CN102871983B - 藤黄酸结肠定位控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种藤黄酸结肠定位控释片及其制备方法。该结肠定位控释片包括片芯和包衣层，片芯由(按重量百分比计)1～60％的藤黄酸、2～95％的稀释辅料、2～20％的崩解辅料、1～20％的黏合辅料和0.1～5％的润滑辅料组成；包衣层由(按重量百分比计)15～80％的多糖类化合物、15～80％的黏合辅料和0.2～5％的润滑辅料组成。包衣层多糖类化合物优选为果胶和魔芋胶中的一种。其制备方法包括制片芯和包衣两步。本发明的藤黄酸结肠定位控释片能够将药物准确转运到结肠，提高了结肠癌的治疗效果，而且副作用降低，提高了患者的顺应性。

Description

藤黄酸结肠定位控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种藤黄酸结肠定位控释片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

结肠癌是发生于结肠部位的常见的消化道恶性肿瘤，好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界处。据世界流行病学调查，结肠癌在北美、西欧、澳大利亚、新西兰等地的发病率最高，居内脏肿瘤前二位，且随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，其发病率呈逐年上升趋势。

结肠癌约半数患者在术后出现转移和复发，除部分早期患者外，晚期和手术切除后的患者均需接受化疗。因此化疗在结肠癌综合治疗中是十分重要的治疗措施。目前临床常用的化疗方案主要是以5-氟尿嘧啶为基础，四氢叶酸作为调节剂的全身静脉联合化疗方案，但由于副作用、耐药性、给药不便等多种原因在临床应用有限。口服化疗在临床应用中不良反应少，给药方便，可门诊治疗，已成为癌症治疗的一个新趋势。因此高效、低毒的结肠癌口服治疗药物有很好的应用前景。

藤黄(ResinaGarciniaeMorellae)为藤黄科(Gittifcrae)植物藤黄树(GarciniahanburyiHook.f.)的树干被割伤后流出的胶状树脂。早在海药本草》和本草纲目》中就已经记载了藤黄有破毒蚀疮、破血散结之功效。中医用于攻毒、消肿、祛腐敛疮、止血、杀虫。主治痈疽肿毒、溃疡、湿疮、肿瘤、顽癣、跌打损伤、创伤出血及烫伤。1955年Amorosa首次获得纯的藤黄酸，后又有学者从中分离得到新藤黄酸等。藤黄酸[1，51，5-Methano-1H，3H，11H-furo(3，4-G)pyrano(3，2-B)xanthene-1-crotonicacid；Gambogicacid]为藤黄抗肿瘤的主要活性成分，是一种桥环氧杂蒽酮类化合物，具有多靶点的抗肿瘤作用，不仅直接杀伤肿瘤细胞，对肿瘤血管生成也有明显抑制作用；对消化系统肿瘤的疗效明显。在有效剂量范围内毒副作用比较小，对正常动物造血系统和免疫功能没有影响，是有较好应用前景的抗肿瘤化合物。目前正在研究开发阶段的藤黄酸中药一类新药仅为其注射制剂，尚无其它制剂上市。藤黄酸注射剂已进入III期临床，抗肿瘤疗效确切，毒性较小，但仍具有恶心/呕吐、疼痛、肝损害、血管刺激、心率紊乱等不良反应。现有的专利技术中，公开号CN1109034(申请号01108049.3)，中国药科大学的专利(具抗癌活性的藤黄酸类化合物的复合物及其制备方法)主要提出藤黄酸类化合物与不同碱基或离子形成复合物的制备方法；公开号CN1513448(申请号03132386.3)，江苏康缘药业股份有限公司的专利(藤黄酸及藤黄酸复合物的药物组合物制剂)主要提出藤黄酸及藤黄酸与不同碱基或离子形成的复合物与药物载体形成的药物组合物制剂；公开号CN101028250(申请号200710021200.5)，中国药科大学的专利(藤黄酸脂质体及其冻干粉针剂与制备方法)主要提出藤黄酸的脂质体及其冻干粉针的制备方法。虽然以上专利提供了多种藤黄酸给药途径，但它们均是普通制剂，为全身治疗药物，无针对结肠癌的定位靶向作用，靶器官不明确，毒副作用大。更缺乏在靶器官缓释、长效的特点，在结肠癌的治疗中难以达到高效、低毒的治疗效果。

口服结肠定位给药系统(oralcolon-specificdrugdeliverysystem，OCDDS)是近年来新型口服给药系统研究的热点之一，可减少药物在胃、肠道上段的释放，运送到盲、结肠部位后开始大量释放药物，可用于肠道疾病的局部治疗及改善易受胃、肠道上段酶破坏的药物口服吸收。众多OCDDS中，菌群触发型OCDDS由于其定位性好，近年来备受关注。结肠中约存在400种细菌，如双歧杆菌属、真细菌属、拟杆菌属、梭菌属等，这些细菌可释放500多种酶，如β-D-葡萄糖苷酶、β-D-半乳糖苷酶、偶氮还原酶、脱氨酶、尿羟化酶、硝基还原酶等。许多高分子材料(如：果胶、瓜尔胶、偶氮类聚合物和α，β，γ-环糊精等)在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解。利用该特征，可以保证高分子物质为载体制成的制剂不在胃和小肠释放，而在结肠释放。目前用于菌群触发型OCDDS的骨架片辅料主要有两种：偶氮化合物和多糖类化合物。迄今为止，尚有许多合成的偶氮化合物未得到临床推广使用，其中一个很重要的原因是这些偶氮化合物对人体的毒性。而多糖类化合物具有无毒、生物相容性好、自调式等优点，被广泛应用于食品、医药等行业。目前常用的多糖类辅料有果胶、瓜耳胶、葡聚糖、环糊精、魔芋胶等。其中，魔芋胶是从天南星科(Araceae)魔芋属的多年生植物魔芋(Amorphophallusrivieri)中分离提纯得到的一种葡甘露聚糖，近年来研究发现，魔芋胶具有不被胃、小肠肠道消化酶降解，而被结肠部位甘露聚糖酶降解的特性，显示出良好的结肠定位释放功能，并且无明显毒副作用，稳定性好，价格低廉，已成为酶解型OCDDS主要辅料之一。

因此，我们将藤黄酸制成以多糖类为包衣辅料的结肠定位控释片。本发明的藤黄酸结肠定位控释片不仅解决了结肠癌的定位靶向作用，能够将药物准确转运到结肠，提高了结肠癌的治疗效果；而且具有在靶器官药物缓慢释放、药物作用时间长、毒副作用低的特点，提高了患者的顺应性，能更好的满足临床的需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的治疗结肠癌的藤黄酸结肠定位控释片及其制备工艺，该制剂具有靶向明确、高效低毒、价格低廉等特点。

本发明的藤黄酸结肠定位控释片包括片芯和包衣层，片芯由(按重量百分比计)1～60％的藤黄酸、2～95％的稀释辅料、2～20％的崩解辅料、1～20％的黏合辅料和0.1～5％的润滑辅料组成；包衣层由(按重量百分比计)15～80％的多糖类化合物、15～80％的黏合辅料和0.2～5％的润滑辅料组成。

片芯进一步优选的配比为4～40％的藤黄酸、50～90％的稀释辅料、2～10％的崩解辅料、1～10％的黏合辅料和0.5～5％的润滑辅料；包衣层优选的配比为25～70％的多糖类化合物、25～70％的黏合辅料和0.5～5％的润滑辅料。

其中稀释辅料为淀粉、乳糖和微晶纤维素中的一种或几种的混合物；崩解辅料为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；黏合辅料为淀粉、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；润滑辅料为滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或几种的混合物；多糖类化合物为果胶、瓜耳胶、阿拉伯胶、黄原胶、葡聚糖、环糊精和魔芋胶中的一种或几种的混合物。

片芯稀释辅料进一步优选为淀粉和乳糖中的一种或两种的混合物；崩解辅料优选为羧甲基淀粉钠；黏合辅料优选为羧甲基纤维素钠；润滑辅料优选为滑石粉和硬脂酸镁中的一种；包衣层多糖类化合物优选为果胶和魔芋胶中的一种；包衣层黏合辅料优选为羟丙基甲基纤维素。

本发明的藤黄酸结肠定位控释片制备方法包括如下步骤：

第一步，制片芯：取处方量的主药、稀释剂及崩解剂过80目筛，混合均匀，加入质量浓度2～40％的黏合剂水溶液，制软材；过筛制成颗粒，60℃干燥2～3小时，过筛整粒，加处方量润滑剂，混合均匀后压片；

第二步，包衣：称取过80目筛的处方量的多糖类化合物和黏合辅料，加处方量的润滑剂混合均匀，用10mm冲模压制成包衣片。

具体实施方式

下面列举典型实施例，对本发明进一步说明，但不以任何形式构成对本发明的限制。

实施例1

(1)处方

片芯：

包衣：

(2)制备方法

制片芯：称取处方量的藤黄酸、乳糖及羧甲基淀粉钠过80目筛，混合均匀，加入7％羧甲基纤维素钠水溶液，制软材；过筛制成颗粒，60℃干燥3小时，过筛整粒，加处方量滑石粉，混合均匀后压片。

包衣：称取过80目筛的处方量的魔芋胶和羟丙基甲基纤维素，加处方量的滑石粉混合均匀，用10mm冲模压制成包衣片。

实施例2

(1)处方

片芯：

包衣：

(2)制备方法

制片芯：称取处方量的藤黄酸、淀粉及羧甲基淀粉钠过80目筛，混合均匀，加入5％羧甲基纤维素钠水溶液，制软材；过筛制成颗粒，60℃干燥2小时，过筛整粒，加处方量滑石粉，混合均匀后压片。

包衣：称取过80目筛的处方量的果胶和羟丙基甲基纤维素，加处方量的滑石粉混合均匀，用10mm冲模压制成包衣片。

实施例3

(1)处方

片芯：

包衣：

(2)制备方法

制片芯：称取处方量的藤黄酸、淀粉及羧甲基淀粉钠过80目筛，混合均匀，加入5％羧甲基纤维素钠水溶液，制软材；过筛制成颗粒，60℃干燥3小时，过筛整粒，加处方量滑石粉，混合均匀后压片。

包衣：称取过80目筛的处方量的果胶和羟丙基甲基纤维素，加处方量的滑石粉混合均匀，用10mm冲模压制成包衣片。

实施例4

(1)处方

片芯：

包衣：

(2)制备方法

制片芯：称取处方量的藤黄酸、乳糖及羧甲基淀粉钠过80目筛，混合均匀，加入7％羧甲基纤维素钠水溶液，制软材；过筛制成颗粒，60℃干燥2小时，过筛整粒，加处方量滑石粉，混合均匀后压片。

包衣：称取过80目筛的处方量的果胶和羟丙基甲基纤维素，加处方量的滑石粉混合均匀，用10mm冲模压制成包衣片。

实施例5

(1)处方

片芯：

包衣：

(2)制备方法

制片芯：称取处方量的藤黄酸、淀粉及羧甲基淀粉钠过80目筛，混合均匀，加入7％羧甲基纤维素钠水溶液，制软材；过筛制成颗粒，60℃干燥3小时，过筛整粒，加处方量硬脂酸镁，混合均匀后压片。

包衣：称取过80目筛的处方量的果胶和羟丙基甲基纤维素，加处方量的滑石粉混合均匀，用10mm冲模压制成包衣片。

实施例6

(1)处方

片芯：

包衣：

(2)制备方法

制片芯：称取处方量的藤黄酸、淀粉、乳糖及羧甲基淀粉钠过80目筛，混合均匀，加入5％羧甲基纤维素钠水溶液，制软材；过筛制成颗粒，60℃干燥3小时，过筛整粒，加处方量润滑剂，混合均匀后压片。

包衣：称取过80目筛的处方量的魔芋胶和羟丙基甲基纤维素，加处方量的滑石粉混合均匀，用10mm冲模压制成包衣片。

实施例7

藤黄酸结肠定位控释片的体外释放率测定

按《中国药典(2010年版)二部附录，用0.1mol·L-¹盐酸溶液模拟胃液；用pH6.8磷酸盐缓冲液模拟小肠液。根据文献(张瑜，侯世祥，陈刚等.中国药学杂志，2006.41(8)：604-607)，以含有一定浓度β-甘露聚糖酶和果胶酶的pH6.8磷酸盐缓冲液模拟结肠液(β-甘露聚糖酶浓度2mg·mL^-1，酶活性4.0U·mL^-1；果胶酶浓度3mL·L^-1)。

取实施例1-6藤黄酸结肠定位控释片样品，按《中国药典》(2010年版)溶出度测定法中第一法操作，释放介质体积为300mL，温度(37±0.5)℃，转速50r·min^-1。开始2小时为模拟胃液，接下来3小时为模拟小肠液，然后20小时为模拟结肠液。于2，5，8，10，12，15，20，25小时分别取样2ml(同时补加等量同温相应介质)，用0.22μm微孔滤膜滤过，用HPLC测定藤黄酸含量[色谱柱：HypersilBDSC18(250×4.6mm，5m)；流动相：甲醇∶0.05％磷酸＝94∶6(v/v)；流速：1mL·min^-1；检测波长：360nm；进样量：20L；柱温：25℃]，计算药物的累积释放率。以上六种实施例的样品不同时间累积释放率见表2。

表1各实施例药物不同时间累积释放率

Claims (7)

1.一种藤黄酸结肠定位控释片，其特征在于：处方如下：

以1000片计，片芯的组成为：主药藤黄酸20g，稀释剂乳糖208g，黏合剂羧甲基纤维素钠4.5g，崩解剂羧甲基淀粉钠12.5g，润滑剂滑石粉5g；

包衣的组成为：多糖类化合物魔芋胶100g，黏合剂羟丙基甲基纤维素197g，润滑剂滑石粉3g。

2.一种藤黄酸结肠定位控释片，其特征在于：处方如下：

以1000片计，片芯的组成为：主药藤黄酸20g，稀释剂淀粉255g，黏合剂羧甲基纤维素钠5g，崩解剂羧甲基淀粉钠15g，润滑剂滑石粉5g；

包衣的组成为：多糖类化合物果胶95g，黏合剂羟丙基甲基纤维素93g，润滑剂滑石粉2g。

3.一种藤黄酸结肠定位控释片，其特征在于：处方如下：

以1000片计，片芯的组成为：主药藤黄酸20g，稀释剂淀粉356g，黏合剂羧甲基纤维素钠7g，崩解剂羧甲基淀粉钠13g，润滑剂滑石粉4g；

包衣的组成为：多糖类化合物果胶120g，黏合剂羟丙基甲基纤维素177g，润滑剂滑石粉3g。

4.一种藤黄酸结肠定位控释片，其特征在于：处方如下：

以1000片计，片芯的组成为：主药藤黄酸10g，稀释剂乳糖82.2g，黏合剂羧甲基纤维素钠1.8g，崩解剂羧甲基淀粉钠5g，润滑剂滑石粉1g；

包衣的组成为：多糖类化合物果胶57g，黏合剂羟丙基甲基纤维素141.4g，润滑剂滑石粉1.6g。

5.一种藤黄酸结肠定位控释片，其特征在于：处方如下：

以1000片计，片芯的组成为：主药藤黄酸40g，稀释剂淀粉400g，黏合剂羧甲基纤维素钠10g，崩解剂羧甲基淀粉钠40g，润滑剂硬脂酸镁10g；

包衣的组成为：多糖类化合物果胶150g，黏合剂羟丙基甲基纤维素145.5g，润滑剂滑石粉4.5g。

6.一种藤黄酸结肠定位控释片，其特征在于：处方如下：

以1000片计，片芯的组成为：主药藤黄酸15g，稀释剂淀粉30g，稀释剂乳糖47.25g，黏合剂羧甲基纤维素钠1.25g，崩解剂羧甲基淀粉钠5g，润滑剂滑石粉1.5g；

包衣的组成为：多糖类化合物魔芋胶105g，黏合剂羟丙基甲基纤维素279g，润滑剂滑石粉6g。

7.权利要求1～6任一项所述的藤黄酸结肠定位控释片制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

A、制片芯：取处方量的主药、稀释剂及崩解剂过80目筛，混合均匀，加入质量浓度2～40％的黏合剂水溶液，制软材，过筛制成颗粒，60℃干燥2～3小时，过筛整粒，加处方量润滑剂，混合均匀后压片；

B、包衣：称取过80目筛的处方量的多糖类化合物和黏合剂，加处方量的润滑剂混合均匀，用10mm冲模压制成包衣片。