CN104434866A - 一种碳酸司维拉姆泡腾片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种碳酸司维拉姆泡腾片及其制备工艺，其特征在于：每片按重量百分比计，包括30～70%的碳酸司维拉姆、10～55%的泡腾剂、10～40%的填充剂、1.0～10%的粘合剂、0.1～5.0%的助悬剂、0.5～5.0%的润滑剂和0.05～1.0%的矫味剂。该碳酸司维拉姆泡腾片既方便患者携带，又能克服患者吞咽困难，同时具有良好的口感，从而提高患者用药的顺应性。与原研制剂碳酸司维拉姆片和干混悬剂（商品名：RENVELA）对比，水中崩解或分散时间短，分散效果好、不易沉降；加速试验表明其稳定性好。

Description

一种碳酸司维拉姆泡腾片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种碳酸司维拉姆泡腾片及其制备方法。                         

背景技术

根据我国最新流行病学的调查显示，我国目前成年人的慢性肾脏病（CKD）发病率高达10.8%，换言之，每10个人中就有一名慢性肾病患者，其中1%-3%的CKD患者将转为终末期肾脏病（即尿毒症），需要接受透析或移植治疗，每个人每年花费8万元左右。高磷血症在终末期肾病患者中广泛存在。越来越多的证据表明高磷血症是慢性肾脏病(CKD)患者血管钙化发生和进展的主要原因，并与心血管疾病发病率和病死率的增加密切相关。肾病高磷血症是维持性血液透析患者的并发症之一，是独立死亡的危险因素，而积极降低血磷，降低钙磷乘积，可逆转冠状动脉钙化，减少并发症。因此，控制高磷血症是透析患者的重要目标。即使采用低磷饮食，大部分末期肾病患者还是会患上高磷血症。导致肾性骨营养不良，造成一系列骨病。此外有证据表明高磷血症还能引起心血管疾病，透析患者中近半数死于心血管疾病。目前国内临床上常用高磷血症治疗药物多为传统的磷结合剂，为含铝、钙或镁的药物，副作用较多。如含钙磷结合剂易导致高钙血症和钙磷乘积增高而发生转移性软组织钙化，特别是血管钙化。氢氧化铝是国内目前最有效的磷结合剂，但可能导致铝骨病，难治性小细胞性贫血和痴呆等副作用，并需动态监测血铝水平。含镁的磷结合剂常导致高镁血症，腹泻等不良反应。

碳酸司维拉姆（colesevelam）是由美国Genzyme公司开发的一种非吸收性离子交换树脂，商品名为RENVELA，用于慢性肾病透析患者的血清磷的控制。2007年10月19日，FDA批准碳酸司维拉姆片上市，2009年8月12日，批准碳酸司维拉姆口服干混悬剂上市。目前司维拉姆已在美、日、加、与欧洲等共计40多国上市并广泛的使用。碳酸司维拉姆是新颖的磷酸根结合剂，不含钙和铝是其突出的优点，可有效地使没有透析的慢性肾衰患者血清磷酸水平降低。它可作为钙盐的合理替代品，用于肾功能衰竭晚期患者高磷血症的治疗；也可利用其与骨化三醇结合的特点，控制患者体内的甲状旁腺素水平和代谢性骨病，而不会引起高钙血症或铝中毒。本品口服后不吸收，几乎100 %以粪便排泄，因此不增加肾脏负担。经研究发现，碳酸司维拉姆不溶于水，但具有亲水性，遇水后体积显著膨胀并成凝胶状。目前市售碳酸司维拉姆的剂型为片剂和干混悬剂，这两种剂型各有优劣，片剂体积较小，方便携带，作为长期用药具有无可比拟的优点，但由于本品用药剂量较大（2.4～4.8g/天），市售片剂规格为800mg或400mg，由于碳酸司维拉姆原料可压性较差，因此辅料比例较高造成片剂体积较大，对于吞咽困难的患者用药带来较大的麻烦；干混悬剂分散于水中后虽然解决了吞咽困难的弊端，但作为长期用药单剂量包装体积更大，较之片剂携带更为不便。

发明内容

本发明的目的针对上述缺陷，开发一种既方便患者携带，又能克服患者吞咽困难，同时具有良好口感的碳酸司维拉姆泡腾片，从而提高患者用药的顺应性。本发明的另一个目的在于提供一种上述碳酸司维拉姆泡腾片的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种碳酸司维拉姆泡腾片，其特征在于：每片按重量百分比计，包括30～70%的碳酸司维拉姆、10～55%的泡腾剂、10～40%的填充剂、1.0～10%的粘合剂、0.1～5.0%的助悬剂、0.5～5.0%的润滑剂和0.05～1.0%的矫味剂。优选地，每片按重量百分比计，包括50～70%的碳酸司维拉姆、10～30%的泡腾剂、10～22%的填充剂、1.0～5.0%的粘合剂、0.1～3.0%的助悬剂、0.5～2.5%的润滑剂和0.05～0.66%的矫味剂。

所述泡腾剂由酸源和碱源组成，其中酸源选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、硼酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾中的一种或一种以上，优选为柠檬酸、酒石酸、苹果酸中的一种或一种以上，最优选为酒石酸；碱源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或一种以上，优选为碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或一种以上，最优选为碳酸钠。

所述泡腾剂酸源和碱源质量比为1:0.1～2，优选为1:0.5～1.2，最优选为1:0.8～1.0。按重量百分比计，每片含所述的泡腾剂为10～55%，优选为10～30%。

所述填充剂选择淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种或一种以上，优选为预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或一种以上，最优选为微晶纤维素，按重量百分比计，每片含所述的填充剂为10～40%，优选为10～22%。

所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上，优选为羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或一种以上，最优选为羟丙甲纤维素。按重量百分比计，每片含所述的粘合剂为1.0～10%，优选为1.0～5.0%。

所述助悬剂选自明胶、瓜尔胶、虫胶、黄原胶、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上，优选为瓜尔胶、黄原胶、海藻酸丙二醇酯中的一种或一种以上，最优选为黄原胶。按重量百分比计，每片含所述的助悬剂为0.1～5.0%，优选为0.1～3.0%。

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、单甘脂、富马酸钠、亮氨酸、滑石粉、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或一种以上；优选为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和聚乙二醇，最优选为聚乙二醇。按重量百分比计，每片含所述的润滑剂为0.5～5.0%，优选为0.5～2.5%。

所述矫味剂包括甜味剂和香精，甜味剂选自阿斯巴甜、甜菊甙、三氯蔗糖、安赛蜜、糖精钠、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一种或一种以上，优选为阿斯巴甜、三氯蔗糖、安赛蜜中的一种或一种以上，最优选为阿斯巴甜；按重量百分比计，每片含所述的甜味剂为0.1～1.0%。香精选自柠檬香精、橘子香精、菠萝香精、草莓香精、香兰素、甜橙香精中的一种或一种以上，优选为柠檬香精、橘子香精、甜橙香精中的一种或一种以上，最优选为柠檬香精；按重量百分比计，每片含所述的香精为0.05～1.0%，优选为0.05～0.66%。

另一方面，本发明提供了一种制备上述碳酸司维拉姆泡腾片的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)    将碳酸司维拉姆粉碎，控制粒径在10～50微米，其余物料粉碎过80目筛，备用；

2)    称取处方量粘合剂，加无水乙醇，搅拌均匀，配制成固含量2～8%的溶液，备用；

3)    将步骤1）制备的碳酸司维拉姆、泡腾剂、填充剂置于剪切造粒机中，开启造粒机，喷雾加入步骤2）制备的2～8%粘合剂无水乙醇溶液进行充分混合，得混合物Ⅰ；

4)    将步骤3）的混合物I经16～30目筛网制粒，55～60℃干燥至水分＜1.0%，18～24目筛整粒，得混合物Ⅱ；

5)    将步骤4）的混合物Ⅱ置混合机中，加入助悬剂、矫味剂、润滑剂充分混合均匀，得混合物Ⅲ；

6)    将步骤5）的混合物Ⅲ用旋转式压片机压片，得碳酸司维拉姆泡腾片。

与现有技术相比，本发明至少具备如下有益效果：

1）碳酸司维拉姆可压性较差，传统制备片剂方法通过加入大量可压性辅料并提高原料的水分来获得足够的片芯硬度，较高的水分则会导致制剂稳定性较差，通过实验研究，我们意外的发现，当碳酸司维拉姆粉碎粒径控制在10～50微米时，通过加入少量的辅料，可保证原料含水量在1.0%以内仍可获得良好硬度的片剂。

2）碳酸司维拉姆用药剂量较大，且本身可压性较差，传统的碳酸司维拉姆片剂因添加了大量可压性辅料导致片剂规格较大，给患者造成吞咽不便，用药顺应性较差；制备成混悬剂时，由于碳酸司维拉姆流动性较差，因此难以分装，剂量准确性难以控制，进而影响疗效，此外，干混悬剂携带也不如片剂方便。本发明制备的碳酸司维拉姆泡腾片既便于患者携带，又可快速分散于水中制成可口的混悬液，便于吞咽困难的患者服用，大大提高了患者用药顺应性。

具体实施方式：

       下面通过实施例详细说明本发明，应当理解，下述实施例仅用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1:

       处方组成：

表1 实施例1的处方用量表（1000片批量）

 制备工艺如下：

1)    将碳酸司维拉姆粉碎，控制粒径在10～50微米，其余物料粉碎过80目筛，备用；

2)    称取处方量粘合剂，加无水乙醇，搅拌均匀，配制成固含量5%的溶液，备用；

3)    将步骤1）制备的碳酸司维拉姆、泡腾剂、填充剂置于剪切造粒机中，开启造粒机，喷雾加入步骤2）制备的5%粘合剂无水乙醇溶液进行充分混合，得混合物Ⅰ；

4)    将步骤3）的混合物I经16～30目筛网制粒，55～60℃干燥至水分＜1.0%，18～24目筛整粒，得混合物Ⅱ；

5)    将步骤4）的混合物Ⅱ置混合机中，加入助悬剂、矫味剂、润滑剂充分混合均匀，得混合物Ⅲ；

6）将步骤5）的混合物Ⅲ用旋转式压片机压片，得碳酸司维拉姆泡腾片。

实施例2:

处方组成：

表2 实施例2的处方用量表（1000片批量）                 

成分	用量（g）	比例（%）	作用
				碳酸司维拉姆	750	50.0%	活性成分
乳糖	180	12.0%	填充剂
				酒石酸	150	10.0%	泡腾剂
碳酸氢钠	170	11.3%	泡腾剂
				聚维酮K30	120	8.0%	粘合剂
海藻酸丙二醇酯	45	3.0%	助悬剂
				聚乙二醇8000	75	5.0%	润滑剂
安赛蜜	5	0.33%	矫味剂
				甜橙香精	5	0.33%	矫味剂
无水乙醇	适量	/	润湿剂

制备工艺同实施例1。

实施例3:

处方组成：

表3 实施例3的处方用量表（1000片批量）                  

成分	用量（g）	比例（%）	作用
				碳酸司维拉姆	1400	70.0%	活性成分
甘露醇	300	15.0%	填充剂
				苹果酸	100	5.0%	泡腾剂
碳酸钠	100	5.0%	泡腾剂
				聚维酮K30	29	1.5%	粘合剂
海藻酸丙二醇酯	20	1.0%	助悬剂
				硬脂酸	50	2.5%	润滑剂
甜菊甙	0.5	0.025%	矫味剂
				甜橙香精	0.5	0.025%	矫味剂
无水乙醇	适量	/	润湿剂

制备工艺同实施例1。

实施例4:

处方组成：

表4 实施例4的处方用量表（1000片批量）                  

成分	用量（g）	比例（%）	作用
				碳酸司维拉姆	550	55.0%	活性成分
预胶化淀粉	233	23.3%	填充剂
				酒石酸	110	10.0%	泡腾剂
碳酸钾	90	10.0%	泡腾剂
				羟丙甲纤维素	10	1.00%	粘合剂
瓜尔胶	1	0.10%	助悬剂
				硬脂酸钙	5	0.50%	润滑剂
三氯蔗糖	0.5	0.05%	矫味剂
				柠檬香精	0.5	0.05%	矫味剂
无水乙醇	适量	/	润湿剂

制备工艺同实施例1。

实施例5:

处方组成：

表5 实施例5的处方用量表（1000片批量）                  

成分	用量（g）	比例（%）	作用
				碳酸司维拉姆	300	30.0%	活性成分
乳糖	100	10.0%	填充剂
				酒石酸	260	26.0%	泡腾剂
碳酸氢钠	240	24.0%	泡腾剂
				聚维酮K30	50	5.0%	粘合剂
海藻酸丙二醇酯	20	2.0%	助悬剂
				聚乙二醇6000	30	3.0%	润滑剂
安赛蜜	0.3	0.030%	矫味剂
				甜橙香精	0.2	0.020%	矫味剂
无水乙醇	适量	/	润湿剂

制备工艺同实施例1。

验证例1：自制样品与原研制剂对比研究

取以上实施例制备的碳酸司维拉姆泡腾片，以美国Genmzye公司原研开发的碳酸司维拉姆片和干混悬剂（商品名：RENVELA）为对照例，对比水中崩解（分散）时间、沉降体积比，口感，结果统计如下：

表6  本发明的实施例样品与原研制剂对比试验结果表

验证例2：三种处方制备的样品加速试验稳定性研究

按照实施例1、2、3分别制备一批样品，进行加速试验稳定性考察，结果见下表：

表7  本发明实施例样品的加速试验（40℃，60%RH）考察结果

试验结果表明，本发明的实施例的三个处方制备的样品在加速试验条件下稳定性良好。

Claims (5)

1.一种碳酸司维拉姆泡腾片，其特征在于：每片按重量百分比计，包括30～70%的碳酸司维拉姆、10～55%的泡腾剂、10～40%的填充剂、1.0～10%的粘合剂、0.1～5.0%的助悬剂、0.5～5.0%的润滑剂和0.05～1.0%的矫味剂。

2.根据权利要求1所述的碳酸司维拉姆泡腾片，其特征在于：每片按重量百分比计，包括50～70%的碳酸司维拉姆、10～30%的泡腾剂、10～22%的填充剂、1.0～5.0%的粘合剂、0.1～3.0%的助悬剂、0.5～2.5%的润滑剂和0.05～0.66%的矫味剂。

3.根据权利要求1或2所述的碳酸司维拉姆泡腾片，其特征在于：所述泡腾剂由酸源和碱源组成，其中酸源为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、硼酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾中的一种或一种以上；碱源为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或一种以上；所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种或一种以上；所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上；所述助悬剂为明胶、瓜尔胶、虫胶、黄原胶、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、单甘脂、富马酸钠、亮氨酸、滑石粉、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或一种以上；所述矫味剂包括甜味剂和香精，甜味剂为阿斯巴甜、甜菊甙、三氯蔗糖、安赛蜜、糖精钠、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一种或一种以上；香精为柠檬香精、橘子香精、菠萝香精、草莓香精、香兰素、甜橙香精中的一种或一种以上。

4.根据权利要求3所述的碳酸司维拉姆泡腾片，其特征在于：所述酸源为柠檬酸、酒石酸、苹果酸中的一种或一种以上；所述碱源为碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或一种以上；所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或一种以上；所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或一种以上；所述助悬剂为瓜尔胶、黄原胶、海藻酸丙二醇酯中的一种或一种以上；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇的一种或一种以上；所述甜味剂为阿斯巴甜、三氯蔗糖、安赛蜜中的一种或一种以上；所述香精为柠檬香精、橘子香精、甜橙香精中的一种或一种以上。

5.权利要求1-4任一所述的碳酸司维拉姆泡腾片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）将碳酸司维拉姆粉碎，控制粒径在10～50微米，其余物料分别粉碎过80目筛，备用；

2）称取处方量粘合剂，加无水乙醇，搅拌均匀，配制成固含量2~8%的溶液，备用；

3）将步骤1）制备的碳酸司维拉姆、泡腾剂、填充剂置于剪切造粒机中，开启造粒机，喷雾加入步骤2）制备的粘合剂无水乙醇溶液进行充分混合，得混合物Ⅰ；

4）将步骤3）的混合物I经16～30目筛网制粒，55～60℃干燥至水分＜1.0%，18～24目筛整粒，得混合物Ⅱ；

5）将步骤4）的混合物Ⅱ置混合机中，加入助悬剂、矫味剂、润滑剂充分混合均匀，得混合物Ⅲ；

6）将步骤5）的混合物Ⅲ用旋转式压片机压片，得碳酸司维拉姆泡腾片。