PT2395979T - Composições de dosagem oral de libertação prolongada que contêm cddo-me amorfo - Google Patents

Composições de dosagem oral de libertação prolongada que contêm cddo-me amorfo Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÕES DE DOSAGEM ORAL DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA QUE
CONTÊM CDDO-ME AMORFO
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO O triterpenóide sintético metil-bardoxolona, também conhecido como CDDO-Me e como "RTA 402", tem revelado propriedades anti-inflamatórias e antitumorais potentes em estudos pré-clinicos e em ensaios clínicos em humanos. Em particular, o metil-bardoxolona demonstrou uma atividade anticancerígena significativa em pacientes com cancro avançado e capacidade de melhorar as medidas da função renal, resistência à insulina, controlo glicémico e doença cardiovascular sistémica em pacientes com doença renal crónica como resultado de diabetes de tipo 2.
Nestes estudos, o metil-bardoxolona foi administrado por via oral numa forma cristalina ("Forma A"), uma vez por dia, numa variedade de doses. Além da eficácia clínica significativa observada nestes estudos, a Forma A de metil-bardoxolona mostrou um excelente perfil de tolerabilidade com poucos efeitos colaterais observados relacionados com o fármaco.
No entanto, os dados farmacocinéticos destes estudos indicaram que a Forma A de metil-bardoxolona apresenta uma biodisponibilidade oral relativamente baixa. Felizmente, uma forma não-cristalina de metil-bardoxolona ("Forma B") também foi identificada, e que mostra uma biodisponibilidade oral acentuadamente superior em comparação com a Forma A. Assim, o WO 2009/023232 é o estado da arte de acordo com o Artigo 54(3) EPC e descreve uma dispersão sólida de bardoxolona amorfa (CDDO-Me) num excipiente de matriz de formação vítrea e partículas de um veículo (ou excipiente). As dispersões são preparadas por secagem por pulverização de uma mistura de CDDO-Me/copolímero de ácido metacrílico e celulose microcristalina como excipiente. É bem entendido que a biodisponibilidade oral melhorada é uma característica desejável numa formulação de fármaco, uma vez que reduz o custo por dose do material ativo e é consistente com o princípio médico geral de administrar a menor quantidade de um fármaco que é conhecido por produzir o efeito desejado. Por outro lado, a baixa solubilidade aquosa que resulta em baixa biodisponibilidade oral de potenciais candidatos a fármaco foi reconhecida como um desafio significativo para a indústria farmacêutica.
Na verdade, cerca de 25-30% dos compostos em desenvolvimento inicial apresentam baixa biodisponibilidade devido a baixa solubilidade. A Food and Drug Administration dos Estados Unidos adotou um sistema de classificação biofarmacêutica (BCS) que classifica os fármacos destinados a dosagem oral de acordo com a solubilidade e permeabilidade da membrana. Os fármacos que são pouco solúveis e altamente permeáveis à membrana compõem uma parte substancial dos candidatos a fármaco e são referidos como fármacos de classe 2 da BCS. Para esta classe de fármacos destinados a dosagem oral, as melhorias na biodisponibilidade efetiva podem ocasionalmente ser abordadas alterando o perfil de solubilidade da substância do fármaco, quer sozinho quer por meio de excipientes funcionais numa composição farmacêutica apropriada. Várias técnicas têm evoluído de modo a melhorar a solubilidade de certos candidatos a fármaco que têm potencial para serem seguros e eficazes. Uma dessas técnicas que foi explorada é a formulação do fármaco utilizando uma forma amorfa da substância do fármaco, isolada ou numa matriz polimérica. Embora as melhorias na solubilidade aquosa das formas amorfas sobre a das formas cristalinas correspondentes da substância de fármaco tenham sido documentadas, tais sistemas são inerentemente instáveis e podem retornar ao estado cristalino termodinamicamente mais estável. Como resultado, é muitas vezes conduzida pesquisa e experimentação consideráveis para definir sistemas de formulação que podem produzir formulações com vida útil aceitável.
Como as taxas de dissolução e a solubilidade em meios fisiológicos são tipicamente maiores no sistema gastrointestinal superior, as formulações que contêm substâncias de fármaco amorfas, se puderem ser desenvolvidas, comportam-se geralmente de forma diferente in vivo, relativamente a formulações contendo o fármaco correspondente na forma cristalina. Formulações contendo substâncias de fármaco amorfas foram reportadas como produzindo melhorias na biodisponibilidade e têm valores de área-sob-curva (AUC) várias vezes superiores às formulações contendo a forma cristalina correspondente da substância de fármaco para uma dose equivalente. Embora não seja incomum para as formas amorfas de fármacos, uma vez absorvidas na circulação geral, exibirem perfis semelhantes de metabolismo, distribuição e excreção, o tempo até a concentração plasmática máxima (Tmax) e a concentração máxima observada (Cmax) são muitas vezes marcadamente alteradas em formulações contendo fármacos amorfos em comparação com as suas contrapartes cristalinas.
Se um fármaco exibir toxicidade ou se estiver associado a uma maior frequência de eventos adversos acima de uma determinada concentração plasmática limitante, então a manutenção dos níveis plasmáticos terapêuticos de segurança abaixo desse nível limitante pode ser de suma importância. Assim, mesmo que um fármaco tenha uma ampla janela terapêutica e, de outra forma, seja seguro e eficaz, o controlo dos perfis Cmax ou Tmax pode ser importante se o fármaco for para administração crónica. De forma mais geral, se um perfil de concentração plasmática particular está associado a um perfil desejável de segurança e eficácia, é útil para as formulações alternativas contendo o mesmo ingrediente ativo que produzam um perfil de concentração plasmática comparável. 0 documento WO2008/111497 divulga uma pomada ou solução para aplicação ocular de Bardoxolona que compreende metilcelulose. Este é o único exemplo (e divulgação) de uma quercetina (mesma família química de Bardoxolona) numa formulação sólida e com Carboximetilcelulose.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em vista do exposto, a presente invenção proporciona, de acordo com um dos seus aspetos, uma forma de dosagem sólida compreendendo partículas (A) que consistem em metil-bardoxolona amorfo e um excipiente de formação vítrea misturado com partículas (B) consistindo em hidroxipropilmetilcelulose.
Numa forma de realização da divulgação, as partículas (A) consistem essencialmente em metil-bardoxolona amorfo e um excipiente de formação vítrea. Noutra forma de realização, as partículas (A) são constituídas por uma dispersão sólida de metil-bardoxolona amorfa numa matriz vítrea, que pode ser obtida, por exemplo, como o produto de um processo que compreende a secagem por pulverização de uma mistura de metil-bardoxolona e de um copolímero de ácido metacrilico. Tal secagem por pulverização pode envolver, por exemplo, a utilização de uma mistura 4:6 de metil-bardoxolona e de um copolímero de ácido metacrilico.
De acordo com esta invenção, a proporção do aglutinante hidrofílico numa forma de dosagem sólida como aqui descrito pode estar entre cerca de 1% e cerca de 40% (m/m) da formulação total, por exemplo, entre cerca de 2% e cerca de 20% (m/m) , cerca de 4% e cerca de 10% (m/m) , cerca de 5% e cerca de 7,5% (m/m), ou cerca de 7% e cerca de 7,5% (m/m) ou a cerca de 7% (m/m) da formulação total.
As formulações da presente invenção exibem perfis de Cmax modificados em relação a formulações que não possuem agentes de aglutinação hidrofílicos. Mais particularmente, uma formulação da invenção produz uma Cmax significativamente mais baixa do que a obtida com uma formulação comparável contendo a dispersão amorfa mas sem o agente de aglutinação hidrofílico. A formulação da invenção mantém a vantagem de maior biodisponibilidade oral em comparação com formulações baseadas na forma cristalina de metil-bardoxolona.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é uma representação gráfica dos dados de biodisponibilidade obtidos através de administração oral de uma dose única de diferentes formulações de RTA-402 em macacos cinomólogos. A Figura 2 é uma representação gráfica de dados farmacocinéticos comparativos obtidos, usando macacos cinomólogos, com diferentes formulações de RTA 402 contendo 5,0% e 7,5% de hidroxipropilmetilcelulose, respetivamente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Estudos pré-clinicos com várias formulações contendo uma dispersão amorfa de metil-bardoxolona (Forma B) indicam que a sua biodisponibilidade oral melhorada foi associada com uma Cmax aumentada significativamente em relação ao material da Forma A, bem como com uma curva de concentração plasmática global que difere marcadamente da Forma A em doses equivalentes. Tendo em vista a eficácia significativa e a excelente tolerabilidade obtida com a Forma B de metil-bardoxolona em estudos clínicos, os presentes inventores procuraram identificar uma formulação contendo uma dispersão amorfa de metil-bardoxolona que manteria a vantagem de uma melhor biodisponibilidade oral ao mesmo tempo que produziria uma curva de concentração plasmática mais parecida com a associada à Forma A. Isto proporcionaria maior confiança que o perfil de eficácia e tolerabilidade de tal formulação em estudos clínicos subsequentes seria consistente com o observado em estudos utilizando o material da Forma A.
Em virtude desta investigação, os presentes inventores descobriram que uma formulação modificada de uma dispersão sólida de metil-bardoxolona, contendo como aditivo um ou mais agentes de aglutinação hidrofílicos, o hidroxipropilmetilcelulose. Acredita-se que estes agentes de aglutinação hidrofílicos modulam a taxa de dissolução, proporcionando não só uma biodisponibilidade oral que é várias vezes maior do que a do material da Forma A, mas também, após a administração oral, uma Cmax inferior à das formulações anteriores de Forma B. Consequentemente, uma formulação da invenção produz uma curva de concentração plasmática global (PCC) que se assemelha mais à PCC associada ao material da Forma A.
Em estudos em animais, as formulações baseadas numa dispersão sólida micronizada de Forma B misturada com aglutinante hidrofilico mostrou valores de Cmax significativamente maiores, em relação às formulações contendo doses equivalentes de metil-bardoxolona cristalino. Assim, a adição do aglutinante hidrófilo não anula a biodisponibilidade superior de tais formas amorfas de metil-bardoxolona, em comparação com formas cristalinas.
Resultados qualitativamente semelhantes também devem referir-se a uma formulação, de acordo com a divulgação, de partículas de Forma B puras, misturadas com partículas de um aglutinante hidrófilo, o HPMC. Neste contexto, "puro" implica a presença de metil-bardoxolona amorfo isento de qualquer material, incluindo um excipiente, que possa afetar as propriedades farmacêuticas do fármaco. Este uso de "puro" não se destina a denotar pureza absoluta; em vez disso, compreende o padrão normal de pureza aceitável para um agente farmacêutico. Uma frase sinónima a este respeito qualifica as partículas de uma formulação da invenção como "constituído essencialmente por" Forma B. Numa dispersão sólida que é constituída pela Forma B, um excipiente de formação vítrea constitui uma percentagem significativa do material total e é importante na determinação das propriedades farmacológicas gerais.
Cada forma não cristalina de metil-bardoxolona, seja a Forma B pura ou uma dispersão sólida com a Forma B combinada com um excipiente de formação vítrea, é caracterizada por uma única temperatura de transição vítrea (Tg), que pode ser medida através de calorimetria de varrimento diferencial. Cada forma não cristalina de metil-bardoxolona também possui uma caracteristica, pico halo largo, observado por difração de raios X em pó (XRPD), que é indicativo da presença de uma forma amorfa.
Uma dispersão sólida de metil-bardoxolona empregue de acordo com um aspeto da presente invenção pode ser produzida com qualquer um dos vários materiais de formação vítrea, utilizados como excipientes. Assim, uma forma de realização da invenção é uma formulação em que partículas de uma tal dispersão sólida de metil-bardoxolona são misturadas com partículas consistindo em hidroxipropilmetilcelulose. A mistura resultante, quando administrada a um indivíduo por dosagem oral ou outros meios, produz uma curva de concentração plasmática modificada em comparação com formulações contendo a mesma quantidade da dispersão sólida de metil-bardoxolona, mas que não possui o aglutinante hidrofílico.
Esta curva de concentração plasmática modificada é caracterizada por uma Cmax inferior em relação à formulação que não possui o aglutinante hidrofílico. Do mesmo modo, a mistura de partículas de Forma B de metil-bardoxolona puro com partículas consistindo em hidroxipropilmetilcelulose, de acordo com outro aspeto da invenção, produz efeitos semelhantes na curva de concentração plasmática. Uma Cmax inferior é manifestada, isto é, relativa a uma formulação equivalente que não possui o aglutinante hidrofílico.
Podem ser utilizadas várias técnicas de preparação para produzir dispersões sólidas de metil-bardoxolona amorfo, de acordo com esta invenção. A este respeito, por exemplo, são adequados uma variedade de métodos térmicos convencionais (por exemplo, extrusão por fusão quente), métodos de solventes e métodos térmicos/solventes (por exemplo, secagem por pulverização ou revestimento de grânulos em leito fluidizado). São também adequadas, de acordo com a invenção, proporções de metil-bardoxolona, o ingrediente ativo, para o excipiente de formação vítrea, diferentes da proporção 4:6 referenciada abaixo. Em função do excipiente de formação vítrea e da metodologia de produção utilizada, as proporções adequadas podem variar significativamente, estando compreendidas, por exemplo, entre cerca de 1:19 e cerca de 2:1.
Conforme mencionado acima, qualquer um de uma variedade de excipientes de formação vítrea é adequado para utilização na invenção, desde que estes excipientes possam formar uma matriz sólida vítrea, tendo uma temperatura de transição vítrea (Tg). Exemplos de tais excipientes são os derivados de celulose (por exemplo, hidroxipropilcelulose), derivados de ácido acrílico e outros polímeros sintéticos (por exemplo, polivinil pirrolidona e copovidona), sais de ácidos orgânicos, proteínas e péptidos (por exemplo, albumina e polialanina).
Uma forma de dosagem sólida da invenção pode ser administrada de modo diferente da dosagem oral. Estas outras vias de administração adequadas incluem, mas não estão limitadas a entrega nasal, pulmonar, transmucosa e transdérmica.
As dispersões sólidas de metil-bardoxolona da Forma B (amorfa) apresentaram uma biodisponibilidade oral superior em comparação com as formulações que contêm a Forma B pura de metil-bardoxolona (dados não apresentados). Ainda assim, ambos os tipos de material amorfo mostraram uma biodisponibilidade oral dramaticamente melhorada em comparação com as formas cristalinas de metil-bardoxolona. Consequentemente, a presente divulgação engloba, uma formulação que contém Forma B pura de metil-bardoxolona misturada com um ou mais agentes de aglutinação hidrofilicos, de tal modo que a mistura alcança um perfil global de concentração plasmática semelhante às formulações exemplificadas abaixo. Tal mistura não produz uma dispersão sólida, independentemente de o aglutinante hidrófilo poder servir como um excipiente de formação vítrea noutro contexto. Isto é assim porque o processo de mistura de acordo com a invenção não envolve etapas, e.g., a dissolução de ambos os materiais num solvente e depois secagem por pulverização, que são necessários para a formação de uma dispersão sólida.
Uma formulação contendo Forma B pura de metil-bardoxolona, de acordo com a divulgação, pode requerer diferentes proporções de aglutinante hidrofílico para agente ativo, em comparação com uma formulação contendo uma dispersão sólida da Forma B, de modo a atingir o perfil de concentração plasmática desejado. Por exemplo, uma quantidade menor de aglutinante hidrofílico versus ingrediente ativo pode ser necessária para compensar a menor biodisponibilidade de material puro de Forma B, em relação a uma dispersão sólida contendo uma quantidade comparável de material da Forma B, conforme descrito acima. De modo mais geral, proporções tanto inferiores como superiores de(s) agente(s) hidrofílico(s) em relação ao agente ativo podem ser necessárias para obter os resultados desejados com material puro de Forma B, dependendo da natureza do agente de aglutinação hidrofílico ou dos agentes empregues e dos efeitos de outros excipientes que possam estar presentes na formulação.
Uma forma de dosagem da invenção contém tipicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de metil-bardoxolona amorfo. A este respeito, uma quantidade que é "terapeuticamente eficaz" é suficiente para ativar a via de sinalização Nrf2 em células sanguíneas circulantes. Ver Ichikawa et al., (2009) PloS One, 4(12):e8391. Mais geralmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente, por referência aos parâmetros clínicos de um paciente.
Para ilustrar a invenção, prepararam-se composições contendo metil-bardoxolona amorfo como dispersão seca por pulverização (SDD). Uma dispersão sólida da Forma B, cada uma das composições SDD foi produzida por soluções de secagem por pulverização que continham uma proporção de 4:6 de metil-bardoxolona (Forma B) para um excipiente de formação vítrea, copolímero de ácido metacrílico Tipo C, USP. Preparou-se uma formulação misturando as partículas resultantes de uma dada SDD com um agente de aglutinação hidrofílico, como hidroxipropilmetilcelulose, juntamente com outros excipientes, como mostrado na Tabela 1 abaixo, seguido da compactação por rolo da mistura, moagem e encapsulação dos grânulos assim obtidos.
Em termos gerais, o produto final deste processo de exemplo foi uma mistura em forma granular, cada grânulo contendo (i) partículas de uma dispersão amorfa contendo Forma B de metil-bardoxolona, (ii) partículas de aglutinante(s) hidrofílico(s) , e (iii) partículas dos outros excipientes. Um processo análogo poderia ser utilizado, variando a natureza do material de partida, e.g., Forma B pura em vez de uma dispersão sólida contendo a Forma B, para produzir uma mistura sob a forma granular. Neste caso, cada grânulo conteria (1) partículas de Forma B pura, (2) partículas do(s) aglutinante(s) hidrofílico(s) e (3) partículas de qualquer outro excipiente(s).
Conforme mostrado na Tabela 1, a "formulação #1" de referência (identificada na Figura 1 como "Eudragit SDD" contém copovidona, um agente de desintegração. As modificações na formulação de referência, cada modificação não contendo copovidona, foram produzidas e continham de 0% a 40% em peso de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), um representante da subclasse de aglutinante hidrofílico à base de celulose. As percentagens dos excipientes lactose e celulose microcristalina foram ajustadas para baixo em conformidade (Tabela 1).
Tabela 1. Composição da formulação de controlo e modificações de formulação contendo _hidroxipropilmetilcelulose__
Componentes #1 #2 #3 #4 #5
Metil-bardoxolona(SDD) 12,50% 12,50% 12,50% 12,50% 12,50%
Celulose Microcristalina 20,00% 29,00% 24,00% 29,20% 22,50%
Lactose mono-hidratada 53,50% 53,50% 53,50% 33,30% 20,00%
Copovidona XL 9,00% 0,00% 0,00% 0,00% 0,00%
Lauril Sulfato de Sódio 3,00% 3,00% 3,00% 3,00% 3,00%
Dioxido de Silício 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% 1,00%
Coloidal
Estearato de Magnésio 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% HPMC 0,00% 0% 5,00% 20,00% 40,00%
Total 100,00% 100,00% 100, 00% 100,00% 100,00% A Tabela 2 detalha os constituintes das cápsulas que contêm 50 mg de ingrediente ativo, cristalino micronizado (Forma A) de metil-bardoxolona. Na Tabela 3 esta formulação é designada como "CTM."
Tabela 2. Composição de cápsulas de metil-bardoxolona contendo forma cristalina micronizada da substância de _fármaco_
Identidade_% m/m_mg por cápsula
Metil-bardoxolona (Micronizada) 18,18 50,0
Celulose Microcristalina 18,55 51,0
Amido pré-gelatinizado 53,45 147,0
Copovidona 8,72 24,0
Dióxido de Silício Coloidal 0,55 1,5
Estearato de Magnésio 0,55 1,5
Conteúdo total da cápsula 100,00 275 mg
Foram realizados estudos farmacocinéticos em macacos cinomólogos em jejum com massa corporal média de 3 Kg. Em animais tratados com as formulações mostradas na Tabela 1, foi administrada uma única cápsula por gavagem oral. Em animais tratados com a forma cristalina micronizada como mostrado na Tabela 2, foram administradas duas cápsulas por gavagem oral. A dosagem da formulação de referência e as modificações de formulação apresentadas na Tabela 1 foi de aproximadamente 10,0 mg/kg, enquanto que a dosagem da composição da formulação contendo a forma cristalina micronizada do fármaco foi de 33,3 mg/kg.
Foi retirado sangue de cada animal nos momentos indicados na Figura 1, e cada amostra foi quantificada quanto ao teor de metil-bardoxolona, utilizando um método de ensaio bioanalítico LC/MS/MS validado. Os dados farmacocinéticos obtidos são apresentados na Tabela 3.
Tabela 3. Estimativas de parâmetros farmacocinéticos do sangue obtidas após a administração de cápsulas orais de 10 mg/kg de RTA 402 para cada formulação de Eudraglt investigada e 33 mg/kg de RTA 402 cristalina (Forma A) CTM [média (n = 5); estimativas dos parâmetros farmacocinéticos geradas através de análise não compartimentai (WinNonlin™ versão do software 5.2)]
A Figura 1 mostra que o uso de HPMC num SDD contendo Forma B de metil-bardoxolona (designado "RTA 402") altera o perfil farmacocinético in vivo do fármaco. Por exemplo, as concentrações crescentes de HPMC diminuem a concentração sanguínea média de RTA 402 obtida a partir de uma determinada dose. Assim, uma concentração de HPMC de 20% m/m baixou a Cmax em >50%, em comparação com um controlo.
Com base no desempenho da formulação de HPMC a 5% descrita acima, foram conduzidos estudos de dissolução in vitro com formulações de Forma B com 2,5%, 5,0% ou 7,5% de HPMC, como mostrado na tabela abaixo. Os resultados desses estudos sugeriram que percentagens mais elevadas de HPMC estavam associadas a taxas de dissolução mais lentas.
À luz desses resultados, as formulações de HPMC de 5,0% e 7,5% foram selecionadas para estudos farmacocinéticos comparativos em macacos cinomólogos, com um controlo na forma da formulação de Forma A de bardoxolona micronizada cristalina descrita na Tabela 2. Cada uma das formulações HPMC/Forma B foi administrada em cápsulas, por via oral, em doses de 30 mg ou 10 mg. A formulação de controlo da Forma A foi administrada numa dose de 100 mg. Os resultados (concentração de RTA 402 no plasma sanguíneo vs. tempo) são mostrados na Figura 2.
Uma formulação HPMC contendo Forma B de metil-bardoxolona foi também preparada para estudos clínicos em humanos. As cápsulas de metil-bardoxolona foram formuladas com 15 mg de força. A Tabela 4 mostra os componentes usados numa base por cápsula. A Tabela 5 apresenta a composição numa base percentual.
Conforme descrito acima, o SDD continha 40% de ingrediente farmacêutico ativo (API) metil-bardoxolona. Como resultado, o uso de 37,5 mg de SDD por cápsula resultou em 15 mg de metil-bardoxolona por cápsula.
Nas Tabelas 4 e 5, "SMCC" significa celulose microcristalina silicifiçada, um excipiente co-processado composto por excipientes compendiais. O SMCC está listado no Guia de Ingredientes Inativos da FDA.
Tabela 4 Fórmula de lote para cápsulas de metil-bardoxolona com 15 mg de força por base de cápsula
Tabela 5 Fórmula do lote 15 mg de força cápsulas de metil-bardoxolona em base percentual
Para demonstrar que as formulações da Forma B da presente invenção podem manter elevada biodisponibilidade e atingir o PCC desejado em seres humanos, foram realizados estudos clínicos farmacocinéticos em voluntários saudáveis. Os voluntários receberam uma dose única de 150 mg de metil-bardoxolona (Forma A; 3 cápsulas de 50 mg) ou 30 mg de metil-bardoxolona amorfa (Forma B; 2 cápsulas de 15 mg) .
Foram subsequentemente colhidas repetidamente amostras de sangue e analisadas as concentrações plasmáticas do fármaco. Após um período de depuração de 10 dias, cada paciente recebeu a forma de fármaco que não foi administrada na primeira vez. Um perfil de concentração plasmática foi novamente medido para cada paciente após o segundo tratamento.
Tabela 6 Sumário dos parâmetros farmacocinéticos dos _ensaios clínicos__
Entrada de Período de , . Dose tmax Cmax C48h AUC0-48h pacien e tratamento orma a ose (mg) (h) ng/ml (ng/mL) (ng»h/mL) n. a ___ 101 1 Cristalino 150 30, 0 1,89 1,31 61,0 102 2 24, 0 1,89 1,57 51,6 103 2 24, 0 1,10 0,59 31,9 104 1 30,0 2,19 0,87 51,7 105 1 24, 0 0,73 0,30 22,5 106 2 48, 0 0, 79 0, 79 22,7 Média 30,0 1,43 0,91 40,2 SD 9,3 0,63 0,47 16,6 CV(%) 31,0 44,28 51,50 41,3 101 2 Amorfo 30 4,0 1,79 0,24 29,1 102 1 4,0 5,03 0,25 37,9 103 1 2,0 3,83 0,27 49,1 104 2 8,0 3,43 0,47 55,4 105 2 2,0 1,98 0,15a 19,2 106 1 2, 0 4,13 0,25_30,9 Média 3,6 3,68 0,28 38,5 SD 2,6 1,12 0,12 38,5 CV(%) 72,4 30,38 42,13 37,4 a Inferior ao limite de deteção
Conforme mostrado na Tabela 6, a formulação da Forma B mostrou maior biodisponibilidade ao atingir um perfil de exposição geral semelhante à formulação cristalina, conforme medido pelos valores de AUC de 48 horas.
Nas composições exemplificativas acima descritas, a HPMC ilustra a subclasse de aglutinantes à base de celulose, incluindo outros derivados substituídos alquilo e arilo C3-C10 de celulose, que são adequados para utilização neste contexto. Esta subclasse da categoria maior de agentes de aglutinantes hidrofílicos também é ilustrada por metilcelulose, etilcelulose, propilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e acetato de celulose.
Para os propósitos da presente invenção, o agente de aglutinação é a hidroxipropilmetilcelulose, que está comercialmente disponível em várias gamas de peso molecular.
Sem estar vinculado a nenhum mecanismo ou teoria particular, os presentes inventores acreditam que os vários agentes de aglutinação hidrofílicos discutidos acima alteram o perfil farmacocinético de metil-bardoxolona amorfo em pelo menos três formas, cada um contribuindo para uma dissolução mais lenta. Primeiro, o(s) material(s) hidrofílico(s), ilustrado por HPMC, serve como aglutinante durante o processo de compactação por rolo, como descrito acima, para manter as partículas resultantes em conjunto e formar uma aglutinação mais forte entre essas partículas primárias. Como consequência, durante a dissolução, os grânulos formados pela compactação por rolo desintegram-se mais lentamente do que seria o caso em contrário. Em segundo lugar, durante a dissolução, o agente ou agentes aglutinantes formam um gel viscoso que adere as partículas contendo Forma B (e aos próprios grânulos), diminuindo ainda mais a desintegração. Em terceiro lugar, o gel viscoso acima mencionado aumenta a viscosidade local na presença do meio de dissolução. 0 aumento da viscosidade local diminui a difusão do fármaco e, portanto, também a sua dissolução.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uma forma de dosagem sólida compreendendo partículas (A) consistindo em metil-bardoxolona amorfo e um excipiente de formação vítrea misturado com partículas (B) consistindo em hidroxipropilmetilcelulose.
  2. 2. A forma de dosagem sólida da reivindicação 1, em que as referidas partículas (A) são uma dispersão sólida de metil-bardoxolona amorfo numa matriz vítrea.
  3. 3. A forma de dosagem sólida da reivindicação 2, em que as referidas partículas (A) são o produto de um processo que compreende a secagem por pulverização de uma mistura de metil-bardoxolona e de um copolímero de ácido metacrílico.
  4. 4. A forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 3, em que o referido processo compreende a secagem por pulverização de uma mistura 4:6 de metil-bardoxolona e de um copolímero de ácido metacrílico.
  5. 5. A forma de dosagem sólida da reivindicação 1, em que a proporção de hidroxipropilmetilcelulose está entre 1% e 40% (m/m) da formulação total.
  6. 6. A forma de dosagem sólida da reivindicação 5, em que a proporção de hidroxipropilmetilcelulose está entre 2% e 20% (m/m) da formulação total.
  7. 7. A forma de dosagem sólida da reivindicação 5, em que a proporção de hidroxipropilmetilcelulose está entre 4% e 10% (m/m) da formulação total.
  8. 8. A forma de dosagem sólida da reivindicação 5, em que a proporção de hidroxipropilmetilcelulose está entre 5% e 7,5% (m/m) da formulação total.
  9. 9. A forma de dosagem sólida da reivindicação 5, em que a proporção de hidroxipropilmetilcelulose está entre 7% e 7,5% (m/m) da formulação total.
  10. 10. A forma de dosagem sólida da reivindicação 5, em que a proporção de hidroxipropilmetilcelulose é 7% (m/m) da formulação total.
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