CN103301079A

CN103301079A - 一种卡培他滨药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103301079A
Application number: CN2012100643632A
Authority: CN
Inventors: 王晶翼; 郑晓清; 张明会; 杨清敏
Original assignee: Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-03-13
Filing date: 2012-03-13
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2032-03-13
Also published as: CN103301079B

Abstract

本发明涉及一种用于胃癌治疗的卡培他滨药物组合物及其制备方法，该药物组合物以卡培他滨作为原料药，将原料药配以发泡剂、释放调节剂、粘合剂、润滑剂等辅料，采用药学上可接受的制备工艺包括湿法制粒或者干法制粒，最后压片，将卡培他滨制备成胃内漂浮片，能够靶向胃，并且能较长时间保留在胃内，并缓慢释放药物，增强了卡培他滨对胃癌的疗效，降低了药物血药浓度的峰谷变化，降低了药物的毒副作用，延长了药物的作用时间。

Description

一种卡培他滨药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于胃癌治疗的卡培他滨的药物组合物及其制备方法，具体涉及一种卡培他滨胃内漂浮片及其制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

胃癌是一种常见的恶性疾病，是全球范围内致人死亡的主要病因之一，由于胃癌起病较隐匿，早期发现的胃癌病人不到50％，目前国内临床确诊的胃癌患者大部分均属进展期，无法进行手术切除，治疗效果并不理想。国内资料报道，进展期胃癌的5年生存率仅15％左右，国外资料也仅有5-40％，现阶段主要采用静脉滴注5-FU化疗和全身化疗的治疗方法，但是这两种方法均对会正常组织和器官造成一定危害。

胃内漂浮片是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的制剂，主要是指根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂。这种制剂能滞留于胃中，延长药物释放时间，改善药物的吸收，提高药物的生物利用度。

采用胃内漂浮片治疗胃癌，不仅能使药物靶向于胃部，降低对其他器官或组织的副作用，而且能延长药物在胃中的滞留时间，改善药物的治疗效果。

卡培他滨是罗氏公司开发的一个氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯口服抗肿瘤药，其本身无细胞毒性，口服后能够迅速从胃肠道完整地吸收，在体内酶的作用下，经过三步激活机制，最终在胸苷磷酸化酶(TP)的作用下转化为细胞毒性药物5-FU，由于TP在肿瘤组织的含量明显高于正常组织，从而使卡培他滨在肿瘤组织中转化为高浓度的5-FU，最大限度地降低了5-FU对人体正常细胞的损害。卡培他滨主要用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗、结直肠癌一线化疗、结肠癌Dukes′C期的辅助化疗、转移性乳腺癌的单药化疗和与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物化疗失败的转移性乳腺癌。

卡培他滨疗效确切、毒副反应少、耐受性好、口服方便，故乐于为广大患者所接受。近年来，随着卡培他滨临床研究和实践越来越多，大有取代5-Fu的趋势，其可作为5-Fu+亚叶酸钙的选择性替代药物，可与现有主要药物联合应用，其疗效与现有治疗方案相当。

目前，卡培他滨主要以口服给药途径给药，在胃肠道的时间短，具有一定的毒副作用。如果将卡培他滨在胃中定位释放，则可以大大降低药物的毒副作用，但是由于胃蠕动等生理因素以及饮食的影响，药物仅能在胃中短暂停留。因此，需要一种能在胃部定位给药的新型口服靶向药物制剂，这对胃癌的治疗具有十分重要的意义。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种卡培他滨胃内漂浮片。

本发明的卡培他滨胃内漂浮片规格较大，卡培他滨在处方中占的比例较大，因此采用传统的胃内漂浮片制备方法很难对起到稳定漂浮的效果。根据流体动力学平衡原理(HBS)，应保持片剂的密度小于1.0g/ml，或片剂遇胃液快速水化后的密度小于1.0g/ml，以保证片剂的快速起漂，同时片剂及其内容物应具有一定的机械强度以保证持续漂浮4小时以上。通过多种试验设计最终采用低密度辅料和起泡辅料、膨胀辅料以及其他辅助漂浮材料联合使用，达到了胃内漂浮的目的。

本发明技术方案如下：一种卡培他滨药物组合物，其主要成分包含以下重量百分比含量的物质：卡培他滨40-70％，亲水凝胶骨架材料15-30％，起泡材料2-10％，辅助漂浮材料5-15％，释放调节剂0-3％，润滑剂0.2-2％。

所述的亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、果胶、虫胶中的一种或几种的混合物。

所述的起泡材料选自碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠中的一种或几种的混合物。

所述的辅助漂浮材料选自蜂蜡、氢化蓖麻油、十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油中的一种或几种的混合物。

所述的释放调节剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、乳糖中的一种或几种的混合物。

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸锌、二甲基硅油、硬脂酸中的一种或几种的混合物。

在胃漂浮片的制备过程中我们发现颗粒的含水量和片剂的硬度对片剂的漂浮性能影响很大，当颗粒含水量大于1.5％，片剂硬度大于9kg时，其在胃内的漂浮时间小于3小时，而颗粒含水量小于1％，片剂硬度小于8kg/cm²时，漂浮时间大于5小时。因此，控制片剂的含水量和硬度对于胃漂浮片非常关键，本发明片剂硬度小于8kg/cm²，含水量小于1％。

本发明的另一目的是提供卡培他滨胃内漂浮片的制备方法，将药物与内加辅料按比例混合均匀后，使用湿法或干法制粒，然后再将颗粒于60℃的条件下进行干燥，控制颗粒的含水量小于1％，然后将润滑剂外加和颗粒混匀后，最后将颗粒压制成片，片剂硬度控制在8kg/cm²以下；所述的内加辅料包括亲水凝胶骨架材料、起泡材料、辅助漂浮材料和释放调节剂。

本发明所述的卡培他滨胃内漂浮片，按照《中华人民共和国药典》2010年版附录中有关溶出度的检测方法以人工胃液为释药介质进行体外药物溶出测定，均能满足以下释药规律：0.5小时释药20-35％，2小时释药30-45％，4小时释药55-80％，6小时释药90％以上。本发明实施例中所有漂浮片在体外的漂浮时间均大于6小时。

本发明制备的胃内漂浮片，片中含有遇胃液可以产气的发泡剂，产生二氧化碳气泡，使片子漂浮。并且含有辅助的漂浮材料，使片剂的密度低于介质的密度，可以漂浮于胃液上面，并且高分子凝胶材料与水接触后形成凝胶，与其它材料一起通过溶蚀和扩散相结合的方式控制药物的释放，因此在漂浮过程中所载的药物能缓慢持续释放，在胃内维持一个相对恒定的药物浓度。

本发明所述卡培他滨胃内漂浮片的优良效果在于：

(1)能够长时间在胃内滞留，有利于胃癌治疗，提高了药物的生物利用度，并且减小了对其他器官的毒副作用。

(2)采用了高分子凝胶材料，使药物能够缓慢持续释放，在胃内维持一个相对恒定的药物浓度，避免了药物血药浓度的峰谷现象，降低了潜在的毒副作用，提高了药物的作用时间。

(3)制备工艺简单，适合大规模生产。

附图说明

图1进口“希罗”卡培他滨片的溶出曲线图；

图2为进口“希罗

”卡培他滨片与实施例1中卡培他滨胃内漂浮片剂的溶出曲线比较图；

图3为进口“希罗

”卡培他滨片与实施例2中卡培他滨胃内漂浮片剂的溶出曲线比较图；

图4为进口“希罗

”卡培他滨片与实施例3中卡培他滨胃内漂浮片剂的溶出曲线比较图；

图5为进口“希罗

”卡培他滨片与实施例4中卡培他滨胃内漂浮片剂的溶出曲线比较图；

图6为进口“希罗

”卡培他滨片与实施例5中卡培他滨胃内漂浮片剂的溶出曲线比较图；

图7为进口“希罗”卡培他滨片与实施例6中卡培他滨胃内漂浮片剂的溶出曲线比较图。

具体实施方式

以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例1：

一种卡培他滨胃内漂浮片，其主要成分为：

名称	配比
		卡培他滨	40％
羟丙甲基纤维素	30％
		碳酸钙	10％
十八醇	15％
		聚乙二醇	3％
硬脂酸镁	2％

制备工艺：将卡培他滨与羟丙甲基纤维素、碳酸钙、十八醇、聚乙二醇分别过80目筛后，按照上述配比混合均匀，加入适量的纯化水，采用制药工业已知方法制粒，将制得的颗粒置于60℃干燥箱内干燥至含水量为1％，30目筛进行整粒。将制得的颗粒和硬脂酸镁混匀后，压片，片剂硬度控制在5kg/cm²，即得本品。

实施例2

一种卡培他滨胃内漂浮片，其主要成分为：

名称	配比
		卡培他滨	70％
卡波姆	15％
		碳酸镁	5％
十六醇	7％
		乳糖	2.0％
硬脂酸锌	1％

制备工艺：将卡培他滨与卡波姆、碳酸镁、十六醇、乳糖分别过80目筛后，按照上述配比混合均匀，加入适量的纯化水，采用制药工业已知方法制粒，将制得的颗粒置于60℃干燥箱内干燥至含水量为0.5％，30目筛进行整粒。将制得的颗粒和硬脂酸锌混匀后，压片，片剂硬度控制在6kg/cm²，即得本品。

实施例3

一种卡培他滨胃内漂浮片，其主要成分为：

名称	配比
		卡培他滨	53.5％
羟丙甲基纤维素	30％
		碳酸氢钠	10％
十八醇	5％
		聚乙烯吡咯烷酮	1％
硬脂酸	0.5％

制备工艺：将卡培他滨与羟丙甲基纤维素、碳酸氢钠、十八醇、聚乙烯吡咯烷酮分别过80目筛后，按照上述配比混合均匀，加入适量的纯化水，采用制药工业已知方法制粒，将制得的颗粒置于60℃干燥箱内干燥至含水量为0.3％，30目筛进行整粒。将制得的颗粒和硬脂酸混匀后，压片，片剂硬度控制在4kg/cm²，即得本品。

实施例4

一种卡培他滨胃内漂浮片，其主要成分为：

名称	配比
		卡培他滨	60％
海藻酸钠	20％
		碳酸钠	8％
硬脂酸	10％
		甘露醇	0.1％
硬脂酸镁	1.9％

制备工艺：将卡培他滨与海藻酸钠、碳酸钠、硬脂酸、甘露醇分别过80目筛后，按照上述配比混合均匀，加入适量的纯化水，采用制药工业已知方法制粒，将制得的颗粒置于60℃干燥箱内干燥至含水量为0.2％，20目筛进行整粒。将制得的颗粒和硬脂酸镁混匀后，压片，片剂硬度控制在3kg/cm²，即得本品。

实施例5

一种卡培他滨胃内漂浮片，其主要成分为：

名称	配比
		卡培他滨	55％
壳聚糖	28％
		碳酸钙	2％
硬脂酸	13％
		乳糖	0.8％
微粉硅胶	1.2％

制备工艺：将卡培他滨与壳聚糖、碳酸钙、硬脂酸、乳糖分别过80目筛后，按照上述配比混合均匀，采用制药工业已知方法用干法制粒机进行制粒，20目筛进行整粒。将制得的颗粒和微粉硅胶混匀后，压片，片剂硬度控制在5kg/cm²，即得本品。

实施例6

一种卡培他滨胃内漂浮片，其主要成分为：

名称	配比
		卡培他滨	68％
羧甲基纤维素钠	18％
		碳酸钙	3％
甘油三硬脂酸酯	10％
		聚乙二醇	0.5％
硬脂酸镁	0.5％

制备工艺：将卡培他滨与羧甲基纤维素钠、碳酸钙、甘油三硬脂酸酯、聚乙二醇分别过80目筛后，按照上述配比混合均匀，采用制药工业已知方法用干法制粒机进行制粒，20目筛进行整粒。将制得的颗粒和硬脂酸镁混匀后，压片，片剂硬度控制在6kg/cm²，即得本品。

以下通过实验进一步说明本发明的效果：

实验1：本发明的卡培他滨胃内漂浮片溶出特征的考察：

采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，将本发明胃内漂浮片一片装入沉降篮内，以0.1mol/L的盐酸水溶液为溶出介质，转速为50r/min，温度为37±5℃依法操作，分别在0.5、2、4、6小时时，取药液5ml，同时补充等量的水，将药液过0.5um的滤膜过滤，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在304nm的波长处测定吸光度。另取卡培他滨对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml约含17μg的溶液，同法测定吸光度，计算出每片的溶出量，见表1-5。

将上述六个实施例中的片剂和国内进口“希罗

片分别按上述方法进行溶出特征考察，其溶出曲线图分别见图1-7，具体数据见表1。

表1药物溶出度比较

样品	0.5小时释药％	2小时释药％	4小时释药％	6小时释药％
					普通片剂	92	95	99	100
实施例1	26	39	62	92
					实施例2	30	37	67	94
实施例3	29	41	70	94
					实施例4	28	39	69	95
实施例5	32	40	65	97
					实施例6	26	38	71	94

从图1-7和表1中我们可以看出，国内进口“希罗”片30分钟溶出度超过80％。本发明制备的片剂释放平稳：0.5小时释药20-35％，2小时释药30-45％，4小时释药55-80％，6小时释药90％以上。这一特点显示本发明制备的胃内漂浮片能够使药物在体内缓慢平稳释放，不但使药物疗效发挥快速，并且有效避免药物的峰谷现象，降低因血药浓度过高引起的不良反应。

实验2：本发明的卡培他滨胃内漂浮片体外漂浮性能考察。

将以上各实施例及国内进口“希罗

”片分别投入到0.1mol/L盐酸水溶液中，观察起漂时间和漂浮持续时间，结果见表2：

表2药物起漂时间和漂浮持续时间比较

由以上结果我们可以看出，国内进口“希罗”普通片根本不能漂浮，而本发明制得的胃内漂浮片能迅速漂浮，并且漂浮时间均大于5小时。

Claims

1.一种卡培他滨药物组合物，其特征在于：其主要成分包含以下重量百分比含量的物质：卡培他滨40-70％，亲水凝胶骨架材料15-30％，起泡材料2-10％，辅助漂浮材料5-15％，释放调节剂0-3％，润滑剂0.2-2％。

2.根据权利要求1所述的卡培他滨药物组合物，其特征在于：所述的亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、果胶、虫胶中的一种或几种的混合物。

3.根据权利要求1所述的卡培他滨药物组合物，其特征在于所述的起泡材料选自碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1所述的卡培他滨药物组合物，其特征在于：所述的辅助漂浮材料选自蜂蜡、氢化蓖麻油、十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油中的一种或几种的混合物。

5.根据权利要求1所述的卡培他滨药物组合物，其特征在于：所述的释放调节剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、乳糖中的一种或几种的混合物。

6.根据权利要求1所述的卡培他滨药物组合物，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸锌、二甲基硅油、硬脂酸中的一种或几种的混合物。

7.根据权利要求1所述的卡培他滨药物组合物，其特征在于：片剂硬度小于8kg/cm²，含水量小于1％。

8.制备如权利要求1-7任一项所述的卡培他滨药物组合物的制备方法，其特征在于：将药物与内加辅料按比例混合均匀后，使用湿法或干法制粒，然后再将颗粒于60℃的条件下进行干燥，控制颗粒的含水量小于1％，然后将润滑剂外加和颗粒混匀后，最后将颗粒压制成片，片剂硬度控制在8kg/cm²以下；

所述的内加辅料包括亲水凝胶骨架材料、起泡材料、辅助漂浮材料和释放调节剂。