CN1064235C - 青阳参甙甲、甙乙在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及青阳参甙甲、甙乙化合物在制药领域中的用途，具体地，涉及它们在制备抗肝炎药物中的应用，在制备抗美尼尔氏病药物中的应用。本发明的青阳参甙甲、甙乙片剂、胶囊、口服液具药源广、药效高、毒性低、稳定性好、生物吸收利用度高的优点。
Description
本发明涉及青阳参甙甲、甙乙化合物在制药领域中的用途，具体地，涉及它们在制备抗肝炎药物中的应用，在制备抗美尼尔氏病药物中的应用。
肝炎为危害人类生命和健康的疑难病症，目前国内外研制抗肝炎药物主要从两类药物--抗病毒药物、免疫促进剂或免疫调节剂中研制，近期正在临床研究的抗病毒药是核苷类和多糖硫酸酯类；免疫促进剂是于扰素和植物多糖体，例如脱氧无环乌苷与α-干扰素合用治疗乙型肝炎的临床效果比较肯定。其它药物尚无突破性的进展。但上述药物大都有较大的毒副作用，核苷酸类药物，特别是α-干扰素临床用药出现一些相当严重的毒副作用，据Giustina等在文献Giustinaet al：Ital J．Gastroenterol，26：203，1994中报道，应用α-干扰素治疗慢性病毒性肝炎出现精神抑郁，自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病、溶血性贫血等副作用，少数死于多器官衰竭。因此研制疗效高、毒副作用小的治疗肝炎药物已成急需解决的问题。而美尼尔氏病是一种常见的多发病，患病率为总人口的0．5％，全世界约有2500-3000万美尼耳氏病人，中年女性居多数。此病是一种突发性的疾病，其症状包括发作性的眩晕、恶心呕吐、眼球呆视或震颤，有些还有波动性耳聋、耳鸣和耳胀满感，少数病人(约20％的患者)留下致残性眩晕和丧失听力。此疾病因目前尚无确切的病理研究，因此没有对症有效的药物。美尼耳病又称美尼耳氏综合症(Menier′syndrome)，是一种病因不确切又无有效药物的危害人类健康的疑难病症。目前世界临床上从东茛菪碱、晕海宁、山茛菪碱、盐酸异丙嗪、阿托品、抗眩啶(betahistine)、敏克静(mecligine)等药物中选择若干种药进行试探性治疗，效果不能令人满意。且上述药物大都有较大的毒副作用，长期药物治疗会有不可逆转的毒副作用，如耳聋和经常性的耳鸣等。因此研制疗效高、毒副作用小的治疗美尼尔氏病药物已成急需解决的问题。本发明基于此，应用已知化合物发掘具有新医药用途的药物，造福于人类。从萝摩科植物青阳参中提取药用成分制成的片剂，从八十年代迄今，功用仅用于清热镇惊和用于治疗癫痫病。迄今没有青阳参甙甲、甙乙化合物在制备抗肝炎药物中的应用的报道，也没有该两种化合物在制备抗美尼尔氏病药物中的应用的报道。
本发明的目的在于提供青阳参甙甲、甙乙化合物在制药领域中的新用途，即在制备抗肝炎药物中的应用，特别是在制备治疗迁延性肝炎和慢性肝炎疾病的药物中的应用，以及在制备抗美尼尔氏病药物中的应用。具药源广、药效高、毒性低、稳定性好、生物吸收利用度高的优点；同时提供该药物的制备方法。
本发明具有新医药用途的化合物青阳参甙甲的结构式为：
分子式为C56H86O16，白色粉末状，熔点152．5-155度，FAB-MS测定其分子量为932，易溶于乙醇或其它有机溶剂。
本发明另一个具有新医药用途的化合物青阳参甙乙的结构式为：
分子式为C56H92O16，白色粉末，熔点124-127度，FAB-MS测定其分子量为992，易溶于乙醇或其它有机溶剂。
为了更好地理解本发明的实质，下面用青阳参甙甲、甙乙化化合物的免疫药理、毒性、临床疗效来说明其在治疗肝炎疾病和在治疗美尼尔氏病中的新用途及其有益效果。
采用本发明的实施例制得的青阳参用于下述实验：
一、急性毒性实验：
大鼠50只，体重18-22克，随机分成5组，每组10只，灌胃给予不同剂量的青阳参甙甲或甙乙淀粉混悬液，观察中毒症状及一周死亡率，按简化机率单位法求半数致死量(LD50)，青阳参甙甲为118mg／kg，青阳参甙乙为118mg／kg。
急性中毒症状主要为兴奋和运动障碍，反复出现的强直性惊厥为特征。
二、亚急性毒性实验：
取15-18克则断奶小鼠120克，雌雄各半，按体重、性别随机分组，每组30只，第一、二、三组分别灌胃给予约1／10、1／20及1／30LD50的青阳参甙甲或甙乙的淀粉混悬液，对照组给淀粉浆定时给食，连续60天，实验期间每日称体重一次，实验结束时取1／3动物做血常规及肾功能(NPN)检查。1／3动物做肝功能(SGPT)检查，1／3动物留作停药后观察，在观察血象和肝肾功能的同时，进行脏及睾丸称重求出器管系数，并对心、肝、脾、肺、肾、肾的腺、脑及睾丸等肉眼观察。
在两个月的亚急性毒性试验中，青阳参甙甲或甙乙剂量累计剂量达5-6倍LD50，绝大多数动物生长正常，表明此药口服无明显的蓄积作用，但大白鼠腹腔注射观察到有蓄积作用；对动物体体重、红、白细胞总数、肾功能及脏器均无明显的不良影响；实验中还观察到，青阳参可改变淋巴细胞和嗜中性白细胞的比例，使淋巴降低和嗜中性白细胞升高，但对白细胞总数无明显影响。
三、抗肝炎免疫药理作用：
将动物(小鼠体重18-22克)随机分组，每组10只，青阳参甙甲或甙乙加环磷酰胺组(简称青阳参组)，溶剂聚乙二醇(PEG)加环磷酰胺组(简称CP组)，空白对照组每日注射生理盐水0．2ml／只。青阳参组按1／4LD50(70mg／kg)每日肌肉注射，环磷酰胺于10日按100mg／kg皮下注射一次，于实验第1，14，17，24，31日由尾静脉采血测定白细胞总数，淋巴细胞百分比，ANAE阳性淋巴细胞百分比，淋巴细胞DNA含量(按计分法)：
1、对ANAE阳性淋巴细胞的影响：
于给CP后第4日，CP组ANAE阳性淋巴细胞百分比改变不大，但其绝对数明显下降，在注射CP后第7日降到最低水平，然后逐渐恢复正常；青阳参组ANAE阳性淋巴细胞在注射CP后第4天下降不显著，也在第7日下降到最低点，但下降程度较单用CP组明显为轻。
2、青阳参对淋巴细胞DNA的保护作用：
CP组淋巴细胞DNA的含量于第4日开始下降，第7日下降到最低水平。青阳参组也是第4日开始下降，到7日下降到最低点，但均显著高于CP组。淋巴细胞DAN的动态变化来看，CP组的DNA值的下降急剧，而且持续一段时间；青阳参组的DNA含量虽有下降，但急剧下降的时间发生较晚，维持下降的最低点的时间短，就开始回升。CP组和PEG组淋巴细胞核内DNA着色区均出现大量空泡，而青阳参组未观察到这一现象，可见青阳参对淋巴细胞DNA有保护作用。
3、青阳参对肝炎病人免疫功能的影响：
青阳参治疗迁延性慢性肝炎44例，其中抽出19例在治疗前后做了PHA皮肤试验，红晕的平均直径在14mm以上者为阳性反应。结果为：治疗前有2例为皮试阴性，1例治疗前为9．5mm，治疗后上升为16．5mm，达临床治愈。1例治疗前为5mm，治疗后上升为平均直径10．5mm。治疗前3例为阳性之弱反应(平均直径为14．5，16．0，15mm)，治疗后均有上升，其平均直径分别为21．5mm，17．5mm，24mm。其它14例治疗前均在阳性反应高水平，治疗后有5例平均直径稍有缩小1-4mm，2例无变化，7例平均直径增大自5．5-16．5mm。19例在治疗前后PHA平均直径比较，有显著差异(t=3。1855，d．f=19-1=18，t18．005=2．101 p＜0．05)。以上结果表明青阳参能使肝炎患者的PHA皮试反应转为阳性，而使高阳性反应者有所降低，提示对T淋巴细胞有调节作用。
四、抗美尼尔氏病免疫药理作用
抗听源性发作：
实验用听源性发作敏感的Pπ-PMc大鼠，雌雄皆用，随机分组，每组10只，体重200-270克，首先测定发作敏感性，连续3日，反应恒定和于实验，而后分组ip本品，4小时后再测其抗惊厥效应，以完全防止发作为指标，计算其ED50，结果证明甙甲、甙乙的ED50均为10．2mg／kg，用量在6．0-6．5mg／kg时已使发作明显减轻(P＜0．01)。
五、青阳参甙甲、甙乙对迁慢性肝炎的临床疗效：
将迁慢性肝炎患者随机抽样，分为二组：即青阳参治疗组共44例：中药对照组治疗36例，年龄19-62岁，全部男性。病历在0．5-10年，治疗前记录症状体征，化验肝功能、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)，白细胞总数分类，血小板计数，出凝血时间，尿常规检查等在治疗过程中每3-7观察临床证状体征一次，每10-14天复查上述各项验查一次疗效标准：临床治愈：症状体征消退，肝脾有所缩回，或稳定不变，肝功能恢复正常。基本治愈：症状体征基本消退，肝脾有所缩回，或稳定不变，谷丙酶稳定于200单位以下(改良金氏法，130单位以下为正常)；好转：症状体征有所改善，肝功能明显降低；无效：症状体征无改善，肝功能无改变或加重。临床疗效观察结果如下：
1、总疗效：经过一个疗程(2-3个月)的44例中，达临床治愈者15例，基本治愈8例，好转8例，无效14例，治愈率为50％，有效率68．18％，无效率31．81％。对照组：临床治愈5例，基本治愈1例，好转6例，无效24例，治愈率为16．67％，有效率33．33％，无效率66．66％，经统计学处理，两组差别显著(P＜0．01)。
2、对病状体片的影响：44例中24例治前胃纳差，治后19例食欲增加11例好转，4例无变化，平均在治疗后15天左右食欲增进，18例治前有腹胀，治后15例消失，消失时间平均20天。肝区痛者34例，6例治疗后消失，4例减轻，平均23天消失。头昏25例，治后13例消失，2例减轻，平均为25天。失眠21例，治后12例改善，平均24天。治前肝肿大15例，自右锁中线肋下0．5-4cm，治后4例消退，3例回缩，8例无变化。有效率46．66％。脾大者11例，治后1例消退，1例回缩，有效率18．18％。
3、对血清谷丙酶的影响和血清GPT值的影响：
44例迁慢肝炎治前血清谷丙酶在130单位以下者0，在130-200单位得17例，治后降至130单位以下者10例，有所下降者3例，无变化者3例，上升者1例。治疗前201-500单位者24例，治后下降至130单位以下者4例，有所下降者15例，上升10例。治前在500单位以上者3例，治后2例有所下降，1例无变化。合计44例迁慢肝炎患者治前血清GPT全部在130单位以上，治后降至130单位以下者14例，有所下降者19例，无变化14例，上升者7例，有效率75％。青阳参治疗前后血清GPT值水平比较有显著差异(P＜0．05)，与对照组治疗后血清GPT变化比较，差异也显著(P＜0．05)。
4、对血浆及尿液影响：44例治疗前后白细胞总数、分类、血小板计数，出凝血时间无明显改变；尿常规检查也无异常发现。
综观以上实验结果，本发明的有益效果在于：
本发明的青阳参甙甲、甙乙片剂、胶囊、口服液具药源广、药效高、毒性低、稳定性好、生物吸收利用度高的优点：
本发明的青阳参甙甲、甙乙具有免疫活性，治疗迁慢性肝炎的治愈率为50％，有效率为68．18％，与对照组有明显差异；青阳参甙甲或甙乙制成的片剂、胶囊、口服液三种剂型副作用小，口服方便，是有效低毒的抗肝炎药。青阳参用乙酸乙酯或氯仿提取物，经石油醚脱脂后的产物为青阳参药效部位，它不同于一般免疫药物的单一免疫活性，它对免疫系统-中枢神经-内分泌同时起作用，这表现在药理和临床效果上，一身集患慢性肝炎、阳痿和癫痫的病人，服用青阳参甙甲或甙乙获得一药治三症的疗效。表明此药口服吸收好，服药方便。人口服的有效剂量(对迁慢性肝炎)为7．5-10mg(人体重)，其安全比为25倍，显示此药安全方便。综合上述化学、药理和临床的结果，证实青阳参甙甲、甙乙具有免疫调节和增强作用，同时对肝炎特别是病毒性的迁慢性肝炎有治疗作用，其有效率接近核类药物和α-干扰素合并治疗效果，都在68-70％的临床疗效，然而青阳参甙甲或甙乙抗肝炎药毒副作用小，其他类药物大都有较大的毒副作用，核苷酸类药物，特别是α-干扰素临床用药出现一些相当严重的毒副作用，据Giustina等在文献Giustina et al：Ital J．Gastroenterol，26：203，1994中报道，应用α-干扰素治疗慢性病毒性肝炎出现精神抑郁，自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病、溶血性贫血等副作用，少数死于各种器官衰竭。
青阳参甙甲、甙乙具有免疫活性，对氯仿注入豚鼠外耳道深部造成的美尼尔氏病病理模型(豚鼠眩晕旋转、眼球震颤、头左右摇摆)有很好的治疗作用。有效率为85-90％，与对照组有明显差异；青阳参甙甲、甙乙片剂、胶囊、口服液三种剂型毒副作用小，口服方便，是一个有效低毒的抗美尼尔氏药。
实施例一：
取萝摩科鹅绒藤属植物青阳参(Cynanchum otophyllum Schneid)根10kg，用氯仿在70℃热提取2次，回收溶剂后的粘稠物用石油醚回流脱脂，得底物即药效部位粗甙块状物200g，用CCL4-AcoEt(95∶5；85∶15v／v)依次提取得(95∶5)提取物38克和(85∶15v／v)提取物107．5g，后者用硅胶柱层件，依次用CHCL3、CHCL3-MeOH(99∶1、98∶2、95∶5、85∶15v／v)梯度洗脱，每1000ml为一份，共接收44份。然后将硅胶柱上(85∶15)洗脱得到的第31至35份合并物RP-18反相柱层析，用MeOH-H2O(70∶30v／v)和MeOH-H2O(65∶35v／v)依次洗脱，得青阳参甙甲1000mg。按甙甲与赋形剂重量比为1∶2的比例加入赋形剂淀粉，制成片剂。
实施例二：
用实施例一所述的方法得到青阳参甙甲，然后压制成粉后装入药用胶囊制得青阳参胶囊。
实施例三：
取萝摩科鹅绒藤属植物青阳参(Cynanchum otophyllum Schneid)根10kg，用氯仿在65℃热提取3次，回收溶剂后的粘稠物用石油醚回流脱脂，得底物即为药效部位块状物250g，用CCL4-AcoEt(95∶5；85∶15 v／v)依次提取得(95∶5)提取物42克和(85∶15v／v)提取物117．5g，后者用硅胶柱层件，依次用CHCL3、CHCL3-MeOH(99∶1、98∶2、95∶5、85∶15v／v)梯度洗脱，每1000ml为一份，共接收44份。然后将硅胶柱上(85∶15)洗脱得到的第31至35份合并物RP-18反相柱层析，用MeOH-H2O(70∶30v／v)和MeOH-H2O(65∶35v／v)依次洗脱，得青阳参甙甲1250mg。按常规制剂方法，将甙甲制成浓度0．5g／10ml一支的糖浆口服液。
实施例四：
取萝摩科鹅绒藤属植物青阳参(Cynanchum otophyllum Schneid)根10kg，用乙酸乙酯在65℃热提取2次，回收溶剂后的粘稠物用石油醚回流脱脂，得底物即药效部位块状物300g，用CCL4-AcoEt(95∶5；85∶15v／v)依次提取得(95∶5)提取物45克和(85∶15v／v)提取物127．5g，后者用硅胶柱层件，依次用CHCL3、CHCL3-MeOH(99∶1、98∶2、95∶5、85∶15v／v)梯度洗脱，每1000ml为一份，共接收44份。然后将硅胶柱上(85∶15)洗脱得到的第31至35份合并物RP-18反相柱层析，用MeOH-H2O(70∶30v／v)和MeOH-H2O(65∶35v／v)依次洗脱，得青阳参甙甲1500mg。按甙甲与赋形剂重量比为1∶4的比例加入赋形剂淀粉，制成片剂。
实施例五：
取萝摩科鹅绒藤属植物青阳参(Cynanchum otophyllum Schneid)根10kg，用乙酸乙酯在70℃热提取3次，回收溶剂后的粘稠物用石油醚回流脱脂，得底物即药效部位块状物300g，用(CCL4-AcoEt(95∶5；85∶15v／v)依次提取得(95∶5)提取物45克和(85∶15v／v)提取物127．5g，后者用硅胶柱层件，依次用CHCL3、CHCL3-MeOH(99∶1、98∶2、95∶5、85∶15v／v)梯度洗脱，每1000ml为一份，共接收44份。然后将硅胶柱上(85∶15)洗脱得到的第31至35份合并物RP-18反相柱层析，用MeOH-H2O(70∶30v／v)和MeOH-H2O(65∶35v／v)依次洗脱，得青阳参甙甲1500mg。压制成粉后装入药用胶囊制得青阳参胶囊。
实施例六：
取萝摩科鹅绒藤属植物青阳参(Cynanchum otophyllum Schneid)根10kg，用乙酸乙酯在60℃热提取3次，回收溶剂后的粘稠物用石油醚回流脱脂，得底物即药效部位块状物300g，用CCL4-AcoEt(95∶5；85∶15v／v)依次提取得(95∶5)提取物45克和(85∶15v／v)提取物127．5g，后者用硅胶柱层件，依次用CHCL3、CHCL3-MeOH(99∶1、98∶2、95∶5、85∶15v／v)梯度洗脱，每1000ml为一份，共接收44份。然后将硅胶柱上(85∶15)洗脱得到的第31至35份合并物RP-18反相柱层析，用MeOH-H2O(70∶30v／v)和MeOH-H2O(65∶35v／v)依次洗脱，得青阳参甙甲1500mg。按常规制剂方法，将甙甲制成浓度0．2g／ml一支的糖浆口服液。
实施例七：
取萝摩科鹅绒藤属植物青阳参(Cynanchum otophyllum Schneid)根10kg，用氯仿在70℃热提取2次，回收溶剂后的粘稠物用石油醚回流脱脂，得底物即药效部位粗甙块状物200g，用CCL4-AcoEt(95∶5；85∶15v／v)依次提取得(95∶5)提取物38克和(85∶15v／v)提取物107．5g，后者用硅胶柱层件，依次用CHCL3、CHCL3-MeOH(99∶1、98∶2、95∶5、85∶15v／v)梯度洗脱，每1000ml为一份，共接收44份。然后将硅胶柱上(85∶15)洗脱得到的第37、38份合并物RP-18反相柱层析，用MeOH-H2O(80∶20v／v)梯度洗脱，再用RP-18反相柱层析，用丙酮-H2O(65∶35v／v)梯度洗脱，得青阳参甙乙1100mg。按甙乙与赋形剂重量比为1∶2的比例加入赋形剂淀粉，制成片剂。
实施例八：
用实施例七所述的方法得到青阳参甙乙，然后压制成粉后装入药用胶囊制得青阳参胶囊。
实施例九：
取萝摩科鹅绒藤属植物青阳参(Cynanchum otophyllum Schneid)根10kg，用氯仿在65℃热提取3次，回收溶剂后的粘稠物用石油醚回流脱脂，得底物即为药效部位块状物250g，用CCL4-AcoEt(95∶5；85∶15v／v)依次提取得(95∶5)提取物42克和(85∶15v／v)提取物117．5g，后者用硅胶柱层件，依次用CHCL3、CHCL3-MeOH(99∶1、98∶2、95∶5、85∶15v／v)梯度洗脱，每1000ml为一份，共接收44份。然后将硅胶柱上(85∶15)洗脱得到的第37、38份合并物RP-18反相柱层析，用MeOH-H2O(80∶20v／v)梯度洗脱，再用RP-18反相柱层析，用丙酮-H2O(65∶35v／v)梯度洗脱，得青阳参甙乙1375mg。按常规制剂方法，将甙乙制成浓度0．5g／10ml一支的糖浆口服液。
实施例十：
取萝摩科鹅绒藤属植物青阳参(Cynanchum otophyllum Schneid)根10kg，用乙酸乙酯在65℃热提取2次，回收溶剂后的粘稠物用石油醚回流脱脂，得底物即药效部位块状物300g，用CCL4-AcoEt(95∶5；85∶15v／v)依次提取得(95∶5)提取物45克和(85∶15v／v)提取物127．5g，后者用硅胶柱层件，依次用CHCL3、CHCL3-MeOH(99∶1、98∶2、95∶5、85∶15v／v)梯度洗脱，每1000ml为一份，共接收44份。然后将硅胶柱上(85∶15)洗脱得到的第37、38份合并物RP-18反相柱层析，用MeOH-H2O(80∶20v／v)梯度洗脱，再用RP-18反相柱层析，用丙酮-H2O(65∶35v／v)梯度洗脱，得青阳参甙乙1650mg。按甙乙与赋形剂重量比为1∶4的比例加入赋形剂淀粉，制成片剂。
实施例十一：
取萝摩科鹅绒藤属植物青阳参(Cynanchum otophyllum Schneid)根10kg，用乙酸乙酯在70℃热提取3次，回收溶剂后的粘稠物用石油醚回流脱脂，得底物即药效部位块状物300g，用CCL4-AcoEt(95∶5；85∶15v／v)依次提取得(95∶5)提取物45克和(85∶15v／v)提取物127．5g，后者用硅胶柱层件，依次用CHCL3、CHCL3-MeOH(99∶1、98∶2、95∶5、85∶15v／v)梯度洗脱，每1000ml为一份，共接收44份。然后将硅胶柱上(85∶15)洗脱得到的第37、38份合并物RP-18反相柱层析，用MeOH-H2O(80∶20v／v)梯度洗脱，再用RP-18反相柱层析，用丙酮-H2O(65∶35v／v)梯度洗脱，得青阳参甙乙1650mg。压制成粉后装入药用胶囊制得青阳参胶囊。
实施例十二：
按实施例十一的方法得青阳参甙乙1650mg。按常规制剂方法，将甙乙制成浓度0．2g／ml一支的糖浆口服液。
Claims (3)
1、青阳参甙甲、甙乙化合物在制备抗肝炎药物中的应用。
2、根据权利要求1所述的应用，其特征是青阳参甙甲、甙乙在制备治疗迁延性肝炎和慢性肝炎疾病的药物中的应用。
3、青阳参甙甲、甙乙化合物在制备抗美尼尔氏病药物中的应用。
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1996
- 1996-08-29 CN CN96112900A patent/CN1064235C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
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| 华西药学杂志，2(2) 1987.1.1 龚运淮 等人"青阳参甙元的分子结构研究";药学通报，19(5) 1984.1.1 沙静姝 等人"青阳参片";药学学报，18(5) 1983.1.1 木全章"青阳参化学成分研究" * |
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| CN1148958A (zh) | 1997-05-07 |
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