EA026847B1 - C4-монометилтритерпеноидные производные и способы их применения - Google Patents

C4-монометилтритерпеноидные производные и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA026847B1
EA026847B1 EA201391313A EA201391313A EA026847B1 EA 026847 B1 EA026847 B1 EA 026847B1 EA 201391313 A EA201391313 A EA 201391313A EA 201391313 A EA201391313 A EA 201391313A EA 026847 B1 EA026847 B1 EA 026847B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound according
compound
alkyl
alkoxy
mmol
Prior art date
Application number
EA201391313A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391313A1 (ru
Inventor
Эрик Андерсон
Синь Цзян
Мелеэн Висник
Кристофер Ф. Бендер
Сяофэн Лю
Original Assignee
Рита Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рита Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Рита Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201391313A1 publication Critical patent/EA201391313A1/ru
Publication of EA026847B1 publication Critical patent/EA026847B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

В изобретении представлены новые С4-монометилтритерпеноидные соединения и их производные, включающие соединения формулыгде переменные определены в настоящем описании. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению заявленных соединений в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания или нарушения, связанного с окислительным стрессом и воспалением, у пациента, нуждающегося в этом.

Description

I. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится, главным образом, к области биологии и медицины. Более конкретно, оно относится к соединениям, композициям и способам лечения и профилактики заболеваний, таких как заболевания, ассоциированные с окислительным стрессом и воспалением.
II. Описание уровня техники
Противовоспалительная и антипролиферативная активность встречающегося в природе тритерпеноида, олеиноловой кислоты, была улучшена с помощью химических модификаций. Например, была получена 2-циано-3,12-диоксоолеана-1,9(11)-диен-28-овая кислота (СЭЭО) и родственные ей соединения (Ноиба е! а1., 1997; Нопба е! а1., 1998; Нопба е! а1., 1999; Нопба е! а1., 2000а; Нопба е! а1., 2000Ъ; Нопба, е! а1., 2002; διιΐι е! а1. 1998; διιΐι е! а1., 1999; Р1асе е! а1., 2003; ЫЪу е! а1., 2005). Метиловый сложный эфир, бардоксолон метил (СПОО-Ме). в настоящее время проходит оценку в клинических испытаниях фазы III для лечения диабетической нефропатии и хронического заболевания почек.
Было показано, что синтетические тритерпеноидные аналоги олеаноловой кислоты являются ингибиторами клеточных воспалительных процессов, таких как индукция посредством ΙΡΝ-γ индуцибельной синтазы оксида азота (ίΝΟδ) и СОХ-2 в макрофагах мыши. См. Нопба е! а1. (2000а); Ноиба е! а1. (2000Ъ) и Ноиба е! а1. (2002), все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок. Также было показано, что синтетические производные другого тритерпеноида, бетулиновой кислоты, ингибируют клеточные воспалительные процессы, хотя эти соединения менее широко охарактеризованы (Ноиба е! а1., 2006). Фармакология этих синтетических тритерпеноидных молекул является комплексной. Было показано, что соединения, происходящие из олеаноловой кислоты, влияют на функцию множества белковых мишеней и, тем самым, модулируют активность нескольких важных клеточных каскадов передачи сигнала, связанных с окислительным стрессом, контролем клеточного цикла и воспалением (например, П1икоуа-Ко5!оуа е! а1., 2005; Айтаб е! а1., 2006; Айтаб е! а1., 2008; ЫЪу е! а1., 2007а). Производные бетулиновой кислоты, хотя и было показано, что они имеют сравнимые противовоспалительные свойства, также, как оказалось, имеют значительные отличия в их фармакологии по сравнению с соединениями, происходящими из ОА (ЫЪу е! а1., 2007Ъ). Учитывая, что профили биологической активности известных тритерпеноидных производных варьируют, и ввиду широкого множества заболеваний, которые можно лечить или предупреждать с помощью соединений, имеющих высокие антиоксидантные и противовоспалительные эффекты, и высокой степени неудовлетворенной медицинской потребности, существующей для этих различных заболеваний, является желательным синтез новых соединений с различными структурами, которые могут иметь улучшенные профили биологической активности для лечения одного или нескольких показаний.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым синтетическим тритерпеноидным производным с противовоспалительными и/или антиоксидантными свойствами, фармацевтическим композициям, способам их получения и способам их применения.
В одном аспекте предусмотрены соединения формулы
где Х1 и Х2 независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино или оксо, при условии, что Х1 не является оксо, когда атомы углерода 12 и 13 связаны друг с другом двойной связью, кроме того, при условии, что Х2 не является оксо, когда атомы углерода 9 и 11 связаны друг с другом двойной связью;
К! представляет собой -Н, -ΟΝ, галоген, -СР3 или -С(О)Ка, где Ка представляет собой -ОН, алкок- 1 026847 си(с1-4), -ΝΗ2, алкиламино(с1-4) или -№Н-§(О)2-алкил(с1-4);
К2 представляет собой водород или К2 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;
К2' представляет собой водород, =СН2, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
каждый из К3 и К4 независимо представляет собой водород, гидрокси, метил или является таким, как определено ниже, когда любая из этих групп взята вместе с группой Кс;
Υ представляет собой:
-Н, -ОН, -8Η, <Ν, -Р, -СР3, -ΝΗ2 или -\СО;
алкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<12), алкокси(С<8), арилокси(С<12), ацилокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8), алкениламино(С<8), ариламино(С<8), аралкиламино(С<8), алкилтио(С<8), ацилтио(С<8), алкилсульфониламино(С<8) или замещенные версии любых из этих групп;
-алкандиил(С<8)-Кь, -алкендиил(С<8)-Кь или замещенную версию любой из этих групп, где Кь представляет собой:
водород, гидрокси, галоген, амино или тио; или гетероарил(С<8), алкокси(С<8), алкенилокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), гетероарилокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8), алкениламино(С<8), ариламино(С<8), аралкиламино(С<8), гетероариламино(С<8), алкилсульфониламино(С<8), амидо(С<8), -ОС(Ο)NΗ-алкил(С<8), -ОС(О)СН2МНС(О)О-третбутил, ОСН2-алкилтио(С<8) или замещенную версию любой из этих групп;
-(СН2)тС(О)Кс, где т равно 0-6 и Кс представляет собой:
водород, гидрокси, галоген, амино, -ΝΗΟΗ,
- или тио; или алкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<8), аралкил(С<8), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<8), алкокси(С<8), алкенилокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), гетероарилокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8), ариламино(С<8), алкилсульфониламино(С<8), амидо(С<8), -NΗ-алкокси(С<8), -ΝΗгетероциклоалкил(С<8), -^С^ОЩ-алкил^^), -NΗ-амидΟ(С<8) или замещенную версию любой из этих групп;
Кс и К3, взятые вместе, представляют собой -О- или -ΝΚ-, где К представляет собой водород или алкил(С<4); или
Кс и К4, взятые вместе, представляют собой -О- или -ΝΚ-, где К представляет собой водород или алкил(С<4); или
-ΝΗ^Ο)Κ, где Кс представляет собой: водород, гидрокси, амино; или алкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<8), аралкил(С<8), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<8), алкокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), гетероарилокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8), ариламино(С<8) или замещенную версию любой из этих групп;
или их фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определяются формулой
где К1 представляет собой -Н, -С^ галоген, -СР3 или -С(О)К,. где Кс представляет собой -ОН, алкокси(С1-4), -ΝΗ2, алкиламино(С1-4) или -NΗ-§(О)2-алкиЛ(С1-4);
К2 представляет собой водород или К2 отсутствует, когда атом, с котором он связан, образует часть двойной связи;
Υ представляет собой:
-Н, -ОН, -8Η, <Ν, -Р, -СР3, -ΝΗ2 или -\СО;
алкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<12), алкокси(С<8), арилокси(С<12), ацилокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8), алкениламино(С<8), арила- 2 026847 мино(с<8), аралкиламино(с<8), алкилтио(с<8), ацилтио(с<8), алкилсульфониламино(с<8) или замещенные версии любых из этих групп;
-алкандиил(с<8)-Кь, -алкендиил(с<8)-Кь или замещенную версию любой из этих групп, где Кь представляет собой:
водород, гидрокси, галоген, амино или тио; или гетероарил(с<8), алкокси(с<8), алкенилокси(с<8), арилокси(с<8), аралкокси(с<8), гетероарилокси(с<8), ацилокси(с<8), алкиламино(с<8), диалкиламино(с<8), алкениламино(с<8), ариламино(с<8), аралкиламино(с<8), гетероариламино(с<8), алкилсульфониламино(с<8), амидо(с<8), -ОС(О)НН-алкил,.с 8,. -ОС(О)сН2МНс(О)О-третбутил, ОСН2-алкилтио(с<8) или замещенную версию любой из этих групп;
-(сН2)тс(О)Кс, где т равно 0-6 и Кс представляет собой:
водород, гидрокси, галоген, амино, -ΝΗΟΗ,
. или тио; или алкил(с<8), алкенил(с<8), алкинил(с<8), арил(с<8), аралкил(с<8), гетероарил(с<8), гетероциклоалкил(с<8), алкокси(с<8), алкенилокси(с<8), арилокси(с<8), аралкокси(с<8), гетероарилокси(с<8), ацилокси(с<8), алкиламино(с<8), диалкиламино(с<8), ариламино(с<8), алкилсульфониламино(с<8), амидо(с<8), -NΗ-алкоксИ(С<8), -ΝΗгетероциклоалкил(с<8), -NΗС(NΟΗ)-алкиЛ(С<8), -NΗ-амидΟ(С<8) или замещенную версию любой из этих групп; или
-ΝΙК/ОИС где Ке представляет собой: водород, гидрокси, амино; или алкил(с<8), алкенил(с<8), алкинил(с<8), арил(с<8), аралкил(с<8), гетероарил(с<8), гетероциклоалкил(с<8), алкокси(с<8), арилокси(с<8), аралкокси(с<8), гетероарилокси(с<8), ацилокси(с<8), алкиламино(с<8), диалкиламино(с<8), ариламино(с<8) или замещенную версию любой из этих групп;
или формулой их фармацевтически приемлемой соли или таутомера.
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определяются формулой
где К1 представляет собой -Н, -ΟΝ, галоген, -сР3 или -с(О)Ка, где Ка представляет собой -ОН, алкокси(С1-4), -ΝΗ2, алкиламино,-с|-.1, или -НН-§(О)2-алкил(с1-4);
Υ представляет собой:
-Н, -ОН, -8Н, -ΟΝ, -Р, -ср3, -Ν^ или -\('О;
алкил(с<8), алкенил(с<8), алкинил(с<8), арил(с<12), аралкил(с<12), гетероарил(с<8), гетероциклоалкил(с<12), алкокси(с<8), арилокси(с<12), ацилокси(с<8), алкиламино(с<8), диалкиламино(с<8), алкениламино(с<8), ариламино(с<8), аралкиламино(с<8), алкилтио(с<8), ацилтио(с<8), алкилсульфониламино(с<8) или замещенные версии любых из этих групп;
-алкандиил(с<8)-Кь, -алкендиил(с<8)-Кь или замещенную версию любой из этих групп, где Кь представляет собой:
водород, гидрокси, галоген, амино или тио; или гетероарил(с<8), алкокси(с<8), алкенилокси(с<8), арилокси(с<8), аралкокси(с<8), гетероарилокси(с<8), ацилокси(с<8), алкиламино(с<8), диалкиламино(с<8), алкениламино(с<8), ариламино(с<8), аралкиламино(с<8), гетероариламино(с<8), алкилсульфониламино(с<8), амидо(с<8), -ОС(О)МН-алкил(с<8), -ОС(О)сН2МНс(О)О-третбутил, ОСН2-алкилтио(с<8) или замещенную версию любой из этих групп;
-(сН2)тс(О)Кс, где т равно 0-6 и Кс представляет собой:
водород, гидрокси, галоген, амино, -ИНОН,
или тио; или алкил(с<8), алкенил(с<8), алкинил(с<8), арил(с<8), аралкил(с<8), гетероарил(с<8), гетероциклоалкил(с<8), алкокси(с<8), алкенилокси(с<8), арилокси(с<8), аралкокси(с<8), гетероарилокси(с<8), ацилокси(с<8), алкиламино(с<8), диалкиламино(с<8), ариламино(с<8), алкилсульфониламино(с<8), амидо(с<8), -МН-алкокси(с<8), -ЫНгетероциклоалкил(с<8), -ХНс(ХОН)-алкил(с<8), -МН-амидо(с<8) или замещенную версию любой из этих
- 3 026847 групп; или
-ЫНС(О)Ке, где Ке представляет собой: водород, гидрокси, амино; или алкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<8), аралкил(С<8), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<8), алкокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), гетероарилокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8), ариламино(С<8) или замещенную версию любой из этих групп;
или формулой их фармацевтически приемлемой соли или таутомера.
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определяются формулой
где К! представляет собой -Н, -СЫ, галоген, -СР3 или -С(О)К,. где Ке представляет собой -ОН, алкокси(С1-4), -ΝΗ2, алкиламино(С!-4) или -ЫН-8(О)2-алкил,-С1-.1,;
Υ представляет собой:
-Н, -ОН, -8Н, -СЫ, -Р, -СР3, -ΝΗ2 или -ЫСО;
алкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<12), алкокси(С<8), арилокси(С<12), ацилокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8), алкениламино(С<8), ариламино(С<8), аралкиламино(С<8), амидо(С<8), алкилтио(С<8), ацилтио(С<8), алкилсульфониламино(С<8) или замещенные версии любых из этих групп;
-алкандиил(С<8)-Кь, -алкендиил(С<8)-Кь или замещенную версию любой из этих групп, где Кь представляет собой:
водород, гидрокси, галоген, амино или тио; или гетероарил(С<8), алкокси(С<8), алкенилокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), гетероарилокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8), алкениламино(С<8), ариламино(С<8), аралкиламино(С<8), гетероариламино(С<8), алкилсульфониламино(С<8), амидо(С<8), -ОС(О)ЫН-алкил(С<8), -ОС(О)СН2ЫНС(О)О-третбутил, ОСН2-алкилтио(С<8) или замещенную версию любой из этих групп;
-(СН2)тС(О)Кс, где т равно 0-6 и Кс представляет собой:
водород, гидрокси, галоген, амино, -ЫНОН,
или тио; или алкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<8), аралкил(С<8), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<8), алкокси(С<8), алкенилокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), гетероарилокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8), ариламино(С<8), алкилсульфониламино(С<8), амидо(С<8), -ЫН-алкокси(С<8), -ЫНгетероциклоалкил(С<8), -ЫНС(ЫОН)-алкил(С<8), -ЫН-амидо,-С 8, или замещенную версию любой из этих групп; или
-ЫНС(О)Ке, где Ке представляет собой: водород, гидрокси, амино; или алкил(С 8), алкенил(С 8), алкинил(С 8), арил(С 8), аралкил(С 8), гетероарил(С 8), гетероциклоалкил(С 8), алкокси(С 8), арилокси(С 8), аралкокси(С 8), гетероарилокси(С 8), ацилокси(С 8), алкиламино(С 8), диалкиламино(С 8), ариламино(С 8) или замещенную версию любой из этих групп;
или формулой их фармацевтически приемлемой соли или таутомера.
В некоторых вариантах осуществления соединений связь между атомами углерода 1 и 2 представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления связь между атомами углерода 1 и 2 представляет собой одинарную связь. В некоторых вариантах осуществления связь между атомами углерода 4 и 5 представляет собой одинарную связь. В некоторых вариантах осуществления связь между атомами углерода 4 и 5 представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления связь между атомами углерода 9 и 11 представляет собой двойную связь.
В некоторых вариантах осуществления связь между атомами углерода 9 и 11 представляет собой одинарную связь.
- 4 026847
В некоторых вариантах осуществления Χι представляет собой оксо. В некоторых вариантах осуществления Χι представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления XI представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет собой оксо. В некоторых вариантах осуществления Х2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления К! представляет собой -ΟΝ. В некоторых вариантах осуществления К! представляет собой -С(О)К,,. где Ка представляет собой -ОН, алкокси(С1-4), -ΝΗ2, алкиламино(С1-4) или -NΗ-§(О)2-алкиЛ(С1-4). В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой -ОН. В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой алкокси(С1-4). В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой метокси. В некоторых вариантах осуществления Ка представляет собой ΝΗ2. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой -Н. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой йод.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К2 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления К2' представляет собой алкил(С<8). В некоторых вариантах осуществления К2' представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления К2' представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К2' представляет собой =СН2.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой гидрокси.
В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой -(СН2)тС(О)Кс, где т равно 0-6 и Кс представляет собой водород, гидрокси, амино, -ΝΗΟΗ, алкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<8), аралкил(С<8), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<8), алкокси(С<8), алкенилокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8), ариламино(С<8), алкилсульфониламино(С<8), амидо(С<8), -ΝΗ-алкокси,·,/ 8,, -ΝΗ-гетероциклоалкил·,/ 8а ^НС^ОН)-алкилС 8,, -кН-амидо(С<8) или замещенную версию любой из этих групп, отличную от водорода, гидрокси, амино и -ΝΗΟΗ.
В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой алкокси(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой метокси, этокси или изопропокси. В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой алкиламино(С<8) или замещенный алкиламино(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой метиламино, этиламино, н-бутиламино или 2,2,2-трифторэтиламино. В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой гетероарил(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой имидазолил или диметилимидазолил. В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой -ΝΗΟΗ или -ΝΗΟΟΗ3. В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой гетероциклоалкил(С<8) или замещенный гетероциклоалкил(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой Νпирролидинил, Ν-морфолинил, Ν-пиперидинил или Ν-азетидинил. В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой -NΗ-гетероциклоалкиЛ(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой -NΗ-амидΟ(С<8) или его замещенную версию. В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой -ΝΗΝΗΟ(Ο)Η, -NΗNΗС(Ο)СΗ3 или -NΗNΗС(О)СН2ОСН3. В некоторых вариантах осуществления Кс представляет собой -NΗС(NΟΗ)СН3. В некоторых вариантах осуществления т равно 0. В некоторых вариантах осуществления т равно 2.
В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой -алкандиил(С<8)-Кь. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой -0¾¾. В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой ацилокси(С<8) или замещенный ацилокси(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой ацетилокси или трифторацетилокси, Ο^Ο^ΗΝΗ^ В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой алкокси(С<8) или замещенный алкокси(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой метокси или фторметокси. В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой гетероарил(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кь представляет собой -ОС(О)NΗ-алкиЛ(С<8), 0^0)^^^(0)0трет-бутил или -0СН2-алкилтио(С<8).
В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой -СЫ. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой изоцианат. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой фтор. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой алкилсульфониламино(С<8) или замещенный алкилсульфониламино(С<8). В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой -ΝΗδ(0)2^3 или -ΝΗδ^^ΗΗ^Ρ^ В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой гетероарил(С<8). В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой оксадиазолил, метилоксадиазолил или метоксиметилоксадиазолил. В других вариантах осуществления Υ представляет собой амидо(С<8), ацил(С<8) или замещенные версии любой из групп.
- 5 026847
В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой -ИНС(О)Ке, где Ке представляет собой водород, гидрокси, амино, алкил(С<8), арил(С<8), алкоксИ(С<8), ацилоксИ(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из этих групп, отличную от водорода, гидрокси и амино. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8). В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, н-гексил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой арил(С<8). В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой алкокси(С<8). В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой метокси, этокси или изопропокси. В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой алкиламино(С<8) или диалкиламино(С<8). В некоторых вариантах осуществления Ке представляет собой метиламино, этиламино или диметиламино.
В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой -(СН2)тС(О)Ке, где т равно 0 и где Ке и К3 взяты вместе и представляют собой -О-. В некоторых вариантах осуществления Υ представляет собой -(СН2)тС(О)Ке, где т равно 0 и где Ке и Кд взяты вместе и представляют собой -О-.
В вариантах осуществления, имеющих водород у атома углерода 13, водород находится в бетаориентации. В других вариантах осуществления он находится в альфа-ориентации. В некоторых вариантах осуществления водород у атома углерода 18 находится в бета-ориентации; в других вариантах осуществления он находится в альфа-ориентации. Например, в некоторых вариантах осуществления атомы водорода находятся у обоих из атомов углерода 13 и 18, и оба они находятся в бета-ориентации. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям формул:
- 6 026847
- 7 026847
- 8 026847
- 9 026847
- 10 026847
- 11 026847
- 12 026847
- 13 026847
- 14 026847
- 15 026847
и их фармацевтически приемлемым солям и таутомерам.
В некоторых аспектах предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько из описанных выше соединений и эксципиент. В других аспектах предусмотрены способы лечения и/или профилактики заболевания или нарушения у пациентов, нуждающихся в этом, включающие введение таким пациентам одного или нескольких из описанных выше соединений в количестве, достаточном для лечения и/или профилактики заболевания или нарушения.
Другие задачи, признаки и преимущества настоящего изобретения станут понятными из представленного ниже подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывают на конкретные варианты осуществления изобретения, приведены только в качестве иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема изобретения станут понятными специалистам в данной области из настоящего подробного описания. Следует отметить, что только поскольку конкретное соединение приписывается одной конкретной общей формуле, это не означает, что оно не может также относиться к другой общей формуле.
Описание иллюстративных вариантов осуществления
В настоящем описании рассмотрены новые соединения и композиции с антиоксидантными и/или противовоспалительными свойствами, способы их получения и способы их применения, включая лечение и/или профилактику заболевания.
I. Определения
При использовании в контексте химической группы, водород означает -Н; гидрокси означает -ОН; оксо означает =0; галоген независимо означает -Р, -С1, -Вг или -I; амино означает -ΝΗ2; гидроксиамино означает -ΝΗ0Η; нитро означает -Ν02; имино означает =ΝΗ; циано означает -ΠΝ; изоцианат означает -К=С=О; азидо означает -Ν3; в одновалентном контексте фосфат означает -0Ρ(0)(0Η)2 или его депротонированную форму; в двухвалентном контексте фосфат означает -0Ρ(0)(0Η)0- или его депротонированную форму; меркапто означает -δΗ; тио означает =δ; сульфонил означает -δ(0)2-; и сульфинил означает -δ(0)-.
В контексте химических формул обозначение - означает одинарную связь, = означает двойную связь; ξ означает тройную связь. Обозначение ” означает необязательную связь, которая, когда она присутствует, является либо одинарной, либо двойной. Обозначение “==” означает одинарную связь или двойную связь. Таким образом, например, структура включает структуры
0000 о и Как будет понятно специалисту в данной области, ни один из атомов такого кольца не образует часть более чем одной двойной связи. Обозначение “Л''Л”· когда оно изображено перпендикулярно связи, указывает на точку присоединения группы. Следует отметить, что точка присоединения, как правило, обозначается таким образом только для более крупных групп, чтобы помочь читателю быстро и однозначно идентифицировать точку присоединения. Обозначение означает одинарную связь, где группа, присоединенная к утолщенному концу клина, находится вне страницы. Обозначение означает одинарную связь, где группа, присоединенная к утолщенному концу клина, находится в пределах страницы. Обозначение “*ЛЛЛ” означает одинарную связь, где конформация (например, либо К, либо δ) или геометрия являются неопределенными (например, либо Е, либо Ζ).
- 16 026847
Любая неопределенная валентность на атоме структуры, представленной в настоящем изобретении, косвенно означает атом водорода, связанный с атомом. Когда группа К изображена в качестве плавающей группы на кольцевой системе, например, в формуле
тогда К может заменять любой атом водорода, присоединенный к любому из атомов кольца, включая изображенный, подразумеваемый или явно определенный атом водорода, при условии, что образуется стабильная структура. Когда группа К изображена в качестве плавающей группы на конденсированной кольцевой системе, как, например, в формуле
н тогда К может заменять любой атом водорода, присоединенный к любому из атомов кольца любого из конденсированных колец, если не указано иное. Поддающиеся замене атомы водорода включают изображенные атомы водорода (например, атом водорода, присоединенный к атому азота в формуле, указанной выше), предусматриваемые атомы водорода (например, атом водорода указанной выше формулы, который не показан, но понятно, что он присутствует), явно определенные атомы водорода и необязательные атомы водорода, присутствие которых зависит от типа атома кольца (например, водород, присоединенный к группе X, когда X представляет собой -СН-), при условии, что образуется стабильная структура. В представленном примере К может располагаться либо на 5-членном, либо на 6-членном кольце конденсированной кольцевой системы. В указанной выше формуле подстрочная буква у сразу после группы К, заключенной в скобки, обозначает числовую величину. Если нет иных указаний, эта переменная может представлять собой 0, 1, 2 или любое целое число, больше чем 2, ограниченное только максимальным количеством поддающихся замене атомов водорода кольца или кольцевой системы.
Для групп и классов, представленных ниже, следующие заключенные в скобки подстрочные индексы определяют группу/класс следующим образом: (Сп) определяет точное количество (п) атомов углерода в группе/классе. (С<п) определяет максимальное количество (п) атомов углерода, которое может быть в группе/классе при минимальном возможном количестве для рассматриваемой группы, например, понятно, что минимальное количество атомов углерода в группе алкенил.,/ 8, или классе алкен(С<8) равно двум. Например, алкокси(С<10) обозначает алкоксигруппы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 либо любой диапазон, происходящий из этих чисел (например, от 3 до 10 атомов углерода)). (Сп-п') определяет как минимальное (п), так и максимальное количество (п') атомов углерода в группе. Аналогично, алкил(С2-10) обозначает алкильные группы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 либо любой диапазон, происходящий из этих чисел (например, от 3 до 10 атомов углерода)).
Термин насыщенный, как используют в рамках изобретения, означает соединение или группу, модифицированные так, чтобы они не имели двойных углерод-углеродных и тройных углеродуглеродных связей, за исключением случаев, указанных ниже. Термин не исключает множественных связей углерод-гетероатом, например, двойной связи углерод-кислород или двойной связи углерод-азот. Более того, он не исключает двойной связи углерод-углерод, которая может быть частью кето-енольной таутомерии или имин/енаминовой таутомерии.
Термин алифатический, когда его используют без определения замещенный, обозначает соединение/группу, модифицированные так, чтобы они представляли собой ациклическое или циклическое, но не ароматическое углеводородное соединение или группу. В алифатических соединениях/группах атомы углерода могут быть связаны вместе в неразветвленные, разветвленные цепи или неароматические кольца (алициклические). Алифатические соединения/группы могут быть насыщенными, т.е. связанными одинарными связями (алканы/алкил), или ненасыщенными, с одной или несколькими двойными связями (алкены/алкенил) или с одной или несколькими тройными связями (алкины/алкинил). Когда термин алифатический используют без определения замещенный, присутствуют только атомы углерода и водорода. Когда термин используют с определением замещенный, один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -δΗ, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -8(Ο)2ΝΗ2.
Термин алкил, когда его используют без определения замещенный, относится к одновалентной насыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве точки присоединения, линейной или разветвленной, цикло, циклической или ациклической структурой, и без атомов, отличных от атомов углерода и водорода. Таким образом, как используют в рамках изобретения, циклоалкил является подгруппой алкила. Группы -СН3 (Ме), -СН2СН3 (Εΐ), -СН2СН2СН3 (н-Рг), -СН(СН3)2 (изо-Рг), -СН(СН2)2 (циклопропил), -СН2СН2СН2СН3 (н-Ви), -СН(СН3)СН2СН3 (втор-бутил), -СН2СН(СН3)2 (изобутил), -С(СН3)3 (трет-бутил), СН2С(СН3)3 (неопентил), циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексилметил являются неограничивающими примерами алкильных групп. Термин алкандиил, когда его ис- 17 026847 пользуют без определения замещенный, относится к двухвалентной насыщенной алифатической группе с одним или двумя насыщенным атомом(ами) углерода в точке(ах) присоединения, линейной или разветвленной, цикло, циклической или ациклической структурой, без двойных или тройных углеродуглеродных связей, и без атомов, отличных от атомов углерода и водорода. Неограничивающими примерами алкандиильных групп являются -СН2-(метилен), -СН2СН2-, СН2С(СН3)2СН2-, -СН2СН2СН2- и
Термин алкилиден, когда его используют без определения замещенный, относится к двухвалентной группе =СКК', в которой К и К' независимо представляют собой водород, алкил, или К и К' взяты вместе с образованием алкандиила, имеющего по меньшей мере два атома углерода. Неограничивающие примеры групп алкилидена включают =СН2, =СН(СН2СН3) и =С(СН3)2. Когда любой из этих терминов используют с определением замещенный, один или более атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -δ(Ο)2ΝΗ2. Следующие группы являются неограничивающими примерами групп замещенного алкила: -СН2ОН, -СН2С1, -СР3, -СН2СЫ, -СН2С(О)ОН, -СН2С(О)ОСН3, СН;С(О)\Н;. -СН2С(О)СНз, -СН2ОСН3, -СН2ОС(О)СНз, -СН;\Н;. СН;\(СН;); и -СН2СН2С1. Термин галогеналкил представляет собой подгруппу замещенного алкила, в котором один или несколько атомов водорода замещены группой галогена и отсутствуют другие атомы, помимо углерода, водорода и галогена. Группа -СН2С1 является неограничивающим примером галогеналкила. Алкан относится к соединению Н-К, где К представляет собой алкил.
Термин фторалкил представляет собой подгруппу замещенного алкила, в котором один или несколько атомов водорода замещены группой фтора и отсутствуют другие атомы, помимо углерода, водорода и фтора. Группы -СН2Р, -СР3 и -СН2СР3 являются неограничивающими примерам фторалкильных групп. Алкан относится к соединению Н-К, где К представляет собой алкил.
Термин алкенил, когда его используют без определения замещенный относится к одновалентной ненасыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве точки присоединения, линейной или разветвленной, цикло, циклической или ациклической структурой, по меньшей мере одной неароматической углерод-углеродной двойной связью, без углерод-углеродных тройных связей и без атомов, отличных от атомов углерода и водорода. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают: -СН=СН2 (винил), -СН=СНСН3, -СН=СНСН2СН3, -СН2СН=СН2 (аллил), -СН2СН=СНСН3 и -СН=СНСбН5. Термин алкендиил, когда его используют без определения замещенный, относится к двухвалентной ненасыщенной алифатической группе с двумя атомами углерода в качестве точек присоединения, линейной или разветвленной, цикло, циклической или ациклической структурой, по меньшей мере одной нероматической углерод-углеродной двойной связью, без углерод-углеродных тройных связей и без атомов, отличных от атомов углерода и водорода. Группы -СН=СН-, СН=С(СН3)СН2-, -СН=СНСН2- и ' являются неограничивающими примерами алкендиильных групп. Когда эти термины используют с определением замещенный, один или несколько атомов водорода независимо заменены на
-ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -§(О)2ЫН2. Группы -СН=СНР, -СН=СНС1 и -СН=СНВг являются неограничивающими примерами замещенных алкенильных групп. Алкен относится к соединению Н-К, где К представляет собой алкенил.
Термин алкинил, когда его используют без определения замещенный, относится к одновалентной ненасыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве точки присоединения, линейной или разветвленной, цикло, циклической или ациклической структурой, по меньшей мере одной углеродуглеродной тройной связью и без атомов, отличных от атомов углерода и водорода. Как используют в рамках изобретения, термин алкинил не исключает присутствия одной или нескольких неароматических углерод-углеродных двойных связей. Группы С^СН, -САССН3 и -СН2С^ССН3 являются неограничивающими примерами алкинильных групп. Когда алкинил используют с определением замещенный, один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЫН2. Алкин относится к соединению Н-К, где К представляет собой алкинил.
Термин арил, когда его используют без определения замещенный, относится к одновалентной ненасыщенной ароматической группе с ароматическим атомом углерода в качестве точки присоединения, причем указанный атом углерода образует часть одной или нескольких шестичленных ароматических кольцевых структур, где все атомы кольца представляют собой атомы углерода, и где группа не содержит атомов, отличных от атомов углерода и водорода. Если присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Как используют в рамках изобретения, термин не исключает присутствия одной или нескольких алкильных групп (допускающих ограничение атомов углерода), присоединенных к первому ароматическому кольцу или любому другому дополнительному присутствующему ароматическому кольцу. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил (РЬ), метилфенил, (диметил)фенил, -СбН4СН2СН3 (этилфенил), нафтил и одновалент- 18 026847 ную группу, происходящую из бифенила. Термин арендиил, когда его используют без определения замещенный, относится к двухвалентной ароматической группе с двумя ароматическими атомами углерода в качестве точки присоединения, причем указанные атомы углерода образуют часть одной или нескольких шестичленной ароматической кольцевой структуры (структур), где все атомы кольца являются атомами углерода, и где одновалентная группа не содержит атомов, отличных от атомов углерода и водорода. Как используют в рамках изобретения, термин не исключает присутствия одной или нескольких алкильных групп (допускающих ограничение атомов углерода), присоединенных к первому ароматическому кольцу или любому дополнительному присутствующему ароматическому кольцу. Если присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неограничивающие примеры арендиильных групп включают:
Когда эти термины используют с определением замещенный, один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -ΟΝ, -§Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ν(ΟΗ3)2, -ί'.’(Ο)ΝΗ2. -ОС(О)СН3 или -δ(Ο)2ΝΗ2. Арен относится к соединению НК, где К представляет собой арил.
Термин аралкил, когда его используют без определения замещенный, относится к одновалентной группе -алкандиил-арил, в которой каждый из терминов алкандиил и арил используют так, чтобы это согласовывалось с определениями, предоставленными выше. Неограничивающими примерами аралкилов являются фенилметил (бензил, Вп) и 2-фенилэтил. Когда термин используют с определением замещенный, один или несколько атомов водорода из алкандиила и/или арила независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -0Ν, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -Ο(Ο)ΝΗ2, -ОС(О)СН3 или -8(Ο)2ΝΗ2.
Неограничивающими примерами замещенных аралкилов являются (3-хлорфенил)метил и 2-хлор-2фенилэт-1-ил.
Термин гетероарил, когда его используют без определения замещенный, относится к одновалентной ароматической группе с ароматическим атомом углерода или атомом азота в качестве точки присоединения, причем указанный атом углерода или атом азота образует часть одной или нескольких ароматических кольцевых структур, где по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой азот, кислород или серу, и где гетероарильная группа не содержит атомов, отличных от углерода, водорода, ароматического азота, ароматического кислорода и ароматической серы. Как используют в рамках изобретения, термин не исключает присутствия одной или нескольких алкильных, арильных и/или аралкильных групп (допускающих ограничение атомов углерода), присоединенных к ароматическому кольцу или ароматической кольцевой системе. Если присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают фуранил, имидазолил, индолил, индазолил (1т), изоксазолил, метилпиридинил, оксазолил, фенилпиридинил, пиридинил, пирролил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, хиназолил, хиноксалинил, триазинил, тетразолил, тиазолил, тиенил и триазолил. Термин гетероарендиил, когда его используют без определения замещенный, относится к двухвалентной ароматической группе с двумя ароматическими атомами углерода, двумя ароматическими атомами азота или одним ароматическим атомом углерода и одним ароматическим атомом азота в качестве двух точек присоединения, причем указанные атомы образуют часть одной или нескольких ароматической кольцевой структуры (структур), где по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой азот, кислород или серу, и где двухвалентная группа не содержит атомов, отличных от углерода, водорода, ароматического азота, ароматического кислорода и ароматической серы. Как используют в рамках изобретения, термин не исключает присутствия одной или нескольких алкильных, арильных и/или аралкильных групп (допускающих ограничение атомов углерода), присоединенных к ароматическому кольцу или ароматической кольцевой системе. Если присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неограничивающие примеры гетероарендиильных групп включают:
Когда эти термины используют с определением замещенный, один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -ЧСНэЬ -Ο(Ο)ΝΗ2, -ОС(О)СН3 или -8(Ο)2ΝΗ2.
Термин гетероциклоалкил, когда его используют без определения замещенный, относится к одновалентной неароматической группе с атомом углерода или атомом азота в качестве точки присоединения, причем указанный атом углерода или атом азота образует одну или несколько неароматических кольцевых структур, где по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой азот, кислород или
- 19 026847 серу, и где гетероциклоалкильная группа не содержит атомов, отличных от углерода, водорода, азота, кислорода и серы. Как используют в рамках изобретения, термин не исключает присутствия одной или нескольких алкильных групп (допускающих ограничение атомов углерода), присоединенных к кольцу или кольцевой системе. Если присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, тетрагидропиранил и пиранил. Когда термин гетероциклоалкил используют с определением замещенный, один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СНз, -ΟΝ, -5Η, -ОСНз, -ОСН2СНз, -С(О)СН3, -Ν(ΟΗ3)2, -0(Ο)ΝΗ2, -ОС(О)СНз или -8(Ο)2ΝΗ2.
Термин ацил, когда его используют без определения замещенный, относится к группе -С(0)К, в которой К представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил, как эти термины определены выше. Группы -СНО, С(О)СНз (ацетил, Ас), -С(О)С1 ΚΊΚ -С^СЩСЩСНз, -С(О)СН(СНз)2, -С(О)СН(СН2)2, -С(О)С6Н5, -С(О)СбН4СНз, -С(О)СН2С6Н5, С(О) (имидазолил) являются неограничивающими примерами ацильных групп. Тиоацил определяют аналогичным образом, за исключением того, что атом кислорода группы -С(0)К заменен атомом серы -С(8)К. Когда любой из этих терминов используют с определением замещенный, один или несколько атомов водорода (включая атом водорода, прямо присоединенный к карбонильной или тиокарбонильной группе) независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СНз, -ϋΝ, -8Η, -ОСНз, -ОСН2СНз, -С(О)СНз, ЗД)* -ϋ(Ο)ΝΗ2, -ОС(О)СНз или -δ(Ο)2ΝΗ2. Группы -С(0)СЩСРз, -Τ’Ο2Η (карбоксил), -СО2СНз (метилкарбоксил), СО2СН2СНз, -ί.’(Ο)ΝΗ2 (карбамоил) и -С0^СЩ)2, являются неограничивающими примерами замещенных ацильных групп.
Термин алкокси, когда его используют без определения замещенный, относится к группе -0К, в которой К представляет собой алкил, как этот термин определен выше. Неограничивающие примеры алкоксигрупп включают -ОСНз (метокси), -ОСН2СНз (этокси), -ОСН2СН2СНз, -ОСН(СНз)2 (изопропокси), -ОСН(СН2)2, -Ο-циклопентил и -Ο-циклогексил. Термины алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкокси, гетероарилокси и ацилокси, когда их используют без определения замещенный, относятся к группам, определяемым как -0К, в которых К представляет собой алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил и ацил соответственно. Термин алкоксидиил относится к двухвалентной группе Ο-алкандиил-, -Ο-алкандиил-О- или алкандиил-О-алкандиил-. Термин алкилтио и ацилтио, когда его используют без определения замещенный, относится к группе -8К, в которой К представляет собой алкил и ацил соответственно. Когда любой из этих терминов используют с определением замещенный, один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -С0211. -СО2СНз, -ΟΝ, -8Η, -ОСНз, -ОСЩСНз, -С(О)СНз, -€(Ο)ΝΗ2,
-ОС(О)СНз или -δ(Ο)2ΝΗ2. Термин спирт соответствует алкану, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода заменен гидроксигруппой.
Термин алкиламино, когда его используют без определения замещенный, относится к группе ΝΗΚ, в которой К представляет собой алкил, как этот термин определен выше. Неограничивающие примеры алкиламиногрупп включают: -ΝΗΤΉ, и -ΝΗΟΗ^Η^ Термин диалкиламино, когда его используют без определения замещенный, относится к группе -МКК', в которой К и К' могут представлять собой одинаковые или отличающиеся алкильные группы, или К и К' могут быть взяты вместе с образованием алкандиила. Неограничивающие примеры диалкиламиногрупп включают -^СЩЕ -^СЩ) (СЩСЩ) и Ν-пирролидинил. Термины алкоксиамино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, аралкиламино, гетероариламино и алкилсульфониламино, когда их используют без определения замещенный, относятся к группам, определяемым как -НИК, в которых К представляет собой алкокси, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил и алкилсульфонил соответственно. Неограничивающим примером ариламиногруппы является -ΝΗ^Η^ Термин амидо (ациламино), когда его используют без определения замещенный, относится к группе -ΝΗΚ в которой К представляет собой ацил, как этот термин определен выше. Неограничивающим примером амидогруппы является -ΝΗίχΟ^Η^ Термин алкилимино, когда его используют без определения замещенный, относится к двухвалентной группе =МК, в которой К представляет собой алкил, как этот термин определен выше. Термин алкиламинодиил относится к двухвалентной группе -ΝΗ-алкандиил-, -NΗ-алкандиил-NΗ- или алкандиил-NΗ-алкандиил-. Когда любой из этих терминов используют с определением замещенный, один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СНз, -СЫ, -8Η, -ОСНз, -ОСН2СНз, -С(О)СНз, -ВДЕ -адИЩ, -ОС(О)СНз или -δ(Ο)2ΝΗ2. Группы -ΜΗ^Ο^Η и -NΗС(Ο)NΗСΗ3 являются неограничивающими примерами замещенных амидогрупп.
Термины алкилсульфонил и алкилсульфинил, когда их используют без определения замещенный, относится к группам -8(0)2К и -8(0)К, соответственно, в которых К представляет собой алкил, как этот термин определен выше. Термины алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил и гетероарилсульфонил определены аналогичным образом. Когда любой из этих терминов используют с определением замещенный, один или несколько атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -С0Д -СО2СНз, -СМ, -8Η, -ОСНз, -ОСН2СНз, -С(О)СНз,
- 20 026847
-Ы(СНз)2, -0(Θ)ΝΗ2, -ОС(О)СНз или -5(0)2^.
Как используют в рамках изобретения, хиральный вспомогательный элемент относится к удаляемой хиральной группе, которая способна влиять на стереоселективность реакции. Специалистам в данной области известны такие соединения, и многие из них являются коммерчески доступными.
Использование формы единственного числа применительно к термину содержащий в формуле изобретения и/или описании может означать один, однако также оно может соответствовать значению один или несколько, по меньшей мере один и один или более одного.
На протяжении настоящего изобретения термин приблизительно используют, чтобы указать на то, что величина включает присущее ей варьирование вследствие погрешности устройства, способа, используемого для определения величины, или варьирование, которое существует среди исследуемых индивидуумов.
Термины содержать, иметь и включать являются неограниченными глаголами-связками. Любые формы или времена одного или нескольких из этих глаголов, такие как содержит, содержащий, имеет, имеющий, включает и включающий также являются неограниченными. Например, любой способ, который содержит, имеет или включает одну или несколько стадий, не ограничивается наличием только этих одной или нескольких стадий и также охватывает другие неперечисленные стадии.
Термин эффективный, как этот термин используют в описании и/или формуле изобретения, означает достаточный для достижения желаемого, ожидаемого или предполагаемого результата.
Термин гидрат, когда его используют в качестве определения соединения, означает, что соединение имеет менее одной (например, гемигидрат), одну (например, моногидрат) или более одной (например, дигидрат) молекулы воды, связанной с каждой молекулой соединения, как например, в твердых формах соединения.
Как используют в рамках изобретения, термин 1С5о относится к ингибиторной дозе, которая составляет 50% от дозы максимального достигаемого ответа. Эта количественная мера указывает на то, сколько конкретного лекарственного средства или другого вещества (ингибитора) требуется для ингибирования данного биологического, биохимического или химического процесса (или компонента процесса, т.е. фермента, клетки, клеточного рецептора или микроорганизма) наполовину.
Изомер первого соединения представляет собой отдельное соединение, в котором каждая молекула содержит те же составляющие атомы, что и первое соединение, но где конфигурация этих атомов в трех измерениях отличается.
Как используют в рамках изобретения, термин пациент или индивидуум относится к живому организму млекопитающего, такому как человек, обезьяна, корова, овца, коза, собака, кошка, мышь, крыса, морская свинка или их трансгенные виды. В определенных вариантах осуществления пациентом или индивидуумом является примат. Неограничивающими примерами индивидуумов-людей являются взрослые, подростки, младенцы и плоды.
Как, в общем, используют в настоящем описании, фармацевтически приемлемый относится к соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые, по мнению медицинского специалиста, пригодны для применения в контакте с тканями, органами и/или жидкостями организма людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или других проблем или осложнений, в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Фармацевтически приемлемые соли означают соли соединений по настоящему изобретению, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как 1,2этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 3фенилпропионовая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, уксусная кислота, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, алифатические серные кислоты, ароматические серные кислоты, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, циклопентанпропионовая кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, гидроксинафтойная кислота, молочная кислота, лаурилсерная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, щавелевая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, фенил-замещенные алкановые кислоты, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, третичная бутилуксусная кислота, триметилуксусная кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также включают основно-аддитивные соли, которые могут быть образованы, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин,
- 21 026847 диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п. Должно быть понятно, что конкретный анион или катион, образующий часть соли по настоящему изобретению, не является критическим, при условии, что соль в целом является фармакологически приемлемой. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способов их получения и применения представлены в НапбЬоок οί РЬагтасеийса1 8аЙ8: РгорегЪек апб Ике (Р. Н. 81аЫ & С. С. ХУсгтшЬ сбу. Уег1ад Некебса СЫтка Ае1а. 2002).
Профилактика или проведение профилактики включает (1) ингибирование возникновения заболевания у индивидуума или пациента, который может иметь риск и/или предрасположенность к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет какой-либо или всей патологии или симптоматологии заболевания, и/или (2) замедление патологии или симптоматологии заболевания у индивидуума или пациента, который может иметь риск и/или предрасположенность к заболеванию, но не испытывает или не проявляет какой-либо или всей патологии или симптоматологии заболевания.
Пролекарство означает соединение, которое поддается метаболическому преобразованию ίη νίνο в ингибитор в соответствии с настоящим изобретением. Пролекарство само по себе также может обладать или может не обладать активностью в отношении данного белка-мишени. Например, соединение, содержащее гидроксигруппу, можно вводить в качестве сложного эфира, который преобразуется посредством гидролиза ίη νίνο в гидроксисоединение. Пригодные сложные эфиры, которые могут преобразовываться ίη νίνο в гидроксисоединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, фосфаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-βгидроксинафтоат, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, сложные эфиры аминокислот и т.п. Аналогично соединение, содержащее аминогруппу, можно вводить в качестве амида, который преобразуется посредством гидролиза ίη νίνο в соединение амина.
Термин насыщенный при указании на атом означает, что атом соединен с другими атомами только посредством одинарных связей.
Стереоизомер или оптический изомер представляет собой изомер данного соединения, в котором одни и те же атомы связаны с одними и теми же другими атомами, но где конфигурация этих атомов в трех измерениях различается. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры данного соединения, которые являются зеркальными изображениями друг друга, подобно левой и правой рукам. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры данного соединения, которые не являются энантиомерами. Хиральные молекулы содержат хиральный центр, также называемый стереоцентром или стереогенным центром, который представляет собой любую точку, хотя и не обязательно атом, в молекуле, несущей группы, так что обмен любыми двумя группами приводит к стереоизомеру. В органических соединениях хиральным центром, как правило, является атом углерода, фосфора или серы, хотя также возможно, чтобы другие атомы были стереоцентрами в органических и неорганических соединениях. Молекула может иметь множество стереоцентров, обеспечивающих ей множество стереоизомеров. В соединениях, в которых стереоизомерия является следствием тетраэдрических стереогенных центров (например, тетраэдрический углерод), общее количество гипотетически возможных стереоизомеров не превышает 2η, где η представляет собой количество тетраэдрических стереоцентров. Молекулы с симметрией часто имеют меньше, чем максимально возможное количество стереоизомеров. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью. Альтернативно, смесь энантиомеров может быть энантиомерно обогащенной, так что один энантиомер присутствует в количестве более 50%. Как правило, энантиомеры и/или диастереомеры можно разрешать или разделять с использованием способов, известных в данной области. Предусматривается, что для любого стереоцентра или оси хиральности, для которых стереохимия не определена, стереоцентр или ось хиральности может присутствовать в их К-форме, 8-форме, или в качестве смеси К- и 8-форм, включая рацемические и нерацемические смеси. Как используют в рамках изобретения, выражение по существу свободен от других стереоизомеров означает, что композиция содержит <15%, более предпочтительно <10%, еще более предпочтительно <5% или наиболее предпочтительно <1% другого стереоизомера(ов).
Эффективное количество, терапевтически эффективное количество или фармацевтически эффективное количество означает такое количество, которое, при введении индивидууму или пациенту для лечения заболевания, является достаточным для обеспечения такого лечения заболевания.
Лечение или проведение лечения включает (1) ингибирование заболевания у индивидуума или пациента, испытывающего или проявляющего патологию или симптоматологию заболевания (например, остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), (2) смягчение заболевания у индивидуума или пациента, испытывающего или проявляющего патологию или симптоматологию заболевания (например, реверсия патологии и/или симптоматологии), и/или (3) достижение какого-либо поддающегося измерению уменьшения заболевания у индивидуума или пациента, испытывающего патологию или симптоматологию заболевания.
Другие сокращения, используемые в настоящем описании, являются следующими: ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид; ΝΟ - оксид азота; ίΝΘ8 - индуцибельная синтаза оксида азота; СОХ-2 - циклооксигеназа- 22 026847
2; ΡΒδ - эмбриональная телячья сыворотка; ΙΡΝγ или ΙΡΝ-γ - интерферон-γ; ΤΝΡα или ΤΝΡ-α - фактор некроза опухоли α; Ι6-1β - интерлейкин-1 β; НО-1 - индуцибельная оксигеназа гема.
Описанные выше определения преобладают над любым противоречащим определением в любой из ссылок, включенных в настоящее описание. Однако тот факт, что определенные термины определены, не следует истолковывать как указывающий на то, что любой термин, который не определен, является неопределенным. Вместо этого, как полагают, все используемые термины описывают изобретение так, что специалист в данной области может понять объем и применять на практике настоящее изобретение.
II. Соединения и способы
Соединения, предусмотренные в рамках настоящего изобретения, представлены выше в разделе Сущность изобретения и в формуле изобретения ниже. Их можно получать с использованием способов, приведенных в разделе Примеры. Эти способы можно далее модифицировать и оптимизировать с использованием принципов и технологий органической химии, применяемых специалистами в данной области. Такие принципы и технологии описаны, например, в МагсЬ'к Лбуапсеб Огдашс СЬетМгу: Кеасΐΐοηδ, МесЬап1ктк, апб 5>1гис1иге (2007), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Соединения, используемые в способах по изобретению, могут содержать один или несколько асимметрично замещенных атомов углерода или азота, и их можно выделять в оптически активной или рацемической форме. Таким образом, подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы, эпимерные формы и все геометрические изомерные формы структуры, если конкретно не указана конкретная стереохимия или изомерная форма.
Соединения могут встречаться в качестве рацематов и рацемических смесей, единичных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. В некоторых вариантах осуществления получают единичный диастереомер. Хиральные центры соединений по настоящему изобретению могут иметь конфигурацию δ или К, как определяется в ГОРАС 1974 Кесоттепбабопк. Например, смеси стереоизомеров можно разделять с использованием способов, описанных в разделе Примеры ниже, а также их модификаций.
Подразумевается, что атомы, составляющие соединения по настоящему изобретению, включают все изотопные формы таких атомов. Соединения по настоящему изобретению включают соединения с одним или несколькими атомами, которые изотопно модифицированы или обогащены, в частности, соединения с фармацевтически приемлемыми изотопами или соединения, пригодные для фармацевтических испытаний. Изотопы, как используют в рамках изобретения, включают атомы, имеющие одно и то же атомное число, но различные массовые числа. В качестве общего примера, и не ограничиваясь этим, изотопы водорода включают дейтерии и тритии, и изотопы углерода включают 13С и 14С. Аналогично, предусматривается, что один или несколько атом(ов) углерода в соединении по настоящему изобретению может быть заменен атомом(ами) кремния. Более того, предусматривается, что один или несколько атом(ов) кислорода в соединении по настоящему изобретению может быть заменен атомом(ами) серы или селена.
Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в форме пролекарства. Поскольку известно, что пролекарства усиливают многочисленные желаемые качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, производство и т.д.), соединения, используемые в некоторых способах по изобретению, можно, если желательно, доставлять в форме пролекарства. Таким образом, изобретение предусматривает пролекарства соединений по настоящему изобретению, а также способы доставки пролекарств. Пролекарства соединений, используемых в рамках изобретения, можно получать путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, чтобы модификации отщеплялись, либо путем стандартного манипулирования, либо ш νίνο, с образованием исходного соединения. Таким образом, пролекарства включают, например, соединения, описанные в настоящем изобретении, в которых гидрокси, амино или карбоксигруппа связана с любой группой, которая, когда пролекарство вводят индивидууму, отщепляется с образованием гидрокси, амино или карбоновой кислоты соответственно.
Должно быть понятно, что конкретный анион или катион, образующий часть любой соли по настоящему изобретению, не является критическим, при условии, что соль в целом является фармакологически приемлемой. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способов их получения и применения представлены НапбЬоок о£ РЬагтасеибса1 БаЬк: Ргорегйек, апб Ике (2002), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению включают соединения, которые далее модифицированы так, чтобы они содержали заместители, которые преобразуются в водород ш νί\Ό. Они включают группы, которые могут преобразовываться в атом водорода ферментативными или химическими способами, включая, но не ограничиваясь ими, гидролиз и гидрогенолиз. Примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацильные группы, группы, имеющие оксикарбонильную группу, аминокислотные остатки, пептидные остатки, о-нитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил и т.п. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторацетил и т.п. Примеры групп, имеющих оксикарбонильную группу, включают этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил
- 23 026847 (-С(О)ОС(СН3)3, Вос), бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, β-(πтолуолсульфонил)этоксикарбонил и т.п. Пригодные аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются ими, остатки О1у (глицин), А1а (аланин), Агд (аргинин), Аки (аспарагин), Акр (аспарагиновая кислота), Сук (цистеин), О1и (глутаминовая кислота), Шк (гистидин), 11е (изолейцин), Ьеи (лейцин), Ьук (лизин), Ме! (метионин), Рйе (фенилаланин), Рго (пролин), §ег (серин), Тйг (треонин), Тгр (триптофан), Туг (тирозин), Уа1 (валин), Νν;·ι (норвалин), Нке (гомосерин), 4-Нур (4-гидроксипролин), 5-Ну1 (5гидроксилизин), От (орнитин) и β-Λ1η. Примеры подходящих аминокислотных остатков также включают аминокислотные остатки, которые защищены защитной группой. Примеры подходящих защитных групп включают группы, обычно используемые в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и пнитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы (-С(О)ОС(СН3)3, Вос) и т.п. Пригодные пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие от двух до пяти аминокислотных остатков. Остатки этих аминокислот или пептидов могут присутствовать в стереохимических конфигурациях Ό-формы, Ь-формы или их смесей. Кроме того, аминокислотный или пептидный остаток может иметь асимметричный атом углерода. Примеры пригодных аминокислотных остатков, имеющих асимметричный атом углерода, включают остатки А1а, Ьеи, Рйе, Тгр, Уа1, Ме!, 8ег, Ьук, Тйг и Туг. Пептидные остатки, имеющие асимметричный атом углерода, включают пептидные остатки, имеющие одну или несколько составляющих аминокислотных остатков, имеющих асимметричный атом углерода. Примеры подходящих защитных групп для аминокислот включают группы, обычно используемые в синтезе пептидов, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы (-С(О)ОС(СН3)3) и т.п. Другие примеры заместителей преобразующихся в водород ίη νί\Ό включают гидрогенизируемые группы, поддающиеся восстановительному элиминированию. Примеры подходящих гидрогенизируемых групп, поддающихся восстановительному элиминированию, включают, но не ограничиваются ими, арилсульфонильные группы (такие как о-толуолсульфонил); метильные группы, замещенные фенилом или бензилокси (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метокси-бензилоксикарбонил); и галогенэтоксикарбонильные группы (такие как β,β,β-трихлорэтоксикарбонил и β-йодэтоксикарбонил).
Соединения по изобретению также могут иметь преимущество, состоящее в том, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, обладать более длительным действием, быть более сильнодействующими, вызывать меньше побочных эффектов, легче всасываться и/или иметь лучший фармакокинетический профиль (например, более высокую пероральную биодоступность и/или более низкий клиренс) и/или иметь другие полезные фармакологические, физические или химические свойства по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, для применения либо при показаниях, указанных в настоящем описании, либо иным образом.
III. Биологическая активность
Результаты анализа подавления индуцируемого ΙΡΝ-γ продуцирования NΟ представлены для нескольких из соединений по настоящему изобретению в табл. 1. В колонке справа этой таблицы под заголовком КА^264.7 результаты сравниваются с результатами бардоксолона метила (КТА 402, СЭЭО-Ме). Доступные результаты репортерного анализа с люциферазой N^Ο1-ΛКΕ представлены в последнем столбце. Детали, касающиеся обоих анализов, представлены в разделе Примеры далее.
- 24 026847
Подавление индуцируемого ΙΡΝ-γ продуцирования N0
Таблица 1
№ соединения Молекулярная структура мм ΚΑΝ264.7 Анализ N001-АКЕ
1СБо ДЛЯ N0 (нМ) Относительная 1С&о для N0 Кратность индукции при 62,5 нМ
ТХ63435 СулАгХЗу 491,66 1,0 0,4 7,2
ТХ63448 489,65 75 44
ТХ63520 ΙΐΤΓν'04 °Па 477,63 10, 1 6, 7 5, 3
ТХ63521 Ν0\ 0 . ίίΤι гС'01-1 504,70 1, 1 0, 6
А
ТХ63522 Ν<\ 0 1 ιΧιΧ 0 О 0 527,70 0, 4 0, 3 4, 1
& = н
ТХ63523 ΝΟχ^Ι, 0 X хлз Л н <Γ,Νχ^ΟΕ3 0 558,67 1x0 0, 6 5, 6
Ст4 1 й
0
ТХ63545 Ν0„ т5^ ιΧΧ ]Ч^ОН 463,65 о, 7 0, 3 7,2
0' I н
- 25 026847
ТХ63546 0 χίχ ί/ν 0 505,69 1,0 0, 6
Η
0 9тг?Э
ТХ63555 ΝΟΧ X ;Ч/ 475,62 1,4 0, 5 6, 1
й
0
ТХ63556 N02 X 475,62 69, 0 25, 6
ОТ Ξ н
0
ТХ63557 N0^ X Ί4<ΝΗ2 0 476,65 2,2 1,0
οτ> н
ТХ63558 0 χίχ Ύ*ον 458,63 0, 6 0,3
0' 1 й
0 <
ТХ63597 Ν0Χ г ί 1 η 502,69 >25 >12
ί^'χΐχ”' у : 0
ОТ
0 г
ТХ63614 Ν0\ ФС Τν4 0 477,63 11, 7 5, 9
0^ Η
0 ί
ТХ63616 исх, 0^ 1 η мХ 'ίΌν Ί ν ,'ν °ί 515,69 0, 7 0,5 4,4
- 26 026847
ТХ63618 ΝΟ^^Ι. 0 χίχ ρΝΟΟ 4Ί4, 63 8, 2 5, 9
О Η
0
ТХ63620 ΝΟ ίιΧ ΡΝΗ2 448,64 1/ 2 0/ 9
0' = Η
ТХ63621 N0. • Γ 0 и χ,° <2 48' -1 Η 526/73 0, 8 0, 6
СГ ϊ Η
ТХ63622 N0, Ί^τ 0 ί Όζ 1 0 Α η 490/68 3/ 8 2/ 3
0 ξ Α
ΤΧ63680 0 ΓΊ 506/72 7/ 0 3/ 6
Τ ΤηΤξ Д η κ,ν^ 0
οχ ΐ η
ΤΧ63681 N0 0 1 ΐίϊΐ 1 0 Ύ>η Α Η 476/ 65 1/ 6 1, 1
0' Ξ Η
0 Γ > Η ρ ρ
ΤΧ63682 Ν04 ιίιΧ 540/68 1, 1 0/ 65 5/ 7
0^ [ Η
ΤΧ63693 N0^ 0 Γ ιίιΐ 1 0 > Η 506/68 1/ 4 0/ 8
0* Ξ Η
- 27 026847
ТХ63716 ο<Μ 0 ΓΊ ХдЗл 'θΥ^ΝΗΒοο 0 620, 82 3, 2 2, 0
0 Г
ТХ63717 НСух иг?О ^°Υ^νη2 0 520, 70 0, 6 0, 4
0'^ н
0
ТХ63749 N0^ Γυ0· 493,68 3, 0 2, 1 2, 3
τί^^'Ν'-'ί'Ψ'Τ4 [ Н ] = 0
= И
0
ТХ63778 Ν(Χ , фГ Τυ°χ 493,68 50 39
г Т Т=' 0
нет = н
ТХ63779 <^γ· ηΤ = ο5ο< ο / 477,68 44 34
0 [ Η
ТХ63784 0 Л? Ί н μ γΝ.ΝΛ^ο.. 3 Η 563,73 7,5 6, 2
й
ТХ63735 N<3^ 0 μΧ 1 и 0 >3 Η 519,67 20, 0 16, 4
ί Η
0 < Η
ТХ63786 N0 , ί >τν 0 νόη 533,70 2,2 1,8
ϊ Η
- 28 026847
ТХ63787 N0. Л Α 0 Γ ><2^ν ;Χγ 515/69 0/8 0/ 4
0
ТХ63788 0 χγχ ΤΥ0' 0 524/69 33, 5 32
0 Ξ Η
0
ТХ63789 νοχ Η Α7 501/66 0, 6 0/ 3
= Α
0
ТХ63790 N0^ χγ 3 ο РМе Ϊ-Ν^ 545/71 1,1 0, 6
Η
ΤΧ63795 N0^- Τ АсО'^г Τ ηΤ ξ Η о>СХ ο / 521/73 >200 ΝΑ
0
ΤΧ63797 ΝΟ. η<ΛθΗ 479/65 21 17
Τ 0
0< 1 Η
0 1
ΤΧ63798 N0. -«Хз 552/75 1,5 1,2
0* = Η
ΤΧ63799 ΝΟ 0 < 1 0 Η 558/67 1,8 1, 6
0 = Η
- 29 026847
ТХ63800 γί?' Α 0 Γ ΧΪΪΖ \ 0 'ΚΛο^·- > Η 520,70 0, 9 0,8
0 Γ
ТХ638С7 Ν€< Η Тг^ и η 0 560,69 5, 8 2, 6
I Η
ТХ63811 Г4СЦ 0 Γ 0.0 529,71 0, 3 0,2
Η Τ έ 0
0* Α
ТХ63812 N0^ 0 Γ 0 0 548,76 10, 1 4,4
Η 1 0
& Η
ΤΧ63814 494,67 19, 0 8, 3
ΤΧ63815 ' Ρ!' ' '^ 508,69 9/ 6 4, 2
ΤΧ63816 [ΓΓ>τ'ΝΗ2 2;' 478,67 10,2 4, 5
ΤΧ63817 460,65 2, 6 1, 1
- 30 026847
ТХ63818 X X Хх° ι ΙίΥΥρΧ3^3 594,73 0, 8 0, 6
ТХ63819 *ΪΓΊ 0 I 1 ΙίΐΙτΝ'^0'^' МС-^1Х1ХХ η 534,73 2, 7 2, 2
ТХ63820 ΝΟ^χίΛίΧΛ0^ «ΧγΧΧ 505,69 1, 5 1, 2
ТХ63821 νο--χΧμΧΧτ0'^χχ^ 561,79 53 41
ΤΧ63822 555,75 0, 7 0, 6
ΤΧ63823 Νο^ψώχΧχ'θ 0 ΙΑ 530,74 0, 8 0, 6
ΤΧ63824 490,68 1, 0 0, 5
ΤΧ63825 нсу-щСхХХц'И'ро 0 ΙΑ 532,71 2, 0 1, 5
- 31 026847
ТХ63826 N0 0 0 \ ιίιΤ] Ξ Η 1 0 <ΝΛΝ-. Η Η 519,72 4, 4 3, 5
0 ί
ТХ63830 0 ί ίί ΥΥ 510,66 4, 6 3, 6
НО' I = ' 0
Сг ί Й
0
ТХ63831 0 ίιΤ ΓΥ0' 509,68 21 16, 4
η2ν τ = 0
σ' Ξ Η
0 ί
ТХ63832 I ίί Ίύ0'' 466,65 149 39
I = 0
Сг 1 Α
0 г
ΤΧ63833 1 ΐί|Τ >Υο-χ 592,55 33 63
0
6 Ξ Η
0 Γ
ΤΧ63839 N0 Γ| η1 £ γζ^οΗ 465,67 4,0 2, 9
0 ϊ Α
0 <
ΤΧ63840 ν<\ γ^ψτ4<Χ^ 1 Η 1 = Λυ 0 507,70 2,9 2, 1
0^ Ξ Η
0 ρ
ΤΧ63841 ΝΟΧ 1 н ] - 0 561,68 4,5 3,2
Сг 1 η
- 32 026847
ТХ63342 503,30 6/ 1 4, 3
ТХ63843 : Η! 534,77 10, 9 3, 8
ТХ63858 °*4ρ 430, 60 3, 2 3, 3
ТХ63859 Уа 525,39 14, 6 Ί, 4
ΤΧ63860 497,68 1 2,1
ΤΧ63862 491,66 28 22, Ί
ΤΧ63863 мс. ш&УУ 530,74 1/8 1/5
ΤΧ63864 . лУУ Уд 504,70 1, 9 1,5
- 33 026847
ТХ63865 560,81 9, 4 7, 6
ТХ63866 ΝΟ^ψίΐΧΖΛΗΛν 516,71 1/ 4 1, 2
ТХ63867 (ι 'ι ''5<<''-><'0Ме мс^лли^; у А..-М 519,71 1, 3 0, 7
ТХ63869 °^а 433,63 3, 8 2, 9
ТХ63870 N0. О' й ?он^ ОС О / 507 66 1 1 0,7
0 1 О *νΑν н 1
ТХ63875 N0. чЬ'ф'ч/ 519 72 1 3 1,0
Сг 1 А
0 < 1 О \Лмх н н
ТХ63876 N0^ 'чЬ-'Тх^ 505 69 7 3 5, 8
0^ = н
0 н
ТХ63877 ,κγ· с о 532 76 1 3 1,1
н
- 34 026847
ТХ63878 Ζ ζ— / 504,70 1, 4 0, 9
ТХ63880 544,77 1, 6 1, 2
ТХ63881 546,74 0, 9 0, 7
ТХ63882 . ΙίΥΤΓΊΛο-'· νο^ΙΛΓΜΙ 0 506,68 1, 6 1, 2
ΤΧ63886 ΝΟ. С? 0 < ϊίΐΐ £ Η α Η Κ^νΝ·- 0 518,73 0, 3 0,2
0 Λ Η
ΤΧ63887 ΝΟ_^ ι МГ* /'ΎΝ'ν-°ρ3 586,73 0, 8 0, 6
[ ι Ο
Α
ΤΧ63888 0 ί ) Р? Ο 574,79 0, 3 0,3
£ Α
ΤΧ63889 ΝΟ. 0 И ιίιί Ο 544,77 0, 4 0,3
СГ Ξ Η
- 35 026847
ТХ63890 СГр 0 Л^ФО^ н О 594,77 0/ 8 0/ 6
0 г
ТХ63891 1Ч^^ОН о 505/69 1, з 1,1
си~ Ξ 1=1
ТХ63892 мсу 0 I ифф ^ н О 532/76 0, 3 0, 2
сир н
ТХ63893 мсу- 0 I фЛф 3-γΟ О 558/79 0, 5 0/ 4
сир н
ТХ63901 мсу-дли^ й 521/69 1, з 0/ 8
ТХ63904 ([|СОН ΝΟ 0 1й 481/67 10/ 4 6/ 3
ТХ63907 I охс9 °^А 479/ 63 1, 6 1, о
ТХ63908 /|Νζ0Η 0^γΜ 479/ 65 0/ 6 0/ 4
- 36 026847
ТХ63909 521,69 1, 4 0, 8
ТХ63910 491,66 304 230
ТХ63911 / о о о Ζ 489,65 10, 0 7, 6
ТХ63914 о^А 560,77 0, 4 0, 3
ТХ63915 0 1й П N О н 561,75 4, 0 з, 1
0 \
ТХ63916 °Аа р Άί0^ Ν-ν 543,74 0, 4 0, 3
ТХ63918 мсуЧ° |й 0 с хиС γζ^-^ΟΗ 491,70 0, 5 0, 5
ТХ63919 °Ай ° \ ¢0 505,73 Ιχ 4 Ιχ 2
- 37 026847
ТХ63920 0 Г4 —V 0 533,74 0, 9 0,8
н
ОН I
ТХ63923 N0. , (Г,Т рур4 465, 67 2, 5 1,8
0^ Ξ Н
0
ТХ63925 N0 , χ,τ Ύ*ΟΗ 449,62 0, 4 0,3
0 1 й
ТХ63928 Ν(Χ ι ίιΐ X 491,66 0, 6 0,4
СХ Ξ Н
0 \
ТХ63929 фО 492,65 0,5 0, 3
н
0
ТХ63936 ΝΟ. Л7Х рг 451,62 1,1 0, 7
о1 = А
ТХ63982 0 ь н 0 562,78 3,5 1,4
оДТй
0 С Ί о
ТХ63984 II н Р Р 542,70 48 18
но^ 4 Й
IV. Заболевания, ассоциированные с воспалением и/или окислительным стрессом Воспаление представляет собой биологический процесс, который обеспечивает устойчивость к инфекционным или паразитическим организмам и репарацию поврежденной ткани. Воспаление обычно характеризуется локализованным расширением сосудов, покраснением, опуханием и болью, привлечением лейкоцитов в область инфекции или повреждения, продуцированием воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΡ-α и ГН, и продуцированием активных форм кислорода или азота, таких как пероксид водорода, супероксид и пероксинитрит. На поздних стадиях воспаления может происходить ремоделирование тканей, ангиогенез и образование рубцов (фиброз) в качестве части процесса заживления ран. В нормальных обстоятельствах воспалительный ответ является регулируемым и временным и разрешается организованно после адекватного ответа на инфекцию или повреждение. Однако острое воспаление может стать чрезмерным и угрожающим жизни, если регуляторные механизмы не действуют. Альтернативно, воспаление может стать хроническим и вызвать кумулятивное повреждение тканей или системные осложнения. Исходя, по меньшей мере, из данных, представленных выше, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения или профилактики воспаления или заболеваний, ассо- з8 026847 циированных с воспалением.
Многие тяжелые и неизлечимые заболевания человека вовлекают нарушение регуляции воспалительных процессов, включая такие заболевания, как злокачественная опухоль, атеросклероз и диабет, которые традиционно не рассматривались как воспалительные состояния. В случае злокачественной опухоли воспалительные процессы ассоциированы с образованием, прогрессированием, метастазированием опухоли и устойчивостью к терапии. Атеросклероз, долго считавшийся нарушением метаболизма липидов, в настоящее время понимают, в первую очередь, как воспалительное состояние, причем макрофаги играют важную роль в образовании и конечном разрыве атеросклеротических бляшек. Также показано, что активация воспалительных каскадов передачи сигналов играет роль в развитии устойчивости к инсулину, а также в периферическом повреждении тканей, ассоциированном с диабетической гипергликемией. Избыточная продукция активных форм кислорода и активных форм азота, таких как супероксид, пероксид водорода, оксид азота и пероксинитрит, является отличительным признаком воспалительных состояний. Предоставлены доказательства нарушенной регуляции продуцирования пероксинитрита при широком множестве заболеваний (δ/аЬо е! а1., 2007; 5>с1ш1/ е! а1., 2008; ЕогДсгтапп. 2006; Ра11, 2007).
Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз и рассеянный склероз, вовлекают ненадлежащую и хроническую активацию воспалительных процессов в пораженных тканях, являющуюся следствием нарушения функции распознавания своего и не своего и механизмов ответа в иммунной системе. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, нейрональное повреждение коррелирует с активацией микроглии и повышенными уровнями провоспалительных белков, таких как индуцибельная синтаза оксида азота (ίΝ0δ). Хроническая недостаточность органа, такая как почечная недостаточность, сердечная недостаточность, печеночная недостаточность и хроническое обструктивное заболевание легких, тесно ассоциирована с наличием хронического окислительного стресса и воспаления, что приводит к развитию фиброза и конечной утрате функции органа. Окислительный стресс в эндотелиальных клетках сосудов, которые выстилают крупные и мелкие кровеносные сосуды, может приводить к эндотелиальной дисфункции и полагают, что он является важным фактором, вносящим вклад в развитие системного сердечно-сосудистого заболевания, осложнений диабета, хронического заболевания почек и других форм недостаточности органов, и ряду других связанных со старением заболеваний, включающих дегенеративные заболевания центральной нервной системы и сетчатки.
Многие другие нарушения вовлекают окислительный стресс и воспаление в пораженных тканях, включая воспалительное заболевание кишечника; воспалительные заболевания кожи; мукозит, связанный с лучевой терапией и химиотерапией; заболевания глаз, такие как увеит, глаукому, дегенерацию желтого пятна и различные формы ретинопатии; недостаточность и отторжение трансплантата; повреждение при ишемии-реперфузии; хроническую боль; дегенеративные состояния костей и суставов, включая остеоартрит и остеопороз; астму и кистозный фиброз; судорожные нарушения; и нейропсихиатрические состояния, включающие шизофрению, депрессию, биполярное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение с дефицитом внимания, расстройства аутического спектра, и нарушения питания, такие как нервная анорексия. Полагают, что нарушение регуляции воспалительных каскадов передачи сигнала является главным фактором в патологии мышечных атрофических заболеваний, включающих мышечную дистрофию и различные формы кахексии.
Различные угрожающие жизни острые нарушения также вовлекают нарушение регуляции воспалительной передачи сигнала, включая острую недостаточность органов, вовлекающую поджелудочную железу, почки, печень или легкие, инфаркт миокарда или острый коронарный синдром, инсульт, септический шок, травму, тяжелые ожоги и анафилаксию.
Многие осложнения инфекционных заболеваний также вовлекают нарушение регуляции воспалительных ответов. Хотя воспалительный ответ может уничтожать вторгшиеся патогены, чрезмерный воспалительный ответ также может быть довольно разрушительным и в некоторых случаях может быть основным источником повреждения инфицированных тканей. Более того, чрезмерный воспалительный ответ также может приводить к системным осложнением вследствие избыточной продукции воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΡ-α и 1Ь-1. Полагают, что это является фактором смертности при тяжелом гриппе, тяжелом остром респираторном синдроме и сепсисе.
Нарушенная или избыточная экспрессия либо ίΝ0δ, либо циклооксигеназы-2 (СОХ-2) вовлечена в патогенез многих процессов заболеваний. Например, известно, что N0 является мощным мутагеном (Татгг апй ТаппеЬаит, 1996), и что оксид азота также может активировать СОХ-2 (§а1уетгш е! а1., 1994). Более того, существует выраженное увеличение ίΝ0δ в опухолях толстого кишечника крыс, индуцированных канцерогеном азоксиметаном (ТакакакЫ е! а1., 1997). Было показано, что серия синтетических тритерпеноидных аналогов олеаноловой кислоты являются мощными ингибиторами клеточных воспалительных процессов, таких как индукция посредством ΙΡΝ-γ индуцибельной синтазы оксида азота (ίΝ0δ) и СОХ-2 в макрофагах мыши. См. Нопйа е! а1. (2000а); Нопйа е! а1. (2000Ь) и Нопйа е! а1. (2002), каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки.
В одном аспекте соединения, описанные в настоящем изобретении, характеризуются их способно- 39 026847 стью ингибировать продукцию оксида азота в происходящих из макрофагов клетках КАА 264.7, индуцируемую посредством воздействия γ-интерферона. Кроме того, они характеризуются их способностью индуцировать экспрессию антиоксидантных белков, таких как ЫЦО1, и снижать экспрессию провоспалительных белков, таких как СОХ-2 и индуцибельная синтаза оксида азота (ίΝΟδ). Эти свойства имеют значение для лечения широкой группы заболеваний и нарушений, вовлекающих окислительный стресс и нарушение регуляции воспалительных процессов, включая злокачественную опухоль, осложнения локализованного и общего воздействия ионизирующего излучения, мукозит вследствие лучевой терапии или химиотерапии, аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, включающие атеросклероз, повреждение при ишемии-реперфузии, острую и хроническую недостаточность органов, включая почечную недостаточность и сердечную недостаточность, респираторные заболевания, диабет и осложнения диабета, тяжелую аллергию, отторжение трансплантата, реакцию трансплантат против хозяина, нейродегенеративные заболевания, заболевания глаза и сетчатки, острую и хроническую боль, дегенеративные заболевания костей, включая остеоартрит и остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, дерматит и другие кожные заболевания, сепсис, ожоги, судорожные расстройства и нейропсихиатрические нарушения.
Без связи с теорией, полагают, что активация антиоксидантного/противовоспалительного каскада Кеар1/№Й/АКЕ вовлечена как в противовоспалительные, так и в антиканцерогенные свойства соединений, описанных в настоящем описании.
В другом аспекте соединения, описанные в настоящем изобретении, можно использовать для лечения индивидуума, имеющего состояние, вызываемое повышенными уровнями окислительного стресса в одной или нескольких тканях. Окислительный стресс является результатом аномально и длительно высоких уровней активных форм кислорода, таких как супероксид, пероксид водорода, оксид азота и пероксинитрит (образующийся в реакции оксида азота и супероксида). Окислительный стресс может сопровождаться либо острым, либо хроническим воспалением. Окислительный стресс может быть вызван митохондриальной дисфункцией, активацией иммунных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы, острым воздействием внешнего агента, такого как ионизирующее излучение или цитотоксическое химиотерапевтическое средство (например, доксорубицин), травмой или другим острым повреждением тканей, ишемией/реперфузией, плохим кровотоком или анемией, локализованной или системной гипоксией или гипероксией, повышенными уровнями воспалительных цитокинов и других связанных с воспалением белков, и/или другими аномальными физиологическими состояниями, такими как гипергликемия или гипогликемия.
В моделях на животных для многих таких состояний было показано, что стимуляция экспрессии индуцибельной оксигеназы гема (НО-1), гена-мишени каскада Ντί2, имеет значительный терапевтический эффект, включая модели инфаркта миокарда, почечную недостаточность, недостаточность и отторжение трансплантата, инсульт, сердечно-сосудистое заболевание и аутоиммунное заболевание (например, 8асетбой е! а1., 2005; АЬгаЬат & Каррак, 2005; ВасЬ, 2006; Атаи)о е! а1., 2003; Пи е! а1., 2006; 1кШка\\а е! а1., 2001; Кгидег е! а1., 2006; §а!оЬ е! а1., 2006; 2Ьои е! а1., 2005; Мотке апб СЬо1, 2005; Мотке апб СЬо1, 2002). Этот фермент разрушает свободный гем до железа, монооксида углерода (СО) и биливердина (который впоследствии преобразуется в мощную антиоксидантную молекулу билирубин).
В другом аспекте соединения по настоящему изобретению можно использовать для профилактики или лечения повреждения тканей или недостаточности органа, острых или хронических, которые вызваны окислительным стрессом, усиливающимся воспалением. Примеры заболеваний, которые относятся к этой категории, включают сердечную недостаточность, печеночную недостаточность, недостаточность и отторжение трансплантата, почечную недостаточность, панкреатит, фиброзные заболевания легких (кистозный фиброз, СОРЭ и идиопатический легочный фиброз, среди прочих), диабет (включая осложнения), атеросклероз, повреждение при ишемии-реперфузии, глаукому, инсульт, аутоиммунное заболевание, аутизм, дегенерацию желтого пятна и мышечную дистрофию. Например, в случае аутизма исследования указывают на то, что увеличенный окислительный стресс в центральной нервной системе может вносить вклад в развитие заболевания (СЬаиЬап апб СЬаиЬап, 2006).
Также данные связывают окислительный стресс и воспаление с развитием и патологией многих других нарушений центральной нервной системы, включая психиатрические нарушения, такие как психоз, большая депрессия и биполярное расстройство; судорожные расстройства, такие как эпилепсия; синдромы боли и чувствительности, такие как мигрень, невропатическая боль или звон в ушах; и поведенческие синдромы, такие как нарушения с дефицитом внимания. См., например, Эюкеткоп е! а1., 2007; Напкоп е! а1., 2005; Кепба11-Таскей, 2007; йепс/ е! а1., 2007; ЭибЬдаопкаг е! а1., 2006; Ьее е! а1., 2007; Могпк е! а1., 2002; Кик!ег е! а1., 2005; Мс1ует е! а1., 2005; 8агс1ие1Ь е! а1., 2006; 1<а\уакапй е! а1., 2006; Кокк е! а1., 2003, каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки. Например, повышенные уровни воспалительных цитокинов, включая ΤΝΡ, интерферон-γ и 1Ь-6, ассоциированы с основными психическими заболеваниями (Эюкегкоп е! а1., 2007). Активацию микроглии также связывают с основными психическими заболеваниями. Таким образом, подавление воспалительных цитокинов и ингибирование избыточной активации микроглии может быть полезным для пациентов с шизофренией, большой
- 40 026847 депрессией, биполярным расстройством, расстройствам аутистического спектра и другими нейропсихиатрическими нарушениями.
Таким образом, в патологиях, вовлекающих окислительный стресс отдельно или окислительный стресс, усиливаемый воспалением, лечение может включать введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, такого как соединения, описанные выше или на протяжении настоящего изобретения. Лечение можно проводить профилактически до возникновения прогнозируемого состояния окислительного стресса (например, трансплантация органа или проведение лучевой терапии пациенту со злокачественной опухолью), или его можно проводить терапевтически в условиях, вовлекающих развернутый окислительный стресс и воспаление.
Соединения, описанные в настоящем описании, главным образом, можно применять для лечения воспалительных состояний, таких как сепсис, дерматит, аутоимунное заболевание и остеоартрит. В одном аспекте соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения воспалительной боли и/или невропатической боли, например, путем индукции ΝγΓ2 и/или ингибирования ΝΡ-кВ.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, можно использовать для лечения и профилактики заболеваний, таких как злокачественная опухоль, воспаление, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, аутизм, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, болезнь Крона и псориаз, воспалительное заболевание кишечника, все другие заболевания, в патогенез которых, как полагают, вовлечена избыточная продукция либо оксида азота, либо простагландинов, и патологии, вовлекающие окислительный стресс отдельно или окислительный стресс, усиливаемый воспалением.
Другим аспектом воспаления является продуцирование воспалительных простагландинов, таких как простагландин Е. Эти молекулы обеспечивают расширение сосудов, экстравазацию плазмы, локализованную боль, повышенную температуру и другие симптомы воспаления. С их продукцией ассоциирована индуцибельная форма фермента СОХ-2, и в воспаленных тканях встречаются высокие уровни СОХ2. Следовательно, ингибирование СОХ-2 может смягчать многие симптомы воспаления, и ряд важных противовоспалительных лекарственных средств (например, ибупрофен и целекоксиб) действуют путем ингибирования активности СОХ-2. Однако недавние исследования продемонстрировали, что класс циклопентеноновых простагландинов (суРО) (например, 15-дезоксипростагландин 12, также именуемый РО12) играет роль в стимуляции организованного разрешения воспаления (например, Кфакапаг е! а1., 2007). СОХ-2 также ассоциирована с продукцией циклопентеноновых простагландинов. Следовательно, ингибирование СОХ-2 может препятствовать полному разрешению воспаления, потенциально обеспечивая персистенцию активированных иммунных клеток в тканях и приводя к хроническому, вялотекущему воспалению. Этот эффект может быть ответственным за увеличенную встречаемость сердечнососудистого заболевания у пациентов, принимающих селективные ингибиторы СОХ-2 в течение длительных периодов времени.
В одном аспекте соединения, описанные в настоящем изобретении, можно использовать для контроля продукции провоспалительных цитокинов в клетке посредством селективной активации регуляторных остатков цистеина (КСК) на белках, которые регулируют активность редокс-чувствительных факторов транскрипции. Было показано, что активация КСК посредством суРО инициирует направленную на разрешение программу, в которой происходит мощная индукция активности антиоксидантного и цитопротективного фактора транскрипции ΝγΓ2 и подавление активности проокислительных и провоспалительных факторов транскрипции ΝΡ-κΒ и §ТАТ. В некоторых вариантах осуществления это увеличивает продукцию антиоксидантных и восстановительных молекул (Н0О1, НО-1, 8ОИ1, γ-ОСЗ) и снижает окислительный стресс и продукцию проокислительных и провоспалительных молекул (1НО5, СОХ-2, ТИР-а). В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут вызывать реверсию клеток, участвующих в воспалительном событии, в невоспалительное состояние путем обеспечения разрешения воспаления и ограничения избыточного повреждения тканей хозяина.
V. Фармацевтические составы и пути введения
Соединения по настоящему изобретению можно вводить различными способами, например перорально или путем инъекции (например, подкожной, внутривенной, внутрибрюшинной и т.д.). В зависимости от пути введения активные соединения могут быть покрыты материалом для защиты соединения от действия кислот и других природных условий, которые могут инактивировать соединение. Их также можно вводить посредством непрерывной перфузии/инфузии в поврежденную заболеванием область или область раны.
Для введения терапевтического соединения иным путем, чем парентеральное введение, может быть необходимо покрытие соединения или совместное введение соединения с материалом для предупреждения его инактивации. Например, терапевтическое соединение можно вводить пациенту в подходящем носителе, например, липосомах или разбавителе. Фармацевтически приемлемые разбавители включают солевой раствор и водные буферные растворы. Липосомы включают эмульсии типа вода-в-масле-вводе СОР, а также общепринятые липосомы (§1ге_)ап е! а1., 1984).
- 41 026847
Терапевтическое соединение также можно вводить парентерально, внутрибрюшинно, интраспинально или интрацеребрально. Дисперсии можно приготавливать в глицине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти препараты могут содержать консервант, препятствующий росту микроорганизмов.
Фармацевтические композиции, пригодные для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы (когда они растворимы в воде) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсии непосредственно перед применением. См., например, патентную заявку США, 1. Ζ1ι;·ιη§, под названием ЛтогрЬоив δοϊίά ΌίβρβΓβίοηβ οί ί'ΌΌΟ-Μο £ог Ос1ауск Ке1еаве Ога1 Ооваде СотровШопв, поданную 13 февраля 2009 г., которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Во всех случаях композиция должна быть стерильной и должна быть текущей до той степени, чтобы она могла быть набрана в шприц. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), пригодные их смеси и растительные масла. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с использованием покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и посредством использования поверхностно-активных веществ. Предупреждение действия микроорганизмов можно обеспечивать с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях было бы предпочтительным включать в композицию обеспечивающие изотоничность средства, например, сахара, хлорид натрия или полиспирты, такие как маннит и сорбит. Длительного всасывания инъецируемых композиций можно достигать путем включения в композицию средства, замедляющего всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные инъецируемые растворы можно получать путем включения терапевтического соединения в требуемом количестве в подходящий растворитель с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают путем включения терапевтического соединения в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие требуемые ингредиенты из тех, что перечислены выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъецируемых растворов, предпочтительными способами получения являются способы вакуумной сушки и сублимационной сушки, которые обеспечивают порошок активного ингредиента (т.е. терапевтического соединения) вместе с любым дополнительным желаемым ингредиентом, из их ранее стерилизованного фильтрацией раствора.
Терапевтическое соединение можно вводить перорально, например, с инертным разбавителем или усвояемым пищевым носителем. Терапевтическое соединение и другие ингредиенты могут быть заключены в твердую или мягкую желатиновую капсулу, спрессованы в таблетки или включены непосредственно в диету индивидуума. Для перорального терапевтического введения терапевтическое соединение можно включать с эксципиентами и использовать в форме проглатываемых таблеток, букальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, лепешек и т.п. Процентное содержание терапевтического соединения в композициях и препаратах, безусловно, может варьировать. Количество терапевтического соединения в таких терапевтически полезных композициях является таким, чтобы достигалась подходящая дозировка.
Особенно преимущественным является составление парентеральных композиций в единичной дозированной форме для простоты введения и единообразия дозировки. Единичная дозированная форма, как используют в рамках изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных дозировок дли индивидуумов, подлежащих лечению; причем каждая единица содержит заданное количество терапевтического соединения, вычисленное для достижения желаемого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Характеристики единичных дозированных форм по изобретению определяются и прямо зависят от (а) уникальных характеристик терапевтического соединения и конкретного терапевтического эффекта, который намереваются достигнуть, и (Ь) ограничений, присущих области составления такого терапевтического соединения для лечения выбранного состояния у пациента.
Терапевтическое соединение также можно вводить местно на кожу, в глаз или на слизистую оболочку. Альтернативно, если является желательной локальная доставка в легкие, терапевтическое соединение можно вводить путем ингаляции в составе сухого порошка или аэрозоля.
Активные соединения вводят в терапевтически эффективной дозировке, достаточной для лечения состояния, ассоциированного с состоянием пациента. Например, эффективность соединения можно оценивать в модельной системе на животных, которая может предсказывать эффективность лечения заболевания у человека, такой как модельные системы, представленные в примерах и на чертежах.
Истинная величина дозировки соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, вводимой индивидууму, может определяться физическими и физиологическими факторами, такими как возраст, пол, масса тела, тяжесть состояния, тип заболевания, подвергаемого лечению, предшествующие или сопутствующие терапевтические вмешательства,
- 42 026847 первичное заболевание индивидуума и путь введения. Эти факторы могут быть определены квалифицированным специалистом. Практикующий специалист, ответственный за введение, как правило, будет определять концентрацию активного ингредиента(ов) в композиции и подходящую дозу(ы) для отдельного индивидуума. Отдельный врач может корректировать дозировку в случае каких-либо осложнений.
Эффективное количество, как правило, будет варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 750 мг/кг, от приблизительно 100 до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 1,0 до приблизительно 250 мг/кг, от приблизительно 10,0 до приблизительно 150 мг/кг за одно или несколько введений доз в сутки, на протяжении одних или нескольких суток (в зависимости от режима введения и факторов, рассмотренных выше). Другие подходящие диапазоны доз включают от 1 до 10000 мг в сутки, от 100 до 10000 мг в сутки, от 500 до 10000 мг в сутки и от 500 до 1000 мг в сутки. В некоторых конкретных вариантах осуществления количество составляет менее 10000 мг в сутки в диапазоне от 750 до 9000 мг в сутки.
Эффективное количество может составлять менее 1 мг/кг/сутки, менее 500 мг/кг/сутки, менее 250 мг/кг/сутки, менее 100 мг/кг/сутки, менее 50 мг/кг/сутки, менее 25 мг/кг/сутки или менее 10 мг/кг/сутки. Альтернативно, оно может находиться в диапазоне от 1 мг/кг/сутки до 200 мг/кг/сутки. Например, что касается лечения пациентов с диабетом, единичная дозировка может представлять собой количество, которое снижает уровень глюкозы в крови по меньшей мере на 40% по сравнению с индивидуумом, которому введение не проводили. В другом варианте осуществления единичная дозировка представляет собой количество, которое снижает уровень глюкозы в крови до уровня, который составляет ±10% от уровня глюкозы в крови у индивидуума без диабета.
В других неограничивающих примерах доза также может включать от приблизительно 1 мкг/кг/масса тела, приблизительно 5 мкг/кг/масса тела, приблизительно 10 мкг/кг/масса тела, приблизительно 50 мкг/кг/масса тела, приблизительно 100 мкг/кг/масса тела, приблизительно 200 мкг/кг/масса тела, приблизительно 350 мкг/кг/масса тела, приблизительно 500 мкг/кг/масса тела, приблизительно 1 мг/кг/масса тела, приблизительно 5 мг/кг/масса тела, приблизительно 10 мг/кг/масса тела, приблизительно 50 мг/кг/масса тела, приблизительно 100 мг/кг/масса тела, приблизительно 200 мг/кг/масса тела, приблизительно 350 мг/кг/масса тела, приблизительно 500 мг/кг/масса тела до приблизительно 1000 мг/кг/масса тела на введение, и любой диапазон, происходящий из этих величин. В неограничивающих примерах диапазона, происходящего из величин, приведенных в настоящем описании, можно вводить в диапазоне от приблизительно 5 мг/кг/масса тела до приблизительно 100 мг/кг/масса тела, от приблизительно 5 мкг/кг/масса тела до приблизительно 500 мг/кг/масса тела и т.д., исходя из количеств, описанных выше.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать, например, по меньшей мере приблизительно 0,1% соединения по настоящему изобретению. В других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению может составлять от приблизительно 2% до приблизительно 75% по массе единицы или от приблизительно 25% до приблизительно 60%, например, и любой диапазон, происходящий из этих чисел.
Предусматриваются однократные или многократные дозы средств. Желаемые интервалы для доставки многократных доз может определять специалист в данной области с использованием не более чем стандартного экспериментирования. В качестве примера, индивидуумам можно вводить две дозы каждые сутки с интервалами приблизительно 12 ч. В некоторых вариантах осуществления средство вводят один раз в сутки.
Средство(а) можно вводить по стандартной схеме. Как используют в рамках изобретения, стандартная схема относится к заданному предусматриваемому периоду времени. Стандартная схема может охватывать периоды времени, которые идентичны или которые отличаются по длительности, при условии, что схема является заданной. Например, стандартная схема может вовлекать введение два раза в сутки, каждые сутки, раз в двое суток, раз в трое суток, раз в четверо суток, раз в пять суток, раз в шесть суток, раз в неделю, раз в месяц или любое количество суток или недель между ними. Альтернативно, заданная стандартная схема может вовлекать введение два раза в сутки в течение первой недели, а затем раз в сутки в течение нескольких месяцев и т.д. В других вариантах осуществления изобретение предусматривает, что средство(а) можно вводить перорально, и что время его введения зависит или не зависит от приема пищи. Таким образом, например, средство можно принимать каждое утро и/или каждый вечер, независимо от того, когда индивидуум принимал пищу или будет принимать пищу.
VI. Комбинированная терапия
Неограничивающие примеры такой комбинированной терапии включают комбинацию одного или нескольких соединений по изобретению с другим противовоспалительным средством, химиотерапевтическим средством, лучевой терапией, антидепрессантом, антипсихотическим средством, противосудорожным препаратом, стабилизатором настроения, антиинфекционным средством, антигипертензивным средством, средством, снижающим уровень холестерина, или другим модулятором липидов в крови, средством, стимулирующим снижение массы тела, антитромботическим средством, средством для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт, противодиабетическим средством, средством для уменьшения отторжения трансплантата или реакции
- 43 026847 трансплантат против хозяина, средством против артрита, болеутоляющим средством, антиастматическим средством или другим средством для лечения респираторных заболеваний, или средством для лечения или профилактики кожных нарушений. Соединения по изобретению можно комбинировать со средствами, предназначенными для улучшения иммунного ответа пациента на злокачественную опухоль, включая (но не ограничиваясь ими) вакцины против злокачественной опухоли. См. Ьц с1 а1. (2011), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.
VII. Примеры
Представленные ниже примеры включены, чтобы продемонстрировать предпочтительные варианты осуществления изобретения. Специалистам в данной области должно быть понятно, что способы, описанные в примерах, отражают способы, открытые автором изобретения, хорошо функционирующие при осуществлении изобретения на практике, и, таким образом, их можно считать представляющими собой предпочтительные пути для его применения на практике. Однако специалисты в данной области должны, ввиду настоящего изобретения, понимать, что многие изменения можно вносить в конкретные варианты осуществления, которые описаны, и все еще получать подобный или сходный результат без отклонения от сущности и объема изобретения.
Способы и материалы
Продукция оксида азота и жизнеспособность клеток.
Макрофаги мышей ΚΆν264.7 высевали в 96-луночные планшеты в количестве 30000 клеток/лунка в трех экземплярах в ΕΡΜΙ1640 + 0,5% РВ5 и инкубировали при 37°С с 5% СО2. На следующие сутки клетки предварительно обрабатывали ΌΜ50 или лекарственным средством (диапазон доз 0-200 нМ) в течение 2 ч, а затем обрабатывали рекомбинантным ΙΡΝ-γ мыши (Ρ&Ό 5у51еш5) в течение 24 ч. Концентрацию оксида азота в среде определяли с использованием системы реагентов Спе55 (Рготеда). Жизнеспособность клеток определяли с использованием реагента ν5Τ-1 (КосЬе). Величины 1С50 определяли, исходя из подавления индуцируемой ΙΡΝ-γ продукции оксида азота, нормализованной по жизнеспособности клеток.
Репортерный анализ с люциферазой Ν001-ΛΡΕ.
Этот анализ позволяет количественную оценку эндогенной активности фактора транскрипции ΝτΓ2 в культивируемых клетках млекопитающих. Экспрессия люциферазы светляка из плазмиды с люциферазным репортером Ν001-ΛΡΕ контролируется связыванием ΝτΓ2 с определенной энхансерной последовательностью, соответствующей элементу антиоксидантного ответа (АКЕ), который был идентифицирован в промоторной области гена ХАОРН:хиноноксидоредуктаза 1 (N001) человека (Х1е е1 а1., 1995). Плазмиду конструировали путем встраивания последовательности: 5'САСТСАСАСТСАСТСАССАСААТСТС-3' (5Е0 ГО N0: 1), охватывающей Ν001-ΑΚΕ человека, в вектор рЬис-МС5 с использованием участков клонирования ΗίηάίΙΙ/ΧΗοΙ (Сеп5спр1 Согр., Р15са1а\\ау. ΝΤ). Анализ проводят в клетках НиН7, поддерживаемых в ΌΜΕΜ ОпуНгодеп), дополненной 10% РВ5 и 100 Е/мл (каждого) пенициллина и стрептомицина. Для анализа клетки высевают в 96-луночные планшеты в количестве 17000 клеток на лунку. Через двадцать четыре часа клетки котрансфицируют с 50 нг каждой из репортерной плазмиды ХО01-АКЕ и плазмиды рКЕ-ТК с использованием реагента для трансфекции ЫроГесйтШе 2000 ОпуХодеп). Плазмида рКЬ-ТК конститутивно экспрессирует люциферазу КепШа, и ее используют в качестве внутреннего контроля для нормализации уровней трансфекции. Через 30 ч после трансфекции клетки обрабатывают соединениями (в концентрациях в диапазоне от 0 до 1 мкМ) в течение 18 ч. Активность люциферазы светляка и КепШа анализируют с помощью анализа Эиа1-С1о РистГега5е А55ау (Рготеда Согр., Μаά^5οη, νΙ), люминесцентный сигнал измеряют на люминометре Ь-Мах ΙΙ ^о1еси1аг Эеу1се5). Активность люциферазы светляка нормализуют к активности КепШа и вычисляют кратность индукции нормализованной активности люциферазы светляка относительно контроля в виде носителя (ΌΜ50). Кратность индукции при концентрации 62,5 нМ используют для сравнения относительной эффективности соединений в отношении индукции активности транскрипции №Г2. См. Х1е е1 а1., 1995, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.
- 44 026847
Схемы синтеза, реагенты и выход
Реагенты и условия: а) ЯН2ОН-НС1, №ОАс. СН2С12, МеОН, 70°С, 1,5 ч; Ь) АсОН, Ас2О, к.т., 2 ч; с) РЫ(ОАс)2, Рб(ОАс)2, 60°С, 24 ч, 48% из 1; б) К2СО3, МеОН, 0°С-к.т., 1 ч, 75% для 5, 11% для 6.
Ь) ксилол, кипячение с обратным холодильником, 28 ч, 85%; с) НСО2Е1, №ГОМе, 0°С-к.т., 2,5 ч; б) ]УН2ОН-НС1, водн. ЕЮН, 55°С, 3 ч, 76% из 7; е) №ОМе, МеОН, 55°С, 2 ч; ί) (ί) ПВПМ1Р ΌΜΡ, 0°С, 1 ч; (ίί) Ру, 55°С, 3,5 ч, 85% из 9; д) Ш, 1)М1'\ 150°С, 4 ч, 64%.
- 45 026847
Реагенты и условия: а) оксалилхлорид, ΌΜΡ (кат.), СН2С12, 0°С-к.т., 2 ч; Ь) Е1ЫН2, СН2С12, ТНР, 0°С, 30 мин, 100%.
Схема 4
ч; (ίί) ЫН2ОН-НС1, 55°С, 3 ч, 80%; с) (ί) (СОС1)2, СН2С12, ΌΜΡ, от 0°С до к.т., 2 ч; (ίί) Е1ЫН2, СН2С12, ТНР, 0°С, 40 мин, 86%; Д) ЫаОМе, МеОН, 55°С, 2 ч, 92%; е) (ί) ПВПМ1С ΌΜΡ, 0°С, 1 ч; (ίί) Ру, 55°С, 3 ч, 82%.
Реагенты и условия: а) имидазол, бензол, 10°С, 70 мин, 77%.
Реагенты и условия: а) СР3СН2ЫН2, СН2С12, к.т., 1 ч, 82%.
- 46 026847
Схема 7
Реагенты и условия: а) (ί) (сОс1)2, сН2с12, ΌΜΡ, от 0°С до к.т., 2 ч; (ίί) сР3сН2МН2, сН2с12, 0°с, 90 мин, 85%; й) №ОМе, МеОН, 55°С, 2 ч, 81%; е) (ί) ПВПМ1Ρ ΌΜΡ, 0°с, 1 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 3 ч, 86%.
сН2с12, к.т., 3 ч, 77%.
ТХ63555, 37% для ТХ63556.
83%.
- 47 026847
Схема 11
Реагенты и условия: а) ΑοΝΗΝΗ2, Εΐ3Ν, Εΐ2Ο, СН2С12, от 0°С до к.т., 2,5 ч, 68%; Ь) ΤβΘΗ, толуол, кипячение с обратным холодильником, 2 ч, 74%.
Схема 12
Реагенты и условия: а) ΌΡΡΑ, Εΐ3Ν, толуол, от 0°С до к.т., 4 ч, 79%; Ь) толуол, 80°С, 3 ч, 91%; с) МеСЫ, 12н. НС1, 0°С ~ к.т., 1 ч, 97%.
Реагенты и условия: а) СН3§О2С1, Εΐ3Ν, СН2С12, 0°С, 1 ч, 36%.
Реагенты и условия: а) СН3СОС1, Εΐ3Ν, СН2С12, 0°С, 30 мин, 96%.
Схема 15
Реагенты и условия: а) СН3СР2СООН, ЭСС. ΌΜΑΡ, СН2С12, к.т., 16 ч, 81%; Ь) Н2, ΕιΟΑο. к.т., 2 ч,
85%.
- 48 026847
Реагенты и условия: а) ΤΜ8ίΉΝ2, МеОН, толуол, 0°С, 1 ч, 96%; Ь) (ί) (СОС1)2, ΌΜ8Ο, -78°С, 1,5 ч; (ίί) Εΐ3Ν, к.т., 1 ч; с) №ОМе, МеОН, к.т., 30 мин, выход 76% из 24; б) (ί) №ОМе, МеОН, от 0°С до к.т., 6 ч; (ίί) 1УН2ОН-НС1, 55°С, 16 ч, 83%; е) 39% АсООН в АсОН, АсОН, 55°С, 18 ч, 80%; ί) НСООЕр №ОМе, МеОН, 55°С, 1 ч; д) (ί) БВБМН, ΌΜΡ, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 3 ч, 90% из 28; Ь) ПВг, №ОАс, БМАс, 150°С, 6 ч, 61%.
Реагенты и условия: а) №ОМе, МеОН, ТНР, 55°С, 2 ч, 95%; Ь) ББО, бензол; с) Ас2О, пиридин, БМАР, СН2С12, к.т., 20 мин, 27% для ТХ63779 из 27, 43% для ТХ63795 из 27.
- 49 026847
Реагенты и условия: а) сР3сН2ЯН2, сН2с12, от 0°С до к.т., 2 ч, 62%.
Реагенты и условия: а) имидазол, бензол, от 0°С до к.т., 2 ч, 80%.
Реагенты и условия: а) МН2ОН-Нс1, ТНР, Н2О, Εΐ3Ν, к.т., 1 ч, 48%.
Реагенты и условия: а) МН2ОМе-Нс1, ТНР, Н2О, Εΐ3Ν, к.т., 1 ч, 61%.
Реагенты и условия: а) ЯН3 в МеОН, МТВЕ, сН2с12, от 0°С до к.т., 1 ч, 83%; Ь) ТРАА, Εΐ3Ν, сН2с12, 0°С, 30 мин, 75%.
- 50 026847
Реагенты и условия: а) ЕЛ, ΌΒυ, толуол, 50°С, 2 ч, 61%.
Реагенты и условия: а) п-ВиЫН2, СН2С12, 0°С, 30 мин, 69%.
Реагенты и условия: а) О1ВАЬ-Н, ТНР, 0°С, 2 ч, 96%; Ь) Ас2О, пиридин, ΌΜΑΡ, к.т., 10 мин, 96%; с) АсООН, АсОН, 55°С, 20 ч, 80%; Д) NаОΜе, МеОН, 55°С, 1 ч, 99%; е) (ί) ΌΒΌΜ^ ΌΜΡ, 0°С, 1,5 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 1,5 ч, 81%; ί) Ас2О, пиридин, ΌΜΑΡ, СН2С12, к.т., 10 мин, 99%.
Реагенты и условия: а) ТРАА, Е13Ы, СН2С12, 0°С, 1 ч, 87%.
- 51 026847
Реагенты и условия: а) МеОТГ 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин, СН2С12, к.т., 16 ч, 75%.
Реагенты и условия: а) ОМБСХ АсОН, Ас2О, к.т., 20 ч, 80%; Ь) ΌΑ8Τ, ΝΒδ, 4 А МБ, СН2С12, 0°С, 50 мин, 52%.
Реагенты и условия: а) ЭСС, ОМАР, СН2С12, к.т., 5 ч, 80%; Ь) Ви3БпН, ΑΙΒΝ, бензол, кипячение с обратным холодильником, 25 мин, 89%; с) №ЮМе, МеОН, 55°С, 2 ч, 99%; б) (ί) ЭВОМН, ЭМР, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 55 °С, 2 ч, 84%.
ЕЮН, Н2О, к.т., 6 ч; с) ТМБСН^, толуол, МеОН, -20°С, 15 мин, 42% для 2 стадий; б) (ί) 1)В1)М1 В 1)411/ 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 2 ч, 72%.
- 52 026847
Реагенты и условия: а) ^£ΗΝ2, ОТСЦ МТВЕ, 0°С, 15 мин, 18%; Ь) (ί) ΌΒΌΜΗ, ΌΜΡ, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 2 ч, 68%.
Р = Ас
Реагенты и условия: а) №ЮМс, МеОН, 55°С, 1 ч, 60%; Ь) (ί) ΌΒΌΜΗ, ΌΜΡ, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 2 ч, 88%.
Реагенты и условия: а) NΜΟ, ТРАР, 4 Α Μδ, ί.’Η2Ο2, к.т., 3 ч, 72%; Ь) NаΟΜе, МеОН, 55°С, 2 ч, 89%; с) (ί) ΌΒΌΜΗ, ΌΜΡ, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 1,5 ч, 86%; б) Ас2О, пиридин, ΌΜΑΡ, к.т., 30 мин, 94%.
- 53 026847
Реагенты и условия: а) ЫА1Н4, ТНР, 0°С, 1 ч, 72%; Ь) (ί) ΌΑδΤ, СН2С12, 0°С, 20 мин; (ίί) силикагель; с) реагент Джонса, ацетон, 0°С, 10 мин, 39% из 49 и 50; ά) №ОМе, МеОН, 55°С, 2 ч; е) (ί) ЭВОМН, ΌΜΡ, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 1,5 ч, 81% из 52.
Реагенты и условия: а) РуН+Вг3 -, МеСН к.т., 3 ч, 66%; Ь) ЫА1Н4, ТНР, 0°С, 1 ч, 46% для 55, 46% для 56; с) ЯМО, ТРАР, 4 А М8, СН2С12, к.т., 1 ч, 86%; ά) т-СРВА, №2НРО4, СН2С12, к.т., 6 ч, 85%; е) №ОМе, МеОН, 55°С, 1 ч, 90%; ί) (ί) 1)В1)\11 Р ОМР, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 3 ч, 94%; д) Ас2О, ВР3-ΟΕΐ2, СН2С12, 0°С, 10 мин, 34%.
- 54 026847
Реагенты и условия: а) 013000Ν00, СН2С12, к.т., 2 ч; Ь) К2С03, МеОН, к.т., 1 ч, 61% для 2 стадий.
Реагенты и условия: а) №0Ме, МеОН, 55°С, 1 ч, 81%; Ь) (ί) ΌΒΌΜΚ ΌΜΡ, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 3 ч, 80%.
Реагенты и условия: а) алкилйодид (ΚΙ), ΌΒυ, толуол, ТХ63820: к.т., 21 ч, 18,4%; ТХ63821: к.т., 18 ч, затем 80°С, 2 ч, 75%.
а: ТХ63878 NΚ1Κ2=NΜе2.
Ь: ТХ63824 NΚ1Κ2=NНΜе. с: ТХ63877 NΚ1Κ2=NН-η-С4Н9. й: ТХ63823 NΚ1Κ2=1-пирролидинил. е: ТХ63880 NΚ1Κ2=1-пиперидинил.
£: ТХ63881 NΚ1Κ2=4-морфолинил.
§: ТХ63822 NΚ.1Κ2=2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил. к: ТХ64005 ΝΚιΚ^-метил 5-карбоксилат-1Н-имидазол-1-ил. ί: ТХ63882 Ν^^Ν^Μ^
.): ТХ64006 NΚ1Κ2=NН0Н. к: ТХ63825 NΚ.1Κ2=N-3-оксетанил.
1: ТХ64007 NΚ1Κ2=2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
Реагенты и условия: а) (С0С1)2, ΌΜΡ (кат.), СН2С12, к.т., 2 ч; Ь) Κ^ΝΉ, условия реакции: для деталей см. экспериментальную часть.
- 55 026847
толуол, кипячение с обратным холодильником, -Н2О, ТХ63789: 34%, ТХ63790: 51%.
Реагенты и условия: а) ММС, ΌΜΡ, 110°С, барботирование Ν2, 99%; Ь) ТМ^сНЖ ТНР, МеОН, 0°с; с) (ί) РЬ§ес1, пиридин, ЭсМ, 0°с; (ίί) Н2О2, 0°с, 67%; й) КОН, Н2О, МеОН, кипячение с обратным холодильником, 61%; е) Ν^, МеОН, к.т., 40%.
Реагенты и условия: а) N-Вοс-С1у-ΟΗ, ЕЭс, ОМАР, ЭсМ, к.т., 85%; Ь) Нс1, ЭсМ, 1,4-диоксан, к.т.,
85%.
- 56 026847
Схема 47
Реагенты и условия: а) (ί) РЬ8еС1, ЕЮАс, от к.т. до -20°С; (ίί) Н2О2, ТНР, к.т., 55%; Ь) 12, пиридин ТНР, кипячение с обратным холодильником, 60%.
Схема 48(а)
Реагенты и условия: а) ЬАН, ТНР, от 0°С до к.т.; Ь) ТЕМРО, РЬ1(ОАс)2, СН2С12, Н2О, к.т., 27%; с) триэтилфосфоноацетат, NаН, от 0°С до к.т., 67%; б) ТРАР, ММО, СН2С12, 4 АМ8, к.т., 88%; е) Рб/С, Н2, ТНР, к.т.; ί) ЕЮСНО, МаОМе, МеОН, к.т.; д) (ί) ]МН2ОН-НС1, ЕЮН, Н2О, 55°С, (ίί) НС1, МеОН, к.т., 80%;
Ь) МаОМе, МеОН, 55°С; ί) (ί) БВБМН, БМР, 0°С, (ίί) пиридин, 55°С, 82%; Ц НС1, Н2О, МеСМ 65°С, 93%; к) амин или амин-НС1, ЕБС1, ТЕА, БМАР, СН2С12, к.т., ТХ63888: 69%, ТХ63893: 74%, ТХ63886: 76%, ТХ63887: 77%, ТХ63889: 84%, ТХ63890: 79%, ТХ63892: 85%, ТХ63914: 75%.
- 57 026847
Реагенты и условия: а) АсМНМН2, БИС, ТЕА, ИМАР, ИСМ, к.т., 74%; Ъ) ТкОН-Н2О, толуол, кипячение с обратным холодильником, -Н2О, 73%.
Реагенты и условия: а) ПШАБ-Н, ТНР, от 0°С до к.т.; Ъ) ΝΒδ, ИМЕ, Н2О, к.т., 81%; с) №ОМе, МеОН, к.т., 67%; б) ИВИМН, 1)\11'\ 0°С; затем пиридин, 55°С, 83%; е) Ас2О, ТЕА, ИМАР, ИСМ, к.т., 95%.
Реагенты и условия: а) МеРТГ, 2,6-Ви-4-Ме-пиридин, ИСМ, к.т., 73%.
- 58 026847
Реагенты и условия: а) ЗеО2, 1,4-диоксан, 12%.
Реагенты и условия: а) ХеР2, СН2С12, к.т., 16 ч, 9%.
ίί) РЫ(ОЛс)2, Рй(ОАс)2, С1СН2СН2С1, 60°С, 15 ч, затем 80°С, 6 ч, 44% из 7; с) К2СО3, МеОН, 0°С-к.т., 1,5 ч; й) ЫаНЗО3, водн. ЕЮН, 80°С, 4 ч, 73% из 78; е) реагент Джонса, 0°С; ί) 80°С, 2 ч, затем 120°С, 30 мин, вакуум, 80% из 81; д) ί) НСО2Е1, ЫаОМе, 0°С-к.т., 5 ч; ίί) ЫН2ОН-НС1, водн. ЕЮН, 55°С, 18 ч, 45%; Ь) ЫаОМе, МеОН, 55°С, 3,5 ч, 51%; ί) ПВПМ1Е ΌΜΡ, 0°С, 1 ч; Ру, 55°С, 3 ч, 81%.
Реагенты и условия: а) КОН, бензол, 85°С, 20 ч.
Схема 57
Реагенты и условия: а) К1К2ЫН, ТНР, от 0°С до к.т., 2-20 ч.
Схема 58
Реагенты и условия: а) КС1, ТЕА, ЭСМ, 0°С или к.т., 1-2 ч.
Схема 59
Реагенты и условия: а) НСООАс, ТЕА, ЭСМ, 0°С, 1 ч, 68%.
Реагенты и условия: а) Т3Р, ТЕА, ^СΜ, КСООН, к.т., 2 ч, ТХ63799: 20%, ТХ63866: 42%.
Синтез и охарактеризация соединений и промежуточных соединений
Соединение 2. Соединение 1 (40 г, 83,0 ммоль), ЫН2ОН-НС1 (13,33 г, 191,8 ммоль), ЫаОАс (15,60 г, 190,2 ммоль), СН2С12 (400 мл) и МеОН (400 мл) смешивали в 2-л колбе. Гетерогенную реакционную смесь перемешивали при 70°С (температура масляной бани) в течение 1,5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в СН2С12 и промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью Μ§§О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого вспененного твердого вещества. Неочищенный продукт растворяли в СН2С12 и раствор фильтровали через 2-дюймовый (5-см) слой силикагеля, элюируя СН2С12/ЕЮАс (1:1, 1 л). Фильтрат и промывочную жидкость объединяли и концентрировали с получением оксима 2 (43,44 г) в виде белого вспененного твердого вещества: т/ζ 498,3 (М+1).
Соединение 3. Соединение 2 (43,44 г, 87,22 ммоль), полученное, как описано выше, растворяли в АсОН (217 мл) и Ас2О (217 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли РЫ(ОАс)2 (42,13 г, 131 ммоль) и РД(ОАс)2 (0,98 г, 4,37 ммоль, 0,05 экв.). Колбу закрывали, и смесь нагревали на масляной бане при 60°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли толуол, и большую часть АсОН удаляли посредством азеотропного выпаривания с толуолом на роторном испарителе. Полученное красное масло медленно выливали в суспензию ЫаНСО3 (150 г) в воде (500 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 15 мин ее экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты промывали водн. ЫаНСО3 суши- 60 026847 ли с помощью Μ§§Ο4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюируя 0%-50% ЕЮАс в гексане) с получением продукта 3 (23,56 г, выход 47,5% из 1) в виде желтого вспененного твердого вещества. Соединение 3 представляет собой смесь 4,4:1 С4-диастереомеров: т/ζ 598,4 (М+1), 538,4 (М-ОАс).
Соединения 4 и 5. К2СО3 (27,38 г, 197,1 ммоль) добавляли к раствору соединения 3 (23,56 г, 39,4 ммоль) в МеОН (390 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток обрабатывали ОТ2С12 и 12н. Η0 (33 мл, 396 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем ее переносили в делительную воронку, после чего экстрагировали ΟΗ202. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили с помощью Μ§§Ο4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 70% ЕЮАс в гексане) с получением продукта 4 (15,25 г, выход 75%) в виде светло-желтого твердого вещества: т/ζ 514,1 (М+1). Из колонки также получили продукт 5 (2,20 г, выход 11%) в виде желтой пены: т/ζ 514,1 (М+1).
Соединение 6. Соединение 4 (17,25 г, 33,6 ммоль), NаΗ§Ο3 (12,21 г, 117,4 ммоль), ЕЮИ (135 мл) и воду (68 мл) смешивали и нагревали на масляной бане при 80°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество NаΗ§Ο3 (3,49 г, 33,6 ммоль), и реакционную смесь дополнительно нагревали в течение 1 ч. ЕЮИ удаляли на роторном испарителе, а затем остаток экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили с помощью Μ§§Ο4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который растворяли в ОТ2С12 и фильтровали через 1-дюймовый (2,5-см) слой силикагеля, элюируя СКС^/ЕЮАс (1:1, 800 мл). Фильтрат концентрировали с получением соединения 6 (14,20 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 499,3 (М+1).
Соединение 7. Соединение 6 (14,20 г, 28,5 ммоль) растворяли в ксилоле (600 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 28 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем растворитель удаляли на роторном испарителе с получением неочищенного продукта 7 в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт 7 растворяли в СКС12 (50 мл) и ЕЮИ (50 мл), и раствор упаривали на роторном испарителе до тех пор, пока большая часть ОТ2С12 не была удалена. Добавляли дополнительное количество ЕЮИ (25 мл). Гетерогенную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего ей позволяли стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮИ и сушили в вакууме в течение 16 ч с получением соединения 7 (11,40 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества. Соединение 7 представляет собой смесь 15:1 двух С4-эпимеров: т/ζ 469,3 (М+1).
Соединение 8. NаΟΜе (29,40 мл, 128,6 ммоль) добавляли к раствору соединения 7 (4,02 г, 8,57 ммоль) в ΤΗΡ (8,6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем ее обрабатывали ΗСΟ2Еΐ (20,70 мл, 257,4 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до 0°С, а затем добавляли МТВЕ (90 мл) и 12н. Η0 (11 мл). Смесь перемешивали в течение 2 мин и распределяли между водой и ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Μ§§Ο4 и концентрировали с получением соединения 8 в виде розового вспененного твердого вещества: т/ζ 497,3 (М+1).
Соединение 9. Соединение 8, полученное, как описано выше, ΝΗ^Η-ΗΟ (900 мг, 12,9 ммоль), ЕΐΟΗ (86 мл) и воду (8,6 мл) смешивали и нагревали при 55°С в течение 3 ч. ЕΐΟΗ удаляли на роторном испарителе, а затем остаток экстрагировали ΟΗ202. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили с помощью Μ§§Ο4 и концентрировали. Неочищенный продукт растирали с ЕΐΟΗ (20 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 20 мин и смеси позволяли стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали ЕΐΟΗ и сушили в вакууме в течение 16 ч с получением соединения 9 (2,40 г, выход 57% из 7) в виде белого твердого вещества. Маточную жидкость концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 25% ЕЮАс в гексане) с получением второй партии продукта 9 (820 мг, выход 19% из 7) в виде белого твердого вещества. Соединение 9: т/ζ 494,3 (М+1).
Соединение 10 (ТХ63778). NаΟΜе (2,05 мл, 8,96 ммоль) добавляли к суспензии соединения 9 (3,195 г, 6,47 ммоль) в МеОН (65 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч, а затем ее охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТВЕ и смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. ИС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Μ§§Ο4 и концентрировали с получением соединения 10 в виде не совсем белого твердого вещества: т/ζ 494,3 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 5,82 (с, 1Н), 3,72 (дд, 1Н, 1=5,7, 13,6 Гц), 3,69 (с, 3Н), 3,03 (м, 1Н), 2,91 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,68 (дд, 1Н, 1=5,6, 13,1 Гц), 2,43 (м, 1Н), 2,01 (дд, 1Н, 1=13,2, 13,4 Гц), 1,41 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,13 (д, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,10-1,95 (м, 15Н), 1,00 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0, 90 (с, 3Н).
Соединение ТХ63435. Раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (939 мг, 3,28 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли к раствору соединения 10, полученного, как описано выше, в ΌΜΡ (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли пиридин (1,68 мл, 20,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 3,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь
- 61 026847 разбавляли ЕЮАс и переносили в делительную воронку, а затем промывали 1н. водн. Η0, водн. раствором Να2δΟ3 и водой. 0рганический экстракт сушили с помощью Μ§δΟ4 и концентрировали. 0статок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 30% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63435 (2,727 г, выход 85% из 9) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ОСЬ) δ 8,03 (с, 1Н), 6,026 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 2,96 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,48 (м, 1Н), 1,45 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,20-1,95 (м, 15Н), 1,02 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 492,3 (М+1).
Соединение ТХ63520. ЬП (14,85 г, 110,8 ммоль) добавляли к раствору соединения 10 (2,727 г, 5,54 ммоль) в ΌΜΡ (40 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 150°С при барботировании Ν2 в течение 4 ч, охлаждали и разбавляли ЕЮАс. Смесь промывали 1н. водн. Η0 и водой. Водные промывочные жидкости вновь экстрагировали ЕЮАс. 0бъединенные экстракты ЕЮАс промывали водн. Να2δΟ3 и водой, сушили с помощью Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали. 0статок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 10% Ме0Н на 6¾¾) с получением ТХ63520 (1,700 г, выход 64%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,02 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,01-3,05 (м, 2Н), 2,47 (м, 1Н), 1,44 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,18-1,97 (м, 15Н), 1,02 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н);
т/ζ 478,3 (М+1).
Соединение ТХ63521. 0ксалилхлорид (0,35 мл, 4,13 ммоль) и ΌΜΡ (11 мкл, 0,14 ммоль) добавляли последовательно к раствору ТХ63520 (660 мг, 1,38 ммоль) в 0202 (28 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем ее концентрировали на роторном испарителе. 0статок совместно упаривали с толуолом (3x10 мл) для удаления остаточного оксалилхлорида. Соединение 11 получали в виде светло-желтого вспененного твердого вещества.
Хлорангидрид кислоты 11 растворяли в 0202 (14 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли ЕΐNΗ2 (2,0 М раствор в ΤΗΡ, 2,07 мл, 4,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем ее переносили в делительную воронку, которую промывали водой. 0рганический экстракт сушили с помощью Να2δΟ.·ι и концентрировали. 0статок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 100% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63521 (704 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества, которое было загрязнено небольшим количеством примесей. Полученное ТХ63521 далее очищали путем растирания с ЕЮΗ (5 мл) при 55°С в течение 10 мин. Смеси позволяли стоять при комнатной температуре в течение 1 ч, белый осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮΗ и сушили в вакууме в течение 16 ч с получением ТХ63521 (504 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (600 МГц, СБС13) δ 8,01 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,74 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 3,30 (м, 2Н), 3,06 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 2,84 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,14-1,96 (м, 15Н),
1,12 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,01 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н);
т/ζ 505,3 (М+1).
Соединение 12. ЬП (67,89 г, 506,6 ммоль) добавляли к раствору соединения 7 (11,88 г, 25,3 ммоль) в ΌΜΡ (180 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 150°С при барботировании Ν2 в течение 7,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, а затем ее разбавляли ЕЮАс и промывали 1н. водн. ΗΟ и водой. Водные промывочные жидкости вновь экстрагировали ЕЮАс. 0бъединенные экстракты ЕЮАс промывали водн. Να2δΟ3 и водой, сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали на роторном испарителе до приблизительно 40 мл. Желтую гетерогенную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин, после чего ей позволяли стоять при комнатной температуре в течение 5 ч. 0садок собирали фильтрацией, промывали смесью ЕЮАс/гексан (1:1) и сушили в вакууме в течение 16 ч с получением соединения 12 (9,15 г, выход 79%) в виде белого твердого вещества. Маточную жидкость концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 35% ЕЮАс в ΕΗ2Ο2) с получением второй партии соединения 12 (1,65 г, выход 14%) в виде белого твердого вещества. Соединение 12: т/ζ 455,3 (М+1).
Соединение 13. ΝαΟΜο (87 мл, 380,5 ммоль) добавляли к суспензии соединения 12 (11,54 г, 25,4 ммоль) в ΗСΟ2Еΐ (61 мл, 758,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, а затем ее охлаждали до 0°С. Добавляли последовательно МТВЕ (250 мл) и 6н. водн. ΗΟ (67,6 мл, 405,6 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. 0бъединенные органические экстракты промывали 1н. водн. ΗΟ и водой, сушили с помощью Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали.
0статок смешивали с ΝΗ2ΟΗ-ΗΟ (2,66 г, 38,3 ммоль), ЕЮΗ (250 мл) и водой (25 мл) и нагревали при 55°С в течение 3 ч. ЕЮΗ удаляли на роторном испарителе, а затем остаток экстрагировали ΘΗ2Ο2. 0бъединенные органические экстракты промывали водой, сушили с помощью Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде розового твердого вещества. Неочищенное соединение 7 растирали с ЕЮАс (25 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 10 мин, и смеси позволяли стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. 0садок собирали фильтрацией, промывали смесью ЕЮАс/гексан (1:1) и сушили в вакууме в течение 16 ч с получением соединения 13 (9,70 г, выход
- 62 026847
80%) в виде светло-розового твердого вещества: т/ζ 480,3 (М+1).
Соединение 14. Оксалилхлорид (3,31 мл, 39,0 ммоль) и ЭМР (0,10 мл, 1,29 ммоль) добавляли последовательно к раствору соединения 13 (6,25 г, 13,0 ммоль) в СН2С12 (130 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем ее концентрировали на роторном испарителе. Остаток совместно упаривали с толуолом (3x50 мл) для удаления остаточного оксалилхлорида. Получали неочищенный хлорангидрид кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества.
Хлорангидрид кислоты растворяли в СН2С12 (130 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли ΕΐΝΉ2 (2,0 М раствор в ТНР, 19,5 мл, 39,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве СН2С12 и добавляли ЕЮН (10 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 мин для выпаривания СН2С12, а затем ей позволяли стоять при 4°С в течение 16 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮН и сушили в вакууме в течение 16 ч с получением соединения 14 (5,66 г, выход 86%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 507,3 (М+1).
Соединение 15. №ЮМе (5,11 мл, 22,3 ммоль) добавляли к раствору соединения 14 (5,66 г, 11,2 ммоль) в МеОН (112 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч, а затем ее охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТВЕ (200 мл) и смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Водные промывочные жидкости вновь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили с помощью №28О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта 15 в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт 15 растирали с ЕЮАс (20 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 5 мин, и ему позволяли стоять при комнатной температуре в течение 2 ч.
Осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮАс и сушили в вакууме в течение 16 ч с получением соединения 15 (5,22 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества. Соединение 15 представляет собой смесь 1,75:1 енольных и кетоновых изомеров А-кольца: т/ζ 507,3 (М+1).
Соединения ТХ63521 и ТХ63597. Раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (1,472 г, 5,15 ммоль) в ЭМЕ (26 мл) добавляли к раствору соединения 15 (5,218 г, 10,3 ммоль) в ЭМР (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли пиридин (2,50 мл, 31,0 ммоль), и смесь нагревали при 55°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (300 мл) и переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1, водн. №-ъ8О3 и водой. Органический экстракт сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Остаток фильтровали через слой силикагеля, элюируя 1:1 ЕЮАс:СН2С12 (400 мл). Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который растирали с СН2С12/ЕЮН с получением ТХ63521 (4,37 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 505,3 (М+1). Маточную жидкость концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 100% ЕЮАс в (10:1 гексан: СН2С12)) с получением второй партии ТХ63521 (0,67 г, выход 12%) в виде белого твердого вещества. Из другой маточной жидкости также получали соединение ТХ63597 (12 мг, выход 2%) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=503,3 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,85 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 5,76 (т, 1Н, 6=5,3 Гц), 3,33 (м, 2Н), 3,13 (д, 1Н, 6=4,5 Гц), 2,94 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,01 (с, 3Н), 1,95 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,151,85 (м, 11Н), 1,15 (т, 3Н, 6=7,2 Гц), 1,00 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н), 0,86 (с, 3Н).
Соединение ТХ63522. Имидазол (75 мг, 1,10 ммоль) добавляли к раствору соединения 11 (184 мг, 0,37 ммоль) в бензоле (3,7 мл) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин, а затем добавляли дополнительное количество имидазола (25 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение дополнительных 30 мин, а затем ее разбавляли ЕЮАс.
Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 100% ЕЮАс в СН2С12) с получением ТХ63522 (150 мг, выход 77%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (600 МГц, СОСЕ) δ 8,32 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,23 (д, 3Н, 6=7,2 Гц), 1,20-2,04 (м, 14Н), 1,04 (с, 6Н), 0,95 (с, 3Н);
т/ζ 528,3 (М+1).
Соединение ТХ63523. СР3СН2ЯН2 (359 мг, 3,62 ммоль) добавляли к раствору соединения 11 (600 мг, 1,21 ммоль) в СН2С12 (12 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем ее разбавляли ЕЮАс, переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Остаток растирали с ЕЮН при 55°С в течение 10 мин. Смеси позволяли стоять при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем белый осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮН и сушили в вакууме в течение 16 ч с получением ТХ63523 (320 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества. Маточную жидкость концентрировали и
- 63 026847 остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 100% ΕΐΟΑс в гексане) с получением второй партии ТХ63523 (235 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества.
Соединение ТХ63523:
Ή ЯМР (600 МГц, СПСР) δ 8,01 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,99 (т, 1Н, 1=6,6 Гц), 3,88-4,05 (м, 2Н), 3,05 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 2,92 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,0 Гц), 1,181,89 (м, 14Н), 1,02 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н);
т/ζ 559,3 (М+1).
Соединение 16. Оксалилхлорид (2,10 мл, 24,8 ммоль) и каталитическое количество ЭМР добавляли последовательно к раствору соединения 13 (3,99 г, 8,32 ммоль) в СН2С12 (83 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем ее концентрировали на роторном испарителе. Остаток совместно упаривали с толуолом (3x30 мл) для удаления остаточного оксалилхлорида. Получали неочищенный хлорангидрид кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества. Хлорангидрид кислоты растворяли в СН2С12 (83 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли СР3СН2ХН2 (1,90 мл, 24,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мин. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 50% ΕΐΟΑс в гексане) с получением соединения 16 (3,95 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 561,3 (М+1).
Соединение 17. №ОМе (2,30 мл, 10,1 ммоль) добавляли к раствору соединения 16 (3,95 г, 7,04 ммоль) в МеОН (70 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТВЕ (200 мл) и смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 60% ΕΐΟΑс в гексане) с получением соединения 17 (3,18 г, выход 81%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 561,3 (М+1).
Соединение ТХ63523. Раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (1,22 г, 4,27 ммоль) в ЭМР (15 мл) добавляли к раствору соединения 17 (4,80 г, 8,55 ммоль) в ЭМР (20 мл) при 0°С через шприц. Шприц промывали ЭМР (8 мл), и добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли пиридин (2,07 мл, 25,7 ммоль) и смесь нагревали при 55°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ΕΐΟΑс и переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1, водн. №28О3 и водой. Органический экстракт сушили с помощью №28О4 и концентрировали с получением неочищенного соединения ТХ63523 (4,70 г, выход 98%) в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенное соединение ТХ63523 растворяли в СН2С12 (30 мл) и ΕΐΟΗ (15 мл). Раствор выпаривали на роторном испарителе до тех пор, пока не была удалена большая часть СН2С12. Гетерогенную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 мин, и позволяли ей стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали ΕΐΟΗ и сушили в вакууме в течение 16 ч с получением соединения ТХ63523 (4,04 г, выход 86%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 559,2 (М+1).
Соединение 18. ЫА1Н4 (2,0 М в ТНР, 0,30 мл, 0,60 ммоль) добавляли к раствору соединения 9 (100 мг, 0,20 ммоль) в ТНР (4,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч, а затем добавляли дополнительное количество ЫА1Н4 (2,0 М в ТНР, 0,10 мл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч, а затем ее гасили добавлением ΕΏ^ Добавляли ΕΐΟΑс и смесь промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 80% ΕΐΟΑс в гексане) с получением соединения 18 (56 мг, выход 59%) в виде белого вспененного твердого вещества: т/ζ 468,3 (М+1).
Соединение 19. Νβδ (30 мг, 0,17 ммоль) добавляли к раствору соединения 18 (53 мг, 0,11 ммоль) в ЭМИ (1 мл) и воде (0,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при защите от света в течение 25 мин, а затем добавляли водн. №28О3. Смесь переносили в делительную воронку, которую экстрагировали ΕΏΑ^ Органический экстракт сушили с помощью М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 60% ΕΐΟΑс в гексане) с получением соединения 19 (50 мг, выход 94%) в виде белого вспененного твердого вещества: т/ζ 466,3 (М+1).
Соединение 20. №ОМе (37 мкл, 0,16 ммоль) добавляли к раствору соединения 19 (50 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (1,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч, а затем ее охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТВЕ и смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 80% ΕΐΟΑс в гексане) с получением соединения 20 (47 мг, выход 94%) в виде белого вспененного твердого вещества: т/ζ 466,3 (М+1).
Соединение ТХ63545. Раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (14 мг, 0,049 ммоль) в ЭМР (0,2
- 64 026847 мл) добавляли к раствору соединения 20 (46 мг, 0,099 ммоль) в ЭМЕ (0,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли пиридин (24 мкл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали 1н. водн. Нс1, водн. раствором №-ь8О3, и водой. Органический экстракт сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 80% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63545 (37 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ί'.ΌΟ3) δ 8,04 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 3,63 (дд, 1Н, 1=6,5, 10,8 Гц), 3,54 (дд, 1Н, 1=4,6, 10,8 Гц), 2,97 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,50 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,47 (с, 6Н), 1,27 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,101,93 (м, 16Н), 1,04 (с, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н);
т/ζ 464,3 (М+1).
Соединение ТХ63546. Ас2О (11 мкл, 0,12 ммоль) добавляли к раствору соединения ТХ63545 (10,7 мг, 0,023 ммоль) и пиридина (19 мкл, 0,23 ммоль) в сН2с12 (0,23 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем добавляли водн. NаΗСΟ3. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали 1н. водн. Нс1 и водой, сушили Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 80% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63546 (9 мг, выход 77%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΧΊ;) δ 8,02 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,11 (д, 1Н, 1=11,2 Гц), 4,01 (д, 1Н, 1=11,2 Гц), 3,00 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,48 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,09 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6, 8 Гц), 1,10-1,91 (м, 15Н), 1,02 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н);
т/ζ 506,3 (М+1).
Соединения ТХ63555 и ТХ63556. ТХ63520 (65 мг, 0,14 ммоль), 1РЬ(ОН)(ОТз) (64 мг, 0,16 ммоль) и сН2с12 (2,7 мл) смешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 70% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63555 (34 мг, выход 53%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΧΊ;) δ 7,99 (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,27 (д, 3Н, 1=6, 8 Гц), 1,22-1,93 (м, 14Н), 1,02 (с, 3Н), 0,97 (с, 6Н);
т/ζ 476,2 (М+1).
Из колонки также получали ТХ63556 (24 мг, 37%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΧΊ;) δ 7,95 (с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 2,97 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 2,49 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 1,56 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,22-2,02 (м, 14Н), 1,20 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,17 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н);
т/ζ 476,3 (М+1).
Соединение ТХ63557. ЯН3 (2,0 М в МеОН, 0,50 мл, 1,00 ммоль) добавляли к раствору соединения 11 (104 мг, 0,21 ммоль) в ТНР (2,1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 100% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63557 (95 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΧ'Γ) δ 8,04 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,74 (уш., с, 1Н), 5,31 (уш., с, 1Н), 3,15 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,88 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,27 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,19-2,04 (м, 15Н), 1,04 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н);
т/ζ 477,3 (М+1).
Соединение ТХ63558. Е!^ (51 мкл, 0,37 ммоль) и ТРАА (30 мкл, 0,22 ммоль) добавляли последовательно к раствору ТХ63557 (70 мг, 0,15 ммоль) в сН2с12 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем добавляли водн. NаΗСΟ3. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали сН2с12. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 35% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63558 (51 мг, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΧΊ;) δ 8,03 (с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 3,29 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,80 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 1,57 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,27 (д, 3Н, 1=6,9 Гц), 1,18-2,08 (м, 14Н), 1,03 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н);
т/ζ 459,2 (М+1).
Соединение 21. Смесь соединения 11 (176 мг, 0,35 ммоль) в простом эфире (3,0 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли последовательно Е!^ (99 мкл, 0,71 ммоль) и АсМНМН2 (40 мг, 0,53 ммоль) в сН2с12 (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляли дополнительное количество АсНННН2 (40 мг, 0,53 ммоль). Смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч, а затем разбавляли ЕЮАс и переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. Нс1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 100% ЕЮАс в гексане) с получением со- 65 026847 единения 21 (130 мг, выход 68%) в виде белого вспененного твердого вещества: т/ζ 534,2 (М+1).
Соединение ТХ63616. Смесь соединения 21 (28 мг, 0,052 ммоль), ТвОН-Н2О (5 мг, 0,026 ммоль) и толуола (2 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником с помощью устройства Дина-Старка в течение 2 ч. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водн. №НСО3 и водой. Органический экстракт сушили Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 65% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63616 (20 мг, выход 74%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,02 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,97 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,54 (с, 3Н), 2,47 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,20-2,03 (м, 14Н), 1,20 (с, 3Н), 1,07 (с, 3Н), 1,06 (с, 3Н), 0,96 (с, 3Н);
т/ζ 516,2 (М+1).
Соединение 22. Εΐ3Ν (0,44 мл, 3,16 ммоль) и ΌΡΡΑ (103 мкл, 0,48 ммоль) добавляли последовательно к раствору соединения ТХ63520 (76 мг, 0,16 ммоль) в толуоле (1,6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем растворитель удаляли выпариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 30% ЕЮАс в гексане) с получением азида 22 (63 мг, 79%) в виде белого вспененного твердого вещества: т/ζ 503,2 (М+1).
Соединение ТХ63618. Раствор соединения 22 (63 мг, 0,13 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 3% ЕЮАс в СН2С12) с получением соединения ТХ63618 (54 мг, 91%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,03 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 3,30 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,54 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,28 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,15-2,14 (м, 15Н), 1,04 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н);
т/ζ 475,2 (М+1).
Соединение ТХ63620. 12н. водн. НС1 (0,5 мл, 6,00 ммоль) добавляли к раствору соединения ТХ63618 (49 мг, 0,10 ммоль) в МеСN (0,5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли СН2С12 и 10% водн. ΝαΟΗ (2,4 мл, 6,00 ммоль). Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водн. №НСО3 и водой. Органический экстракт сушили Мд§О4 и концентрировали с получением соединения ТХ63620 (45 мг, выход 97%) в виде не совсем белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,05 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,65 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 2,50 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 1,52 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,28 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,00 (с, 6Н), 0,98-2,14 (м, 15Н), 0,90 (с, 3Н);
т/ζ 449,2 (М+1).
Соединение ТХ63621. Εΐ3Ν (59 мкл, 0,42 ммоль) и Ме8О2С1 (5 мкл, 0,064 ммоль) добавляли последовательно к раствору соединения ТХ63620 (19 мг, 0,042 ммоль) в СН2С12 (0,42 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли водн. №НСО3. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 70% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63621 (8 мг, 36%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСИ δ 8,05 (с, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 3,22 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 3,11 (с, 3Н), 2,54 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 1,51 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,27 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,05 (с, 3Н), 1,03 (с, 3Н), 0,952,18 (м, 15Н), 0,93 (с, 3Н);
т/ζ 432,2 (М-Ме8О2).
Соединение ТХ63622. Е13К (18 мкл, 0,13 ммоль) и АсС1 (6 мкл, 0,085 ммоль) добавляли последовательно к раствору соединения ТХ63620 (19 мг, 0,042 ммоль) в СН2С12 (0,42 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли водн. №НСО3. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 70% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63622 (20 мг, 96%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,03 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 3,10 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,60 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 1,97 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,28 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,15-2,15 (м, 14Н), 1,04 (с, 6Н), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 491,2 (М+1).
Соединение ТХ63682. ТХ63620 (77 мг, 0,17 ммоль), СН3СР2СО2Н (22,7 мг, 0,21 ммоль) растворяли в СН2С12 (2 мл). Добавляли ЭСС (53 мг, 0,26 ммоль) и ОМАР (8,4 мг, 0,069 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-40% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63682 (75 мг, выход 81%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (600 МГц, СПС13) δ 8,02 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 3,02 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 2,79 (м, 1Н),
- 66 026847
2,48 (м, 1Н), 1,78 (т, 3Н, 1=19,3 Гц), 1,46 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,27 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,17-2,35 (м, 15Н), 1,06 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н); μ/ζ=541,3 (Μ+1).
Соединение ТХ63984. 10% Рб/С (30 мг) добавляли к раствору ТХ63682 (100 мг, 0,18 ммоль) в ЕЮАс (2 мл). Смесь гидрогенизировали (баллон) в течение 2 ч при комнатной температуре, катализатор удаляли фильтрацией через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63984 (85 мг, выход 85%) в виде белого твердого вещества: смесь 3:1 кетон:енольных изомеров, ιη/ζ=543.3 (Μ+1); кетонный изомер:
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 5,89 (уш.с, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 3,72 (дд, 1Н, 6=5,8, 13,6 Гц), 2,97 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,74 (м, 1Н), 2,67 (дд, 1Н, 1=5,9, 13,2 Гц), 2,46 (м, 1Н), 1,76 (т, 3Н, 1=19,3 Гц), 1,41 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,12 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,10-2,15 (м, 16Н), 1,04 (с, 3Н), 1, 00 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н).
Соединение 24. ΤΜδΟΗΝ2 (2,0 М раствор в простом эфире, 10,60 мл, 21,20 ммоль) добавляли к смеси соединения 23 (10,00 г, 21,16 ммоль) в толуоле (150 мл) и МеОН (50 мл) при 0°С. Гетерогенную реакционную смесь перемешивали при 0-10°С в течение 1 ч, а затем добавляли дополнительное количество ΤΜδί'ΉΝ2 (2,0 М раствор в простом эфире, 5,30 мл, 10,60 ммоль). Через дополнительный 1 ч реакционную смесь гасили АсОН. Добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водн. ΝαΗί'Ό3, и водой. Органический экстракт отделяли, сушили с помощью Μ§δ04, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали с Εΐ0Η с получением соединения 24 (5,20 г, выход 51%) в виде белого твердого вещества. Маточную жидкость концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 70% ЕЮАс в гексане) с получением второй партии соединения 24 (4,60 г, выход 45%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 487,3 (М+1), 451,4.
Соединение 25. ΌΜδ0 (6,75 мл, 95,03 ммоль) капельно добавляли к раствору оксалилхлорида (4,02 мл, 47,51 ммоль) в СИ2С12 (50 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 30 мин добавляли соединение 24 (4,63 г, 9,51 ммоль) в СИ2С12 (45 мл) при -78°С. После перемешивания в течение дополнительного 1 ч, реакционную смесь обрабатывали Е1^ (26,5 мл, 190,2 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водн. ΝαΗί'Ό3 и водой. Органический экстракт разделяли, сушили Μ§δ04 и концентрировали с получением соединения 25: πι/ζ=483,3 (М+1). Соединение 25 использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 26. №ЮМс (3,30 мл, 14,43 ммоль) добавляли к смеси соединения 25 в МеОН (95 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли МТВЕ и 6н. водн. ΗΟ (2,50 мл, 15,00 ммоль). Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Водную промывочную жидкость экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили с помощью Μ§δ04, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ί'Ή202 (30 мл) и ΕЮΗ (30 мл). Раствор выпаривали на роторном испарителе для удаления С^С^. Белой взвеси позволяли стоять при комнатной температуре в течение 60 ч, а затем осадок собирали фильтрацией и промывали ΕЮΗ с получением соединения 26 (3,29 г, выход 76% из 24) в виде белого твердого вещества: т^=455,3 (Μ+1).
Соединение 27. Να0Μο (24,80 мл, 108,5 ммоль) добавляли к смеси соединения 26 (3,29 г, 7,24 ммоль) и ΗС02Εΐ (17,4 мл, 216,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли ΤΗΡ (5 мл). Через дополнительные 2 ч вновь добавляли ΤΗΡ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли МТВЕ и 6н. Η0 (19 мл, 114 ммоль). Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Μ§δ04 и концентрировали. Остаток смешивали с ΝΗ20Η-Η0 (760 мг, 10,94 ммоль), ΕЮΗ (162 мл) и водой (8 мл), и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 16 ч. ΕЮΗ удаляли на роторном испарителе, а затем остаток экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили с помощью Μ§δ04 и концентрировали. Неочищенный продукт растирали с МеОН (10 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 10 мин, и смеси позволяли стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали МеОН и сушили в вакууме в течение 16 ч с получением соединения 27 (2,87 г, выход 83%) в виде не совсем белого твердого вещества: т/ζ 480,3 (М+1).
Соединение 28. АсО2Н (39% в АсОН, 410 мкл, 3,15 ммоль) добавляли к раствору соединения 27 (1,00 г, 2,08 ммоль) в АсОН (10,4 мл) при комнатной температуре. После нагревания при 55°С в течение 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали водн. Να2δ03. Продукт экстрагировали ΟΗ202. Объединенные органические экстракты промывали водн. Να2δ03 и водн. NаΗС03, сушили с помощью Μ§δ04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-25% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 28 (825 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества: πι/ζ=496,3 (М+1).
Соединение 29. Να0Μο (570 мкл, 2,49 ммоль) добавляли к смеси соединения 28 (823 мг, 1,67 ммоль) и МеОН (17 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1
- 67 026847 ч, а затем добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью М§§О4 и концентрировали с получением соединения 29 в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=496,3 (М+1). Соединение 29 использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение ТХ63749. Раствор ИВИМН (236 мг, 0,83 ммоль) в ИМР (4 мл) добавляли к раствору цианокетона 29 в ИМР (4,25 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,40 мл, 4,96 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 3 ч, а затем добавляли Е!ОАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1, водн. №-ь5О3 и водой. Органический экстракт отделяли, сушили М§§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с СН2С12/Е!ОН с получением соединения ТХ63749 (744 мг, выход 90% из 28) в виде белого твердого вещества: т/ζ 494,3 (М+1), 434,3 (М-СО2Ме).
’Н ЯМР (600 МГц, СОС1;) δ 7,63 (с, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 2,81 (м, 1Н), 2,68 (д, 1Н, 1=3,8 Гц), 2,48 (дд, 1Н, 1=4,4, 16,3 Гц), 2,33-2,46 (м, 2Н), 1,21 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,14 (с, 3Н), 1,09-2,00 (м, 16Н), 1,07 (с, 3Н), 0,97 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н).
Соединение ТХ63797. ЫВг (1,20 г, 13,82 ммоль) добавляли к смеси ТХ63749 (684 мг, 1,39 ммоль), №ОАс (280 мг, 3,41 ммоль) и ИМАс (14 мл) при комнатной температуре. Гетерогенную смесь нагревали при 150°С при барботировании Ν2 в течение б ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли Е!ОАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт отделяли, сушили с помощью М§§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-30% Е!ОАс в гексане, а затем 0-5% МеОН в СН2С12) с получением соединения ТХ63797 (404 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=480,3 (М+1).
’Н ЯМР (500 МГц, СЫС'Р) δ 7,65 (с, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,76 (д, 1Н, 1=3,9 Гц), 2,51 (дд, 1Н, 1=4,5, 16,4 Гц), 2,35-2,47 (м, 2Н), 1,20 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,15-2,05 (м, 16Н), 1,15 (с, 3Н), 1,12 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,97 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).
Соединение 30. Оксалилхлорид (0,22 мл, 2,60 ммоль) и каталитическое количество ИМР добавляли последовательно к раствору ТХ63797 (407 мг, 0,85 ммоль) в СН2С12 (17 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем ее концентрировали на роторном испарителе. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3x10 мл) для удаления остаточного оксалилхлорида. Соединение 30 (490 мг) получали в виде светло-желтого вспененного твердого вещества. Соединение 30 использовали на следующих стадиях без дальнейшей очистки.
Соединение ТХ63680. Е1ЯН2 (2,0 М раствор в ТНР, мл, ммоль) добавляли к раствору соединения 30 (мг, ммоль) в СН2С12 (мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 70% Е!ОАс в гексане) с получением ТХ63680 (18 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества: т^=507,3 (М+1).
’Н ЯМР (500 МГц, СПСР) δ 7,66 (с, 1Н), 5,66 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 3,33 (м, 2Н), 2,87 (д, 1Н, 1=3,9 Гц),
2,75 (м, 1Н), 2,50 (дд, 1Н, 1=4,5, 16,2 Гц), 2,34-2,47 (м, 2Н), 1,94-2,10 (м, 3Н), 1,72-1,84 (м, 3Н), 1,14-1,65 (м, 13Н), 1,21 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,16 (с, 3Н), 1,11 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н).
Соединение 31. №)ОМе (71 мкл, 0,31 ммоль) добавляли к смеси соединения 27 (100 мг, 0,21 ммоль) и МеОН (2,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 10 мин, а затем добавляли ТНР (0,4 мл). Реакционную смесь дополнительно нагревали в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-30% Е!ОАс в гексане) с получением соединения 31 (95 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=480,3 (М+1).
Соединения ТХ63779 и ТХ63795. ΌΌΟ (47 мг, 0,21 ммоль) добавляли к раствору соединения 31 (95 мг, 19,8 ммоль) в бензоле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин, а затем ее охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную колонку, которую промывали водн. NаНСΟ3 до тех пор, пока органический слой не становился практически бесцветным. Органический экстракт отделяли, сушили с помощью М§§О4 и фильтровали через слой силикагеля, и элюировали смесью Е!ОАс/гексан (1/1). Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12 (0,5 мл) и обрабатывали Ас2О (0,1 мл, 1,06 ммоль), пиридином (0,2 мл, 2,48 ммоль) и каталитическим количеством ИМАР. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем добавляли водн. NаНСΟ3. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1, водн. NаНСΟ3 и водой. Органический экстракт сушили с помощью М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-25% Е!ОАс в гексане) с получением соединения ТХ63779 (26 мг, выход 27%) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=478,3 (М+1).
’Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 7,75 (с, 1Н), 5,36 (т, 1Н, 1=3,4 Гц), 3,64 (с, 3Н), 2,91 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н),
- 68 026847
1,87-2,18 (м, 4Н), 1,07-1,75 (м, 14Н), 1,21 (с, 3Н), 1,20 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,14 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н), 0,85 (с, 3Н).
Из колонки также получали соединение ТХ63795 (44 мг, выход 43%) в виде белого твердого вещества: шХ=522,3 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 5,33 (т, 1Н, 1=3,4 Гц), 3,63 (с, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 1,86-2,08 (м, 4Н), 1,00-1,74 (м, 18Н), 1,13 (с, 3Н), 1,06 (д, 3Н, 1=6, 8 Гц), 0,96 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н), 0,78 (с, 3Н).
Соединение ТХ63807. СР3СН2ЫН2 (19 мкл, 0,24 ммоль) добавляли к раствору соединения 30 (40 мг, 0,08 ммоль) в СН2С12 (0,80 мл) при 0°С. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 ч реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 15% Е!ОАс в СН2С12) с получением ТХ63807 (28 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества: шХ=561,3 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 7,65 (с, 1Н), 5,93 (т, 1Н, 1=6,3 Гц), 4,08 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 2,84 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 2,78 (м, 1Н), 2,49 (дд, 1Н, 1=4,6, 16,3 Гц), 2,34-2,47 (м, 2Н), 2,11 (ддд, 1Н, 1=4,0, 14,2, 14,2 Гц), 1,98 (м, 2Н), 1,22-1,85 (м, 13Н), 1,21 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,15 (с, 3Н), 1,07 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н).
Соединение ТХ63811. Имидазол (16 мг, 0,24 ммоль) добавляли к раствору соединения 30 (40 мг, 0,08 ммоль) в бензоле (0,80 мл) при 0°С. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 ч реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 65% Е!ОАс в гексане) с получением ТХ63811 (34 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 530.3 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,32 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,95 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 2,51 (дд, 1Н, 1=4,6, 16,4 Гц), 2,34-2,47 (м, 2Н), 2,26 (ддд, 1Н, 1=3,6, 14,3, 14,3 Гц), 2,10 (м, 1Н), 1,93-2,03 (м, 3Н), 1,72-1,92 (м, 3Н), 1,30-1,62 (м, 8Н), 1,19 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,15 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н).
Соединение ТХ63812. Морфолин (27 мкл, 0,25 ммоль) добавляли к раствору соединения 30 (40 мг, 0,08 ммоль) в СН2С12 (0,80 мл) при 0°С. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 60% Е!ОАс в гексане) с получением ТХ63812 (30 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества: шХ=549,3 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 7,66 (с, 1Н), 3,61-3,77 (м, 8Н), 3,16 (уш.с, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,34-2,50 (м, 3Н), 1,95-2,10 (м, 3Н), 1,12-1,85 (м, 13Н), 1,21 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,15 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,97 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).
Соединение ТХ63814. Ε!3Ν (56 мкл, 0,40 ммоль) и ЫН2ОН-НС1 (21 мг, 0,30 ммоль) добавляли последовательно к раствору соединения 30 (50 мг, 0,10 ммоль) в ТНР (1 мл) и воде (0,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли Е!ОАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 100% Е!ОАс в гексане) с получением ТХ63814, которое было загрязнено некоторыми примесями. Соединение вновь очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 5% МеОН в СН2С12) с получением ТХ63814 (24 мг, выход 48%) в виде белого твердого вещества: шХ=495,2 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,53 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,42 (уш.с, 1Н), 2,79 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 2,75 (м, 1Н), 2,52 (дд, 1Н, 1=4,5, 16,4 Гц), 2,35-2,48 (м, 2Н), 1,72-2,14 (м, 6Н), 1,21-1,63 (м, 10Н), 1,21 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,15 (с, 3Н), 1,11 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н).
Соединение ТХ63815. Е!3Ы (56 мкл, 0,40 ммоль) и ЫН2ОМе-НС1 (25 мг, 0,30 ммоль) добавляли последовательно к раствору соединения 30 (50 мг, 0,10 ммоль) в ТНР (1 мл) и воде (0,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли Е!ОАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 65% Е!ОАс в гексане) с получением ТХ63815 (31 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества: шХ=509,3 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,39 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,87 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 2,73 (м, 1Н), 2,35-2,53 (м, 3Н), 1,75-2,10 (м, 6Н), 1,22-1,63 (м, 10Н), 1,21 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,15 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,97 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).
Соединение ТХ63816. ЫН3 (2,0 М в МеОН, 0,45 мл, 0,90 ммоль) добавляли к раствору соединения 30 (150 мг, 0,30 ммоль) в МТВЕ (3 мл) и СН2С12 (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли Е!ОАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой, 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 100% Е!ОАс в гексане) с получением ТХ63816 (120 мг, выход 83%) в виде белого твердого
- 69 026847 вещества: т//=479,3 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,65 (с, 1Н), 5,64 (уш.с, 1Н), 5,30 (уш.с, 1Н), 2,91 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 2,72 (м, 1Н), 2,35-2,53 (м, 3Н), 1,76-2,10 (м, 6Н), 1,22-1,63 (м, 10Н), 1,21 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,16 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н).
Соединение ТХ63817. Ε!3Ν (65 мкл, 0,47 ммоль) и ТРАА (39 мкл, 0,28 ммоль) добавляли последовательно к раствору ТХ63816 (90 мг, 0,19 ммоль) в СН2С12 (1,9 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли водн. NаНС03. Смесь переносили в делительную воронку, которую экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили с помощью М§§04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 35% Е!0Ас в гексане) с получением ТХ63817 (65 мг, выход 75%) в виде белого твердого вещества: т/2=461,3 (М+1).
Ή ЯМР (600 МГц, СОС13) δ 7,65 (с, 1Н), 3,05 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 2,42-2,59 (м, 4Н), 1,98-2,21 (м, 4Н), 1,94 (м, 1Н), 1,74-1,86 (м, 2Н), 1,45-1,65 (м, 5Н), 1,34 (с, 3Н), 1,15-1,32 (м, 4Н), 1,22 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,20 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н).
Соединение ТХ63842. Смесь ΌΒυ (14 мкл, 0,09 ммоль), Ε!Ι (6,7 мкл, 0,08 ммоль), соединения ТХ63797 (40 мг, 0,083 ммоль) и толуола (0,83 мл) нагревали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 25% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63842 (26 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества: т//=508,4 (М+1), 434,2 (М-С02Е!).
Ή ЯМР (600 МГц, ϋϋϋ^δ 7,65 (с, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 2,72 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 2,49 (дд, 1Н, 1=4,7, 16,3 Гц), 2,43 (м, 1Н), 2,37 (дд, 1Н, 1=13,5, 16,0 Гц), 1,99 (дд, 1Н, 1=4,5, 13,4 Гц), 1,87-1,96 (м, 2Н), 1,76-1,83 (м, 2Н), 1,40-1,72 (м,7Н), 1,33 (ддд, 1Н, 1=4,4, 13,9, 13,9 Гц), 1,26 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,20 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,15 (с, 3Н), 1,10-1,26 (м, 3Н), 1,09 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н).
Соединение ТХ63843. η-ΒπΝΌ2 (30 мкл, 0,30 ммоль) добавляли к раствору соединения 30 (50 мг, 0,10 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью М§§04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 40% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63843 (37 мг, выход 69%) в виде белого твердого вещества: т//=535,3 (М+1).
Ή ЯМР (600 МГц, СОС13) δ 7,64 (с, 1Н), 5,65 (т, 1Н, 1=5,7 Гц), 3,25 (м, 2Н), 2,86 (д, 1Н, 1=4,2 Гц),
2,75 (м, 1Н), 2,48 (дд, 1Н, 1=4,6, 16,3 Гц), 2,43 (м, 1Н), 2,37 (дд, 1Н, 1=13,6, 16,2 Гц), 1,92-2,08 (м, 3Н), 1,71-1,82 (м, 3Н), 1,20 (д, 3Н, 1=6, 8 Гц), 1,15 (с, 3Н), 1,10-1,62 (м, 14Н), 1,09 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 0,97 (с, 3Н), 0,93 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 0,92 (с, 3Н).
Соединение 32. ΌΙΒΛΕ-Н (1,0 М раствор в толуоле, 7,3 мл, 7,30 ммоль) добавляли к раствору соединения 27 (1,00 г, 2,08 ммоль) в ТНР (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем добавляли последовательно воду (1 мл) и 1н. водн. НС1 (50 мл). Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью М§§04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 30% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 32 (0,90 г, выход 96%) в виде белого твердого вещества: т//=452,3 (М+1).
Соединение 33. Ас2О (0,8 мл, 8,47 ммоль) и ОМАР (10 мг, 0,08 ммоль) добавляли к раствору соединения 32 (400 мг, 0,88 ммоль) в пиридине (1,6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляли водн. NаНС03. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали 1н. водн. НС1, водн. NаНС03, водой и сушили с помощью М§§04. Раствор фильтровали через слой силикагеля и концентрировали с получением соединения 33 (420 мг, выход 96%) в виде белого твердого вещества: т//=494,3 (М+1).
Соединение 34. АсО2Н (39% в АсОН, 210 мкл, 1,62 ммоль) добавляли к раствору соединения 33 (533 мг, 1,08 ммоль) в АсОН (5,4 мл) при комнатной температуре. После нагревания при 55°С в течение 7 ч добавляли дополнительное количество АсО2Н (39% в АсОН, 100 мкл, 0,77 ммоль). После дополнительных 13 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали водн. №-ь803. Продукт экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты промывали водн. №-ь803 и водн. NаНС03, сушили с помощью М§§04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-40% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 34 (440 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества: т//=510,3 (М+1).
Соединение 35. №ЮМе (0,35 мл, 1,53 ммоль) добавляли к смеси соединения 34 (315 мг, 0,62 ммоль) и МеОН (6 мл) при комнатной температуре. После нагревания при 55°С в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью М§§04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-70% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 35 (290 мг, выход 99%) в виде белого твердого вещества:
- 70 026847 ш//=468,3 (М+1).
Соединение ТХ63839. Раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (81 мг, 0,28 ммоль) в ЭМР (1,5 мл) добавляли к раствору соединения 35 (290 мг, 0,62 ммоль) в ЭМР (1,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли пиридин (200 мкл, 2,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение дополнительных 1,5 ч. Добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1, водн. Ыа28О3 и водой. Органический экстракт сушили с помощью М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 65% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63839 (235 мг, выход 81%) в виде белого твердого вещества: т//=466,3 (М+1).
Ή ЯМР (600 МГц, СПС13) δ 7,65 (с, 1Н), 3,51 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,71 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 2,52 (дд, 1Н, 1=4,6, 16,6 Гц), 2,45 (м, 1Н), 2,39 (дд, 1Н, 1=13,5, 16,4 Гц), 2,21 (м, 1Н), 2,03 (дд, 1Н, 1=4,7, 13,6 Гц), 1,431,90 (м, 8Н), 1,24 (с, 3Н), 1,21 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,22-1,34 (м, 6Н), 1,17 (с, 3Н), 1,14 (м, 1Н), 1,05 (м, 1Н), 0,99 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н).
Соединение ТХ63840. Ас2О (50 мкл, 0,47 ммоль) и каталитическое количество ОМАР добавляли к раствору соединения ТХ63839 (25 мг, 0,05 ммоль) и пиридина (0,2 мл) в СН2С12 (0,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляли водн. ЫаНСО3. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали 1н. водн. НС1, водн. ЫаНСО3, водой, сушили с помощью М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 10% ЕЮАс в СН2С12) с получением ТХ63840 (28 мг, выход 99%) в виде белого твердого вещества: т//=508,3 (М+1), 448,2 (М-ОАс).
Ή ЯМР (600 МГц, СПС13) δ 7,65 (с, 1Н), 4,13 (д, 1Н, 1=11,1 Гц), 3,88 (д, 1Н, 1=11,1 Гц), 2,79 (д, 1Н, 1=4,3 Гц), 2,51 (дд, 1Н, 1=4,6, 16,5 Гц), 2,37-2,48 (м, 2Н), 2,19 (м, 1Н), 2,08 (с, 3Н), 2,02 (дд, 1Н, 1=4,7, 13,3 Гц), 1,94 (м, 1Н), 1,73-1,85 (м, 4Н), 1,43-1,64 (м, 4Н), 1,28 (с, 3Н), 1,21 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,18-1,33 (м, 4Н),
1,17 (с, 3Н), 1,03-1,08 (м, 2Н), 0,98 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н).
Соединение ТХ63841. ТРАА (26 мкл, 0,18 ммоль) добавляли к раствору соединения ТХ63839 (43 мг, 0,09 ммоль) и ЕьЫ (39 мкл, 0,28 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли водн. ЫаНСО3. Смесь переносили в делительную воронку, которую экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водн. ЫаНСО3 и водой, сушили с помощью М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 25% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63841 (45 мг, выход 87%) в виде белого твердого вещества: т//=562,3 (М+1).
Ή ЯМР (600 МГц, СПС13) δ 7,64 (с, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 2,71 (д, 1Н, 1=4,3 Гц), 2,53 (дд, 1Н, 1=4,6, 16,6 Гц), 2,38-2,48 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,94-2,05 (м, 2Н), 1,69-1,89 (м, 4Н), 1,45-1,65 (м, 4Н), 1,28 (с, 3Н), 1,22 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,18 (с, 3Н), 1,09-1,33 (м, 6Н), 1,00 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н).
Соединение ТХ63858. Метилтрифлат (17 мкл, 0,15 ммоль) добавляли к раствору соединения ТХ63839 (40 мг, 0,09 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (35 мг, 0,17 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при 0°С. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 ч реакционную смесь гасили добавлением водн. ЫаНСО3. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали 1н. водн. НС1, водн. ЫаНСО3 и водой, сушили с помощью М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 40% ЕЮЛс в гексане) с получением ТХ63858 (31 мг, выход 75%) в виде белого твердого вещества: т//=480,3 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,68 (с, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 3,24 (д, 1Н, 1=9,1 Гц), 3,20 (д, 1Н, 1=9, 1 Гц), 2,80 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 2,38-2,56 (м, 3Н), 2,27 (м, 1Н), 2,06 (дд, 1Н, 1=4,6, 13,1 Гц), 1,72-1,92 (м, 5Н), 1,461,68 (м, 4Н), 1,28 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,02-1,34 (м, 6Н), 1,20 (с, 3Н), 1.00 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н).
Соединение ТХ63859. Смесь соединения ТХ63839 (85 мг, 0,18 ммоль), ЭМ8О (2,2 мл), АсОН (2,2 мл) и Ас2О (1,1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно добавляли к раствору насыщенного водн. ЫаНСО3 (80 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 40 мин смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали СН2С12. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 30% ЕЮЛс в гексане) с получением ТХ63859 (77 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества: т//=478,3 (М-Ме8).
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,68 (с, 1Н), 4,67 (д, 1Н, 1=11,4 Гц), 4,61 (д, 1Н, 1=11,4 Гц), 3,45 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 3,31 (д, 1Н, 1=9, 0 Гц), 2,88 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 2,30-2,56 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 2,06 (м, 1Н), 1,761,96 (м, 5Н), 1,46-1,67 (м, 4Н), 1,32 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,03-1,35 (м, 6Н), 1,21 (с, 3Н), 1.01 (с, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н).
Соединение ТХ63860. ΌΛ8Τ (24 мкл, 0,18 ммоль) добавляли к смеси соединения ТХ63859 (63 мг, 0,12 ммоль), ЫВ8 (32 мг, 0,18 ммоль) и 4 А М8 в СН2С12 (1,5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 50 мин добавляли водн. ЫаНСО3. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали
- 71 026847
ЕЮАс. Органический экстракт промывали водн. Ма28О3, водн. МаНСО3 и водой, сушили с помощью Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 35% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63860 (31 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества: т//=478,3 (М-Р).
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 7,68 (с, 1Н), 5,28 (м, 2Н), 3,65 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,52 (д, 1Н, 1=8,7 Гц),
2,75 (д, 1Н, 1=4,3 Гц), 2,37-2,58 (м, 3Н), 2,32 (м, 1Н), 2,05 (дд, 1Н, 1=4,7, 13,2 Гц), 1,93 (ддд, 1Н, 1=4,8, 13,9, 13,9 Гц), 1,74-1,87 (м, 4Н), 1,46-1,67 (м, 4Н), 1,27 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,05-1,35 (м, 6Н), 1,20 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).
Соединение 36. БСС (171 мг, 0,83 ммоль) и БМАР (26 мг, 0,21 ммоль) добавляли к раствору соединения 13 (300 мг, 0,63 ммоль) и 3-гидрокси-4-метил-2(3Н)-тиазолтиона (123 мг, 0,84 ммоль) в СН2С12 последовательно при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 ч добавляли гексан (2 мл). Смесь фильтровали. Осадок промывали смесью СН2С12/гексан (1:1, 10 мл). Объединенный фильтрат и промывочные жидкости концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 36 (305 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества: т//=434,2 (М-С5Н4ЫО282). Соединение 36 было загрязнено некоторым количеством Ν,Ν'-дициклогексилмочевины, и его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 37. Ви38пН (0,33 мл, 1,24 ммоль) и АIВN (9 мг, 0,05 ммоль) добавляли к раствору соединения 36 (305 мг, 0,50 ммоль) в бензоле (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 25 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 20% ЕЮАс в гексане) с получением очищенного соединения 37 (84 мг, выход 38%) в виде белого твердого вещества. Из колонки также получали вторую партию соединения 37 (111 мг, выход 51%), которое было загрязнено некоторыми примесями. Соединение 37: т//=436,3 (М+1).
Соединение 38. №ЮМе (66 мкл, 0,29 ммоль) добавляли к смеси соединения 37 (84 мг, 0,19 ммоль) и МеОН (1,9 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч, а затем добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 30% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 38 (86 мг, выход 99%) в виде белого твердого вещества: т//=436,3 (М+1).
Соединение ТХ63869. Раствор БВБМН (28 мг, 0,10 ммоль) в БМР (0,5 мл) добавляли к раствору цианокетона 38 (86 мг, 0,20 ммоль) в БМР (0,5 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (48 мкл, 0,59 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч. Добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1, водн. №-ь8О3 и водой. Органический экстракт отделяли, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 25% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63869 (72 мг, выход 84%) в виде белого твердого вещества: т//=434,3 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,04 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 2,75 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,57 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,10-1,92 (м, 16Н), 1,00 (с, 3Н), 0, 96 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н).
Соединение 39. Смесь соединения 13 (600 мг, 1,21 ммоль), ББО (305 мг, 1,34 ммоль) и толуола (12 мл) нагревали при 115°С в микроволновом реакторе ВЮаде в течение 3 ч. Добавляли СН2С12. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водн. NаНСΟ3. Органический экстракт сушили с помощью Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 40% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 39 (272 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества: т//=478,3 (М+1).
Соединение 40. Соединение 39 (180 мг, 0,38 ммоль) растворяли в ЕЮН (4,8 мл), ТНР (2,4 мл) и воде (0,6 мл). Добавляли №ЮН (2,5н. водн. раствор, 0,75 мл, 1,88 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 6 ч добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Мд8О4 и концентрировали с получением соединения 40 (180 мг) в виде белого твердого вещества: т//=478,3 (М-17). Соединение 40 использовали на следующих стадиях без дальнейшей очистки.
Соединение 41. Соединение 40 (80 мг, 0,16 ммоль) растворяли в толуоле (1,2 мл) и МеОН (0,4 мл), и смесь охлаждали до -20°С. Капельно добавляли ТМ8СН^ (2,0 М раствор в простом эфире, 96 мкл, 0,19 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли последовательно АсОН и ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водн. NаНСΟ3. Органический экстракт сушили с помощью Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 40% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 41 (36 мг, выход 42% из 39) в виде белого твердого вещества: т//=492,3 (М-17).
Соединение ТХ63870. Раствор БВБМН (10 мг, 0,035 ммоль) в БМР (0,17 мл) добавляли к раствору соединения 41 (36 мг, 0,07 ммоль) в БМР (0,18 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (17 мкл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч. Добав- 72 026847 ляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1, водн. Ыа28О3 и водой. Органический экстракт отделяли, сушили с помощью Μ§δϋ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 40% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63870, которое было загрязнено некоторыми примесями. Продукт вновь очищали с помощью РТЬС (силикагель, элюирование 40% ЕЮАс в гексане) с получением очищенного ТХ63870 (26 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=490,3 (Μ-17).
’Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 8,05 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,90 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 1,67-2,00 (м, 7Н), 1,55 (м, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,04 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,95-1,45 (м, 7Н), 0,89 (с, 3Н).
Соединение 42. Соединение 40 (100 мг, 0,20 ммоль) растворяли в МТВЕ (2 мл) и СНС13 (2 мл), и раствор охлаждали до 0°С. Капельно добавляли СН3СНЫ2 (1,0 М раствор в МТВЕ, полученный ίη κίΐιι из Ы-нитрозо-Ы-этилмочевины и КОН) до тех пор, пока соединение 40 не расходовалось полностью. Через реакционную смесь барботировали азот в течение 5 мин для выдувания избыточного СН3СНЫ2. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 35% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 42 (19 мг, выход 18% из 39) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=506,3 (Μ-17).
Соединение ТХ63901. Раствор ΌΒΌΜΜ (5,2 мг, 0,018 ммоль) в ΌΜΕ (0,09 мл) добавляли к раствору соединения 42 (19 мг, 0,036 ммоль) в ΌΜΕ (0,09 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (9 мкл, 0,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч. Добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1, водн. Ыа^О3 и водой. Органический экстракт отделяли, сушили с помощью Μ§δО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью РТЬС (силикагель, элюирование 33% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63901 (13 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=504,3 (Μ-17).
’Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 8,06 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,67-1,89 (м, 6Н), 1,55 (м, 1Н), 1,50 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,27 (т, 3Н, 4=7,1 Гц), 1,25 (д, 3Н, 1=6, 8 Гц), 1,04 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,95-1,47 (м, 7Н), 0,89 (с, 3Н).
Соединение 43. ЫА1Н4 (2,0 М в ТНР, 0,73 мл, 1,46 ммоль) добавляли к раствору соединения 39 (350 мг, 0,73 ммоль) в ТНР (7 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 3 ч реакционную смесь гасили водой. Добавляли ЕЮАс и 1н. водн. НС1. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин смесь переносили в делительную воронку. Органический экстракт отделяли, промывали водой, сушили с помощью Μ§δО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 70% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 43 (165 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=484,3 (Μ+1).
Соединения 44 и 45. Ас2О (40 мкл, 0,42 ммоль) добавляли к раствору соединения 43 (163 мг, 0,34 ммоль), пиридина (136 мкл, 1,68 ммоль) и ^ΜΑΡ (4 мг, 0,03 ммоль) в СН2С12 (3,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли водн. ЫаНСО3. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали 1н. водн. НС1, водн. ЫаНСО3 и водой, сушили с помощью Μ§δО4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 44 (133 мг, выход 75%) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=526,3 (Μ+1). Из колонки также получали некоторое количество соединений 43 и 45 (всего 58 мг).
Соединение 46. ЫаОΜе (82 мкл, 0,36 ммоль) добавляли к раствору соединений 43 и 45 (58 мг), полученных в последней реакции, в МеОН (1,2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч, а затем добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Μ§δО4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0%-60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 46 (33 мг, 60%) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=466,3 (Μ-17), 448,3.
Соединение ТХ63904. Раствор ΌΒΌΜΜ (9,5 мг, 0,033 ммоль) в ΌΜΕ (0,16 мл) добавляли к раствору соединения 46 (32 мг, 0,066 ммоль) в ΌΜΕ (0,17 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (16 мкл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 3 ч. Добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1, водн. Ыа^О3 и водой. Органический экстракт отделяли, сушили с помощью Μ§δО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63904 (28 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=446,3 (Μ-35).
’Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,16 (с, 1Н), 5,50 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 4,28 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,4 Гц), 3,92 (д, 1Н, 1=10,6 Гц), 3,55 (д, 1Н, 1=10,6 Гц), 3,13 (уш, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,13 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 1,89 (м, 1Н), 1,46 (с, 6Н), 1,19 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,00-1,80 (м, 15Н), 1,02 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).
Соединение 47. Смесь соединения 44 (132 мг, 0,25 ммоль), ΝΜО (45 мг, 0,38 ммоль) и 4 Α Μδ в СН2С12 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли ТРАР (9 мг, 0,025 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем добавляли
- 73 026847 водн. Ν;·ι2503. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой и фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили с помощью Μ§504 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 10% ЕЮАс в СН2С12) с получением соединения 47 (95 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества: тУ=524,3 (Μ+1), 508,3.
Соединение 48. Nа0Μе (103 мкл, 0,45 ммоль) добавляли к раствору соединения 47 (94 мг, 0,18 ммоль) в МеОН (1,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55 °С в течение 2 ч, а затем добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Μ§504 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 48 (77 мг, выход 89%) в виде белого твердого вещества: т//=464,3 (Μ-17).
Соединение ТХ63908. Раствор ΌΒΌΜΜ (23 мг, 0,080 ммоль) в ΌΜΡ (0,4 мл) добавляли к раствору соединения 48 (77 мг, 0,16 ммоль) в ΌΜΡ (0,4 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (39 мкл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1,5 ч. Добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1, водн. Νη2503 и водой. Органический экстракт отделяли, сушили с помощью Μ§504, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63908 (66 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества: т//=462,2 (Μ-17).
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 8,08 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,12 (д, 1Н, 1=9,9 Гц), 3,40 (д, 1Н, 1=9, 9 Гц), 2,89 (уш.с, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,69-1,88 (м, 7Н), 1,58 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,48 (м, 1Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,05-1,35 (м, 6Н), 1,01 (с, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н).
Соединение ТХ63909. Ас2О (26 мкл, 0,28 ммоль) и ^ΜΑΡ (1 мг, 0,008 ммоль) добавляли к раствору соединения ТХ63908 (32 мг, 0,067 ммоль) и пиридина (54 мкл, 0,67 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляли водн. NаΗС03. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали 1н. водн. НС1, водн. NаΗС03 и водой, сушили с помощью Μ§504 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 30% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63909 (30 мг, выход 94%) в виде белого твердого вещества: тУ=504,3 (М-17).
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,08 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 4,39 (д, 1Н, 1=10,7 Гц), 4,32 (д, 1Н, 1=10,7 Гц), 2,48 (м, 1Н), 2,11 (с, 3Н), 2,08-2,15 (м, 2Н), 1,88 (м, 1Н), 1,70-1,82 (м, 6Н), 1,58 (м, 1Н), 1,56 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,44 (м, 1Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,10-1,39 (м, 6Н), 1,04 (с, 3Н), 0,97 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н).
Соединения 49 и 50. ЫА1Н4 (2,0 М в ТНР, 0,10 мл, 0,20 ммоль) добавляли к раствору соединения 39 (200 мг, 0,42 ммоль) в ТНР (4 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакционную смесь гасили водой. Добавляли ЕЮАс и 1н. водн. НС1. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин смесь переносили в делительную воронку. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Μ§504, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 50% ЕЮАс в гексане) с получением смеси соединений 49 и 50 (соотношение 3:1, 145 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества. Соединение 49: т//=482,3 (М+1). Соединение 50: тУ=480,3 (Μ+1).
Соединения 51 и 52. Раствор соединений 49 и 50 (145 мг, 0,30 ммоль) в СН2С12 (6 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли ЭА5Т (59 мкл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин, а затем добавляли водн. СаС12. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Μ§504 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 25% ЕЮАс в гексане) с получением смеси соединений 51 и 52 (66 мг) в виде белого твердого вещества.
Соединение 52. Смесь соединения 51 и 52 растворяли в ацетоне (3 мл) и охлаждали до 0°С. Капельно добавляли реагент Джонса до тех пор, пока оранжевый цвет сохранялся. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем добавляли 1-Рг0Н. После перемешивания в течение дополнительных 5 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью Μ§504 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 25% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 52 (57 мг, выход 39% из 49 и 50) в виде белого твердого вещества: т//=482,2 (Μ+1).
Соединение 53. Nа0Μе (41 мкл, 0,18 ммоль) добавляли к раствору соединения 52 (57 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (1,2 мл) и ТНР (0,6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч, а затем добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Μ§504 и концентрировали с получением соединения 53 (57 мг) в виде белого твердого вещества: т//=482,2 (Μ+1).
Соединение ТХ63907. Раствор ΌΒΌΜΜ (17 мг, 0,059 ммоль) в ΌΜΡ (0,30 мл) добавляли к раствору соединения 53 (57 мг, 0,12 ммоль) в ΌΜΡ (0,29 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч
- 74 026847 добавляли пиридин (29 мкл, 0,зб ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1,5 ч. Добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. ΗΟ, водн. №-ь80з и водой. Органический экстракт отделяли, сушили с помощью М§804, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 45% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХбз907 (46 мг, выход 81% из 52) в виде белого твердого вещества: т//=480,з (М+1).
'II ЯМР (500 МГц, СИС1з) δ 8,11 (с, 1Н), 5,84 (дд, 1Н, 1=2,6, 12,2 Гц), 5,09 (дд, 1Н, 1=2,6, 45,1 Гц), 2,56 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,44 (с, зН), 1,з0-1,85 (м, 14Н), 1,25 (с, зН), 1,25 (д, зН, Л=6,з Гц), 0,99 (с, зН), 0,94 (с, зН), 0,94 (с, зН).
Соединение 54. Раствор трибромида пиридиния (з11 мг, 0,88 ммоль) в Μοί'.'Ν (з мл) добавляли к раствору соединения з4 (з88 мг, 0,76 ммоль) в Μοί'.'Ν (4,6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем добавляли дополнительное количество трибромида пиридиния (62 мг, 0,17 ммоль) в Μοί'.'Ν (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Добавляли водн. №-ь80з. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали 1н. водн. ΗΟ и водой, сушили с помощью М§804 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до з0% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 54 (256 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества.
Соединения 55 и 56. ЫАЩ4 (2,0 М в ΤΗΡ, 0,25 мл, 0,50 ммоль) добавляли к раствору соединения 54 (250 мг, 0,49 ммоль) в ΤΗΡ (4,9 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли дополнительное количество ЫАЩ4 (2,0 М в ΤΗΡ, 0,25 мл, 0,50 ммоль). Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение дополнительного 1 ч. Добавляли воду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли ЕЮАс и 1н. водн. ΗΟ. Смесь переносили в делительную воронку. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью М§804, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 100% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 55 (106 мг, выход 46%). Из колонки также получали соединение 56 (107 мг, выход 46%).
Соединение 57. Соединение 55 (10з мг, 0,21 ммоль) и 56 (60 мг, 0,12 ммоль), ΝΜΟ (82 мг, 0,70 ммоль), 4 А М8 и СЩОг (9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли ТРАР (16 мг, 0,045 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь фильтровали через слой силикагеля, который промывали СΗ2С12/ЕЮАс (2:1). Полученный фильтрат и промывочные жидкости переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. ΗΟ и водой.
Органический экстракт сушили с помощью М§804 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до з0% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 57 (140 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества.
'П ЯМР (500 МГц, СИС1з) δ 9,40 (д, 1Н, 1=1,1 Гц), 8,08 (с, 1Н), 5,9з (с, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,75 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 2,71 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,55 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,з9 (д, зН, 1=6, 8 Гц), 1,28 (с, зН), 1,07 (с, зН), 1,15-1,70 (м, 12Н), 1,02 (с, зН), 1,00 (с, зН), 0,92 (с, зН).
Соединение 58. Соединение 57 (1зз мг, 0,29 ммоль), Να2ΗΡΟ4 (71 мг, 0,5 ммоль), т-СРВА (94 мг, 0,42 ммоль) в ΠΗ2Ο2 (5,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение б ч. Добавляли водн. Να2δΟ2ι. Смесь перемешивали в течение 5 мин и переносили в делительную воронку, и экстрагировали ΠΗ2Ο2. Органический экстракт промывали водн. NаΗСΟ3 сушили с помощью М§804 фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до з5% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 58 (117 мг, выход 85%): т//=480,з (М+1), 4з4,з.
Соединение 59. №ЮМс (140 мкл, 0,61 ммоль) добавляли к раствору соединения 58 (117 мг, 0,24 ммоль) в МеОН (2,4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч, а затем добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. ΗΟ и водой. Органический экстракт сушили с помощью М§804 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до з5% ацетоном в гексане) с получением соединения 59 (96 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества: т//=452,з (М+1), 4з4,з.
Соединение ТХ6з925. Раствор ^В^МΗ (з0 мг, 0,10 ммоль) в ЭМР (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 59 (96 мг, 0,21 ммоль) в ЭМР (0,5 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (51 мкл, 0,6з ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч. Добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. ΗΟ, водн. Ка280з и водой. Органический экстракт отделяли, сушили с помощью М§804, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ6з925 (90 мг, выход 94%) в виде белого твердого вещества: т//=450,2 (М+1), 4з2,2.
'Н ЯМР (500 МГц, СИС1з) δ 8,04 (с, 1Н), 6,0з (с, 1Н), з,48 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,50 (м, 1Н), 2,з9 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,49 (с, зН), 1,47 (с, зН), 1,27 (д, зН, 1=6,7 Гц), 1,18-1,81 (м, 11Н), 1,10 (м, 1Н), 1,0з (с, зН), 1,00 (с, зН), 0,94 (с, 1Н), 0,90 (с, зН).
Соединение ТХ6з928. Ас2О (з0 мкл, 0,з2 ммоль) и ВРз-0Е12 (15 мкл, 0,12 ммоль) добавляли после- 75 026847 довательно к раствору соединения ТХ63925 (30 мг, 0,067 ммоль) в ОТ2С12 (0,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, а затем добавляли водн. NаΗСΟз. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водн. NаΗСΟз и водой, сушили с помощью Μ§§Ο4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 35% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63928 (11 мг, выход 34%) в виде белого твердого вещества: т//=432,2 (М-ОАс).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,04 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 3,33 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,72 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,02 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,27 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,20-1,95 (м, 12Н), 1,16 (м, 1Н), 1,05 (с, 3Н), 1,03 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н).
Соединение ТХ63929. Трихлорацетилизоцианат (11 мкл, 0,092 ммоль) добавляли к раствору соединения ТХ63925 (30 мг, 0,066 ммоль) в ΟΗ202 (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2ч, а затем растворитель удаляли путем упаривания с получением соединения 60. Соединение 60 растворяли в МеОН (1 мл) и добавляли К2СО3 (27 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью Μ§§Ο4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63929 (20 мг, выход 61% из ТХ63925) в виде белого твердого вещества: т//=432,2 (Μ-ΟСΟNΗ2).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,05 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 4,47 (уш.с, 2Н), 3,33 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,69 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,44 (м, 2Н), 1,55-2,00 (м, 9Н), 1,49 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,28 (д, 3Н, 1=6, 6 Гц), 1,37 (м, 1Н), 1,24-1,33 (м, 2Н), 1,19 (м, 1Н), 1,07 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).
Соединение 61. NаΟΜе (31 мкл, 0,14 ммоль) добавляли к раствору соединения 55 (43 мг, 0,089 ммоль) в МеОН (0,89 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч, а затем добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. ΗΟ и водой. Органический экстракт сушили с помощью Μ§§Ο4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 100% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 61 (35 мг, выход 81%) в виде белого твердого вещества.
Соединение ТХ63923. Раствор ΌΒΌΜΗ (10,7 мг, 0,037 ммоль) в ΌΜΡ (0,37 мл) добавляли к раствору соединения 61 (35 мг, 0,074 ммоль) в ΌΜΡ (0,37 мл) при 0°С. после перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (18 мкл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 3 ч. Добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. ΗΟ, водн. №28О3 и водой. Органический экстракт отделяли, сушили с помощью Μ§§Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 65% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63923 (28 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества: т^=448,3 (Μ-17), 430,3 (М-35).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,14 (с, 1Н), 5,72 (д, 1Н, 1=3,1 Гц), 4,30 (м, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,44 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,22-1,84 (м, 13Н), 1,22 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,14 (м, 1Н), 1,04 (м, 1Н), 0,98 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н).
Соединение ТХ63820. Соединение ТХ63520 (95,5 мг, 0,2 ммоль), алкилйодид (0,2 ммоль), ΌΒΌ (33,5 мг, 0,22 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 21 ч. Реакционную смесь прямо наносили на колонку с силикагелем и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-20% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63820 (18,6 мг, 18,4%, собирали только очищенные фракции, очистку не оптимизировали).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,02 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,12-4,22 (м, 2Н), 3,01-3,09 (м, 1Н), 2,97 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,43-2,51 (м, 1Н), 1,80-1,94 (м, 3Н), 1,60-1,79 (м, 5Н), 1,46-1,59 (м, 4Н), 1,44 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,16-1,36 (м, 9Н), 1,01 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н);
т/ζ 506 (М+1).
Соединение ТХ63821. Соединение ТХ63520 (95,5 мг, 0,2 ммоль), алкилйодид (0,2 ммоль), ΌΒΌ (33,5 мг, 0,22 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, а затем при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь прямо наносили на колонку с силикагелем и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-20% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ73821 (84,1 мг, 75%).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,02 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,09 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,93-3,10 (м, 1Н), 2,96 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,43-2,51 (м, 1Н), 1,80-1,94 (м, 3Н), 1,40-1,95 (м, 15Н), 1,44 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,16-1,40 (м, 10Н), 1,25 (д,1Н, 1=6,7 Гц), 1,01 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,8 Гц);
т/ζ 562 (М+1).
- 76 026847
Таблица 2
Название продукта Замещенный амин (ммоль) Температура/Время Выход (%)
ТХ63878 ΗΝΜθ2 2, 0 М В ТНЕ (1, 0) 80вС/3, 5 ч 63, 5
ТХ63824 Н2ЫМе’НС1 (1,0) к.т./19 ч 10
ТХ63877 Н2Ы-п-С4Нэ (1,0) 80°С/3 ч 45, 6
ТХ63823 ΝΗ (1,0 ) к.т./1,5 ч 60
ТХ63880 / 4ΝΗ λ' (1,0) к.т./3 ч 58
ТХ63881 Г~\ О ΝΗ ( 1, 0) К.Т./3,5 Ч 55
ТХ63822 ΗΝ—“ (0, 6) Для деталей см. эксперимент 22
ТХ64005 ΗΝ-Э. , X/ МеО2С (1, 5) к.т./16 ч 30
ТХ63882 Н2ЫОМе'НС1 (1,0) к.т,/3,5 ч 8, 2
ТХ64ОО6 Η2ΝΟΗΉ<31 (0, 9) к.т./20 ч 30
ТХ63825 ηοιή2ν ъ (0, 6) к. т . /19 ч 27
ТХ64ОО7 °ζΧ)ΝΗ·(0Ο2Η); (0, 66) к.т,/5 ч 34
Соединение ТХ63822. Соединение 11 (0,2 ммоль) и 2,4-диметил-1Н-имидазол (19,2 мг, 0,2 ммоль) отбирали в толуол (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 ч, реакции не происходило. Добавляли дополнительный 2,4-диметил-1Н-имидазол (76,8 мг, 0,8 ммоль) и толуол (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x5 мл). Объединенную органическую фазу фильтровали через слой №28О4, а затем прямо наносили на колонку с силикагелем и очищали колоночной хроматографией (силикагель, два раза, 0-65% ЕЮАс в гексане, затем 0-60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63822 в виде белого твердого вещества (22,2 мг, 22%).
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,02 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,25-3,30 (м, 1Н), 3,06 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,56 (с, 3Н), 2,42-2,51 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 1,95-2,16 (м, 3Н), 1,83-1,93 (м, 2Н), 1,58-1,77 (м, 4Н),
1.15- 1,45 (м, 6Н), 1,44 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,06 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н); т/ζ 556 (М+1).
Соединение ТХ64005. Соединение 11 (0,3 ммоль) и метил 4-имидазолкарбоксилат (185 мг, 1,5 ммоль) отбирали в СН2С12 (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (10 мл). Объединенную органическую фазу промывали №С1 (насыщ.), сушили над №28О4, а затем прямо наносили на колонку с силикагелем и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-70% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ64005 в виде белого твердого вещества (52,6 мг, 30%) (собирали только очищенные фракции, очистку не оптимизировали).
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,32 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,23 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 3,15-3,22 (м, 1Н), 2,43-2,52 (м, 1Н), 2,23-2,32 (м, 1Н), 1,83-2,05 (м, 4Н), 1,56-1,79 (м, 4Н),
1.15- 1,52 (м, 6Н), 1,45 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,06 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,97 (с, 3Н); т/ζ 586 (М+1).
Соединение ТХ64006. Соединение 11 (0,3 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (62,6 мг, 0,9 ммоль) отбирали в ТНР (4,5 мл). Добавляли Ξΐ3Ν (0,5 мл) и Н2О (0,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили НС1 (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс
- 77 026847 (2x15 мл). Объединенную органическую фазу промывали №С1 (насыщ.), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении до получения твердого остатка, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% ΕΐΟΑс в гексане) с получением соединения ТХ64006 в виде белого твердого вещества (44,4 мг, 30%) (собирали только очищенные фракции, очистку не оптимизировали).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 9,21 (с, уш., 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,85 (с, уш., 1Н), 6,12 (с, 1Н), 3,01 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,86-2,97 (м, 1Н), 2,42-2,52 (м, 1Н), 1,95-2,06 (м, 1Н), 1,80-1,92 (м, 2Н), 1,15-1,79 (м, 12Н), 1,43 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,02 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н);
т/ζ 493 (М+1).
Соединение ТХ64007. Соединение 11 (0,3 ммоль) и 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан оксалат (124,7 мг, 0,66 ммоль) отбирали в СН2С12 (5 мл). Добавляли Εΐ3Ν (418 мкл, 3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили НС1 (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали №С1 (насыщ.), сушили над №28О4, а затем прямо наносили на колонку с силикагелем и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-75% ΕΐΟΑс в гексане) с получением соединения ТХ64007 в виде белой пены (56,8 мг, 34%) (собирали только очищенные фракции, очистку не оптимизировали).
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 8,01 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4,79 (с, 4Н), 4,33 (с, уш., 4Н), 2,90-3,01 (м, 2Н), 2,41-2,51 (м, 1Н), 1,83-1,96 (м, 2Н), 1,13-1,82 (м, 13Н), 1,44 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,01 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 559 (М+1).
Общий способ А. Соединение 11 (~0,2 ммоль) и замещенный амин (см. таблицу 2 для количества) отбирали в толуол (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 мин. Добавляли №)ОН (10%, 1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре (см. табл. 2 для времени реакции). Реакционную смесь гасили НС1 (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (10 мл). Объединенную органическую фазу промывали №С1 (насыщ.), сушили над №28О4, а затем прямо наносили на колонку с силикагелем и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-30% ΕΐΟΑс в гексане) с получением соответствующих производных:
Соединение ТХ63823: белое твердое вещество (59,1 мг, 60%).
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 8,04 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 3,57 (с, уш., 4Н), 3,19-3,22 (м, 1Н), 3,15 (д, 1Н, 1=3,5 Гц), 2,44-2,51 (м, 1Н), 1,52-2,03 (м, 14Н), 1,14-1,52 (м, 5Н), 1,44 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,03 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 531 (М+1).
Соединение ТХ63880: белая пена (63,3 мг, 58%).
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,03 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 3,62 (с, уш., 4Н), 3,29-3,45 (м, 1Н), 3,09-3,13 (м, 1Н), 2,41-2,51 (м, 1Н), 1,95-2,05 (м, 1Н), 1,14-1,92 (м, 20Н), 1,44 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,25 (д,3Н, 1=6,5 Гц), 1,03 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 545 (М+1).
Соединение ТХ63881: белая пена (60,4 мг, 55%).
Ή ЯМР (500 МГц, СОСИ δ 8,03 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 3,59-3,79 (м, 8Н), 3,38 (с, уш., 1Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 2,42-2,51 (м, 1Н), 1,97-2,07 (м, 1Н), 1,82-1,91 (м, 2Н), 1,15-1,52 (м, 12Н), 1,44 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,03 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 547 (М+1).
Общий способ В. Соединение 11 (~0,2 ммоль) и замещенный амин (см. таблицу 2 для количества) отбирали в СН2С12 (2 мл). Добавляли Εΐ3Ν (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре (см. таблицу 2 для времени реакции). Реакционную смесь гасили с помощью НС1 (5 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (10 мл). Органическую фазу промывали с помощью №С1 (насыщ.), сушили над №28О4, а затем прямо наносили на колонку с силикагелем и очищали колоночной хроматографией (силикагель, ΕΐΟΑс в гексане) с получением соответствующих производных:
Соединение ТХ63824: белое твердое вещество (9,9 мг, 10%); (силикагель, 0-30% ΕΐΟΑс в гексане; собирали только очищенные фракции, очистку не оптимизировали).
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 8,04 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,75-5,81 (м, 1Н), 3,06 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,752,89 (м, 4Н), 2,45-2,52 (м, 1Н), 1,53-2,01 (м, 8Н), 1,40-1,52 (м, 2Н), 1,44 (с, 3Н), 1,13-1,40 (м, 5Н), 1,33 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,02 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 491 (М+1).
Соединение ТХ63882: белая пена (8,3 мг, 8,2%); (силикагель, два раза, 0-15% ΕΐΟΑс в гексане, затем 0-35% ΕΐΟΑс в гексане; собирали только очищенные фракции, очистку не оптимизировали).
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,47 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,11 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,80-2,87 (м, 1Н), 2,43-2,51 (м, 1Н), 1,95-2,04 (м, 1Н), 1,15-1,92 (м, 14Н), 1,45 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,02 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 507 (М+1).
Соединение ТХ63825: белое твердое вещество (29,0 мг, 27%) (силикагель, 0-20% ΕΐΟΑс в гексане; собирали только очищенные фракции, очистку не оптимизировали).
- 78 026847
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,02 (с, 1Н), 6,16 (с, уш., 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,90-5,00 (м, 3Н), 4,40-4,52 (м, 2Н), 3,06 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,87-2,93 (м, 1Н), 2,44-2,52 (м, 1Н), 1,98-2,07 (м, 1Н), 1,15-1,93 (м, 14Н), 1,45 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,25 (д,3Н, 1=6,5 Гц), 1,03 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н);
т/ζ 533 (М+1).
Общий способ С. Соединение 11 (~0,2 ммоль) и замещенный амин (см. табл. 2 для количества) отбирали в толуол (2 мл) и смесь перемешивали при 80°С (см. табл. 2 для времени реакции). Реакционную смесь гасили НС1 (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (10 мл). Объединенную органическую фазу промывали Ναί'Ί (насыщ.), сушили над Να2δΟ.1, а затем прямо наносили на колонку с силикагелем и очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс в гексане) с получением соответствующих производных:
Соединение ТХ63878: белая пена (64,1 мг, 63,5%); (силикагель, 0-15% ЕЮАс в гексане).
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,03 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 3,18-3,30 (м, 2Н), 3,08 (с, 6Н), 2,43-2,50 (м, 1Н), 1,96-2,05 (м, 1Н), 1,15-1,91 (м, 14Н), 1,44 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,02 (с, 6Н), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 505 (М+1).
Соединение ТХ63877: очень светло-желтое твердое вещество (48,6 мг, 45,6%); (силикагель, 0-15% ЕЮАс в гексане).
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,02 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,76 (т, 1Н, 1=5,0 Гц), 3,20-3,33 (м, 2Н), 3,07 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,83-2,90 (м, 1Н), 2,43-2,52 (м, 1Н), 1,85-2,01 (м, 2Н), 1,15-1,84 (м, 17Н), 1,47 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,02 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,92 (т, 3Н, 1=7,5 Гц), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 533 (М+1).
Соединение 11. ЭМР (5 капель) добавляли к раствору ТХ63520 (771 мг, 1,61 ммоль) и (СОС1)2 (0,41 мл, 4,8 ммоль) в СН2С12 (16 мл) при 0°С и перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 4 ч. Полученный раствор концентрировали до желтой пены, подвергали азеотропной перегонке с СН2С12 (15 мл) и сушили в вакууме с получением 11 в виде желтой пены. Желтую пену растворяли в СН2С12 (16 мл) с получением исходного раствора (~0,1 М), который использовали в последующих реакциях.
Соединение ТХ63784. Гидразид метоксиуксусной кислоты (67,2 мг, 0,645 ммоль) и ТЕА (0,21 мл, 1,5 ммоль) добавляли к исходному раствору 11 (0,1 М в СН2С12, 3,7 мл, 0,37 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Полученный раствор разбавляли ЕЮАс (70 мл), промывали 1 М НС1 (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили с помощью Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63784 (151 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,44 (д, 1Н, 1=3,5 Гц), 8,02 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 6,02 (с, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,18 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 3,03 (м, 1Н), 2,47 (кв.д, 1Н, 1=6,7, 12,8 Гц), 1,99 (м, 4Н),
1.63 (м, 7Н), 1,44 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,33 (м, 4Н), 1,25 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,03 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 564,3 (М+1).
Соединение ТХ63790. Смесь ТХ63784 (136 мг, 0,241 ммоль), ТЮН-Н2О (43,4 мг, 0,228 ммоль) и РЬМе (12 мл) нагревали для энергичного кипячения с обратным холодильником с устройством ДинаСтарка для удаления воды в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали насыщ. ЫаНСО3 (15 мл) и рассолом (15 мл), сушили с помощью Ν;·ι2δΟ.·ι и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^70% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63790 (67,0 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,00 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,19 (м, 1Н), 3,03 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,46 (кв.д, 1Н, 1=6,6, 12,8 Гц), 2,21 (дт, 1Н, 1=4,0, 13,2 Гц), 1,91 (м, 4Н), 1,65 (м, 5Н), 1,41 (с, 3Н), 1,35 (м, 5Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,16 (с, 3Н), 1,06 (с, 6Н), 0,95 (с, 3Н);
т/ζ 546,3 (М+1).
Соединение ТХ63785. Гидразид муравьиной кислоты (55,9 мг, 0,931 ммоль) и ТЕА (0,26 мл, 1,9 ммоль) добавляли к исходному раствору 11 (0,1 М в СН2С12, 4,6 мл, 0,46 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Полученный раствор разбавляли ЕЮАс (70 мл), промывали 1 М НС1 (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили с помощью Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63785 (112 мг, 47%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,17 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 8,02 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 6,03 (с, 1Н), 3,17 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 3,02 (м, 1Н), 2,47 (кв.д, 1Н, 1=6,8, 12,6 Гц), 2,09 (м, 1Н), 1,89 (м, 3Н),
1.64 (м, 8Н), 1,44 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,32 (м, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,03 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н);
т/ζ 520,3 (М+1).
Соединение ТХ63789. Смесь ТХ63785 (94 мг, 0,181 ммоль), ТЮН-Н2О (34,4 мг, 0,181 ммоль) и РЬМе (12 мл) нагревали для энергичного кипячения с обратным холодильником с устройством ДинаСтарка для удаления воды в течение 45 мин. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры,
- 79 026847 разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали насыщ. NаΗСΟз (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^75% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63789 (31,0 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΧΊ;) δ 8,36 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,93 (д, 1Н, 1=3,2 Гц), 2,46 (кв.д, 1Н, 1=6,2, 12,4 Гц), 2,22 (дт, 1Н, 1=3,9, 14,1 Гц), 1,91 (м, 4Н), 1,64 (м, 5Н), 1,41 (с, 3Н), 1,32 (м, 5Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,15 (с, 3Н), 1,06 (с, 6Н), 0,95 (с, 3Н);
т/ζ 502,3 (М+1).
Соединение ТХ63786. Оксим ацетамида (34,4 мг, 0,464 ммоль) и ТЕА (0,14 мл, 1,00 ммоль) добавляли к исходному раствору 11 (0,1 М в сН2с12, 2,5 мл, 0,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Полученный раствор концентрировали, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63786 (82 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΧ'Ρ) δ 8,03 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,68 (уш.с, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 3,06 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,47 (кв.д, 1Н, 1=6,7, 12,6 Гц), 1,98 (с, 3Н), 1,81 (м, 7Н), 1,51 (м, 2Н), 1,44 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,29 (м, 6Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,9 Гц), 1,02 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н);
т/ζ 534,3 (М+1).
Соединение ТХ63787. Раствор ТХ63786 (74 мг, 1 ммоль) в ЕЮАс (0,15 мл) и РЬМе (1,35 мл) закрывали во флаконе для обработки микроволновым излучением и нагревали до 200°С в течение 20 мин. Раствор концентрировали, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^55% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63787 (17,2 мг, 24%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΧΊ;) δ 8,01 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,05 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,46 (кв.д, 1Н, 1=6,5, 12,8 Гц), 2,38 (с, 3Н), 2,20 (дт, 1Н, 1=4,0, 14,0 Гц), 1,90 (м, 3Н), 1,65 (м, 7Н), 1,41 (с, 3Н), 1,33 (м, 4Н), 1,23 (д, 3Н, 1=8,0 Гц), 1,12 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н);
т/ζ 516,3 (М+1).
Соединение 62. Смесь карбоната метилмагния (2,0 М в ЭМР, 2,25 мл, 4,50 ммоль) и 7 (238 мг, 0,508 ммоль) нагревали до 110°С при постоянном барботировании Ν2 в течение 1,5 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (75 мл), промывали 1 М Нс1 (50 мл) и рассолом (25 мл), сушили с помощью №-ь8О4 и концентрировали с получением 62 (257 мг, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества: т/ζ 513,3 (М+1).
Соединение 63. ТМЗсН^ (2,0 М в ТНР, 0,51 мл, 1,02 ммоль) добавляли к раствору соединения 62 (257 мг, 0,501 ммоль) в ТНР (8,0 мл) и МеОН (2,0 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С, разбавляли ЕЮАс (150 мл), промывали насыщ. NаΗСΟ3 (50 мл) и рассолом (25 мл), сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^45% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 63 в виде стекловидного твердого вещества, которое использовали как есть в последующей реакции: т/ζ 527,4 (М+1).
Соединение ТХ63788. Пиридин (77 мкл, 0,95 ммоль) добавляли к раствору РЬ§ес1 (168 мг, 0,876 ммоль) в сН2с12 (3 мл), имевшему температуру 0°С. Через 15 мин добавляли раствор соединения 63 (228 мг, 0,433 ммоль) в сН2с12 (8,7 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Полученный раствор разбавляли сН2с12 (10 мл), промывали 1М Нс1 (2x5 мл), охлаждали до 0°С и добавляли Н2О2 (30%, 0,42 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 1 ч, а затем разбавляли сН2с12 (50 мл), промывали 10% №-ь8О3, (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^50% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63788 (175 мг, 67% из 63) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ΕΊΧΉ) δ 8,00 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 2,94 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,42 (кв.д, 1Н, 1=6,5, 11,8 Гц), 1,87 (м, 3Н), 1,59 (м, 8Н), 1,39 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,25 (м, 4Н), 1,22 (д, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,01 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н);
т/ζ 525,3 (М+1).
Соединение ТХ63830. Суспензию ТХ63788 (353 мг, 0,673 ммоль), КОН (1,89 г, 33,7 ммоль), Н2О (7 мл) и МеОН (21 мл) нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 10 мин. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (75 мл), промывали 1 М Нс1 (50 мл) и рассолом (25 мл), сушили с помощью Nа2δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^60% ЕЮАс в гексане, каждый из которых содержал 0,5% НОАс) с получением ТХ63830 (210 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, (Ί X Ή) δ 12,50 (уш.с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 2,93 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,60 (кв.д, 1Н, 1=6,7, 12,7 Гц), 1,79 (м, 7Н), 1,53 (м, 4Н), 1,44 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,25 (м, 4Н), 1,00 (с, 6Н), 0,89 (с, 3Н);
т/ζ 511,4 (М+1).
Соединение ТХ63831. Смесь ТХ63788 (100,6 мг, 0,192 ммоль) и ΝΧ, (2,0 М в МеОН, 9,5 мл, 19 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 суток. Полученный раствор концентри- 80 026847 ровали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% Е!ОАс в гексане) с получением ТХ63831 (39 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,66 (с, 1Н), 8,44 (уш.с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 5,62 (уш.с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 2,91 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,49 (кв.д, 1Н, 1=6,7, 12,2 Гц), 1,87 (м, 3Н), 1,69 (м, 5Н), 1,50 (м, 3Н), 1,40 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,26 (м, 4Н), 1,23 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,00 (с, 6Н), 0,89 (с, 3Н);
ш/ζ 510,3 (М+1).
Соединение ТХ63716. ЕЭС1 (192 мг, 1,00 ммоль) добавляли к раствору ТХ63545 (286 мг, 0,617 ммоль), Ы-Вос-С1у-ОН (165 мг, 0,942 ммоль), ОМАР (20,7 мг, 0,169 ммоль) и СН2С12 (12,4 мл) комнатной температуры и смесь нагревали при комнатной температуре в течение 19 ч. Полученный раствор разбавляли Е!ОАс (100 мл), промывали 1 М НС1 (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили с помощью Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^75% Е!ОАс в гексане) с получением ТХ63716 (326 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,02 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,00 (уш.с, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 2,98 (д, 1Н, 1=3,5 Гц), 2,48 (кв.д, 1Н, 1=6,0, 12,6 Гц), 2,35 (уш.д, 1Н, 1=12,5 Гц), 1,89 (м, 2Н), 1,73 (м, 4Н), 1,49 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,48 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,27 (м, 5Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6, 8 Гц), 1,12 (м, 2Н), 1,02 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н);
ш/ζ 565,3 (М-55) (М-С4Н8+Н).
Соединение ТХ63717. НС1 (4,0 М в 1,4-диоксане, 0,94 мл, 3,76 ммоль) добавляли к раствору ТХ63716 (293 мг, 0,472 ммоль) в СН2С12 (10 мл) комнатной температуры. Через б ч раствор разбавляли Е!ОАс (100 мл), промывали насыщ. ЫаНСО3 (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили с помощью Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50^ 100% Е!ОАс в гексане, каждый с 0,5% ТЕА) с получением ТХ63717 (209 мг, 85%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,03 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,18 (д, 1Н, 1=11,0 Гц), 4,09 (д, 1Н, 1=11,3 Гц),
3,48 (с, 2Н), 3,01 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,49 (кв.д, 1Н, 1=6,6, 12,7 Гц), 2,37 (м, 1Н), 1,92 (м, 2Н), 1,63 (м, 7Н), 1,50 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,27 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,26 (м, 5Н), 1,09 (м, 3Н), 1,03 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н);
ш/ζ 521,3 (М+1).
Соединение ТХ63832. РЬ§еС1 (334 мг, 1,74 ммоль) добавляли к суспензии соединения 7 (469 мг, 1,00 ммоль) в Е!ОАс (20 мл) комнатной температуры. Через 6 ч полученный раствор промывали водой (2x25 мл), и смесь хранили при -20°С в течение ночи. Раствор нагревали до комнатной температуры и добавляли ТНР (8 мл) и Н2О2 (30%, 1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли Е!ОАс (50 мл), промывали 10% Ыа28О3 (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили с помощью Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^30% Е!ОАс в гексане) с получением ТХ63832 (255 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС'Р) δ 7,31 (д, 1Н, 1=10,4 Гц), 6,05 (с, 1Н), 5,89 (д, 1Н, 1=10,3 Гц), 3,69 (с, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 2,92 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,38 (кв.д, 1Н, 1=5,8, 12,5 Гц), 1,87 (м, 3Н), 1,57 (м, 8Н), 1,36 (с, 3Н),
1,31 (с, 3Н), 1,27 (м, 4Н), 1,19 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,01 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н);
ш/ζ 467,4 (М+1).
Соединение ТХ63833. Раствор ТХ63832 (231 мг, 0,495 ммоль), Ι2 (251 мг, 0,989 ммоль), пиридина (0,12 мл, 1,48 ммоль) и ТНР (10 мл) нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 17 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры; разбавляли Е!ОАс (100 мл); промывали насыщ. Ыа282О3 (40 мл), 1 М НС1 (50 мл) и насыщ. ЫаНСО3 (25 мл); сушили с помощью Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^30% Е!ОАс в гексане) с получением ТХ63833 (175 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,10 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 2,93 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,55 (кв.д, 1Н, 1=6,1, 12,6 Гц), 1,69 (м, 11Н), 1,38 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,27 (м, 4Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,02 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н);
ш/ζ 593,2 (М+1).
Соединение 64. ЬАН (2,0 М в ТНР, 32 мл, 64 ммоль) добавляли к раствору 7 (6,06 г, 12,9 ммоль) в ТНР (225 мл), имевшему температуру 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч; нагревали до комнатной температуры в течение 26 ч; охлаждали до 0°С; гасили последовательным добавлением воды (2,4 мл), 4 М ЫаОН (2,4 мл) и воды (2,4 мл); нагревали до комнатной температуры; разбавляли МТВЕ (100 мл); перемешивали в течение 1 ч; фильтровали через целит; элюировали посредством СН2С12 (100 мл) и концентрировали с получением 64 (5,79 г, количественный) в виде белой пены, которую использовали без дальнейшей очистки: ш/ζ 427,3 (М-17), (М-Н2О+Н).
Соединение 65. Двухфазный раствор соединения 64 (все, что получено, как описано выше, ~12,9 ммоль), РЬ1(ОАс)2 (9,35 г, 29,0 ммоль), ТЕМРО (2,01 г, 12,9 ммоль), воды (13 мл) и СН2С12 (1,3 л) энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Полученную смесь сушили с помощью Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% Е!ОАс в гексане) с получением 65 (1,56 г, 27%) в виде белого твердого вещества: ш/ζ 425,3 (М- 81 026847
17), (М-Н20+Н).
Соединение 66. Триэтилфосфоноацетат (3,52 мл, 17,7 ммоль) добавляли к суспензии ΝαΗ (60%, 712 мг, 17,8 ммоль) в ΤΗΡ (53 мл), имевшей температуру 0°С, и нагревали до комнатной температуры в течение 15 мин. Полученный раствор охлаждали до 0°С, и добавляли раствор соединения 65 (1,56 г, 3,52 ммоль) в ΤΗΡ (17,5 мл), и перенос завершали с помощью ΤΗΡ (5 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 17,5 ч, гасили добавлением воды (50 мл) и 1 М ΗΟ (25 мл), и экстрагировали ΡΗ2Ο2 (300 мл, а затем 100 мл). 0бъединенные органические фракции промывали насыщ. NаΗСΟз (100 мл) и рассолом (50 мл), сушили с помощью Να2δΟ.4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% ЕЮАс в гексане) с получением 66 (1,212 г, 67%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 495,3 (М-17), (М-Н20+Н).
Соединение 67. ТРАР (82 мг, 0,233 ммоль) добавляли к раствору соединения 66 (1,212 г, 2,364 ммоль), ΝΜΟ (831 мг, 7,09 ммоль) и 4 А молекулярных сит (3,04 г) в ΘΗ2Ο2 (50 мл) комнатной температуры. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, концентрировали до ~3 мл и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^65% ЕЮАс в гексане) с получением 67 (1,057 г, 88%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 509,3 (М+1).
Соединение 68. Колбу, содержавшую суспензию соединения 67 (1,057 г, 2,078 ммоль) и Рб/С (10%, 260 мг) в ΤΗΡ (42 мл) комнатной температуры, продували Ν2, а затем Н2. Суспензию перемешивали в атмосфере Н2 (баллон) в течение 17 ч, продували Ν2, фильтровали через целит, элюировали ΤΗΡ (50 мл) и концентрировали с получением соединения 68 (1,094 г, количественный) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки: т/ζ 511,3 (М+1).
Соединение 69. Раствор соединения 68 (все, что получено, как описано выше, ~2,078 ммоль), ΝαΟΜβ (25% в Ме0Н, 5,25 мл) и ЕЮСΗΟ (15,75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, разбавляли 1 М ΗΟ (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). 0бъединенные органические фракции промывали рассолом (25 мл), сушили с помощью Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали с получением соединения 69 (смесь Μβ- и Ейсложных эфиров ~1:2,4) в виде не совсем белого вспененного твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки: Ме-сложный эфир т/ζ 525,3 (М+1), Ейсложный эфир т/ζ 539,3 (М+1).
Соединение 70. Смесь соединения 69 (все, что получено, как описано выше, ~2,078 ммоль), ΝΗ2ΟΗ·ΗΟ (192 мг, 2,76 ммоль), ЕЮΗ (18 мл) и воды (3 мл) нагревали до 55°С в течение 17 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 1 М ΗΟ (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 мл, затем 75 мл). 0бъединенные органические фракции сушили с помощью Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали. Полученный остаток растворяли в Ме0Н (100 мл), обрабатывали 12 М ΗΟ (0,25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли 1 М ΗΟ (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). 0бъединенные органические фракции промывали рассолом (50 мл), сушили с помощью Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0 >60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 70 (876 мг, Μе-:Ейсложный эфир=41:57, 80% из 68) в виде белого твердого вещества: Ме-сложный эфир т/ζ 522,3 (М+1), Ейсложный эфир т/ζ 536,3 (М+1).
Соединение 71. Раствор соединения 70 (876 мг, Μе-:Ейсложный эфир=41:57, 1,65 ммоль), ΝαΟΜο (1,0 мл, 25% в Ме0Н и Ме0Н (21 мл) нагревали до 55°С в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли 1 М ΗΟ (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 мл, затем 2x50 мл). 0бъединенные органические фракции промывали рассолом (25 мл), сушили с помощью Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали с получением соединения 71 (900 мг, количественный выход) в виде белого вспененного твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки: т/ζ 522,3 (М+1).
Соединение ТХ63867. ΌΒΌΜΗ (236,5 мг, 0,827 ммоль) добавляли к раствору соединения 71 (все, что получено, как описано выше, ~1,65 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл), имевшему температуру 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч, добавляли пиридин (0,53 мл, 6, 6 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; разбавляли ЕЮАс (200 мл); промывали 1 М ΗΟ (25 мл), 10% Να2δΟ3 (25 мл) и рассолом (25 мл); сушили с помощью Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0%75% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63867 (708 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,02 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 3,07 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,48 (кв.д, 1Н, 1=6,7, 12,3 Гц), 2,30 (м, 3Н), 1,68 (м, 11Н), 1,51 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,25 (м, 4Н), 1,04 (м, 2Н), 1,02 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н);
т/ζ 520,3 (М+1).
Соединение ТХ63891. Суспензию ТХ63867 (643 мг, 1,24 ммоль) в ΜеСN (37,5 мл) и 1 М ΗΟ (12,5 мл) нагревали до 65°С в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 1 М ΗΟ (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (150 мл, затем 100 мл). 0бъединенные органические фракции промывали рассолом (50 мл), сушили с помощью Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0% 100% ЕЮАс в гексане, оба из которых содержали 0,5% Н0Ас), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной пере- 82 026847 гонке с РйМе (100 мл), а затем Е!ОН (50 мл) и сушили с получением ТХ63891 (583 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 9,88 (уш.с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,08 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,48 (кв.д, 1Н, 1=6,7, 12,6 Гц), 2,32 (м, 3Н), 1,69 (м, 11Н), 1,49 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,27 (м, 4Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,04 (м, 2Н), 1,01 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н);
т/ζ 506,3 (М+1).
Соединение ТХ63886. ЕИС1 (39,3 мг, 0,205 ммоль) добавляли к раствору ТХ63891 (50,5 мг, 0,0999 ммоль), МеNН2·НС1 (16,3 мг, 0,241 ммоль), ТЕА (28 мкл, 0,20 ммоль) и ИМАР (25,8 мг, 0,211 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный раствор разбавляли Е!ОАс (25 мл), промывали 1 М НС1 (15 мл) и рассолом (10 мл), сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% Е!ОАс в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с Е!ОН и сушили с получением ТХ63886 (39,3 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,03 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,44 (уш.с, 1Н), 3,10 (д, 1Н, 1=3,9 Гц), 2,80 (д, 3Н, 1=4,5 Гц), 2,48 (кв.д, 1Н, 1=6,5, 12,4 Гц), 2,23 (м, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 1,88 (м, 4Н), 1,59 (м, 7Н), 1,53 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,9 Гц), 1,25 (м, 4Н), 1,02 (м, 2Н), 1,00 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н);
т/ζ 519,3 (М+1).
Соединение ТХ63892. ЕИС1 (39,0 мг, 0,203 ммоль) добавляли к раствору ТХ63891 (50,3 мг, 0,0995 ммоль), Е1МН2-НС1 (18,5 мг, 0,227 ммоль), ТЕА (28 мкл, 0,20 ммоль) и ИМАР (24,8 мг, 0,203 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Полученный раствор разбавляли Е!ОАс (25 мл), промывали 1 М НС1 (15 мл) и рассолом (10 мл), сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% Е!ОАс в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с Е!ОН и сушили с получением ТХ63892 (44,9 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 8,03 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,41 (уш.с, 1Н), 3,28 (д, кв., 2Н, 1=6,6, 7,0 Гц), 3,11 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 2,48 (кв.д, 1Н, 1=6,5, 12,5 Гц), 2,23 (м, 1Н), 2,12 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 1,89 (м, 4Н), 1,60 (м, 7Н), 1,53 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6, 8 Гц), 1,23 (м, 4Н), 1,13 (т, 3Н, 1=7,3 Гц), 1,02 (м, 2Н), 1,00 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н);
т/ζ 533,4 (М+1).
Соединение ТХ63887. ЕИС1 (39,0 мг, 0,203 ммоль) добавляли к раствору ТХ63891 (50,6 мг, 0,100 ммоль), гидрохлорида 2,2,2-трифторэтиламина (27,7 мг, 0,204 ммоль), ТЕА (28 мкл, 0,20 ммоль) и ИМАР (25,0 мг, 0,205 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный раствор разбавляли Е!ОАс (25 мл), промывали 1 М НС1 (25 мл) и рассолом (10 мл), сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% Е!ОАс в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с Е!ОН и сушили с получением ТХ63887 (45,0 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 8,03 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,70 (уш.с, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,08 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 2,48 (кв.д, 1Н, 1=6,5, 11,9 Гц), 2,22 (м, 3Н), 1,78 (м, 8Н), 1,51 (с, 3Н), 1,48 (м, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,25 (м, 4Н), 1,02 (м, 2Н), 1,01 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н);
т/ζ 587,3 (М+1).
Соединение ТХ63888. ЕИС1 (38,5 мг, 0,201 ммоль) добавляли к раствору ТХ63891 (49,8 мг, 0,0985 ммоль), морфолина (18 мкл, 0,207 ммоль), ТЕА (28 мкл, 0,20 ммоль) и ИМАР (24,5 мг, 0,201 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный раствор разбавляли Е!ОАс (25 мл), промывали 1 М НС1 (25 мл) и рассолом (10 мл), сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% Е!ОАс в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с Е!ОН и сушили с получением ТХ63888 (38,9 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (500х МГц, СОС1;) δ 8,02 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 3,64 (м, 6Н), 3,48 (м, 2Н), 3,10 (д, 1Н, 1=3,8 Гц), 2,48 (кв.д, 1Н, 1=6,2, 12,9 Гц), 2,33 (м, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 1,77 (м, 8Н), 1,50 (с, 3Н), 1,50 (м, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,2 Гц), 1,25 (м, 4Н), 1,04 (м, 2Н), 1,01 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н);
т/ζ 575,4 (М+1).
Соединение ТХ63889. ЕИС1 (39,0 мг, 0,203 ммоль) добавляли к раствору ТХ63891 (50,2 мг, 0,0993 ммоль), гидрохлорида азетидина (19,0 мг, 0,203 ммоль), ТЕА (28 мкл, 0,20 ммоль) и ИМАР (25,0 мг, 0,205 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный раствор разбавляли Е!ОАс (25 мл), промывали 1 М НС1 (15 мл) и рассолом (10 мл), сушили с помощью №28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% Е!ОАс в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с Е!ОН и сушили с получением ТХ63889 (45,6 мг, 84%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 8,02 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4,16 (м, 2Н), 4,00 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 3,12 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 2,48 (д, 1Н, 1=6,6, 12,5 Гц), 2,25 (м, 3Н), 1,75 (м, 13Н), 1,52 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н,
- 83 026847
1=6,7 Гц), 1,24 (м, 4Н), 1,00 (с, 3Н), 0,97 (м, 2Н), 0,93 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н); т/ζ 545,3 (М+1).
Соединение ТХ63893. ЕЭС'! (39,3 мг, 0,205 ммоль) добавляли к раствору ТХ63891 (51,3 мг, 0,101 ммоль), пирролидина (17 мкл, 0,206 ммоль), ТЕА (28 мкл, 0,20 ммоль) и ОМАР (25,3 мг, 0,207 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Полученный раствор разбавляли Е!0Ас (25 мл), промывали 1 М НС1 (15 мл) и рассолом (10 мл), сушили с помощью №2804 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% Е!0Ас в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с Е!0Н и сушили с получением ТХ63893 (41,5 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,02 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,44 (т, 4Н, 1=6,7 Гц), 3,14 (д, 1Н, 1=4,3 Гц),
2.48 (кв.д, 1Н, 1=6,5, 12,4 Гц), 2,22 (м, 3Н), 1,91 (м, 7Н), 1,60 (м, 7Н), 1,53 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,24 (м, 5Н), 1,02 (м, 2Н), 1,01 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н);
т/ζ 559,4 (М+1).
Соединение ТХ63890. ЕЭС'! (39,7 мг, 0,207 ммоль) добавляли к раствору ТХ63891 (49,9 мг, 0,0987 ммоль), гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина (28,6 мг, 0,199 ммоль), ТЕА (28 мкл, 0,20 ммоль) и ОМАР (23,8 мг, 0,195 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный раствор разбавляли Е!0Ас (25 мл), промывали 1 М НС1 (25 мл) и рассолом (10 мл), сушили с помощью М$04 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% Е!0Ас в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с Е!0Н и сушили с получением ТХ63890 (46,3 мг, 79%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,02 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 3,75 (м, 4Н), 3,11 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,31 (м, 6Н), 1,89 (м, 4Н), 1,70 (м, 4Н), 1,52 (с, 3Н), 1,50 (м, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,25 (м, 4Н), 1,03 (м, 2Н), 1,01 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н);
т/ζ 595,4 (М+1).
Соединение ТХ63914. ЕЭС'! (38,8 мг, 0,202 ммоль) добавляли к раствору ТХ63891 (49,9 мг, 0,0987 ммоль), гидрохлоридау оксетан-3-амина (22,7 мг, 0,207 ммоль), ТЕА (40 мкл, 0,29 ммоль) и ОМАР (25,9 мг, 0,212 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Полученный раствор разбавляли Е!0Ас (50 мл), промывали 1 М НС1 (20 мл) и рассолом (15 мл), сушили с помощью №2804 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% Е!0Ас в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с Е!0Н и сушили с получением ТХ63914 (41,4 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,00 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,93 (д, 1Н, 1=6,7 Гц), 5,01 (м, 1Н), 4,90 (дт, 2Н, 1=2,6, 6,9 Гц), 4,46 (дт, 2Н, 1=3,1, 6,5 Гц), 3,06 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,46 (кв.д, 1Н, 1=6,7, 12,3 Гц), 2,22 (м, 1Н), 2,16 (т, 2Н, 1=8,3 Гц), 1,67 (м, 10Н), 1,49 (с, 3Н), 1,44 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6, 8 Гц), 1,23 (м, 5Н), 1,01 (м, 2Н), 0,99 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н), 0,86 (с, 3Н);
т/ζ 561,3 (М+1).
Соединение ТХ63915. ЕЭС'! (59,0 мг, 0,308 ммоль) добавляли к раствору ТХ63891 (76,5 мг, 0,151 ммоль), гидразида уксусной кислоты (22,0 мг, 0,297 ммоль), ТЕА (0,050 мл, 0,36 ммоль) и ОМАР (37,3 мг, 0,305 ммоль) в СН2С12 (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Полученный раствор разбавляли Е!0Ас (50 мл), промывали 1 М НС1 (20 мл) и рассолом (15 мл), сушили с помощью №2804 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^75% Е!0Ас в гексане) с получением ТХ63915 (63 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,02 (с, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 6,03 (с, 1Н), 3,09 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,48 (кв.д, 1Н, 1=6,9, 12,7 Гц), 2,06 (с, 3Н), 1,64 (м, 14Н), 1,52 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,24 (м, 4Н), 1,03 (м, 2Н), 1,02 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н);
т/ζ 562,3 (М+1).
Соединение ТХ63916. Смесь ТХ63915 (49 мг, 0,087 ммоль), Т§0Н-Н20 (10 мг, 0,053 ммоль) и РЬМе (10 мл) нагревали для энергичного кипячения с обратным холодильником с устройством Дина-Старка для удаления воды в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% Е!0Ас в гексане) с получением ТХ63916 (34,4 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,01 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,05 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,79 (т, 2Н, 1=8,4 Гц),
2.49 (с, 3Н), 2,48 (кв.д, 1Н, 1=6,7, 12,2 Гц), 2,28 (м, 1Н), 1,97 (м, 3Н), 1,63 (м, 7Н), 1,48 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,27 (м, 5Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,07 (м, 2Н), 1,03 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н);
т/ζ 544,3 (М+1).
Соединение 72. ^IΒΛ^-Н (1,0 М в РЬМе, 5,0 мл, 5,0 ммоль) добавляли к раствору 8 (К=Ме:Е!~30:68, 502 мг, 0,94 ммоль) в ТНР (10 мл), имевшему температуру 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 2,5 ч. Гомогенный раствор охлаждали до 0°С, осторожно гасили насыщ. тартратом NаК (10 мл), разбавляли МТВЕ (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой (20 мл) и насыщ. тартратом NаК (20
- 84 026847 мл), органическую фракцию отделяли, и водный слой экстрагировали МТВЕ (25 млх2). Объединенные органические фракции промывали рассолом (25 мл), сушили с помощью Ν;·ι2δ02 и концентрировали с получением неочищенного соединения 72 (509 мг, количественный) в виде белой пены, которую использовали без дальнейшей очистки: т/ζ 496,3 (М+1).
Соединение 73. ΝΒδ (250 мг, 1,40 ммоль) добавляли одной порцией к раствору соединения 72 (полученного, как описано выше, ~0,94 ммоль) в ^ΜΕ/Η20 (9:1, 10 мл) при комнатной температуре, и колбу заворачивали в фольгу. Через 2 ч добавляли 2% №2δ03 (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (60 мл), органическую фракцию промывали рассолом (25 мл), сушили с помощью Ν;·ι2δ02 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 73 (378 мг, 81% из 8) в виде белого твердого вещества: т/ζ 494,3 (М+1).
Соединение 74. Раствор соединения 73 (378 мг, 0,766 ммоль), Ν;·ι0Μο (1,05 мл, 25% в МеОН) и МеОН (25 мл) нагревали до 55°С в течение 1,5 ч. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс (175 мл), промывали 1 М Η0 (50 мл) и рассолом (25 мл), сушили с помощью Να2δ0.4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 74 (254 мг, 67%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 494,3 (М+1).
Соединение ТХ63918. ΌΒΌΜΗ (74,7 мг, 0,261 ммоль) добавляли к раствору соединения 74 (254 мг, 0,514 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл), имевшему температуру 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч, добавляли пиридин (0,17 мл, 2,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 55°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Полученный раствор разбавляли ЕЮАс (150 мл), промывали 1 М Η0 (50 мл) и рассолом (25 мл), сушили с помощью Ν;·ι2δ02 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% ЕЮАс в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с ΕЮΗ и сушили с получением ТХ63918 (210 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ί'ΌΟ3)δ 8,03 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,68 (м, 3Н), 3,07 (д, 1Н, 1=4,3 Гц), 2,48 (д, кв., 1Н, 1=6,6, 12,6 Гц), 2,25 (уш.д, 1Н, 1=13,0 Гц), 1,73 (м, 6Н), 1,50 (м, 4Н), 1,47 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,25 (м, 10Н), 1,03 (м, 2Н), 1,01 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н);
т/ζ 491,9 (М+1).
Соединение ТХ63920. Раствор ТХ63918 (50 мг, 0,10 ммоль), Ас2О (53 мкл, 0,56 ммоль), пиридина (90 мкл, 1,1 ммоль) и ΌΜΆΡ (4,0 мг, 0,33 ммоль) в ΟΗ202 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный раствор разбавляли ЕЮАс (70 мл), промывали 1 М Η0 (25 мл) и рассолом (15 мл), сушили с помощью Ν;·ι2δ02 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% ЕЮАс в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с ΕЮΗ и сушили с получением ТХ63920 (50,6 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,03 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,04 (д, 1Н, 1=3,8 Гц), 2,48 (кв.д, 1Н, 1=6,7, 12,6 Гц), 2,24 (уш.д, 1Н, 1=13,6 Гц), 2,04 (с, 3Н), 1,89 (м, 2Н), 1,60 (м, 10Н), 1,47 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,24 (м, 5Н), 1,05 (м, 2Н), 1,01 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н);
т/ζ 533,9 (М+1).
Соединение ТХ63919. Раствор ТХ63918 (49,2 мг, 0,100 ммоль), Μο0ΤΓ (65 мкл, 0,57 ммоль) и 2,6'Ви-4-Ме-пиридина в ΟΗ202 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 ч. Полученный раствор разбавляли ЕЮАс (70 мл), промывали 1 М Η0 (20 мл) и рассолом (10 мл), сушили с помощью Ν;·ι2δ02 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% ЕЮАс в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с ΕЮΗ и сушили с получением ТХ63919 (36,8 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,03 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 3,08 (д, 1Н, 1=4,2 Гц),
2,48 (кв.д, 1Н, 1=6, 6, 12,5 Гц), 2,24 (уш.д, 1Н, 1=13,0 Гц), 1,78 (м, 6Н), 1,51 (м, 6Н), 1,47 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,26 (т, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,24 (м, 5Н), 1,03 (м, 2Н), 1,00 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н);
т/ζ 505,9 (М+1).
Соединение ТХ63982. Раствор ТХ63918 (39,5 мг, 0,0803 ммоль) и ЕЮС0 (64 мкл, 0,81 ммоль) в ΡΙιΜο (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, нагревали до 70°С в течение ~5 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 19 ч. Полученный раствор очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0^ 100% ЕЮАс в гексане), сходные фракции объединяли, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с ΕЮΗ и сушили с получением ТХ63982 (33,2 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 8,02 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,55 (уш.с, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 3,04 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,48 (кв.д, 1Н, 1=7,0, 12,3 Гц), 2,26 (тд, 1Н, 1=4,3, 17,3 Гц), 1,66 (м, 12Н), 1,46 (с, 6Н),
1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,25 (м, 5Н), 1,13 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,05 (м, 2Н), 1,01 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н);
- 85 026847 т/ζ 563,4 (М+1).
Соединение ТХ63448. Соединение ТХ63435 (20 мг, 0,041 ммоль) и 8еО2 (13,5 мг, 0,12 ммоль) смешивали с 1,4-диоксаном (1 мл). После нагревания при 100°С в течение 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой силикагеля, элюируя посредством ЕЮЛс. Объединенный фильтрат и промывочные жидкости концентрировали с получением неочищенного продукта, который содержал 12% ТХ63448. Неочищенный продукт несколько раз очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 30% ЕЮЛс в гексане или 0-10% ЕЮЛс в СН2С12) с получением соединения ТХ63448 (1,1 мг) в виде белого твердого вещества: ιη/ζ=490,3 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ,) δ 7,87 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,06 (м, 1Н), 2,99 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,94 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,02 (с, 3Н), 1,67 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,10-1,95 (м, 12Н), 1,01 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н).
Соединение ТХ63936. Раствор соединения ТХ63520 (370 мг, 0,77 ммоль) в СН2С12 (8 мл) добавляли к ХеР2 (157 мг, 0,93 ммоль) при комнатной температуре в пробирке из РТРЕ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч добавляли ЕЮЛс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водн. раствором ЫаНСО3 и водой. Органический экстракт сушили с помощью М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-25% ЕЮЛс в гексане) с получением продукта ТХ63936 (80 мг), который был загрязнен некоторыми примесями. Продукт вновь очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-2% ацетон в СН2С12) с получением очищенного ТХ63936 (32 мг, выход 9%) в виде белого твердого вещества: тт^=452,2 (М+1).
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 8,04 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 3,30 (д, 1Н, 1=4,9 Гц), 2,70 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 1,48 (с, 6Н), 1,27 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,12-2,08 (м, 15Н), 1,07 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н).
Соединение 75. Смесь соединения 7 (1,16 г, 2,47 ммоль), ЫН2ОН-НС1 (398 мг, 5,72 ммоль), ЫаОЛс (466 мг, 5,68 ммоль), СН2С12 (12 мл) и МеОН (12 мл) нагревали при 60°С (температура масляной бани) в течение 1,5 ч. Добавляли ЕЮЛс. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью М§8О4 и концентрировали с получением соединения 77 (1,20 г) в виде белого вспененного твердого вещества: т/ζ 484,3 (М+1). Соединение 75 использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 76. Соединение 75 (1,20 г, 2,47 ммоль) растворяли в АсОН (2,9 мл) и Ас2О (0,35 мл, 3,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли РЬ1(ОЛс)2 (1,195 г, 3,71 ммоль), Рй(ОЛс)2 (28 мг, 0,13 ммоль, 0,05 экв.) и С1СН2СН2С1 (5,8 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 15 ч и при 80°С в течение 3 ч, а затем добавляли дополнительное количество Рй(ОЛс)2 (28 мг, 0,13 ммоль, 0,05 экв.). После дополнительных 3 ч при 80°С реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли упариванием. Добавляли водн. ЫаНСО3. Смесь экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические экстракты сушили с помощью М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 50% ЕЮЛс в гексане) с получением продукта 76 (629 мг, выход 44% из 7) в виде светло-оранжевого вспененного твердого вещества. Соединение 76 представляет собой смесь 3:1 2 изомеров: т/ζ 584,3 (М+1).
Соединение 77. К2СО3 (742 мг, 5,37 ммоль) добавляли к раствору соединения 76 (627 мг, 1,07 ммоль) в МеОН (22 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем добавляли СН2С12 и 12н. НС1 (0,90 мл, 10,8 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин смесь переносили в делительную воронку. Добавляли воду, продукт экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили с помощью М§8О4 и концентрировали с получением соединения 77 в виде светло-желтой пены. Соединение 77 представляло собой смесь 4,5:1 2 изомеров: т/ζ 500,2 (М+1).
Соединение 78. Смесь соединения 77, полученного, как описано выше, ЫаН8О3 (58,5% 8О2, 410 мг, 3,73 ммоль), ЕЮН (7,5 мл) и воды (2,5 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество ЫаН8О3 (58,5% 8О2, 100 мг, 0,91 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение дополнительных 3 ч, а затем добавляли ЕЮЛс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-100% ЕЮЛс в гексане) с получением соединения 78 (380 мг, выход 73% из 76) в виде белого твердого вещества: т/ζ 485,2 (М+1).
Соединение 80. Реагент Джонса капельно добавляли к раствору соединения 78 (51,6 мг, 0,11 ммоль) в ацетоне (1 мл) при 0°С до тех пор, пока сохранялся оранжевый цвет. Реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока соединение 78 не расходывалось полностью. Добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью М§8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт, смесь соединений 79 (ιη/ζ=499,2 (М+1)) и 80 (ιη/ζ=455,2 (М+1)), нагревали при 80°С в течение 2 ч и при 120°С в течение 30 мин в вакууме. После охлаждения до комнатной температуры осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-40% ЕЮЛс в гексане) с получением соединения 80 (39 мг, выход 81% из соединения 78) в виде белого твердого вещества: т/ζ 455,2 (М+1).
- 86 026847
Соединение 81. №ЮМе (279 мкл, 1,22 ммоль) добавляли к смеси соединения 80 (37 мг, 0,08 ммоль) и НСО2Е1 (196 мкл, 2,44 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, а затем добавляли ТНР (0,3 мл). Реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли МТВЕ и 6н. НС1 (0,22 мл, 1,32 ммоль). Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт смешивали с Я^ОН-НО (9 мг, 0,13 ммоль), ЕЮН (4 мл) и водой (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 18 ч, а затем добавляли ЕЮАс. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 10% ЕЮАс в СН2С12) с получением соединения 81 (18 мг, выход 45%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 480,2 (М+1). Соединение 81 было загрязнено некоторыми примесями.
Соединение 82. №ЮМе (12 мкл, 0,052 ммоль) добавляли к суспензии соединения 81 (17 мг, 0,035 ммоль) в МеОН (0,70 мл) и ТНР (0,35 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2,5 ч, а затем добавляли дополнительное количество №ЮМе (12 мкл, 0,052 ммоль) и МеОН (0,70 мл). Смесь нагревали при 55°С в течение дополнительного 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТВЕ. Смесь переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-70% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 82 (8,7 мг, выход 51%) в виде белого твердого вещества: т/ζ 480,2 (М+1).
Соединение ТХ63614. Раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (2,6 мг, 0,009 ммоль) в БМР (21 мкл) добавляли к раствору соединения 82 (8,7 мг, 0,018 ммоль) в БМР (100 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли пиридин (5 мкл, 0,062 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс и переносили в делительную воронку, которую промывали 1н. водн. НС1, водн. раствором №-ь8О3 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование от 0 до 50% ЕЮАс в гексане) с получением ТХ63614 (7 мг, выход 81%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,06 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 2,96 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,48-2,56 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,15-1,95 (м, 14Н), 1,03 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н);
т/ζ 478,2 (М+1).
Соединение ТХ63693. Раствор соединения ТХ63618 (200 мг, 0,421 ммоль) в метаноле (20 мл) и бензоле (1 мл) нагревали при 85°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 80% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63693 (149 мг, 69%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,02 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,37 (с, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,12 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,71 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,10-2,10 (м, 15Н), 1,04 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н);
т/ζ 432,2 (М-ННСОЮНз).
Соединение ТХ63800. Раствор соединения ТХ63618 (200 мг, 0,421 ммоль) в этаноле (20 мл) и бензоле (1 мл) нагревали при 85°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 75% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63800 (156 мг, 71%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,02 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,13 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,70 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 1,45 (с, 6Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,10-2,06 (м, 18Н), 1,03 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н);
т/ζ 432,2 (М-ННСО2СН2СН3).
Соединение ТХ63819. Раствор соединения ТХ63618 (150 мг, 0,316 ммоль) в 2-пропаноле (20 мл) и бензоле (1 мл) нагревали при 85°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63819 (100 мг, 59%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,02 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 3,13 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,69 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,21 (д, 6Н, 1=5,6 Гц), 1,10-2,06 (м, 15Н), 1,04 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н);
т/ζ 432,2 ^-^^^^0¾)^.
Соединение ТХ63862. ΝΉ3 в метаноле (2 М раствор, 0,83 мл, 1,67 ммоль) добавляли к раствору соединения ТХ63618 (158,6 мг, 0,334 ммоль) в ТНР (2,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали растиранием в этаноле с получением соединения ТХ63862 (125 мг, 76%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,02 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 3,15 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 1,42 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н),
- 87 026847
1,24 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,08-2,50 (м, 17Н), 0,99 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н); т/ζ 492,2 (М+1).
Соединение ТХ63826. Этиламин в ТНР (2 М раствор, 0,193 мл, 0,386 ммоль) добавляли к раствору соединения ТХ63618 (152,8 мг, 0,322 ммоль) в ТНР (2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 90% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63826 (85 мг, 50%) в виде белого вспененного твердого вещества.
’Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,01 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,32 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 3,98 (с, 1Н), 3,13-3,24 (м, 3Н), 2,47 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,44 (с, 3Н), 1,43 (м, 3Н), 1,27 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,23-1,96 (м, 13Н), 1,13 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,03 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н);
т/ζ 520,3 (М+1).
Соединение ТХ63875. Диметиламин в ТНР (2 М раствор, 0,195 мл, 0,391 ммоль) добавляли к раствору соединения ТХ63618 (154,6 мг, 0,325 ммоль) в ТНР (2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 80% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63875 (108 мг, 63%) в виде белого вспененного твердого вещества.
’Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8,05 (с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 3,86 (с, 1Н), 3,25 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,91 (с, 6Н), 2,59 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,48 (с, 6Н), 1,29 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,10-1,97 (м, 13Н), 1,06 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н);
т/ζ 520,3 (М+1).
Соединение ТХ63876. Метиламин в ТНР (2 М раствор, 0,187 мл, 0,375 ммоль) добавляли к раствору соединения ТХ63618 (148,3 мг, 0,312 ммоль) в ТНР (2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 80% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63876 (100 мг, 63%) в виде белого вспененного твердого вещества.
’Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,04 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 3,18 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,79 (д, 3Н, 1=4,8 Гц), 2,49 (м, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,44 (с, 3Н), 1,29 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,10-1,97 (м, 13Н), 1,05 (с, 6Н), 0,92 (с, 3Н);
т/ζ 506,3 (М+1).
Соединение ТХ63798. Е13Ы (400 мкл, 2,88 ммоль) и бензоилхлорид (50 мкл, 0,431 ммоль) добавляли последовательно к раствору соединения ТХ63620 (129 мг, 0,288 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли водн. ЫаНСО3. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Μ§δО4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63798 (50,4 мг, 31%) в виде белого вспененного твердого вещества.
’Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,02 (с, 1Н), 7,71 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,49 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,42 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 6,06 (с, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 3,23 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,77 (м, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 2,19 (м, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 1,44 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,19-1,93 (м, 11Н), 1,07 (с, 6Н), 0,92 (с, 3Н);
т/ζ 553 (М+1).
Соединение ТХ63818. Е13Ы (57 мкл, 0,408 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилсульфонилхлорид (39 мкл, 0,353 ммоль) добавляли последовательно к раствору соединения ТХ63620 (122 мг, 0,272 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли водн. ЫаНСО3. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Μ§δО4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63818 (77 мг, 47%) в виде белого вспененного твердого вещества.
’Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,05 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 3,05 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 2,64 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,12-2,18 (м, 15Н), 1,05 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н);
т/ζ 595,3 (М+1).
Соединение ТХ63863. Циклобутанкарбонилхлорид (0,152 мл, 1,34 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору ТХ63620 (300 мг, 0,669 ммоль), триэтиламина (0,466 мл, 3,34 ммоль) и ЭСМ (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой промывали 1 М НС1, насыщенным ЫаНСО3, рассолом и водой, сушили с помощью Μ§δО4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 70% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63863 (200 мг, 56%) в виде белого вспененного твердого вещества.
’Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,02 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 3,06 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,95 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 1,45 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,10-2,30 (м, 21Н), 1,03 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н);
т/ζ 531,3 (М+1).
- 88 026847
Соединение ТХ63864. Пропионилхлорид (0,048 мл, 0,274 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору ТХ63620 (123 мг, 0,274 ммоль), триэтиламина (0,191 мл, 1,37 ммоль) и Όί'.Μ (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой промывали 1 М НС1, насыщенным NаΗС03, рассолом и водой, сушили с помощью Μ§504 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 70% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63864 (80 мг, 57%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 8,02 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 3,07 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 2,61 (м, 1Н),
2,48 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,17 (кв., 2Н, 1=7,5 Гц), 2,06 (м, 1Н), 1,45 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,14 (т, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,10-1,95 (м, 13Н), 1,03 (с, 6Н), 0,89 (с, 3Н);
т/ζ 505,3 (М+1).
Соединение ТХ63865. Гептаноилхлорид (0,083 мл, 0,539 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору ТХ63620 (0,121 мг, 0,270 ммоль), триэтиламина (0,190 мл, 1,36 ммоль) и Όί'.’Μ (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой промывали 1 М НС1, насыщенным NаΗС03, рассолом и водой, сушили с помощью Μ§504 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 70% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63865 (110 мг, 72%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,00 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 3,04 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,62 (м, 1Н),
2.47 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,44 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 1,10-2,19 (м, 27Н), 1,02 (с, 6Н), 0,90 (с, 3Н), 0,87 (3Н, м);
т/ζ 561,4 (М+1).
Соединение ТХ63681. Е13Ы (124 мкл, 0,89 ммоль) и уксусно-муравьиный ангидрид (7,4 М раствор, приготовленный ш 5Йи, 48 мкл, 0,356 ммоль) добавляли последовательно к раствору соединения ТХ63620 (80 мг, 0,178 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли водн. NаΗС03. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Μ§504 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63681 (58 мг, 68%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 8,38 (д, 0,45Н, 1=12,3 Гц), 8,19 (с, 0,55Н), 8,03 (с, 0,55Н), 8,02 (с, 0,45Н), 6,06 (с, 1Н), 5,49 (д, 0,45Н, 1=12,3 Гц), 5,02 (с, 0,55Н), 3,14 (д, 0,45Н, 1=4,5 Гц), 3,09 (д, 0,55Н, 1=4,5 Гц),
1.48 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,27 (д, 3Н, 1=6, 6 Гц), 1,17-2,70 (м, 17Н), 1,06 (с, 1,35Н), 1,05 (с, 3Н), 1,03 (с, 1,65Н), 0,94 (с, 1,35Н), 0,91 (с, 1,65Н);
т/ζ 477,3 (М+ 1).
Соединение ТХ63799. 3,3,3-Трифторпропионовую кислоту (47 мкл, 0,534 ммоль) и Е13Ы (186 мкл, 1,33 ммоль) добавляли последовательно к раствору соединения ТХ63620 (200 мг, 0,445 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при к.т. Раствор охлаждали при к.т. и добавляли ТЗР (50% в ЕЮАс, 283 мг, 0,891 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем добавляли водн. NаΗС03. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водн. NаΗС03 и водой, сушили с помощью Μ§504 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ТХ63799 (50 мг, 20%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 8,00 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 3,01 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,66 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,45 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,161,96 (м, 13Н), 1,03 (с, 6Н), 0,90 (с, 3Н);
т/ζ 559,3 (М+1).
Соединение ТХ63866. Циклопропанкарбоновую кислоту (25 мкл, 0,326 ммоль) и Е13Ы (111 мкл, 0,816 ммоль) добавляли последовательно к раствору соединения ТХ63620 (122 мг, 0,272 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при к.т. Раствор охлаждали при к.т. и добавляли Т3Р (50% в ЕЮАс, 330 мкл, 0,543 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем добавляли водн. NаΗС03. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем переносили в делительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водн. NаΗС03 и водой, сушили с помощью Μ§504 и концентрировали. Остаток очищали растиранием в ЕЮН с получением соединения ТХ63866 (60 мг, 42%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 8,02 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 3,16 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,64 (м, 1Н),
2.49 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,46 (с, 6Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 1,04 (с, 3Н), 1,03 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н), 0,89-1,96 (м, 16Н), 0,69 (м, 2Н);
т/ζ 517,3 (М+1).
Все соединения, композиции и способы, описанные и заявленные в настоящем описании, можно осуществлять и выполнять без излишнего экспериментирования ввиду настоящего описания. Хотя описание может быть сфокусировано только на нескольких вариантах осуществления изобретения и описано с точки зрения предпочтительных вариантов осуществления, специалистам в данной области будет очевидно, что можно варьировать соединения, композиции и способы и стадии или последовательность ста- 89 026847 дий способа, описанного в настоящем описании, без отклонения от идеи, сущности и объема изобретения. Более конкретно, понятно, что определенные средства, которые являются как химически, так и физиологически родственными, можно заменять средствами, описанными в настоящем описании при достижении таких же или сходных результатов. Все такие сходные замены и модификации, понятные специалистам в данной области, считаются находящимися в пределах сущности, объема и идеи изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.
Ссылки
Следующие ссылки, в той степени, в которой они предоставляют иллюстративные методические или какие-либо другие детали, в дополнение к деталям, указанным в настоящем описании, конкретно включены в настоящее описание в качестве ссылок.
АЪгаЬат апс! Карраз, Егее ВасИса1 ΒίοΙ. Мес!., 39:1-25,
2005.
АЪтас! е! а1., Сапсег Кез., 68:2920-2926, 2008.
Акта с! ек а1., Л. ΒίοΙ. СЬет., 281:35764-9, 2006.
Агаидо ек. а1., Л. 1ттипо1., 171(3):1572-1580, 2003.
Васк, Нит. 1ттипо1., 67(6):430-432, 2006.
Скаикап апс! Скаикап, Раккоркуз1о1оду, 13(3):171-181 2006. ϋίο!ίθΓ3οη ек а1., Ргод Ыеигорзускоркагтасо1 ΒίοΙ.
Рзускпакгу, Магск 6, 2007.
Б1пкоуа-Коз1:оуа е!е а!., Ргос. Иак1. Асас!. Зс1. ЮЗА,
- 90 026847
102(12):4584-4589, 2005.
ЭибЪдаопкаг еб а1., Еиг. О. Рабп, 10(7):573-9, 2006. Рогзбегтапп, ΒίοΙ. СЬет., 387:1521, 2006.
НапбЪоок οί РЪагтасеиб1са1 За1бз: РгорегЫез, апб изе, 5баЪ1 апб ИегтибЪ Ебз.), 1/ег1ад Не1уеббса СЫтбса Асба, 2002,
Напзоп еб а1., ВМС Меббса1 Сепеббсз, 6(7), 2005.
Нопба еб а1. Вбоогд. Меб. СЪет. Ьебб ., 12:1027-1030, 2002. Нопба еб а1., б. Меб. СЪет., 43:4233-4246, 2000а.
Нопба, еб а1., б. Меб. СЬет., 43:1866-1877, 200ОЪ.
Нопба еб а1., В1оогд. Меб. СЬет. Ьебб., 7:1623-1628, 1997.
1999.
1998 ,
Нопба еб а1., Вбоогд, Меб. СЬет. Ьебб., 9(24):3429-3434,
Нопба еб а1., В1оогд. Меб, СЬет, Ьебб., 8(19):2711-2714,
Нопба еб а1., В1оогд. Меб. СЪет. Ьебб., 16(24):6306-6309,
2006.
1зЪ1кама еб а1., С1гси1аб1оп, 104(15):1831-1836, 2001. Камакатб еб а1., Вгабп Ьеу., 28(4):243-246, 2006. КепбаИ-Таскебб, Тгаита νίοίθηοθ АЪизе, 8(2):117-126,
2007 .
Кгидег еб а1., б. РЪагтасо!. Ехр. ТЪег., 319(3):1144-1152,
2006.
Ьее еб а1., 5На., 55(7):712-22, 2007.
Ьепсг еб а1,, Мо1. РзусЫабгу, 12(6) :572-80, 2007.
ЫЬу еб а1., Сапсег Кез., 65(11):4789-4798, 2005.
ЫЪу еб а1., Маб . Кеч. Сапсег, 7(5):357-356, 2007а.
ЫЬу еб а1., Мо1. Сапсег ТЪег., 6(7):2113-9, 2007Ь.
ЫЪу еб а1., 2007Ъ
Ыи еб а1., ЕАЗЕВ б., 20(2):207-216, 2006.
Ьи еб а1., б. СПп. Ιηνοο .., 121(10):4015-29, 2011.
МагсЪ'з Абчапсеб Огдапбс СЪеггПзбгу: КеасЫопз, МесЪапбзтз, апб Збгисбиге, 2007.
МсЫег еб а1., Ра1п, 120(1-2):161-9, 2005.
Моггбз еб а1., б. Мо1. Меб., 80(2):96-104, 2002.
Могзе апб СЪоб, Ат. б. Кезрбг. СЫб. Саге Меб.,
172(6):660-670, 2005.
- 91 026847
Могзе апб СЬоб, Ат. б. Резрбг. Сгбб. Саге Меб., 27(1) : 816, 2002.
РаП, Меб. НуробП, 69:821-825, 2007 .
Р1асе еб а1., СИп. Сапсег Кез., 9(7):2798-806, 2003. Ра^акагбаг еб а1., Ргос. Ыаб1. Асаб. Зеб. иЗА,
104 (52) :20979-84, 2007 .
Коза еб аб., Ат. б. СПп. РабЬоб., 120 (Зирр1) : 353-71,
2003.
Коза еб а1., Ехрегб Реп. Мо1. Рбадп., 3(5):573-585, 2003. Кизбег еб а1., Зсапб. б. КЬеитабо1., 34(6):460-3, 2005. Засегбобб еб а1., Сигг Ыеигочазс Рез. 2(2):103-111, 2005. Забчетбпб еб а1., б. СПп. 1пуезб., 93(5):1940-1947, 1994. ЗагсЫеШ еб а1., СерЬабабдба, 26(9):1071-1079 , 2006. ЗабоЬ еб аб., Ргос. Ыабб. Асаб. 3οί, бЗА, 103(3):768-773,
2006.
ЗсЬибс еб аб., Апббохбб. Ребох. 31д., 10:115, 2008 .
Зб^е^аη еб а1., б. Ыеигобштипоб., 7:27, 1984.
ЗиЬ еб аб., Сапсег Рез., 58:717-723, 1998.
ЗиЬ еб а1., Сапсег Кез., 59(2):336-341, 1999.
ЗгаЬо еб аб., Иабиге Ρεν. Ргид Рбзс., 6:662-680, 2007. ТакаЬазЫ еб а1., Сапсег Кез., 57:1233-1237, 1997.
Татпг апб ТаппеЬаит, ВбосЫт, ВборЬуз. Асба, 1288:Ε31-Ε36,
1996.
Хбе еб аб., б. Вбоб. СЬет., 270(12):6894-6900, 1995. гбюи еб а!., Ат. б. РабЬоП, 166(1):27-37, 2005.
- 92 026847
Список последовательностей <110> ΑΝϋΕΚΒΟΝ, ЕЕ1С
ΒΕΝϋΕΚ, СНК13ТОРНЕК Е.
ЛАНС, ΧΙΝ
У15Ы1СК, МЕЬЕАЫ Ш, ΧΙΑΟΕΕΗ6 <120> С4-МОНОМЕТИЛТРИТЕРПЕНОИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ <130> ΕΕΑΊ.Ρ0068ΗΟ <140> иыкноиы <141> 2012-03-09 <150> 61/452,017 <151> 2011-03-11 <160> 1 <170> РаЬепЫп уегзюп 3.5 <210> 1 <211> 26 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетический праймер <400> 1 садЬсасадЬ дасЬсадсад ааЬсЬд 26

Claims (67)

1. Соединение формулы
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где Κι представляет собой -Н, -ΟΝ, галоген, -СР3 или -С(О)Ка, где Ка представляет собой -ОН, алкокси(С1-4), -ИН2, алкиламино(С1-4) или -ИН-§(О)2-алкил(С1-4);
К2 представляет собой водород или К2 отсутствует, когда атом, с котором он связан, образует часть двойной связи;
Υ представляет собой:
-Н, -ОН, -8Н, -ΟΝ, -Р, -СР3, -ИН2 или -\СО;
алкил(С1-8), арил(С6-12), гетероарил(С1-8), гетероциклоалкил^^), алкокси(С1-8), ацилокси(С1-8), алкилсульфониламино(С1-8) или замещенные версии любых из этих групп;
-алкандиил(С1-8)-КЬ или замещенную версию этой группы, где КЬ представляет собой: водород, гидрокси, галоген или амино; или гетероарил(С1-8), алкокси:С1.8), ацилокси(С1-8), алкиламино(С1-8), диалкиламино(С2-8), амидо(С1-8),
-ОС^ИН-алкил^^), -ОС(О)СН2ИНС(О)О-трет-бутил, -ОСН2-алкилтио(С1-8) или замещенную версию любой из этих групп;
-(СН2)тС(О)Кс, где т равно 0, 1 или 2 и Кс представляет собой:
водород, гидрокси, галоген, амино, -ИНОН или или
- 93 026847 алкил(С1-8), арил(С6-8), гетероарил(С1-8), гетероциклоалкил(С1-8), алкокси ацилокси алкиламино(С1-8), диалкиламино(С2-8), амидо(С1-8), -НН-алкокси^^), -МН-гетероциклоалкил^!^), -МНС^ОНЦалкил^!^), -NΗ-амидΟ(С!-8) или замещенную версию любой из этих групп; или
-ΝΗίΧΌ)^, где К, представляет собой: водород, гидрокси, амино; или алкил(С1-8), арил(С6-8), гетероарил(С1-8), гетероциклоалкил(С1-8), алкокси С|-8,, арилокси(С6-8), алкиламино(С1-8), диалкиламино(С2-8) или замещенную версию любой из этих групп;
при условии, что водород при атоме углерода 5 отсутствует, когда атом углерода 5 образует часть двойной связи;
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
2. Соединение по п.1, дополнительно определяемое формулой где К1 представляет собой -Н, -СЫ, галоген, -СР3 или -С(О)Ка, где Ка представляет собой -ОН, алкокси(С1-4), -ΝΗ2, алкиламино(С1-4) или -НН-^ОЦ-алкил^^);
Υ представляет собой:
-Н, -ОН, -8Н, -СК, -Р, -СР3, -ΝΗ2 или -\СО;
алкил(С1-8), арил(С6-12), гетероарил(С1-8), гетероциклоалкил^^), алкокси ацилокси,С1.8), алкилсульфониламино(С1-8) или замещенные версии любых из этих групп;
-алкандиил(С1-8)-КЬ или замещенную версию этой группы, где КЬ представляет собой: водород, гидрокси, галоген или амино; или гетероарил(С6-8), алкокси С1-8), ацилокси(С1-8), алкиламино(С1-8), диалкиламино(С2-8), амидо(С1-8), -ОС(О)NΗ-алкиЛ(С!-8), -ОС(О)СΗ2NΗС(О)О-трет-бутил, -ОСН2-алкилтио(С1-8) или замещенную версию любой из этих групп;
-(СН2)тС(О)Кс, где т равно 0, 1 или 2 и Кс представляет собой:
водород, гидрокси, галоген, амино, -ΝΗΟΗ или ; или алкил(С1-8), арил(С6-8), гетероарил(С1-8), гетероциклоалкил(С1-8), алкокси(С1-8), ацилокси(С1-8), алкиламино(С1-8), диалкиламино(С2-8), амидо(С1-8), -NΗ-алкокси(С!-8), -NΗ-гетероциклоалкил(С!-8), -ΝΗ^ΝΟΗ)алкил^-в), -NΗ-амидΟ(С!-8) или замещенную версию любой из этих групп; или
-ИНС(О)Ке, где к, представляет собой: водород, гидрокси, амино; или алкил(С1-8), арил(С6-8), гетероарил(С1-8), гетероциклоалкил(С1-8), алкокси(С1-8), арилокси(С6-8), алкиламино(С1-8), диалкиламино(С2-8) или замещенную версию любой из этих групп;
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
3. Соединение по п.2, дополнительно определяемое формулой
- 94 026847 где К! представляет собой -Н, -ίΝ, галоген, -сР3 или -с(О)Ка, где Ка представляет собой -ОН, алкокси(С1-4), -ΝΧ, алкиламино(С1-4) или -НН-8(О)2-алкил1.С1-.1,;
Υ представляет собой:
-Н, -ОН, -8Н, -ΌΝ, -Р, -сР3, -НН2 или -\(Ό;
алкил(С1-8), арил(С6-12), гетероарил,·С1-8,, гетероциклоалкил(С1-12), алкокси(С1-8), ацилокси(С1-8), алкилсульфониламино(С1-8) или замещенные версии любых из этих групп;
-алкандиил(С1-8)-КЬ или замещенную версию этой группы, где КЬ представляет собой: водород, гидрокси, галоген или амино; или гетероарил(С1-8), алкокси С1-8,· ацилокси(С1-8), алкиламино(С1-8), диалкиламино(С2-8), амидо(С1-8),
-ОС(О)НН-алкил(С1-8), -ОС(О)сН2ННс(О)О-трет-бутил, -ОСН2-алкилтио(С1-8) или замещенную версию любой из этих групп;
-(СН2)тс(О)Кс, где т равно 0, 1 или 2 и Кс представляет собой:
водород, гидрокси, галоген, амино, -ННОН или ν ν ; или алкил(С1-8), арил(С6-8), гетероарил(С1-8), гетероциклоалкил(С1-8), алкокси(С1-8), ацилокси(С1-8), алкиламино(С1-8), диалкиламино(С2-8), амидо(С1-8), -МН-алкокси(С1-8), -МН-гетероциклоалкил(С1-8), -МНЦМОН)алкил(С1-8), -НН-амидо(С1-8) или замещенную версию любой из этих групп; или
-ННс(О)Ке, где Ке представляет собой: водород, гидрокси, амино; или алкил(С1-8), арил(С6-8), гетероарил(С1-8), гетероциклоалкил(С1-8), алкокси С1-8,, ацилокси(С1-8), алкиламино(С1-8), диалкиламино(С2-8) или замещенную версию любой из этих групп; или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
4. Соединение по п.1, где связь между атомами углерода 4 и 5 представляет собой одинарную связь.
5. Соединение по п.1, где связь между атомами углерода 4 и 5 представляет собой двойную связь.
6. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4, 5, где связь между атомами углерода 9 и 11 представляет собой двойную связь.
7. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4, 5, где связь между атомами углерода 9 и 11 представляет собой одинарную связь.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где К! представляет собой -ΓΝ.
9. Соединение по любому из пп.1-7, где К! представляет собой -с(О)Ка, где Ка представляет собой -ОН, алкокси(С1-4), -ΝΧ, алкиламино(С1-4) или -МН-3(О)2-алкил(С1-4).
10. Соединение по п.9, где Ка представляет собой -ОН.
11. Соединение по п.9, где Ка представляет собой алкокси(С1-4).
12. Соединение по п.11, где Ка представляет собой метокси.
13. Соединение по п.11, где Ка представляет собой -НН2.
14. Соединение по любому из пп.1-7, где К1 представляет собой -Н.
15. Соединение по любому из пп.1-7, где К! представляет собой галоген.
16. Соединение по п.15, где К1 представляет собой йод.
17. Соединение по одному из пп.1, 4 и 6-16, где К2 представляет собой водород.
18. Соединение по одному из пп.1, 5-16, где К2 отсутствует.
19. Соединение по любому из пп.1-18, где Υ представляет собой -(СН2)тс(О)Ке, где т равно 0, 1 или 2 и Кс представляет собой водород, гидрокси, амино, -ННОН, , алкил^), арил(С6-8), гетероарил(С1-8), гетероциклоалкил^^), алкокси С1-8,, ацилоксиС1-8,, алкиламино(С1-8), диалкиламино(С2-8), амидо(С1-8), -ХН-алкокси(С1_8), -NΗ-гетероциклоалкил(С!-8), -NΗС(NΟΗ)-алкил(С!-8), -ХН-амидо(С1_8) или замещенную версию любой из этих групп, отличную от водорода, гидрокси, амино и -ННОН.
- 95 026847
20. Соединение по п.19, где Кс представляет собой алкокси,·,С1.8).
21. Соединение по п.20, где Кс представляет собой метокси, этокси или изопропокси.
22. Соединение по п.19, где Кс представляет собой гидрокси.
23. Соединение по п.19, где Кс представляет собой амино.
24. Соединение по п.19, где Кс представляет собой алкиламино(С1-8) или замещенный алкиламино(С1-8).
25. Соединение по п.24, где Кс представляет собой метиламино, этиламино, н-бутиламино или 2,2,2трифторэтиламино.
26. Соединение по п.19, где Кс представляет собой гетероарил(С!-8).
27. Соединение по п.26, где Кс представляет собой имидазолил или диметилимидазолил.
28. Соединение по п.19, где Кс представляет собой -ΝΗΟΗ или -ΝΗΟΘΗ^
29. Соединение по п.19, где Кс представляем собой гетероциклоалкил(С1-8) или замещенный гетероциклоалкил(С1-8).
30. Соединение по п.29, где Кс представляет собой Ν-пирролидинил, Ν-морфолинил, Νпиперидинил или Ν-азетидинил.
31. Соединение по п.19, где Кс представляет собой -NΗ-гетероциклоалкиЛ(С1-8).
32. Соединение по п.19, где Кс представляет собой -NΗ-амидΟ(С1-8) или его замещенную версию.
33. Соединение по п.з2, где Кс представляет собой -NΗNΗС(Ο)Η, -NΗNΗС(Ο)СΗ3 или -NΗNΗС(О)СН2ОСН3.
34. Соединение по п.19, где Кс представляет собой -NΗС(NΟΗ)СΗ3.
35. Соединение по любому из пп.1-з4, где т равно 0.
36. Соединение по любому из пп.1-з4, где т равно 2.
37. Соединение по любому из пп.1-18, где Υ представляет собой -алкандиил(С1-8)-Кь.
38. Соединение по п.з7, где Υ представляет собой -С^-Кь
39. Соединение по любому из пп.з7 или з8, где К представляет собой гидрокси.
40. Соединение по любому из пп.з7 или з8, где Кь представляет собой ацилокси(С1-8) или замещенный ацилокси(С1-8).
41. Соединение по п.40, где Кь представляет собой ацетилокси, трифторацетилокси или -ОС^^Я^.
42. Соединение по любому из пп.з7 или з8, где Кь представляет собой алкокси(С1-8) или замещенный алкокси(С1-8).
43. Соединение по п.42, где Кь представляет собой метокси или фторметокси.
44. Соединение по любому из пп.з7 или з8, где Кь представляет собой гетероарил(С1-8).
45. Соединение по любому из пп.з7 или з8, где Кь представляет собой -ОС(О)NΗ-алкил(С1-8), -ОС(О)СΗ2NΗС(О)О-трет-бутил или -ОСН2-алкилтио(С1-8).
46. Соединение по любому из пп.1-18, где Υ представляет собой -СК.
47. Соединение по любому из пп.1-18, где Υ представляет собой изоцианат.
48. Соединение по любому из пп.1-18, где Υ представляет собой фтор.
49. Соединение по любому из пп.1-18, где Υ представляет собой алкилсульфониламино^-8) или замещенный алкилсульфониламино(С1-8).
50. Соединение по п.49, где Υ представляет собой -^8(0)^¾ или -NΗδ(Ο)2СΗ2СΡ3.
51. Соединение по любому из пп.1-18, где Υ представляет собой гетероарил(С!-8).
52. Соединение по п.51, где Υ представляет собой оксадиазолил, метилоксадиазолил или метоксиметилоксадиазолил.
53. Соединение по любому из пп.1-18, где Υ представляет собой -ΝΗ^Ο^, где Ке представляет собой водород, гидрокси, амино, алкил(С1-8), арил(С6-8), алкокси(С1-8), ацилокси(С1-8), алкиламино(С1-8), диалкиламино(С2-8) или замещенную версию любой из этих групп, отличную от водорода, гидрокси и амино.
54. Соединение по п.5з, где Ке представляет собой водород.
55. Соединение по п.5з, где Ке представляет собой амино.
56. Соединение по п.5з, где Ке представляет собой алкил(С1-8) или замещенный алкил С1-8,.
57. Соединение по п.56, где Ке представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, н-гексил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил.
58. Соединение по п.5з, где Ке представляет собой арил(С1.8).
59. Соединение по п.58, где Ке представляет собой фенил.
60. Соединение по п.5з, где Ке представляет собой алкокси(С1-8).
61. Соединение по п.60, где Ке представляет собой метокси, этокси или изопропокси.
62. Соединение по п.5з, где Ке представляет собой алкиламино(С1-8) или диалкиламино(С2-8).
63. Соединение по п.62, где Ке представляет собой метиламино, этиламино или диметиламино.
64. Соединение по п.1, дополнительно определяемое как:
- 96 026847
ΙΖ
- 97 026847
- 98 026847
- 99 026847
- 100 026847
- 101 026847
- 102 026847
- 103 026847 или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
65. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболевания или нарушения, связанного с окислительным стрессом и воспалением у пациента, нуждающегося в этом, содержащая:
a) терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-64 и
b) эксципиент.
66. Применение соединения по любому из пп.1-64 или композиции по п.65 в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания или нарушения, связанного с окислительным стрессом и воспалением, у пациента, нуждающегося в этом, включающее составление 5 лекарственного средства для введения пациенту в количестве, достаточном для лечения и/или профилактики заболевания или нарушения.
67. Соединение формул:
- 104 026847
- 105 026847 или фармацевтически приемлемая соль или таутомер указанных выше формул.
EA201391313A 2011-03-11 2012-03-09 C4-монометилтритерпеноидные производные и способы их применения EA026847B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161452017P 2011-03-11 2011-03-11
PCT/US2012/028569 WO2012125488A1 (en) 2011-03-11 2012-03-09 C4-monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391313A1 EA201391313A1 (ru) 2014-03-31
EA026847B1 true EA026847B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=45856041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391313A EA026847B1 (ru) 2011-03-11 2012-03-09 C4-монометилтритерпеноидные производные и способы их применения

Country Status (30)

Country Link
US (1) US9290536B2 (ru)
EP (1) EP2683731B1 (ru)
JP (1) JP6129084B2 (ru)
KR (1) KR101956399B1 (ru)
CN (1) CN103619866B (ru)
AR (1) AR085666A1 (ru)
AU (1) AU2012229244B2 (ru)
BR (1) BR112013023174B1 (ru)
CA (1) CA2829618C (ru)
CL (1) CL2013002612A1 (ru)
CO (1) CO6801741A2 (ru)
CY (1) CY1121744T1 (ru)
DK (1) DK2683731T3 (ru)
EA (1) EA026847B1 (ru)
ES (1) ES2729405T3 (ru)
HR (1) HRP20191164T1 (ru)
HU (1) HUE044081T2 (ru)
IL (1) IL228297B (ru)
LT (1) LT2683731T (ru)
ME (1) ME03469B (ru)
MX (1) MX348862B (ru)
PL (1) PL2683731T3 (ru)
PT (1) PT2683731T (ru)
RS (1) RS59200B1 (ru)
SG (1) SG193404A1 (ru)
SI (1) SI2683731T1 (ru)
TR (1) TR201909788T4 (ru)
TW (1) TWI535731B (ru)
UY (1) UY33946A (ru)
WO (1) WO2012125488A1 (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
CA2711834C (en) 2008-01-11 2017-03-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
NZ588708A (en) 2008-04-18 2012-09-28 Reata Pharmaceuticals Inc 2-cyano steroid derivatives including an anti-inflammatory pharmacore
KR101713140B1 (ko) 2008-04-18 2017-03-08 리타 파마슈티컬스 잉크. Ｃ-환에서 포화된 산화방지성 염증 조절제 올레아놀산 유도체
DK2276493T3 (da) 2008-04-18 2019-01-02 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidative inflammationsmodulatorer: oleanolsyrederivater med amino- og andre modifikationer ved c-17
CA2721666C (en) 2008-04-18 2017-05-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives
US8314137B2 (en) 2008-07-22 2012-11-20 Trustess Of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
WO2012083306A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
UY33946A (es) 2011-03-11 2012-08-31 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de c4-monometil triterpenoides y sus métodos de uso
PL3444261T3 (pl) * 2012-04-27 2021-07-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pochodne 2,2-difluoropropionamidowe bardoksolonu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i formy polimorficzne do zastosowania w leczeniu określonych stanów
US9556222B2 (en) 2012-06-15 2017-01-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
MX2015003021A (es) * 2012-09-10 2015-11-09 Abbvie Inc Derivados de acido glicirretinico y metodos de uso de los mismos.
EP2892911B1 (en) * 2012-09-10 2017-08-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9512094B2 (en) * 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
DK2892912T3 (da) * 2012-09-10 2019-06-24 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkandiyl og alkenediylderivater af oleanolsyre og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2014040073A1 (en) * 2012-09-10 2014-03-13 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
JP6328102B2 (ja) 2013-03-19 2018-05-23 第一三共株式会社 テルペノイド誘導体
TWI649330B (zh) 2013-04-24 2019-02-01 艾伯維有限公司 甲基巴多索龍之２，２－二氟丙醯胺衍生物、其多晶形及其使用方法
CA2814303A1 (en) 2013-04-26 2014-10-26 Cellphone-Mate, Inc. Apparatus and methods for radio frequency signal boosters
CN104861028A (zh) * 2014-02-24 2015-08-26 上海兰蒂斯生物医药科技有限公司 新型熊果酸衍生物、其制备方法及其应用
CN104861027A (zh) * 2014-02-24 2015-08-26 上海兰蒂斯生物医药科技有限公司 新型齐墩果酸衍生物、其制备方法及其应用
KR20170055482A (ko) 2014-09-10 2017-05-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 안질환 치료용 및 예방용 서방성 의약 조성물
CN107428698B (zh) 2015-02-12 2021-10-26 里亚塔医药公司 作为抗氧化炎症调节剂的咪唑基三环烯酮
CA2998681C (en) * 2015-09-23 2024-02-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-modified oleanolic acid derivatives for inhibition of il-17 and other uses
CN105820207A (zh) * 2016-03-24 2016-08-03 庄立 一种茴拉西坦的药物组合物及其抗氧化作用
WO2018089539A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Reata Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
AU2019286531B2 (en) 2018-06-15 2024-07-18 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole and imidazole compounds for inhibition of IL-17 and rorgamma
US12060340B2 (en) 2018-06-20 2024-08-13 Reata Pharmaceuticals, Inc Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ROR-gamma/ROR-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith
BR112021005919A2 (pt) * 2018-09-28 2021-07-27 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença em um mamífero
CN114641483A (zh) * 2019-07-19 2022-06-17 里亚塔医药公司 C17极性的-取代的杂芳族合成三萜类化合物及其使用方法
US20240293351A1 (en) 2020-12-11 2024-09-05 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Methods of administering synthetic triterpenoids
JP2024504637A (ja) 2021-01-18 2024-02-01 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 合成ウルソール酸誘導体及びその使用方法
CN118696024A (zh) 2022-02-16 2024-09-24 弗门尼舍有限公司 制备八氢-2(1h)-萘酮衍生物的方法
GB202211190D0 (en) * 2022-08-01 2022-09-14 Royal College Surgeons Ireland Fluorination process

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009129545A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the c-ring

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ191586A (en) 1978-10-10 1981-10-19 Sterling Drug Inc Cyanoketones derived from glycyrrhetinic acid and pharmaceutical compositions
US4395423A (en) 1978-10-10 1983-07-26 Sterling Drug Inc. Polycyclic cyanoketones
US5064823A (en) 1988-08-24 1991-11-12 Research Triangle Institute Pentacyclic triterpenoid compounds as topoisomerase inhibitors or cell differentiation inducers
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US6369101B1 (en) 1999-02-26 2002-04-09 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic method to treat herpes virus infection
NZ540001A (en) 1999-05-14 2007-06-29 Nereus Pharmaceuticals Inc Novel interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha modulators syntheses of said modulators and methods of using said modulators
US6649654B1 (en) 1999-11-23 2003-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for identifying and using IKK inhibitors
JP2001240573A (ja) 2000-03-01 2001-09-04 Meiji Seika Kaisha Ltd トリテルペン誘導体及び肝疾患治療剤
WO2002003996A1 (en) 2000-07-12 2002-01-17 RAJKUMAR, Sujatha Use of dammarane-type tritepenoid saporins
AU2001294959A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Robert M. Carlson Triterpenes having antibacterial activity
WO2002026761A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having fungicidal activity against yeast
US6951847B2 (en) 2000-09-29 2005-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Methods of treating fungal infections using lupeol
US6878751B1 (en) 2000-10-19 2005-04-12 Imperial College Of Science Technology And Medicine Administration of resveratrol to treat inflammatory respiratory disorders
US7435755B2 (en) 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
WO2002047611A2 (en) 2000-11-28 2002-06-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Cddo-compounds and combination therapies thereof
CN1636058B (zh) 2001-05-14 2011-06-08 龚大为 新型丙氨酸转氨酶及其应用方法
WO2003059339A1 (en) 2002-01-15 2003-07-24 Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
EP1465914B1 (en) 2002-01-18 2008-12-17 Regents Of The University Of Minnesota Triterpene quaternary salts as biologically active surfactants
EP1507541A4 (en) 2002-05-13 2009-06-03 Dartmouth College HEMMER AND APPLICATION METHOD THEREFOR
US20050014730A1 (en) 2003-04-02 2005-01-20 Carlson Robert M. Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
WO2006029221A2 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Pacific Arrow Limited Anti-tumor compounds with angeloyl groups
WO2005042002A2 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Entelos, Inc. Treatment of rhematoid arthritis with flip antagonists
WO2005046732A2 (en) 2003-11-04 2005-05-26 THE UNITED SATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, NIH Methods and compositions for the inhibition of hiv-1 replication
US20060258752A1 (en) 2004-02-12 2006-11-16 Vander Jagt David L Method and compounds for cancer treatment utilizing NFkB as a direct or ultimate target for small molecule inhibitors
JP2005314381A (ja) 2004-03-30 2005-11-10 Anges Mg Inc 増殖性腎疾患の予防・治療・改善剤
CA2614110A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
WO2007112043A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Advanced Life Sciences Inc. Synthetic pentacyclic triterpenoids and derivatives of betulinic acid and betulin
US20070249561A1 (en) 2006-04-25 2007-10-25 Taylor Bradley K Pharmacological method for treatment of neuropathic pain
CA2653726C (en) 2006-06-27 2015-05-12 Wellington Laboratories Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives
CN101117348B (zh) 2006-08-01 2010-12-29 浙江海正药业股份有限公司 A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途
JP2008110962A (ja) 2006-08-02 2008-05-15 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
WO2008016095A1 (fr) 2006-08-02 2008-02-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. REMÈDE PRÉVENTIF OU CURATIF POUR LES KÉRATOCONJONCTIVITES CONTENANT UN ACTIVATEUR DE Nrf2 EN TANT QUE MATIÈRE ACTIVE
JP2010510243A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 トラスティーズ オブ ダートマス カレッジ 三環系−ビス−エノン（ｔｂｅ）の合成および生物学的活性
US8299046B2 (en) 2006-11-17 2012-10-30 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
WO2012106190A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
PL2137537T3 (pl) 2007-02-08 2013-10-31 Biogen Ma Inc Kompozycje i zastosowania do leczenia stwardnienia rozsianego
WO2008111497A1 (ja) 2007-03-08 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US20090048205A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Colin Meyer Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
US9012439B2 (en) 2007-10-29 2015-04-21 University Of Rochester Use of electrophilic compounds for inducing platelet production or maintaining platelet function
CA2711834C (en) 2008-01-11 2017-03-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
DK2276493T3 (da) 2008-04-18 2019-01-02 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidative inflammationsmodulatorer: oleanolsyrederivater med amino- og andre modifikationer ved c-17
TW201004627A (en) 2008-04-18 2010-02-01 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
CA2721666C (en) 2008-04-18 2017-05-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives
NZ588708A (en) 2008-04-18 2012-09-28 Reata Pharmaceuticals Inc 2-cyano steroid derivatives including an anti-inflammatory pharmacore
US8314137B2 (en) 2008-07-22 2012-11-20 Trustess Of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
US8778990B2 (en) 2008-11-04 2014-07-15 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
WO2010093944A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous cddo-me
CN101704874A (zh) * 2009-11-26 2010-05-12 中国药科大学 五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐、其制备方法及医药用途
MX357596B (es) 2010-04-12 2018-07-16 Reata Pharmaceuticals Inc Método para tratar obesidad utilizando moduladores de inflamación con antioxidantes.
WO2011140078A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoid derivatives
CN102070697A (zh) 2010-12-09 2011-05-25 中国药科大学 一种齐墩果酸衍生物、其制备方法及用途
UY33946A (es) 2011-03-11 2012-08-31 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de c4-monometil triterpenoides y sus métodos de uso

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009129545A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the c-ring

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEUNG H T, WONG C S: "Structures of triterpenes from dryobalanops aromatica", PHYTOCHEMISTRY, PERGAMON PRESS, GB, vol. 11, 1 January 1972 (1972-01-01), GB, pages 1771 - 1780, XP002676102, ISSN: 0031-9422, DOI: 10.1016/0031-9422(72)85035-0 *
HONDA TADASHI ET AL: "Novel synthetic oleanane and ursane triterpenoids with various enone functionalities in ring A as inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 43, no. 9, 4 May 2000 (2000-05-04), pages 1866 - 1877, XP002541099, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm000008j *
JOHNS, STANLEY R. ET AL: "Triterpenes of Lantana tiliaefolia. 24-HydroxY-3-oxours-12-en-28 ... oic Acid a New Triterpene", AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY: AN INTERNATIONAL JOURNAL FOR CHEMICAL SCIENCE, C S I R O PUBLISHING, AU, vol. 36, 1 January 1983 (1983-01-01), AU, pages 2537 - 2547, XP008151661, ISSN: 0004-9425 *
PEAKMAN T.M., HAVEN TEN H.LO, RULLKÖTTER J.: "Characterisation of 24-nor-triterpenoids occurring in sediments and crude oils by comparison with synthesized standards", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 47, no. 23, 1 January 1991 (1991-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 3779 - 3789, XP002676103, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/S0040-4020(01)80903-0 *
RUZICKA, L.; JEGER, O.; NORYMBERSKI, J.: "Triterpenes. LXXXIX. Decomposition of hederagenin to the C26-stage", HELVETICA CHIMICA ACTA, VERLAG HELVETICA CHIMICA ACTA., CH, vol. 27, 1 January 1944 (1944-01-01), CH, pages 1185 - 1196, XP008151629, ISSN: 0018-019X, DOI: 10.1002/hlca.194402701153 *
TADASHI HONDA, GORDON W. GRIBBLE: "Design and Synthesis of 23,24-Dinoroleanolic Acid Derivatives, Novel Triterpenoid−Steroid Hybrid Molecules", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY ¬ETC.|, vol. 63, no. 14, 1 July 1998 (1998-07-01), pages 4846 - 4849, XP055026344, ISSN: 00223263, DOI: 10.1021/jo980525y *
WOLFF G A, TRENDEL J M, ALBRECHT P: "Novel monoaromatic triterpenoid hydrocarbons occurring in sediments", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 21, 1 January 1989 (1989-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 6721 - 6728, XP002676104, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/S0040-4020(01)89142-0 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX348862B (es) 2017-07-03
SI2683731T1 (sl) 2019-07-31
BR112013023174A2 (pt) 2016-08-09
CA2829618A1 (en) 2012-09-20
US20120252776A1 (en) 2012-10-04
HUE044081T2 (hu) 2019-09-30
JP6129084B2 (ja) 2017-05-17
SG193404A1 (en) 2013-10-30
EP2683731B1 (en) 2019-04-24
EA201391313A1 (ru) 2014-03-31
PT2683731T (pt) 2019-07-12
BR112013023174B1 (pt) 2021-09-21
KR101956399B1 (ko) 2019-03-08
PL2683731T3 (pl) 2019-09-30
AU2012229244A1 (en) 2013-10-24
CN103619866B (zh) 2016-06-22
US9290536B2 (en) 2016-03-22
CY1121744T1 (el) 2020-07-31
KR20140025383A (ko) 2014-03-04
CO6801741A2 (es) 2013-11-29
CL2013002612A1 (es) 2014-05-09
CA2829618C (en) 2019-07-09
ES2729405T3 (es) 2019-11-04
JP2014508781A (ja) 2014-04-10
TR201909788T4 (tr) 2019-07-22
MX2013010429A (es) 2013-10-03
CN103619866A (zh) 2014-03-05
WO2012125488A8 (en) 2013-10-24
RS59200B1 (sr) 2019-10-31
EP2683731A1 (en) 2014-01-15
IL228297B (en) 2019-02-28
LT2683731T (lt) 2019-07-10
TW201247696A (en) 2012-12-01
AR085666A1 (es) 2013-10-16
WO2012125488A1 (en) 2012-09-20
UY33946A (es) 2012-08-31
AU2012229244B2 (en) 2017-05-25
ME03469B (me) 2020-01-20
TWI535731B (zh) 2016-06-01
HRP20191164T1 (hr) 2019-10-04
DK2683731T3 (da) 2019-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026847B1 (ru) C4-монометилтритерпеноидные производные и способы их применения
US9556222B2 (en) A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US10501489B2 (en) C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US10898499B2 (en) C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9278912B2 (en) C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
DK2892911T3 (en) C17 heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
CA2822071C (en) Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators