KR20150144743A - 염증성 장 질환을 치료하기 위한 피도티모드의 사용 - Google Patents

염증성 장 질환을 치료하기 위한 피도티모드의 사용 Download PDF

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KR20150144743A
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페데리코 메일랜드
프란체스코 스카치
마우리지오 카세리니
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폴리켐 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 염증성 장 질환을 치료하기 위한 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 치료를 위해, 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염은 구강 경로 또는 직장으로 투여될 수 있다.

Description

염증성 장 질환을 치료하기 위한 피도티모드의 사용{USE OF PIDOTIMOD TO TREAT INFLAMMATORY BOWEL DISEASE}
본 발명은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)을 치료하기 위한 피도티모드(pidotimod,) 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염의 사용에 관한 것이다.
염증성 장 질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 결장 및 소장의 염증 질환의 그룹이다. IBD의 주요 유형은 크론병(Crohn's disease, Crohn's) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis, UC)이다. 염증성 장 질환은, 신체 자신의 면역 체계가 소화 계통의 요소를 공격하는 자가 면역 질환(autoimmune diseases)으로 간주된다. 크론병(Crohn's) 및 UC 간의 주된 차이는, 염증 변화(inflammatory changes)의 위치 및 속성이다. 비록 대부분의 경우는 말단 회장(terminal ileum)에서 시작하지만 크론병은 입으로부터 항문까지의 위장관의 어떠한 부분에도 영향을 줄 수 있다. 그에 반해, UC는 결장 및 직장으로 제한된다. 현미경으로 보면, 궤양성 대장염은 점막(소화관의 상피 내막)으로 제한되고, 반면 크론병은 전체 장벽("경벽 병소(transmural lesions)")에 영향을 준다. 끝으로, 크론병 및 UC는 다양한 규모(proportion)인 장관 외 증상(extra-intestinal manifestations, 예컨대 간 질환, 관절염, 피부 증상 및 안과 질환)과 함께 존재한다.
비록 매우 상이한 질환일 수 있지만, 모두는 다음과 같은 증상: 복부 통증, 구토, 설사, 직장 출혈, 골반에서의 심각한 내부 경련/근경련 및 체중 감소 중 어느 하나와 함께 존재할 수 있다. 빈혈증은 염증성 장 질환의 가장 일반적인 장관 외성 합병증이다. 관련 통증 또는 질환은 관절염, 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 및 원발 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis)을 포함한다. 진단은 병리학적 병소(pathological lesions)의 생체검사와 함께, 대장 내시경 검사 이전 대변의 마커(markers)의 평가에 의해 일반적으로 이루어진다.
크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환은, 5-ASA 약품, 예컨대 설퍼살라진(Sulfasalazine) 및 메살라진(Mesalazine)을 포함하는 다수의 의약품으로 치료될 수 있다. 코르티코스테로이드(Corticosteroids), 예컨대 프레드니손(prednisone) 또는 부데소니드(budesonide)가 또한 이들의 면역반응 억제 및 단기간의 약효로 인해 사용될 수 있지만, 이익보다 더 큰 위험성 때문에, 이들은 장기간의 치료에는 사용되지 않는다. 코르티코스테로이드 중에서, 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate)는 후급성 단계(postacute phase)에서 환자의 오래 계속되는 치료에 효과적일 수 있다(Prantera C, Therap Adv Gastroenterol. 2013; 6(2):137-56). 단지 만약 환자가, 청소년 및 성인의 암, 결핵, 및 새로운 또는 심장 기능 상실 악화(Danese S, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2013 ay;37(9):855-66.)에 한정되지 않는 증가된 위험을 포함하고, 이들의 드물지만 가능한 위험 인자로 인해, 5-ASA 및 코르티코스테로이드로 차도를 달성할 수 없으면, 아자티오프린(azathioprine)과 같은 면역억제성 약물, 및 인플릭시맙(infliximab) 및 아달리무맙(adalimumab)과 같은 생물학적 약제(biological agents)가 마지막으로 주어진다.
화학명이 (4R)-3-(5-옥소-L-프로필)-1,3-티아졸리딘-4-카르복실산((4R)-3-(5-oxo-L-prolyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid)인 피도티모드는, IT1231723에 최초로 개시되어 있다. 그것은 동물 모델 및 인간에서 면역 반응을 증가시키는 능력을 갖는 합성 디펩타이드(synthetic dipeptide)이다. 이러한 화합물은 수지상 세포 성숙(dendritic cell maturation)을 유도하고, 후천성 면역 세포와의 소통에 필수적인 HLA-DR 및 공동 자극 분자 CD83 및 CD86의 발현을 상향조절하는 것을 보였다. 피도티모드는 또한 MCP-1 및 TNF-α 사이토카인(cytokines)과 같은 염증 전 분자(pro-inflammatory molecules)를 방출하고 다양한 아포토시스 유도 분자(apoptosis inducing molecules)에 의해 야기되는 흉선 세포 자살(thymocyte apoptosis)을 억제하기 위해 수지상 세포를 자극하는 것을 보였다.
면역 체계를 자극하는 그것의 능력으로 인해, 피도티모드는 증가된 면역 활동을 특징으로 하는 이 질병들을 악화시키는 것으로 믿어지고, 이것의 사용은 이와 같은 질환에는 권장되지 않는다.
면역 결함을 특징으로 하는 병에 대한 활성 외에, 피도티모드는 복부 통증, 구토, 설사, 직장 출혈, 경련성 복통 및 고창(flatulence)을 포함하는 증상을 약화시킴으로써 염증성 장 질환이 있는 환자에게 유익할 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
본 발명의 목적은, 염증성 장 질환에 사용하기 위한, 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염의 사용에 의해 나타난다.
본 발명의 치료를 위해, 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염은 구강(orally)으로 또는 직장(rectally)으로 투여될 수 있다.
구강으로 투여될 때, 그것은 적어도 약학적으로 허용 가능한 첨가제(excipient) 및/또는 보조제(adjuvant)와 함께 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고형제 또는 액제(solid or liquid formulations) 형태로 될 수 있고, 이와 같은 고형제 또는 액제는 정제(tablets), 필름-코팅 정제, 캡슐, 드라제(dragees), 사셰(sachets), 용액(solutions) 또는 현탁액(suspensions) 형태로 될 수 있다.
구강으로 투여될 이와 같은 액제는, 0.5% 내지 20%, 더욱 바람직하게는 1% 내지 10%, 가장 바람직하게는 2% 내지 8%의 피도티모드의 w/w 농도를 가질 수 있다.
구강으로 투여될 이와 같은 고형제는 50% 내지 90%, 더욱 바람직하게는 65% 내지 80%, 가장 바람직하게는 70% 내지 75%의 피도티모드의 w/w 농도를 가질 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 구강으로 투여될 때, 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염의 양은 일회량(single dose) 당 10mg으로부터 1000 mg으로, 더욱 바람직하게는 일회량 당 50mg으로부터 800 mg로 다양할 수 있다. 이와 같은 고형제, 반고형제 또는 액제는, IBD-D, IBD-C 및 IBD-A를 포함하는 모든 그것의 증상에서 염증성 장 질환을 치료하는 데 특히 적합하다.
직장으로 투여될 때, 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염은, 적어도 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및/또는 보조제와 함께, 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 반-고형제 또는 액제 형태로 될 수 있고, 이와 같은 반-고형제 또는 액제는 관장제(enema), 좌약(suppositories), 용액, 에멀전(emulsions) 또는 현탁액 형태로 될 수 있다.
직장으로 투여될 이와 같은 반-고형제 또는 액제는, 0.1% 내지 20%, 더욱 바람직하게는 1% 내지 15%, 가장 바람직하게는 5% 내지 10%의 피도티모드의 w/w 농도를 가질 수 있다. 이들은 장점막(intestinal mucosa)에의 직접적인 적용에 의해 과민성 대장 증후군을 치료하는 데 특히 적합하다.
약학 조성물은 통상의 기술에 따라 조제될 수 있고, 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 보조제 및/또는 매개체(carriers)를 함유할 수 있고, 또한 상보적(complementary)이거나 어떠한 경우에는 유용한 활성과 함께, 하나 이상의 유효 성분(active principle)을 조합으로 함유할 수 있다.
본 발명의 피도티모드와 조합하여 사용될 수 있는 활성제는, 설퍼살라진 및 메살라진과 같은 5-ASA 약품, 프레드니손, 부데소니드 또는 베클로메타손 디프로피오네이트와 같은 코르티코스테로이드, 아자티오프린과 같은 면역억제성 약물, 및 인플릭시맙 및 아달리무맙과 같은 생물학적 약제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 조제된 조성물의 예는 구강 투여에 적합한 정제, 필름-코팅 정제, 캡슐, 드라제, 현탁액 또는 용액; 직장 내 적용을 위한 관장제, 좌약, 용액, 에멀전, 현탁액을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 및 사용이 다음이 예에 의해 더 완전하게 기재될 것이다. 그러나, 이와 같은 예는 실례로서 주어지는 것이지 제한하고자 하는 것이 아님이 주목되어야 한다.
예 1
다음의 w/w % 조성을 가지는 직장 용액이 조제되었다:
1. 피도티모드 10.00%
2. 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 5.00%
(Tris(hydroxymethyl)methylamine)
3. 디소듐 EDTA(Disodium EDTA) 0.10%
4. 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol) 5.00%
5. 락트산(Lactic acid) 0.15%
6. 히드록시프로필 키토산(Hydroxypropyl Chitosan) 1.00%
7. 정제수 100.00%까지 적정
조제(Preparation)
물에서 성분들 1, 2, 3, 4, 6을 가용성으로 하라. 성분 7을 첨가하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합하라.
예 2
다음의 w/w % 조성을 가지는 직장 겔 제제가 조제되었다:
1. 정제수 100.00%까지 적정
2. 피도티모드 10.00%
3. 트리스(히드록시메틸)메틸아민 5.00%
4. 디소듐 Edta 0.10%
5. 글리세린(Glycerin) 5.00%
6. 5-우레이도히단토인(5-Ureidohydantoin) 0.30%
7. 점증제(Thickeners) 0.80%
8. 히드록시프로필 키토산 0.50%
9. 방부제(Preservatives) 0.33%
조제
주 용기에서 성분 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 9를 조합하라. 투명한 용액이 될 때까지 혼합하라. 점증제를 첨가하여 각각의 첨가 후 및 완전히 분산될 때까지 균일화하라. 물의 일부에서 성분 8을 별도로 가용성으로 하고 그것은 교반하면서 주 용기에 첨가하라. 균일할 때까지 혼합하라.
예 3
다음의 w/w % 조성을 가지는 구강 투여를 위한 과립(granulate)이 조제되었다:
1. 피도티모드 26.67%
2. 만니톨(Mannitol) 3.33%
3. 결합제 및 습윤제(Binder and wetting agent) 0.90%
4. 감미료(Sweetener) 0.60%
5. 향신료(Flavour) 16.67%
6. 무수 탄산 나트륨(Sodium carbonate anhydrous) 5.67%
7. 이산화 규소 0.33%
8. 착색제(Colouring agents) 0.04%
9. 자당(Saccharose) 100%까지 적정
조제
용기에서 적절한 양의 물에서 성분 3을 용해하라. 투명한 용액이 될 때까지 혼합하라. 다른 용기에서 성분 1 및 2를 혼합하라. 균일 과립이 얻어질 때까지 혼합된 성분 위로 얻어진 용액을 분무하라. 건조 후, 4로부터 9까지의 성분이 얻어진 과립에 첨가된다. 모든 성분은 균일 혼합물이 얻어질 때까지 혼합된다.
예 4
다음의 w/w % 조성을 가지는 구강 투여를 위한 용액이 조제되었다:
1. 피도티모드 5.10%
2. 염화 나트륨(Sodium chloride) 0.07%
3. 사카린 나트륨(Sodium saccharin) 0.06%
4. 킬레이트제(Chelating agents) 0.05%
5. 트로메타민(Tromethamine) 2.50%
6. 방부제 0.15%
7. 소르비톨 용액(Sorbitol solution) 31.89%
8. 착향료 0.30%
9. 항산화제(Antioxydants) 0.07%
10. 착색제 0.01%
11. 정제수 59.80%
조제: 용기에서, 적절한 양의 정제수에서 성분 1 내지 10을 용해하라. 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합하라. 남은 양의 물을 첨가하고, 균일 용액이 얻어질 때까지 혼합하고 여과하라.
예 5
다음의 w/w % 조성을 가지는 구강 투여를 위한 정제가 조제되었다:
1. 피도티모드 72.70%
2. 희석액(Diluents) 17.65%
3. 가교된 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 4.55%
(Sodium Carboxymethyl cellulose crosslinked)
4. 결합제 4.00%
5. 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate) 1.10%
용기에서 성분 1 및 2를 혼합하라. 다른 용기에서 적절한 양의 물에서 성분 4를 용해하라. 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합하라. 균일 과립이 얻어질 때까지 혼합된 성분 1 및 2에 얻어진 용액을 분무하라. 건조 후, 성분 3 및 5가 얻어진 과립에 첨가되고 균일 혼합물이 얻어질 때까지 혼합된다. 이후 혼합물은 정제기(tableting machine)에 의해 압축된다.
예 6
절제(resection) 없이 크론병에 의해 야기되는 만성 설사가 있는 44 내지 63세의 3명의 환자(2명의 여성), 및 궤양성 대장염에 의해 생긴 만성 설사가 있는 50 내지 65세의 3명의 환자(1명의 여성)들은, 12주 동안 예 4에 따른 조성물을 1일 2회 받도록 오픈-라벨 파일롯 시험에 기록되었다. 대변의 횟수 및 중량이 상당히 감소되었고, 대변은 더 단단해 졌고, 장 통과 시간이 피도티모드 치료 동안 연장되었다.
결론: 이러한 연구의 결과는, 12주 동안 1일 2회 투여된 피도티모드가 만성 설사와 같은 통제 표지(controlling signs) 및 증상에서 염증성 장 질환(IBD)에 유익한 역할을 가진다는 것을 보였다.

Claims (21)

  1. 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)의 치료에 사용하기 위한 피도티모드(pidotimod) 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 염증성 장 질환은, 크론병(Crohns' disease) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 형태인 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염은, 인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염은, 구강으로 투여되는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염은, 고형제 또는 액제(solid or liquid formulation)로 투여되는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 고형제는, 정제(tablet), 필름-코팅 정제, 캡슐, 드라제(dragee) 또는 사셰(sachet)인 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 액제는, 용액 또는 현탁액(suspension)인 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 고형제는, 50% 내지 90%, 더욱 바람직하게는 65% 내지 80%, 가장 바람직하게는 70% 내지 75%의 피도티모드의 w/w 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 5 항에 있어서,
    상기 액제는, 0.5% 내지 20%, 더욱 바람직하게는 1% 내지 10%, 가장 바람직하게는 2% 내지 8%의 피도티모드의 w/w 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 5 항에 있어서,
    상기 고형제 또는 액제는, 일회량(single dose) 당 10 내지 1000 mg, 바람직하게는 일회량 당 50 내지 800 mg의 피도티모드 또는 그것의 염의 함유량을 가지는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염은, 직장으로(rectally) 투여되는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염은, 반-고형제 또는 액제(semi-solid or liquid formulation)로 투여되는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    반-고형제는, 좌약(suppository), 크림, 겔, 연고 또는 에멀전(emulsion)인 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 액제는, 용액 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 반-고형제 또는 액제는, 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 1% 내지 15%, 더욱 바람직하게는 5% 내지 10%의 피도티모드 또는 그것의 염의 w/w 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염은, 적어도 하나의 추가적인 유효 성분(active principle)과의 조합으로, 또는 시간적으로 근접하게(temporal proximity) 투여되는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 추가의 유효 성분은, 5-AS7A 약품, 코르티코스테로이드(corticosteroids), 면역억제제(immunosuppressive agents), 및 생물학적 약제bpiologics)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 5-ASA 약품은, 설퍼살라진(Sulfasalazine) 및 메살라진(Mesalazine)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코르티코스테로이드는, 프레드니손(prednisone), 부데소니드(budesonide) 또는 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 17 항에 있어서,
    상기 적어도 면역억제제는, 아자티오프린(azathioprine)인 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제 17 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 생물학적 약제는, 인플릭시맙(infliximab) 및 아달리무맙(adalimumab)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피도티모드 또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염.
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