CN102641251A - 一种碳酸司维拉姆的可以在水中分散的片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种碳酸司维拉姆的可以在水中分散的片剂，其特征在于其包含碳酸司维拉姆盐和一种低熔点的水溶性辅料，用于医药技术领域。

Description

一种碳酸司维拉姆的可以在水中分散的片剂

技术领域

本发明涉及一种药物制剂的制备，特别涉及一种可直接吞服，或在水中分散后服用的碳酸司维拉姆的片剂及其制备方法。

背景技术

碳酸司维拉姆，别名2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐，英文名称Sevelamer carbonate，化学名称2-Propen-1-amine polymer with(chloromethyl)oxirane carbonate，结构式为：

碳酸司维拉姆是一种具有磷酸结合能力的非吸收性聚合物，用于慢性肾功能不全等肾功能低下所致的高磷血症的治疗。

司维拉姆作为现今唯一一种既不含钙、又不含有金属的磷酸盐结合剂。它不会为系统吸收，故能在提供安全、有效控制血清磷作用的同时还无钙和金属蓄积的担忧。司维拉姆尚有显著的低密度脂蛋白胆固醇水平降低的额外益处。

透析人群常见血清磷水平升高，会使心血管发病率和死亡率升高。因此控制血清磷浓度是必要的。碳酸司维拉姆不仅保留了盐酸司维拉姆的所有优点.且它还能同时提供碳酸盐缓冲剂的额外益处。一项直接临床比较证实碳酸司维拉姆和盐酸司维拉姆两药控制正行透析之慢性肾病人群血清磷浓度的疗效相当，但碳酸司维拉姆治疗个体更可能维持适宜的碳酸氢盐水平，故胃肠道副反应发生率更低。

碳酸司维拉姆是高度交联的聚合物，为白色至淡黄色粉末，具有良好的流动性，具有吸湿性，不溶于水和有机溶剂，但具有亲水性。目前碳酸司维拉姆提供的给药剂型分别是片剂和干混悬剂。上述的两种剂型各有优缺点，作为长期服用的药物，片剂具有携带方便，稳定性良好的特点，但是对于有吞咽苦难，或儿童服用不利，且本品的剂量较大，更不利用提高患者顺从性；粉末制剂，具有良好的口感，可加水制备成混悬服用，更利于吞咽苦难及儿童患者接受，但活性成分于粉末状态下，稳定性较差，由于单剂量包装，体积较片剂大，作为长期用药，不利于携带。

200580036180专利中提供了一种技术方案减少碳酸司维拉姆的粒径，至少95％体积的颗粒具有至少45微米的直径，可显著增加储藏期限，且在标准储藏条件下储藏时能够防止崩解时间随时间变化而增加。由于本品为聚合物，具有一定的塑性，将原料粉碎到直径45微米以下，对粉碎机要求较高，且会产生较大的粉尘污染。

本发明突破固定的片剂服用方式，提供了一种碳酸司维拉姆的片剂，可直接吞服，或在水中分散后制成稳定性和口感良好的溶液服用，便于携带，可方便的提供至少两种服用方式，可提供更广泛的患者群，并具有良好的口感，提高患者的顺从性。

同时不需要粉碎至很小的粒径，正常的满足制剂生产的粒度，采用普通制剂工艺，可获得储藏期间稳定性良好的制剂。

发明内容

本发明所提供的药物组合物不仅解决了需要吞咽的片剂形式的已知问题，而且还提供了一种携带方便，口感良好的，提供至少两种服用方式的制剂。

本发明提供了一种含有碳酸司维拉姆的片剂，可以直接服用，也可以置适量水中，振摇分散制成混悬剂服用，具有良好的口感，病人易于接受。

本发明所提供的碳酸司维拉姆的可在水中分散的片剂，含有碳酸司维拉姆和一种低熔点的水溶性辅料。

由于碳酸司维拉姆为高分子聚合物，本身具有弹性，可塑性差，加入低熔点的辅料，具有一定的干粘合剂作用，增加塑性，利于片剂成型。

本发明中所用到的低熔点的水溶性辅料为聚乙二醇6000，具有较高的熔点和较适宜的吸湿性，能够提供足够的水分利于片剂成型的同时，在水中可快速吸收水分促进片剂的崩解。

本发明中根据筛选，低熔点的水溶性辅料用量在占片剂重量的0.5％～10％时，均可获得较满意的片剂脆碎度、硬度、崩解时间及在一定量水中分散后的混悬稳定性。

本发明所提供的碳酸司维拉姆片剂，还可以含有填充剂、甜味剂和润滑剂。

本发明所提供的碳酸司维拉姆片剂，还可以含有的填充剂为微晶纤维素。

本发明所提供的碳酸司维拉姆片剂，还可以含有的甜味剂为三氯蔗糖。

本发明所提供的碳酸司维拉姆片剂，还可以含有的润滑剂为微粉硅胶。

本发明所提供的碳酸司维拉姆片剂，在一定水中分散后，混悬稳定，沉降体积比不低于0.8。

本发明的含有碳酸司维拉姆的片剂，各组分的配比如下：

优选的本发明的含有碳酸司维拉姆的片剂，各组分的配比如下：

或

本发明提供的片剂，在稳定性期间均可保持较稳定的崩解时间，具有较好的稳定性。

本发明提供的片剂的制备工艺为：将碳酸司维拉姆与聚乙二醇6000置高速混合制粒机中，用快速搅拌和快速剪切，快速混合5分钟，再加入微晶纤维PH102、三氯蔗糖、微粉硅胶混合3分钟，取混合物，使用旋转压片机将混合物压制成片。

本发明的含有碳酸司维拉姆的片剂，其优选的配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：

由于碳酸司维拉姆为高度交联的聚合物，是具有吸湿性的，可以自由流动的粉末，弹性较大，其塑性较差、使不易成型，成型后由于本生具有较大的吸湿性，吸收一定水分后，造成在贮存期间的不崩解，不稳定。如专利200580036180提到，应将其粒径控制在较小，具体是小于45μm。寻找可以增加可塑性的辅料成为解决问题的关键，且应能同时满足降低吸湿性、改善可压性，保持稳定的崩解时间，崩解后能够良好的分散成混悬体系。

经过对一系列的增加可塑性的辅料进行筛选，发现聚乙二醇3350-8000、山嵛酸甘油酯、十六醇、十八醇等均能够改善可塑性，以缓冲碳酸司维拉姆本身的弹性。由于熔点低的辅料与碳酸司维拉姆混合后，在混合或压片过程中，外力作用时，低熔点的辅料良好的塑性对原料具有缓冲作用，并在结合时首先形成固体桥，增加制剂的成形性。

进一步研究发现山嵛酸甘油酯、十六醇、十八醇水中几乎不溶解，对水分不亲和，崩解后不能形成稳定的混悬体系，故选择水溶性的增塑剂。水溶性的增塑剂中聚乙二醇3350-8000，随分子量增大水溶性减低，低分子量的聚乙二醇具有较强的吸湿性，不适合作为本品的增塑剂，故最终选择聚乙二醇6000。对聚乙二醇6000的用量进行筛选，其用量较大时，压片会出现黏冲，故将其用量控制在0.5％～10％，保证成形性的、崩解稳定性，在崩解后能够迅速的溶解，形成稳定的混悬体系。

进一步研究发现在处方中加入适量的微晶纤维素，有利于得到光洁的片剂，且会改善由于聚乙二醇带来的黏冲。研究结果表明处方中5-30％可以带来更好的可压性，在水中分散后，具有一定的助选效果。优选15％的微晶纤维素，控制总片重在较小情况下，满足成形性及分散后混悬稳定性。

由于碳酸司维拉姆吸湿性较强，加入微粉硅胶，在正常湿度具有一定的吸湿性，作为内干燥剂以增强药物的稳定性。这是由于微粉硅胶比表面积大，有很好的流动性，对药物有较大的吸附力，其亲水性强，可加速片剂的崩解，且崩解得极细，有利于药物的吸收。微粉硅胶同碳酸司维拉姆一样不溶于水，但具有亲水性，在混悬体系中稳定性良好。微粉硅胶的加入量在0.5-10％。

为了提高患者的顺应性，加入适量的矫味剂，加入适量的三氯蔗糖和橙味香精，具有低能量，高甜度的特点，两者配合具有甜橙的口感，作为长期用药，更利于患者接受。

以下通过实验数据进一步说明本发明的含有碳酸司维拉姆的片剂的有益效果：

实施例2、3、4采用实施例1的制备工艺、进行检测，结果见下表：

	实施例2	实施例3	实施例4	RENVELA
					崩解时间	4′45″	2′32″	3′13″	6′40″
沉降体积比	0.88	0.89	0.92	0.31
					口感	有橙香甜味	有橙香甜味	有橙香甜味	无味

其中，RENVELA：为市售的碳酸司维拉姆片

实施例2、3、4均能够较快的崩解，在水中分散后，混悬稳定，口感香甜；市售的碳酸司维拉姆片在水中分散后几乎无混悬稳定性，无特殊口感，不适于加水分散后使用。

具体实施方式

以下对本发明的医药组合物做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1：

碳酸司维拉姆的不同颗粒大小的均可获得较好的储藏期间崩解稳定性。

表1：碳酸司维拉姆不同颗粒大小的制剂制备1000片量(g)

制备工艺：碳酸司维拉姆与聚乙二醇6000置高速混合制粒机中，用快速搅拌和快速剪切，快速混合5分钟，再加入微晶纤维PH102、三氯蔗糖、微粉硅胶混合3分钟，取混合物，使用旋转压片机将混合物压制成片。采用高密度聚乙烯瓶，内置干燥剂。置40℃，75％条件下进行加速试验。

崩解时间：按中国药典2010版崩解时限检查方法进行

沉降体积比：取一片加入到30ml的25℃的水中，轻轻振摇，应全部分散，振摇混悬后置量筒中，静止3小时，沉降体积比应不小于0.8。

结果如下所示：

表2：碳酸司维拉姆不同颗粒大小的比较

上述结果表明，不同颗粒大小的碳酸司维拉姆的采用本方案得到的制剂，均具有良好的储藏期内的崩解时间稳定性，且加水分散后沉降体积比良好。

实施例2.

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

Claims (10)

1.一种碳酸司维拉姆的可在水中分散的片剂，其特征在于，所述片剂含有碳酸司维拉姆和一种低熔点的水溶性辅料。

2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述低熔点的水溶性辅料占片剂总重量的0.5％～10％。

3.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述的低熔点的水溶性辅料为聚乙二醇6000。

4.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，进一步含有填充剂、甜味剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的片剂，其特征在于所述的填充剂为微晶纤维素，所述甜味剂为三氯蔗糖，所述的润滑剂为微粉硅胶。

6.根据权利要求1所片剂，其特征在于，在水中分散后，沉降体积比不低于0.8。

7.根据权利要求1所片剂，其特征在于，各组分的配比如下：

8.根据权利要求1所片剂，其特征在于，各组分的配比如下：

9.根据权利要求1所片剂，其特征在于，各组分的配比如下：

10.权利要求1所述的片剂的制备方法，步骤如下：碳酸司维拉姆与聚乙二醇6000置高速混合制粒机中，用快速搅拌和快速剪切，快速混合5分钟，再加入微晶纤维、三氯蔗糖、微粉硅胶混合，混合物使用旋转压片机将混合物压制成片剂。