CN102387789A - 含有无定形cddo-me的延迟释放口服组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的药物制剂含有与亲水性粘合剂混合的无定形bardoxolone甲基颗粒(纯的形式或固体分散体形式)，该药物制剂除了其他性质表现出理想的低Cmax。这种制剂具有与基于bardoxolone甲基的结晶形式的制剂相比较高的口服生物利用度的优势。

Description

含有无定形CDDO-ME的延迟释放口服组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年2月13日提交的、美国临时申请第61/152,608号根据35U.S.C.§119(e)的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本申请公开的内容中。
背景技术
在临床前研究和人类临床试验中，合成的三萜系化合物bardoxolone甲基(也称为CDDO-Me和“RTA 402”)已表现出有效的抗炎和抗肿瘤性质。具体而言，在患有晚期癌症的患者中，bardoxolone甲基已表现出显著的抗癌活性并且在患有由2型糖尿病导致的慢性肾疾病的患者中，已表现出改善肾功能、胰岛素抗性、血糖控制以及全身心血管疾病的治疗措施的能力。
在这些研究中，以多种剂量每天一次口服给药结晶形式(“A型”)的bardoxolone甲基。除了在这些研究中所记录的明显的临床效力之外，A型bardoxolone甲基还表现出良好的耐受性曲线，具有非常少的记录的药物相关副作用。
然而，这些研究中的药代动力学数据说明A型bardoxolone甲基具有相对低的口服生物利用度。幸运地是，bardoxolone甲基的非结晶形式(“B型”)也已被识别，其与A型相比表现出显著较高的口服生物利用度。
完全理解的是，改善的口服生物利用度是药物制剂的理想性质，因为改善的口服生物利用度降低了活性物质的每剂量成本并且与已知的施用最少量的药物以产生期望效果的一般药物原则一致。相反，低水溶性已被认为是制药工业所面临的巨大挑战，低水溶性导致潜在的待用药物的口服生物利用度较低。
事实上，早期开发中，由于低溶解性，大约25％至30％的化合物具有较低的生物利用度。美国食品药品管理局已采用了生物制药学分类体系(BCS)，该体系根据溶解性和膜渗透性对意在用于口服的药物进行分类。难溶的但膜可渗透性较高的药物构成大部分的待用药物并且称为BCS 2类药物。对于意在用于口服的这类药物而言，有效生物利用度的改善可偶尔地通过单独地改变药物的溶解性曲线来进行或通过在合适的药物组合物中使用功能性赋形剂改变药物的溶解性曲线来进行。
已发展了许多技术来改善一些待用药物的溶解性，所述待用药物是潜在安全的且有效的。已经开发的一种这样的技术是单独地或在聚合物基质中使用药物的无定形形式来配制药物。虽然，已记载了相对于相应药物的结晶形式，无定形形式的水溶性得以改善，但是，这样的体系本质上不稳定并且可转变为它们热力学上更稳定的结晶状态。因此，进行大量研究和实验来界定可产生具有可接受的贮藏期限的剂型的制剂体系。
因为，在生理介质中溶解速度和溶解性通常在上消化道体系中较高，含有无定形药物的制剂(如果可研制的话)相对于那些含有相应药物的结晶形式的制剂通常在体内表现不同。已报道含有无定形药物的制剂产生生物利用度提高并且在相同剂量基础上含有无定形药物的制剂具有的曲线下面积(AUC)值比含有药物的相应结晶形式的制剂的曲线下面积(AUC)值高若干倍。虽然，对于药物的无定形形式而言，这并非不寻常，但是，一旦吸收进入一般循环，为了表现出类似的代谢、分布以及排泄曲线，与药物的结晶对应物相比，含有无定形药物的制剂中，达到最大血药浓度的时间(Tmax)和观察到的最大浓度(Cmax)通常显著改变。
如果在某一限定血药浓度以上药物表现出毒性或与不良事件的频率增加有关，那么，维持治疗的血药水平稳定地低于该限定水平可能是极为重要的。因此，即使药物具有宽的治疗窗口并且是安全的且有效的，如果长期服用药物，Cmax或Tmax曲线的控制可能是重要的。更加一般而言，如果特定血药浓度曲线与安全性和效力的理想曲线有关，那么，含有相同活性成分的可选剂型是有用的，从而产生可比较的血药浓度曲线。
发明内容
鉴于上述内容，根据本发明的一个方面，本发明提供固体剂型，所述固体剂型包含(A)由无定形bardoxolone甲基构成的颗粒，和(B)与所述颗粒(A)混合的由至少一种诸如基于纤维素的赋形剂之类的亲水性粘合剂构成的颗粒，其中，颗粒(A)构成治疗有效量的bardoxolone甲基。合适的基于纤维素的赋形剂的示范性的类别为：C3-C10烷基羟甲基纤维素，例如，甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及醋酸纤维素；芳基羟甲基纤维素；以及取代的芳基羟甲基纤维素。可选地，亲水性粘合剂可以是天然生成的碳水化合物聚合物或阴离子聚合物。
在本发明的一种实施方式中，颗粒(A)基本上由无定形bardoxolone甲基构成。在另一实施方式中，颗粒(A)在玻璃状基质中由无定形bardoxolone甲基的固体分散体构成，例如，所述颗粒(A)可作为下述方法的产物来获得，所述方法包括喷雾干燥bardoxolone甲基和甲基丙烯酸酯共聚物的混合物。这样的喷雾干燥可包括例如，使用bardoxolone甲基和甲基丙烯酸酯共聚物的4∶6混合物。
根据本发明，本文所述的固体剂型中的亲水性粘合剂的比例可以为总制剂的约1％至约40％(w/w)，例如，总制剂的约2％至约20％(w/w)、约4％至约10％(w/w)、约5％至约7.5％(w/w)或约7％至约7.5％(w/w)或7％(w/w)。
本发明的制剂相对于缺乏亲水性粘合剂的制剂表现出改良的Cmax曲线。更加具体而言，本发明的制剂产生的Cmax比含有无定形分散体但缺乏亲水性粘合剂的可比较的制剂所获得Cmax显著较低。本发明的制剂与基于bardoxolone甲基的结晶形式的制剂相比保持了较高的口服生物利用度的优势。
附图说明
图1是通过将不同的RTA-402制剂单一剂量口服给药于食蟹猴获得的生物利用度数据的示意图。
图2是使用食蟹猴，分别含有5.0％和7.5％羟丙基甲基纤维素的不同的RTA402制剂获得的比较的药代动力学数据的示意图。
具体实施方式
使用了含bardoxolone甲基(B型)的无定形分散体的各种制剂的临床前研究表明改善的口服生物利用度与Cmax相对于A型物质的显著增加有关，并且与在相同剂量下总血药浓度曲线与A型的总血药浓度曲线显著不同有关。鉴于临床研究中A型bardoxolone甲基获得的显著的效力和良好的耐受性，本发明的发明人试图识别含有bardoxolone甲基的无定形分散体的制剂，该bardoxolone甲基的无定形分散体将保持改善的口服生物利用度的优势同时产生与A型相关血药浓度曲线更加类似的血药浓度曲线。这将提供更大的置信度，在随后的临床研究中这种制剂的效力和耐受性曲线可与使用A型物质的研究中所观察到的效力和耐受性曲线一致。
凭借研究，本发明的发明人发现含有作为添加剂的一种或一种以上亲水性粘合剂(例如，基于纤维素的粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素))的bardoxolone甲基的固体分散体的改良制剂表现出期望的性质。认为这些亲水性粘合剂调节溶解速度，不仅仅提供比A型物质的口服生物利用度高几倍的口服生物利用度，口服给药后，还提供比先前的B型制剂低的Cmax。因此，本发明的制剂产生与A型物质相关PCC更加类似的总血药浓度曲线(PCC)。
在动物研究中，基于与亲水性粘合剂混合的B型微粉化固体分散体的制剂相对于含有相同剂量的结晶bardoxolone甲基制剂表现出显著较高的Cmax值。因此，与结晶形式相比较，亲水性粘合剂的加入没有对bardoxolone甲基的这种无定形形式的较高的生物利用度产生负面影响。
根据本发明，定性类似结果也应当适用于亲水性粘合剂颗粒混合的纯的B型颗粒的制剂。在上下文中，“纯的”是指存在无定形bardoxolone甲基而没有可影响药物的制药学性质的任何物质(包括赋形剂在内)。“纯的”的使用并不意在表示绝对纯度；确切地讲，其与用于药剂的可接受的纯度的普遍标准一致。就这点而言，同义词把本发明的制剂的颗粒描述为“基本上由B型构成”。B型构成的固体分散体中，玻璃成型赋形剂构成总物质的相当大的百分比并且在确定总体药理学性质方面是重要的。
bardoxolone甲基的每种非结晶形式(无论纯的B型或含有与玻璃成型赋形剂结合的B型的固体分散体)通过单一玻璃化转变温度来表征(Tg)，所述玻璃化转变温度通过差示扫描量热仪来测量。bardoxolone甲基的每种非结晶形式还具有宽卤素峰的特性，该特性通过X射线粉末衍射(XRPD)来观察，宽卤素峰说明存在无定形形式。
根据本发明的一个方面使用的bardoxolone甲基的固体分散体可使用各种玻璃成型材料中的任何一种来生成，所述玻璃成型材料用作赋形剂。因此，本发明的一种实施方式是一种制剂，其中，bardoxolone甲基的这种固体分散体颗粒与亲水性粘合剂颗粒混合，任选地，与其他赋形剂颗粒混合。当通过口服给药或其他方式给药于受治者时，与含有相同量的bardoxolone甲基的固体分散体但不含亲水性粘合剂的制剂相比，所得到的混合物产生改良的血药浓度曲线。
这种改良的血药浓度曲线通过相对于缺乏亲水性粘合剂的制剂的较低的Cmax来表征。通过相同的标志，根据本发明的另一方面，纯的B型bardoxolone甲基颗粒与亲水性粘合剂颗粒的混合对血药浓度曲线产生类似的作用。证实了相对于缺乏亲水性粘合剂的相同制剂Cmax较低。
根据本发明，多种制备技术可用于生产无定形bardoxolone甲基的固体分散体。例如，这方面合适的技术是多种常规热处理方法(例如，热熔融挤压)、溶剂方法以及热处理/溶剂方法(例如，喷雾干燥或细粒的流化床涂覆)。
并且，根据本发明，bardoxolone甲基(活性成分)与玻璃成型赋形剂的合适的比例为除了下面所引用的4∶6比例之外的比例。作为玻璃成型赋形剂和所使用的生产方法的函数，合适的比例可显著不同，例如为约1∶19至约2∶1。
如上所述，多种玻璃成型赋形剂中的任何一种适用于本发明，只要给定的赋形剂可形成玻璃状固体基质，具有玻璃化转变温度(Tg)。这样的赋形剂的示范性的实例为纤维素的衍生物(例如，羟丙基纤维素)、丙烯酸衍生物和其他合成的聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮)、有机酸盐以及蛋白质和肽(例如，白蛋白和多聚丙氨酸)。
本发明的固体剂型可通过非口服给药的途径来施用。这些其他合适的给药途径包括但不限于：鼻腔递送、肺部递送、穿粘膜递送和透皮递送。
B型(无定形)bardoxolone甲基的固体分散体与含有纯的B型bardoxolone甲基(数据未显示)制剂相比具有表现出的较高的口服生物利用度。而且，无定形物质的两种类型与bardoxolone甲基的结晶形式相比均具有表现出的显著改善的口服生物利用度。因此，在本发明的一个方面中，本发明包括含有与一种或一种以上亲水性粘合剂混合的纯的B型bardoxolone甲基的制剂，这样混合物实现了总血药浓度曲线与下面举例说明的制剂的总血药浓度曲线类似。在另一情况下，这样的混合未产生固体分散体，不论亲水性粘合剂是否可用作玻璃成型赋形剂。这是因为根据本发明的混合方法不包括形成固体分散体所需的步骤，例如，将两种物质溶解于溶剂，然后喷雾干燥。
根据本发明，与含有B型固体分散体的制剂相比，含有纯的B型bardoxolone甲基的制剂可需要不同的亲水性粘合剂与活性剂的比例，从而实现期望的血药浓度曲线。例如，如上所述，相对于含有可比较量的B型物质的固体分散体，可需要与活性成分相比较少量的亲水性粘合剂来补偿纯的B型物质的较低的生物利用度。更加普遍地，基于所使用的亲水性粘合剂或多种粘合剂的性质和可存在于制剂中的其他赋形剂的作用，可需要较低或较高的亲水性粘合剂与活性成分的比例，从而通过纯的B型物质来实现期望的结果。
本发明的剂型通常含有治疗有效量的无定形bardoxolone甲基。在这方面，“治疗有效”量是足以激活循环血液细胞中的Nrf2信号通路的量。参见Ichikawa等人，(2009)PloS One，4(12)：e8391。更加普遍地，通过参考患者的临床参数，可凭经验确定治疗有效量。
为了举例说明本发明，将含有无定形bardoxolone甲基的组合物制备成喷雾干燥分散体(SDD)。每种SDD组合物(B型固体分散体)通过对溶液进行喷雾干燥来生成，所述溶液含有比例为4∶6的bardoxolone甲基(B型)与玻璃成型赋形剂(C型甲基丙烯酸共聚物(USP))。制剂通过下列步骤来制备：将给定的SDD产生的颗粒与诸如羟丙基甲基纤维素之类的亲水性粘合剂混合，同下表1所示的其他赋形剂混合在一起，随后滚轮压缩混合物，研磨，并且由此获得封装的细粒。
在一般术语中，这种示范性的方法的最终产物是细粒形式的混合物，每个细粒包含(i)含有B型bardoxolone甲基的无定形分散体的颗粒，(ii)亲水性粘合剂颗粒，和(iii)其他赋形剂颗粒。可使用在起始材料的性质(即，纯的B型而非含有B型的固体分散体)方面不同的类似方法以生成细粒形式的混合物。在这种情况下，每个细粒可包括(1)纯的B型的颗粒，(2)亲水性粘合剂的颗粒，和(3)任何其他赋形剂的颗粒。
如表1所示，参考“#1制剂”(在图1中识别为“Eudragit SDD”)含有共聚维酮(崩解剂)。对参考制剂进行改良，生成每个不含共聚维酮的改良制剂并且每个改良制剂含有按重量计0％至40％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，所述羟丙基甲基纤维素是基于纤维素的亲水性粘合剂亚类的代表。因此，下调赋形剂乳糖和微晶纤维素的百分含量(表1)。
表1.对照制剂组合物和含有羟丙基甲基纤维素的改良制剂的组成
Figure BPA00001417876800071
表2详细描述了胶囊的成分，所述胶囊含有50mg活性成分、微粉化的结晶(A型)bardoxolone甲基。在表3中，该制剂表示为“CTM”。
表2.含有微粉化结晶形式药物的bardoxolone甲基胶囊的组成
Figure BPA00001417876800072
药代动力学研究在禁食的平均体重为3Kg的食蟹猴中进行。在用表1所示的制剂治疗的动物中，通过口服管饲给药单一胶囊。在用表2所示的微粉化的结晶形式治疗的动物中，通过口服管饲给药两种胶囊。参考制剂的剂量与表1所示的改良制剂的剂量为约10.0mg/kg，而含有微粉化的结晶形式药物的制剂组合物的剂量为33.3mg/kg。
在图1所示的时间点，从每个动物抽取血液，并且使用有效的LC/MS/MS生物分析测试方法，将每个样品定量为bardoxolone甲基的含量。获得的药代动力学数据示于表3。
表3.口服胶囊给药10mg/kg RTA 402(每个研究的Eudragit制剂)和33mg/kgR402结晶(A型)CTM之后获得的血液估算药代动力学参数[平均(n＝5)；通过非细胞区域分析产生估算的药代动力学参数(WinNonlinTM软件版本5.2)]
CTM：临床试验材料，HPMC：羟丙基甲基纤维素，ND：没有确定，SDD：喷雾干燥的分散体。
限定的药代动力学参数：
Cmax：观察到的最大浓度；Tmax：达到观察到的最大浓度的时间；Cl/F：假设药物的100％生物利用度的明显的口服清除，Cl：以吸收的药物的分数校正的药物总人体清除；Vz/F：假设药物的100％生物利用度的药物的分布体积，从末期计算；Vz：以吸收的药物的分数校正的且从末期计算的药物分布体积；T1/2：估算的药物的药理学半衰期，AUC0-h是从血液样品的0时间至72小时的估算的药物曲线下面积；％F：相对于静脉内给药药物吸收的百分含量。
图1表示了在含有B型bardoxolone甲基(表示为“RTA 402”)的SDD中使用HPMC改变了药物的体内药代动力学曲线。例如，HPMC浓度的增加降低了给定剂量所达到的RTA 402的平均血液浓度。因此，当与对照比较时，浓度为20％w/w的HPMC使Cmax降低了＞50％。
基于上述5％HPMC制剂的性能，如下表所示，在体外进行具有2.5％、5％或7.5％HPMC的B型制剂的溶解研究。这些研究的结果表示较高的HPMC百分含量与较低的溶解速度有关。
Figure BPA00001417876800091
根据这些结果，选择5.0％和7.5％HPMC的制剂用于食蟹猴中的比较药代动力学研究，该研究具有以表2所述的结晶微粉化A型bardoxolone制剂形式的对照。每个HPMC/B型制剂以胶囊形式，通过口服管饲，以30mg或10mg的剂量给药。A型对照制剂以100mg剂量给药。结果(RTA 402的血浆浓度相对于时间)在表2中示出。
还制备了含有B型bardoxolone甲基的HPMC制剂用于人类临床研究。Bardoxolone甲基胶囊被配制为15mg浓度。表4描述了以每个胶囊为基础所使用的成分。表5说明了以百分含量为基础的组成。
如上所述，SDD含有40％bardoxolone甲基活性药物成分(API)。因此，每个胶囊使用37.5mg SDD产生15mg bardoxolone甲基/胶囊。
在表4和表5中，“SMCC”表示硅化的微晶纤维素，其是由药典(compendial)赋形剂构成的复合(coprocessed)赋形剂。SMCC在FDA惰性成分指南中列出。
表4.以每个胶囊为基础用于15mg浓度的bardoxolone甲基胶囊的批量配方
Figure BPA00001417876800101
表5.以百分含量为基础的15mg浓度的bardoxolone甲基胶囊的批量配方
Figure BPA00001417876800102
Figure BPA00001417876800111
为了证明本发明的B型制剂可保持高的生物利用度并在人体中实现期望的PCC，在健康的志愿者中进行了临床药代动力学研究。志愿者接受150mg结晶bardoxolone甲基(A型，350mg胶囊)或30mg无定形bardoxolone甲基(B型，215mg胶囊)的单一剂量。随后获取重复的血液样本并且分析药物的血药浓度。在10天的洗脱期之后，向每位患者给予第一次未施用的药物形式。在第二次治疗之后再次测量每位患者的血药浓度曲线。
表6.临床测试的药代动力学参数总结
Figure BPA00001417876800112
Figure BPA00001417876800121
a小于检测限
如表6所示，如通过48小时AUC值所测量的，B型制剂表现出较高的生物利用度同时实现了总体暴露曲线与结晶制剂类似。
在上述本发明的示范性的组合物中，HPMC举例说明了基于纤维素的粘合剂的亚类，所述基于纤维素的粘合剂包括其他C3-C10烷基和芳基取代的纤维素衍生物，其适用于本文。较大类亲水性粘合剂的这种亚类也通过甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和醋酸纤维素来举例说明。
对于本发明的目的而言，优选的粘合剂为烷基纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素，可商购各种分子量范围的烷基纤维素衍生物。还可使用其他亲水性粘合剂，例如：(a)天然生成的碳水化合物聚合物，例如，淀粉和预胶化淀粉；(b)阴离子聚合物，例如，用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸均聚物，(c)乳酸聚合物或乳酸和谷氨酸的共聚物，(d)凝胶或改性凝胶；和(e)氨基取代的碳氢化合物聚合物，例如，壳聚糖。
不受任何特定机理或理论的限制，本发明的发明人认为上面讨论的各种亲水性粘合剂以至少三种方式改变无定形bardoxolone甲基的药代动力学曲线，每种方式有利于减缓溶解。第一，如上所述，以HPMC为例的亲水性物质在滚轮压缩过程中用作粘合剂以保持得到的颗粒粘接在一起并且在那些主要颗粒之间形成较强的粘合。因此，在溶解过程中，通过滚轮压缩形成的细粒将会比其他情况下形成的细粒分解的慢得多。第二，在溶解过程中，粘合剂或多种粘合剂形成粘性凝胶，该凝胶将含有B型的颗粒(和其细粒自身)粘合在一起，因此，进一步减缓分解。第三，在溶解介质存在条件下，上述粘性凝胶增加了的局部粘度。局部粘度的增加减缓了药物的扩散，从而也减缓药物溶解。

Claims (18)

1.一种固体剂型，所述固体剂型包括：
(A)由无定形bardoxolone甲基构成的颗粒，和
(B)与所述颗粒(A)混合的由至少一种亲水性粘合剂构成的颗粒，
其中，所述颗粒(A)构成治疗有效量的bardoxolone甲基。
2.如权利要求1所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂是基于纤维素的赋形剂。
3.如权利要求1所述的固体剂型，其中，所述颗粒(A)在玻璃状基质中由无定形bardoxolone甲基的固体分散体构成。
4.如权利要求3所述的固体剂型，其中，所述颗粒(A)是下述方法的产物，所述方法包括喷雾干燥bardoxolone甲基和甲基丙烯酸共聚物的混合物。
5.如权利要求4所述的固体剂型，其中，所述方法包括喷雾干燥bardoxolone甲基和甲基丙烯酸共聚物的4∶6的混合物。
6.如权利要求2所述的固体剂型，其中，所述基于纤维素的赋形剂选自：C3-C10烷基羟甲基纤维素、芳基羟甲基纤维素和取代的芳基羟甲基纤维素。
7.如权利要求5所述的固体剂型，其中，所述基于纤维素的赋形剂是C3-C10烷基羟甲基纤维素，所述C3-C10烷基羟甲基纤维素选自：甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和醋酸纤维素。
8.如权利要求6所述的固体剂型，其中，所述基于纤维素的赋形剂是羟丙基甲基纤维素。
9.如权利要求1所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂是天然生成的碳水化合物聚合物。
10.如权利要求1所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂是阴离子聚合物。
11.如权利要求1所述的固体剂型，其中，所述颗粒(A)基本上由无定形bardoxolone甲基构成。
12.如权利要求1所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂的比例为总制剂的约1％至约40％(w/w)。
13.如权利要求12所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂的比例为总制剂的约2％至约20％(w/w)。
14.如权利要求12所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂的比例为总制剂的约4％至约10％(w/w)。
15.如权利要求12所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂的比例为总制剂的约5％至约7.5％(w/w)。
16.如权利要求12所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂的比例为总制剂的约7％至约7.5％(w/w)。
17.如权利要求12所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂的比例为总制剂的约7％(w/w)。
18.如权利要求12至17任一项所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
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