CN101134034A - 免疫促进药及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
免疫促进药及其制备方法,目前,国内外市场上的匹多莫德制剂均为口服制剂,剂型主要有片剂、口服液、胶囊和散剂等。虽然匹多莫德口服具有较好的生物利用度(约为42%~44%),但饮食对匹多莫德的吸收具有较大的影响作用,标准饮食可导致匹多莫德的生物利用度降低约50%。本发明是由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂组成的注射剂,所述的匹多莫德的重量份数为0.2~0.8,所述的载体或赋形剂的重量份数为0~2.0。本发明为静脉滴注。
Description
技术领域:
本发明涉及一种免疫促进药及其制备方法。
背景技术:
匹多莫德是一种免疫促进剂。目前,匹多莫德制剂尝试作为口服制剂,剂型主要有片剂、口服液、胶囊和散剂等。虽然匹多莫德口服具有较好的生物利用度(约为42%~44%),但饮食对匹多莫德的吸收具有较大的影响作用,标准饮食可导致匹多莫德的生物利用度降低约50%。因此,口服制剂均标明需在空腹状态下服用,这给匹多莫德的临床应用带来较大的不便;同时由于饮食的影响作用,常常导致临床用药量不定,从而在很大程度上限制了匹多莫德的药理作用,进而减弱了匹多莫德的临床治疗效果。为了克服口服制剂临床疗效的不利影响,本发明为静脉滴注给药,它是治疗型药品,具有起效快、不受饮食影响、生物利用度高、易于保存和运输的特点,有着广阔的前景。
发明内容:
本发明的目的是提供一种工艺简单、用药安全,起效快、不受饮食影响、生物利用度高、易于保存和运输的免疫促进药及其制备方法。
上述的目的通过以下的技术方案实现:
一种免疫促进药,由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂组成,所述的匹多莫德的重量份数为0.2~0.8,所述的载体或赋形剂的重量份数为0~2.0。
上述的免疫促进药,所述的载体或赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖。
上述的免疫促进药,所述的免疫促进药的剂型为胃肠道外途径给药的剂型。
一种免疫促进药的制备方法,取匹多莫德,加碱溶液使全部溶解,调pH值至4.0~7.0,加注射用水制得匹多莫德溶液,将得到的溶液与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂混合,用微孔滤膜除菌过滤,灭菌或冷冻干燥制成免疫促进药,用法用量:静脉滴注或静脉注射,临用前用250ml的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解后进行静脉滴注或静脉注射。
急性期用药:
成人:每次400mg,一日2次,用药1~2周,或遵医嘱。
儿童:每次200mg,一日2次,用药1~2周,或遵医嘱。
慢性期用药:
成人:每次400mg,一日2次,用药2~3周,或遵医嘱。
儿童:每次200mg,一日2次,用药2~3周,或遵医嘱。
上述的免疫促进药的制备方法,所述的微孔滤膜为小于0.45μm的微孔滤膜。
上述的免疫促进药的制备方法,所述的碱为氢氧化钠。
这个技术方案有以下有益效果:
为了考查匹多莫德注射剂的安全性与有效性,我们进行了临床前试验和临床试验,具体情况如下:
一、药理学试验
1.主要药效学试验
匹多莫德((R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸)是一种新型的免疫增强剂,其药理试验如下:
1.1对机体免疫功能的影响作用试验
在实验条件下采用匹多莫德对免疫抑制小鼠(由泼尼松龙、环磷酰胺和甲氨蝶呤诱导)进行口服给药和腹腔注射给药(最大剂量分别为400mg/kg和200mg/kg),结果在体外脾淋巴细胞玫瑰花环形成试验、体外T-淋巴细胞和B-淋巴细胞对于有丝分裂原的增殖作用试验、二硝基氯苯在耳部诱导的迟发型变态反应试验以及以免疫抑制小鼠作为捐献者的移植物抗宿主反应试验中证明,匹多莫德可以促进机体的细胞免疫功能,并且可以有效地恢复被抑制的机体免疫活性;通过胸腺依赖性抗原(绵羊红细胞)和胸腺非依赖性抗原(脂多糖)诱导的抗体反应试验证实,匹多莫德同样可以促进机体的体液免疫功能;同时,匹多莫德也可以明显地促进巨噬细胞的活性作用,并且可以促进免疫抑制小鼠网状内皮系统对碳粒的廓清作用。
1.2对小鼠试验性细菌感染的防御作用试验
尽管匹多莫德在体外没有实质性的抗菌、抗真菌和抗假丝酵母作用[4],但它却能够有效地促进小鼠对多种细菌感染的非特异性免疫防御作用,其腹腔注射5次的活性剂量范围为0.01-100mg/kg。匹多莫德对某些细菌感染的防御作用与标准对照药物如倍司他汀、胞壁酰二肽和特夫素的防御作用相当或要更好一些,对环磷酰胺免疫抑制小鼠的细菌感染也具有较高的防御作用,并且匹多莫德与β-内酰胺抗生素(头孢噻肟、氨苄西林)联合使用对小鼠细菌感染具有叠加或协同的防御作用。
1.3体内抗病毒作用试验
采用匹多莫德(100mg/kg/天)对小鼠进行腹腔注射给药15天后,进行病毒(门果病毒、单纯疱疹病毒和流感病毒)攻击,结果发现匹多莫德对小鼠低剂量病毒感染具有明显的防御作用。该抗病毒作用极有可能归因于药物的免疫促进作用。
2一般药理学试验
2.1一般药理试验
匹多莫德口服给药和腹腔注射给药均没有影响到小鼠的正常行为表现,没有抑制好斗性、抗痉挛或局部麻醉作用,也没有改变自主神经系统和中枢神经系统兴奋作用的反应。
在大鼠体内,匹多莫德没有改变食欲、血压、心律、呼吸作用、心电图或血糖,也没有表现出任何的抗心律不齐,抗高血压或抗炎活性。在家兔和犬中也证实,静脉注射匹多莫德剂量达125mg/kg对血压、心律、心电图参数和呼吸作用也没有影响。
在几内亚猪中,匹多莫德没有改变支气管括约肌对组胺的反应。在体外,匹多莫德没有改变ADP对血小板的凝集作用,并且对几内亚猪心房没有实质性的作用,没有抗组胺和第二阻断作用。对于几内亚猪回肠,匹多莫德也没有改变该组织的自发性收缩和对组胺、乙酰胆碱和5-羟色胺的反应,而且也没有显示出非特异性的解除痉挛(BaCl2)活性。
匹多莫德体外没有任何直接的抗菌活性。
2.2药物相互作用试验
匹多莫德重复给药没有改变抗生素(氨苄西林、头孢噻肟、红霉素)、降糖药物(甲苯磺丁脲)、麻醉药物(戊巴比妥)、不同作用机理的抗高血压药物(硝苯地平、卡托普利、阿替洛尔)、利尿药(氯噻嗪)和抗凝血药(华法林)的血清水平和活性作用,并且对吲哚美辛的抗炎作用、乙酰水杨酸的镇痛作用和扑热息痛的退热作用也没有影响。
总之,通过已经进行的药效学试验研究的确切结果可以证实,匹多莫德是一种新型的免疫促进剂,对于治疗由于疾病、年龄等引起的正常免疫功能降低是一种非常有用的药物,同时也预示了匹多莫德在免疫抑制疾病患者(如反复呼吸道感染患者、泌尿系感染患者、慢性乙型肝炎患者及癌症患者)中临床应用的可能性。同时,匹多莫德口服给药、腹腔注射给药和静脉注射给药,对动物来说都是安全的,没有特殊的活性,并且与一些常用的治疗药物没有相互作用。
二、毒理学试验
1.急性毒性试验
在Sprague-Dawley大鼠、CD-1小鼠和Beagle犬中进行了匹多莫德的急性毒性试验,结果小鼠和大鼠静脉注射剂量达4000mg/kg、肌肉注射剂量达4000mg/kg、腹腔注射剂量达8000mg/kg和口服剂量达8000mg/kg均未测得半数致死量;犬静脉注射剂量达2000mg/kg、肌肉注射剂量达2000mg/kg和口服剂量达4000mg/kg也均未测得半数致死量。
2.长期毒性试验
2.1大鼠长期毒性试验
大鼠连续4周灌服本品剂量达1200mg/kg/日,引起少数动物腹泻、镇静、反应降低和活动减少,胸腺重量略有升高,但无组织学改变。连续52周灌服本品200、400、800mg/kg/日,中、高剂量组雌性大鼠体重明显增加,高剂量组大鼠尿液pH值降低,尿蛋白升高。组织学检查可见高剂量组雄性大鼠颈淋巴结外皮层细胞增加,雌性动物胃部限制性棘状隆起的发生率降低。
大鼠连续4周肌肉注射本品剂量达400·mg/kg/日,无毒性反应,胸腺重量略有升高,但无组织学变化。连续17周腹腔注射本品50、100、200mg/kg/日,在尿液分析、血液学、临床化学、器官重量、肉眼检查和组织学检查中均没有发现毒性反应。
2.2Beagle犬长期毒性试验
Beagle犬连续4周灌服本品剂量达2000mg/kg/日,偶见少数动物腹泻、呕吐,没有出现其它毒性反应。连续26周灌服本品250、500、1000mg/kg/日,偶见少数动物出现腹泻、呕吐和腹部收缩现象,没有出现其它毒性反应。连续52周灌服本品150、300、600mg/kg/日,高剂量组偶见少数动物有腹泻、肾脏重量增加、肾小管轻微扩张和间质纤维增生以及血清尿素氮和肌酐轻微升高现象发生,对体重和饮食没有影响,同时对眼部检查、血液学和尿液分析也都没有影响。
连续4周静脉注射本品剂量达500mg/kg/日,除一些动物偶见腹部收缩和呕吐外,没有出现其它毒性反应。连续4周静脉注射本品1000mg/kg/日,动物出现发抖、呕吐、舔嘴唇和过多分泌唾液的现象,没有出现死亡、其它临床症状以及体重、饮食和器官重量的变化,组织学检查没有发现对肾脏和脾脏有毒性反应。连续26周肌肉注射本品100、200、300mg/kg/日,除局部注射部位产生疼痛现象外,没有出现毒性反应,由于本品在Beagle犬中肌肉注射给药的绝对生物利用度几乎为100%,同时肌肉注射给药所获得的全部药代动力学数据与静脉注射给药所获得的数据之间具有较好的相关性,因此,本长期毒性试验结果在一定程度上也可以说明本品静脉注射给药的长期毒性试验结果。
3.安全性试验
3.1血管刺激性试验
采用注射用匹多莫德经耳缘静脉血管对家兔进行静脉注射给药后,解剖家兔耳缘静脉血管做病理切片观察,结果表明,注射用匹多莫德对血管未产生组织变性或坏死等显著刺激性反应。
3.2过敏性试验
经试验证实,注射用匹多莫德对豚鼠无致敏性。
3.3溶血性试验
在注射用匹多莫德溶血(对红细胞的影响)试验中,未见本品有溶血、部分溶血和凝聚反应作用。
4.致突变试验
采用鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、哺乳动物细胞突变试验、体外细胞遗传分析试验、哺乳动物培养细胞的DNA修复试验和小鼠骨髓细胞微核试验来进行匹多莫德致突变可能性试验研究,结果,在任何试验中都没有显示出匹多莫德具有致突变作用。
5.生殖毒性试验
匹多莫德在口服600mg/kg和静脉注射500mg/kg剂量下,对雄性和雌性大鼠的生育能力无影响;在口服600mg/kg和静脉注射1000mg/kg剂量下对大鼠没有致畸作用,同样在口服300mg/kg和静脉注射500mg/kg剂量下对家兔也没有致畸作用;在口服600mg/kg和静脉注射500mg/kg剂量下对大鼠没有围产期毒性表现。
三、药代动力学试验
药代动力学参数表明,静脉注射给药后,匹多莫德在大鼠体内被快速地分布和清除;肌肉注射给药和口服给药后,匹多莫德也可以被快速地吸收、分布和清除。肌肉注射给药的绝对生物利用度几乎为100%,口服给药绝对生物利用度为27.7%。单次肌肉注射给药后在组织中所检测到的药物水平可以证实,匹多莫德能分布于组织之中,药物浓度由高至低依次为肾脏、肝脏、肺脏、心脏和脾脏,器官中的药物水平过程与血药水平过程一致;重复肌肉注射给药后血浆和器官中的药物浓度与单次给药后的药物浓度一致,在所检查的器官中没有发现主动诱导和蓄积现象。静脉注射后75.6%以原药形式经尿液排除,口服给药则31.1%以原药形式经尿液排除。肌肉注射给药所获得的全部数据与静脉注射给药所获得的数据具有很好的相关性。
在犬体内,静脉注射给药后,匹多莫德被快速地分布和清除;肌肉注射给药和口服给药后,匹多莫德也可以被快速地吸收、分布和清除。肌肉注射给药的绝对生物利用度几乎为100%,口服给药绝对生物利用度为37.3%。在犬体内以较高剂量重复静脉注射给药和口服给药,匹多莫德也没有引起主动诱导和蓄积现象。肌肉注射给药所获得的全部数据与静脉注射给药所获得的数据之间具有较好的相关性。
四、临床试验
1.预防和治疗复发性呼吸道感染试
在对50例RRI年轻患者进行的双盲试验显,用药20天观察60天的研究中,接受匹多莫德治疗的RRI患者感染次数减少。用药20天后,治疗组中68%的患者没有再发作呼吸道感染,而安慰剂组未发作的患者则只有8%。在发作的患者中,治疗组患者的平均发作时间也明显缩短,而且免疫应答能力在治疗后60天也持续改善。OKT4和OKT8的比值也得到改善。
对748例RRI患儿进行的随机双盲多中心临床试验同样显示,60天的治疗及90天观察期内,匹多莫德都能减少RRI患儿的发病次数,并能减轻症状,安全性也较好。
2.治疗慢性支气管炎恶性感染试验
三项不同的安慰剂对照的多中心双盲临床试验,分别对137,181和580例慢性支气管炎恶性感染的患者进行15,60,60天的治疗和随后的30,60,90天的临床观察。结果显示,与安慰剂比较,匹多莫德能很快改善呼吸困难、咳嗽、痰多和高烧等症状,明显减少感染反复发作率、使用抗生素的天数和不能正常活动的天数,缩短病程,而且耐受性良好。
3.对慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗试验
在52例COPD患者中,随机分为匹多莫德组和安慰剂组,连续治疗30天,随访5周,结果显示:匹多莫德组第15天淋巴细胞刺激指数(SI)比值和差值显著提高,至第30天更明显;安慰剂组SI未见明显变化。随访期间(5天),匹多莫德组的淋巴细胞刺激指数(SI)比值和差值保持在高水平,而安慰剂组无明显变化,两者差异明显。而且,以匹多莫德治疗COPD,15天后T细胞母细胞化程度显著升高,并至少持续至停药后第5周后。匹多莫德长期治疗具有良好的依从性和耐受性。
3.儿童尿路感染的治疗试验
因急性发作入院60例反复尿路感染的儿童患者,随机分为匹多莫德组和安慰剂组,结果显示:与安慰剂组相比,匹多莫德组急性尿路感染症状的恢复明显加快,复发尿路感染的百分比下降47%,匹多莫德组中性粒细胞趋化性和吞噬性显著增强。
4.对其他感染性疾病的治疗试验
对外阴乳头状瘤损伤的49例患者的多中心、随机双盲和安慰剂对照的临床试验中,治疗90天后,66.7%的乳头状瘤的损伤完全消失。在治疗结束时,治疗组患者乳头状瘤损伤总的感染面积仅为对照组的10-50%。
匹多莫德还能减少过敏性鼻炎和支气管哮喘患者的感染次数;通过增加CD3 +淋巴细胞数,改变免疫力低下和原发或转移性肿瘤患者对刺激的阈值,并明显增加肿瘤患者外周血单核细胞在体外受PHA和ConA刺激后的增殖和产生IL-2的能力;明显减少唐氏综合征患者受感染的频率、严重程度和持续时间。
通过上述药理、毒理及药代动力学试验和临床试验可看出,匹多莫德注射剂是一种安全、有效的新型免疫促进剂,对于治疗由于疾病(如反复呼吸道感染、泌尿系感染、慢性乙型肝炎及肿瘤)、年龄等引起的正常免疫功能降低具有较大的临床应用价值。
五、本发明的匹多莫德注射剂,它具有作用直接、快速等优点。
六、本产品的制备工艺简单,科学合理,容易操作。
本发明的具体实施方式:
实施例1:
一种免疫促进药,由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂组成,所述的匹多莫德的重量份数为0.2,所述的载体或赋形剂的重量份数为0.1,取匹多莫德,其制备方法为:加2M的氢氧化钠溶液使全部溶解,调pH值至4.0,加注射用水制得匹多莫德溶液,将得到的溶液与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂混合,用小于0.45μm的微孔滤膜,除菌过滤,冷冻干燥制成免疫促进药匹多莫德粉针剂,用法用量:静脉滴注或静脉注射,临用前用250ml的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解后进行静脉滴注或静脉注射。急性期用药:成人:每次400mg,一日2次,用药1~2周,或遵医嘱。儿童:每次200mg,一日2次,用药1~2周,或遵医嘱。慢性期用药:成人:每次400mg,一日2次,用药2~3周,或遵医嘱。儿童:每次200mg,一日2次,用药2~3周,或遵医嘱。
实施例2:
一种免疫促进药,由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂组成,所述的匹多莫德的重量份数为0.5,所述的载体或赋形剂的重量份数为1.0,取匹多莫德,其制备方法为:加2M的氢氧化钠溶液使全部溶解,调pH值至4.5,加注射用水制得匹多莫德溶液,将得到的溶液与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂混合,用小于0.45μm的微孔滤膜除菌过滤,冷冻干燥制成免疫促进药匹多莫德粉针剂,用法用量:静脉滴注或静脉注射,临用前用250ml的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解后进行静脉滴注或静脉注射。急性期用药:成人:每次400mg,一日2次,用药1~2周,或遵医嘱。儿童:每次200mg,一日2次,用药1~2周,或遵医嘱。慢性期用药:成人:每次400mg,一日2次,用药2~3周,或遵医嘱。儿童:每次200mg,一日2次,用药2~3周,或遵医嘱。
实施例3:
一种免疫促进药,由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂组成,所述的匹多莫德的重量份数为0.8,所述的载体或赋形剂的重量份数为2.0,取匹多莫德,其制备方法为:加2M的氢氧化钠溶液使全部溶解,调pH值至7.0,加注射用水制得匹多莫德溶液,将得到的溶液与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂混合,用小于0.45μm的微孔滤膜除菌过滤,冷冻干燥制成免疫促进药匹多莫德粉针剂,用法用量:静脉滴注或静脉注射,临用前用250ml的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解后进行静脉滴注或静脉注射。急性期用药:成人:每次400mg,一日2次,用药1~2周,或遵医嘱。儿童:每次200mg,一日2次,用药1~2周,或遵医嘱。慢性期用药:成人:每次400mg,一日2次,用药2~3周,或遵医嘱。儿童:每次200mg,一日2次,用药2~3周,或遵医嘱。
Claims (6)
1.一种免疫促进药,由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂组成,其特征是:所述的匹多莫德的重量份数为0.2~0.8,所述的载体或赋形剂的重量份数为0~2.0。
2.根据权利要求1所述的免疫促进药,其特征是:所述的载体或赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖。
3.根据权利要求1或2所述的免疫促进药,其特征是:所述的免疫促进药的剂型为胃肠道外途径给药的剂型。
4.一种免疫促进药的制备方法,其特征是:取匹多莫德,加碱溶液使全部溶解,调pH值至4.0~7.0,加注射用水制得匹多莫德溶液,将得到的溶液与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂混合,用微孔滤膜除菌过滤,灭菌或冷冻干燥制成免疫促进药。
5.根据权利要求4所述的免疫促进药的制备方法,其特征是:所述的微孔滤膜为小于0.45μm的微孔滤膜。
6.根据权利要求4或5所述的免疫促进药的制备方法,其特征是:所述的碱为氢氧化钠。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080305 |