CN1292754C - 一种c21甾体配糖体在制药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种C21甾体配糖体在制药领域中的新用途。本发明通过深入系统的试验证实C21甾体配糖体其毒副作用小,对具有抑郁状态的精神障碍性疾病,特别是对抑郁症疗效独特。且由于原料来源丰富,提取方法简单易行,价格低,可为患者用药提供了一种理想的选择,预示着很好的药用前景。

Description

一种C21甾体配糖体在制药中的应用
                         技术领域
本发明涉及C21甾体配糖体的新用途,尤其涉及在制药领域中的用途。
                          背景技术
抑郁症属情感性精神障碍性疾病,1999年世界卫生组织(WHO)估计发病率占世界总人口的3%~5%。近年来抗抑郁药物的研究非常活跃。20世纪50年代就有了对抑郁症状有效的三环类抗抑郁药物(TCA),但因缺乏选择性而存在严重毒副作用,之后出现的单胺氧化酶抑制剂(MA01)也因不可逆和无选择性而在应用上受到限制。1988年美国礼来公司推出选择性5一羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(SSR1)氟西汀(百忧解),才使抑郁症的治疗有了进展。
随着细胞分子药理学研究的飞跃,对抗抑郁机制的研究更加深入,对已有抗抑郁药物的认识和新药筛选方向也更明确。近年开发的抗抑郁药物,包括氟西汀、氟伏沙明(nuvoxamine)、帕罗西汀(Pmoxetine)、舍曲林(sertraline)、齐美定(zimeldine)和曲唑酮(trazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、瑞波西汀(reboxetine)、安非他酮(amfebufamone)、氯苯帕明(clomipramine)等,目前这类药临床应用最为广泛,口服易吸收,与血浆蛋白结合率高,半衰期较长,显效快且作用强,疗效与TCA相似,但副作用明显较低。但由于抗抑郁药物为长期服用,在保证其疗效的前提下,副作用的大小直接决定了这个药物能否在临床上进行推广。目前临床上使用的抗抑郁化学药,虽然较当初的三环类抗抑郁药物有很大的改进,但仍然存在着副作用较大的缺点。即使是目前临床首推的氟西汀,也有其诱发自杀倾向的报道。
C21甾体配糖体是一类重要的药物。早在二十年代就曾发现C21甾体类成分并进行了化学成分的研究。该类化合物除从玄参科、毛莫科、夹竹桃科等植物中发现外,还以萝藦科植物中存在更普遍。在萝藦科植物中,研究较多的含有C21甾体化合物的植物有鹅绒藤属、牛奶菜屑、肉珊瑚属等,杠柳属的一些植物亦含有较多的C21甾体化合物。这些属的许多植物具有较大的应用价值。如鹅绒藤属植物青阳参(Cynanchum otophyllum Schneid)、丽江牛皮消(C.likiangese)等的乳汁及根部作药用,治疗蛇伤、跌打、关节炎、脖瘤等。青阳参所含有的青阳参总苷在临床上用以治疗癫痫疗效较好。白首乌(C.bungei)为滋补珍品,系山东泰山一带四大名药之一,具有明显的免疫调节作用。随着现代分离、分析方法的不断发展,对鹅绒藤属植物中的C21甾体配糖体的研究也不断深入。其母体结构通式如下:
Figure C20041007955500041
其中:
R1为糖链取代基,糖链由不同数目的单糖基组合而成。常见的糖基为葡萄糖、鼠李糖、加拿大麻糖、地支糖等;R2为不同的酰基取代基,如乙酰基、对羟基苯甲酰基或3,4-二甲基-2-烯-戊酰基等。
通常,所述的单糖基为五碳糖或六碳糖基。
                          发明内容
本发明的目的是提供一种以天然植物为原料的C21甾体配糖体的新用途,即在制药中的新应用。
实际上,本发明涉及C21甾体配糖体在制备治疗或改善具有抑郁状态的精神障碍性疾病的药物中的应用。
特别涉及C21甾体配糖体在制备治疗或预防抑郁症药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
采用萝藦科鹅绒藤属植物青阳参根茎(Cynanchum otophyllumSchneid)为原料,经粉碎成小于10目的颗粒,用75%~80%醇或酮溶剂提取2~3次,溶剂的每次加量以没过原料面为宜,合并提取液并在50℃~80℃下加热浓缩回收溶剂,至无明显的溶剂气味;浓缩液用水稀释,浓缩液与水的重量比为1∶3~5,用石油醚或汽油萃取2~3次,水层再用氯仿或乙酸乙酯或甲酸乙酯萃取2~3次,合并所述的溶剂部分,回收溶剂,得到浅黄色粉末,即为青阳参总苷,其中主要成分为青阳参总甾体配糖体,含量为40~80%。
采用萝藦科鹅绒藤属植物昆明杯冠藤(C.willichii Weight)根茎为原料,经粉碎成小于10目的颗粒,用75%~80%醇或酮溶剂提取2~3次,溶剂的每次加量以没过原料面为宜,合并提取液并在50℃~80℃下加热浓缩回收溶剂,至无明显的溶剂气味;浓缩液用水分散,浓缩液与水的重量比为1∶3~5,用石油醚或汽油萃取2~3次,水层再用氯仿或乙酸乙酯或甲酸乙酯萃取2~3次,合并所述的溶剂部分,回收溶剂,得到浅黄色粉末,即为昆明杯冠藤总苷,其中主要成分为C21甾体配糖体含量为50~80%。
对青阳参总苷、杯冠藤总苷及其它来源的C21甾体配糖体为主成分的有效部位(简称总苷)进一步研究发现,总苷中配糖体的糖基部分,变化较多,但比较突出的特征是,构成这些糖链的单个糖基,一般都含有2-去氧糖,如加拿大麻糖、地支糖等。将总苷用5%盐酸水解,苷元相对简单些,主要由具有类似骨架的C21甾体母核构成,取代基的差别导致了苷元的差别,主要的苷元结构为青阳参苷元(qingyangshengenin)和告达庭(caudatin),其它结构苷元构成的配糖体含量都不高。总苷中,青阳参苷元的含量一般为2~20%,告达庭含量一般为2~30%,所以,总苷的苷元的特征表现了总苷的基本特征。
青阳参总苷或昆明杯冠藤总苷,经过反复的柱层析,分离纯化,得到构成总苷的不同的C21甾体配糖体单体化合物。虽然柱层析方法分离成本很高,但由于可以更加方便地进行质量控制,也是一种重要的制备相关后续产品的方法。
总苷或C21甾体配糖体单体化合物,添加药学上可接受的辅助剂,可以制成胶囊、片剂、滴丸、口服液、颗粒剂、注射剂、粉针剂或冻干粉针,用于药物的制备。
有益效果
C21甾体配糖体是一种天然来源的药物原料,本发明的试验结果表明,其毒副作用小,疗效独特,具有良好的抗抑郁作用。且由于原料来源丰富,提取方法简单易行,价格低,可为患者用药提供了一种理想的选择,预示着很好的药用前景。
                           附图说明
图1为青阳参水解后的总苷元色谱图。
其中:
色谱条件为:
色谱柱:shim-pack VP-ODS(4.6×150mm,5μ)
流动相:(甲醇-水) 梯度洗脱:
        时间      甲醇        水
        0.01      40%        60%
        10.00     50%        50%
        15.00     70%        30%
25.00            80%           20%
流速:1ml/min
检测波长:254nm
酸水解方法:
青阳参总苷20mg,溶于10ml 5%甲醇盐酸溶液中,加热回流30分钟。减压浓缩,回收甲醇,加入5ml氯仿,溶解残留物,水洗涤氯仿,至水层为中性。氯仿层蒸干,除去氯仿,残留物用5ml甲醇溶解,得总苷元溶液,HPLC检测。
                            具体实施方式
通过下面给出的具体的实施例和药理试验例可以进一步清楚地了解本发明。但它们不是对本发明内容的限定。
实施例1
取青阳参根茎10kg,粉碎,80%乙醇提取三次,合并提取液,浓缩回收溶剂。浓缩液用水稀释,石油醚萃取三次,水层再氯仿萃取三次,合并氯仿部分。回收氯仿,得浅黄色粉末300克,得率为3.0%。所得浅黄色粉末为青阳参总苷,以青阳参苷元为对照品,参照药品标准(WS3-B-2343-97)方法,测得总苷含量为72.5%。以HPLC方法测定总苷中主要苷元含量,结果为:青阳参苷元含量为5.1%,告达庭含量为10.5%。
实施例2
取昆明杯冠藤根茎10kg,粉碎,80%乙醇提取三次,合并提取液,浓缩回收溶剂。浓缩液用水稀释,石油醚萃取三次,水层再氯仿萃取三次,合并氯仿部分。回收氯仿,得浅黄色粉末310克,得率为3.1%。所得浅黄色粉末为昆明杯冠藤总苷。以青阳参苷元为对照品,参照药品标准(WS3-B-2343-97)方法,测得总苷含量为80.4%。以HPLC方法测定总苷中主要苷元含量,结果为:总苷中青阳参苷元含量为6.0%,告达庭含量为15.2%。
实施例3
取青阳参总苷50g,溶于甲醇200ml,加入200g 100目粒度的硅胶,搅拌均匀,将甲醇挥干。取1000g 300~400目粒度的硅胶,按常规方法柱层析,洗脱系统为氯仿-甲醇(20∶1~5∶1),梯度洗脱。收集洗脱液,得5部分,第3部分用反相硅胶反复柱层析,甲醇∶水(60∶40)洗脱,得化合物11.2g,为青阳参苷甲。白色粉末,分子式为:C56H86O16,分子量:932。易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯、氯仿。
实施例4
将青阳参总苷100g、淀粉60g、糊精5g混和均匀,加入10%淀粉浆制软材,用14目尼龙筛网制粒,60~70℃通风干燥,16目筛整粒,加入硬脂酸镁1.5g、羧甲基淀粉钠5g混匀,压制成1000片,包衣,即得所需的片剂,每片含青阳参总苷100mg。
实施例5
取青阳参总苷100g,加入淀粉50g、硬脂酸镁2g混匀,直接用全自动胶囊填充机填充成1000粒,抛光,即得所需的胶囊。每粒含青阳参总苷100mg。
实施例6
取青阳参总苷15g,投入30g加入熔融的聚乙二醇6000中,搅拌至溶解,转移至贮液瓶中,密闭并保温在80~90℃,调节滴丸机液滴定量阀门,由上往下滴入10~15℃的液状石蜡中,供制1000粒,将形成的滴丸沥干并擦除液状石蜡,干燥,即得所需的滴丸。每粒含青阳参总苷15mg。
实施例7
取青阳参总苷20g,溶液蒸馏水500ml中,入蜂蜜100g、蔗糖10g、苯甲酸钠2g,加热至80℃~90℃,搅拌使溶解,保温30min,滤过,滤液加水稀释至1000ml,搅匀,灌封,每支10ml,灭菌,即得所需的口服液。
实施例8
取青阳参总苷1份、糊精4份及乙醇适量,混匀,过10目筛制成颗粒,与60℃~70℃干燥,整粒,分装,即得所需的颗粒剂,每包重500mg。
实施例9
取青阳参总苷25g,加注射用水适量溶解,加配置量的0.02%活性炭搅拌5~10min,滤过,滤液稀释至5000ml,加氯化钠调节渗透压至等渗,调pH6.5~8.0,超滤,灌封成1000支,即得所需的注射剂,每支5ml含青阳参总苷25mg,肌肉注射用。
实施例10
取青阳参总苷50g,加注射用水使溶解,加配制量的0.02%活性炭搅拌5~10min,滤过,滤液加水稀释至1000ml,调pH6.5~8.0,超滤,喷雾干燥,干粉无菌分装,即得所需的注射剂。每支25mg。肌肉注射用。
实施例11
无菌条件下取青阳参总苷25g,置于无菌容器内,加注射用水1000ml,调节pH6.5~8.0,加配制量的0.02%活性炭搅拌5~10min,用无菌抽滤漏斗过滤,再用灭菌垂熔漏斗精滤或超滤,滤液检验合格后分装于2ml安瓿中,低温冷冻干燥,无菌熔封,即得所需的粉针剂,每支含青阳参总苷25mg。临用前加注射用水适量使之溶解,肌肉注射用。
药理试验例1
——急性毒性试验
取小鼠120只,每组10只,灌胃给不同剂量的药物,连续观察7天,计数死亡小鼠。计算LD50,试验结果见表1。
                        表1.急性毒性试验结果
组别   剂量mg/kg   死亡(只)   存活(只)   LD50mg/kg
  QYSQYSQYS   1002701491   8/105/102/10   2/105/108/10 688.1
  QYSKMBGTKMBGTKMBGTKMBGTQ-AQ-AQ-AQ-A   344120080050035030020010050   0/108/105/102/100/108/105/102/100/10   10/102/105/108/1010/102/105/108/1010/10 710.1180.5
注:LD50CALC2.0版软件计算,“QYS”为青阳参总苷的简称、KMBGT为昆明杯冠藤总苷的简称,Q-A为青阳参苷甲的简称。
药理试验例2
——小鼠强迫游泳试验
玻璃缸,直径14cm,高19cm,内放自来水,水深14cm,水温26℃。小鼠置入缸内,游15分钟后取出,自然晾干后,分为8组:正常对照组、丙咪嗪组及QYS、KMBGT各自的20mg/kg、60mg/kg组及Q-A的15mg/kg、45mg/kg剂量组,在游泳后0、19和24小时后分别灌胃给药三次,半小时后再次进行强迫游泳,丙咪嗪组仅在第二次游泳前30分钟腹腔注射一次。用电子秒表记录5分钟内每只小鼠的游泳不动时间。试验采用盲法,观测者不知动物给药情况。
试验前24、5、0.5小时连续3次灌胃QYS、KMBGT、Q-A后,QYS、KMBGT各自的20mg、60mg及Q-A的15mg/kg、45mg/kg剂量组小鼠的强迫游泳不动时间均缩短,其中QYS、KMBGT的60mg/kg组和Q-A的45mg组剂量效果最为显著,与正常对照组比较具有统计学意义(P<0.05),且作用优于10mg/kg的丙咪嗪组。试验结果如表2所示。
表2.QYS、KMBGT、Q-A组对小鼠强迫游泳不动时间的影响(X±SE)
  组别   剂量(mg/kg)   不动时间(秒)   缩短率(%)
  正常对照丙咪嗪QYSQYSKMBGTKMBGTQ-AQ-A 10206020601545   87.9±18.669.1±14.758.7±15.333.9±12.9*60.5±12.635.1±13.5*55.2±12.830.5±14.0 21.433.261.5*31.260.1*37.265.3*
与对照组比*P<0.05
药理试验例3
——小鼠悬尾试验
将动物随机分为8组—正常对照组、丙咪嗪组、QYS、KMBGT各自的20mg/kg、60mg/kg组及Q-A的15mg/kg、45mg/kg剂量组(通称给药组)。给药组灌胃给药4次,丙咪嗪ip给药一次,30分钟后,用胶布将小鼠在距尾尖1cm处固定,使其头朝下,距地面50cm。小鼠悬尾6分钟,记录后4分钟内不动时间。
给药组灌服30分钟后,QYS、KMBGT的20和60mg/kg剂量组及Q-A的15mg/kg、45mg/kg剂量组小鼠的悬尾不动时间减少,与正常对照组比较均有统计学意义,试验结果见表3,表明能显著缩短小鼠悬尾不动时间。。
表3.QYS、KMBGT、Q-A对小鼠悬尾不动时间的影响(X±SE)
  组别   剂量(mg/kg)   不动时间(秒)   缩短率(%)
  正常对照丙咪嗪QYSQYSKMBGTKMBGTQ-AQ-A 10206020601545   120.1±14.327.4±10.4***56.7±11.7**61.8±16.7* 77.252.848.5
与对照组比*P<0.05  **P<0.01  ***P<0.001
药理试验例4
——小鼠自由活动试验
小鼠被灌胃不同剂量的QYS、KMBGT、Q-A组后30分钟,依次放入小鼠自主活动箱,该仪器由计算机自动记录动物活动次数,共有四个活动室,每次每箱放两只动物,记录5分钟内小鼠活动次数。试验结果与正常组对比,一次性灌胃给QYS、KMBGT 20、60、180mg/kg,Q-A 15mg、45mg、100mg/kg后,小鼠自主活动数均无显著差异,说明对动物无明显兴奋性,在药理试验例3、4中反应的结果是其抗抑郁效果的表现。试验结果见表4。
表4.QYS、KMBGT、Q-A对小鼠5分钟内活动次数的影响(X±SD)
  组别   剂量(mg/kg)   不动时间(秒)
  正常对照QYSQYSQYS 2060180   200.5±53.8228.5±68.5226.8±58.6194.5±60.9
  KMBGTKMBGTKMBGTQ-AQ-AQ-A   20601801545100   220.5±52.5225.5±55.0205.5±60.5220.5±52.5220.5±52.5220.5±52.5
药理试验例5
——利血平拮抗试验:
取小鼠随机分成12组,每组12只。每鼠皮下注射利血平注射液3mg/kg,同时给予相应药物,1.5小时后分别观测上眼睑下垂、运动不能的动物个数。其中:上睑下垂:观察30秒内眼睑至少闭合一半的动物个数。运动不能:将小鼠放入直径7.5的圆形白纸中央,观察15秒内仍呆在圈内的动物个数。试验结果见表5。
表5.QYS、KMBGT、Q-A对利血平所致眼睑下垂、运动不能作用的影响(x±s)
组别   剂量mg/kg   眼睑下垂(只)   对抗百分率(%)   运动不能(只)   对抗百分率(%)
  对照组丙咪嗪阿米替林QYSQYSQYSKMBGT 107040201040   10/123/122/125/128/128/125/12   16.6775.0**83.33**58.33*33.3333.3358.33   7/1210/1210/126/127/1211/126/12   41.6716.6716.6750.041.678.3350.0
  KMBGTKMBGTQ-AQ-AQ-A   2010402010   8/128/126/128/128/12   33.3333.3350.0*33.3333.33   8/1211/126/127/1210/12   33.338.3350.041.6716.67
x2检验:与对照组相比,*P<0.05,**P<0.01。n=12
在对抗利血平模型上,40mg/kg剂量出现明显的对抗眼睑下垂效应,表明QYS、KMBGT、Q-A的抗抑郁作用机制与相关神经递质有关。对运动不能的小鼠未表现出明显的作用,阳性药也未表现出明显的效应。

Claims (2)

1.C21甾体配糖体在制备治疗或改善具有抑郁状态的精神障碍性疾病的药物中的应用,所述的C21甾体配糖体选自青阳参总苷、昆明杯冠藤总苷或青阳参苷甲中的一种。
2.C21甾体配糖体在制备治疗或预防抑郁症药物中的应用,所述的C21甾体配糖体选自青阳参总苷、昆明杯冠藤总苷或青阳参苷甲中的一种。
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