BRPI1008023B1 - forma de dosagem sólida - Google Patents

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Abstract

forma de dosagem sólida formulações farmacêuticas exibem um cmax desejavelmente baixo, dentre outras propriedades, que contêm partículas de bardoxolona metila amorfa, seja em forma pura ou na forma de uma dispersão sólida, misturada com partículas de um agente de ligação hidrofílico. essas formulações possuem a vantagem de biodisponibilidade oral mais alta, relativo para formulações com base na forma cristalina de bardoxolona metila.

Description

“FORMA DE DOSAGEM SÓLIDA”
RELATÓRIO DESCRITIVO
REFERÊNCIA REMISSIVA
A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este Pedido reivindica o benefício da prioridade do Pedido Provisório US N.° de Série 61/152.608, depositado em 13 de fevereiro de 2009, cujo conteúdo é incorporado para referência na presente divulgação na sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0002] O triterpenóide sintética bardoxolona metila, também conhecido como CDDO-Me e como “RTA 402”, tem mostrado potentes propriedades antiinflamatórias e antitumorais em estudos pré-clínicos e em experimentações clínicas humanas. Em particular, a bardoxolona metila tem apresentado atividade anticâncer significativa em pacientes com câncer avançado e tem mostrado a capacidade de melhorar medidas da função renal, resistência à insulina, controle glicêmico e doença cardiovascular sistêmica em pacientes que sofrem de doença renal crônica como um resultado de diabetes tipo 2.
[0003] Nestes estudos a bardoxolona metila foi administrada oralmente em uma forma cristalina (“Forma A”), uma vez ao dia, em uma variedade de doses. Além da eficácia clínica significativa observada nestes estudos, a bardoxolona metila de Forma A mostrou um perfil de tolerabilidade excelente com muito poucos efeitos colaterais relacionados à droga observados.
[0004] Dados farmacocinéticos destes estudos indicaram, no entanto, que a bardoxolona metila de Forma A tem biodisponibilidade
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2/19 oral relativamente baixa. Felizmente, uma forma não cristalina de bardoxolona metila (“Forma B”) também foi identificada, a qual mostra biodisponibilidade oral nitidamente superior em comparação com a Forma A.
[0005] É bem entendido que a biodisponibilidade oral melhorada é uma característica desejável de uma formulação de droga, uma vez que ela reduz o custo por dose de material ativo e é consistente com o princípio médico geral de administrar a menor quantidade de uma droga que é conhecida por produzir o efeito desejado. Inversamente, a baixa solubilidade aquosa resultante de biodisponibilidade oral pobre de potenciais medicamentos candidatos foi reconhecida como um desafio significativo enfrentado pela indústria farmacêutica.
[0006] De fato, uma estimativa de 25 a 30% de compostos em desenvolvimento inicial têm baixa biodisponibilidade devido à baixa solubilidade. United States Food and Drug Administration adotou um sistema de classificação biofarmacêutica (BCS) que classifica drogas destinadas a dosagem oral de acordo com a solubilidade e permeabilidade de membrana. Drogas que são pouco solúveis embora altamente permeáveis a membrana compõem uma parte substancial das drogas candidatas e são denominadas como drogas BCS classe 2. Para esta classe de drogas destinadas a dosagem oral, melhorias na biodisponibilidade eficaz podem ocasionalmente ser tratadas alterando o perfil de solubilidade da substância da droga, seja isoladamente ou através do uso de excipientes funcionais em uma composição farmacêutica adequada.
[0007] Várias técnicas surgiram para melhorar a solubilidade de certos candidatos a droga que têm o potencial para serem seguros e eficazes. Uma dessas técnicas que tem sido explorada é formular a droga usando uma forma amorfa da substancia da droga, seja sozinha seja numa matriz polimérica. Embora melhorias em solubilidade aquosa de
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3/19 formas amorfas sobre aquela de formas cristalinas correspondentes da substância da droga tenham sido documentadas, esses sistemas são inerentemente instáveis e podem retornar ao seu estado cristalino termodinamicamente mais estável. Como resultado, pesquisa e experimentação consideráveis muitas vezes são realizadas para definir sistemas de formulação que possam render formulações com vida de prateleira aceitável.
[0008] Como as taxas de dissolução e a solubilidade em meios fisiológicos são tipicamente mais altas no sistema gastrointestinal superior, as formulações contendo substâncias de droga amorfas, se elas puderem ser desenvolvidas, muitas vezes se comportam de maneira diferente in vivo em relação àquelas formulações contendo a droga correspondente em uma forma cristalina. As formulações contendo substâncias de droga amorfas foram relatadas para produzir intensificações em biodisponibilidade e têm valores de área sob a curva (AUC) valores várias vezes mais altos do que as formulações contendo a forma cristalina correspondente da substancia de droga em uma base de dose equivalente. Embora não seja incomum que formas amorfas de drogas, uma vez absorvidas na circulação geral, exibam perfis de metabolismo, distribuição e excreção semelhantes, o tempo até a concentração plasmática máxima (Tmax) e a concentração máxima (Cmax) observada muitas vezes é alterado notadamente em formulações contendo drogas amorfas em comparação com suas contrapartes cristalinas.
[0009] Se uma droga exibir toxicidade ou estiver associada a uma frequência elevada de eventos adversos acima de certa concentração plasmática limitante, então, a manutenção de níveis plasmáticos terapêuticos seguramente abaixo de um nível limitante pode ser de suma importância. Assim, mesmo que uma droga tenha uma janela terapêutica ampla e seja de outra forma segura e eficaz, o controle dos perfis Cmax
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4/19 ou Tmax pode ser importante se a droga tiver que ser administrada cronicamente. De modo mais geral, se um perfil de concentração plasmática particular estiver associado a um perfil desejável de segurança e eficácia, é útil para formulações alternativas contendo o mesmo ingrediente ativo produzir um perfil de concentração plasmática comparável.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0010] Em vista do precedente, a presente invenção fornece, de acordo com um de seus aspectos, uma forma de dosagem sólida compreendendo (A) partículas compreendidas de bardoxolona metila amorfa misturadas com (B) partículas compreendidas de pelo menos um ligante hidrofílico, tal como um excipiente à base de celulose, onde as partículas (A) constituem uma quantidade terapeuticamente eficaz de bardoxolona metila. Ilustrativos da classe de excipientes à base de celulose adequados são: C3-C10 alquil hidroximetil celulose, por exemplo, metil celulose, etil celulose, propil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose e acetato de celulose; hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e acetato de celulose, aril hidroximetil celulose; e aril hidroximetil celulose substituído. Alternativamente, o ligante hidrofílico pode ser um polímero de carboidrato que ocorre naturalmente ou um polímero aniônico.
[0011] Em uma modalidade da invenção, as partículas (A) consistem essencialmente em bardoxolona metila amorfa. Em outra modalidade, as partículas (A) são compreendidas de uma dispersão sólida de bardoxolona metila amorfa em uma matriz vítrea que pode ser obtida, por exemplo, como o produto de um processo que compreende secar por pulverização uma mistura de bardoxolona metila e um copolímero de ácido metacrílico. Essa secagem por pulverização pode envolver, por exemplo, usar uma mistura 4:6 de bardoxolona metila e um copolímero de ácido metacrílico.
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5/19 [0012] De acordo com esta invenção, a proporção do ligante hidrofílico em uma forma de dosagem sólida, como descrito aqui, pode estar entre cerca de 1% e cerca de 40% (p/p) da formulação total, por exemplo, entre cerca de 2% e cerca de 20% (p/p), cerca de 4% e cerca de 10% (p/p), cerca de 5% e cerca de 7,5% (p/p) ou cerca de 7% e cerca de 7,5% (p/p) ou em cerca de 7% (p/p) da formulação total.
[0013] Formulações da presente invenção exibem perfis de Cmax modificados em relação às formulações que carecem de agentes de ligação hidrofílicos. Mais particularmente, uma formulação inventiva produz um Cmax significativamente mais baixo do que aquele obtido com uma formulação comparável contendo a dispersão amorfa, mas carecendo do agente de ligação hidrofílico. A formulação inventiva mantém a vantagem de biodisponibilidade oral mais alta em comparação com formulações à base da forma cristalina de bardoxolona metila.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0014] A Figura 1 é uma representação gráfica de dados de biodisponibilidade obtidos de administração oral de dose única de diferentes formulações RTA-402 a macaco cinomolgo.
[0015] A Figura 2 é uma representação gráfica de dados comparativos farmacocinéticos obtidos usando macaco cinomolgo com diferentes formulações RTA 402 contendo 5,0% e 7,5% de hidroxipropil metilcelulose, respectivamente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS [0016] Estudos pré-clínicos com várias formulações contendo uma dispersão amorfa de bardoxolona metila (Forma B) indicam que a sua biodisponibilidade oral aperfeiçoada estava associada a Cmax significativamente elevado em relação ao material de Forma A, bem como a uma curva de concentração no plasma que difere marcadamente
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6/19 daquela da Forma A em doses equivalentes. Em vista da eficácia significativa e da excelente tolerabilidade obtidas com a bardoxolona metila de Forma A em estudos clínicos, os presentes inventores procuraram identificar uma formulação contendo uma dispersão amorfa de bardoxolona metila que manteria a vantagem de biodisponibilidade oral aperfeiçoada, ao mesmo tempo em que produz uma curva de concentração plasmática muito mais parecida com aquela associada à Forma A. Isto permitiria uma maior confiança de que a eficácia e o perfil de tolerabilidade dessa formulação em estudos clínicos subsequentes fossem consistentes com aqueles observados em estudos utilizando o material de Forma A.
[0017] Em virtude desta investigação, os inventores presentes descobriram que uma formulação modificada de uma dispersão sólida de bardoxolona metila contendo como um aditivo um ou mais agentes de ligação hidrofílicos, por exemplo, ligantes à base de celulose, tal como hidroxipropil metil celulose, mostrou as propriedades desejadas. Estes agentes de ligação hidrofílicos são considerados como modulando a taxa de dissolução, proporcionando não só uma biodisponibilidade oral, que é várias vezes maior do que aquela do material de Forma A, mas também, em seguida a administração oral, um Cmax mais baixo do que as formulações de Forma B anteriores. Consequentemente, uma formulação da invenção rende uma curva de concentração plasmática total (PCC) que mais se assemelha à PCC associada ao material de Forma A.
[0018] Em estudos animais, formulações à base de uma dispersão sólida micronizada de Forma B misturada com ligante hidrofílico apresentaram valores Cmax significativamente mais altos em relação a formulações contendo doses equivalentes de bardoxolona metila cristalino. Assim, a adição do ligante hidrofílico não nega a biodisponibilidade superior dessas formas amorfas de bardoxolona metila em comparação com formas cristalinas.
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7/19 [0019] Resultados qualitativamente semelhantes também pertencem a uma formulação de acordo com a invenção de partículas de Forma B pura misturadas com partículas de um ligante hidrofílico. Neste contexto, “pura” conota a presença de bardoxolona metila amorfa livre de qualquer material, incluindo um excipiente, que poderia afetar as propriedades farmacêuticas da droga. Este uso de “pura” não se destina a denotar pureza absoluta; mas ao invés disso ele se comporta como o padrão normal de pureza aceitável para um agente farmacêutico. Uma frase sinônima a este respeito qualifica partículas de uma formulação inventiva como “consistindo essencialmente em” Forma B. Em uma dispersão sólida, que é compreendida da Forma B, um excipiente formador de vidro constitui uma percentagem significativa do material total e é importante na determinação das propriedades farmacológicas globais.
[0020] Cada forma não cristalina de bardoxolona metila, seja Forma B pura ou uma dispersão sólida contendo Forma B combinada com um excipiente formador de vidro, é caracterizada por uma única temperatura de transição vítrea (Tg) que pode ser medida através de calorimetria de varredura diferencial. Cada forma não cristalina de bardoxolona metila também tem uma característica, pico de halo amplo, observada por difração em pó de raios X (XRPD) que é indicativa da presença de uma forma amorfa.
[0021] A dispersão sólida de bardoxolona metila empregada de acordo com um aspecto da presente invenção pode ser produzida com qualquer um de vários materiais formadores de vidro utilizados como excipientes. Assim, uma modalidade da invenção é uma formulação na qual as partículas dessa dispersão sólida de bardoxolona metila são misturadas com partículas de um ligante hidrofílico, opcionalmente, com partículas de outros excipientes. A mistura resultante, quando administrada a um sujeito por dosagem oral, ou por outros meios, produz
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8/19 uma curva de concentração plasmática modificada em comparação com formulações contendo a mesma quantidade da dispersão sólida de bardoxolona metila, mas carecendo do ligante hidrofílico.
[0022] Esta curva de concentração plasmática modificada é caracterizada por um Cmax mais baixo em relação à formulação que carece do ligante hidrofílico. Da mesma forma, a mistura de partículas de Forma B pura de bardoxolona metila com partículas de um agente de ligação hidrofílico em conformidade com outro aspecto da invenção rende efeitos similares na curva de concentração plasmática. Um Cmax mais baixo é manifestado, isto é, em relação a uma formulação equivalente carecendo do ligante hidrofílico.
[0023] Uma variedade de técnicas preparativas pode ser usada para produzir dispersões sólidas de bardoxolona metila amorfa, nos termos da presente invenção. Adequada a este respeito, por exemplo, é uma variedade de métodos térmicos convencionais (por exemplo, extrusão de fusão a quente), métodos de solventes e/ou métodos térmicos/de solvente (por exemplo, secagem por pulverização ou revestimento de grânulos de leito fluidizado).
[0024] Também adequadas de acordo com a invenção são razões de bardoxolona metila, o ingrediente ativo, para o excipiente formador de vidro que são diferentes da razão 4:6 referenciada abaixo. Em função do excipiente formador de vidro e da metodologia de produção empregada, as razões adequadas podem variar significativamente, variando, por exemplo, entre cerca de 1:19 e cerca de 2:1.
[0025] Como mencionado acima, qualquer um de uma variedade de excipientes formadores de vidro é adequado para uso na invenção, contanto que os excipientes dados possam formar uma matriz sólida vítrea tendo uma temperatura de transição vítrea (Tg). Ilustrativos desses excipientes são derivados de celulose (por exemplo, hidroxipropil
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9/19 celulose), derivados de ácido acrílico e outros polímeros sintéticos (por exemplo, polivinil pirrolidona e copovidona), sais de ácidos orgânicos e proteínas e peptídeos (por exemplo, albumina e polialanina).
[0026] A forma de dosagem sólida da invenção pode ser administrada diferentemente de dosagem oral. Estas outras rotas de administração adequadas incluem, mas, sem limitação, liberação nasal pulmonar, através de mucosa e transdérmica.
[0027] As dispersões sólidas de bardoxolona metila de Forma B (amorfa) têm exibido biodisponibilidade oral superior em comparação com formulações contenda bardoxolona metila de Forma B pura (dados não mostrados). Ainda assim, ambos os tipos de material amorfo têm apresentado biodisponibilidade oral dramaticamente aperfeiçoada para formas cristalinas de bardoxolona metila. Em consequência, a presente invenção engloba, em um de seus aspectos, uma formulação que contém bardoxolona metila de Forma B pura misturada com um ou mais agentes de ligação hidrofílicos, de modo que a mistura alcance um perfil de concentração plasmática global semelhante ao das formulações exemplificadas abaixo. Essa mistura não rende uma dispersão sólida, independentemente se o ligante hidrofílico pode servir como um excipiente formador de vidro em outro contexto. Isto é assim porque o processo de mistura de acordo com a invenção não envolve etapas, por exemplo, de dissolver ambos os materiais em um solvente e, então, secar por pulverização, que são necessárias para a formação de uma dispersão sólida.
[0028] Uma formulação contendo bardoxolona metila de Forma B pura, de acordo com a invenção, pode exigir diferentes proporções de ligante hidrofílico para ativo, em comparação com uma formulação contendo uma dispersão sólida de Forma B, a fim de alcançar o perfil desejado de concentração plasmática. Por exemplo, uma quantidade inferior de ligante hidrofílico contra ingrediente ativo pode ser necessária
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10/19 para compensar a biodisponibilidade inferior de material de Forma B pura, em relação a uma dispersão sólida contendo uma quantidade comparável de material de Forma B, como descrito acima. Mais geralmente, proporções mais baixas ou mais altas de ligante(s) hidrofílico(s) para ativo podem ser necessárias para alcançar os resultados desejados com material de Forma B pura, dependendo da natureza do agente ou dos agentes de ligação hidrofílicos empregados e dos efeitos de outros excipientes que podem estar presentes na formulação.
[0029] Uma forma de dosagem da invenção tipicamente contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de bardoxolona metila amorfa. A este respeito, uma quantia que é “terapeuticamente eficaz” é suficiente para ativar o caminho de sinalização Nrf2 nas células sanguíneas em circulação. Ver Ichikawa et al, (2009) PloS One, 4(12):e8391. Mais geralmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente por referência a parâmetros clínicos de um paciente.
[0030] Para ilustrar a invenção, composições contenda bardoxolona metila amorfa foram preparadas como uma dispersão seca por pulverização (SDD). Para obter uma dispersão sólida de Forma B, cada uma das composições SDD foi produzida secando por pulverização soluções que continham uma razão de 4:6 de bardoxolona metila (Forma B) para um excipiente formador de vidro, copolímero de ácido metacrílico Tipo C, USP. Uma formulação foi preparada misturando as partículas resultantes de uma dada SDD com um agente de ligação hidrofílico, tal como hidroxipropil metil celulose, juntamente com outros excipientes, como mostrado abaixo na Tabela 1, seguida de compactação por rolo da mistura, moagem e encapsulamento dos grânulos assim obtidos.
[0031] Em termos gerais, o produto final deste processo exemplar era uma mistura em forma granular, cada grânulo contendo (i) partículas
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11/19 de uma dispersão amorfa contenda bardoxolona metila de Forma B, (ii) partículas do(s) ligante(s) hidrofílico(s) e (iii) partículas dos outros excipientes. Um processo análogo poderia ser usado variando a natureza do material de partida, isto é, Forma B pura em vez de uma dispersão sólida contendo a Forma B, para produzir uma mistura em forma granular. Neste caso, cada grânulo conteria (1) partículas de Forma B pura, (2) partículas do(s) ligante(s) hidrofílico(s) e (3) partículas do(s) outro(s) excipiente(s).
[0032] Como mostrado na Tabela 1, a referência “formulação #1” (identificada na Figura 1 como “Eudragit SDD”) continha copovidona, um agente de desintegração. Modificações na formulação de referência, cada modificação não contendo copovidona, foram produzidas e continham de 0% a 40% em peso de hidroxipropil metilcelulose (HPMC), uma representante da subclasse de ligante hidrofílico à base de celulose. Percentagens dos excipientes lactose e celulose microcristalina foram ajustadas para baixo de modo correspondente (Tabela 1).
Tabela 1
Composição de formulação de controle e modificações de ]formulação contendo hidroxipropilmetil celulose
Componentes #1 #2 #3 #4 #5
Bardoxolona metila (SSD) 12,50% 12,50% 12,50% 12,50% 12,50%
Celulose microcristalina 20,00% 29,00% 24,00% 29,20% 22,50%
Lactose monoidrato 53,50% 53,50% 53,50% 33,30% 20,00%
Copovidona XL 9,00% 0,00% 0,00% 0,00% 0,00%
Sódio laurel sulfato 3,00% 3,00% 3,00% 3,00% 3,00%
Dióxido de silício coloidal 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% 1,00%
HPMC 0,00% 0% 5,00% 20,00% 40,00%
Total 100,00% 100,00% 100,00% 100,00% 100,00%
[0033] A Tabela 2 detalha os constituintes de cápsulas que contêm mg de ingrediente ativo, bardoxolona metila cristalino (Forma A)
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12/19 micronizado. Na Tabela 3 esta formulação é designada “CTM”.
Tabela 2
Composição de cápsulas de bardoxolona metila contendo forma cristalina micronizada da substância de droga
Identidade % p/p mg por cápsula
Bardoxolona metila (micronizado) 18,18 50,0
Celulose micronizada 18,55 51,0
Amido pré-gelatinizado 53,45 14,0
Copovidona 8,72 24,0
Dióxido de silício coloidal 0,55 1,5
Estearato de magnésio 0,55 1,5
Conteúdo da cápsula total 100,00 275mg
[0034] Estudos farmacocinéticos foram realizados em macacos cinomolgos em jejum com uma massa corporal média de 3 kg. Em animais tratados com as formulações apresentadas na Tabela 1, uma única cápsula foi administrada por gavagem oral. Nos animais tratados com a forma cristalina micronizada, como mostrado na Tabela 2, duas cápsulas foram administradas por gavagem oral. A dosagem da formulação de referência e das modificações de formulação apresentadas na Tabela 1 foi de aproximadamente 10,0 mg/kg, enquanto a dosagem da composição da formulação contendo a forma cristalina micronizada da droga foi de 33,3 mg/kg.
[0035] o sangue foi retirado de cada animal, nos pontos no tempo indicados na Figura 1, e cada amostra foi quantificada para conteúdo de bardoxolona metila utilizando um método de teste bioanalítico LC/MS/MS validado. Os dados farmacocinéticos obtidos são apresentados na Tabela 3.
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13/19
Tabela 3
Estimativas de parâmetros farmacocinéticos de sangue obtidas após a administração oral de cápsula de 10 mg/kg de RTA 402 para cada formulação Eudragit investigada e 33 mg/kg de RTA 402 cristalina (Forma A) CTM [média (n=5); estimativas de parâmetros farmacocinéticos geradas via análise não compartimental (WinNonlin™ software versão 5.2)]
Formulação de dose oral de id RTA 402 Tab. 1 ng/'tnl hr Cl/F L/hr/kg. Cl L/hr/kg L*g vs Uks Tia hr AUCn^t %F
EudniKÍt SDD, 0% 1 [PMC 27.6 6.00 25.Λ 3.9 467 71 12.9 433 15.2
Fiklrttgit SDDh5% HPMC 22.4 5. in 29.6 3.5 529 63 12.4 339 1 1.9
FmlrctKÍt SDD, 2ü% HPMC 1 1.4 6.40 45.5 3.7 NK3 72 13.6 230 8.1
FtkLrjígit 300,40% HPMC ^5 Ι6Ό lo.OÜ 36.7 3.9 797 84 15.3 297 10.5
FlHÍr^git SDD, cí.jntrpl 34.8 4.00 23.6 3.7 455 71 13.4 444 15.6
Cristalina microniz.(Forma A), CTM NA 1 0.2 12.00 126.6 3.5 2706 76 I4.K 258 2.8
CTM: material de experimentação clínica, HPMC: hidroxipropil metilcelulose, NA: não disponível, SDD: dispersão secada por pulverização.
Parâmetros farmacocinéticos definidos:
Cmax, concentração máxima observada; Tmax, tempo de concentração máxima observada atingida; Cl/F, depuração oral aparente assumindo biodisponibilidade de 100% da droga; Cl, depuração corporal total da droga corrigida para fração de droga absorvida; Vz/F, o volume de distribuição de droga assumindo 100% de biodisponibilidade da droga, calculado a partir da fase terminal; Vz, volume de distribuição de
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14/19 droga corrigido para fração de droga absorvida e calculado a partir da fase terminal; T1/2, meia-vida farmacológica estimada da droga, AUCo^h é a área de droga estimada sob a curva do tempo zero até 72 horas de coleta de sangue; %F, porcentagem de droga absorvida em relação à administração intravenosa.
[0036] A Figura 1 mostra que o uso de HPMC em uma SDD contenda bardoxolona metila de Forma B (designada “RTA 402”) altera o perfil farmacocinético in vivo da droga. Por exemplo, concentrações crescentes de HPMC diminuem a concentração sanguínea média de RTA 402 alcançado a partir de uma determinada dose. Assim, uma concentração de HPMC de 20% p/p abaixou o Cmax em >50% em comparação com um controle.
[0037] Com base no desempenho da formulação de 5% de HPMC descrita acima, estudos de dissolução in vitro foram conduzidos com formulações de Forma B com 2,5%, 5,0% ou 7,5% de HPMC, como mostrado na Tabela abaixo. Os resultados destes estudos sugerem que porcentagens mais altas de HPMC estavam associadas com taxas de dissolução mais lentas.
Componentes HPMC 2.5 HPMC 5.0 HPMC 7.5
Metil de bardoxolona SSD 12.50% 12.50% 12.50%
Celulose microcristalina 3().00% 30.00% 30.00%
Lactose monoidrato 50.00% 47.50% 45.00%
Copovidona XL 0.00% 0.00% (1.00%
Sódio laurel sulfato 3.00% 3.00% 3.00%
Dióxido de silício coloidal 1.00% 1.00% 1.00%
Estearato de magnésio 1.00% 1.00% 1.00%
HPMC 2.5% 5.00% 7.50%
Total 100.00% 100.00% 100.00%
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15/19 [0038] À luz destes resultados, as formulações de 5,0% e 7,5% de HPMC foram selecionadas para estudos farmacocinéticos comparativos em macacos cinomolgos, com um controle na forma da forma de formulação de bardoxolona de Forma A micronizada cristalina descrita na Tabela 2. Cada uma das formulações HPMC/Forma B foi administrada em cápsulas, via gavagem oral, em doses de 30 mg ou 10 mg. A formulação controle de Forma A foi administrada a uma dose de 100 mg. Resultados (concentração no plasma sanguíneo de RTA 402 x tempo) são mostrados na Figura 2.
[0039] Uma formulação de HPMC contenda bardoxolona metila de Forma B também foi preparada para estudos clínicos humanos. Cápsulas de bardoxolona metila foram formuladas a 15 mg de força. A Tabela 4 mostra os componentes utilizados em uma base por cápsula. A Tabela 5 apresenta a composição em uma base percentual.
[0040] Como descrito acima, a SDD continha 40% de ingrediente farmacêutico ativo (API) de bardoxolona metila. Como resultado, o uso de 37,5 mg de SDD por cápsula resultou em 15 mg de bardoxolona metila por cápsula.
[0041] Nas Tabelas 4 e 5, “SMCC” denota celulose microcristalina silicificada, um excipiente coprocessado compreendido de excipientes compendiados. SMCC está listado no FDA Inactive Ingredients Guide.
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Tabela 4
Fórmula de batelada para cápsulas de bardoxolona metila de 15 mg de força em uma base por cápsula
Ingredientes: 15mg/cápsula
RTA-402 SDD (40% de dispersão de API) 37,5
SMCC (90LM) 120
Lactose monoidrato 135
Hidroxipropil metilcelulose 22,5
Dióxido de silício coloidal 3
Estearato de magnésio 3
Sódio laurel sulfato 9
Peso de enchimento de capsula total: 330mg
Tamanho de capsula #1
Tabela 5
Fórmula de batelada para cápsulas de bardoxolona metila de 15 mg de força em uma base percentual
Ingredientes: 15mg/cápsula
RTA-402 SDD (40% de dispersão de API) 11,36%
SMCC (90LM) 36,36%
Lactose monoidrato 40,91%
Hidroxipropil metilcelulose 6,82%
Dióxido de silício coloidal 0,91%
Estearato de magnésio 0,91%
Sódio laurel sulfato 2,73%
Total 100,00%
[0042] Para demonstrar que as formulações de Forma B da
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17/19 presente invenção podem manter alta biodisponibilidade e alcançar a PCC desejada em humanos, estudos farmacocinéticos clínicos foram realizados em voluntários saudáveis. Os voluntários receberam uma dose única ou de 150 mg de bardoxolona metila cristalino (Forma A; 3 5 capsulas de 50 mg) ou 30 mg de metil de bardoxolona amorfo (Forma B, cápsulas de 15 mg). Amostras de sangue repetidas foram posteriormente colhidas e analisadas para as concentrações plasmáticas da droga. Depois de um período de lavagem de 10 dias, a cada paciente foi dada a forma da droga que não foi administrada da primeira vez. Um 10 perfil de concentração plasmática foi medido novamente para cada paciente após o segundo tratamento.
Tabela 6
Resumo de parâmetros farmacocinéticos do testes clínicos
Paciente N° entry no. Período — tratametno Period Forma
dosagem form Düsc (mg) (h) (ng.'mL) Cjsh (ng/mL) AUCjKdík (ng'h'mL)
Cristalina
101 1 150 30.0 1.89 1.31 61.0
102 2 24.0 1.89 1.57 51.6
103 2 24.0 1.10 0.59 31.9
104 1 30.0 2.19 0.87 51.7
105 1 24.0 0.73 0.30 22.5
106 SD Médio 48.0 0.79 0.79 22.7
30.0 1.43 0.91 40.2
SD 9.3 0.63 0.47 16.6
CV(%) 31.0 44.28 51.50 41.3
Amorfa
101 2 Amorphous 30 4.0 1.79 0.24 29.1
102 1 4,0 5.03 0.25 37.9
103 1 2.0 3.83 0.27 49.1
104 2 s.o 3.43 0.47 55.4
105 2 2.0 1.98 0.15 1 19.2
106 SD Médio 2.0 4.13 0.25 30.9
3.6 3.68 0.28 38.5
SD 2.6 1.12 0.12 14.4
CV(%) 72.4 30.38 42.13 37.4
a inferior ao limite de detecção.
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18/19 [0043] Como mostrado na Tabela 6, a formulação de Forma B apresentou biodisponibilidade mais alta enquanto conseguia um perfil de exposição global semelhante à formulação cristalina, como medida pelos valores AUC em 48h.
[0044] Nas composições exemplares da invenção descritas acima, HPMC ilustra a subclasse de ligantes à base de celulose, incluindo outros derivados de celulose C3-C10 alquil e aril substituídos que são adequados para uso neste contexto. Esta subclasse da maior categoria de agentes de ligação hidrofílicos é ilustrada também por metil celulose, etil celulose, propil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose e acetato de celulose.
[0045] Para fins da presente invenção, agentes de ligação preferidos são derivados de alquil celulose, tal como hidroxipropil metil celulose, que está disponível comercialmente em diversas faixas de peso molecular. Outros agentes de ligação hidrofílicos também podem ser usados, tal como: (a) polímeros de carboidratos de ocorrência natural, por exemplo, amido e amido pré-gelatinizado, (b) polímeros aniônicos, por exemplo, homopolímeros de ácido acrílico reticulado com alil sacarose ou alil pentaeritritol, (c) polímeros de ácido lático ou copolímeros de ácido lático e ácido glutâmico, (d) gelatina ou gelatinas modificadas e (e) polímeros de carboidratos amino substituídos, por exemplo, quitosana.
[0046] Sem estar vinculado a nenhum mecanismo ou teoria particular, os inventores acreditam que os vários agentes de ligação hidrofílicos discutidos acima alteram o perfil farmacocinético de bardoxolona metila amorfa de pelo menos três maneiras, cada uma contribuindo para uma dissolução mais lenta. Primeiro, o(s) material(is) hidrofílico(s), ilustrado(s) por HPMC, serve como um ligante durante o processo de compactação por rolo, como descrito acima, para manter as partículas resultantes juntas e formar uma ligação mais forte entre essas partículas primárias. Como consequência, durante a dissolução os
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19/19 grânulos formados pela compactação em rolo se desintegram mais lentamente do que seria o caso de outra forma. Segundo, durante a dissolução o agente ou os agentes de ligação formam um gel viscoso que adere as partículas contendo a Forma B (e os próprios grânulos) juntas, 5 assim retardando ainda mais a desintegração. Terceiro, o gel viscoso acima mencionado aumenta a viscosidade local na presença do meio de dissolução. O aumento da viscosidade local retarda a difusão de droga e, daí, a dissolução também.

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Forma de Dosagem Sólida, caracterizada por que compreende (A) partículas consistindo em bardoxolona metil amorfa misturadas com (B) partículas consistindo em pelo menos um ligante hidrofílico que está presente em uma proporção entre 1% e 40% (p/p) da formulação total.
  2. 2. Forma de Dosagem Sólida, caracterizada por que compreende (A) uma dispersão sólida de bardoxolona metil amorfa numa matriz vítrea misturada com partículas (B) consistindo em pelo menos um ligante hidrofílico.
  3. 3. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizada por que o ligante hidrofílico é um excipiente à base de celulose.
  4. 4. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizada por que as ditas partículas (A) são o produto de um processo que compreende secar por pulverização uma mistura de bardoxolona metil e um copolímero de ácido metacrílico.
  5. 5. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por que o dito processo compreende secar por pulverização uma mistura 4:6 de bardoxolona metil e um copolímero de ácido metacrílico.
  6. 6. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 3, caracterizada por que o excipiente à base de celulose é selecionado do grupo consistindo em C3-C10 alquil hidroximetil celulose, aril hidroximetil celulose e aril hidroximetil celulose substituída.
  7. 7. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizada por que o excipiente à base de celulose é uma C3-C10 alquil hidroximetil celulose selecionada a partir do grupo que consiste em metil
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    2/3 celulose, etil celulose, propil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose e acetato de celulose.
  8. 8. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 7, caracterizada por que o excipiente à base de celulose é hidroxipropil metil celulose.
  9. 9. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o ligante hidrofílico é um polímero de carboidrato de ocorrência natural selecionado a partir de amido e amido prégelatinizado.
  10. 10. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o ligante hidrofílico é um polímero aniônico.
  11. 11. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a proporção do ligante hidrofílico está entre 2% e 20% (p/p) da formulação total.
  12. 12. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a proporção do ligante hidrofílico está entre 4% e 10% (p/p) da formulação total.
  13. 13. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a proporção do ligante hidrofílico está entre 5% e 7.5% (p/p) da formulação total.
  14. 14. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a proporção do ligante hidrofílico está entre 7% e 7,5% (p/p) da formulação total.
  15. 15. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por que a proporção do ligante hidrofílico é de 7% (p/p) da formulação total.
    Petição 870190102086, de 10/10/2019, pág. 8/10
    3/3
  16. 16. Forma de Dosagem Sólida, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 11 a 15, caracterizada por que o agente de ligação hidrofílico é hidroxipropil metil celulose.
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