(pyrrolidin-2-(S)-yl)carbonylpiperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 62): MS 465([M+H]+); und
    • – 2-Amino-4-[[N-2-(S)-amino-3-(indol-2-yl)propionyl]piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 63): MS 554 ([M+H]+).
  • Beispiel 64 – Synthese von 2-Amin-4-(N-phenylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin
  • Zu einer Suspension der Verbindung aus Beispiel 6 (196 mg, 0,5 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde N-Phenylpiperazin (0,23 ml, 1,5 mmol) gegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Dioxan und Diethylether gewaschen, wodurch das rohe 2-Acetylamino-4-(N-phenylpiperazin)-6-(3,4-dimethoxyphenylpteridin) erhalten wurde. Das Entfernen der Schutzgruppe an der Acetylaminogruppe wurde durch Lösen dieser rohen Verbindung in Methanol (5 ml) und einer 20%-igen K2CO3-Lösung in Wasser (5ml) erreicht. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo eingedampft und der Rückstand wurde mittels präparativer TLC (Kieselsäure, unter Verwenden einer CH3OH/CH2Cl2 (5:95)-Mischung als Elutionsmittel) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (84 mg, Ausbeute 38 %) erhalten wurde, die durch ihr Massenspektrum MS wie folgt charakterisiert wurde: MS m/z (%): 444 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 65 – Synthese von 2-Amino-4-(N-benzylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin
  • Das Wiederholen des Verfahrens aus Beispiel 64, außer dass N-Benzylpiperazin (0,26 ml, 1,5 mmol) statt N-Phenylpiperazin verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung als gelbes Pulver (75 mg, Ausbeute 33 %), die durch ihr Massenspektrum MS wie folgt charakterisiert wurde: MS m/z (%): 458 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 66 – Synthese von 2-Amino-4-(N-trans-cinnamylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin
  • Das Wiederholen des Verfahrens aus Beispiel 64, außer dass N-cinnamylpiperazin (0,306 ml, 1,5 mmol) statt N-Phenylpiperazin verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung als gelbes Pulver (99 mg, Ausbeute 41 %), die durch ihr Massenspektrum MS wie folgt charakterisiert wurde: MS m/z (%): 484 ([M+H]+, 100).
  • Beispiele 67 bis 70 – Synthese von 2-substituierten 4,6-Diamino-5-nitrosopyrimidinen (Referenz)
  • Zu einer Suspension von 4,6-Diamino-2-methylmercapto-5-nitrosopyrimidin (1 g, 5,41 mmol), die zum Beispiel so, wie bei Baddiley et al. in J. Chem. Soc. (1943) 383 offenbart wurde, zubereitet und charakterisiert wurde, in Wasser (25 ml) wurde ein großer Überschuss (162 mmol) eines geeigneten Amins gegeben Nach Erwärmen der Reaktionsmischung in 3 Stunden auf 65 °C bildete sich eine rosafarbene Suspension. Die Reaktionsmischung wurden dann für 4 Tage auf +4 °C abgekühlt. Das rosafarbene Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch die folgenden reinen Verbindungen, mit Ausbeuten zwischen 30 und 50 %, erhalten wurden, die jeweils durch ihre Massenspektren MS charakterisiert wurden:
    • – 2-Phenylethylamino-4,6-diamino-5-nitrosopyrimidin (Beispiel 67) wurde aus Phenylethylamin erhalten; MS: m/z (%): 259 ([M+H]+, 100).
    • – 2-(2-Thienylmethylamino)-4,6-diamino-5-nitrosopyrimidin (Beispiel 68) wurde aus 2-Thiophenemethylamin erhalten; MS: m/z (%): 251 ([M+H]+, 100).
    • – 2-Pyrrolidino-4,6-diamino-5-nitrosopyrimidine (Beispiel 69) wurde aus Pyrrolidin erhalten; MS: m/z (%): 209 ([M+H]+, 100).
    • – 2-Benzylamino-4,6-diamino-5-nitrosopyrimidin (Beispiel 70) wurde aus Benzylamin erhalten; MS: m/z (%): 245 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 71 bis 74 – Synthese von 2-substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidinsulfaten (Referenz)
  • Zu einer Lösung eines 2-substituierten 4,6-Diamino-5-nitrosopyrimidins, das in einem der Beispiele 67 bis 70 erhalten wurde, (1 mmol) in Wasser (25 ml) wurde portionsweise Natriumdithionit (3 mmol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde solange rückfließen gelassen, bis sich eine gelbe Lösung bildete. Dann wurde eine Schwefelsäurelösung (2,5 ml einer 50%-igen Lösung in Wasser) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 5 Stunden auf +4 °C abgekühlt. Das gebildete, weiße Präzipitat wurde abfiltriert, wodurch die folgenden reinen Verbindungen mit Ausbeuten zwischen 60 % und 75 % erhalten wurden.
    • – 2-Phenylethylamino-4,5,6-triaminopyrimidinsulfat (Beispiel 71),
    • – 2-(2-Thienylmethylamino)-4,5,6-triaminopyrimidinsulfat (Beispiel 72),
    • – 2-Pyrrolidino-4,5,6-triaminopyrimidinsulfat (Beispiel 73), und
    • – 2-Benzylamino-4,5,6-triaminopyrimidinsulfat (Beispiel 74).
  • Beispiele 75 bis 78 – Synthese von 2-substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidindihydrochloriden (Referenz)
  • Zu einer Suspension eines 2-substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidinssulfats, das in einem der Beispiele 71 bis 74 erhalten wurde, (1 mmol) in Wasser (6 ml) bei 80 °C wurde eine Lösung von Bariumchloriddihydrat (0,9 mmol) in Wasser (2 ml) zugetropft. Die resultierende Suspension wurde 30 Minuten lang bei 80 °C gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Bariumsulfat wurde über Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde in vacuo eingedampft und mit Toluol co-evaporiert, wodurch jede der folgenden Verbindungen als gelbes Pulver mit Ausbeuten zwischen 90 % und 98 % erhalten wurde:
    • – 2-Phenylethylamino-4,5,6-triaminopyrimidindihydrochlorid (Beispiel 75),
    • – 2-(2-Thienylmethylamino)-4,5,6-triaminopyrimidindihydrochlorid (Beispiel 76),
    • – 2-Pyrrolidino-4,5,6-triaminopyrimidindihydrochlorid (Beispiel 77), und
    • – 2-Benzylamino-4,5,6-triaminopyrimidindihydrochlorid (Beispiel 78).
  • Beispiele 79 bis 82 – Synthese von 2-substituierten 4-Amino-6-3,4-dimethoxyphenyl)pteridinen (Referenz)
  • Die folgende Vorgehensweise entspricht dem Schritt (e) aus 6. Zu einer Lösung eines 2-substituierten 4,5,6-Triaminopyrimidindihydrochlorids, das in einem der Beispiele 75 bis 78 (1 mmol) in Methanol (15 ml) erhalten wurde, wurde das 3,4-Dimethoxyphenylglyoxaloxim, das gemäß Beispiel 3 erhalten wurde (1 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang rückfließen gelassen, wodurch eine gelbe Suspension erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und durch Zugabe einer 33%-igen, wässrigen Ammoniaklösung neutralisiert, bis ein pH von 9 erreicht wurde. Das gelbe Präzipitat wurde abfiltriert und weiter über Silikagel-Flash-Chromatographie (wobei bei einer Lösungsmittelmischung CH3OH/CH2Cl2, mit einem Gradienten von 1:99 bis 3:97, eluiert wurde) gereinigt, wodurch jeweils ein gelbes Pulver der folgenden reinen Verbidungen erhalten wurde, die durch ihre Massenspektren MS und ihre Ultraviolettspektren UV charakterisiert wurden:
    • – 2-Phenylethylamino-4-amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 79) wurde aus dem Salz aus Beispiel 75 erhalten; MS: m/z (%): 403 ([M+H]+, 100), 827 ([2M+Na]+, 20); UV (MeOH, nm): 287, 315, 412.
    • – 2-(2-Thienylmethylamino)-4-amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 80) wurde aus dem Salz aus Beispiel 76 erhalten; MS: m/z (%): 394 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 287,314, 410.
    • – 2-Pyrrolidino-4-amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 81) wurde aus dem Salz aus Beispiel 77 erhalten; MS: m/z (%): 353 ([M+H]+, 100), 727 ([2M+Na)]+, 10); UV (MeOH, nm): 319, 423.
    • – 2-Benzylamino-4-amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 82) wurde aus dem Salz aus Beispiel 78 erhalten; MS: m/z (%): 389 ([M+H]+ 100); UV (MeOH, nm): 287, 315, 411.
  • Beispiel 83 – Synthese von 4,5,6-Triamino-2-methylmercaptopyrimidindihydrochlorid (Referenz)
  • Zu einer Suspension aus 2-Methylmercapto-4,5,6-triaminopyrimidinsulfat (44,3 mmol), das zum Beispiel so, wie bei Taylor et al. in J. Am. Chem. Soc. (1952) 74: 1644-1647 offenbart wurde, zubereitet und charakterisiert wurde, in Wasser (135 ml) bei 80 °C wurde zu einer Lösung aus Bariumchloriddihydrat (39,8 mmol) in Wasser (25 ml) zugetropft. Die Suspension wurde 30 Minuten lang bei 80 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Bariumsulfat wurde über Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde in vacuo eingedampft und mit oluol co-evaporiert, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (10,2 g, 94 % Ausbeute) erhalten wurde.
  • Beispiel 84 – Synthese von 4-Amin-2-methylmercapto-6-(3,4-dimethoxyphenyl) pteridin (Referenz)
  • Zu einer Suspension von 4,5,6-Triamino-2-methylmercaptopyrimidindihydrochlorid (7,42 mmol, 1,81 g) in Methanol (20 ml) wurde eine Lösung von 3,4-dimethoxyphenylglyoxaloxim (5,94 mmol, 1,24g) in Methanol gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang rückfließen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentriertem, wässrigen Ammoniak neutralisiert, bis ein pH von 9 erreicht wurde. Das resultierende Präzipitat wurde abgefiltert und mittels Flash-Chromatographie (Silikagel, unter Verwenen einer Ethylacetat/Hexan-Mischung in einem Verhältnis von 4:6) gereinigt, wodurch die reine Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten wurde, das wie folgt charakterisiert wurde: MS: m/z (%) 330 ([M+H]+, 100), 681 ([2M+Na]+, 30); UV (MeOH, nm): 292, 397.
  • Beispiel 85 – Synthese von 4-Amino-2-methylmercapto-6-phenylpteridin (Referenz)
  • Ein Verfahren, das demjenigen aus Beispiel 84 ähnelt, wurde verwendet, wobei Phenylglyoxalmonoxim statt 3,4-Dimethoxyphenylglyoxalmonoxim als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 270 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 286, 379.
  • Beispiel 86 – Synthese von 4-Amino-2-morpholino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Referenz)
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 84 (100 mg, 0,304 mmol) in Morpholin (12 ml) wurde über Nacht rückfließen gelassen. Die Lösungsmittel wurden in vacuo abgezogen und der Rückstand wurde zunächst mittel Flash-Chromatographie (Kieselsäure, mit einem CH3OH/CH2Cl2-Gradienten von 2:98 bis 3:97) und dann mittels präparativer TLC (Kieselsäure, EtOAc/Hexan 1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (70 mg, 63 % Ausbeute) erhalten wurde, die wie folgt charakterisiert wurde: MS: m/z (%): 369 ([M+H]+, 100), 759 ([2M+Na]+, 20); UV (MeOH, nm): 297, 315, 418.
  • Beispiel 87 – Synthese von 4-Amino-2-piperidino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Referenz)
  • Ein Verfahren, das demjenigen aus Beispiel 86 ähnelt, wurde verwendet, wobei Piperidin statt Morpholin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die als gelbes Pulver (58 mg, 52 %) erhaltene Titelverbindung wurde wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 367 ([M+H]+, 100), 755 ([2M+Na]+, 10); UV (MeOH, nm): 319, 425.
  • Beispiel 88 – Synthese von 2-Amino-4-(homopiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin
  • Homopiperazin (1,39g) wurde zu einer gerührten Suspension von 2-Amin-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (520 mg) in Pyridin (9 ml) und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (9,2 ml) in Gegenwart einer katalytischen Menge von Ammoniumsulfat (54 mg) und p-Toluolsulfonsäure (52mg) gegeben. Die Mischung wurde 72 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Mischung wurde abgekühlt und die Lösungsmittel wurden in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure adsorbiert und mittel Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei eine 9:1-CH2Cl2/CH3OH-Mischung, die 1 % konzentriertes, wässriges Ammoniak als Elutionsmittel enthält, gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung (305 mg, Ausbeute 46 %) erhalten wurde, die durch ihr Massenspektrum wie folgt charakterisiert wurde: m/z (%) 785 ([2M+H]+, 15), 382([M+H]+, 100).
  • Beispiel 89 – Synthese von 2-Amino-4-(N-phenoxyacetyl)homopiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-4-(homopiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (160 mg) in DMF (20 ml) wurden Triethylamin (0,55 mmol) und Phenoxyacetylchlorid (0,5 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und dreimal mit Wasser extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure adsorbiert und mittels Flash-Chromatographie (Kieselsäure, die mobile Phase sind CH3OH/CH2Cl2-Mischungen (in einem Verhältnis, das sich stufenweise von 2:98 bis 5:95 bewegt)) gereinigt. Diese Vorgehensweise stellt die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 67 % als gelbes Pulver (145 mg) bereit, die wie folgt charakterisiert wurde:
    • – Massenspektrum: m/z (%) 1053 ([2M+H]+, 5), 516 ([M+H]+, 100) und
    • – UV-Spektrum (nm): 213, 296, 408.
  • Beispiele 90 bis 98 – Synthese von 2-Amino-4-[N-(thio)carboxy)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)Pteridine
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-4-(piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (200 mg, 0,55 mmol) in DMF (20 ml) wurden Triethylamin (0,65 mmol, 92 μl) und ein geeignetes Chlorformat (0,71 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 2 bis 24 Stunden lang, je nach dem verwendeten Chlorformat, bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Reaktion mittels TLC überwacht wurde. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser (dreimal) extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde aus Kieselsäure adsorbiert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei die mobile Phase CH3OH/CH2Cl2-Mischungen (in einem Verhältnis, das sich stufenweise zwischen 2:98 und 5:95 bewegt) sind. Diese Vorgehensweise stellte die folgenden reinen Pteridinderivate, mit einer Ausbeute zwischen 60 % und 80 %, je nach dem verwendeten Chlorformat, bereit, die durch ihre Massenspektren (MS) und ihre Ultraviolettspektren (UV) charakterisiert wurden.
    • – 2-Amino-4-[(N-4-methylphenoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, das aus p-Tolylchlorformat erhalten wurde (Beispiel 90): MS: m/z (%) 502 ([M+H]+, 100); UV (nm): 215, 296, 412;
    • – 2-Amino-4-[(N-4-methoxy-phenoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin, das aus p-Methoxyphenylchlorformat erhalten wurde (Beispiel 91): MS: m/z (%) 518 ([M+H)+, 100); UV (nm): 217, 296, 412;
    • – 2-Amin-4-[(N-4-fluorphenoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 92), das aus p-Fluorphenylchlorformat erhalten wurde: MS: m/z (%) 506 ([M+H]+, 100); UV (nm): 213, 296, 412;
    • – 2-Amino-4-[N-(2-methoxy)phenoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 93), das aus 2-Methoxyphenylchlorformat erhalten wurde: MS: m/z (%) 518 ([M+H]+, 100); UV (nm): 215, 296, 410;
    • – 2-Amin-4-[N-(4-chlor)phenoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 94), das aus p-Chlorphenylchlorformat erhalten wurde: MS: m/z (%) 523 ([M+H]+, 100); UV (nm): 217, 296, 412;
    • – 2-Amino-4-[N-isobutoxycarbonylpiperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 95), das aus Isobutylchlorformat erhalten wurde: MS: m/z (%) 468 ([M+H]+, 100); UV (nm): 215, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-[N-(2-chlor)phenoxycarbonylpiperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 96), das aus 2-Chlorphenylchlorformat erhalten wurde: MS: m/z (%) 523 ([M+H]+, 100); UV (nm): 213, 296, 412;
    • – 2-Amino-4-[N-(2-methoxy)ethoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 97), das aus 2-Methoxyethylchlorformat erhalten wurde: MS: m/z (%) 470 ([M+H]+, 100); UV (nm): 212, 256, 296, 412; und
    • – 2-Amino-4-[N-(2-naphthoxy)carbonyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 98), das aus 2-Naphthylchlorformat erhalten wurde: MS: m/z (%) 538 ([M+H]+, 100); UV (nm): 222, 296, 412.
  • Beispiele 99 bis 109 – Synthese von 2-Amino-4-(N-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridinen
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-4-(piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (0,61 mmol, 225 mg) in DMF (30 ml) wurde ein geeignetes Isocyanat (0,92 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 2 bis 24 Stunden lang, je nach dem verwendeten Isocyanat, bei Raumtemperatur gerührt wobei die Reaktion mittels TLC überwacht wurde. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und dreimal mit Wasser extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde aus Kieselsäure adsorbiert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei die mobile Phase CH3OH/CH2Cl2-Mischungen (in einem Verhältnis, das sich stufenweise zwischen 2:98 und 5:95 bewegt) sind. Diese Vorgehensweise stellte die folgenden reinen Pteridinderivate, mit einer Ausbeute zwischen 60 % und 80 %, je nach dem verwendeten Isocyanat, jeweils als gelbes Pulver bereit, die durch ihre Massenspektren (MS) und ihre Ultraviolettspektren (UV) charakterisiert wurden:
    • – 2-Amino-4-(N-phenylcarbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 99), das aus Phenylisocyanat erhalten wurde: MS: m/z (%) 487 ([M+H]+, 100); UV (nm): 239, 297, 412;
    • – 2-Amino-4-[N-4-fluorphenylcarbamoylpiperazin-1-yl)]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 100), das aus 4-Fluorophenylisocyanat erhalten wurde: MS: m/z (%) 1031 ([2M+Na]+, 15), 523 ([M+H], 100); UV (nm): 297, 413;
    • – 2-Amino-4-(N-4-methylphenylcarbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 101), das aus 4-Methylphenylisocyanat erhalten wurde: MS: m/z (%) 1023 ([2M+Na]+, 15), 501 ([M+H]+, 100); UV (nm): 241, 270, 413;
    • – 2-Amino-4-(N-4-cyanophenylcarbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 102), das aus 4-Cyanophenylisocyanat erhalten wurde: MS: m/z (%) 512 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-(N-3-methylphenylcarbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 103), das aus 3-Methylphenylisocyanat erhalten wurde: MS: m/z (%) 501 ([M+H]+, 100); UV (nm): 241, 297, 412;
    • – 2-Amino-4-(N-benzylcarbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 104), das aus Benzylisocyanat erhalten wurde: MS: m/z (%) 501 ([M+H]+, 100); 1 V (nm): 242, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-(N-4-fluorbenzylcarbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 105), das aus 4-Fluorobenzylisocyanat erhalten wurde: MS: m/z (%) 1059 (2M+Na]+, 10), 519 ([M+H]+, 100); UV (nm): 212, 297, 412;
    • – 2-Amino-4-(N-3-chlor-4-fluorphenylcarbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 106), das aus 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat erhalten wurde: MS: m/z (%) 540 ([M+H]+, 100); 1 V (nm): 212, 240, 296, 412;
    • – 2-Amino-4-(N-3-thienylcarbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 107), das aus 3-Thienylisocyanat erhalten wurde: MS: m/z (%) 493 ([M+H]+, 100); UV (nm): 216, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-[N-2-(2-thienyl)ethylcarbamoylpiperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 108), das aus 2-(2-Thienyl)ethylisocyanat erhalten wurde; und
    • – 2-Amino-4-[(N-butylcarbamoylpiperazin-1-yl)]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 109), das aus n-Butylisocyanat erhalten wurde: MS: m/z (%) 467 ([M+H]+, 100); UV (nm): 214, 298, 413.
  • Beispiele 110 und 111 – Synthese von 2-Amino-4-[N-(α-aminoacyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridinen
  • Die Vorgehensweise aus den Beispielen 60 bis 63 wurde wiederholt, wobei verschiedene mit tert-bButoxycarbonyl geschützte Aminosäuren, d.h. Glycin (Beispiel 110) und L-Asparagin (Beispiel 111) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Die Vorgehensweise stellt die beiden folgenden reinen Pteridinderivate als gelbe Pulver bereit, die durch ihre Massenspektren MS wie folgt charakterisiert wurden:
    • – 2-Amino-4-[N-aminoacetyl]piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 110): MS m/z (%) 425 [M+H]+; und
    • – 2-Amino-4-[N 2-(S),4-diamino-4-oxobutanoyl]piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 111): MS m/z (%) 482 ([M+H]+, 100).
  • Beispiele 112 bis 115 – Synthese von 2-Amino-4-(N-acylpiperazin-1-yl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridinen
  • Die Verbindung aus Beispiel 35 (0,367 g, 1 mmol) und eine Carbonsäure oder ein Anhydrid, wie beispielsweise Monomethylterephthalat (Beispiel 112), Dimethylglycin (Beispiel 113), Succinamidsure (Beispiel 114) oder Bernsteinsäureanhydrid (Beispiel 115) wurden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre in trockenem DMF und dann Diisopropylamin (0,418 ml, 2,4 mmol) suspendiert worauf o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (0,482 mg, 1,5 mmol) dazugegeben wurde. Die Mischung wurde bis zum Ende der Reaktion gerührt und dann mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. er rohe Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie, wobei die mobile Phase aus CH3OH/CH2Cl2-Mischungen (in einem Verhältnis, das sich stufenweise von 2:98 bis 10:90 bewegt) bestand, wenn erforderlich, mit 0,5 % konzentriertem Ammoniak oder Essigsäure gereinigt. Diese Vorgehensweise stellte die gewünschten Verbindungen mit Ausbeuten zwischen 56 % und 72 %, je nach der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonsäure oder dem Anhydrid, bereit, die durch ihre Massenspektren MS wie folgt charakterisiert wurden:
    • – 2-Amino-4-[N-[4-(methoxycarbonyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 112): MS m/z (%) 530 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-[N-[4-(dimethylamino)acetyl]piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 113): MS m/z (%) 453 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-[N-(4-amino-4-oxobutanoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 114): MS m/z (%) 467 ([M+H]+, 100); und
    • – 2-Amino-4-[N-(3-carboxypropanoyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridine (Beispiel 115): MS m/z (%) 468 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 116 – Synthese von 2-Amino-4-[N-[4-(carboxy)benzoyl]piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin
  • 2-Amin-4-[N-[4-(methoxycarbonyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (0,212 g, 1,4 mmol) wurde in THF (8ml) gelöst und wässrige 0,1 N LiOH dazugegeben (8 ml). Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und der pH wurde mit 1 N HCl auf 3 eingestellt. Das Präzipitat wurde filtriert, mit H2O, EtOAc und EtO2 gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über P2O5 getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten wurde, die durch ihr Massenspektrum charakterisiert wurde MS m/z (%) 516 ([M+H]+, 100).
  • Beispiele 117 bis 119 – Synthese von 2-Amino-4-[(N-alkyl-N-aryl)carbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridinen
  • Die Synthese dieser Verbindungen wird durch die in 9 gezeigte, dreistufige Vorgehensweise erreicht, das von den Lehren von Batey et al. in Tetrahedron Lett. (1998) 39: 6267-6270 hergeleitet wurde. Die ausführliche Vorgehensweise ist folgendermaßen:
    • (a) zu einer Suspension von Carbonyldiimidazol (30,4 mmol, 4,93 g) in THF (50ml) wurde ein geeignetes N-Alkylanilinderivativ (28 mmol), wie zum Beispiel N-Methylanilin (Beispiel 117), N-Ethylanilin (Beispiel 118) oder N-Methyltoluidin (Beispiel 119) gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang rückfließen gelassen, anschließend wurde eine weitere Menge Carbonyldiimidazol (2,24 g) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 6 Stunden rückfließen gelassen, bis die Reaktion vollständig abgelaufen war (TLC-Überwachung). Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden die Lösungsmittel in vacuo eingedampft, wodurch die rohen N-Alkylanilincarbamoylimidazol erhalten wurden, die in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
    • (b) zu einer Lösung des rihen N-Alkylanilincarbamoylimidazols (32 mmol) in Acetonitril (50ml) wurde Methyliodid (128 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo eingedampft, wodurch das N-Alkylanilincarbamoyl-N-methylimidazoliumiodid erhalten wurde.
    • (c) zu einer Lösung von 2-Amino-4-(piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin (224 mg, 0,61mmol) in DMF (30ml) wurden Triethylamin (111 μl, 0,80 mmol) und ein geeignetes N-Alkylanilinecarbamoyl-N-methylimidazoliumiodid (0,92 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit CH2Cl2 verdünnt und dreimal mit H2O extrahiert. Das Abziehen der Lösungsmittel in vacuo, gefolgt von einer Reinigung des Rückstands mittel Kieselgel-Säulenchromatographie, wobei die mobile Phase CH3OH/CH2Cl2-Mischungen (mit einem Verhältnis, das sich zwischen 2:98 und 3:97 bewegte) waren, stellte jede Titelverbindung als gelbes Pulver mit einer Ausbeute zwischen 65 und 80 %, je nach dem verwendeten N-Alkylanilinderivativ, bereit.
  • Unter Befolgung dieser Vorgehensweise wurden die folgenen Verbindungen synthetisiert und durch ihre Massenspektren (MS) und Ultraviolettspektren (UV) wie folgt charakterisiert:
    • – 2-Amino-4-(N-methyl-N-phenylcarbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 117): MS: m/z (%) 501 ([M+H]+, 100); UV (nm): 213, 298,412;
    • – 2-Amino-4-(N-ethyl-N-phenylcarbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 118): MS: m/z (%) 515 ([M+H]+, 100); UV (nm): 213, 298, 413; und
    • – 2-Amino-4-(N-methyl-N-tolylcarbamoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 119): MS: m/z (%) 515 ([M+H]+, 100); UV (nm): 213, 298, 412.
  • Beispiel 120 – Modell für rheumatoide Arthritis
  • Ein durch Collagen Typ II (im Folgenden als CII bezeichnet) induziertes Versuchsmodell für rheumatoide Arthritis (in Folgenden als RA bezeichnet) in DBA-Mäusen wird weitgehend als das am meisten relevante und prädiktive, präklinische Modell für RA angesehen. In diesem Modell werden DBA-Mäuse mit CII immunisiert, wobei der Collagen-Typ vorwiegend in die Gelenkstrukturen, zusammen mit einem kompletten Freund-Adjuvant in den Schwanz, erfolgte. 2 bis 3 Wochen später beginnen mehrere immunisierte Mäuse in ihre vier Pfoten Arthritis zu entwickeln. Um die Erkrankung weiter zu verschlechtern, wird den Mäusen drei Wochen nach der ersten Immunisierung ein zweiter CII-Boost, diesmal jedoch in eine Pfote, gegeben. Da das Immunsystem in diesen Mäusen bereits immunisiert ist, ruft dies schnell ein Schwellen der Pfote, in die injiziert wurde hervor (Überempfindlichkeit des verzögerten Typs oder DTH genannt), das als Messung für die Aktivierung von T-Zellen verwendet werden kann. Innerhalb von ein paar Tagen nach dem Booster begannen nahezu alle nicht behandelten Tiere Symptome von Arthritis zu entwickeln. Die Entwicklung von RA wird auf einer Skala von 0 bis 16 (wobei 16 eine sehr schwere klinische Arthritis in allen vier Pfoten ist) beschrieben. Am Ende der Studie (3 Wochen nach dem CII-Boost) wurden die Informationen über die Antikörper gegen CII bestimmt und eine Histologie an den Pfoten durchgeführt.
  • Die Effizienz des Pteridinderivats aus Beispiel 17 (das in einer Menge von 20 mg/kg/Tag verabreichet wurde und einen Tag vor dem CII-Boost begonnen wurde) wurde in diesem CII-Modell untersucht. Alle in dieser Weise behandelten Tiere entwickelten eine erheblich weniger schwere rheumatoide Arthritis (klinische Skala zwischen 2 und 4) als die nicht behandelten Kontrollmäuse (klinische Skala zwischen 6 und 12) und auch als die Mäuse, die mit Methotrexat behandelt wurden (klinische Skala zwischen 2 und 7), wobei dies die bis heute wirksamste Verbindung für die Behandlung von RA ist.
  • Daneben zeigt eine ansteigende Dosis des Pteridinderivats aus Beispiel 17 bis zu 40 mg/kg/Tag keine Mortalität oder cytotoxischen Effekt auf die Mäuse in vivo auf, wohingegen eine Erhöhung der Dosis von Methotrexat (10 mg/kg/Tag, dreimal pro Woche) zum Tod aller Tiere fuhrt.
  • Beispiel 121 – Modell zum Schutz gegen septischen Schock
  • Als Kontrollgruppe wurden vier nur zum Schein behandelte (Kochsalzinjektion) C3H-Mäuse intraperitoneal 100 μg Lipopolysaccharide (im Folgenden als LPS bezeichnet) pro Maus verabreicht, wobei alle Tiere innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach der Injektion starben. Wenn jedoch vier C3H-Mäusen, denen intraperitoneal 100 μg Lipopolysaccharide (im Folgenden als LPS bezeichnet) pro Maus verabreicht wurden, 2 Tage lang mit dem Pteridinderivat aus Beispiel 17 behandelt wurden (eine erste intraperitoneale Injektion von 20 mg/kg/Tag zum Zeitpunkt der Injektion und eine zweite Injektion 24 Stunden später), wurden alle Mäuse vor einer mit akutem Schock in Verbindung stehender Mortalität geschützt.
  • Beispiele 122 bis 162 – Synthese von 2-Amino-4-(N-substituierten Piperazino)-6-(3,4-dimethphenyl)Pteridinen
  • Die folgende Vorgehensweise ähnelt derjenigen aus den Beispielen 64 bis 66. Zu einer Suspension der Verbindung aus Beispiel 6 (1 mmol) in Dioxan (20 ml) wurde ein geeignetes N-substituiertes Piperazin (1,5 mmol) gegeben. Die Suspension wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo eingedampft wodurch das rohe 2-Acetylamino-4-(N-substituierte Piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin erhalten wurde. Das Entfernen der Schutzgruppe an der 2-Acetylaminogruppe wurde durch Auflösen der Rohverbindung in 20 ml einer 1:1-Mischung von Methanol und 20 % K2CO3 in Wasser erreicht. Die Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo eingedampft und der Rückstand wurde mittels präparativer TLS (Kieselsäure, unter Verwenden einer CH3OH/CH2Cl2 (5:95) -Mischung als Elutionsmittel) gereinigt, wodurch die folgenden Verbindungen als gelbe Pulver mit Ausbeuten zwischen 20 und 70 % erhalten wurde:
    • – 2-Amino-4-(1-(2-methoxyethyl)piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 122) wurde aus 1-(2-methoxyethyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 873 ([2M+Na]+, 15), 426 ([M+H]+, 100];
    • – 2-Amino-4-(1-cyclohexylmethyl)piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 123) wurde aus 1-(Cyclohexylmethyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 949 ([2M+Na]+, 5), 464 ([M+H]+, 100];
    • – 2-Amino-4-(1-cyclopentylpiperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 124) wurde aus 1-Cyclopentylpiperazinerhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 893 ([2M+Na]+, 25), 436 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 213, 296, 413;
    • – 2-Amino-4-(1-butylpiperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 125) wurde aus 1-(Butyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 893([2M+Na]+, 25), 436([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 216, 295, 413;
    • – 2-Amino-4-(1-isopropylpiperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 126) wurde aus 1-(Isopropyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 841 ([2M+Na]+, 20), 410 ([M+H]+, 100]; UV(MeOH, nm): 215, 295, 412;
    • – 2-Amino-4-(1-(2-diethylaminoethyl)piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 127) wurde aus 1-(2-diethylaminoethyl)piperazine erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 955 ([2M+Na]+, 20), 437 ([M+H]+, 100]; UV(MeOH, nm): 216, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-(1-(2-diisopropylaminoethyl)piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 128) wurde aus 1-(2-Diisopropylaminoethyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 495 ([M+H]+, 100]; UV(MeOH, nm): 215, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-(1-(2-morpholino-4-ylethyl)piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 129) wurde aus 1-(2-Morpholino-4-ylethyl)piperazin erhlaten und wie folgt charakterisiert: MS m/z (%): 481 ([M+H]+, 100]; UV(MeOH, nm): 217, 297, 414;
    • – 2-Amino-4-(4-[2-(piperazin-1-yl)acetyl]morpholino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 130) wurde aus 4-[2-(Piperazin-1-yl)acetyl]morpholin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 495 ([M+H]+, 100]; UV(MeOH, nm): 219, 297, 414;
    • – 2-Amino-4-(4-[2-(piperazin-1-yl)acetyl]pyrrolidino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 131) wurde aus 4-[2-(Piperazin-1-yl)acetyl]pyrrolidin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 979 ([2M+Na)+, 20], 479 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 219, 307, 411;
    • – 2-Amino-4-(2-[piperazin-1-yl]essigsäure-N-methyl-N-phenylamid)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 132) wurde aus 2-[Piperazin-1-yl]essigsäure-N-methyl-N-phenylamid erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 515 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 219, 307, 411;
    • – 2-Amino-4-(2-(piperazin-1-yl)propionsäureethylester)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 133) wurde aus 2-(Piperazin-1-yl)propionsäureethylester (um eine Transveresterung zu vermeiden wurde eine Mischung aus Ethanol und Natrium für das Entfernen der Schutzgruppe an der Acetylgruppe verwendet) erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 468 ([M+H]+, 100]; UV(MeOH, nm): 216, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-(3-(piperazin-1-yl)propionsäureethylester)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin (Beispiel 134) wurde aus 3-(Piperazin-1-yl)propionsäureethylester (um eine Transveresterung zu vermeiden wurde eine Mischung aus Ethanol und Natrium (15 Äquivalente) für das Entfernen der Schutzgruppe an der Acetylgruppe verwendet) erhalten und wie folgt charakterisiert: MS : m/z (%): 957 ([2M+Na]+, 10)], 468 ([M+H]+, 100]; UV(MeOH, nm): 216, 296, 412;
    • – 2-Amino-4-(2-(piperazin-1-yl)-essigsäureethylester)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 135) wurde aus 3-(Piperazin-1-yl)-propionsäureethylester (um eine Transveresterung zu vermeiden, wurde eine Mischung aus Ethanol und Natrium (15 Äquivaente) zum Entfernen der Schutzgruppe an der Acetylgruppe verwendet) erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 454 ([M+H]+, 100]; UV(MeOH, nm): 216, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-(1-(3-methyl-benzyl)piperazinyl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 136) wurde aus 1-(3-Methylbenzyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 965 ([2M+Na]+, 10), 472 ([M+H]+, 100];
    • – 2-Amino-4-[(2,6-dichlorobenzyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 137) wurde aus 1-(2,6-Dichlorbenzyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 526 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-((4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 138) wurde aus 1-(4-Fluorbenzyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 476 ([M+H]+, ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-((4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 139) wurde aus 1-(4-Chlorbenzyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 492 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-((4-methylbenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 140) wurde aus 1-(4-Methylbenzyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 472 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-((2-Fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 141) wurde aus 1-(2-Fluorobenzyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 476 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-((3,4-dichlorbenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 142) wurde aus 1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 526 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-(piperonylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 143) wurde aus 1-Piperonylpiperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z: ([M+H]+, 100) (%): 502 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-((4-tert-butylbenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 144) wurde aus 1-(4-tert-Butylbenzyl)piperazin) erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 514 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-((4-pyridyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 145) wurde aus 1-(4-Pyridyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 445 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 213, 289, 411;
    • – 2-Amino-4-((2-pyridyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 146) wurde aus 1-(2-Pyridyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 911 ([2M+Na]+, 60), 889 ([2M+H]+, 60), 445 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 215, 247, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-((2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 147) wurde aus 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 446 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 244, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-((3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 148) wurde aus 1-(3-Methoxyphenyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 969 ([2M+Na]+, 15), 446 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 215, 295, 413;
    • – 2-Amino-4-(1-(3-phenylpropylpiperazin)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 149) wurde aus 1-(3-Phenylpropyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 486 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 217, 296, 413;
    • – 2-Amino-4-((3,4-dichlorphenyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridine (Beispiel 150) wurde aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 512 [(M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 213, 263, 295, 412;
    • – 2-Amino-4-((3-dichlorphenyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 151) wurde aus 1-(3-Dichlorphenyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 478 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 213, 257, 296, 413;
    • – 2-Amino-4-((1-phenylethyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 152) wurde aus 1-(1-Phenylethyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 965 ([2M+Na]+, 10), 472 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 298, 413;
    • – 2-Amino-4-((2-(1-pyrrolylethylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 153) wurde aus 1-[2-(1-(pyrrolyl)ethyl]piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 461 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 216, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-((2-phenoxyethylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 154) wurde aus 1-(2-Phenoxyethyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 488 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-(1-(2-imidazol-1-yl-ethylpiperazin)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 155) wurde aus 1-(2-Imidazol-1-ylethyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 945 ([2M+Na]+, 10), 462 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 216, 297, 413;
    • – 2-Amin-4-((3-pyridyl)methyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 156) wurde aus 1-(3-Pyridyl)methylpiperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 939 ([2M+Na]+, 15), 459 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 215, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-((4-pyridyl)methyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 157) wurde aus 1-(4-Pyridyl)methylpiperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 939 ([2M+Na]+, 15), 459 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 218, 297, 414;
    • – 2-Amino-4-((1-naphtylmethyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 158) wurde aus 1-(1-Naphthylmethyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 508 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 223, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-(N-phenethylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxphenyl)pteridin (Beispiel 159) wurde aus N-Phenethylpiperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 965 ([2M+Na]+, 10), 472 ([M+H]+, 100); UV(MeOH, nm): 215, 297, 413;
    • – 2-Amino-4-((2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 160) wurde aus 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 474 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 213,295,413;
    • – 2-Amino-4-((4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 161) wurde aus 1-(4-Methoxyphenyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 474 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 212, 296, 413; und
    • – 2-Amino-4-((4-chlorphenyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 162) wurde aus 1-(4-Chlorphenyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS: m/z (%): 478 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 258, 296, 413.
  • Beispiele 163 bis 180 – Synthese von 2-Amino-6-(3,4-dimethoxphenyl)-4-(substituierte Piperazin-1-yl)pteridine
  • Die folgende Vorgehensweise entspricht dem in 3 gezeigten Schema. Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 4 (299 mg, 1,0 mmol), 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (1 ml, 4,7mmol), einem N-substituierten Piperazin (4,0 mmol), p-Toluolsulfonsäure (20 mg, 0,1 mmol) und Ammoniumsulfat (20 mg, 0,15mmol) in Toluol (4ml) wurde 48 Stunden lang rückfließen gelassen (die Reaktionsmischung wurde klar, wenn die Reaktion beendet wurde). Nach Abziehen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie über Kieselsäure (CH3OH/CH2Cl2 1:20 bis 1:30) gereinigt, wodurch die folgenden gewünschten Verbindungen als gelbe Feststoffe mit den unten angegeben Ausbeuten erhalten wurden:
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(3-propionitril)piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 163) wurde aus 3-(1-Piperazinyl)propionitril mit einer Ausbeute von 43 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,50 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV(MeOH/H2O, nm): 215, 297, 412; MS (m/z): 421 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(2-(1,3)-dioxolan-2-ylethyl)piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 164) wurde aus 2-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-1,3-Dioxolan mit einer Ausbeute von 55 % erhalten und und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,49 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 215, 295, 412; MS (m/z): 468 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxphenyl)-4-(4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 165) wurde aus 1-(2-Ethoxyethyl)piperazin mit einer Ausbeute von 35 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,33 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 213, 295, 412; MS (m/z): 440 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(pent-3-yl-piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 166) wurde aus 1-(3-Pentyl)piperazin mit einer Ausbeute von 22 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,43 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 212, 293, 412; MS (m/z): 438,2 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amin-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(1-pentylpiperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 167) wurde aus 1-(1-Pentyl)piperazin mit einer Ausbeute von 22 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,54 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 212, 294, 412; MS (m/z): 438 ([M+H], 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(1-isobutylpiperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 168) wurde aus 1-Isobutylpiperazin mit einer Ausbeute von 26 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,42 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 213, 294, 412; MS (m/z): 424 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amin-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((tetrahydrofurfuryl)piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 169) wurde aus 1-Tetrahydrofurfurylpiperazin mit einer Ausbeute von 31 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,37 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 215, 295, 412; MS (m/z): 453 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(1,3-dioxolan-2-yl-methylpiperazin-1-yl)-pteridin (Beispiel 170) wurde aus 2-(Piperazin-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan mit einer Ausbeute von 65 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,46 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 217, 297, 413; MS(m/z): 454 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-((3,5-dichlorphenyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 171) wurde aus 1-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin mit einer Ausbeute von 83 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,70 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 216, 263, 296, 413; MS (m/z): 512,2 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((4-fluorphenyl)piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 172) wurde aus 1-(4-Fluororophenyl)piperazin mit einer Ausbeute von 20% erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,53 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 212, 296, 413; MS (m/z): 462,2 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((3-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 173) wurde aus 1-(3-Trifluororomethylphenyl)piperazin mit einer Ausbeute von 71 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,58 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 212, 257, 296, 413; MS (m/z): 512,2 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((3,4-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 174) wurde aus 1-(3,4-Dimethylphenyl)piperazin mit einer Ausbeute von 48 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,58 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 243, 296, 413; MS (m/z): 472,3 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 175) wurde aus 1-(3-Methylphenyl)piperazin mit einer Ausbeute von 59 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,47 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 218, 244, 297, 413; MS (m/z): 458,2 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((4-methylphenyl)piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 176) wurde aus 1-(4-Methylphenyl)piperazin mit einer Ausbeute von 59 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0.50 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 213, 242, 296, 413; MS (m/z): 458,2 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((2-pyridyl)methylpiperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 177) wurde aus 1-((2-Pyridyl)methyl)piperazin mit einer Ausbeute von 27 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0.38 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 216, 297, 413; MS(m/z): 459,2 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 178) wurde aus 1-Thiazol-2-ylpiperazin mit einer Ausbeute von 11 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,55 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 213, 294, 413; MS (m/z): 451,2 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(1-(1-methylpiperidin-3-yl-methyl)piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 179) wurde aus 1-(1-Methylpiperidin-3-yl-methyl)piperazin mit einer Ausbeute von 48% erhalten und wie folgt charakterisiert: MS (m/z): 479 ([M+H]+, 100); UV (MeOH/H2O, nm): 217, 266, 297, 412; und
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((4-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)pteridin (Beispiel 180) wurde aus 1-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin mit einer Ausbeute von 48 % erhalten und wie folgt charakterisiert: Rf = 0,55 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); UV (MeOH/H2O, nm): 212, 266, 294, 412; MS (m/z): 512,2 ([M+H]+, 100).
  • Beispiele 181 bis 184 – Synthese von 2-Amin-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(substituierten Piperazin-1-yl)pteridintrihydrochloridsalzen
  • Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 4 (299 mg, 1,0 mmol), 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (1 ml, 4,7 mmol), einem N-substituierten Piperazin (4,0 mmol), p Toluolsulfonsäure (20 mg, 0,1 mmol) und Ammoniumsulfat (20 mg, 0,15 mmol) in Toluol (4 ml) wurde 48 Stunden lang rückfließen gelassen (die Reaktionsmischung wurde klar, wenn die Reaktion beendet wurde). Nach Abziehen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie über Kieselsäure (CH3OH/CH2Cl2 1:20 bis 1:30) gereinigt. Zu einer Lösung der resultierenden freien Pteridinbase in Methanol (20 ml) wurde langsam 1,25 M HCl in MeOH (4 ml, 5,0 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat (das das Trihydrochloridsalz der freien Pteridinbase ist) wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Trocknen unter Vakuum über P2O5 erzielte das entsprechende Hydrochloridsalz als gelben Feststoff. Gemäß dieser Vorgehensweise wurden die folgenden Salze mit den unten angegebenen Ausbeuten hergestellt:, wodurch die folgenden gewünschten Verbindungen als gelbe Feststoffe mit den unten angegeben Ausbeuten erhalten wurden:
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(2-dimethylaminoethyl)piperazin-1-yl)pteridintrihydrochloridsalz (Beispiel 181), das mit einer Ausbeute von 58% erhalten wurde, wurde wie folgt charakterisiert: Rf = 0,20 (MeOH/Et3N/CH2Cl2 = 4/2/100); UV (MeOH/H2O, nm): 215, 297, 412; MS(m/z): 439 ([M-3HCl+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin-1-yl)pteridintrihydrochloridsalz (Beispiel 182), das mit einer Ausbeute von 57 % erhalten wurde, wurde wie folgt charakterisiert: Rf = 0,25 (MeOH/Et3N/CH2Cl2 = 4/2/100); UV (MeOH/H2O, nm): 214, 296, 412; MS (m/z): 453 ([M-3HCl+H]+, 100);
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(2-dipropylaminoethyl)piperazin-1-yl)pteridintrihydrochloridsalz (Beispiel 183), das mit einer Ausbeute von 52 % erhalten wurde, wurde wie folgt charakterisiert: Rf = 0,40 (MeOH/Et3N/CH2Cl2 = 4/2/100); UV (MeOH/H2O, nm): 216, 297, 413; MS(m/z): 495 ([M-3HCl+H]+, 100); und
    • – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(2-piperidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl)pteridintrihydrochloridsalz (Beispiel 184), das mit einer Ausbeute von 44 % erhalten wurde, wurde wie folgt charakterisiert: Rf = 0,35 (MeOH/Et3N/CH2Cl2 = 4/2/100); UV (MeOH/H2O, nm): 216, 297, 412; MS (m/z): 479([M-3HCl+H]+, 100).
  • Beispiele 185 bis 187 – Synthese von 2-Amino-4-(N-substituierte Piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridine
  • Während die Vorgehensweise der Versuche aus den Beispiele 64 bis 66 und 133 bis 162 wiederholt wurden, wurden die drei folgenden Verbindungen als gelbe Pulver erhalten:
    • – 2-Amino-4-[4-trifluormethyl-2-nitrophenylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 185) wurde aus 1-(4-Trifluormethyl-2-nitrophenyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS m/z (%) 557 ([M+H]+, 100);
    • – 2-Amino-4-[2-trifluormethyl-4-nitrophenylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 186) wurde aus 1-(2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl)piperazin erhalten und wie folgt charakterisiert: MS m/z (%) 557 ([M+H]+, 100); und
    • – 2-Amino-4-[2-(piperazin-1-yl)-essigsäure-N-(2-thiazolyl)amid]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin (Beispiel 187) wurde aus 2-(Piperazin-1-yl)essigsäure-N-(2-thiazolyl)amid erhalten und wie folgt charakterisiert: MS m/z (%) 508 ([M+H]+, 100).
  • Beispiel 188 – Gemischte Lymphozytenreaktions-Assays
  • Die Pteridinderivate wurden zuerst (10 mM) in Dimethylsulfoxid (im Folgenden als DMSO bezeichnet) gelöst und ferner in Kulturmedium gelöst, bevor sie in den folgenden in vitro-Versuchen verwendet wurden. Das kommerziell erhältliche Kulturmedium bestand aus RPMI-1640 + 10 % fötalem Kälberseum (FKS). Einige der in den vorhergehenden Beispiele (wie in Tabelle 1 angegeben ist) beschriebenen Pteridinderivaten wurden in dem flgenden gemischten Lymphozyten-Reaktions-(MLR)-Assay getestet.
  • Peripheres Blut mononukleäre Zellen (im Folgenden als PBMC bezeichnet) wurden mittels Dichtegradientenzentrifugation über Lymphoprep (Nycomed, Maorsta, Norwegen) aus heparinisiertem, peripheren Blut isoliert. Allogene PBMC oder mit Eppstein-Barr-Virus transformierte, humane B-Zellen [kommerziell unter dem Handelsnamen RPMI1788 (ATCC-Name CCL156) erhältlich], die stark B7-1- und B7-2-Antigene exprimieren, wurden nach der Bestrahlung mit 30 Gy als Stimulatorzellen verwendet. Der MLR wurde in Dreifachbestimmung in den Vertiefungen durchgeführt. Nach 5-tägiger Inkubation bei 37 °C wurde 1 μCi [3H]-Thymidin zu jeder Schale gegeben. Nach einer weiteren, 16-stündigen Inkubation wurde die Zellen geerntet und in einem β-Zähler ausgezählt. Die Hemmung oder Proliferation durch eine Verbindung (Arzneimittel), die in einigen der vorhergehenden Beispiele beschrieben wurde, wurde unter Verwenden der Formel:
    Figure 01030001
    worin cpm der Impuls durch Thymidin proMinute ist, berechnet. Der MLR-Assay wird von Fachleuten als in viro-Analogon für die Abstoßung von Transplantaten angesehen, da er auf der Erkennung allergener Haupthistokompatibilitäts-Antigene auf die Stimulator-Leukozyten durch reagierende Lymphozyten basiert.
  • Tabelle 1 unten zeigt die IC50-Werte für verschiedene Pteridinderivate in dem MLR-Test. Der IC50-Wert gibt die niedrigste Konzentration für das Pteridinderivat (ausgedrückt in μmol/l) wieder, das zu einer 50%-igen Unterdrückung der MLR führte. Tabelle 1
    Beispiel-Nr. MLR Beispiel-Nr. MLR Beispiel-Nr. MLR
    8 0,9 29 0,0005 49 0,4
    9 0,5 30 0,1 50 0,065
    10 0,1 31 3,0 51 0,3
    11 0,4 32 0,4 55 5,1
    12 0,3 36 0,8 56 2,8
    13 0,1 37 < 0,001 57 1,9
    14 0,2 38 0,3 58 7,6
    15 0,1 39 0,7 60 4,1
    16 0,8 40 0,6 62 10
    Fortsetzung – Tabelle 1
    Beispiel-Nr. MLR Beispiel-Nr. MLR Beispiel-Nr. MLR
    17 0,0038 41 0,5 63 10
    18 0,3 42 0,4 64 0,4
    19 2,4 43 0,2 65 0,9
    20 0,5 44 0,2 66 0,8
    21 6,0 45 0,09 79 4,1
    26 0,5 46 0,6 80 4,7
    27 0,08 47 0,3 82 3,2
    28 0,03 48 0,3 87 8,4
    89 0,087 90 0,058 91 0,052
    92 0,05 93 0,07 94 0,1
    95 0,12 96 0,15 97 0,24
    98 0,12 99 0,0034 100 0,0074
    101 0,0008 102 0,074 103 0,0065
    104 0,018 105 0,037 106 0,058
    107 0,003 108 0,034 109 0,1
    111 8,8 118 0,9 119 0,3
    122 0,8 123 3,9 124 0,9
    125 0,8 126 4,9 127 9,1
    128 7,4 129 2,5 130 1,5
    131 0,3 132 < 0,1 133 1,2
    136 1,4 137 7,6 138 6,0
    141 0,7 144 4,3 145 3,5
    146 0,2 147 0,2 148 0,3
    149 0,5 150 1,0 151 0,6
    Fortsetzung – Tabelle 1
    Beispiel-Nr. MLR Beispiel-Nr. MLR Beispiel-Nr. MLR
    152 1,2 153 0,2 154 0,1
    155 3,6 156 0,6 157 0,5
    158 0,8 159 0,11 160 3,8
    161 0,4 162 0,8 135 0,6
    163 0,5 164 2,3 165 2,9
    166 5,3 167 3,8 168 1,6
    169 0,8 171 3,4 172 0,1
    173 0,7 174 0,5 175 0,4
    176 0,3 177 0,8 178 1,3
    179 7,9 183 8,2 184 7,7
    185 1,9 186 5,0 187 0,1
  • Beispiel 189 – TNF-α-Assays
  • Peripheres Blut mononukleäre Zellen (im Folgenden als PBMC bezeichnet) produzieren als Reaktion durch eine Stimulation durch Lipopolysaccharide (im Folgenden als LPS bezeichnet), einem gram-negativen, bakteriellen Endotoxin, verschiedene Chemokine, insbesondere humanes TNF-α. Eine Hemmung der Aktivierung von PBMC kann deshalb anhand des Ausmaßes der Unterdrückung der Produktion von TNF-α durch PBMC als Reaktion auf eine Stimulation durch LPS gemessen werden.
  • Eine solche Messung der Hemmung wurde wie folgt durchgeführt: PMBC wurden mittels Dichtegradientenzentrifugation über Lymphoprep (kommerziell von Nycomed, Norwegen erhältlich) aus heparinisiertem, peripheren Blut isoliert. Dann wurde LPS mit einer Endkonzentration von 1 μg/ml zu der PMBC-Suspension in Komplettmedium (106 Zellen/ml) gegeben. Das zu testende Pteridinderivat wurde mit verschiedenen Konzentrationen (0,1 μM, 1 μM und 10 μM) dazugegeben und die Zellen wurden 72 Stunden lang bei 37 °C in 5 % CO2 inkubiert. Die Überstände wurden gesammelt, dann wurden die TNF-α-Konzentrationen mit entsprechend einem Anti-TNF-α-Antikörper in einem Sandwich-ELISA (Duo Set ELISA humanes TNF-α, kommerziell von R&D Systems, Vereinigtes Königreich) gemessen. Das kolorimetrische Auslesen des ELISA wurde mit einer Multiskan RC-Plattenauslesevorrichtung (kommerziell von ThermoLabsystems, Finnland erhältich) bei 450 nm (Referenzwellenlänge: 690 nm) gemessen. Die Analyse der Daten wurde mit der Ascent-Software 2.6 (auch von ThermoLabsystems, Finnland) durchgeführt: es wurde eine Standradkurve (rekombinantes, humanes TNF-α) gezeichnet und die Menge (pg/ml) von jeder Probe auf der Standradkurve wurde bestimmt.
  • Die % Hemmung der Produktion von humanem TNF-α durch die Pteridinderivate der Erfindung (Arzneimittel) wurden unter Verwenden der Formel:
    Figure 01060001
    berechnet.
  • Tabelle 2 unten zeigt die IC50-Werte (ausgedrückt in μM) der getesteten Pteridinderivate in dem TNF-α-Assay. Tabelle 2
    Beispiel-Nr. TNF-α Beispiel-Nr. TNF-α Beispiel-Nr. TNF-α
    8 0,4 29 0,077 48 0,08
    9 0,14 30 0,3 49 0,07
    10 0,07 31 0,5 50 0,02
    11 0,4 32 0,4 51 0,04
    12 0,2 36 0,3 55 10
    13 0,08 37 0,1 56 3,7
    14 0,06 38 0,06 60 2,5
    15 0,01 39 0,8 62 7,6
    Fortsetzung – Tabelle 2
    Beispiel-Nr. TNF-α Beispiel-Nr. TNF-α Beispiel-Nr. TNF-α
    16 0,55 40 0,7 64 0,05
    17 0,08 41 0,9 65 0,095
    18 0,09 42 0,1 66 0,3
    19 0,06 43 0,7 79 9,8
    20 0,03 44 0,7 80 10,0
    26 0,5 45 0,4 82 9,3
    27 0,5 46 0,2 89 1,2
    28 0,5 47 0,6 90 0,04
    91 0,06 92 0,06 93 0,05
    94 0,09 95 0,1 96 0,01
    97 0,3 98 0,08 99 0,09
    100 0,51 101 0,43 102 0,63
    103 0,1 104 0,6 105 0,7
    106 1,4 107 0,5 108 0,4
    109 0,4 112 0,28 113 3,2
    119 0,26 122 0,6 123 0,8
    124 0,4 126 0,9 127 2,6
    128 3,3 129 0,8 130 1,4
    131 1,9 132 0,05 133 0,33
    134 0,07 135 0,27 136 0,8
    137 0,7 139 0,4
    140 1,3 141 0,2 143 0,8
    144 0,7 145 4,4 146 0,2
    147 0,1 148 0,3 149 0,3
    Fortsetzung – Tabelle 2
    Beispiel-Nr. TNF-α Beispiel-Nr. TNF-α Beispiel-Nr. TNF-α
    150 0,3 151 0,1 152 0,3
    153 0,1 154 0,33. 155 0,9
    156 0,4 157 0,3 158 0,7
    159 0,02 160 0,42 161 0,06
    162 0,4 163 0,5 164 0,2
    165 0,3 166 0,8 167 0,3
    168 0,09 169 0,3 170 0,4
    171 0,5 172 0,05 174 0,11
    176 < 0,01 177 0,09 178 0,15
    179 1,8 180 1,4 181 8,8
    182 4,8 183 1,2 184 0,7
    185 0,5 186 0,4 187 0,06
  • Beispiel 190 – Schutz gegen eine letale Dosis von TNF-α
  • Ein Modell für durch TNF-α induzierten Schock in männlichen C57BL/6A-Mäusen wurde wie folgt durchgeführt. Fünf Tiere aus der Kontrollgruppe erhielt eine intravenöse Verabreichung einer letalen Dosis von TNF-α (10 μg) in den Schwanz. Zehn Tiere aus der Testgruppe erhielten entsprechend 48 Stunden, 24 Stunden und unmittelbar vor einer intravenösen Injektion von TNF-α (10 μg) drei intraperitoneale Injektionen des Pteridinderivats aus Beispiel 17 (20 mg/kg/Tag).
  • Die Körpertemperatur, ein klinisches Anzeichen für durch TNF induzierten Schock, wurde 40 Stunden lang in den Kontrollmäusen und Mäusen, die das Pteridinderivat aus Beispiel 17 erhielten, verfolgt: die Körpertemperatur der Kontrollmäuse fiel im Vergleich zu den Mäusen, die die Testverbindung aus Beispiel 17 erhielten, deutlich ab.
  • Des Weiteren starben alle fünf Mäuse aus der Kontrollgruppe innerhalb von 40 Stunden, wohingegen die Überlebensrate (80 %) der Mäuse, die, neben der TNF-α-Dosis (10 μg), das Pteridinderivat aus Beispiel 17 erhielten, ziemlich signifikant war.
  • Beispiel 191 – Hemmung der Metastase von Melanomzellen in Mäusen
  • C57BU6-Mäusen wurden 1,5 × 106 B16BU6-Melanomasarkomzellen subcutan in die Pfote injiziert und die Mause wurden drei Tage spatter in 4 Gruppen eingeteilt:
    • – eine Kontrollgruppe 1 aus 6 Mäusen, die nur dreimal pro Woche das Vehikel erhielten;
    • – eine Kontrollgruppe 2 aus 5 Mäusen, die dreimal pro Woche eine letale Dosis von TNF (15 μg, subcutan) erhielten;
    • – eine Gruppe aus 3 Mäusen, die dreimal pro Woche einzig das Pteridinderivat aus Beispiel 17 (20 mg/kg) erhielten;
    • – eine Gruppe 4 aus 7 Mäusen, die an Tag 3, 4 und 5 das Pteridinderivat aus Beispiel 17 in einer Menge von 20 mg/kg intraperitoneal erhielten und auch TNF (15 μg, subcutan) an Tag 5 erhielten. Diese kombinierte Behandlung mit TNF und dem Pteridinderivat aus Beispiel 17 wurde für 2 Wochen fortgesetzt.
  • Die Daten über die Tumorgröße (die Tumorgröße wurde als der größte Durchmesser multipliziert mit dem kleinsten Durchmesser gemessen) zeigen, dass die kombinierte Behandlung in der Gruppe 4 im Vergleich zu der Kontrollgruppe 1 (Tumorgröße: 440 mm2) zu einer erheblichen Verringerung der Tumorgröße (120 mm2) führt. Die Verringerung der Tumorgröße hat sich auch bei den Mäusen in der Gruppe 3, jedoch zu einem geringerem Ausmaß (198 mm2) bestätigt.
  • Alle Mause der Kontrollgruppe 2 starben innerhalb der allerersten Tage der Behandlung, wohingegen die Mortalität bei den Mäusen der Gruppe 4 3/7 betrug.
  • Am Ende des Versuchs wurde makroskopisch auf die schwarzen Metastasen in inguinalen und/oder para-aortischen Lymphoneuden in einen Tumor tragenden Gruppen der Mause geschaut. Die Verhältnisse der Mause mit Metastase betrugen:
    • – 4/5 Mäuse in der Kontrollgruppe 1,
    • – 0/4 Mause in der Gruppe 4 und
    • – 2/4 in der Gruppe 3.
  • Beispiel 192 – IL-1β-Assay
  • Peripheres Blut mononukleare Zellen (im Folgenden als PBMC bezeichnet) produzieren als Reaktion durch eine Stimulation durch Lipopolysaccharide (im Folgenden als LPS bezeichnet), einem gram-negativen, bakteriellen Endotoxin, verschiedene Chemokine, insbesondere humanes IL-1β. Eine Hemmung der Aktivierung von PBMC kann deshalb anhand des Ausmaßes der Unterdrückung der Produktion von IL-1β durch PBMC als Reaktion auf eine Stimulation durch LPS gemessen werden.
  • Eine solche Messung der Hemmung wurde wie folgt durchgeführt: PMBC wurden mittels Dichtegradientenzentrifugation über Lymphoprep (kommerziell von Nycomed, Norwegen erhältlich) aus heparinisiertem, peripheren Blut isoliert. Dann wurde LPS mit einer Endkonzentration von 1 μg/ml zu der PMBC-Suspension in Komplettmedium (106 Zellen/ml) gegeben. Das zu testende Pteridinderivat wurde mit verschiedenen Konzentrationen (0,1 μM, 1 μM und 10 μM) dazugegeben und die Zellen wurden 72 Stunden lang bei 37 °C in 5 % CO2 inkubiert. Die Überstände wurden gesammelt, dann wurden die IL-1β-Konzentrationen mit entsprechend einem Anti-IL-1β-Antikörper in einem Sandwich-ELISA (Duo Set ELISA humanes TNF-α, kommerziell von R&D Systems, Vereinigtes Königreich) gemessen. Das kolorimetrische Auslesen des ELISA wurde mit einer Multiskan RC-Plattenauslesevorrichtung (kommerziell von ThermoLabsystems, Finnland erhältlich) bei 450 nm (Referenzwellenlänge: 690 nm) gemessen. Die Analyse der Daten wurde mit der Ascent-Software 2.6 (auch von ThermoLabsystems, Finnland) durchgeführt: es wurde eine Standardkurve (rekombinantes, humanes IL-1β) gezeichnet und die Menge (pg/ml) von jeder Probe auf der Standradkurve wurde bestimmt.
  • Die % Hemmung der Produktion von humanem IL-1β durch die Pteridinderivate (Arzneimittel) dieser Erfindung wurden unter Verwenden der Formel:
    Figure 01100001
    berechnet.
  • Tabelle 3 unten zeigt die IC50-Werte (ausgedrückt in μM) der getesteten Pteridinderivate in dem IL-1β-Assay. Tabelle 3
    Beispiel-Nr. IL-1β Beispiel-Nr. IL-1β Beispiel-Nr. IL-1β
    12 5,0 15 7,0 17 2,8
    20 8,5 21 6,7 36 0,8
    37 3,3 42 0,9 46 0,8
    47 0,9 48 0,6 49 2,2
    50 5,5 56 8,7 57 9,5
    64 4,4 65 3,5 91 4,2
    92 8,6 93 4,5 95 1,0
    98 6,2 100 7,4 101 5,6
    107 0,8 108 1,0 122 10
    123 4,2 124 5,0 125 7,5
    126 3,7 132 5,3 134 1,2
    136 4,7 139 1,2 141 0,6
    146 5,0 147 4,3 148 7,2
    149 4,9 150 3,5 151 3,7
    152 3,6 153 2,0 154 2,2
    157 2,3 159 5,4 161 3,2
    162 3,8 166 4,4 167 3,7
    172 5,1 173 4,6 174 5,0
    176 4,9 178 4,0 180 4,4
    187 2,4
    Tabelle 3 (Ende)

Claims (10)

  1. Pteridinderivat mit der allgemeinen Formel (I):
    Figure 01120001
    worin: – R5 eine Gruppe ist, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
    Figure 01120002
    worin:
    Figure 01120003
    eine Piperazin-1-yl-Gruppe oder eine Homopiperazin-1-yl-Gruppe darstellt, und worin: – jeder Substiuent R0 des heterocyclischen Rings (III) eine Gruppe ist, die unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Methyl und Phenyl; – n 0, 1 oder 2 ist; – R1 eine Substitutionsgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formyl, Acyl, Thio-acyl, Amid, Thioamid, Sulfonyl, Sulfinyl, Carboxylat, Thiocarboxylat, Amino-subsituiertem Acyl, Alkoxyalkyl, C3-10-Cycloalkyl-alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Dialkylaminoalkyl, heterocyclisch-substituiertem Alkyl, Acyl-substituiertem Alkyl, Thioacyl-substituiertem Alkyl, Amido-substituiertem Alkyl, Thioamido-substituiertem Alkyl, Carboxylato-substituiertem Alkyl, Thiocarboxylato-substituiertem Alkyl, (Amin-substituiertem Acylalkyl, Heterocyclen, Carbonsäureester, ω-Cyanoalkyl, ω-Carbonsäureesteralkyl, Halogen-C1-7-Alkyl, C2-7-Alkenyl, C2-7-Alkinyl, Arylalkenyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyl und Aryl, wobei der Arylrest eines jeden Arylalkenyl-, Aryloxialkyl-, Arylalkyl- und Arylradikals wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend Halogen, C1-7-Alkyl, C2-7-Alkenyl, C2-7-Alkinyl, Halogen C1-7-Alkyl, Nitro, Hydroxyl, Sulfhydryl, Amino, C1-7-Alkoxy, C3-10-Cycloalkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy, Oxyheterocyclen, heterocyclisch-substituiertem Alkyloxy, Thio-C1-7-Alkyl, Thio-C3-10-Cycloalkyl, Thioaryl, Thio-Heterocyclen, Arylalkylthio, heterocyclisch-substituiertem Alkylthio, Formyl, Sulfonamido, Hydroxylamino, Alkoxyamino, Mercaptoamino, Thioalkylamino, Acylamino, Thioacylamino, Cyano, Carbonsäure oder Estern, Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkenylamino, Cycloalkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Aryl-alkylamino, Hydroxyalkylamino, Mercaptoalkylamino und heterocyclischem Amino; – R3 Wasserstoff ist; – R4 Amino ist; – R2 eine Phenylgruppe ist, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-7-Alkyl und C1-7-Alkoxy; und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz dessen und/oder ein Stereoisomer dessen und/oder ein Mono- oder ein Di-N-oxid dessen und/oder ein Solvat dessen und/oder ein Dihydro- oder Tetrahydropteridinderivat dessen.
  2. Pteridinderviat gemäß Anspruch 1, wobei R5 eine Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin-1-yl, 2-Methylpiperazin-1-yl, 2-Phenylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl und 2,5-Dimethylpiperazin-1-yl, wobei die Gruppe an ihrer 4-Position mit einem Subtituenten R1 substituiert ist, der eine Carbonyl(oxo)- oder Thiocarbonyl(thioxo)- oder Sulfonylfunktion besitzt.
  3. Pteridinderivat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R5 eine Piperazin-1-yl-Gruppe ist, die an ihrer 4-Position mit einem Substituenten R1 substituiert ist, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: – COR8, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; C1-7-Alkyl; C3-10-Cycloalkyl; Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-7-Alkyl, Cyano und C1-7-Alkoxy; Heterocyclen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen; Arylalkyl; Aryloxyalkyl; Arylalkoxyalkyl; Alkoxyalkyl; Arylalkoxy; Aryloxy; Arylalkenyl; heterocyclisch-substituiertem Alkyl; Alkylamino und Arylamino, – CSR9, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylamino und Aryloxy, – SO2R10, wobei R10 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Arylalkyl, und – R11, wobei R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Alkoxyalkyl, heterocyclisch-substituiertem Alkyl, C3-10-Cycloalkyl-alkyl, Heterocyclen, C3-10-Cycloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aryloxyalkyl, ω-Cyanoalkyl, ω-Carboxylato-Alkyl und Carboxamidoalkyl.
  4. Pteridinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: – 2-Amino-4-(N-acetylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-propionyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-benzoylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(4-chlorbenzoyl)]piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-2-thiophencarbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-diethylcarbamoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-hydrocinnamoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(4-cyanobenzoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-phenoxyacetyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-4-butylbenzoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-isonicotinoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-diisopropylcarbamoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(4-pentoxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(3-methoxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(2-furoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-benzyloxyacetyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-(p-chlorphenoxyacetyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-cyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-p-fluorbenzoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-2-thiophenacetyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-cinnamoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-1-pyrrolidinylcarbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-diphenylcarbamoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(2,6-dichlor-5-fluor-nicotinoyl)]-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-methoxyacetyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(2-methoxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-benzylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(3,4-dichlorobenzoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(4-chlorophenylacetyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-(1-naphtoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(3-furoylcarbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-benzyloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-dimethylthiocarbamoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-phenoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-phenoxythiocarbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(2-(S)-amino-3-phenylpropionyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-[2-(S)-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propionyl]-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(pyrrolidin-2-(S)-yl)carbonyl-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[[N-2-(S)-amino-3-(indol-2-yl)propionyl]-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-phenoxyacetyl)-homopiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-4-methyl-phenoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-4-methoxy-phenoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxy-phenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(2-methoxy)-phenoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3‚4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(4-chlor)-phenoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amin-4-[N-isobutoxy-carbonyl-piperazin-1-yl]-6-(3‚4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(2-chlor)-phenoxy-carbonyl-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amin-4-[N-(2-methoxy)-ethoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3‚4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(2-naphthoxy)-carbonyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-phenyl-carbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3‚4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-4-fluorophenyl-carbamoyl-piperazin-1-yl)]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-4-methylphenyl-carbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-4-cyanophenylcarbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-3-methylphenylcarbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-benzylcarbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3‚4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-4-fluorbenzylcarbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-3-chlor-4-fluorphenylcarbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-3-thienylcarbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-2-(2-thienyl)ethylcarbamoyl-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(N-butyl-carbamoyl-piperazin-1-yl)]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-aminoacetyl]-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-[2-(S),4-diamino-4-oxobutanoyl]-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-[4-(methoxycarbonyl)benzoyl]-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-[4-(dimethylamino)acetyl]-piperazin-1-yl]-6-(3‚4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(4-amino-4-oxo-butanoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-(3-carboxypropanoyl)-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[N-[4-(carboxy)benzoyl]-piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-ethyl-N-phenyl-carbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-methyl-N-tolyl-carbamoyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amin-4-(1-(2-methoxyethyl)piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(1-cyclohexylmethyl)piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(1-cyclopentylpiperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amin-4-(1-butylpiperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(1-isopropylpiperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(1-(2-diethylaminoethyl)-piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(1-(2-diisopropylaminoethyl)-piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(1-(2-morpholino-4-yl-ethyl)-piperazino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(4-[2-(piperazin-1-yl)-acetyl]-morpholino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(4-[2-(piperazin-1-yl)-acetyl]-pyrrolidino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(2-[piperazin-1-yl]-essigsäure-N-methyl-N-phenyl-amid)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(2-(piperazin-1-yl)-propionsäureethylester)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(3-(piperazin-1-yl)-propionsäureethylester)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(2-(piperazin-1-yl)-essigsäureethylester)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(1-(3-methyl-benzyl)piperazinyl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-[(2,6-dichlorbenzyl)piperazin-1-yl]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amin-4-((4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((4-methylbenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((2-fluorbenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((3,4-dichlorbenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(piperonyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((4-tert-butylbenzyl)piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((4-pyridyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((2-pyridyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((2-pyrimidinyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(1-(3-phenylpropyl-piperazine)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((3,4-dichlorphenyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((3-dichlorphenyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((1-phenylethyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((2-(1-pyrrolyl)-ethyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((2-phenoxyethyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(1-(2-imidazol-1-yl-ethyl-piperazin)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((3-pyridyl)-methyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((4-pyridyl)-methyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((1-naphthylmethyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-(N-phenethylpiperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-6-(3‚4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-4-((4-chlorphenyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(3-propionitril)-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(2-(1,3)-dioxolan-2-yl-ethyl)-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(2-ethoxyethyl)-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(pent-3-yl-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(1-pentyl-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(1-isobutyl-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((tetrahydrofurfuryl)-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(1,3-dioxolan-2-yl-methylpiperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-4-((3,5-dichlorphenyl)-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((3,4-dimethylphenyl)-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((3-methylphenyl)-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((4-methylphenyl)-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((2-pyridyl)methyl-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(1-(1-methyl-piperidin-3-yl-methyl)piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-((4-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)pteridin; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(2-dimethylaminoethyl)-piperazin-1-yl)-pteridintrihydrochloridsalz; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazin-1-yl)pteridintrihydrochloridsalz; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(2-dipropylaminoethyl)-piperazin-1-yl)pteridintrihydrochloridsalz; – 2-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-piperazin-1-yl)pteridintrihydrochloridsalz; – 2-Amino-4-[2-trifluoromethyl-4-nitro-phenyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin; und – 2-Amino-4-[2-(piperazin-1-yl)-essigsäure-N-(2-thiazolyl)-amid]-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pteridin.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als ein Wirkprinzip mindestens ein Pteridinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 umfasst.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die des Weiteren ein oder mehrere biologisch-aktive Arzneimittel umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Immunsuppressiva und/oder Immunmodulatorarzneimitteln, antineoplastischen Arzneimitteln und antiviralen Mitteln.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die des Weiteren ein oder mehrere immunsuppressive Arzneimittel umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclosporin A; substituierten Xanthinen; Pentoxyfyllin; Daltroban, Sirolimus, Tacrolimus; Rapamycin; Leflunomid; Mycophenolsäure und deren Salze; adrencorticalen Steroiden; Azathioprin, Brequinar; Gusperimus; 6-Mercaptopurin; Mizoribin; Chloroquin; Hydroxychloroquin; monoclonalen Antikörpern mit immunsuppressiven Eigenschaften; Etanercept; Infliximab; und Kineret.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die des Weiteren ein oder mehrere Immunmodulatorarzneimittel umfasst, augewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acemannan, Amiprilose, Bucillamine, Natrium, Imiquimod, Inosine Pranobex, β-Interferon, γ-Interferon, Lentinan, Levamisol, Pidotimod, Romurtid, Platonin, Procodazole, Propagermanium, Thymomodulin, Thymopentin und Ubenimex.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die des Weiterem ein oder mehrere antineoplastische Arzneimittel umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkaloiden, Alkylierungsmitteln, Alkylsulfonaten, Aziridinen, Ethyleniminen, Methylmelaminen, Stickstoffsenfgas, Nitrosoharnstoffen, Antibiotika, Antimetaboliten, Folsäureanaloga, Purinanaloga, Pyrimidinanaloga, Enzymen, Interferon und Platinkomplexen.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die des Weiteren ein oder mehrere antivirale Mittel umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus retroviralen Enzyminhibitoren, HIV-1-IN-Inhibitoren, Nucleosidreverstranscriptaseinhibitoren, Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Stavudin, Zalcitabin, Nicht-Nucleosidreversetranscriptaseinhibitoren, Nevirapin, Delavirdin, Natrium-Foscarnet, HIV-1-Proteaseinhibitoren, Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Acyclovir, Cidofovir, Cytarabin, Edoxudin, Famciclovir, Floxuridin, Ganciclovir, Idoxuridin, Penciclovir, Sorivudin, Trifluridin, Valaciclovir, Vidarabin, Kethoxal, Methisazon, Moroxydin, Podophyllotoxin, Ribavirin, Rimantadin, Stallimycin, Statolon, Tromantadin und Xenazoesäure.
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