CN104000797A - 一种含芒果苷类化合物的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种含芒果苷类化合物的药物制剂及其制备方法。本发明所述含有芒果苷类化合物的药物制剂，其pH值为7.0～8.0。在pH值为7.0～8.0的条件下芒果苷类化合物的溶出速度快和溶解度高，进而生物利用度好。优选的，本发明所述含有芒果苷类化合物的药物制剂为泡腾剂，所述泡腾剂加水分散后所得的芒果苷类化合物的溶液pH值在7.0～8.0之间。实验表明本发明所述芒果苷泡腾片和芒果苷苷元泡腾片溶解性好、生物利用度高，效果显著。本发明所述制备方法操作简单，适合产业化生产，制备得到的含有芒果苷类化合物的药物制剂，加水搅拌后可迅速转变为均匀、稳定的偏碱性的溶液，口感较好，便于患者服用。

Description

一种含芒果苷类化合物的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含芒果苷类化合物的药物制剂及其制备方法。

背景技术

芒果苷(mangiferin)又名芒果素、莞知母宁，主要是从漆树科植物芒果树的叶(Mangifera indica.L)，扁桃树(Mangifera persiciformis)的叶、果实、树皮，龙胆科植物东北龙胆(Gentiana manshurica Kitag)，川西獐芽菜(Swertiamussotii Franch)，百合科植物知母(Anemarrhena asphodeloides Bge.)，水龙骨科植物光石韦[Pyrrosiaclvata(Bak)Chin]，瑞香科树木(Gnidia involucrata)的地上部分，贯叶连翘[St.John’wort(H ypericum perforatum L.)]、暴马丁香[Salaciareticulata(SRE)]的根等植物中提取、分离和纯化得到的天然多酚类化合物，为四羟基吡酮的碳苷、属双苯吡酮类化合物，分子式为C₁₉H₁₈O₁₁，分子量为422.34，结构式如式I所示。

芒果苷苷元(Norathyriol)化学名称为1,3,6,7-四羟基双苯吡酮，分子式C₁₃H₈O₆，分子量260.2，结构式如式II所示。

日本学者报道了芒果苷与人粪便中分离得到的细菌(B.sp.MANG)体外共培养，结果表明芒果苷可诱导该菌产生能切断碳苷键的酶，使芒果苷转化为芒果苷元(Kanjana SANUGUL et al,Isolation of a Human Intestinal Bacteriumthat Trasforms Mangiferin to Norathyriol and Inducibility of the Enzyme thatCleaves a C-Glucosyl Bond,Biol Pharm Bull 2005,28(9):1672-1678)。随后德国学者的研究发现给猪饲喂74mg/kg芒果苷11天后，可在血中检测到芒果苷元(11.8μmol/L)，且末次给药后34小时的血药浓度仍然达到8.2μmol/L，提示多次给药后，苷元的血药浓度是时间依赖性的，达到稳态血药浓度的时间较长，清除较慢。粪便中可以检测到芒果苷和苷元，且苷元浓度远远高于芒果苷的浓度，检出时间也长于芒果苷，此外，芒果苷给药后9～11天，从粪便累积24小时仅排出1.4～1.6％，而苷元排出85.8～87.9％，提示芒果苷元是芒果苷在肠道内的主要代谢产物，且转化效率较高(Constance Bock,et al,Mangiferinand hesperidin metabolites are absorbed from the gastrointestinal tract of pigs afteroral ingestion of a Cyclopia genistoides(honeybush tea)extract,NutritionReseach 28(2008):819-891)。以上研究提示，芒果苷在肠道经细菌转化为芒果苷代谢产物后吸收进入血液，发挥生物效应。上海药物所黄成钢教授的研究结果进一步证实了芒果苷元是芒果苷的主要代谢产物(HuihuiLiu,etal,Structure elucidation of in vivo and in vitro metabolites of mangiferin,J.Pharm.And Biomed.Analy.55(2011):1075-1082)。

然而芒果苷具有多种生物活性和药理作用，但其水溶解性极差，在纯水(25℃)中的溶解度仅为0.11mg/ml，口服的生物利用度极低仅为1.2％，一次性灌胃给予大鼠25mg/kg芒果苷后，血浓达峰时间是2.5小时，最大浓度为301.3ng/ml，半衰期为3.2小时(Dandan Han et al,Determination of mangiferin in ratplasma by liquid-liquid extraction with UPLC-MS/MS,J.Pharm.And Biomed.Analy.,2009)。而去糖元的芒果苷苷元可改善其水溶解性，但水溶解性还是较低。常规的口服固体制剂，芒果苷类化合物均不能很好地以分子状态形式分散，溶解性差、生物利用度低。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种溶解性好、生物利用度高的含芒果苷类化合物的药物制剂及其制备方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种含有芒果苷类化合物的药物制剂，其pH值为7.0～8.0。

作为优选，所述的药物制剂其为泡腾剂。

作为优选，所述泡腾剂为泡腾片、泡腾颗粒剂、泡腾干混悬剂。

作为优选，所述泡腾剂由具有式III所示结构的芒果苷类化合物和辅料组成，

其中，R为H或D-吡喃葡萄糖基。

作为优选，所述泡腾剂中的辅料选自泡腾崩解剂、pH调节剂、填充剂、粘合剂、助悬剂、润滑剂、助流剂或矫味剂中的一种或两种以上。

作为优选，所述泡腾崩解剂中的酸系统选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、延胡素酸、桂皮酸、番红花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸、牛黄酸中的一种或二种以上；

作为优选，所述泡腾崩解剂中的碱系统选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种或二种以上。

作为优选，所述的pH调节剂为柠檬酸钠、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳酸钠、醋酸钠、谷氨酸钠中的一种或一种以上。

本发明还提供了一种含有芒果苷类化合物的泡腾剂的制备方法，将芒果苷类化合物微粉化、辅料分别粉碎，然后将微粉化的芒果苷类化合物与粉碎的辅料混合分装即得。

优选的，所述的制备方法，具体包括以下步骤：

a、将芒果苷类化合物微粉化、辅料分别粉碎；

b、将微粉化的芒果苷类化合物原料与粉碎除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料混合；

c、加入助流剂、润滑剂和矫味剂分装即得。

由上述技术方案可知，本发明公开了一种含芒果苷类化合物的药物制剂及其制备方法。本发明所述含有芒果苷类化合物的药物制剂，其pH值为7.0～8.0。在pH值为7.0～8.0的条件下芒果苷类化合物的溶出速度快和溶解度高，进而生物利用度好。优选的，本发明所述含有芒果苷类化合物的药物制剂为泡腾剂，所述泡腾剂加水分散后所得的芒果苷类化合物的溶液pH值在7.0～8.0之间。实验表明本发明所述芒果苷泡腾片和芒果苷苷元泡腾片溶解性好、生物利用度高，效果显著，还可以促进芒果苷类化合物的吸收。本发明所述制备方法操作简单，适合产业化生产，制备得到的含有芒果苷类化合物的药物制剂，加水搅拌后可迅速转变为均匀、稳定的偏碱性的溶液，口感较好，便于患者服用。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

本发明的目的旨在提高难溶性药物芒果苷类化合物的溶解度和胃肠道分散度水平，从而提高芒果苷类化合物在胃肠道代谢水平，最终提高其药效。为此，发明人在研究中发现芒果苷类化合物的稳定性和溶解性同时受到溶液pH值影响较大，在pH值为7.0～8.0的条件下有利于芒果苷类化合物的溶出速度和溶解度，进而提高生物利用度。因此本发明公开了一种含有芒果苷类化合物的药物制剂，其pH值为7.0～8.0。

按照本发明，所述芒果苷类化合物可以和常规的辅料组合制成pH值为7.0～8.0的临床常用药物，包括泡腾剂、口服液、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、胶囊剂和滴丸剂等。

在一些实施方案中，本发明所述含有芒果苷类化合物的药物制剂为泡腾剂。所述泡腾剂加水分散后所得的芒果苷类化合物的溶液pH值在7.0～8.0之间，即公开了一种含有芒果苷类化合物的泡腾剂，其pH值为7.0～8.0。所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂适用于不喜欢吞服固体制剂的患者及该类需要大量饮水的患者，方便高尿酸血症、痛风和糖尿病的患者喝到碱性水。

本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂以芒果苷类化合物为活性成分，与适宜的药剂学上允许的辅料混合制成临床常用的泡腾剂，如泡腾片、泡腾颗粒剂、泡腾干混悬剂、泡腾胶囊剂、泡腾散剂等。

作为优选，本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂为泡腾片、泡腾颗粒剂、泡腾干混悬剂。

本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分为具有式III所示结构的芒果苷类化合物，

其中，R为H或D-吡喃葡萄糖基。

按照本发明，所述的含有芒果苷类化合物的泡腾剂中所述芒果苷类化合物的含量为1wt％～60wt％。优选为2wt％-15wt％。

在一些实施方案中，本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂活性成分为R为H的式III所示结构的芒果苷类化合物，即芒果苷苷元。其中芒果苷苷元的含量在一些实施例中为2wt％，在一些实施例中为3wt％。进一步的，单剂量含芒果苷苷元10～1500mg。优选为，单剂量含芒果苷苷元20～150mg。

在另一些实施方案中，本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂活性成分为R为D-吡喃葡萄糖基的式III所示结构的芒果苷类化合物，即芒果苷。其中芒果苷的含量在一些实施例中为5wt％，在一些实施例中为10wt％，在一些实施例中为15wt％。进一步的，单剂量含芒果苷10～2000mg。优选为，单剂量含芒果苷50～200mg。

本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂所述辅料选自泡腾崩解剂、pH调节剂、填充剂、粘合剂、助悬剂、润滑剂、助流剂或矫味剂中的一种或两种以上。

其中，泡腾崩解剂，又称泡腾剂，是一种遇水能产生二氧化碳气体的酸与碱系统。

泡腾崩解剂的酸系统可以为柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、延胡素酸、桂皮酸、番红花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸、牛黄酸等中的一种或两种以上。

而泡腾崩解剂的碱系统可以为碳酸盐，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙等中的一种或二种以上。

按照本发明，本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂中所述泡腾崩解剂的用量优选为3wt％～50wt％，更优选为30wt％～50wt％。在一些实施例中为35wt％，在一些实施例中为32wt％，在一些实施例中为45wt％，在一些实施例中为47wt％。

进一步的，所述泡腾崩解剂的酸系统与碱系统的重量比优选为1:1.0～1:2.0。更优选为1:1.5。在一些实施例中为酸系统与碱系统的重量比1:1.5，在一些实施例中酸系统与碱系统的重量比为1:1.8。

按照本发明，本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂中还包括填充剂。所述填充剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、硫酸钙、碳酸钙。其中所述填充剂的用量优选为10wt％～65wt％。更优选为，30wt％～60wt％。在一些实施例中为58wt％，在一些实施例中为40wt％，在一些实施例中为30wt％。

按照本发明，本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂中还包括润滑剂。所述润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000。其中所述润滑剂的用量优选为0.1wt％～10wt％。更优选为，0.4wt％～1.0wt％。在一些实施例中为0.4wt％，在一些实施例中为0.6wt％。

按照本发明，本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂中还包括助流剂。所述助流剂包括但不限于二氧化硅和滑石粉。其中所述助流剂的用量优选为0.1wt％～15wt％。更优选为，0.3wt％～0.5wt％。在一些实施例中为0.5wt％，在一些实施例中为0.4wt％，在一些实施例中为0.3wt％。

按照本发明，本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂中还包括矫味剂。所述矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、薄荷醇、芒果香精、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精、桔子香精。其中，所述矫味剂的用量优选为0.05wt％～20wt％。更优选为，0.1wt％～0.5wt％。在一些实施例中为0.1wt％，在一些实施例中为0.2wt％，在一些实施例中为0.3wt％。

按照本发明，本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂中还可加入pH调节剂，来进一步调节pH值和离子强度。所述pH调节剂为制剂学上许可的、具有pH调节功能的无机盐或有机盐，包括但不限于柠檬酸钠、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳酸钠、醋酸钠、谷氨酸钠。所述pH调节剂的用量为优选为0～10wt％。

按照本发明，本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂中还可加入粘合剂，以使药物粉末结合起来。所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、聚维酮(又称聚乙烯吡咯烷酮，PVP)的水溶液或醇溶液、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶溶液，蔗糖溶液。优选为乙醇或聚维酮乙醇溶液。更优选为75％乙醇或5v/v％～10v/v％聚维酮乙醇溶液。所述粘合剂的用量优选为0～20wt％。

按照本发明，本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂中还可加入助悬剂，所述助悬剂可以为天然的高分子助悬剂以及合成或半合成的高分子助悬剂，包括但不限于羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、海藻酸钠、聚乙烯醇、黄原胶、阿拉伯胶、果胶、瓜尔胶、壳聚糖、罗望子胶、决明子胶、车前籽胶、硅藻土。所述助悬剂的用量优选为0～30wt％。更优选为，5wt％～10wt％。在一些实施例中为9.6wt％，在一些实施例中为8.6wt％。

本发明还提供了一种含有芒果苷类化合物的泡腾剂的制备方法，将芒果苷类化合物微粉化、辅料粉碎，然后将芒果苷类化合物与辅料混合分装即得。所述芒果苷类化合物具有式III所示结构，

其中，R为H或D-吡喃葡萄糖基。

按照本发明，上述制备方法中，所述辅料选自泡腾崩解剂、pH调节剂、填充剂、粘合剂、助悬剂、润滑剂、助流剂或矫味剂中的一种或两种以上。

进一步的，所述制备方法具体包括以下步骤：

a、将芒果苷类化合物微粉化、辅料分别粉碎；

b、将微粉化的芒果苷类化合物原料与粉碎的除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料混合；

c、加入助流剂、润滑剂和矫味剂分装即得。

进一步的，所述步骤a中所述辅料粉碎后优选过100目筛备用。

在一些实施方案中，所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂的制备方法步骤b具体为将微粉化的芒果苷类化合物原料与粉碎的除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料的所有辅料分别充分干燥，干燥失重控制在3％以下，然后充分混合，备用。其中，上述制备方法中，所述除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料为泡腾崩解剂、填充剂和粘合剂。在一些具体实施例中，所述除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料还包括pH调节剂和/或助悬剂。

在一些实施方案中，所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂的制备方法步骤b具体为将微粉化的芒果苷类化合物原料与粉碎的除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料分别充分干燥，干燥失重控制在3％以下，充分混合，用粘合剂制粒，烘干至干燥失重控制在3％以下后备用。其中，上述制备方法中，所述除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料为泡腾崩解剂和填充剂。在一些具体实施例中，所述除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料还包括pH调节剂和/或助悬剂。

其中，在某些实施方案中，所述用粘合剂制粒的具体方法为混合粉置高效湿法混合制粒机中，加入粘合剂，搅拌6速，低切1分钟制粒；湿颗粒于进风温度为50～60℃的沸腾床内干燥15～20分钟的干颗粒备用。

在另一些实施方案中，所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂的制备方法步骤b具体为微粉化的芒果苷类化合物原料、粉碎的泡腾崩解剂及粉碎的除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料分别充分干燥，干燥失重控制在3％以下，分别将微粉化的芒果苷类化合物原料与粉碎的除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料与混合均匀，分成两份，分别与泡腾崩解剂中的酸系统和碱系统混合均匀，用粘合剂制粒，烘干至干燥失重控制在3％以下后将两部分混合均匀，备用。其中，上述制备方法中，所述除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料为填充剂。在一些具体实施例中，所述除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料还包括pH调节剂和/或助悬剂。

按照本发明，所述制备方法步骤c加入助流剂、润滑剂、矫味剂混匀后，按照不同制剂类型分装即得。

在一些实施方案中，所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂为泡腾片，其制备方法步骤c具体为加入助流剂、润滑剂、矫味剂混匀后压片分装即得。所述制备方法制备得到的含有芒果苷类化合物的泡腾片，加水后迅速崩解，转变为均匀、稳定的偏碱性的溶液，口感较好，便于患者服用。

在一些实施方案中，所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂为泡腾颗粒剂，其制备方法步骤c具体为加入助流剂、润滑剂、矫味剂混匀，按颗粒剂的单剂量装量直接进行分装即得。所述制备方法制备得到的含有芒果苷类化合物的泡腾颗粒剂，加水搅拌后可迅速转变为均匀、稳定的偏碱性的溶液，口感较好，便于患者服用。

在另一些实施方案中，所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂为泡腾干混悬剂，其制备方法步骤c具体为加入助流剂、润滑剂、矫味剂混匀，按干混悬剂的单剂量装量直接进行分装即得。所述制备方法制备得到的含有芒果苷类化合物的泡腾干混悬剂，加水搅拌后可迅速转变为均匀、稳定的偏碱性的溶液，口感较好，便于患者服用。

本发明采用液相色谱-质谱联用的方法对本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂进行药物动力学分析，结果显示本发明所述芒果苷泡腾片口服生物利用度较芒果苷提升了约20倍，芒果苷苷元泡腾片口服生物利用度较芒果苷苷元提升了1.5倍。表明本发明所述芒果苷泡腾片和芒果苷苷元泡腾片溶解性好、生物利用度高。

进一步的，本发明采用腹腔注射尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾的方法抑制尿酸酶活性，造成高尿酸血症小鼠模型，然后分别注射供试化合物，1h后拔眼采血，取血清，采用磷钨酸法测定血清尿酸水平。结果显示灌胃给药5次后，芒果苷泡腾片组、芒果苷苷元泡腾片组显著降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平。表明本发明所述芒果苷泡腾片和芒果苷苷元泡腾片生物利用度高，效果显著。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。其中崩解时间、脆碎度、发泡量、pH值及活性成分的含量的检测方法分别按照药典规定方法进行。

实施例1：

芒果苷泡腾片处方(1000片)：

制备工艺：

1、预处理：将芒果苷微粉化，置60℃干燥2h。柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇、乳糖分别粉碎过100目筛，置50℃干燥2h，备用。

2、粘合剂的配制：称取聚维酮10g，加药用乙醇至200g，搅拌至溶解，备用。

3、将芒果苷与乳糖混合均匀，依次加入柠檬酸、甘露醇、碳酸氢钠，混匀，过100目筛一次。

4、将上述混合粉置高效湿法混合制粒机中，加入粘合剂，搅拌6速，低切1分钟制粒。

5、湿颗粒于进风温度为50～60℃的沸腾床内干燥15～20分钟。干颗粒加入芒果香精、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，用1mm筛整粒，干颗粒的水分控制在3％以下。

6、测定干颗粒中芒果苷含量，根据测定结果，压片，包装即得。

检测制得的芒果苷泡腾片，崩解﹤3分钟，脆碎0.45％，发泡量﹥15ml，pH值7.54，酸甜可口，芒果苷含量98.6％，符合泡腾片的制剂的要求。

实施例2：

芒果苷苷元泡腾片处方(1000片)：

制备工艺：

1、预处理：将芒果苷苷元微粉化，置60℃干燥2h。柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇、乳糖分别粉碎过100目筛，置50℃干燥2h，备用。

2、粘合剂的配制：称取聚维酮10g，加药用乙醇至200g，搅拌至溶解，备用。

3、将芒果苷苷元与乳糖混合均匀，依次加入柠檬酸、甘露醇、碳酸氢钠，混匀，过100目筛一次。

4、将上述混合粉置高效湿法混合制粒机中，加入粘合剂，搅拌6速，低切1分钟制粒。

5、湿颗粒于进风温度为50～60℃的沸腾床内干燥15～20分钟。干颗粒加入芒果香精、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，用1mm筛整粒，干颗粒的水分控制在3％以下。

6、测定干颗粒中芒果苷苷元含量，根据测定结果，压片，包装即得。

检测制得的芒果苷苷元泡腾片，崩解﹤3分钟，脆碎0.35％，发泡量﹥15ml，pH值7.60，酸甜可口，芒果苷苷元含量98.6％，符合泡腾片的制剂的要求。

实施例3：

芒果苷泡腾片处方(1000片)：

制备工艺：

1、预处理：将芒果苷微粉化，置60℃干燥2h。酒石酸、碳酸氢钠、木糖醇、乳糖分别粉碎过100目筛，置50℃干燥2h，备用。

2、粘合剂的配制：称取聚维酮20g，加药用乙醇至200g，搅拌至溶解，备用。

3、将芒果苷与乳糖、木糖醇混合均匀，均分为两份，其中一份加入柠檬酸、另一份加入碳酸氢钠，分别混匀，过100目筛一次。

4、将上述两份混合粉分别置高效湿法混合制粒机中，加入粘合剂，搅拌6速，低切1分钟制粒。

5、湿颗粒分别于进风温度为50～60℃的沸腾床内干燥15～20分钟。

6、两部分干颗粒混合后加入芒果香精、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，用1mm筛整粒，干颗粒的水分控制在3％以下。

7、测定干颗粒中芒果苷含量，根据测定结果，压片，包装即得。

检测制得的芒果苷泡腾片，崩解﹤3分钟，脆碎0.64％，发泡量﹥15ml，pH值7.78，芒果苷含量99.4％，酸甜可口，符合泡腾片的制剂的要求。

实施例4：

芒果苷泡腾干混悬剂处方(1000包)

制备工艺：

1、预处理：将芒果苷微粉化，置60℃干燥2h。柠檬酸、碳酸氢钠、海藻酸钠、乳糖分别粉碎过100目筛，置50℃干燥2h，备用。

2、将芒果苷与乳糖混合均匀，再依次加入海藻酸钠、柠檬酸、碳酸氢钠，混合均匀，过100目筛2次。混合粉末的干燥失重控制在3％以内。

3、测定混合粉末中的芒果苷含量，根据结果计算每个剂量的装量，分装于铝塑袋中。

检测制得的芒果苷泡腾干混悬剂，3小时的沉降体积比大于0.9，pH值7.58，混悬液中芒果苷约60％呈溶解状态，其余以微粉状态粉碎，芒果苷含量99.5％，酸甜可口，符合干混悬剂的制剂的要求。

实施例5：

芒果苷苷元泡腾颗粒处方(1000包)

制备工艺：

1、预处理：将芒果苷苷元微粉化，置60℃干燥2h。柠檬酸、碳酸氢钠、海藻酸钠、乳糖分别粉碎过100目筛，置50℃干燥2h，备用。

2、将芒果苷苷元与乳糖混合均匀，再依次加入海藻酸钠、柠檬酸、碳酸氢钠，混合均匀，过100目筛1次。

3、将上述混合粉置高效湿法混合制粒机中，加入药用乙醇适量，搅拌6速，低切1分钟制粒。

4、湿颗粒于进风温度为50～60℃的沸腾床内干燥15～20分钟。干颗粒加入芒果香精、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，用1mm筛整粒，干颗粒的水分控制在3％以下。

5、测定颗粒中的芒果苷苷元含量，根据结果计算每个剂量的装量，分装于铝塑袋中。

检测制得的芒果苷泡腾颗粒剂，溶液澄清，5分钟内颗粒完全分散在溶液中，pH值7.68，芒果苷苷元含量98.5％，酸甜可口，符合颗粒的制剂的要求。

实施例6：相对生物利用度研究

1、试验药物：

芒果苷原料(批号：20110401，含量98.5％)，芒果苷苷元原料(批号：20100502，含量99.6％)，芒果苷泡腾片(实施例1制备)，芒果苷苷元泡腾片(实施例2制备)。芒果苷对照品(中国药品生物制品检定所，批号：111607-200402)；芒果苷苷元对照品(昆明制药集团股份有限公司药物研究院提供，批号：20101213)；柚皮苷对照品(成都曼思特生物科技有限公司，批号：MUST-1103612)。

2、试验动物：SD大鼠，雌雄各半，体重在160至200g之间。

3、血浆样品芒果苷和芒果苷苷元浓度测定方法：

3.1试剂：甲醇(Merck)，色谱纯；乙酸(DIMA公司)，色谱纯；水，超纯水，自制。固相小柱，Waters Oasis HLB 1cc(30mg)(Waters)。硫酸酯酶，β-葡萄糖醛酸糖苷酶(Sigma公司)。

3.2给药：动物分4组，每组4只，灌胃给药，芒果苷原料(25mg/kg)，芒果苷苷元原料(15mg/kg)，芒果苷泡腾片(相当于芒果苷25mg/kg)，芒果苷苷元泡腾片(相当于芒果苷苷元15mg/kg)。

3.3样本采集：分别于给药前(blank)及服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、24由眼眶采静脉血0.5mL，置肝素抗凝，3500r/min离心10min，分离血浆双份于-80℃冰箱保存备用。

3.4血浆样本芒果苷和芒果苷苷元LC-MS/MS测定方法

仪器：美国Agilent公司1200系列-6410B型LC-MS/MS联用仪，ESI离子源；Agilent MassHunter软件；BP121S电子天平，德国赛多利斯股份有限公司；LN-9527-01高速离心机，美国雅培公司；XW-80A漩涡混合器，上海精科实业有限公司；AS2060B超声仪，Autoscience公司；Milli-Q Academic纯水机。密理博上海有限公司。

色谱条件：色谱柱：waters Symmetry C18 3.5μm 50mm×2.1mm柱，流动相：甲醇：0.1％乙酸水溶液＝50∶50，流速：200μL，柱温：40℃；进样量：10μL。

质谱条件：ESI离子源；Capillary：-3kV；Gas Temp：350℃；Gas Flow：12mL/min；Nebulizer：30 psi；正离子方式检测，扫描方式为多反应监测(MRM)，用于定量的离子分别为芒果苷m/z：母离子421，子离子301，碎裂电压120V，碰撞能量17V；芒果苷苷元m/z：母离子259，子离子215，碎裂电压130V，碰撞能量22V；内标柚皮苷m/z：母离子579，子离子271，碎裂电压180V，碰撞能量31V；扫描时间为0.61s。

3.5血浆样本处理方法

精密量取血浆100μL置于空白离心管中，加入硫酸酯酶(2000U/mL)和β-葡萄醛酸糖苷酶(90000U/mL)各10μL，涡旋30s，于36℃水浴中孵育60min。

取孵育好的血样，加入柚皮苷内标溶液(1000ng/mL)10μL，涡旋30s，加入1mol/L的盐酸10μL酸化血样，涡旋30s，全部上样于经1mL甲醇、1mL水处理活化的固相小柱，然后依次加入1mL0.5％的乙酸水溶液和1mL5％的甲醇水溶液淋洗，抽干，加入1mL甲醇洗脱，搜集甲醇洗脱液于50℃水浴中氮气吹干，取200μL流动相复溶，涡旋3min，10000rpm离心5min，取上清液10μL进样分析。结果见表1和表2。

表1：芒果苷与本发明所述芒果苷泡腾片大鼠血浆中芒果苷的药动学参数(n＝4)

药动参数	芒果苷	本发明所述芒果苷泡腾片
			Cmax(μg/L)	135	2430
T1/2(h)	1.87	1.63
			AUC(μg·h/L)	2358	47160

表2：芒果苷苷元与本发明所述芒果苷苷元泡腾片大鼠血浆中芒果苷的药动学参数(n＝4)

药动参数	芒果苷苷元	本发明所述芒果苷苷元泡腾片
			Cmax(μg/L)	5331	10662
T1/2(h)	4.91	4.68
			AUC(μg·h/L)	231869	347803

由表1，2结果可见，芒果苷口服生物利用度很低，本发明所述芒果苷泡腾片口服生物利用度较芒果苷提升了约20倍；而芒果苷苷元口服生物利用度较芒果苷好些，芒果苷苷元泡腾片口服生物利用度较芒果苷苷元提升了1.5倍。表明本发明所述芒果苷泡腾片和芒果苷苷元泡腾片溶解性好、生物利用度高。

实施例3制得的芒果苷泡腾片和实施例4制得的芒果苷泡腾干混悬剂与实施例1制得的芒果苷泡腾片的结果相似，实施例5制得的芒果苷苷元泡腾颗粒剂与实施例2制得的芒果苷苷元泡腾片的结果相似。表明本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂溶解性好、生物利用度高。

实施例7：降尿酸药效比较

1、试验材料：

供试药品：芒果苷原料(批号：20110401，含量98.5％)，芒果苷苷元原料(批号：20100502，含量99.6％)，芒果苷泡腾片(实施例1制备)，芒果苷苷元泡腾片(实施例2制备)。尿酸测定试剂盒为南京建成生物工程研究所产品。

试验动物：健康昆明种小鼠，雄性，体重18-22g，由昆明医科大学实验动物中心提供(实验动物生产许可证号：SCXK(滇)2005-2008)。

2、试验方法和结果：

雄性KM小鼠体重18～22g，随机分为7组，每组9只，分别为：正常对照组、高尿酸模型对照组、别嘌醇阳性对照组、芒果苷、芒果苷苷元、芒果苷泡腾片、芒果苷苷元泡腾片组。分别灌胃给予等体积溶媒(0.5％CMC-Na)、芒果苷6.0mg/kg、芒果苷泡腾片(相当于芒果苷6.0mg/kg)、芒果苷苷元3.7mg/kg、芒果苷苷元泡腾片(相当于芒果苷苷元3.7mg/kg)，和别嘌醇1mg/kg，按10ml/kg每天给药2次，连续5次。参照文献腹腔注射尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾350mg/kg，抑制尿酸酶活性，造成高尿酸血症小鼠，正常对照组则注射等体积0.5％CMC-Na溶液，注射后1h灌胃给予末次剂量的供试化合物，1h后拔眼采血，3000rpm离心10min，取血清，采用磷钨酸法测定血清尿酸水平，结果见表3。

表3 芒果苷系列样品对氧嗪酸钾所致急性高尿酸血症小鼠血尿酸的影响

组别	剂量(mg/kg)	尿酸值(μmol/L)
			正常对照	0.5％CMC-Na	140.9±21.0
模型	0.5％CMC-Na	241.6±60.4◆◆
			芒果苷	6	192.8±86.2*
芒果苷泡腾片	6	163.2±40.6**
			芒果苷苷元	6	220.8±33.8*
芒果苷苷元泡腾片	3.7	183.3±42.5**
			别嘌醇	1	148.3±38.6**

注:x±s，n＝9，^◆◆P<0.01，与正常组相比；^*P<0.05，与模型组相比(t-test)。

由表3结果可见，模型组动物腹腔注射尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾后，血清尿酸水平显著高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，提示模型复制成功。灌胃给药5次后，芒果苷泡腾片组、芒果苷苷元泡腾片组显著降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平。而芒果苷组和芒果苷苷元组也显示降尿酸作用，但是降尿酸程度和重现性不如对应的泡腾制剂理想。表明本发明所述芒果苷泡腾片和芒果苷苷元泡腾片生物利用度高，效果显著。

实施例3制得的芒果苷泡腾片和实施例4制得的芒果苷泡腾干混悬剂与实施例1制得的芒果苷泡腾片的结果相似，实施例5制得的芒果苷苷元泡腾颗粒剂与实施例2制得的芒果苷苷元泡腾片的结果相似。表明本发明所述含有芒果苷类化合物的泡腾剂生物利用度高，效果显著。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的产品和方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种含有芒果苷类化合物的药物制剂，其特征在于，其pH值为7.0～8.0。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其为泡腾剂。

3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述泡腾剂为泡腾片、泡腾颗粒剂、泡腾干混悬剂。

4.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，由具有式III所示结构的芒果苷类化合物和辅料组成，

其中，R为H或D-吡喃葡萄糖基。

5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述辅料选自泡腾崩解剂、pH调节剂、填充剂、粘合剂、助悬剂、润滑剂、助流剂或矫味剂中的一种或两种以上。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述泡腾崩解剂中的酸系统选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、延胡素酸、桂皮酸、番红花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸、牛黄酸中的一种或二种以上。

7.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述泡腾崩解剂中的碱系统选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种或二种以上。

8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述的pH调节剂为柠檬酸钠、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳酸钠、醋酸钠、谷氨酸钠中的一种或一种以上。

9.一种含有芒果苷类化合物的泡腾剂的制备方法，其特征在于，将芒果苷类化合物微粉化、辅料分别粉碎，然后将微粉化的芒果苷类化合物与粉碎的辅料混合分装即得。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

a、将芒果苷类化合物微粉化、辅料分别粉碎；

b、将微粉化的芒果苷类化合物原料与粉碎除助流剂、润滑剂和矫味剂外的辅料混合；

c、加入助流剂、润滑剂和矫味剂分装即得。