CN103619866B - C4-一甲基三萜系化合物的衍生物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了新型C4-一甲基三萜类化合物及其衍生物，包括具有下式(I)的那些化合物：

Description

C4-一甲基三萜系化合物的衍生物及其使用方法
发明背景
本申请要求于2011年3月11日提交的美国临时申请61/452,017的优先权权益，该美国临时申请的内容通过引用合并入本文中。
I.发明领域
本发明总体涉及生物学和医学领域。更具体地，其涉及用于治疗和预防疾病诸如与氧化应激和炎症相关的那些疾病的化合物、组合物和方法。
II.相关技术描述
天然存在的三萜系化合物－－齐墩果酸－－的抗炎和抗增殖活性已经通过化学修饰得到改善。例如，已经开发了2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)和相关化合物(Honda等人,1997；Honda等人,1998；Honda等人,1999；Honda等人,2000a；Honda等人,2000b；Honda,等人,2002；Suh等人1998；Suh等人,1999；Place等人,2003；Liby等人,2005)。目前正在III期临床试验中评价甲酯——巴多索隆甲酯(bardoxolonemethyl)(CDDO-Me)——对糖尿病肾病和慢性肾病的治疗。
合成的齐墩果酸三萜系化合物的类似物也已被证明是细胞炎性过程(诸如小鼠巨噬细胞中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2被IFN-γ的诱导)的抑制剂。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b),和Honda等人(2002),它们均通过引用合并入本文中。另一种三萜系化合物的合成衍生物－－桦木酸－－也已经被证明会抑制细胞炎性过程，但是这些化合物还未被广泛表征(Honda等人,2006)。这些合成的三萜系化合物分子的药理学是复杂的。来源于齐墩果酸的化合物被证明会影响多个蛋白靶标的功能并且因此调节与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的数个重要细胞信号传导途径的活性(例如，Dinkova-Kostova等人,2005；Ahmad等人,2006；Ahmad等人,2008；Liby等人,2007a)。桦木酸的衍生物尽管显示相当的抗炎性质，但与OA来源的化合物相比在其药理学方面似乎也具有显著的不同(Liby等人,2007b)。考虑到已知的三萜系化合物的衍生物的生物学活性谱不同，并且鉴于可以用具有强力的抗氧化和抗炎效应的化合物治疗或预防的疾病的广泛多样性和在此多种疾病内所存在的高度的不能满足的医疗需求，期望合成可能具有改善的治疗一种或多种适应症的生物活性谱的具有多样结构的新化合物。
发明概述
本公开提供了新的合成的具有抗炎和/或抗氧化性质的三萜系化合物的衍生物，药物组合物，和它们的制备方法，以及它们的使用方法。
在一个方面，提供了下式的化合物：
其中:
X1和X2独立地是氢、卤代、羟基、氨基或氧代，条件是当碳原子12和13彼此通过双键连接时，X1不是氧代，进一步的条件是当碳原子9和11彼此通过双键连接时，X2不是氧代；
R1是-H、-CN、卤代、-CF3、或-C(O)Ra,其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)、或-NH-S(O)2-烷基(C1-4)；
R2是氢或当其结合的原子形成双键的一部分时R2不存在；
R2′是氢、＝CH2、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
R3和R4各自独立地是氢、羟基、甲基或当这些基团中的任一个与基团Rc连在一起时如下面所定义；并且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(alkythio)(C≤8)、酰硫基(acylthio)(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；
-烷二基(alkanediyl)(C≤8)-Rb、-烯二基(alkenediyl)(C≤8)-Rb、或这些基团中任一个的取代形式,其中Rb是:
氢、羟基、卤代、氨基或硫代；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷硫基(C≤8),或这些基团中任一个的取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc,其中m是0–6且Rc是：
氢、羟基、卤代、氨基、-NHOH、或硫代；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH–杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH–酰胺基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；
Rc和R3，连在一起是，-O-或-NRd-,其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
Rc和R4,连在一起，是-O-或-NRd-,其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
-NHC(O)Re,其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8),或这些基团中任一个的取代形式；
或其可药用盐或互变异构体。
在一些实施方案中，所述化合物进一步由下式定义：
其中:
R1是-H、-CN、卤代、-CF3,或-C(O)Ra,其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4),或-NH-S(O)2-烷基(C1-4)；
R2是氢或当其结合的原子形成双键的一部分时R2不存在；并且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb,或这些基团中任一个的取代形式,
其中Rb是:
氢、羟基、卤代、氨基或硫代；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷硫基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc,其中m是0–6且Rc是：
氢、羟基、卤代、氨基、-NHOH、或硫代；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰胺基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；或
-NHC(O)Re,其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；
或其可药用盐或互变异构体。
在一些实施方案中，所述化合物进一步由下式定义：
其中:
R1是-H、-CN、卤代、-CF3,或-C(O)Ra,其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)、或-NH-S(O)2-烷基(C1-4)；并且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb、或这些基团中任一个的取代形式,
其中Rb是:
氢、羟基、卤代、氨基或硫代；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷硫基(C≤8),或这些基团中任一个的取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc,其中m是0–6且Rc是:
氢、羟基、卤代、氨基、-NHOH、或硫代；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)–烷基(C≤8)、-NH-酰胺基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；或
-NHC(O)Re,其中Re是:
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；
或其可药用盐或互变异构体。
在一些实施方案中，所述化合物进一步由下式定义:
其中:
R1是-H、-CN、卤代、-CF3、或-C(O)Ra,其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)、或-NH-S(O)2-烷基(C1-4)；和
Y是:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb,或这些基团中任一个的取代形式,
其中Rb是:
氢、羟基、卤代、氨基或硫代；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷硫基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc,其中m是0–6且Rc是:
氢、羟基、卤代、氨基、-NHOH、或硫代；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰胺基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；或
-NHC(O)Re,其中Re是:
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、或这些基团中任一个的取代形式；
或其可药用盐或互变异构体。
在一些实施方案中，化合物中碳原子1和2之间的键是双键。在一些实施方案中，碳原子1和2之间的键是单键。在一些实施方案中，碳原子4和5之间的键是单键。在一些实施方案中，碳原子4和5之间的键是双键。在一些实施方案中，碳原子9和11之间的键是双键。
在一些实施方案中，碳原子9和11之间的键是单键。
在一些实施方案中，X1是氧代。在一些实施方案中，X1是氢。在一些实施方案中，X1是羟基。在一些实施方案中，X2是氧代。在一些实施方案中，X2是氢。
在一些实施方案中，R1是-CN。在一些实施方案中，R1是-C(O)Ra,其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)、或-NH-S(O)2-烷基(C1-4)。在一些实施方案中，Ra是-OH。在一些实施方案中，Ra是烷氧基(C1-4)。在一些实施方案中，Ra是甲氧基。在一些实施方案中，Ra是-NH2。在一些实施方案中，R1是-H。在一些实施方案中，R1是卤代。在一些实施方案中，R1是碘代。
在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2不存在。在一些实施方案中，R2′是烷基(C≤8)。在一些实施方案中，R2′是甲基。在一些实施方案中，R2′是氢。在一些实施方案中，R2′是＝CH2。
在一些实施方案中，R3是甲基。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是甲基。在一些实施方案中，R4是羟基。
在一些实施方案中，Y是-(CH2)mC(O)Rc,其中m是0–6且Rc是氢、羟基、氨基、-NHOH、烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰胺基(C≤8)、或这些基团中氢、羟基、氨基和–NHOH以外的任一个的取代形式。
在一些实施方案中，Rc是烷氧基(C≤8)。在一些实施方案中，Rc是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。在一些实施方案中，Rc是羟基。在一些实施方案中，Rc是氨基。在一些实施方案中，Rc是烷基氨基(C≤8)或取代的烷基氨基(C≤8)。在一些实施方案中，Rc是甲基氨基、乙基氨基、正丁基氨基或2,2,2-三氟乙基氨基。在一些实施方案中，Rc是杂芳基(C≤8)。在一些实施方案中，Rc是咪唑基或二甲基咪唑基。在一些实施方案中，Rc是–NHOH或–NHOCH3。在一些实施方案中，Rc是杂环烷基(C≤8)或取代的杂环烷基(C≤8)。在一些实施方案中，Rc是N-吡咯烷基、N-吗啉基、N-哌啶基或N-氮杂环丁烷基。在一些实施方案中，Rc是-NH-杂环烷基(C≤8)。在一些实施方案中，Rc是-NH-酰胺基(C≤8)或其取代形式。在一些实施方案中，Rc是-NHNHC(O)H、-NHNHC(O)CH3或-NHNHC(O)CH2OCH3。在一些实施方案中，Rc是-NHC(NOH)CH3。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是2。
在一些实施方案中，Y是-烷二基(C≤8)-Rb。在一些实施方案中，Y是–CH2-Rb。在一些实施方案中，Rb是羟基。在一些实施方案中，Rb是酰氧基(C≤8)或取代的酰氧基(C≤8)。在一些实施方案中，Rb是乙酰氧基、或三氟乙酰氧基、-OC(O)CH2NH2。在一些实施方案中，Rb是烷氧基(C≤8)或取代的烷氧基(C≤8)。在一些实施方案中，Rb是甲氧基或氟甲氧基。在一些实施方案中，Rb是杂芳基(C≤8)。在一些实施方案中，Rb是-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、或-OCH2-烷硫基(C≤8)。
在一些实施方案中，Y是-CN。在一些实施方案中，Y是异氰酸酯基。在一些实施方案中，Y是氟代\基。在一些实施方案中，Y是烷基磺酰基氨基(C≤8)或取代的烷基磺酰基氨基(C≤8)。在一些实施方案中，Y是-NHS(O)2CH3或-NHS(O)2CH2CF3。在一些实施方案中，Y是杂芳基(C≤8)。在一些实施方案中，Y是二唑基、甲基二唑基、或甲氧基甲基二唑基。在其他实施方案中，Y是酰胺基(C≤8)、酰基(C≤8)或任一基团的取代形式。
在一些实施方案中，Y是-NHC(O)Re,其中Re是氢、羟基、氨基、烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中氢、羟基和氨基以外的任一个的取代形式。在一些实施方案中，Re是氢。在一些实施方案中，Re是氨基。在一些实施方案中，Re是烷基(C≤8)或取代的烷基(C≤8)。在一些实施方案中，Re是甲基、乙基、环丙基、环丁基、正己基、1,1-二氟乙基、或2,2,2-三氟乙基。在一些实施方案中，Re是芳基(C≤8)。在一些实施方案中，Re是烷氧基(C≤8)。在一些实施方案中，Re是甲氧基、乙氧基、或异丙氧基。在一些实施方案中，Re是烷基氨基(C≤8)或二烷基氨基(C≤8)。在一些实施方案中，Re是甲基氨基、乙基氨基、或二甲基氨基。
在一些实施方案中，Y是-(CH2)mC(O)Rc,其中m是0且其中Rc和R3连在一起且是-O-。在一些实施方案中，Y是-(CH2)mC(O)Rc,其中m是0且其中Rc和R4连在一起且是-O-。
在碳原子13处具有氢的实施方案中，氢处于β取向。在其他实施方案中，其处于α取向。在一些实施方案中，碳原子18处的氢处于β取向；在其他实施方案中，其处于α取向。例如，在一些实施方案中，在碳原子13和18处均有氢原子，并且它们均处于β取向。
在一些实施方案中，本发明提供具有下式的化合物:
及其可药用盐和互变异构体。
在一些方面中，提供了包含一种或多种上述化合物和赋形剂的药物组合物。在其他方面中，提供了治疗和/或预防需要所述治疗和/或预防的患者中的疾病或病症的方法，包括向所述患者施用足以治疗和/或预防所述疾病或病症的量的一种或多种上述化合物。
根据下面的详细描述，本公开的其它目标、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，指出本发明具体实施方案的该详细描述和具体实施例仅以例证方式给出，因为对于本领域技术人员而言，根据该详细描述处于本发明的精神和范围内的多种改变和修改会变得显而易见。需注意，只因为特定化合物被归于一特定通式并不意味着它不能归于另一通式。
示例性实施方案的描述
本文公开了具有抗氧化和/或抗炎性质的新化合物和组合物，它们的制备方法，以及它们的使用方法，包括疾病的治疗和/或预防。
I.定义
当在化学基团的情况下使用时，“氢”指-H；“羟基”指-OH；“氧代”指＝O；“卤代”独立地指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”指-NH2；“羟基氨基”指-NHOH；“硝基”指-NO2；亚氨基指＝NH；“氰基”指-CN；“异氰酸酯基”指-N＝C＝O；“叠氮基”指-N3；在单价的情况下，“磷酸酯基”指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在双价的情况下“磷酸酯基”指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”指-SH；“硫代”指＝S；“磺酰基”指-S(O)2-；“亚磺酰基”指-S(O)-。
在化学式的情况下，符号“-”指单键,“＝”指双键；“≡”指三键。符号“----”表示任选的键，如果存在是单键或双键。符号表示单键或双键。因此，例如，结构包括结构如本领域技术人员将理解的，这样的环原子不会形成多于一个双键的部分。符号当被绘制垂直地交叉于一个键时，指示基团的连接点。需注意，通常仅对于较大基团以此方式标识连接点，以便帮助读者快速地和清楚地识别连接点。符号指这样的单键，其中连接到楔形线的粗端的基团在“页面外”。符号指这样的单键，其中连接到楔形线的粗端的基团在“页面内”。符号指这样的单键，其中构型(例如,R或S)或几何形状是未定义的(例如,E或Z)。
在本申请中显示的结构的原子上的任何未定义的价隐含地表示与该原子键合的氢原子。当基团“R”被绘制为环体系上例如在下式中的环体系上的“浮起基团”时：
则R可以替换与任一环原子连接的任一氢原子，包括绘制的、隐含的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。当基团“R”被绘制为稠环体系上例如在下式中的稠环体系上的“浮起基团”时：
则R可以替换与任一稠环的任一环原子连接的任一个氢，除非另外指定。可替换的氢包括绘制的氢(例如，与上式中的氮连接的氢)、隐含的氢(例如，上式的未显示但理解将存在的氢)、明确定义的氢和任选的氢(其存在取决于环原子的性质(例如，当X等于-CH-时，与基团X连接的氢)，只要要形成稳定的结构即可。在绘制的实例中，R可以位于稠环体系的5-元环或6-元环上。在上式中，紧接着包含在括号中的基团“R”后的下标字母“y”表示数字变量。除非另外指定，则该变量可以是0、1、2或大于2的任意整数，仅受环或环体系的可替换氢原子的最大数目限制。
对于下面的基团和类别，下列的括弧下标进一步定义基团/类别如下：“(Cn)”定义为基团/类别中碳原子的确切数目(n)。“(C≤n)”定义为基团/类别中可以存在的碳原子的最大数目(n)，并且对于所讨论的基团，最小数目尽可能小，例如要理解基团“烯基(C≤8)”或类别“烯烃(C≤8)”中碳原子的最小数目是2。例如，“烷氧基(C≤10)”表示具有从1至10个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者可从其中导出的任何范围(例如3-10个碳原子))的那些烷氧基基团。(Cn-n′)定义了基团中碳原子的最小值(n)和最大值(n′)。类似地，“烷基(C2-10)”表示具有从2至10个碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者可从其中导出的任何范围(例如3-10碳原子))的那些烷基基团。
术语“饱和的”当在本文中使用时是指这样修饰的化合物或基团没有碳-碳双键以及没有碳-碳三键，除了如下所述以外。该术语不排除碳-杂原子多键，例如，碳氧双键或碳氮双键。此外，其不排除可以作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的部分出现的碳-碳双键。
术语“脂族的”当不与“取代的”修饰语一起使用时表示这样修饰的化合物/基团是无环的或有环的、但非芳族烃的化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳族环(脂族环)形式连接在一起。脂族化合物/基团可以是饱和的，其通过单键(烷烃/烷基)连接，或是不饱和的，具有一个或多个双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个三键(炔烃/炔基)。当术语“脂族的”不与“取代的”修饰语一起使用时，仅存在碳和氢原子。当该术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3、或–S(O)2NH2替代。
术语“烷基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指以碳原子作为连接点、具有直链或支链、环状、有环或无环结构以及没有碳和氢以外的原子的单价饱和脂族基团。因此，当在本文中使用时，环烷基是烷基的亚组。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr)、-CH(CH3)2(异-Pr)、-CH(CH2)2(环丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基)、-CH2C(CH3)3(新戊基)、环丁基、环戊基、环己基和环己基甲基是烷基的非限制性实例。术语“烷二基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指以一个或两个饱和碳原子作为连接点、具有直链或支链、环状、有环或无环结构、没有碳-碳双键或三键以及没有碳和氢以外的原子的二价饱和脂族基团。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-、和是烷二基的非限制性实例。术语“亚烷基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指这样的二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地是氢、烷基，或R和R′连在一起表示具有至少两个碳原子的烷二基。亚烷基的非限制性实例包括:＝CH2、＝CH(CH2CH3)和＝C(CH3)2。当这些术语中的任一个与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3或–S(O)2NH2替代。下面的基团是取代的烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、和-CH2CH2Cl。术语“卤代烷基”是取代的烷基的亚组，其中一个或多个氢原子被卤素基团取代并且没有碳、氢和卤素以外的其他原子存在。基团-CH2Cl是卤代烷基的非限制性实例。“烷烃”是指化合物H-R,其中R是烷基。术语“氟烷基”是取代的烷基的亚组，其中一个或多个氢被氟基团取代，并且没有碳、氢和氟以外的其他原子存在。基团-CH2F、-CF3、和-CH2CF3是氟烷基的非限制性实例。“烷烃”是指化合物H-R,其中R是烷基。
术语“烯基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指以碳原子作为连接点、具有直链或支链、环状、有环或无环结构、至少一个非芳族碳-碳双键、没有碳-碳三键以及没有碳和氢以外的原子的单价不饱和脂族基团。烯基的非限制性实例包括:-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3、和-CH＝CH-C6H5。术语“烯二基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指以两个碳原子作为连接点、具有直链或支链、环状、有环或无环结构、至少一个非芳族碳-碳双键、没有碳-碳三键以及没有碳和氢以外的原子的二价不饱和脂族基团。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-、和是烯二基的非限制性实例。当这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、-OC(O)CH3、或–S(O)2NH2替代。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是取代的烯基的非限制性实例。“烯烃”是指化合物H-R,其中R是烯基。
术语“炔基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指以碳原子作为连接点、具有直链或支链、环状、有环或无环结构、至少一个碳-碳三键以及没有碳和氢以外的原子的单价不饱和脂族基团。当在本文中使用时，术语炔基不排除一个或多个非芳族碳-碳双键的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3是炔基的非限制性实例。当炔基与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3或–S(O)2NH2替代。“炔烃”是指化合物H-R,其中R是炔基。
术语“芳基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指以芳族碳原子作为连接点的单价不饱和芳族基团，所述碳原子形成一个或多个6元芳族环结构的一部分，其中所有环原子都是碳，并且其中所述基团不包括碳和氢以外的原子。如果存在多于一个环，则所述环可以是稠合的或非稠合的。当在本文中使用时，该术语不排除与第一个芳族环或存在的任何其他的芳族环连接的一个或多个烷基(碳数限制允许的情况下)的存在。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基、和衍生自联苯基的单价基团。术语“芳二基(arenediyl)”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指以两个芳族碳原子作为连接点的二价芳族基团，所述碳原子形成一个或多个6元芳族环结构的一部分，其中所有环原子都是碳，并且其中该单价基团不包括碳和氢以外的原子。当在本文中使用时，该术语不排除与第一个芳族环或存在的任何其他的芳族环连接的一个或多个烷基(碳数限制允许的情况下)的存在。如果存在多于一个环，则所述环可以是稠合的或非稠合的。芳二基的非限制性实例包括:
当这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、-OC(O)CH3或–S(O)2NH2替代。“芳烃”是指化合物H-R,其中R是芳基。
术语“芳烷基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指单价基团-烷二基-芳基,其中术语烷二基和芳基各自以与上面提供的定义一致的方式使用。芳烷基的非限制性实例是:苯基甲基(苄基,Bn)和2-苯基-乙基。当该术语当与“取代的”修饰语一起使用时，来自烷二基和/或芳基的一个或多个氢原子已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。取代的芳烷基的非限制性实例是:(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。
术语“杂芳基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指以芳族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基基团不包括碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫以外的原子。当在本文中使用时，该术语不排除与芳族环或芳族环体系连接的一个或多个烷基、芳基、和/或芳烷基(碳数限制允许的情况下)的存在。如果存在多于一个环，则所述环可以是稠合的或非稠合的。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异唑基、甲基吡啶基、唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“杂芳二基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指以两个芳族碳原子、两个芳族氮原子、或一个芳族碳原子和一个芳族氮原子作为两个连接点的二价芳族基团，所述原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中二价基团不包括碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫以外的原子。当在本文中使用时，该术语不排除与芳族环或芳族环体系连接的一个或多个一个或多个烷基、芳基、和/或芳烷基(碳数限制允许的情况下)的存在。如果存在多于一个环，则所述环可以是稠合的或非稠合的。杂芳二基基团的非限制性实例包括:
当这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。
术语“杂环烷基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指以碳原子或氮原子作为连接点的单价非芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂环烷基不包括碳、氢、氮、氧和硫以外的原子。当在本文中使用时，该术语不排除与环或环体系连接的一个或多个烷基(碳数限制允许的情况下)的存在。如果存在多于一个环，则所述环可以是稠合的或非稠合的。杂环烷基的非限制性实例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基和吡喃基。当术语“杂环烷基”与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。
术语“酰基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指基团-C(O)R,其中R是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，如那些术语在上面所定义的那样。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基,Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)是酰基的非限制性实例。“硫代酰基”以类似的方式定义，不同之处在于基团-C(O)R的氧原子被硫原子替代，-C(S)R。当这些术语中的任一个与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子(包括直接连接羰基或硫代羰基的氢原子)已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨甲酰基)、和-CON(CH3)2是取代的酰基的非限制性实例。
术语“烷氧基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指基团-OR,其中R是烷基,如该术语在上面所定义的那样。烷氧基的非限制性实例包括:-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)、-OCH(CH2)2、-O-环戊基、和-O-环己基。术语“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、和“酰氧基”,当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指定义为-OR的基团，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和酰基。术语“烷氧基二基(alkoxydiyl)”是指二价基团-O-烷二基-、-O-烷二基-O-、或-烷二基-O-烷二基-。术语“烷硫基”和“酰硫基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指基团-SR,其中R分别是烷基和酰基。当这些术语中的任一个与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。术语“醇”对应于烷烃，如上面所定义的那样，其中至少一个氢原子已被羟基替代。
术语“烷基氨基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指基团-NHR,其中R是烷基,如该术语在上面定义的那样。烷基氨基的非限制性实例包括:-NHCH3和-NHCH2CH3。术语“二烷基氨基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指基团-NRR′,其中R和R′可以是相同或不同的烷基基团，或R和R′可以连在一起表示烷二基。二烷基氨基的非限制性实例包括:-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和N-吡咯烷基。术语“烷氧基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、和“烷基磺酰基氨基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指定义为–NHR的基团,其中R分别是烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和烷基磺酰基。芳基氨基的非限制性实例是-NHC6H5。术语“酰胺基”(酰基氨基),当不与“取代的”修饰语一起使用时,是指基团-NHR,其中R是酰基,如该术语在上面所定义的那样。酰胺基的非限制性实例是-NHC(O)CH3。术语“烷基亚氨基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，是指二价基团＝NR,其中R是烷基,如该术语在上面所定义的那样。术语“烷基氨基二基(alkylaminodiyl)”是指二价基团-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-、或-烷二基-NH-烷二基-。当这些术语中的任一个与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是取代的酰胺基的非限制性实例。
术语“烷基磺酰基”和“烷基亚磺酰基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，分别指基团-S(O)2R和-S(O)R,其中R是烷基,如该术语在上面所定义的那样。术语“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”和“杂芳基磺酰基”以类似的方式定义。当这些术语中的任一个与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、–C(O)CH3、-N(CH3)2、–C(O)NH2、–OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。
当在本文中使用时，“手性助剂”指能够影响反应立体选择性的可去除手性基团。本领域技术人员熟悉此类化合物，并且许多此类化合物是市售的。
在权利要求书和/或说明书中，当词“a/an(一)”与术语“包含”结合使用时，意指“一”，但其还与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或一个以上”的含义相符合。
在本申请通篇中，术语“大约”用于指这样的数值，其包括仪器、用来测定该数值的方法的固有误差变化，或者研究受试者当中存在的变化。
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放性系动词。一个或更多个这些动词的任何形式或时态，例如“包含”、“所包含”、“具有”、“所具有”、“包括”和“所包括”都是开放性的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或更多个步骤的任何方法不限于拥有仅仅这些一个或更多个步骤，并且还涵盖其它未列的步骤。
如在说明书和/或权利要求书中所使用的术语“有效的”意指足以实现想要的、期望的或预期的结果。
术语“水合物”当用作化合物的修饰词使用时，意指该化合物具有与每一化合物分子(例如固体形式的化合物)结合的小于一个(例如半水合物)、一个(例如一水合物)或者多于一个(例如二水合物)水分子。
如本文所使用，术语“IC50”指获得最大反应的50％的抑制剂量。这种定量量度指示需要多少的特定药物或其他物质(抑制剂)来抑制给定的生物学、生化或化学过程(或过程的组成成分，即，酶、细胞、细胞受体或微生物)的一半。
第一化合物的“异构体”是其中每一分子包含与所述第一化合物相同的组成原子、但是这些原子的三维构型不同的不同化合物。
当在本文中使用时，术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物体，例如人、猴子、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或者其转基因种。在某些实施方案中，患者或受试者是灵长类动物。人受试者的非限制性实例是成人、少年、婴儿和胎儿。
当在本文中普遍使用时，“可药用的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人和动物的组织、器官和/或体液接触而没有过多的毒性、刺激、变态反应或与合理的效益/风险比相当的其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“可药用盐”意指如上面所定义的可药用的并且具有所希望的药理学活性的本发明化合物的盐。此类盐包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸例如1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯丙酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂族一羧酸和二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊基丙酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、十二烷基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、o-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐。可药用盐还包括碱加成盐，其可以在所存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡萄糖胺等。应当认识到，形成本发明任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子是不重要的，只要盐作为一个整体是可药用的即可。可药用盐及其制备和使用方法的其他实例存在于药物盐手册：特性和使用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,andUse)(P.H.Stahl&C.G.Wermuth编辑,VerlagHelveticaChimicaActa,2002)中。
“预防”或“预防着”包括：(1)抑制处于疾病风险中和/或易感疾病但还没有经历或者表现出疾病的任何或全部病理表现或复合症状的受试者或患者中疾病的发作，和/或(2)延缓处于疾病风险中和/或易感疾病但还没有经历或者表现出疾病的任何或全部病理表现或复合症状的受试者或患者中疾病的病理表现或复合症状的发作。
“前药”意指体内可代谢性转变成根据本发明的抑制剂的化合物。前药自身也可以具有或者不具有针对给定靶蛋白的活性。例如，包含羟基的化合物可以以在体内通过水解作用转变成羟基化合物的酯的形式施用。可以在体内转变成羟基化合物的适宜的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、延胡索酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、磺酸羟乙酯、二对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氨基磺酸环己酯、奎尼酸酯、氨基酸酯等。类似地，包含胺基的化合物可以以在体内通过水解作用转变成胺化合物的酰胺形式施用。
术语“饱和的”，当指原子时，意指该原子与其它原子仅通过单键方式连接。
“立体异构体”或“旋光异构体”是给定化合物的其中相同的原子与相同的其它原子键合、但是那些原子的三维构型不同的异构体。“对映体”是给定化合物的彼此是镜像(像左手和右手一样)的立体异构体。“非对映体”是给定化合物的不是对映体的立体异构体。手性分子包含手性中心，其也称为立构中心(stereocenter)或不对称中心(stereogeniccenter)，是携带使得任何两个基团的互换产生立体异构体的基团的分子中的任何点，但是不一定是原子。在有机化合物中，手性中心典型地是碳、磷或硫原子，尽管在有机和无机化合物中也可能有其他原子是立构中心。一个分子可以具有多个立构中心，使得其具有许多立体异构体。在其立体异构现象是四面体不对称中心(例如，四面体碳)所引起的化合物中，假想可能的立体异构体的总数目将不超过2n，其中n是四面体立构中心的数目。具有对称性的分子常常具有少于最大可能数目的立体异构体。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物。备选地，对映体混合物可以是富含对映体的，使得一种对映体以大于50％的量存在。典型地对映体和/或非对映体可以使用本领域已知的技术解析或分离。预期对于立体化学尚未定义的任何立构中心或手性轴，该立构中心或手性轴可以以其R型、S型、或作为包括外消旋和非外消旋混合物的R型和S型的混合物存在。当在本文中使用时，短语“基本上不含其它立体异构体”指该组合物含有≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％、或最优选≤1％的另一种或多种立体异构体。
“有效量”，“治疗有效量”或“药物有效量”意指当为了治疗疾病而施用至受试者或者患者时足以实现疾病的此类治疗的量。
“治疗”或“治疗着”包括(1)抑制经历或表现出疾病的病理表现或复合症状的受试者或患者中的疾病(例如，阻止该病理表现和/或复合症状的进一步发展)，(2)改善经历或表现出疾病的病理表现或复合症状的受试者或患者中的疾病(例如，逆转该病理表现和/或复合症状)，和/或(3)引起经历或表现出疾病的病理表现或复合症状的受试者或患者中的疾病的任何可测量到的减退。
在本文中使用的其它缩写如下：DMSO，二甲基亚砜；NO，一氧化氮；iNOS，诱导型一氧化氮合酶；COX-2，环加氧酶-2；FBS，肽牛血清；IFNγ或IFN-γ，干扰素-γ；TNFα或TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IL-1β，白细胞介素-1β；HO-1，诱导型血红素加氧酶。
上面的定义取代通过引用并入本文的任何参考文献中任何相矛盾的定义。然而，定义某些术语的事实不应该理解为预示着未定义的的任一术语是不明确的。而应该是，认为所使用的所有术语在普通技术人员可理解本发明范围和实践的这样的条件下描述本发明。
II.化合物和合成方法
本公开提供的化合物显示在上面的发明概述章节和下面的权利要求中。使用实施例章节中概括的方法可以制备它们。这些方法可以使用如本领域技术人员所应用的有机化学原理和技术进一步改良和优化。此类原理和技术例如在March高等有机化学：反应、机制和结构(March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,和Structure)(2007)中教导，该文献通过引用合并于本文中。
本发明的方法中采用的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以以旋光体或外消旋体分离。因此，旨在一种结构的所有手性的、非对映的、外消旋的形式，差向异构体形式，和所有的几何异构体形式，除非具体指示了具体的立体化学或异构体形式。化合物可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单独的非对映异构体出现。在一些实施方案中，获得单一非对映异构体。本发明的化合物的手性中心可以具有S或R构型，如由IUPAC1974命名法(IUPAC1974Recommendation)所定义。例如，立体异构体的混合物可以使用下面实施例章节中所教导的技术以及其改良法分离。
构成本发明的化合物的原子意在包括所述原子的所有同位素形式。本发明的化合物包括具有一个或多个已经被同位素修饰的或富含同位素的原子的那些，特别是具有可药用同位素的那些或可用于药学研究的那些。当在本文中使用时，同位素包括那些具有相同的原子数但不同的质量数的那些原子。通过一般实例且无限制地，氢的同位素包括氘和氚，碳的同位素包括13C和14C。同样地，考虑本发明的化合物的一个或多个碳原子可以被硅原子替代。此外，考虑本发明的化合物的一个或多个氧原子可以被硫或硒原子替代。
本发明的方法中采用的化合物也可以以前药形式存在。由于已知前药会增强药物的大量所需性质，例如，溶解度、生物利用度、制造等，所以本发明的一些方法中采用的化合物，如果需要，可以以前药形式递送。因此，本发明考虑了本发明的化合物的前药以及递送前药的方法。本发明中采用的化合物的前药可以通过以下述方式修饰该化合物中存在的官能团来制备，所述修饰以常规操作方式或在体内被裂解为母体化合物。因此，前药包括，例如，本文所述的化合物，其中羟基、氨基或羧基与任何基团键合，使当该前药被施用于受试者时，分别裂解形成羟基、氨基或羧酸。
应该认识到形成本发明的任意盐的一部分的特定的阴离子或阳离子不重要，只要该盐作为整体是药理学可接受的即可。药学可接受的盐及其制备方法和用途的其他实例在药物盐手册：特性和使用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,和Use)(2002)中给出，该文献通过引用合并于本文中。
还应当认识到本发明的化合物包括已经被进一步修饰以包含在体内可转变成氢的取代基的那些化合物。这包括可以通过酶学或化学手段(包括但不限于水解作用和氢解作用)可转变成氢原子的那些基团。实例包括可水解基团，诸如酰基、具有氧羰基的基团、氨基酸残基、肽残基、邻硝基苯基亚磺酰基、三甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、二苯基氧膦基(phosphinyl)等。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等。具有氧羰基的基团的实例包括乙氧羰基、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3，Boc)、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、乙烯氧基羰基、β-(对甲苯磺酰基)乙氧羰基等。适宜的氨基酸残基包括但不限于Gly(甘氨酸)、Ala(丙氨酸)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰胺)、Asp(天冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Ile(异亮氨酸)、Leu(亮氨酸)、Lys(赖氨酸)、Met(甲硫氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Set(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(缬氨酸)、Nva(正缬氨酸)、Hse(高丝氨酸)、4-Hyp(4-羟基脯氨酸)、5-Hyl(5-羟基赖氨酸)、Orn(鸟氨酸)和β-Ala的残基。适宜的氨基酸残基实例还包括以保护基保护的氨基酸残基。适宜的保护基的实例包括在肽合成中典型地采用的那些，包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(诸如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3，Boc)等。适宜的肽残基包括包含2至5个氨基酸残基的肽残基。这些氨基酸或肽的残基可以以D型、L型或其混合物的立体化学构型存在。此外，氨基酸或肽残基可以具有不对称的碳原子。具有不对称的碳原子的适宜氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr和Tyr残基。具有不对称碳原子的肽残基的实例包括具有一个或多个含不对称碳原子的组成性氨基酸残基的肽残基。适宜氨基酸保护基的实例包括在肽合成中典型地采用的那些，包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)等。“体内可转变成氢”的取代基的其它实例包括可还原性消除的可氢解基团。可还原性消除的可氢解基团的适宜实例包括但不限于芳基磺酰基(例如邻甲苯磺酰基)；用苯基或苄氧基取代的甲基(例如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基)；芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基和邻甲氧基苄氧基羰基)；和卤代乙氧羰基(诸如β,β,β-三氯乙氧羰基和β-碘代乙氧羰基)。
本发明的化合物也可以具有下面的优势：与现有技术中已知的化合物相比，它们可以更有效，毒性更小，更长效，功效更高，产生更少的副作用，更容易被吸收，和/或更好的药代动力学特性(例如,较高的口服生物利用度和/或较低的清除率)，和/或具有其他有用的药理学、物理学或化学性质，无论是用于本文所述的适应症或其他适应症。
III.生物学活性
对于本发明的数种化合物对IFNγ-诱导的NO产生的抑制的测定结果显示在下面的表1中。在此表的标题为RAW264.7的右栏中，结果与甲基巴多索隆(bardoxolonemethyl,RTA402,CDDO-Me)的结果相比较。可用的NQO1-ARE萤光素酶报告测定结果显示在最后一栏中。关于两个测定的细节在下面的实施例章节中提供。
IV.与炎症和/或氧化应激相关的疾病
炎症是提供感染性或寄生性生物体抗性和损伤组织修复的生物学过程。炎症通常的特征为局部的血管舒张、发红、肿胀和疼痛，白细胞向感染或损伤部位的募集，炎性细胞因子如TNF-α和IL-1的产生，以及活性氧簇或氮簇诸如过氧化氢、超氧化物和过氧化亚硝酸盐的产生。在炎症的较后阶段，组织重建、血管发生和瘢痕形成(纤维化)可以作为伤口愈合过程的部分发生。在正常情况下，一旦感染或损伤已经被适当处理，则炎症反应受到调节，是暂时的，且以协调配合方式消退。然而，如果调节机制失败的话，急性炎症会会变得过度并危及生命。备选地，炎症可以变成慢性的并且导致累积的组织损伤或全身并发症。至少基于上面提出的证据，本发明的化合物可以用于治疗或预防炎症或与炎症相关的疾病。
许多严重的和顽固的人类疾病涉及炎症过程的失调，包括疾病诸如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病，它们传统地不被视为炎性病况。对于癌症，炎症过程与肿瘤形成、进展、转移和对治疗的抵抗相关。长期以来被视作脂质代谢病症的动脉粥样硬化现在被理解为主要是炎性病况，其中活化的巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块的形成和最终破裂中起着重要的作用。炎症信号传导途径的活化也已经被证明在胰岛素抵抗的发展中以及在与糖尿病高血糖症有关的外周组织损伤中起作用。活性氧簇和活性氮簇诸如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧化亚硝酸盐的过度产生是炎性病况的标志。失调的过氧化亚硝酸盐产生的证据已经在广泛多种疾病中有所报导(Szabo等人，2007；Schulz等人，2008；Forstermann，2006；Pall，2007)。
自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎、狼疮、银屑病和多发性硬化涉及受累组织中炎症过程的不适当的和慢性的活化，这起因于免疫系统中自身对非自身识别和反应机制的功能障碍。在神经变性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎蛋白诸如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的水平的提高相关。慢性器官衰竭，诸如肾衰竭、心力衰竭、肝衰竭和慢性阻塞性肺疾病与长期氧化应激和炎症的存在密切相关，其导致纤维化的发展和最终的器官功能丧失。在内衬主要血管和微小血管的血管内皮细胞中的氧化应激可以导致内皮功能障碍，并且据信是发生系统性心血管疾病、糖尿病并发症、慢性肾病和其他形式的器官衰竭、以及许多其他衰老相关疾病包括中枢神经系统和视网膜的变性疾病中的重要起作用因素。
许多其它病症涉及受累组织中的氧化应激和炎症，包括炎性肠病；炎性皮肤病；与放射疗法和化学疗法相关的粘膜炎；眼疾病，诸如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性和多种形式的视网膜病变；移植物失败和排斥；缺血-再灌注损伤；慢性疼痛；骨和关节的退行性疾病，包括骨性关节炎和骨质疏松症；哮喘和囊性纤维化；癫痫症；和神经精神病，包括精神分裂症、抑郁症、双相型障碍、外伤后应激障碍、注意力缺乏症、自闭症谱系障碍和进食障碍，诸如神经性食欲缺乏。炎症信号传导途径的失调据信是肌肉萎缩疾病包括肌营养不良和多种形式的恶病质的病理表现的主要因素。
多种威胁生命的急性病症也涉及失调的炎症信号传导，包括涉及胰腺、肾、肝或肺的急性器官衰竭、心肌梗死或急性冠脉综合征、卒中、脓毒性休克、创伤、重度烧伤和过敏反应。
传染病的许多并发症也涉及炎症反应的失调。虽然炎症反应可以杀死侵入的病原体，但过度的炎症反应也可以具有相当的破坏性并且在一些情况下可以是受感染组织中损伤的主要原因。此外，过度的炎症反应还可因炎性细胞因子如TNF-α和IL-1的过度产生而导致产生全身性并发症。据信这是起因于严重流行性感冒、严重急性呼吸综合征和脓毒症的死亡的因素。
iNOS或者环加氧酶-2(COX-2)任意一个的异常或过度表达已经牵涉到许多疾病过程的发病机制。例如，已经明晰，NO是有效的诱变剂(Tamir和Tannebaum，1996)，并且一氧化氮还可以活化COX-2(Salvemini等人，1994)。此外，在致癌剂氧化偶氮甲烷诱导的大鼠结肠肿瘤中iNOS显著增加(Takahashi等人，1997)。已经证明一系列合成的齐墩果酸的三萜系化合物的类似物是细胞炎症过程诸如小鼠巨噬细胞中IFN-γ对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的诱导的强效抑制剂。见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)，和Honda等人(2002)，它们全部通过引用合并于本文中。
在一个方面中，本文公开的化合物的特征是它们对通过暴露于γ-干扰素诱导的巨噬细胞来源的RAW264.7细胞中一氧化氮产生的抑制能力。它们进一步的特征是它们诱导抗氧化剂蛋白质如NQO1表达的能力和减少促炎蛋白如COX-2和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达的能力。这些特性与广泛大批的涉及氧化应激和炎症过程失调的疾病和病症的治疗有关，所述疾病和病症包括癌症、由局部或全身暴露于电离辐射引起的并发症、由放射疗法或化学疗法引起的粘膜炎、自身免疫性疾病、心血管病包括动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、急性和慢性器官衰竭包括肾衰竭和心力衰竭、呼吸性疾病、糖尿病以及糖尿病并发症、严重变态反应、移植物排斥、移植物抗宿主病、神经变性疾病、眼和视网膜疾病、急性和慢性疼痛、退行性骨疾病包括骨性关节炎和骨质疏松症、炎性肠病、皮炎和其它皮肤病、脓毒症、烧伤、癫痫症和神经精神病。
不希望被理论所束缚，据信抗氧化剂/抗炎症性Keapl/Nrf2/ARE途径的活化涉及本文公开的化合物的抗炎症和抗癌特性两者。
在另一方面中，本文公开的化合物可以用于治疗具有因一种或多种组织中氧化应激水平升高所致病况的受试者。氧化应激源自异常高水平或持续长水平的活性氧簇诸如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧化亚硝酸盐(通过一氧化氮和超氧化物反应形成的)。氧化应激可伴随着急性或慢性炎症。氧化应激可以由线粒体功能障碍、免疫细胞如巨噬细胞和中性白细胞的活化、急性接触外部作用如电离辐射或细胞毒性化学治疗剂(例如，多柔比星)、创伤或其它急性组织损伤、缺血/再灌注、不良的循环或贫血、局部或全身的低氧或高氧、提高水平的炎性细胞因子和其它炎症相关蛋白质、和/或其它异常生理状态诸如高血糖症或低血糖症引起。
在许多此类病况的动物模型中，已经证明，刺激Nrf2途径靶基因诱导型血红素加氧酶(HO-1)的表达具有明显的治疗效果，包括心肌梗死、肾衰竭、移植物失败和排斥、卒中、心血管病和自身免疫性疾病的模型(例如，Sacerdoti等人,2005；Abraham&Kappas,2005；Bach,2006；Araujo等人,2003；Liu等人,2006；Ishikawa等人,2001；Kruger等人,2006；Satoh等人,2006；Zhou等人,2005；Morse和Choi,2005；Morse和Choi,2002)。该酶将游离血红素分解成铁、一氧化碳(CO)和胆绿素(其随后被转变成有效的抗氧化剂分子胆红素)。
在另一个方面中，本发明的化合物可以用于预防或治疗因炎症而恶化的氧化应激所引起的急性和慢性的组织损伤或器官衰竭。处于该类中的疾病的实例包括：心力衰竭、肝衰竭、移植物失败和排斥、肾衰竭、胰腺炎、纤维化肺疾病(尤其是囊性纤维化、COPD和特发性肺纤维化)、糖尿病(包括并发症)、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、青光眼、卒中、自身免疫性疾病、自闭症、黄斑变性和肌营养不良。例如，对于自闭症，研究表明中枢神经系统中增加的氧化应激会促成疾病的发展(Chauhan和Chauhan，2006)。
证据还将氧化应激和炎症与中枢神经系统的许多其它病症的发展和病理表现联系起来，包括精神障碍诸如精神病、重性抑郁症和双相型障碍；癫痫症如癫痫；疼痛和感觉综合征如偏头痛、神经性疼痛或耳鸣；和行为综合征如注意力缺乏症。参见，例如，Dickerson等人,2007；Hanson等人,2005；Kendall-Tackett,2007；Lencz等人,2007；Dudhgaonkar等人,2006；Lee等人,2007；Morris等人,2002；Ruster等人,2005；McIver等人,2005；Sarchielli等人,2006；Kawakami等人,2006；Ross等人,2003，它们全部通过引用并入本文。例如，提高水平的炎性细胞因子，包括TNF、干扰素-γ和IL-6与严重心理疾病相关(Dickerson等人，2007)。小胶质细胞活化也与严重心理疾病相联系。因此，下调炎性细胞因子和抑制小胶质细胞的过度活化将有益于患有精神分裂症、重性抑郁症、双相型障碍、自闭症谱系障碍和其它神经精神病障碍的患者。
因此，在仅涉及氧化应激或者涉及因炎症而恶化的氧化应激的病理表现中，治疗可以包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物，例如上面或本说明书通篇描述的那些。治疗可以在可预测的氧化应激状态之前预防性施用(例如器官移植或者对癌症患者施行放射治疗)，或者其可以在涉及已形成的氧化应激和炎症的情况下治疗性施用。
本文公开的化合物可以普遍应用于治疗炎性病况，诸如脓毒症、皮炎、自身免疫性疾病和骨性关节炎。在一个方面中，本发明的化合物可以用于治疗炎性疼痛和/或神经性疼痛，例如，通过诱导Nrf2和/或抑制NF-κB。
在一些实施方案中，本文公开的化合物可以用于治疗和预防疾病，诸如癌症、炎症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、自闭症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿舞蹈症、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩病和银屑病、炎性肠病、据信其发病机制涉及一氧化氮或前列腺素的过度产生的所有其它疾病、和涉及仅氧化应激或涉及因炎症恶化的氧化应激的病理表现。
炎症的另一个方面是炎性前列腺素诸如前列腺素E的产生。这些分子促进了血管扩张、血浆外渗、局部疼痛、温度升高和炎症的其它症状。可诱导形式的酶COX-2与它们的产生相关，并且在炎症组织中发现了高水平的COX-2。因此，对COX-2的抑制可以减轻炎症的许多症状并且许多重要的抗炎药物(例如布洛芬和塞来昔布)通过抑制COX-2活性起作用。然而，最近的研究已经表明，一类环戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如，15-脱氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的协调配合方式消退中起作用(例如Rajakariar等人，2007)。COX-2也与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，抑制COX-2将干扰炎症的完全消退，潜在地促进活化免疫细胞在组织中的持续存在并且导致慢性的“郁积性”炎症。这种影响导致了长时间使用选择性COX-2抑制剂的患者中增加的心血管病的发病率。
在一个方面中，本文公开的化合物可用于通过选择性活化蛋白质上的调节氧化还原敏感性转录因子活性的调节性半胱氨酸残基(RCR)而控制细胞内促炎细胞因子的产生。已经表明，RCR被cyPG的活化启动了促消退程序，其中抗氧化剂和细胞保护转录因子Nrf2的活性被强力诱导，促氧化剂和促炎转录因子NF-κB和STAT的活性被阻抑。在一些实施方案中，这增加了抗氧化剂和还原性分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生，并且降低了氧化应激以及促氧化剂和促炎分子(iNOS、COX-2、TNF-α)的产生。在一些实施方案中，本发明的化合物可以通过促进炎症消退和限制对宿主过度的组织损伤使出现炎症事件的细胞恢复至非炎症状态。
V.药物制剂和给药途径
本公开的化合物可以通过多种方法给药，例如经口或者通过注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)。依赖于给药的途径，可将活性化合物包被在材料中，以保护化合物不受到酸和会使化合物失活的其它天然条件的作用。它们还可以通过疾病或创伤部位的连续灌注/输注给药。
为了通过除肠胃外给药之外的方式施用治疗性化合物，可能有必要将化合物用保护其不失活的材料包被或者将化合物与保护其不失活的材料共给药。例如，治疗性化合物可以在适当的载体如脂质体或稀释剂中向患者给药。药学可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲液。脂质体包括水包油包水CGF乳液以及常规的脂质体(Strejan等人，1984)。
治疗性化合物还可以经肠胃外、腹膜内、椎管内或大脑内施用。可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中和在油中制备分散液。在常规的储存和使用条件下，这些制剂可以包含防腐剂以阻止微生物生长。
适合于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当为水溶性时)或分散液以及用于临时制备无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉针剂。参见例如，于2009年2月13日提交的J.Zhang的题为《用于缓释口服药物组合物的CDDO-Me的非结晶固体分散液》(“AmorphousSolidDispersionsofCDDO-MeforDelayedReleaseOralDosageCompositions”)的美国专利申请,其通过引用合并入本文中。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且其流动程度必须是存在容易的可注射性的程度。它必须是在制造和储存条件下稳定的并且必须进行防腐处理以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)、它们的适宜混合物和植物油。例如，可以通过使用包衣例如卵磷脂、通过维持所需要的粒度(在分散剂的情况下)和通过使用表面活性剂维持适宜的流动性。防止微生物的作用可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等实现。在许多情况下，优选地在组合物中包含等渗剂如糖、氯化钠或多元醇例如甘露醇和山梨糖醇。延长可注射组合物的吸收可以通过在组合物中包含延缓吸收的药剂例如单硬脂酸铝或明胶来实现。
无菌可注射溶液可通过如下方式制备，即在适当溶剂中将所需量的治疗性化合物与上述成分中的一种或其组合(根据需要而定)掺合，然后过滤除菌。通常，分散剂通过将治疗性化合物掺合入无菌载体中制备，其中所述无菌载体包含基础的分散介质和需要的来自上面所列举那些的其他成分。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉针剂，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，获得活性成分(即，治疗性化合物)加上来自其先前无菌过滤溶液的任何附加的所需成分的粉针剂。
治疗性化合物可以经口施用，例如，与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起。治疗性化合物和其他成分还可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成片剂或者直接掺入到受试者的膳食中。对于口服治疗性施用，治疗性化合物可以与赋形剂掺合并且以可吸收片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、扁囊剂等等形式使用。当然，治疗性化合物在组合物和制剂中的百分数是可变的。治疗性化合物在此类可用于治疗的组合物中的量为将得到适宜的剂量的量。
特别有利的是配制容易施用和剂量均一的单位剂量形式的肠胃外组合物。如本文所使用，剂量单位形式指适宜作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理不连续单位；每一单位包含与所需要的药物载体结合的经计算产生所需治疗效果的预定量的治疗性化合物。本发明的剂量单位形式的规格决定于并直接依赖于(a)治疗性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，和(b)本领域中将用于治疗所选择的患者病症的此类治疗性化合物进行化合的固有局限性。
治疗性化合物也可以局部施用于皮肤、眼或粘膜。备选地，如果需要局部递送至肺，该治疗性化合物可以以干粉或气溶胶制剂通过吸入施用。
活性化合物以足以治疗与患者病症相关的病症的治疗有效剂量施用。例如，化合物的功效可以在动物模型系统如实施例和附图中所示的模型系统中评估，所述动物模型系统可预测治疗人类疾病时的功效。
向受试者施用的本公开化合物或包含本公开化合物的组合物的实际剂量可以通过物理因素和生理因素如受试者的年龄、性别、体重、病症的严重性、治疗疾病的类型、先前或并行的治疗措施、特发症和施用途径确定。这些因素可以由本领域技术人员确定。负责施用的从业者将典型地确定组合物中一种或多种活性成分的浓度和个体受试者的一个或多个适宜剂量。如果有任何并发症，各个医生可调整剂量。
有效量将以持续一天或数天的每天一次或多次剂量给药，从约0.001mg/kg至约1000mg/kg，从约0.01mg/kg至约750mg/kg，从约100mg/kg至约500mg/kg、从约1.0mg/kg至约250mg/kg，从约10.0mg/kg至约150mg/kg变化(当然取决于施用模式和上面讨论的因素)。其它适宜的剂量范围包括1mg至10000mg/天、100mg至10000mg/天、500mg至10000mg/天和500mg至1000mg/天。在一些特定实施方案中，该量小于10,000mg/天，范围为750mg至9000mg/天。
有效量可以小于1mg/kg/天、小于500mg/kg/天、小于250mgmg/kg/天、小于100mg/kg/天、小于50mg/kg/天、小于25mgmg/kg/天、或小于10mg/kg/天。备选地是1mg/kg/天至200mg/kg/天的范围。例如，对于糖尿病患者的治疗，剂量单位可以是与未治疗受试者相比减少血液葡萄糖至少达40％的量。在另一实施方案中，单位剂量是减少血液葡萄糖至非糖尿病受试者血液葡萄糖水平±10％水平的量。
在其它非限制性实例中，剂量还可以包括每次施用从约1μg/kg/体重、约5μg/kg/体重、约10μg/kg/体重、约50μg/kg/体重、约100μg/kg/体重、约200μg/kg/体重、约350μg/kg/体重、约500μg/kg/体重、约1mg/kg/体重、约5mg/kg/体重、约10mg/kg/体重、约50mg/kg/体重、约100mg/kg/体重、约200mg/kg/体重、约350mg/kg/体重、约500mg/kg/体重至约1000mg/kg/体重或更高，和可从其中导出的任何范围。在从上面所列数值所导出范围的非限制性实例中，基于上述数值，可以施用约5mg/kg/体重至约100mg/kg/体重，约5μg/kg/体重至约500mg/kg/体重等的范围。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含，例如，至少约0.1％的本公开化合物。在另外的实施方案中，本公开的化合物可以占单位重量的例如约2％至约75％，或者约25％至约60％，和可从中导出的任何范围。
考虑了药剂的单剂或多剂。对于多剂递送的所需时间间隔可由本领域普通技术人员至多采用常规试验确定。作为例子，受试者可以以近似12小时的间隔每日施用两剂。在一些实施方案中，药剂每天施用一次。
一种或多种药剂可以以常规时间表施用。如本文所使用，常规时间表指预先设定的时间段。常规计划表可以包括在时长上相同或者不同的时间段，只要时间表是预设的即可。例如，常规时间表可以包括如下每天两次的、每天的、每两天的、每三天的、每四天的、每五天的、每六天的、每周的、每月的或者它们之间任何设定数目的天数或周数的施用。备选地，预定的常规时间表可以包括在第一周每天施用两次，接着数月内每天施用一次等。在另外的实施方案中，本发明提供了，一种或多种药剂可以经口摄入并且其时机依赖于或不依赖于食物摄入。因此，例如，药剂可以每天早上和/或每天晚上摄入，而不管此时受试者是已经进食还是将要进食。
VI.联合治疗
除了用作单一治疗剂之外，本公开化合物还可以用于联合治疗中。有效的联合治疗的实现可以使用包含两种药剂的单一组合物或药物制剂，或者同时施用两种不同的组合物或制剂实现，其中一种组合物包含本发明的化合物，并且另一种包含一种或多种第二药剂。备选地，可以以数分钟至数月的间隔先于或后于其它药剂治疗进行治疗。
此类联合治疗的非限制性实例包括一种或多种本发明的化合物与另一种抗炎剂、化疗剂、放射疗法、抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药、情绪稳定剂、抗感染剂、抗高血压剂、降胆固醇剂或其他血脂调节剂、促进体重减轻的药剂、抗血栓药、用于治疗或预防心血管事件诸如心肌梗塞或卒中的药剂、抗糖尿病剂、用于减少移植排斥或移植物抗宿主病的药剂、抗关节炎药、镇痛剂、抗哮喘药或其他呼吸系统疾病治疗剂、或用于治疗或预防皮肤病的药剂的组合。本发明的化合物可以与被设计用于改善患者的对癌症的免疫应答的药剂(包括(但不限于)癌症疫苗)联合。参见Lu等人(2011),其通过引用合并入本文中。
VII.实施例
包括下列实施例以说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该认识到，附随实施例中公开的技术代表着本发明人发现的、在实施本发明中良好工作的技术，并且因此可以认为构成本发明实施的优选模式。然而，本领域技术人员将意识到，依据本公开，可以在不脱离本发明的精神和范围的前提下在所公开的具体实施方案中做出许多改变，并且仍然能得到相同或类似结果。
方法和材料
一氧化氮产生和细胞活力.将RAW264.7小鼠巨噬细胞以30,000细胞/孔一式三份地接种在96孔板于RPMI1640+0.5％FBS中，并在37℃、5％CO2下孵育。第二天，细胞用DMSO或药物(0-200nM剂量范围)预处理2小时，然后用重组小鼠IFNγ(R&DSystems)处理24小时。培养基中的一氧化氮浓度使用Griess试剂系统(Promega)测定。细胞活力使用WST-1试剂(Roche)测定。基于针对细胞活力标准化的对IFNγ诱导的一氧化氮产生的抑制确定IC50值。
NQO1-ARE萤光素酶报告测定.此测定允许定量评估培养的哺乳动物细胞中Nrf2转录因子的内源活性。来自于NQO1-ARE萤光素酶报告质粒的萤火虫(Firefly)萤光素酶的表达通过Nrf2与对应于抗氧化反应元件(ARE)的特异性增强子序列的结合被控制，所述特异性增强子序列在人NADPH:醌氧化还原酶1(NQO1)基因的启动子区中被鉴定(Xie等人,1995)。质粒通过使用HindIII/XhoI克隆位点(GenScriptCorp.,Piscataway,NJ)将涵盖人NQO1-ARE的序列：5′-CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3'(SEQIDNO:1)插入到pLuc-MCS载体中来构建。该测定在培养在补充了10％FBS和100U/ml(每种)青霉素和链霉素的DMEM(Invitrogen)中的HuH7细胞中进行。对于该测定，细胞以17,000细胞/孔接种在96孔板中。24小时后，使用Lipofectamine2000转染试剂(Invitrogen)用每种50ng的NQO1-ARE报告质粒和pRL-TK质粒共转染细胞。pRL-TK质粒组成性表达海肾(Renilla)萤光素酶，并且被用作转染水平的标准化的内参照。转染后30小时，细胞用化合物(浓度范围为0-1μM)处理18小时。萤火虫和海肾萤光素酶活性通过Dual-Glo萤光素酶测定法(PromegaCorp.,Madison,WI)测定,在L-MaxII光度计(MolecularDevices)上测量发光信号。萤火虫萤光素酶活性针对海肾活性标准化，并且计算经标准化的萤火虫活性相对于载体对照(DMSO)的诱导倍数。在62.5nM浓度的诱导倍数用于比较化合物诱导Nrf2转录活性的相对效力。参见Xie等人,1995,其通过引用合并入本文中。
化合物和中间体的合成和表征
化合物2:将化合物1(40g,83.0mmol)、NH2OH-HCl(13.33g,191.8mmol)、NaOAc(15.60g,190.2mmol),CH2Cl2(400mL)和MeOH(400mL)在2L烧瓶中混合。非均质反应混合物在70℃搅拌(油浴温度)1.5小时,然后,冷却至室温。在旋转式蒸发器上移除溶剂。残余物溶解在CH2Cl2中，并用水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩得到粗产物，为白色泡沫状固体。将粗产物溶解在CH2Cl2中,并且将溶液通过2英寸硅胶垫过滤，用CH2Cl2/EtOAc(1:1,1L)洗脱。合并滤液和洗涤液,并浓缩得到肟2(43.44g)，为白色泡沫状固体:m/z498.3(M+1)。
化合物3:将上面获得的化合物2(43.44g,87.22mmol)溶解在AcOH(217mL)和Ac2O(217mL)中,并将反应物在室温搅拌2h。加入PhI(OAc)2(42.13g,131mmol)和Pd(OAc)2(0.98g,4.37mmol,0.05eq.)。将烧瓶密封，并将混合物在60℃油浴中加热24小时。冷却至室温后，加入甲苯,并在旋转式蒸发器上用甲苯通过共沸蒸发移除大部分AcOH。将获得的红色油缓慢倒入NaHCO3(150g)在水(500mL)中的悬液中。将混合物在室温搅拌15min后,将其用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用NaHCO3水溶液洗涤,用MgSO4干燥，并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到产物3(23.56g,从1起收率为47.5％)，为黄色泡沫状固体。化合物3是C4-非对映体的4.4:1混合物:m/z598.4(M+1),538.4(M-OAc)。
化合物4和5:在0℃将K2CO3(27.38g,197.1mmol)加入至化合物3(23.56g,39.4mmol)在MeOH(390mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌1小时后,在旋转式蒸发器上移除溶剂。残余物用CH2Cl2和12NHCl(33mL,396mmol)处理。将混合物搅拌5min后,将其转移到分液漏斗,将其用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-70％EtOAc洗脱)纯化得到产物4(15.25g,75％收率)，为淡黄色固体:m/z514.1(M+1)。从柱中，还得到产物5(2.20g,11％收率)，为黄色泡沫:m/z514.1(M+1)。
化合物6:将化合物4(17.25g,33.6mmol),NaHSO3(12.21g,117.4mmol),EtOH(135mL)和水(68mL)混合，并在80℃油浴中加热3小时。加入额外量的NaHSO3(3.49g,33.6mmol)，并将反应物加热另外1小时。在旋转式蒸发器上移除EtOH后,残余物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩得到粗产物,其溶解在CH2Cl2中，并通过1英寸硅胶垫过滤,用CH2Cl2/EtOAc(1:1,800mL)洗脱。浓缩滤液得到化合物6(14.20g,85％收率)，为白色固体:m/z499.3(M+1)。
化合物7:将化合物6(14.20g,28.5mmol)溶解于二甲苯(600mL),并加热回流28小时。反应物冷却至室温后,在旋转式蒸发器上移除溶剂得到粗产物7，为黄色固体。将粗制7溶解于CH2Cl2(50mL)和EtOH(50mL),并在旋转式蒸发器上蒸发溶液直至去除大部分CH2Cl2。加入额外量的EtOH(25mL)。将非均质混合物加热回流10min,之后,使其在室温静置1小时。沉淀物通过过滤收集,用EtOH洗涤,并真空干燥16小时得到化合物7(11.40g,85％收率)，为白色固体。化合物7是两种C4-差向异构体的15:1混合物:m/z469.3(M+1)。
化合物8:在0℃将NaOMe(29.40mL,128.6mmol)加入至化合物7(4.02g,8.57mmol)在THF(8.6mL)中的溶液中。将反应物搅拌10min后,将其用HCO2Et(20.70mL,257.4mmol)处理,并在环境温度搅拌2.5小时。混合物冷却至0℃后,加入MTBE(90mL)和12NHCl(11mL)。将混合物搅拌2min,并分配在水和EtOAc之间。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩得到化合物8，为粉红色泡沫状固体:m/z497.3(M+1)。
化合物9:将上面获得的化合物8、NH2OH-HCl(900mg,12.9mmol)、EtOH(86mL)和水(8.6mL)混合并在55℃加热3小时。在旋转式蒸发器上移除EtOH后,残余物用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥，并浓缩。粗产物在回流下用EtOH(20mL)研磨20min,并使该混合物在室温静置2小时。沉淀物通过过滤收集,用EtOH洗涤,并真空干燥16小时得到化合物9(2.40g,从7起为57％收率)，为白色固体。浓缩母液,并将残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-25％EtOAc洗脱)纯化得到第二批产物9(820mg,从7起为19％收率)，为白色固体。化合物9:m/z494.3(M+1)。
化合物10(TX63778):在室温将NaOMe(2.05mL,8.96mmol)加入至化合物9(3.195g,6.47mmol)在MeOH(65mL)中的悬液中。反应物在55℃加热2小时后，将其冷却至室温。加入MTBE,并将该混合物转移到分液漏斗，将其用1NHCl水溶液、和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩得到化合物10，为灰白色固体:m/z494.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.82(s,1H),3.72(dd,1H,J＝5.7,13.6Hz),3.69(s,3H),3.03(m,1H),2.91(d,1H,J＝4.5Hz),2.68(dd,1H,J＝5.6,13.1Hz),2.43(m,1H),2.01(dd,1H,J＝13.2,13.4Hz),1.41(s,3H),1.31(s,3H),1.13(d,3H,J＝6.4Hz),1.10-1.95(m,15H),1.00(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物TX63435:在0℃将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(939mg,3.28mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入至上面获得的化合物10在DMF(25mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌1小时后，加入吡啶(1.68mL,20.8mmol)。反应物在55℃加热3.5小时,并冷却至室温。混合物用EtOAc稀释,并转移到分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-30％EtOAc洗脱)纯化得到TX63435(2.727g,从9起为85％收率)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.026(s,1H),3.71(s,3H),3.05(m,1H),2.96(d,1H,J＝4.5Hz),2.48(m,1H),1.45(s,3H),1.33(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.5Hz),1.20-1.95(m,15H),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.91(s,3H)；m/z492.3(M+1)。
化合物TX63520:在室温将LiI(14.85g,110.8mmol)加入至化合物10(2.727g,5.54mmol)在DMF(40mL)中的溶液中。将反应物用N2鼓泡在150℃加热4小时后，将其冷却，并用EtOAc稀释。该混合物用1NHCl水溶液和水洗涤。水洗涤液再次用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取物用Na2SO3水溶液和水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用CH2Cl2上的0％-10％MeOH洗脱)纯化得到TX63520(1.700g,64％收率)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.03(s,1H),3.01-3.05(m,2H),2.47(m,1H),1.44(s,3H),1.35(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.8Hz),1.18-1.97(m,15H),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)；m/z478.3(M+1)。
化合物TX63521:在0℃将草酰氯(0.35mL,4.13mmol)和DMF(11μL,0.14mmol)相继加入至TX63520(660mg,1.38mmol)在CH2Cl2(28mL)中的溶液。反应物在环境温度搅拌2小时后,将其在旋转式蒸发器上浓缩。残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发以移除残留的草酰氯。获得化合物11，为淡黄色泡沫状固体。
将酰基氯11溶解于CH2Cl2(14mL),并冷却至0℃。加入EtNH2(在THF中的2.0M溶液,2.07mL,4.14mmol)。反应物在0℃搅拌30min后，将其转移到分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化得到TX63521(704mg,100％收率)，为白色固体,其被小量杂质污染。获得的TX63521通过在55℃用EtOH(5mL)研磨10min进一步纯化。在使混合物在室温静置1小时后,通过过滤收集白色沉淀物,用EtOH洗涤,并真空干燥16小时得到TX63521(504mg)，为白色固体:1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),6.01(s,1H),5.74(t,1H,J＝5.4Hz),3.30(m,2H),3.06(d,1H,J＝4.2Hz),2.84(m,1H),2.46(m,1H),1.43(s,3H),1.32(s,3H),1.24(d,3H,J＝6.6Hz),1.14-1.96(m,15H),1.12(t,3H,J＝7.2Hz),1.01(s,3H),0.99(s,3H),0.89(s,3H)；m/z505.3(M+1)。
化合物12:在室温将LiI(67.89g,506.6mmol)加入至化合物7(11.88g,25.3mmol)在DMF(180mL)中的溶液中。混合物用N2鼓泡在150℃加热7.5h。反应物冷却后，将其用EtOAc稀释,并用1NHCl水溶液、和水洗涤。水洗涤液再次用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取物用Na2SO3水溶液、和水洗涤,经Na2SO4干燥,并在旋转式蒸发器上浓缩至约40mL。使黄色非均质混合物回流20min,之后，使其在室温静置5h。沉淀物通过过滤收集,用EtOAc/己烷(1:1)洗涤,并真空干燥16h得到化合物12(9.15g,79％收率)，为白色固体。浓缩母液,并将残余物通过柱色谱(硅胶,用在CH2Cl2中的0％-35％EtOAc洗脱)纯化得到第二批化合物12(1.65g,14％收率)，为白色固体。化合物12:m/z455.3(M+1)。
化合物13:在0℃将NaOMe(87mL,380.5mmol)加入至化合物12(11.54g,25.4mmol)在HCO2Et(61mL,758.4mmol)中的悬液中。将反应物在环境温度搅拌1h后,将其冷却至0℃。相继地加入MTBE(250mL)和6NHCl水溶液(67.6mL,405.6mmol)。搅拌5min后，将混合物转移至分液漏斗,并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用1NHCl水溶液、和水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。
残余物与NH2OH-HCl(2.66g,38.3mmol)、EtOH(250mL)和水(25mL)混合,并在55℃加热3h。在旋转式蒸发器上移除EtOH后,残余物用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩得到粗产物，为粉红色固体。将粗产物7在回流下用EtOAc(25mL)研磨10min,并使混合物在室温静置2h。沉淀物通过过滤收集,用EtOAc/己烷(1:1)洗涤,并真空干燥16h得到化合物13(9.70g,80％收率)，为浅粉红色固体:m/z480.3(M+1)。
化合物14:在0℃将草酰氯(3.31mL,39.0mmol)和DMF(0.10mL,1.29mmol)相继加入至化合物13(6.25g,13.0mmol)在CH2Cl2(130mL)中的溶液中。将反应物在环境温度搅拌2h后,将其在旋转式蒸发器上浓缩。残余物与甲苯(3×50mL)共蒸发以移除残留的草酰氯。获得粗制酰基氯，为浅褐色固体。
将酰基氯溶解于CH2Cl2(130mL),并冷却至0℃。加入EtNH2(在THF中的2.0M,19.5mL,39.0mmol),并将反应物在0℃搅拌40min。将混合物转移至分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥,并浓缩。将粗产物溶解在最小量的CH2Cl2中，并加入EtOH(10mL)。将混合物加热回流10min以蒸发CH2Cl2后,使其在4℃静置16h。沉淀物通过过滤收集,用EtOH洗涤,并真空干燥16h得到化合物14(5.66g,86％收率)，为白色固体:m/z507.3(M+1)。
化合物15:在室温将NaOMe(5.11mL,22.3mmol)加入至化合物14(5.66g,11.2mmol)在MeOH(112mL)中的溶液中。反应物在55℃加热2h后，将其冷却至室温。加入MTBE(200mL)，并将该混合物转移到分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、和水洗涤。水洗涤液再次用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥,并浓缩得到粗产物15，为白色固体。粗制15在回流下用EtOAc(20mL)研磨5min,并使其在室温下静置2h。沉淀物通过过滤收集,用EtOAc洗涤,并真空干燥16h得到化合物15(5.22g,92％收率)，为白色固体。化合物15是A-环烯醇和酮异构体的1.75:1混合物:m/z507.3(M+1)。
化合物TX63521和TX63597:在0℃将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(1.472g,5.15mmol)在DMF(26mL)中的溶液加入至化合物15(5.218g,10.3mmol)在DMF(25mL)中的溶液。反应物在0℃搅拌1h后，加入吡啶(2.50mL,31.0mmol)，并将混合物在55℃加热3h。冷却至室温后，反应物用EtOAc(300mL)稀释,并转移到分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液、和水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶垫过滤,用1:1EtOAc:CH2Cl2(400mL)洗脱。浓缩滤液得到粗产物，将其从CH2Cl2/EtOH研磨得到TX63521(4.37g,84％收率)，为白色固体:m/z505.3(M+1)。浓缩母液。残余物通过柱色谱(硅胶,用在(10:1己烷:CH2Cl2)中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化得到第二批TX63521(0.67g,12％收率)，为白色固体。从母液中还获得化合物TX63597(12mg,2％收率)，为白色固体:m/z＝503.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),5.95(s,1H),5.76(t,1H,J＝5.3Hz),3.33(m,2H),3.13(d,1H,J＝4.5Hz),2.94(m,1H),2.86(m,1H),2.60(m,1H),2.01(s,3H),1.95(m,1H),1.65(s,3H),1.50(s,3H),1.15-1.85(m,11H),1.15(t,3H,J＝7.2Hz),1.00(s,3H),0.90(s,3H),0.86(s,3H)。
化合物TX63522：在10℃将咪唑(75mg,1.10mmol)加入至化合物11(184mg,0.37mmol))在苯(3.7mL)中的溶液中。将反应物搅拌40min后,加入额外量的咪唑(25mg,0.37mmol)。将反应物继续搅拌另外30min，将其用EtOAc稀释。将混合物转移至分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用在CH2Cl2中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化得到TX63522(150mg,77％收率)，为白色泡沫状固体:1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.00(s,1H),7.61(s,1H),7.08(s,1H),6.02(s,1H),3.19-3.22(m,2H),2.45(m,1H),2.23(m,1H),1.43(s,3H),1.27(s,3H),1.23(d,3H,J＝7.2Hz),1.20-2.04(m,14H),1.04(s,6H),0.95(s,3H)；m/z528.3(M+1)。
化合物TX63523:在室温将CF3CH2NH2(359mg,3.62mmol)加入至化合物11(600mg,1.21mmol)在CH2Cl2(12mL)中的溶液中。将反应物搅拌1小时后，将其用EtOAc稀释,转移至分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物在55℃用EtOH研磨10min。使混合物在室温静置1小时后,通过过滤收集白色沉淀物,用EtOH洗涤,并真空干燥16小时得到TX63523(320mg,47％收率)，为白色固体。浓缩母液，并将残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化得到第二批TX63523(235mg,35％收率)，为白色固体。化合物TX63523:1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),6.02(s,1H),5.99(t,1H,J＝6.6Hz),3.88-4.05(m,2H),3.05(d,1H,J＝4.8Hz),2.92(m,1H),2.46(m,1H),2.03(m,1H),1.43(s,3H),1.30(s,3H),1.24(d,3H,J＝6.0Hz),1.18-1.89(m,14H),1.02(s,3H),0.99(s,3H),0.90(s,3H)；m/z559.3(M+1)。
化合物16:在0℃将草酰氯(2.10mL,24.8mmol)和催化量的DMF相继加入至化合物13(3.99g,8.32mmol)在CH2Cl2(83mL)中的溶液中。反应物在环境温度搅拌2h后，将其在旋转式蒸发器上浓缩。残余物与甲苯(3×30mL)共蒸发以移除残留的草酰氯。获得粗制酰基氯，为浅褐色固体。
酰基氯溶解于CH2Cl2(83mL),并冷却至0℃。加入CF3CH2NH2(1.90mL,24.9mmol)，并将反应物在0℃搅拌90min。将混合物转移至分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用在己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到化合物16(3.95g,85％收率)，为白色固体:m/z561.3(M+1)。
化合物17:在室温将NaOMe(2.30mL,10.1mmol)加入至化合物16(3.95g,7.04mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中。反应物在55℃加热2h后，将其冷却至室温。加入MTBE(200mL),并将该混合物转移到分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、和水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-60％EtOAc洗脱)纯化得到化合物17(3.18g,81％收率)，为白色固体:m/z561.3(M+1)。
化合物TX63523:在0℃将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(1.22g,4.27mmol)在DMF(15mL)中的溶液经由注射器加入至化合物17(4.80g,8.55mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。用DMF(8mL)清洗注射器，并加入至反应混合物中。反应物在0℃搅拌1h后，加入吡啶(2.07mL,25.7mmol)，并将混合物在55℃加热3h。冷却至室温后，反应物用EtOAc稀释,并转移到分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩得到粗制化合物TX63523(4.70g,98％收率)，为淡黄色固体。粗制化合物TX63523溶解于CH2Cl2(30mL)和EtOH(15mL)。溶液在旋转式蒸发器上蒸发直至移除大部分CH2Cl2。将非均质混合物加热回流持续20min,并使其在室温下静置1h。沉淀物通过过滤收集,用EtOH洗涤,并真空干燥16h得到化合物TX63523(4.04g,86％收率)，为白色固体:m/z559.2(M+1)。
化合物18:在0℃将LiAlH4(在THF中2.0M,0.30mL,0.60mmol)加入至化合物9(100mg,0.20mmol)在THF(4.0mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌4小时后，加入额外量的LiAlH4(在THF中2.0M,0.10mL,0.20mmol)。将反应物搅拌另外2小时后,通过加入EtOH将其猝灭。加入EtOAc，并用1NHCl水溶液和水洗涤混合物。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-80％EtOAc洗脱)纯化得到化合物18(56mg,59％收率)，为白色泡沫状固体:m/z468.3(M+1)。
化合物19:在室温将NBS(30mg,0.17mmol)加入至化合物18(53mg,0.11mmol)在DME(1mL)和水(0.1mL)中的溶液中。反应物在室温搅拌并同时避光25min后，加入Na2SO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-60％EtOAc洗脱)纯化得到化合物19(50mg,94％收率)，为白色泡沫状固体:m/z466.3(M+1)。
化合物20:在室温将NaOMe(37μL,0.16mmol)加入至化合物19(50mg,0.11mmol)在MeOH(1.1mL)中的溶液中。反应物在55℃加热1小时后，使其冷却至室温。加入MTBE，并将该混合物转移到分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-80％EtOAc洗脱)纯化得到化合物20(47mg,94％收率)，为白色泡沫状固体:m/z466.3(M+1)。
化合物TX63545:在0℃将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(14mg,0.049mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液加入至化合物20(46mg,0.099mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌1小时后，加入吡啶(24μL,0.30mmol)。反应物在55℃加热3小时,并冷却至室温。混合物用EtOAc稀释,并用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液、和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-80％EtOAc洗脱)纯化得到TX63545(37mg,80％收率)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.05(s,1H),3.63(dd,1H,J＝6.5,10.8Hz),3.54(dd,1H,J＝4.6,10.8Hz),2.97(d,1H,J＝4.6Hz),2.50(m,1H),2.38(m,1H),1.47(s,6H),1.27(d,3H,J＝6.7Hz),1.10-1.93(m,16H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.90(s,3H)；m/z464.3(M+1)。
化合物TX63546:在室温将Ac2O(11μL,0.12mmol)加入至化合物TX63545(10.7mg,0.023mmol)和吡啶(19μL,0.23mmol)在CH2Cl2(0.23mL)中的溶液中。反应物在室温搅拌3小时后,加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用1NHCl水溶液、和水洗涤,用MgSO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-80％EtOAc洗脱)纯化得到TX63546(9mg,77％收率)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.03(s,1H),4.11(d,1H,J＝11.2Hz),4.01(d,1H,J＝11.2Hz),3.00(d,1H,J＝4.6Hz),2.48(m,1H),2.38(m,1H),2.09(s,3H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.8Hz),1.10-1.91(m,15H),1.02(s,3H),0.94(s,3H),0.88(s,3H)；m/z506.3(M+1)。
化合物TX63555和TX63556:将TX63520(65mg,0.14mmol)、IPh(OH)(OTs)(64mg,0.16mmol)和CH2Cl2(2.7mL)混合并加热回流1小时。冷却至室温后，混合物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-70％EtOAc洗脱)纯化得到TX63555(34mg,53％收率)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),6.25(s,1H),2.98(m,1H),2.52(m,1H),2.11(m,1H),1.53(s,3H),1.53(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.8Hz),1.22-1.93(m,14H),1.02(s,3H),0.97(s,6H)；m/z476.2(M+1)。
从柱中还获得TX63556(24mg,37％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),5.92(s,1H),2.97(t,1H,J＝8.4Hz),2.49(m,1H),2.37(m,1H),1.56(s,3H),1.47(s,3H),1.22-2.02(m,14H),1.20(d,3H,J＝6.8Hz),1.17(s,3H),1.02(s,3H),0.99(s,3H)；m/z476.3(M+1)。
化合物TX63557:在0℃将NH3(在MeOH中2.0M,0.50mL,1.00mmol)加入至化合物11(104mg,0.21mmol)在THF(2.1mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌30min后，加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化得到TX63557(95mg,95％收率)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.04(s,1H),5.74(bs,1H),5.31(bs,1H),3.15(d,1H,J＝4.5Hz),2.88(m,1H),2.48(m,1H),1.46(s,3H),1.38(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.7Hz),1.19-2.04(m,15H),1.04(s,3H),1.02(s,3H),0.92(s,3H)；m/z477.3(M+1)。
化合物TX63558:在0℃将Et3N(51μL,0.37mmol)和TFAA(30μL,0.22mmol)相继加入至TX63557(70mg,0.15mmol)在CH2Cl2中的溶液中。反应物在0℃搅拌15min后，加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-35％EtOAc洗脱)纯化得到TX63558(51mg,83％收率)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.07(s,1H),3.29(d,1H,J＝4.7Hz),2.80(m,1H),2.50(m,1H),2.21(m,1H),1.57(s,3H),1.50(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.9Hz),1.18-2.08(m,14H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.92(s,3H)；m/z459.2(M+1)。
化合物21:将化合物11(176mg,0.35mmol)在乙醚(3.0mL)中的混合物冷却至0℃。相继加入在CH2Cl2(8mL)中的Et3N(99μL,0.71mmol)和AcNHNH2(40mg,0.53mmol)。反应物在室温搅拌30min,之后,加入额外量的AcNHNH2(40mg,0.53mmol)。搅拌另外2h后,混合物用EtOAc稀释,并转移到分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化得到化合物21(130mg,68％收率)，为白色泡沫状固体:m/z534.2(M+1)。
化合物TX63616:将化合物21(28mg,0.052mmol)、TsOH·H2O(5mg,0.026mmol)和甲苯(2mL)的混合物用dean-stark装置加热回流2小时。将混合物转移至分液漏斗,将其用NaHCO3水溶液、和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-65％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63616(20mg,74％收率)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.02(s,1H),3.15(m,1H),2.97(d,1H,J＝4.6Hz),2.54(s,3H),2.47(m,1H),2.19(m,1H),1.42(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.20-2.03(m,14H),1.20(s,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),0.96(s,3H)；m/z516.2(M+1)。
化合物22:在0℃将Et3N(0.44mL,3.16mmol)和DPPA(103μL,0.48mmol)相继加入至化合物TX63520(76mg,0.16mmol)在甲苯(1.6mL)中的溶液中。反应物在室温搅拌4h后,通过蒸发移除溶剂。残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-30％EtOAc)纯化得到叠氮化物22(63mg,79％)，为白色泡沫状固体:m/z503.2(M+1)。
化合物TX63618:将化合物22(63mg,0.13mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在80℃加热3h。移除溶剂，并将残余物通过柱色谱(硅胶,在CH2Cl2中的0-3％EtOAc)纯化得到化合物TX63618(54mg,91％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.06(s,1H),3.30(d,1H,J＝4.7Hz),2.54(m,1H),2.50(m,1H),1.53(s,3H),1.49(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.7Hz),1.15-2.14(m,15H),1.04(s,3H),1.01(s,3H),0.92(s,3H)；m/z475.2(M+1)。
化合物TX63620:在0℃将12NHCl水溶液(0.5mL,6.00mmol)加入至化合物TX63618(49mg,0.10mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液中，并将反应物在室温搅拌1小时。加入CH2Cl2和10％NaOH水溶液(2.4mL,6.00mmol)。将混合物转移至分液漏斗,将其用NaHCO3水溶液、和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩得到化合物TX63620(45mg,97％收率)，为灰白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.04(s,1H),3.65(d,1H,J＝4.4Hz),2.50(m,1H),2.23(m,1H),1.52(s,3H),1.48(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.7Hz),1.00(s,6H),0.98-2.14(m,15H),0.90(s,3H)；m/z449.2(M+1)。
化合物TX63621:在0℃将Et3N(59μL,0.42mmol)和MeSO2Cl(5μL,0.064mmol)相继加入至化合物TX63620(19mg,0.042mmol)在CH2Cl2(0.42mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌1小时后，加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-70％EtOAc)纯化得到化合物TX63621(8mg,36％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.15(s,1H),4.27(s,1H),3.22(d,1H,J＝4.4Hz),3.11(s,3H),2.54(m,1H),2.50(m,1H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.7Hz),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.95-2.18(m,15H),0.93(s,3H)；m/z432.2(M-MeSO2)。
化合物TX63622:在0℃将Et3N(18μL,0.13mmol)和AcCl(6μL,0.085mmol)相继加入至化合物TX63620(19mg,0.042mmol)在CH2Cl2(0.42mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌30min后，加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-70％EtOAc)纯化得到化合物TX63622(20mg,96％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.06(s,1H),5.00(s,1H),3.10(d,1H,J＝4.7Hz),2.60(m,1H),2.49(m,1H),2.29(m,1H),1.97(s,3H),1.47(s,3H),1.45(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.5Hz),1.15-2.15(m,14H),1.04(s,6H),0.91(s,3H)；m/z491.2(M+1)。
化合物TX63682:TX63620:(77mg,0.17mmol),CH3CF2CO2H(22.7mg,0.21mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)。加入DCC(53mg,0.26mmol)和DMAP(8.4mg,0.069mmol)。反应物在室温搅拌16h。过滤反应混合物。滤液通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-40％EtOAc洗脱)纯化得到TX63682(75mg,81％收率)，为白色固体:1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.05(s,1H),5.92(s,1H),3.02(d,1H,J＝4.2Hz),2.79(m,1H),2.48(m,1H),1.78(t,3H,J＝19.3Hz),1.46(s,3H),1.42(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.5Hz),1.17-2.35(m,15H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.91(s,3H)；m/z＝541.3(M+1)。
化合物TX63984:将10％Pd/C(30mg)加入至TX63682(100mg,0.18mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中。混合物在室温氢化(气囊(balloon))2h后，通过硅胶垫过滤移除催化剂。浓缩滤液。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-30％EtOAc洗脱)纯化得到TX63984(85mg,85％收率)，为白色固体：酮:烯醇异构体的3:1混合物,m/z＝543.3(M+1)；酮异构体:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.89(bs,1H),5.84(s,1H),3.72(dd,1H,J＝5.8,13.6Hz),2.97(d,1H,J＝4.6Hz),2.74(m,1H),2.67(dd,1H,J＝5.9,13.2Hz),2.46(m,1H),1.76(t,3H,J＝19.3Hz),1.41(s,3H),1.39(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.6Hz),1.10-2.15(m,16H),1.04(s,3H),1.00(s,3H),0.89(s,3H)。
化合物24:在0℃将TMSCHN2(乙醚中的2.0M溶液,10.60mL,21.20mmol)加入至化合物23(10.00g,21.16mmol)在甲苯(150mL)和MeOH(50mL)中的混合物中。非均质反应混合物在0-10℃搅拌1h后,加入额外量的TMSCHN2(乙醚中的2.0M溶液,5.30mL,10.60mmol)。另外1小时后，通过AcOH猝灭反应。加入EtOAc。将该混合物转移至分液漏斗,将其用NaHCO3水溶液和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥,过滤并浓缩。残余物用EtOH重结晶得到化合物24(5.20g,51％收率)，为白色固体。浓缩母液，并将残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-70％EtOAc)纯化得到第二批化合物24(4.60g,45％收率)，为白色固体:m/z487.3(M+1),451.4。
化合物25:在-78℃将DMSO(6.75mL,95.03mmol)逐滴加入至草酰氯(4.02mL,47.51mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，在-78℃加入在CH2Cl2(45mL)中的化合物24(4.63g,9.51mmol)。搅拌另外1h后，将反应物用Et3N(26.5mL,190.2mmol)处理，并在环境温度下继续搅拌30min。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用NaHCO3水溶液和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥,并浓缩得到化合物25:m/z＝483.3(M+1)。将化合物25用于下一步骤中，无需进一步纯化。
化合物26:在室温将NaOMe(3.30mL,14.43mmol)加入至化合物25在MeOH(95mL)中的混合物中。搅拌30分钟后，将反应物冷却至0℃。加入MTBE和6NHCl水溶液(2.50mL,15.00mmol)。将混合物转移至分液漏斗,将其用水洗涤。水洗涤液用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物溶解在CH2Cl2(30mL)和EtOH(30mL)中。溶液在旋转式蒸发器上蒸发以移除CH2Cl2。在使白色浆料在室温静置60h后，通过过滤收集沉淀物，并用EtOH洗涤得到化合物26(3.29g,从24起为76％收率)，为白色固体:m/z＝455.3(M+1)。
化合物27:在0℃将NaOMe(24.80mL,108.5mmol)加入至化合物26(3.29g,7.24mmol)和HCO2Et(17.4mL,216.3mmol)的混合物中。反应物在室温搅拌1h后，加入THF(5mL)。另外2h后，再次加入THF(5mL)，并将反应物搅拌另外3h。将反应物冷却至0℃。加入MTBE和6NHCl(19mL,114mmol)。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物与NH2OH-HCl(760mg,10.94mmol)、EtOH(162mL)和水(8mL)混合,并将反应物在55℃搅拌16h。在旋转式蒸发器上移除EtOH后,残余物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥,并浓缩。粗产物在回流下用MeOH(10mL)研磨10min,并使混合物在室温静置1h。沉淀物通过过滤收集,用MeOH洗涤，并真空干燥16h得到化合物27(2.87g,83％收率)，为灰白色固体:m/z480.3(M+1)。
化合物28:在室温将AcO2H(在AcOH中39％,410μL,3.15mmol)加入至化合物27(1.00g,2.08mmol)在AcOH(10.4mL)中的溶液中。在55℃加热18h后，将反应物冷却至室温,并用Na2SO3水溶液处理。产物用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用Na2SO3水溶液、和NaHCO3水溶液洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-25％EtOAc洗脱)纯化得到化合物28(825mg,80％收率)，为白色固体:m/z＝496.3(M+1)。
化合物29:在室温将NaOMe(570μL,2.49mmol)加入至化合物28(823mg,1.67mmol)和MeOH(17mL)中的混合物中。反应物在55℃加热1h后，加入MTBE。将混合物转移至分液漏斗，将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩得到化合物29，为白色固体:m/z＝496.3(M+1)。将化合物29用于下一步骤中，无需进一步纯化。
化合物TX63749:在0℃将DBDMH(236mg,0.83mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入至腈酮化合物(cyanoketone)29在DMF(4.25mL)中的溶液中。在0℃搅拌1h后，加入吡啶(0.40mL,4.96mmol)。反应物在55℃加热3h后，加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物用CH2Cl2/EtOH研磨得到化合物TX63749(744mg,从28起为90％收率)，为白色固体:m/z494.3(M+1),434.3(M-CO2Me)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),3.68(s,3H),2.81(m,1H),2.68(d,1H,J＝3.8Hz),2.48(dd,1H,J＝4.4,16.3Hz),2.33-2.46(m,2H),1.21(d,3H,J＝6.7Hz),1.14(s,3H),1.09-2.00(m,16H),1.07(s,3H),0.97(s,3H),0.95(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物TX63797:在室温将LiBr(1.20g,13.82mmol)加入至TX63749(684mg,1.39mmol)、NaOAc(280mg,3.41mmol)和DMAc(14mL)的混合物中。非均质混合物用N2鼓泡在150℃加热6h。将反应物冷却，并用EtOAc稀释。将该混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-30％EtOAc洗脱,然后用在CH2Cl2中的0-5％MeOH洗脱)纯化得到化合物TX63797(404mg,61％收率)，为白色固体:m/z＝480.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),2.80(m,1H),2.76(d,1H,J＝3.9Hz),2.51(dd,1H,J＝4.5,16.4Hz),2.35-2.47(m,2H),1.20(d,3H,J＝6.7Hz),1.15-2.05(m,16H),1.15(s,3H),1.12(s,3H),0.99(s,3H),0.97(s,3H),0.92(s,3H)。
化合物30:在0℃将草酰氯(0.22mL,2.60mmol)和催化量的DMF相继加入至TX63797(407mg,0.85mmol)在CH2Cl2(17mL)中的溶液中。反应物在环境温度下搅拌2h后，将其在旋转式蒸发器上浓缩。残余物与甲苯(3×10mL)共沸以移除残留的草酰氯。获得化合物30(490mg)，为淡黄色泡沫状固体。将化合物30用于下一步骤，无需进一步纯化。
化合物TX63680:在0℃将EtNH2(在THF中的2.0M溶液,mL,mmol)加入至化合物30(mg,mmol)在CH2Cl2(mL)中的溶液中。在0℃搅拌30min后，将反应物转移至分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-70％EtOAc洗脱)纯化得到TX63680(18mg,88％收率)，为白色固体:m/z＝507.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),5.66(t,1H,J＝5.4Hz),3.33(m,2H),2.87(d,1H,J＝3.9Hz),2.75(m,1H),2.50(dd,1H,J＝4.5,16.2Hz),2.34-2.47(m,2H),1.94-2.10(m,3H),1.72-1.84(m,3H),1.14-1.65(m,13H),1.21(d,3H,J＝6.7Hz),1.16(s,3H),1.11(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H)。
化合物31:在室温将NaOMe(71μL,0.31mmol)加入至化合物27(100mg,0.21mmol)和MeOH(2.1mL)的混合物中。反应物在55℃加热10min后，加入THF(0.4mL)。将反应物加热另外2h,并冷却至室温。加入MTBE。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-30％EtOAc洗脱)纯化得到化合物31(95mg,95％收率)，为白色固体:m/z＝480.3(M+1)。
化合物TX63779和TX63795:在室温将DDQ(47mg,0.21mmol)加入至化合物31(95mg,19.8mmol)在苯(2mL)中的溶液中。在反应物回流20min后，使其冷却至室温。加入MTBE。将该混合物转移至分液漏斗,将其用NaHCO3水溶液洗涤直至有机层几乎无色。分离有机萃取物，用MgSO4干燥,并通过硅胶垫过滤，将其用EtOAc/己烷(1/1)洗脱。浓缩滤液。残余物溶解在CH2Cl2(0.5mL)中，并用Ac2O(0.1mL,1.06mmol)、吡啶(0.2mL,2.48mmol)和催化量的DMAP处理。反应物在室温搅拌20min后,加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、NaHCO3水溶液、和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-25％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63779(26mg,27％收率)，为白色固体:m/z＝478.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),5.36(t,1H,J＝3.4Hz),3.64(s,3H),2.91(m,1H),2.44(m,1H),1.87-2.18(m,4H),1.07-1.75(m,14H),1.21(s,3H),1.20(d,3H,J＝6.8Hz),1.14(s,3H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.85(s,3H)。
从柱中还得到化合物TX63795(44mg,43％收率)，为白色固体:m/z＝522.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.33(t,1H,J＝3.4Hz),3.63(s,1H),2.89(m,1H),2.25(s,3H),2.22(m,1H),1.86-2.08(m,4H),1.00-1.74(m,18H),1.13(s,3H),1.06(d,3H,J＝6.8Hz),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.78(s,3H)。
化合物TX63807:在0℃将CF3CH2NH2(19μL,0.24mmol)加入至化合物30(40mg,0.08mmol)在CH2Cl2(0.80mL)中的溶液中。在环境温度搅拌2h后,将反应混合物通过柱色谱(硅胶,用CH2Cl2中的0％-15％EtOAc洗脱)纯化得到TX63807(28mg,62％收率)，为白色固体:m/z＝561.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),5.93(t,1H,J＝6.3Hz),4.08(m,1H),3.84(m,1H),2.84(d,1H,J＝4.1Hz),2.78(m,1H),2.49(dd,1H,J＝4.6,16.3Hz),2.34-2.47(m,2H),2.11(ddd,1H,J＝4.0,14.2,14.2Hz),1.98(m,2H),1.22-1.85(m,13H),1.21(d,3H,J＝6.8Hz),1.15(s,3H),1.07(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H).
化合物TX63811:在0℃将咪唑(16mg,0.24mmol)加入至化合物30(40mg,0.08mmol)在苯(0.80mL)中的溶液中。在环境温度搅拌2h后，将反应混合物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-65％EtOAc洗脱)纯化得到TX63811(34mg,80％收率)，为白色固体:m/z＝530.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.09(s,1H),2.99(m,1H),2.95(d,1H,J＝4.1Hz),2.51(dd,1H,J＝4.6,16.4Hz),2.34-2.47(m,2H),2.26(ddd,1H,J＝3.6,14.3,14.3Hz),2.10(m,1H),1.93-2.03(m,3H),1.72-1.92(m,3H),1.30-1.62(m,8H),1.19(d,3H,J＝6.7Hz),1.15(s,3H),1.04(s,3H),1.04(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)。
化合物TX63812:在0℃将吗啉(27μL,0.25mmol)加入至化合物30(40mg,0.08mmol)在CH2Cl2(0.80mL)中的溶液中。在环境温度搅拌1h后,将反应混合物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-60％EtOAc洗脱)纯化得到TX63812(30mg,68％收率)，为白色固体:m/z＝549.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),3.61-3.77(m,8H),3.16(bs,1H),2.92(m,1H),2.34-2.50(m,3H),1.95-2.10(m,3H),1.12-1.85(m,13H),1.21(d,3H,J＝6.7Hz),1.15(s,3H),1.08(s,3H),0.99(s,3H),0.97(s,3H),0.92(s,3H)。
化合物TX63814:在室温将Et3N(56μL,0.40mmol)和NH2OH-HCl(21mg,0.30mmol)相继加入至化合物30(50mg,0.10mmol)在THF(1mL)和水(0.1mL)中的溶液中。将反应物搅拌后1h后，加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化得到TX63814，其被一些杂质污染。该化合物通过柱色谱(硅胶,用CH2Cl2中的0％-5％MeOH洗脱)再次纯化得到TX63814(24mg,48％收率)，为白色固体:m/z＝495.2(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.65(s,1H),7.42(bs,1H),2.79(d,1H,J＝4.1Hz),2.75(m,1H),2.52(dd,1H,J＝4.5,16.4Hz),2.35-2.48(m,2H),1.72-2.14(m,6H),1.21-1.63(m,10H),1.21(d,3H,J＝6.7Hz),1.15(s,3H),1.11(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H)。
化合物TX63815:在室温将Et3N(56μL,0.40mmol)和NH2OMe-HCl(25mg,0.30mmol)相继加入至化合物30(50mg,0.10mmol)在THF(1mL)和水(0.1mL)中的溶液中。将反应物搅拌1h后,加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-65％EtOAc洗脱)纯化得到TX63815(31mg,61％收率)，为白色固体:m/z＝509.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.65(s,1H),3.77(s,3H),2.87(d,1H,J＝4.1Hz),2.73(m,1H),2.35-2.53(m,3H),1.75-2.10(m,6H),1.22-1.63(m,10H),1.21(d,3H,J＝6.7Hz),1.15(s,3H),1.14(s,3H),0.99(s,3H),0.97(s,3H),0.92(s,3H)。
化合物TX63816:在0℃将NH3(在MeOH中2.0M,0.45mL,0.90mmol)加入至化合物30(150mg,0.30mmol)在MTBE(3mL)和CH2Cl2(3mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌,然后在室温搅拌1h。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用水、1NHCl水溶液、和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化得到TX63816(120mg,83％收率)，为白色固体:m/z＝479.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),5.64(bs,1H),5.30(bs,1H),2.91(d,1H,J＝4.1Hz),2.72(m,1H),2.35-2.53(m,3H),1.76-2.10(m,6H),1.22-1.63(m,10H),1.21(d,3H,J＝6.7Hz),1.16(s,3H),1.14(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H)。
化合物TX63817:在0℃将Et3N(65μL,0.47mmol)和TFAA(39μL,0.28mmol)相继加入至TX63816(90mg,0.19mmol)在CH2Cl2(1.9mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌30min后，加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-35％EtOAc洗脱)纯化得到TX63817(65mg,75％收率)，为白色固体:m/z＝461.3(M+1)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),3.05(d,1H,J＝4.2Hz),2.42-2.59(m,4H),1.98-2.21(m,4H),1.94(m,1H),1.74-1.86(m,2H),1.45-1.65(m,5H),1.34(s,3H),1.15-1.32(m,4H),1.22(d,3H,J＝6.7Hz),1.20(s,3H),1.00(s,3H),0.96(s,3H),0.93(s,3H)。
化合物TX63842:将DBU(14μL,0.09mmol)、EtI(6.7μL,0.08mmol)、化合物TX63797(40mg,0.083mmol)和甲苯(0.83mL)的混合物在50℃加热2h。冷却至室温后，将反应混合物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-25％EtOAc洗脱)纯化得到TX63842(26mg,61％收率)，为白色固体:m/z＝508.4(M+1),434.2(M-CO2Et)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),4.17(m,2H),2.82(m,1H),2.72(d,1H,J＝4.2Hz),2.49(dd,1H,J＝4.7,16.3Hz),2.43(m,1H),2.37(dd,1H,J＝13.5,16.0Hz),1.99(dd,1H,J＝4.5,13.4Hz),1.87-1.96(m,2H),1.76-1.83(m,2H),1.40-1.72(m,7H),1.33(ddd,1H,J＝4.4,13.9,13.9Hz),1.26(t,3H,J＝7.1Hz),1.20(d,3H,J＝6.8Hz),1.15(s,3H),1.10-1.26(m,3H),1.09(s,3H),0.98(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H)。
化合物TX63843:在0℃将n-BuNH2(30μL,0.30mmol)加入至化合物30(50mg,0.10mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌30min后，加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-40％EtOAc洗脱)纯化得到TX63843(37mg,69％收率)，为白色固体:m/z＝535.3(M+1)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),5.65(t,1H,J＝5.7Hz),3.25(m,2H),2.86(d,1H,J＝4.2Hz),2.75(m,1H),2.48(dd,1H,J＝4.6,16.3Hz),2.43(m,1H),2.37(dd,1H,J＝13.6,16.2Hz),1.92-2.08(m,3H),1.71-1.82(m,3H),1.20(d,3H,J＝6.8Hz),1.15(s,3H),1.10-1.62(m,14H),1.09(s,3H),0.98(s,3H),0.97(s,3H),0.93(t,3H,J＝7.4Hz),0.92(s,3H)。
化合物32:在0℃将DIBAL-H(在甲苯中的1.0M溶液,7.3mL,7.30mmol)加入至化合物27(1.00g,2.08mmol)在THF(20mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌2h后，相继加入水(1mL)和1NHCl水溶液(50mL)。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-30％EtOAc洗脱)纯化得到化合物32(0.90g,96％收率)，为白色固体:m/z＝452.3(M+1)。
化合物33:在室温将Ac2O(0.8mL,8.47mmol)和DMAP(10mg,0.08mmol)加入至化合物32(400mg,0.88mmol)在吡啶(1.6mL)中的溶液中。反应物在室温搅拌10min后,加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用1NHCl水溶液、NaHCO3水溶液、水洗涤,并用MgSO4干燥。溶液通过硅胶垫过滤，并浓缩得到化合物33(420mg,96％收率)，为白色固体:m/z＝494.3(M+1)。
化合物34:在室温将AcO2H(AcOH中39％,210μL,1.62mmol)加入至化合物33(533mg,1.08mmol)在AcOH(5.4mL)中的溶液中。在55℃加热7h后，加入额外量的AcO2H(AcOH中39％，100μL,0.77mmol)。另外13h后，将反应物冷却至室温，并用Na2SO3水溶液处理。产物用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用Na2SO3水溶液和NaHCO3水溶液洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-40％EtOAc洗脱)纯化得到化合物34(440mg,80％收率)，为白色固体:m/z＝510.3(M+1)。
化合物35:在室温将NaOMe(0.35mL,1.53mmol)加入至化合物34(315mg,0.62mmol)和MeOH(6mL)的混合物中。在55℃加热2h后，将反应物冷却至室温。加入MTBE。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-70％EtOAc洗脱)纯化得到化合物35(290mg,99％收率)，为白色固体:m/z＝468.3(M+1)。
化合物TX63839:在0℃将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(81mg,0.28mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入至化合物35(290mg,0.62mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌1h后，加入吡啶(200μL,2.48mmol)。反应物在55℃加热另外1.5h。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液、和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-65％EtOAc洗脱)纯化得到TX63839(235mg,81％收率)，为白色固体:m/z＝466.3(M+1)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),3.51(d,2H,J＝6.0Hz),2.71(d,1H,J＝4.2Hz),2.52(dd,1H,J＝4.6,16.6Hz),2.45(m,1H),2.39(dd,1H,J＝13.5,16.4Hz),2.21(m,1H),2.03(dd,1H,J＝4.7,13.6Hz),1.43-1.90(m,8H),1.24(s,3H),1.21(d,3H,J＝6.7Hz),1.22-1.34(m,6H),1.17(s,3H),1.14(m,1H),1.05(m,1H),0.99(s,3H),0.94(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物TX63840:在室温将Ac2O(50μL,0.47mmol)和催化量的DMAP加入至化合物TX63839(25mg,0.05mmol)和吡啶(0.2mL)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中。反应物在室温搅拌10min后,加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用1NHCl水溶液、NaHCO3水溶液、水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用CH2Cl2中的0％-10％EtOAc洗脱)纯化得到TX63840(28mg,99％收率)，为白色固体:m/z＝508.3(M+1),448.2(M-OAc)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),4.13(d,1H,J＝11.1Hz),3.88(d,1H,J＝11.1Hz),2.79(d,1H,J＝4.3Hz),2.51(dd,1H,J＝4.6,16.5Hz),2.37-2.48(m,2H),2.19(m,1H),2.08(s,3H),2.02(dd,1H,J＝4.7,13.3Hz),1.94(m,1H),1.73-1.85(m,4H),1.43-1.64(m,4H),1.28(s,3H),1.21(d,3H,J＝6.7Hz),1.18-1.33(m,4H),1.17(s,3H),1.03-1.08(m,2H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物TX63841:在0℃将TFAA(26μL,0.18mmol)加入至化合物TX63839(43mg,0.09mmol)和Et3N(39μL,0.28mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌1h后，加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用NaHCO3水溶液和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-25％EtOAc洗脱)纯化得到TX63841(45mg,87％收率)，为白色固体:m/z＝562.3(M+1)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),4.29(s,2H),2.71(d,1H,J＝4.3Hz),2.53(dd,1H,J＝4.6,16.6Hz),2.38-2.48(m,2H),2.18(m,1H),1.94-2.05(m,2H),1.69-1.89(m,4H),1.45-1.65(m,4H),1.28(s,3H),1.22(d,3H,J＝6.7Hz),1.18(s,3H),1.09-1.33(m,6H),1.00(s,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H)。
化合物TX63858:在0℃将三氟甲磺酸甲酯(methyltriflate)(17μL,0.15mmol)加入至化合物TX63839(40mg,0.09mmol)和2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(35mg,0.17mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。在环境温度搅拌16h后,通过加入NaHCO3水溶液猝灭反应。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用1NHCl水溶液、NaHCO3水溶液和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-40％EtOAc洗脱)纯化得到TX63858(31mg,75％收率)，为白色固体:m/z＝480.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),3.34(s,3H),3.24(d,1H,J＝9.1Hz),3.20(d,1H,J＝9.1Hz),2.80(d,1H,J＝4.1Hz),2.38-2.56(m,3H),2.27(m,1H),2.06(dd,1H,J＝4.6,13.1Hz),1.72-1.92(m,5H),1.46-1.68(m,4H),1.28(s,3H),1.24(d,3H,J＝6.8Hz),1.02-1.34(m,6H),1.20(s,3H),1.00(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,3H)。
化合物TX63859:将化合物TX63839(85mg,0.18mmol)、DMSO(2.2mL)、AcOH(2.2mL)和Ac2O(1.1mL)的混合物在室温搅拌2h。在室温将反应混合物缓慢地加入至饱和NaHCO3水溶液(80mL)的溶液中。搅拌40min后，将混合物转移至分液漏斗,将其用CH2Cl2萃取。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-30％EtOAc洗脱)纯化得到TX63859(77mg,80％收率)，为白色固体:m/z＝478.3(M-MeS)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),4.67(d,1H,J＝11.4Hz),4.61(d,1H,J＝11.4Hz),3.45(d,1H,J＝9.0Hz),3.31(d,1H,J＝9.0Hz),2.88(d,1H,J＝4.1Hz),2.30-2.56(m,4H),2.13(s,3H),2.06(m,1H),1.76-1.96(m,5H),1.46-1.67(m,4H),1.32(s,3H),1.24(d,3H,J＝6.8Hz),1.03-1.35(m,6H),1.21(s,3H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H)。
化合物TX63860:在0℃将DAST(24μL,0.18mmol)加入至化合物TX63859(63mg,0.12mmol)、NBS(32mg,0.18mmol)和MS在CH2Cl2(1.5mL)中的混合物中。搅拌50min后,加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用Na2SO3水溶液、NaHCO3水溶液、和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-35％EtOAc洗脱)纯化得到TX63860(31mg,52％收率)，为白色固体:m/z＝478.3(M-F)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),5.28(m,2H),3.65(d,1H,J＝8.8Hz),3.52(d,1H,J＝8.7Hz),2.75(d,1H,J＝4.3Hz),2.37-2.58(m,3H),2.32(m,1H),2.05(dd,1H,J＝4.7,13.2Hz),1.93(ddd,1H,J＝4.8,13.9,13.9Hz),1.74-1.87(m,4H),1.46-1.67(m,4H),1.27(s,3H),1.24(d,3H,J＝6.7Hz),1.05-1.35(m,6H),1.20(s,3H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),0.92(s,3H)。
化合物36:在室温将DCC(171mg,0.83mmol)和DMAP(26mg,0.21mmol)相继加入至化合物13(300mg,0.63mmol)和3-羟基-4-甲基-2(3H)-噻唑硫酮(3-hydroxy-4-methyl-2(3H)-thiazolethione)(123mg,0.84mmol)在CH2Cl2中的溶液中。搅拌5h后，加入己烷(2mL)。过滤混合物。沉淀物用CH2Cl2/己烷(1:1,10mL)洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤液。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到化合物36(305mg,80％收率)，为白色固体:m/z＝434.2(M-C5H4NO2S2)。化合物36被一些N,N′-二环己基脲污染，将其用于下一步骤中，无需进一步纯化。
化合物37:在室温将Bu3SnH(0.33mL,1.24mmol)和AIBN(9mg,0.05mmol)加入至化合物36(305mg,0.50mmol)在苯(20mL)中的溶液中。将反应物加热回流25min。在反应物冷却至室温后,混合物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-20％EtOAc洗脱)纯化得到纯化的化合物37(84mg,38％收率)，为白色固体。从柱中还得到第二批化合物37(111mg,51％收率)，其被一些杂质污染。化合物37:m/z＝436.3(M+1)。
化合物38:在室温将NaOMe(66μL,0.29mmol)加入至化合物37(84mg,0.19mmol)和MeOH(1.9mL)的混合物中。反应物在55℃加热1h后，加入MTBE。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-30％EtOAc洗脱)纯化得到化合物38(86mg,99％收率)，为白色固体:m/z＝436.3(M+1)。
化合物TX63869:在0℃将DBDMH(28mg,0.10mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液加入至腈酮化合物38(86mg,0.20mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。在0℃搅拌1h后，加入吡啶(48μL,0.59mmol)。反应物在55℃加热2h。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-25％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63869(72mg,84％收率)，为白色固体:m/z＝434.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.04(s,1H),2.75(d,1H,J＝4.7Hz),2.57(m,1H),2.48(m,1H),1.46(s,3H),1.42(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.10-1.92(m,16H),1.00(s,3H),0.96(s,3H),0.87(s,3H)。
化合物39:将化合物13(600mg,1.21mmol)、DDQ(305mg,1.34mmol)和甲苯(12mL)的混合物在Biotage微波反应器中在115℃加热3h。加入CH2Cl2。将混合物转移至分液漏斗,将其用NaHCO3水溶液洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-40％EtOAc洗脱)纯化得到化合物39(272mg,47％收率)，为白色固体:m/z＝478.3(M+1)。
化合物40:将化合物39(180mg,0.38mmol)溶解于EtOH(4.8mL)、THF(2.4mL)和水(0.6mL)。在室温下加入NaOH(2.5N水溶液,0.75mL,1.88mmol)。搅拌6h后，加入MTBE。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥，并浓缩得到化合物40(180mg)，为白色固体:m/z＝478.3(M-17)。将化合物40用于下一步骤中，无需进一步纯化。
化合物41:将化合物40(80mg,0.16mmol)溶解于甲苯(1.2mL)和MeOH(0.4mL),并将混合物冷却至-20℃。逐滴加入TMSCHN2(乙醚中的2.0M溶液,96μL,0.19mmol)。搅拌10min后,相继加入AcOH和EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用NaHCO3水溶液洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-40％EtOAc洗脱)纯化得到化合物41(36mg,从39起为42％收率)，为白色固体:m/z＝492.3(M-17)。
化合物TX63870:在0℃将DBDMH(10mg,0.035mmol)在DMF(0.17mL)中的溶液加入至化合物41(36mg,0.07mmol)在DMF(0.18mL)中的溶液中。在0℃搅拌1h后，加入吡啶(17μL,0.21mmol)。反应物在55℃加热2h。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-40％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63870,其被一些杂质污染。该产物再次通过PTLC(硅胶,用己烷中的40％EtOAc洗脱)纯化得到纯化的TX63870(26mg,72％收率)，为白色固体:m/z＝490.3(M-17)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.05(s,1H),3.70(s,3H),2.90(m,1H),2.47(m,1H),2.23(m,1H),1.67-2.00(m,7H),1.55(m,1H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.8Hz),1.04(s,3H),0.99(s,3H),0.95-1.45(m,7H),0.89(s,3H)。
化合物42:将化合物40(100mg,0.20mmol)溶解于MTBE(2mL)和CHCl3(2mL),并将溶液冷却至0℃。逐滴加入CH3CHN2(MTBE中的1.0M溶液,从N-亚硝基-N-乙脲和KOH原位制备)，直至化合物40完全被消耗。将氮气鼓泡通过反应物5min以吹走过量的CH3CHN2。过滤混合物，并浓缩滤液。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-35％EtOAc洗脱)纯化得到化合物42(19mg,从39为18％收率)，为白色固体:m/z＝506.3(M-17)。
化合物TX63901:在0℃将DBDMH(5.2mg,0.018mmol)在DMF(0.09mL)中的溶液加入至化合物42(19mg,0.036mmol)在DMF(0.09mL)中的溶液中。在0℃搅拌1h后，加入吡啶(9μL,0.11mmol)。反应物在55℃加热2h。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过PTLC(硅胶,用己烷中的33％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63901(13mg,68％收率)，为白色固体:m/z＝504.3(M-17)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.05(s,1H),4.25(m,1H),4.11(m,1H),2.90(m,1H),2.47(m,1H),2.24(m,1H),1.97(m,1H),1.67-1.89(m,6H),1.55(m,1H),1.50(s,3H),1.47(s,3H),1.27(t,3H,J＝7.1Hz),1.25(d,3H,J＝6.8Hz),1.04(s,3H),0.99(s,3H),0.95-1.47(m,7H),0.89(s,3H)。
化合物43:在0℃将LiAlH4(THF中2.0M,0.73mL,1.46mmol)加入至化合物39(350mg,0.73mmol)在THF(7mL)中的溶液中。在0℃搅拌3h后，由水猝灭反应物。加入EtOAc和1NHCl水溶液。在室温搅拌10min后,将混合物转移至分液漏斗。分离有机萃取物，用水洗涤，用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-70％EtOAc洗脱)纯化得到化合物43(165mg,47％收率)，为白色固体:m/z＝484.3(M+1)。
化合物44和45:在0℃将Ac2O(40μL,0.42mmol)加入至化合物43(163mg,0.34mmol)、吡啶(136μL,1.68mmol)和DMAP(4mg,0.03mmol)在CH2Cl2(3.3mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌1h后，加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用1NHCl水溶液、NaHCO3水溶液和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到化合物44(133mg,75％收率)，为白色固体:m/z＝526.3(M+1)。从柱中还得到一些化合物43和45(总共58mg)。
化合物46:在室温将NaOMe(82μL,0.36mmol)加入至从上一反应获得的化合物43和45(58mg)在MeOH(1.2mL)中的溶液中。反应物在55℃加热1h后，加入MTBE。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-60％EtOAc洗脱)纯化得到化合物46(33mg,60％)，为白色固体:m/z＝466.3(M-17),448.3。
化合物TX63904:在0℃将DBDMH(9.5mg,0.033mmol)在DMF(0.16mL)中的溶液加入至化合物46(32mg,0.066mmol)在DMF(0.17mL)中的溶液中。在0℃搅拌1h后，加入吡啶(16μL,0.20mmol)。反应物在55℃加热3h。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63904(28mg,88％收率)，为白色固体:m/z＝446.3(M-35)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),5.50(d,1H,J＝2.2Hz),4.28(dd,1H,J＝2.1,8.4Hz),3.92(d,1H,J＝10.6Hz),3.55(d,1H,J＝10.6Hz),3.13(b,1H),2.40(m,1H),2.29(m,1H),2.13(d,1H,J＝8.5Hz),1.89(m,1H),1.46(s,6H),1.19(d,3H,J＝6.7Hz),1.00-1.80(m,15H),1.02(s,3H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
化合物47:将化合物44(132mg,0.25mmol)、NMO(45mg,0.38mmol)和 MS在CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温搅拌10min。加入TPAP(9mg,0.025mmol)。反应物在室温搅拌3h后,加入Na2SO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤,并通过硅藻土垫过滤。滤液用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用CH2Cl2中的0％-10％EtOAc洗脱)纯化得到化合物47(95mg,72％收率)，为白色固体:m/z＝524.3(M+1),508.3。
化合物48:在室温将NaOMe(103μL,0.45mmol)加入至化合物47(94mg,0.18mmol)在MeOH(1.8mL)中的溶液中。反应物在55℃加热2h后，加入MTBE。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到化合物48(77mg,89％收率)，为白色固体:m/z＝464.3(M-17)。
化合物TX63908:在0℃将DBDMH(23mg,0.080mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液加入至化合物48(77mg,0.16mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液中。在0℃搅拌1h后，加入吡啶(39μL,0.48mmol)。反应物在55℃加热1.5h。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63908(66mg,86％收率)，为白色固体:m/z＝462.2(M-17)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),6.04(s,1H),4.12(d,1H,J＝9.9Hz),3.40(d,1H,J＝9.9Hz),2.89(bs,1H),2.47(m,1H),2.34(m,1H),2.12(m,1H),1.69-1.88(m,7H),1.58(s,3H),1.49(s,3H),1.48(m,1H),1.25(d,3H,J＝6.7Hz),1.05-1.35(m,6H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),0.87(s,3H)。
化合物TX63909:在室温将Ac2O(26μL,0.28mmol)和DMAP(1mg，0.008mmol)加入至化合物TX63908(32mg，0.067mmol)和吡啶(54μL，0.67mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。反应物在室温搅拌30min后,加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用1NHCl水溶液、NaHCO3水溶液、和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-30％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63909(30mg,94％收率)，为白色固体:m/z＝504.3(M-17)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),6.06(s,1H),4.39(d,1H,J＝10.7Hz),4.32(d,1H,J＝10.7Hz),2.48(m,1H),2.11(s,3H),2.08-2.15(m,2H),1.88(m,1H),1.70-1.82(m,6H),1.58(m,1H),1.56(s,3H),1.50(s,3H),1.44(m,1H),,1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.10-1.39(m,6H),1.04(s,3H),0.97(s,3H),0.88(s,3H)。
化合物49和50:在0℃将LiAlH4(THF中2.0M,0.10mL,0.20mmol)加入至化合物39(200mg，0.42mmol)在THF(4mL)中的溶液中。在0℃搅拌1h后，由水猝灭反应。加入EtOAc和1NHCl水溶液。在室温搅拌10min后，将混合物转移至分液漏斗。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到化合物49和50的混合物(3:1比率,145mg,72％收率)，为白色固体。化合物49:m/z＝482.3(M+1)。化合物50:m/z＝480.3(M+1)。
化合物51和52:将化合物49和50(145mg,0.30mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液冷却至0℃。加入DAST(59μL,0.45mmol)。反应物在环境温度搅拌20min后，加入CaCl2水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-25％EtOAc洗脱)纯化得到化合物51和52的混合物(66mg)，为白色固体。
化合物52:将化合物51和52的混合物溶解于丙酮(3mL),并冷却至0℃。逐滴加入Jones试剂直至橙色持续存在。反应物在0℃搅拌10min后，加入i-PrOH。在室温搅拌另外5min后，将反应物用EtOAc稀释。将该混合物转移至分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-25％EtOAc洗脱)纯化得到化合物52(57mg,从49和50起为39％收率)，为白色固体:m/z＝482.2(M+1)。
化合物53:在室温将NaOMe(41μL,0.18mmol)加入至化合物52(57mg,0.12mmol)在MeOH(1.2mL)和THF(0.6mL)中的溶液中。反应物在55℃加热1h后，加入MTBE。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩得到化合物53(57mg)，为白色固体:m/z＝482.2(M+1)。
化合物TX63907:在0℃将DBDMH(17mg,0.059mmol)在DMF(0.30mL)中的溶液加入至化合物53(57mg,0.12mmol)在DMF(0.29mL)中的溶液中。在0℃搅拌1h后，加入吡啶(29μL,0.36mmol)。反应物在55℃加热1.5h。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-45％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63907(46mg,从52起为81％收率)，为白色固体:m/z＝480.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),5.84(dd,1H,J＝2.6,12.2Hz),5.09(dd,1H，J＝2.6，45.1Hz)，2.56(m,1H)，2.46(m,1H),2.19(m,1H),1.44(s,3H),1.30-1.85(m,14H),1.25(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.3Hz),0.99(s,3H),0.94(s,3H),0.94(s,3H)。
化合物54:在室温将三溴化吡啶(311mg,0.88mmol)在MeCN(3mL)中的溶液加入至化合物34(388mg，0.76mmol)在MeCN(4.6mL)中的溶液中。将反应物搅拌2h后，加入额外量的MeCN(1mL)中的三溴化吡啶(62mg，0.17mmol)。将反应物搅拌另外1h。加入Na2SO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用1NHCl水溶液和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-30％EtOAc洗脱)纯化得到化合物54(256mg,66％收率)，为白色固体。
化合物55和56:在0℃将LiAlH4(THF中2.0M,0.25mL,0.50mmol)加入至化合物54(250mg,0.49mmol)在THF(4.9mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌1h后，加入额外量的LiAlH4(THF中2.0M,0.25mL,0.50mmol)。将反应物继续搅拌另外1h。加入水。将混合物在室温搅拌5min。加入EtOAc和1NHCl水溶液。将混合物转移至分液漏斗，有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化得到化合物55(106mg,46％收率)。从柱中还得到化合物56(107mg,46％收率)。
化合物57:将化合物55(103mg,0.21mmol)和56(60mg，0.12mmol)、NMO(82mg,0.70mmol)、MS和CH2Cl2(9mL)在室温搅拌10min。加入TPAP(16mg,0.045mmol)。在室温搅拌1h后，将混合物通过硅胶塞过滤，将其用CH2Cl2/EtOAc(2:1)洗涤。将合并的滤液和洗涤液转移至分液漏斗,将其用1NHCl和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-30％EtOAc洗脱)纯化得到化合物57(140mg,86％收率)，为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.40(d,1H,J＝1.1Hz),8.08(s,1H),5.93(s,1H),2.84(m,1H),2.75(d,1H，J＝15.4Hz)，2.71(d，1H，J＝4.7Hz)，2.55(m，1H),2.41(m,1H),1.94(m,1H),1.88(m,1H),1.75(m,1H),1.39(d,3H,J＝6.8Hz),1.28(s,3H),1.07(s,3H),1.15-1.70(m,12H),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.92(s,3H)。
化合物58:将在CH2Cl2(5.5mL)中的化合物57(133mg,0.29mmol)、Na2HPO4(71mg,0.5mmol)、m-CPBA(94mg,0.42mmol)在室温搅拌6h。加入Na2SO3水溶液。将混合物搅拌5min,并转移到分液漏斗,将其用CH2Cl2萃取。有机萃取物用NaHCO3水溶液洗涤,用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-35％EtOAc洗脱)纯化得到化合物58(117mg,85％收率):m/z＝480.3(M+1),434.3。
化合物59:在室温将NaOMe(140μL,0.61mmol)加入至化合物58(117mg,0.24mmol)在MeOH(2.4mL)中的溶液中。反应物在55℃加热1h后，加入MTBE。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-35％丙酮洗脱)纯化得到化合物59(96mg,90％收率)，为白色固体:m/z＝452.3(M+1),434.3。
化合物TX63925:在0℃将DBDMH(30mg，0.10mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液加入至化合物59(96mg,0.21mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。在0℃搅拌1h后，加入吡啶(51μL,0.63mmol)。反应物在55℃加热2h。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63925(90mg,94％收率)，为白色固体:m/z＝450.2(M+1),432.2；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.03(s,1H),3.48(d,1H,J＝4.7Hz),2.50(m,1H),2.39(m,1H),2.11(m,1H),1.99(m,1H),1.90(m,1H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.7Hz),1.18-1.81(m,11H),1.10(m,1H),1.03(s,3H),1.00(s,3H),0.94(s,1H),0.90(s,3H)。
化合物TX63928:在0℃将Ac2O(30μL,0.32mmol)和BF3-OEt2(15μL,0.12mmol)相继加入至化合物TX63925(30mg,0.067mmol)在CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中。将反应物在0℃搅拌10min后，加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用NaHCO3水溶液和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-35％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63928(11mg,34％收率)，为白色固体:m/z＝432.2(M-OAc)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.05(s,1H),3.33(d,1H,J＝4.7Hz),2.72(m,1H),2.49(m,1H),2.42(m,1H),2.37(m,1H),2.02(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.7Hz),1.20-1.95(m,12H),1.16(m,1H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物TX63929:在室温将三氯乙酰基异氰酸酯(11μL,0.092mmol)加入至化合物TX63925(30mg,0.066mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将反应物搅拌2h后,通过蒸发移除溶剂得到化合物60。将化合物60溶解于MeOH(1mL),并加入K2CO3(27mg,0.20mmol)。反应物在室温搅拌1h后,加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63929(20mg,从TX63925起为61％收率)，为白色固体:m/z＝432.2(M-OCONH2)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.06(s,1H),4.47(bs,2H),3.33(d,1H,J＝4.7Hz),2.69(m,1H),2.51(m,1H),2.44(m,2H),1.55-2.00(m,9H),1.49(s,3H),1.48(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.6Hz),1.37(m,1H),1.24-1.33(m,2H),1.19(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.92(s,3H)。
化合物61:在室温将NaOMe(31μL,0.14mmol)加入至化合物55(43mg,0.089mmol)在MeOH(0.89mL)中的溶液中。反应物在55℃加热1h后，加入MTBE。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化得到化合物61(35mg,81％收率)，为白色固体。
化合物TX63923:在0℃将DBDMH(10.7mg,0.037mmol)在DMF(0.37mL)中的溶液加入至化合物61(35mg,0.074mmol)在DMF(0.37mL)中的溶液中。在0℃搅拌1h后，加入吡啶(18μL,0.22mmol)。反应物在55℃加热3h。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。分离有机萃取物，用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-65％EtOAc洗脱)纯化得到化合物TX63923(28mg,80％收率)，为白色固体:m/z＝448.3(M-17),430.3(M-35)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),5.72(d,1H,J＝3.1Hz),4.30(m,1H),3.62(m,2H),2.42(m,1H),2.19(m,1H),2.02(m,1H),1.44(s,3H),1.38(s,3H),1.22-1.84(m,13H),1.22(d,3H,J＝6.7Hz),1.14(m,1H),1.04(m,1H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.89(s,3H)。
化合物TX63820:将化合物TX63520(95.5mg,0.2mmol)、烷基碘(0.2mmol)、DBU(33.5mg,0.22mmol)溶解于甲苯(2mL)，将反应混合物在室温搅拌21小时。将反应混合物直接加样在硅胶柱上，并通过柱色谱(硅胶,己烷中0-20％EtOAc)纯化得到TX63820(18.6mg,18.4％,仅收集纯级分，未对纯化进行优化)。1HNMR(500MHz,CDCl3)8.02(s,1H),6.02(s,1H),4.12-4.22(m,2H),3.01-3.09(m,1H),2.97(d,1H,J＝4.5Hz),2.43-2.51(m,1H),1.80-1.94(m,3H),1.60-1.79(m,5H),1.46-1.59(m,4H),1.44(s,3H),1.33(s,3H),1.16-1.36(m,9H),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)；m/z506(M+1)。
化合物TX63821:将化合物TX63520(95.5mg,0.2mmol)、烷基碘(0.2mmol)、DBU(33.5mg,0.22mmol)溶解于甲苯(2mL)。将反应混合物在室温搅拌18h,然后在80℃搅拌2h。将反应混合物直接加样在硅胶柱上，并通过柱色谱(硅胶,己烷中0-20％EtOAc)纯化得到TX73821(84.1mg,75％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)8.02(s,1H),6.02(s,1H),4.09(t,2H,J＝6.6Hz),2.93-3.10(m,1H),2.96(d,1H,J＝4.6Hz),2.43-2.51(m,1H),1.80-1.94(m,3H),1.40-1.95(m,15H),1.44(s,3H),1.34(s,3H),1.16-1.40(m,10H),1.25(d,1H,J＝6.7Hz),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H),0.88(t,3H,J＝6.8Hz)；m/z562(M+1)。
表2.
化合物TX63822:将化合物11(0.2mmol)和2,4-二甲基-1H-咪唑(19.2mg,0.2mmol)投入至甲苯(1mL)中，并将混合物在室温搅拌65h,没有反应发生。加入额外的2,4-二甲基-1H-咪唑(76.8mg,0.8mmol)和甲苯(2mL)，并将混合物在室温搅拌3h。反应混合物用H2O(10mL)猝灭并用CH2Cl2(2×5mL)萃取。合并的有机相通过Na2SO4塞过滤，然后直接加样在硅胶柱上并通过柱色谱(硅胶,两次,己烷中0-65％EtOAc，然后己烷中0-60％EtOAc)纯化得到化合物TX63822，为白色固体(22.2mg,22％)。1HNMR(500MHz,CDCl3).δ8.02(s,1H),7.22(s,1H),6.03(s,1H),3.25-3.30(m,1H),3.06(d,1H,J＝4.5Hz),2.56(s,3H),2.42-2.51(m,1H),2.19(s,3H),1.95-2.16(m,3H),1.83-1.93(m,2H),1.58-1.77(m,4H),1.15-1.45(m,6H),1.44(s,3H),1.30(s,3H),1.24(d,3H,J＝6.5Hz),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.95(s,3H)；m/z556(M+1)。
化合物TX64005:将化合物11(0.3mmol)和4-咪唑甲酸甲酯(185mg,1.5mmol)投入至CH2Cl2(5mL)中，并将混合物在室温搅拌16h。反应混合物用H2O(10mL)猝灭并用CH2Cl2(10mL)萃取。合并的有机相通过NaCl(饱和)洗涤,经Na2SO4干燥,然后直接加样至硅胶柱上并通过柱色谱(硅胶,己烷中0-70％EtOAc)纯化得到化合物TX64005，为白色固体(52.6mg,30％)(仅收集纯级分，对纯化未进行优化)。1HNMR(500MHz,CDCl3)8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.02(s,1H),6.05(s,1H),3.94(s,3H),3.23(d,1H,J＝4.5Hz),3.15-3.22(m,1H),2.43-2.52(m,1H),2.23-2.32(m,1H),1.83-2.05(m,4H),1.56-1.79(m,4H),1.15-1.52(m,6H),1.45(s,3H),1.28(s,3H),1.24(d,3H,J＝6.5Hz),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.97(s,3H)；m/z586(M+1)。
化合物TX64006:将化合物11(0.3mmol)和盐酸羟胺(62.6mg,0.9mmol)投入至THF(4.5mL)中。加入Et3N(0.5mL)和H2O(0.3mL)并将混合物在室温搅拌20h，反应混合物用HCl(15mL)猝灭并用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机相通过NaCl(饱和)洗涤,经Na2SO4干燥并减压浓缩得到固体残余物，该残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中0-50％EtOAc)纯化得到化合物TX64006，为白色固体(44.4mg,30％)(仅收集纯级分，对纯化未进行优化)。1HNMR(500MHz,CDCl3).δ9.21(s,br,1H),8.04(s,1H),7.85(s,br,1H),6.12(s,1H),3.01(d,1H,J＝4.5Hz),2.86-2.97(m,1H),2.42-2.52(m,1H),1.95-2.06(m,1H),1.80-1.92(m,2H),1.15-1.79(m,12H),1.43(s,3H),1.33(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.5Hz),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.92(s,3H)；m/z493(M+1)。
化合物TX64007:将化合物11(0.3mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]己烷草酸盐(124.7mg,0.66mmol)投入至CH2Cl2(5mL)中。加入Et3N(418μL,3mmol)并将混合物在室温搅拌5h。反应混合物用HCl(5mL)猝灭并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有机相通过NaCl(饱和)洗涤,经Na2SO4干燥,然后直接加样至硅胶柱上并通过柱色谱纯化(硅胶,己烷中0-75％EtOAc)得到所述化合物TX64007，为白色泡沫(56.8mg,34％)(仅收集纯级分，对纯化未进行优化)。1HNMR(500MHz,CDCl3).δ8.01(s,1H),6.01(s,1H),4.79(s,4H),4.33(s,br,4H),2.90-3.01(m,2H),2.41-2.51(m,1H),1.83-1.96(m,2H),1.13-1.82(m,13H),1.44(s,3H),1.32(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.4Hz),1.01(s,3H),1.01(s,3H),0.91(s,3H)；m/z559(M+1)。
通用方法A:将化合物11(约0.2mmol)和取代胺(用量参见表2)投入至甲苯(2mL)中,并将混合物在室温搅拌1min。加入NaOH(10％,1mL)并将混合物在室温搅拌(反应时间参见表2)。反应混合物用HCl(5mL)猝灭并用CH2Cl2(10mL)萃取。合并的有机相用NaCl(饱和)洗涤,经Na2SO4干燥,然后直接加样至硅胶柱上并通过柱色谱(硅胶,己烷中0-30％EtOAc)纯化得到相应的衍生物：
化合物TX63823:白色固体(59.1mg,60％)。1HNMR(500MHz,CDCl3.).δ8.04(s,1H),6.00(s,1H),3.57(s,br,4H),3.19-3.22(m,1H),3.15(d,1H,J＝3.5Hz),2.44-2.51(m,1H),1.52-2.03(m,14H),1.14-1.52(m,5H),1.44(s,3H),1.32(s,3H),1.25(d,3H,J＝7.0Hz),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.91(s,3H)；m/z531(M+1)。
化合物TX63880:白色泡沫(63.3mg,58％)。1HNMR(500MHz,CDCl3.).δ8.03(s,1H),5.99(s,1H),3.62(s,br,4H),3.29-3.45(m,1H),3.09-3.13(m,1H),2.41-2.51(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.14-1.92(m,20H),1.44(s,3H),1.33(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.5Hz),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.91(s,3H)；m/z545(M+1)。
化合物TX63881:白色泡沫(60.4mg,55％)。1HNMR(500MHz,CDCl3).δ8.03(s,1H),6.00(s,1H),3.59-3.79(m,8H),3.38(s,br,1H),3.05-3.15(m,1H),2.42-2.51(m,1H),1.97-2.07(m,1H),1.82-1.91(m,2H),1.15-1.52(m,12H),1.44(s,3H),1.32(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.5Hz),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.91(s,3H)；m/z547(M+1)。
通用方法B:将化合物11(约0.2mmol)和取代胺(用量参见表2)投入至CH2Cl2(2mL)中。加入Et3N(0.5mL)并将混合物在室温搅拌(反应时间参见表2)。反应混合物用HCl(5mL)猝灭并用CH2Cl2(10mL)萃取。有机相通过NaCl(饱和)洗涤,经Na2SO4干燥,然后直接加样至硅胶柱上并通过柱色谱(硅胶,己烷中的EtOAc)纯化得到相应的衍生物:
化合物TX63824:白色固体(9.9mg,10％)；(硅胶,己烷中的0-30％EtOAc；仅收集纯级分，对纯化未进行优化)。1HNMR(500MHz,CDCl3).δ8.04(s,1H),6.03(s,1H),5.75-5.81(m,1H),3.06(d,1H,J＝4.5Hz),2.75-2.89(m,4H),2.45-2.52(m,1H),1.53-2.01(m,8H),1.40-1.52(m,2H),1.44(s,3H),1.13-1.40(m,5H),1.33(s,3H),1.25(d,3H,J＝7.0Hz),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.91(s,3H)；m/z491(M+1)。
化合物TX63882:白色泡沫(8.3mg,8.2％)；(硅胶,两次,己烷中的0-15％EtOAc,然后己烷中的0-35％EtOAc；仅收集纯级分，对纯化未进行优化)。1HNMR(500MHz,CDCl3).δ8.47(s,1H),8.02(s,1H),6.04(s,1H),3.76(s,3H),3.11(d,1H,J＝4.0Hz),2.80-2.87(m,1H),2.43-2.51(m,1H),1.95-2.04(m,1H),1.15-1.92(m,14H),1.45(s,3H),1.37(s,3H),1.26(d,3H,J＝7.0Hz),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.91(s,3H)；m/z507(M+1)。
化合物TX63825:白色固体(29.0mg,27％)(硅胶,己烷中的0-20％EtOAc；仅收集纯级分，对纯化未进行优化)。1HNMR(500MHz,CDCl3).δ8.02(s,1H),6.16(s,br,1H),6.03(s,1H),4.90-5.00(m,3H),4.40-4.52(m,2H),3.06(d,1H,J＝4.5Hz),2.87-2.93(m,1H),2.44-2.52(m,1H),1.98-2.07(m,1H),1.15-1.93(m,14H),1.45(s,3H),1.33(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.5Hz),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.92(s,3H)；m/z533(M+1)。
通用方法C:将化合物11(约0.2mmol)和取代胺(用量参见表2)投入至甲苯(2mL)中并将混合物在80℃搅拌(反应时间参见表2)。反应混合物用HCl(5mL)猝灭并用CH2Cl2(10mL)萃取。合并的有机相用NaCl(饱和)洗涤,经Na2SO4干燥,然后直接加样至硅胶柱上并通过柱色谱(硅胶,己烷中的EtOAc)纯化得到相应的衍生物:
化合物TX63878:白色泡沫(64.1mg,63.5％)；(硅胶,0-15％己烷中的EtOAc)。1HNMR(500MHz,CDCl3).δ8.03(s,1H),5.99(s,1H),3.18-3.30(m,2H),3.08(s,6H),2.43-2.50(m,1H),1.96-2.05(m,1H),1.15-1.91(m,14H),1.44(s,3H),1.32(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.5Hz),1.02(s,6H),0.91(s,3H)；m/z505(M+1)。
化合物TX63877:非常浅的黄色固体(48.6mg,45.6％)；(硅胶,0-15％己烷中的EtOAc)。1HNMR(500MHz,CDCl3).δ8.02(s,1H),6.02(s,1H),5.76(t,1H,J＝5.0Hz),3.20-3.33(m,2H),3.07(d,1H,J＝4.5Hz),2.83-2.90(m,1H),2.43-2.52(m,1H),1.85-2.01(m,2H),1.15-1.84(m,17H),1.47(s,3H),1.33(s,3H),1.25(d,3H,J＝7.0Hz),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.92(t,3H,J＝7.5Hz),0.91(s,3H)；m/z533(M+1)。
化合物11:将DMF(5滴)加入至TX63520(771mg,1.61mmol)和(COCl)2(0.41mL,4.8mmol)在CH2Cl2(16mL)中的0℃溶液并在0℃搅拌15min,然后升温至室温持续4h。将得到的溶液浓缩成黄色泡沫，与CH2Cl2(15mL)共沸，并真空干燥得到11，为黄色泡沫。将该黄色泡沫溶解于CH2Cl2(16mL)得到储备溶液(约0.1M)，该储备溶液用于随后的反应中。
化合物TX63784:将甲氧基乙酸肼(67.2mg,0.645mmol)和TEA(0.21mL,1.5mmol)加入至储备溶液11(CH2Cl2中0.1M,3.7mL,0.37mmol)中，并将该混合物在室温搅拌23h。得到的溶液用EtOAc(70mL)稀释，用1MHCl(25mL)和盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化得到TX63784(151mg,72％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3).δ8.44(d,1H,J＝3.5Hz),8.02(s,1H),7.90(d,1H,J＝4.0Hz),6.02(s,1H),4.04(s,2H),3.46(s,3H),3.18(d,1H,J＝4.4Hz),3.03(m,1H),2.47(qd,1H,J＝6.7,12.8Hz),1.99(m,4H),1.63(m,7H),1.44(s,3H),1.39(s,3H),1.33(m,4H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.91(s,3H)；m/z564.3(M+1)。
化合物TX63790:将TX63784(136mg,0.241mmol)、TsOH·H2O(43.4mg,0.228mmol)和PhMe(12mL)的混合物加热至强力回流，用Dean-Stark移除水，持续1h。将得到的混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NaHCO3(15mL)和盐水(15mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→70％EtOAc)纯化得到TX63790(67.0mg,51％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3).δ8.00(s,1H),6.01(s,1H),4.63(s,2H),3.43(s,3H),3.19(m,1H),3.03(d,1H,J＝4.6Hz),2.46(qd,1H,J＝6.6,12.8Hz),2.21(dt,1H,J＝4.0,13.2Hz),1.91(m,4H),1.65(m,5H),1.41(s,3H),1.35(m,5H),1.24(d,3H,J＝6.6Hz),1.16(s,3H),1.06(s,6H),0.95(s,3H)；m/z546.3(M+1)。
化合物TX63785:将甲酰肼(55.9mg,0.931mmol)和TEA(0.26mL,1.9mmol)加入至储备溶液11(CH2Cl2中0.1M,4.6mL,0.46mmol)中,并将混合物在室温搅拌23h。得到的溶液用EtOAc(70mL)稀释,用1MHCl(25mL)和盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化得到TX63785(112mg,47％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.10(d,1H,J＝4.0Hz),8.02(s,1H),7.90(d,1H,J＝4.0Hz),6.03(s,1H),3.17(d,1H,J＝4.0Hz),3.02(m,1H),2.47(qd,1H,J＝6.8,12.6Hz),2.09(m,1H),1.89(m,3H),1.64(m,8H),1.44(s,3H),1.37(s,3H),1.32(m,3H),1.25(d,3H,J＝6.7Hz),1.03(s,3H),0.99(s,3H),0.91(s,3H)；m/z520.3(M+1)。
化合物TX63789:将TX63785(94mg,0.181mmol)、TsOH·H2O(34.4mg,0.181mmol)和PhMe(12mL)的混合物加热至强力回流，用Dean-Stark移除水，持续45min。得到的溶液冷却至室温,用EtOAc(50mL)稀释,用饱和NaHCO3(25mL)和盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→75％EtOAc)纯化得到TX63789(31.0mg,34％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.00(s,1H),6.01(s,1H),3.20(m,1H),2.93(d,1H,J＝3.2Hz),2.46(qd,1H,J＝6.2,12.4Hz),2.22(dt,1H,J＝3.9,14.1Hz),1.91(m,4H),1.64(m,5H),1.41(s,3H),1.32(m,5H),1.24(d,3H,J＝6.5Hz),1.15(s,3H),1.06(s,6H),0.95(s,3H)；m/z502.3(M+1)。
化合物TX63786:将乙酰胺肟(34.4mg,0.464mmol)和TEA(0.14mL,1.00mmol)加入至储备溶液11(CH2Cl2中0.1M,2.5mL,0.25mmol)中,并将混合物在室温搅拌23h。将得到的溶液浓缩并将粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化得到TX63786(82mg,61％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.02(s,1H),4.68(brs,2H),3.10(m,1H),3.06(d,1H,J＝4.5Hz),2.47(qd,1H,J＝6.7,12.6Hz),1.98(s,3H),1.81(m,7H),1.51(m,2H),1.44(s,3H),1.34(s,3H),1.29(m,6H),1.24(d,3H,J＝6.9Hz),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.90(s,3H)；m/z534.3(M+1)。
化合物TX63787:将TX63786(74mg,1mmol)在EtOAc(0.15mL)和PhMe(1.35mL)中的溶液密封在微波瓶中并加热至200℃持续20min。将溶液浓缩并将粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→55％EtOAc)纯化得到TX63787(17.2mg,24％)，为灰白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),6.02(s,1H),3.25(m,1H),3.05(d,1H,J＝4.6Hz),2.46(qd,1H,J＝6.5,12.8Hz),2.38(s,3H),2.20(dt,1H,J＝4.0,14.0Hz),1.90(m,3H),1.65(m,7H),1.41(s,3H),1.33(m,4H),1.23(d,3H,J＝8.0Hz),1.12(s,3H),1.05(s,3H),1.05(s,3H),0.94(s,3H)；m/z516.3(M+1)。
化合物62:在恒定的N2喷射下，将甲基碳酸镁(DMF中2.0M,2.25mL,4.50mmol)和7(238mg,0.508mmol)的混合物加热至110℃，持续1.5h。得到的溶液冷却至室温，用EtOAc(75mL)稀释,用1MHCl(50mL)和盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩得到62(257mg,99％)，为灰白色固体:m/z513.3(M+1)。
化合物63:将TMSCHN2(THF中2.0M,0.51mL,1.02mmol)加入至62(257mg,0.501mmol)在THF(8.0mL)和MeOH(2.0mL)中的0℃溶液中。得到的溶液在0℃搅拌1.5h，用EtOAc(150mL)稀释,用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→45％EtOAc)纯化得到63，为玻璃状固体，其原样用于下一反应中：m/z527.4(M+1)。
化合物TX63788:将吡啶(77uL,0.95mmol)加入至PhSeCl(168mg,0.876mmol)在CH2Cl2(3mL)中的0℃溶液中。15min后加入63(228mg,0.433mmol)在CH2Cl2(8.7mL)中的溶液，并将反应物在0℃搅拌1.5h。得到的溶液用CH2Cl2(10mL)稀释,用1MHCl(2×5mL)洗涤，冷却至0℃,并加入H2O2(30％,0.42mL)。将双相混合物强力搅拌1h,然后用CH2Cl2(50mL)稀释,用10％Na2SO3(25mL)和盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→50％EtOAc)纯化得到TX63788(175mg,从63起为67％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),6.12(s,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.05(m,1H),2.94(d,1H,J＝4.0Hz),2.42(qd,1H,J＝6.5,11.8Hz),1.87(m,3H),1.59(m,8H),1.39(s,3H),1.32(s,3H),1.25(m,4H),1.22(d,3H,J＝6.4Hz),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.89(s,3H)；m/z525.3(M+1)。
化合物TX63830:将TX63788(353mg,0.673mmol)、KOH(1.89g,33.7mmol)、H2O(7mL)和MeOH(21mL)的悬液加热至回流持续10min。得到的溶液冷却至室温，用EtOAc(75mL)稀释,用1MHCl(50mL)和盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→60％EtOAc，各自含有0.5％HOAc)纯化得到TX63830(210mg,61％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ12.50(brs,1H),8.77(s,1H),6.22(s,1H),3.69(s,3H),3.05(m,1H),2.93(d,1H,J＝4.7Hz),2.60(qd,1H,J＝6.7,12.7Hz),1.79(m,7H),1.53(m,4H),1.44(s,3H),1.34(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.6Hz),1.25(m,4H),1.00(s,6H),0.89(s,3H)；m/z511.4(M+1)。
化合物TX63831:将TX63788(100.6mg,0.192mmol)和NH3(MeOH中2.0M，9.5mL,19mmol)的混合物在室温搅拌12d。将得到的溶液浓缩并通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化得到TX63831(39mg,40％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.44(brs,1H),6.27(s,1H),5.62(brs,1H),3.69(s,3H),3.05(m,1H),2.91(d,1H,J＝4.6Hz),2.49(qd,1H,J＝6.7,12.2Hz),1.87(m,3H),1.69(m,5H),1.50(m,3H),1.40(s,3H),1.32(s,3H),1.26(m,4H),1.23(d,3H,J＝6.7Hz),1.00(s,6H),0.89(s,3H)；m/z510.3(M+1)。
化合物TX63716:将EDCI(192mg,1.00mmol)加入至TX63545(286mg,0.617mmol)、N-Boc-Gly-OH(165mg,0.942mmol)、DMAP(20.7mg,0.169mmol)和CH2Cl2(12.4mL)的室温溶液中并将该混合物在室温搅拌19h。得到的溶液用EtOAc(100mL)稀释,用1MHCl(25mL)和盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→75％EtOAc)纯化得到TX63716(326mg,85％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.03(s,1H),5.00(brs,1H),4.14(m,2H),3.95(m,2H),2.98(d,1H,J＝3.5Hz),2.48(qd,1H,J＝6.0,12.6Hz),2.35(brd,1H,J＝12.5Hz),1.89(m,2H),1.73(m,4H),1.49(m,2H),1.45(s,9H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.27(m,5H),1.26(d,3H,J＝6.8Hz),1.12(m,2H),1.02(s,3H),0.94(s,3H),0.88(s,3H)；m/z565.3(M-55)(M-C4H8+H)。
化合物TX63717:将HCl(1,4-二烷中4.0M,0.94mL,3.76mmol)加入至TX63716(293mg,0.472mmol)在CH2Cl2(10mL)中的室温溶液中。6h后，将该溶液用EtOAc(100mL)稀释,用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的50→100％EtOAc,各自含有0.5％TEA)纯化得到TX63717(209mg,85％)，为浅黄色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.04(s,1H),4.18(d,1H,J＝11.0Hz),4.09(d,1H,J＝11.3Hz),3.48(s,2H),3.01(d,1H,J＝4.6Hz),2.49(qd,1H,J＝6.6,12.7Hz),2.37(m,1H),1.92(m,2H),1.63(m,7H),1.50(s,3H),1.47(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.6Hz),1.26(m,5H),1.09(m,3H),1.03(s,3H),0.94(s,3H),0.89(s,3H)；m/z521.3(M+1)。
化合物TX63832:将PhSeCl(334mg,1.74mmol)加入至7(469mg,1.00mmol)在EtOAc(20mL)中的室温悬液中。6h后，将得到的溶液用水(2×25mL)洗涤,并将该混合物在-20℃保存过夜。将该溶液升温至室温并加入THF(8mL)和H2O2(30％,1.0mL)。将混合物在室温搅拌1h,用EtOAc(50mL)稀释,用10％Na2SO3(25mL)和盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→30％EtOAc)纯化得到TX63832(255mg,55％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(d,1H,J＝10.4Hz),6.05(s,1H),5.89(d,1H,J＝10.3Hz),3.69(s,3H),3.05(m,1H),2.92(d,1H,J＝4.6Hz),2.38(qd,1H,J＝5.8,12.5Hz),1.87(m,3H),1.57(m,8H),1.36(s,3H),1.31(s,3H),1.27(m,4H),1.19(d,3H,J＝6.7Hz),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.89(s,3H).；m/z467.4(M+1)。
化合物TX63833:将TX63832(231mg,0.495mmol)、I2(251mg,0.989mmol)、吡啶(0.12mL,1.48mmol)和THF(10mL)的溶液加热至回流持续17h。将得到的溶液冷却至室温；用EtOAc(100mL)稀释；用饱和Na2S2O3(40mL)、1MHCl(50mL)和饱和NaHCO3(25mL)洗涤；用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→30％EtOAc)纯化得到TX63833(175mg,60％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),6.04(s,1H),3.69(s,3H),3.05(m,1H),2.93(d,1H,J＝4.5Hz),2.55(qd,1H,J＝6.1,12.6Hz),1.69(m,11H),1.38(s,3H),1.30(s,3H),1.27(m,4H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.89(s,3H)；m/z593.2(M+1)。
化合物64:将LAH(THF中2.0M,32mL,64mmol)加入至7(6.06g,12.9mmol)在THF(225mL)中的0℃溶液中。将该混合物在0℃搅拌1h；升温至室温保持26h；冷却至0℃；通过相继加入水(2.4mL)、4MNaOH(2.4mL,和水(2.4mL)猝灭；升温至室温；用MTBE(100mL)稀释；搅拌1h；通过硅藻土过滤；用CH2Cl2(100mL)洗脱并浓缩得到64(5.79g,定量)，为白色泡沫，使用其无需进一步纯化:m/z427.3(M-17),(M-H2O+H)。
化合物65:64(上面获得的全部,约12.9mmol)、PhI(OAc)2(9.35g,29.0mmol)、TEMPO(2.01g,12.9mmol)、水(13mL)和CH2Cl2(1.3L)的双相溶液在室温强力搅拌21h。得到的混合物用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化得到65(1.56g,27％)，为白色固体:m/z425.3(M-17),(M-H2O+H)。
化合物66:将膦酰基乙酸三乙酯(3.52mL,17.7mmol)加入至NaH(60％,712mg,17.8mmol)在THF(53mL)中的0℃悬液中并在15分钟内升温至室温。得到的溶液冷却至0℃并加入65(1.56g,3.52mmol)在THF(17.5mL)中的溶液，并用THF(5mL)完成转移。将混合物升温至室温并搅拌17.5h,通过添加水(50mL)和1MHCl(25mL)猝灭，并用CH2Cl2(300mL,然后100mL)萃取。合并的有机级分用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化得到66(1.212g,67％)，为白色固体:m/z495.3(M-17),(M-H2O+H)。
化合物67:将TPAP(82mg,0.233mmol)加入至66(1.212g,2.364mmol)、NMO(831mg,7.09mmol)和分子筛(3.04g)在CH2Cl2(50mL)中的室温溶液中。得到的混合物在室温搅拌1.5h,浓缩至约3mL,并通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→65％EtOAc)纯化得到67(1.057g,88％)，为白色固体:m/z509.3(M+1)。
化合物68:将装有67(1.057g,2.078mmol)和Pd/C(10％,260mg)在THF(42mL)中的室温悬液的烧瓶用N2吹扫，然后用H2吹扫。将悬液在H2(气囊)下搅拌17h，喷射N2,通过硅藻土过滤,用THF(50mL)洗脱,并浓缩得到68(1.094g,定量)，为白色固体，使用其无需进一步纯化:m/z511.3(M+1)。
化合物69:将68(上面获得的全部,约2.078mmol)、NaOMe(MeOH中25％,5.25mL)和EtOCHO(15.75mL)的溶液在室温搅拌3.5h,用1MHCl(50mL)稀释,并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩得到69(Me-和Et-酯的混合物约1:2.4)，为灰白色泡沫状固体，使用其无需进一步纯化:Me-酯m/z525.3(M+1),Et-酯m/z539.3(M+1)。
化合物70:将69(上面获得的全部,约2.078mmol)、NH2OH·HCl(192mg,2.76mmol)、EtOH(18mL)和水(3mL)的混合物加热至55℃持续17h。得到的溶液冷却至室温，用1MHCl(50mL)稀释并用EtOAc(100mL,然后75mL)萃取。合并的有机级分用Na2SO4干燥并浓缩。得到的残余物溶解于MeOH(100mL),用12MHCl(0.25mL)处理，并在室温搅拌3h。将混合物用1MHCl(50mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→60％EtOAc)纯化得到70(876mg,Me-:Et-酯＝41:57,从68起为80％)，为白色固体:Me-酯m/z522.3(M+1),Et-酯m/z536.3(M+1)。
化合物71:将70(876mg,Me-:Et-酯＝41:57,1.65mmol)、NaOMe(1.0mL,MeOH中25％)和MeOH(21mL)的溶液加热至55℃持续2h。得到的混合物用1MHCl(50mL)稀释并用EtOAc(100mL,然后2×50mL)萃取。合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩得到71(900mg,定量)为白色泡沫状固体，使用其无需进一步纯化:m/z522.3(M+1)。
化合物TX63867:将DBDMH(236.5mg,0.827mmol)加入至71(上面获得的全部,约1.65mmol)在DMF(20mL)中的0℃溶液中。将该混合物在0℃搅拌2.5h,加入吡啶(0.53mL,6.6mmol)，并将反应物加热至55℃持续16h。将反应物冷却至室温；用EtOAc(200mL)稀释；用1MHCl(25mL)、10％Na2SO3(25mL)和盐水(25mL)洗涤；用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→75％EtOAc)纯化得到TX63867(708mg,82％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.03(s,1H),3.67(s,3H),3.07(d,1H,J＝4.6Hz),2.48(qd,1H,J＝6.7,12.3Hz),2.30(m,3H),1.68(m,11H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.25(m,4H),1.04(m,2H),1.02(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z520.3(M+1)。
化合物TX63891:将TX63867(643mg,1.24mmol)在MeCN(37.5mL)和1MHCl(12.5mL)中的悬液加热至65℃过夜。将得到的溶液冷却至室温，用1MHCl(50mL)稀释并用EtOAc(150mL,然后100mL)萃取。合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc，均含有0.5％HOAc)纯化,将类似的级分合并、浓缩、与PhMe(100mL)共沸，然后与EtOH(50mL)共沸，并干燥得到TX63891(583mg,93％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.88(brs,1H),8.03(s,1H),6.04(s,1H),3.08(d,1H,J＝4.5Hz),2.48(qd,1H,J＝6.7,12.6Hz),2.32(m,3H),1.69(m,11H),1.49(s,3H),1.46(s,3H),1.27(m,4H),1.26(d,3H,J＝6.8Hz),1.04(m,2H),1.01(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H)；m/z506.3(M+1)。
化合物TX63886:将EDCI(39.3mg,0.205mmol)加入至TX63891(50.5mg,0.0999mmol)、MeNH2·HCl(16.3mg,0.241mmol)、TEA(28uL,0.20mmol)和DMAP(25.8mg,0.211mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中并在室温搅拌18h。得到的溶液用EtOAc(25mL)稀释,用1MHCl(15mL)和盐水(10mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63886(39.3mg,76％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.02(s,1H),5.44(brs,1H),3.10(d,1H,J＝3.9Hz),2.80(d,3H,J＝4.5Hz),2.48(qd,1H,J＝6.5,12.4Hz),2.23(m,1H),2.13(m,2H),1.88(m,4H),1.59(m,7H),1.53(s,3H),1.46(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.9Hz),1.25(m,4H),1.02(m,2H),1.00(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H)；m/z519.3(M+1)。
化合物TX63892:将EDCI(39.0mg,0.203mmol)加入至TX63891(50.3mg,0.0995mmol)、EtNH2·HCl(18.5mg,0.227mmol)、TEA(28uL,0.20mmol)和DMAP(24.8mg,0.203mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中并在室温搅拌17h。得到的溶液用EtOAc(25mL)稀释,用1MHCl(15mL)和盐水(10mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63892(44.9mg,85％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.02(s,1H),5.41(brs,1H),3.28(dq,2H,J＝6.6,7.0Hz),3.11(d,1H,J＝4.2Hz),2.48(qd,1H,J＝6.5,12.5Hz),2.23(m,1H),2.12(t,2H,J＝8.0Hz),1.89(m,4H),1.60(m,7H),1.53(s,3H),1.46(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.8Hz),1.23(m,4H),1.13(t,3H,J＝7.3Hz),1.02(m,2H),1.00(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H)；m/z533.4(M+1)。
化合物TX63887:将EDCI(39.0mg,0.203mmol)加入至TX63891(50.6mg,0.100mmol)、2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(27.7mg,0.204mmol)、TEA(28uL,0.20mmol)和DMAP(25.0mg,0.205mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中并在室温搅拌18h。得到的溶液用EtOAc(25mL)稀释,用1MHCl(25mL)和盐水(10mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63887(45.0mg,77％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.03(s,1H),5.70(brs,1H),3.98(m,1H),3.86(m,1H),3.08(d,1H,J＝4.1Hz),2.48(qd,1H,J＝6.5,11.9Hz),2.22(m,3H),1.78(m,8H),1.51(s,3H),1.48(m,3H),1.46(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.6Hz),1.25(m,4H),1.02(m,2H),1.01(s,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H)；m/z587.3(M+1)。
化合物TX63888:将EDCI(38.5mg,0.201mmol)加入至TX63891(49.8mg,0.0985mmol)、吗啉(18uL,0.207mmol)、TEA(28uL,0.20mmol)和DMAP(24.5mg,0.201mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中并在室温搅拌18h。得到的溶液用EtOAc(25mL)稀释,用1MHCl(25mL)和盐水(10mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63888(38.9mg,69％)，为白色固体:1HNMR(500xMHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.02(s,1H),3.64(m,6H),3.48(m,2H),3.10(d,1H,J＝3.8Hz),2.48(qd,1H,J＝6.2,12.9Hz),2.33(m,1H),2.23(m,2H),1.77(m,8H),1.50(s,3H),1.50(m,3H),1.45(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.2Hz),1.25(m,4H),1.04(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z575.4(M+1)。
化合物TX63889:将EDCI(39.0mg,0.203mmol)加入至TX63891(50.2mg,0.0993mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(19.0mg,0.203mmol)、TEA(28uL,0.20mmol)和DMAP(25.0mg,0.205mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中并在室温搅拌18h。得到的溶液用EtOAc(25mL)稀释,用1MHCl(15mL)和盐水(10mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63889(45.6mg,84％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.01(s,1H),4.16(m,2H),4.00(t,2H,J＝7.6Hz),3.12(d,1H,J＝7.6Hz),2.48(d,1H,J＝6.6,12.5Hz),2.25(m,3H),1.75(m,13H),1.52(s,3H),1.46(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.7Hz),1.24(m,4H),1.00(s,3H),0.97(m,2H),0.93(s,3H),0.87(s,3H)；m/z545.3(M+1)。
化合物TX63893:将EDCI(39.3mg,0.205mmol)加入至TX63891(51.3mg,0.101mmol)、吡咯烷(17uL,0.206mmol)、TEA(28uL,0.20mmol)和DMAP(25.3mg,0.207mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中并在室温搅拌17h。得到的溶液用EtOAc(25mL)稀释,用1MHCl(15mL)和盐水(10mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63893(41.5mg,74％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.01(s,1H),3.44(t,4H,J＝6.7Hz),3.14(d,1H,J＝4.3Hz),2.48(qd,1H,J＝6.5,12.4Hz),2.22(m,3H),1.91(m,7H),1.60(m,7H),1.53(s,3H),1.45(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.6Hz),1.24(m,5H),1.02(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H)；m/z559.4(M+1)。
化合物TX63890:将EDCI(39.7mg,0.207mmol)加入至TX63891(49.9mg,0.0987mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(28.6mg,0.199mmol)、TEA(28uL,0.20mmol)和DMAP(23.8mg,0.195mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中并在室温搅拌18h。得到的溶液用EtOAc(25mL)稀释,用1MHCl(25mL)和盐水(10mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63890(46.3mg,79％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.02(s,1H),3.75(m,4H),3.11(d,1H,J＝4.0Hz),2.31(m,6H),1.89(m,4H),1.70(m,4H),1.52(s,3H),1.50(m,3H),1.46(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.6Hz),1.25(m,4H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z595.4(M+1)。
化合物TX63914:将EDCI(38.8mg,0.202mmol)加入至TX63891(49.9mg,0.0987mmol)、氧杂环丁-3-胺盐酸盐(22.7mg,0.207mmol)、TEA(40uL,0.29mmol)和DMAP(25.9mg,0.212mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中并在室温搅拌17h。得到的溶液用EtOAc(50mL)稀释,用1MHCl(20mL)和盐水(15mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63914(41.4mg,75％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),6.00(s,1H),5.93(d,1H,J＝6.7Hz),5.01(m,1H),4.90(dt,2H,J＝2.6,6.9Hz),4.46(dt,2H,J＝3.1,6.5Hz),3.06(d,1H,J＝4.5Hz),2.46(qd,1H,J＝6.7,12.3Hz),2.22(m,1H),2.16(t,2H,J＝8.3Hz),1.67(m,10H),1.49(s,3H),1.44(s,3H),1.24(d,3H,J＝6.8Hz),1.23(m,5H),1.01(m,2H),0.99(s,3H),0.91(s,3H),0.86(s,3H)；m/z561.3(M+1)。
化合物TX63915:将EDCI(59.0mg,0.308mmol)加入至TX63891(76.5mg,0.151mmol)、乙酸肼(22.0mg,0.297mmol)、TEA(0.050mL,0.36mmol)和DMAP(37.3mg,0.305mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中并在室温搅拌17h。得到的溶液用EtOAc(50mL)稀释,用1MHCl(20mL)和盐水(15mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→75％EtOAc)纯化得到TX63915(63mg,74％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.91(m,2H),6.03(s,1H),3.09(d,1H,J＝4.5Hz),2.48(qd,1H,J＝6.9,12.7Hz),2.06(s,3H),1.64(m,14H),1.52(s,3H),1.46(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.24(m,4H),1.03(m,2H),1.02(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z562.3(M+1)。
化合物TX63916:将TX63915(49mg,0.087mmol)、TsOH·H2O(10mg,0.053mmol)和PhMe(10mL)的混合物加热至强力回流，用Dean-Stark移除水，持续2h。将得到的混合物浓缩，并将粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化得到TX63916(34.4mg,73％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),6.03(s,1H),3.05(d,1H,J＝4.6Hz),2.79(t,2H,J＝8.4Hz),2.49(s,3H),2.48(qd,1H,J＝6.7,12.2Hz),2.28(m,1H),1.97(m,3H),1.63(m,7H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.27(m,5H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.07(m,2H),1.03(s,3H),0.95(s,3H),0.90(s,3H)；m/z544.3(M+1)。
化合物72:将DIBAL-H(PhMe中1.0M,5.0mL,5.0mmol)加入至8(R＝Me:Et～30:68,502mg,0.94mmol)在THF(10mL)中的0℃溶液中。将该混合物在0℃搅拌15min，然后升温至室温，保持2.5h。将均质溶液冷却至0℃,小心地用饱和酒石酸钾钠(10mL)猝灭，用MTBE(25mL)稀释,并在室温搅拌。将该混合物用水(20mL)和饱和酒石酸钾钠(20mL)稀释，分离有机级分，并用MTBE(25mL×2)萃取水层。合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗制72(509mg,定量)，为白色泡沫，使用其无需进一步纯化:m/z496.3(M+1)。
化合物73:在室温下将NBS(250mg,1.40mmol)一次性加入至72(上面获得的,约0.94mmol)在DME/H2O(9:1,10mL)中的溶液中,并用箔缠绕烧瓶。2h后，加入2％Na2SO3(30mL)并将混合物在室温搅拌30min。得到的混合物用EtOAc(60mL)萃取,有机级分用盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化得到73(378mg,从8起为81％)，为白色固体:m/z494.3(M+1)。
化合物74:将73(378mg,0.766mmol)、NaOMe(1.05mL,MeOH中25％)和MeOH(25mL)的溶液加热至55℃持续1.5h。得到的混合物用EtOAc(175mL)稀释,用1MHCl(50mL)和盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化得到74(254mg,67％)，为白色固体:m/z494.3(M+1)。
化合物TX63918:将DBDMH(74.7mg,0.261mmol)加入至74(254mg,0.514mmol)在DMF(10mL)中的0℃溶液中。将该混合物在0℃搅拌2.5h,加入吡啶(0.17mL,2.1mmol),并将反应物加热至55℃。4h后反应物冷却至室温，将其搅拌另外16h。得到的溶液用EtOAc(150mL)稀释,用1MHCl(50mL)和盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63918(210mg,83％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.03(s,1H),3.68(m,3H),3.07(d,1H,J＝4.3Hz),2.48(dq,1H,J＝6.6,12.6Hz),2.25(brd,1H,J＝13.0Hz),1.73(m,6H),1.50(m,4H),1.47(s,3H),1.46(s,3H),1.25(m,10H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H)；m/z491.9(M+1)。
化合物TX63920:将TX63918(50mg,0.10mmol)、Ac2O(53uL,0.56mmol)、吡啶(90uL,1.1mmol)和DMAP(4.0mg,0.33mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在室温搅拌18h。得到的溶液用EtOAc(70mL)稀释,用1MHCl(25mL)和盐水(15mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63920(50.6mg,95％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.03(s,1H),4.05(m,2H),3.04(d,1H,J＝3.8Hz),2.48(qd,1H,J＝6.7,12.6Hz),2.24(brd,1H,J＝13.6Hz),2.04(s,3H),1.89(m,2H),1.60(m,10H),1.47(s,3H),1.46(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.5Hz),1.24(m,5H),1.05(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H)；m/z533.9(M+1)。
化合物TX63919:将TX63918(49.2mg,0.100mmol)、MeOTf(65uL,0.57mmol)和2,6-tBu-4-Me-吡啶在CH2Cl2(2mL)中的溶液在室温搅拌18.5h。得到的溶液用EtOAc(70mL)稀释,用1MHCl(20mL)和盐水(10mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗制残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63919(36.8mg,73％)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.02(s,1H),3.36(m,2H),3.32(s,3H),3.08(d,1H,J＝4.2Hz),2.48(qd,1H,J＝6.6,12.5Hz),2.24(brd,1H,J＝13.0Hz),1.78(m,6H),1.51(m,6H),1.47(s,3H),1.46(s,3H),1.26(t,3H,J＝6.5Hz),1.24(m,5H),1.03(m,2H),1.00(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H)；m/z505.9(M+1)。
化合物TX63982:将TX63918(39.5mg,0.0803mmol)和EtNCO(64uL,0.81mmol)在PhMe(0.5mL)中的溶液在室温搅拌1h,加热至70℃持续约5h,并在室温搅拌另外19h。得到的溶液通过柱色谱(硅胶,己烷中的0→100％EtOAc)纯化,将类似的级分合并，浓缩，与EtOH共沸,并干燥得到TX63982(33.2mg,73％)，为白色固体:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.03(s,1H),4.55(brs,1H),4.05(m,2H),3.21(m,2H),3.04(d,1H,J＝4.6Hz),2.48(qd,1H,J＝7.0,12.3Hz),2.26(td,1H,J＝4.3,17.3Hz),1.66(m,12H),1.46(s,6H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.25(m,5H),1.13(t,3H,J＝7.2Hz),1.05(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H)；m/z563.4(M+1)。
化合物TX63448:将化合物TX63435(20mg,0.041mmol)和SeO2(13.5mg,0.12mmol)与1,4-二烷(1mL)混合。在100℃加热16h后，使反应混合物冷却至室温,并通过硅胶垫过滤，用EtOAc洗脱。将合并的滤液和洗涤液浓缩得到粗产物，其含有12％TX63448。将该粗产物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-30％EtOAc洗脱或CH2Cl2中的0-10％EtOAc洗脱)反复纯化为化合物TX63448(1.1mg)，为白色固体:m/z＝490.3(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),5.96(s,1H),3.73(s,3H),3.06(m,1H),2.99(d,1H,J＝4.5Hz),2.94(m,1H),2.62(m,1H),2.02(s,3H),1.67(s,3H),1.50(s,3H),1.10-1.95(m,12H),1.01(s,3H),0.90(s,3H),0.87(s,3H)。
化合物TX63936:将化合物TX63520(370mg,0.77mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液加入至PTFE管中的室温XeF2(157mg,0.93mmol)。在室温搅拌16h后,加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用NaHCO3水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-25％EtOAc洗脱)纯化得到产物TX63936(80mg),其被一些杂质污染。将产物再次通过柱色谱(硅胶,用CH2Cl2中的0-2％丙酮洗脱)纯化得到纯化的TX63936(32mg,9％收率)，为白色固体:m/z＝452.2(M+1)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.05(s,1H),3.30(d,1H,J＝4.9Hz),2.70(m,1H),2.50(m,1H),1.48(s,6H),1.27(d,3H,J＝6.7Hz),1.12-2.08(m,15H),1.07(s,3H),1.02(s,3H),0.91(s,3H)。
化合物75:将化合物7(1.16g,2.47mmol)、NH2OH-HCl(398mg,5.72mmol)、NaOAc(466mg,5.68mmol)、CH2Cl2(12mL)和MeOH(12mL)的混合物在60℃(油浴温度)加热1.5h。加入EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩得到化合物77(1.20g)，为白色泡沫状固体:m/z484.3(M+1)。将化合物75用于下一步骤中，无需进一步纯化。
化合物76:将化合物75(1.20g,2.47mmol)溶解于AcOH(2.9mL)和Ac2O(0.35mL,3.70mmol)。反应物在室温搅拌1h后,加入PhI(OAc)2(1.195g,3.71mmol)、Pd(OAc)2(28mg,0.13mmol,0.05eq.)和ClCH2CH2Cl(5.8mL)。将反应物在60℃加热15h，并在80℃加热3h后，加入额外量的Pd(OAc)2(28mg,0.13mmol,0.05eq.)。在80℃持续另外3h后，使反应物冷却至室温。通过蒸发移除溶剂。加入NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取该混合物。合并的有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到产物76(629mg,从7起为44％收率)，为浅橙色泡沫状固体。化合物76为2种异构体的3:1混合物:m/z584.3(M+1)。
化合物77:在0℃将K2CO3(742mg,5.37mmol)加入至化合物76(627mg,1.07mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中。反应物在室温搅拌1.5h后,加入CH2Cl2和12NHCl(0.90mL,10.8mmol)。搅拌5min后,将混合物转移至分液漏斗。加入水。产物用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩得到化合物77，为淡黄色泡沫。化合物77为2种异构体的4.5:1混合物:m/z500.2(M+1)。
化合物78:将上面获得的化合物77、NaHSO3(58.5％SO2,410mg,3.73mmol)、EtOH(7.5mL)和水(2.5mL)的混合物在80℃加热1h。加入额外量的NaHSO3(58.5％SO2,100mg,0.91mmol)。反应物在80℃加热另外3h后,加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-100％EtOAc洗脱)纯化得到化合物78(380mg,从76起为73％收率)，为白色固体:m/z485.2(M+1)。
化合物80:在0℃将Jones试剂逐滴加入至化合物78(51.6mg,0.11mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中，直至橙色持续存在。搅拌反应物直至化合物78被完全消耗。加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。粗产物，化合物79(m/z＝499.2(M+1))和80((m/z＝455.2(M+1))的混合物在真空下在80℃加热2h,并在120℃加热30min。冷却至室温后,残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-40％EtOAc洗脱)纯化得到化合物80(39mg,从78起为81％收率)，为白色固体:m/z455.2(M+1)。
化合物81:在0℃将NaOMe(279μL,1.22mmol)加入至化合物80(37mg,0.08mmol)和HCO2Et(196μL,2.44mmol)的混合物中。将该混合物在环境温度搅拌10min后，加入THF(0.3mL)。反应在室温下继续5h,并冷却至0℃。加入MTBE和6NHCl(0.22mL,1.32mmol)。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。粗产物与NH2OH-HCl(9mg,0.13mmol)、EtOH(4mL)和水(0.2mL)混合。反应物在55℃加热18h后，加入EtOAc。将混合物转移至分液漏斗,将其用水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用CH2Cl2中的0％-10％EtOAc洗脱)纯化得到化合物81(18mg,45％收率)，为白色固体:m/z480.2(M+1)。化合物81被一些杂质污染。
化合物82:在室温将NaOMe(12μL,0.052mmol)加入至化合物81(17mg,0.035mmol)在MeOH(0.70mL)和THF(0.35mL)中的悬液中。反应物在55℃加热2.5h后，加入额外量的NaOMe(12μL,0.052mmol)和MeOH(0.70mL)。将该混合物在55℃加热另外1h，并冷却至室温。加入MTBE。将混合物转移至分液漏斗,将其用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥，并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0-70％EtOAc洗脱)纯化得到化合物82(8.7mg,51％收率)，为白色固体:m/z480.2(M+1)。
化合物TX63614:在0℃将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2.6mg,0.009mmol)在DMF(21μL)中的溶液加入至化合物82(8.7mg,0.018mmol)在DMF(100μL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌1小时后，加入吡啶(5μL,0.062mmol)。反应物在55℃加热3h,并冷却至室温。混合物用EtOAc稀释,并转移到分液漏斗,将其用1NHCl水溶液、Na2SO3水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,用己烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化得到TX63614(7mg,81％收率)，为白色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.03(s,1H)，3.70(s，3H),3.05(m,1H),2.96(d,1H,J＝4.5Hz),2.48-2.56(m,2H),2.12(m,1H),1.42(s,3H),1.33(s,3H),1.15-1.95(m,14H),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.90(s,3H)；m/z478.2(M+1)。
化合物TX63693:在85℃将化合物TX63618(200mg,0.421mmol)在甲醇(20mL)和苯(1ml)中的溶液加热20小时。移除溶剂，并将残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-80％EtOAc)纯化得到化合物TX63693(149mg,69％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.03(s,1H),4.37(s,1H),3.62(s,3H),3.12(d,1H,J＝4.6Hz),2.71(m,1H),2.49(m,1H)，1.46(s，3H)，1.45(s，3H)，1.26(d,3H，J＝6.7Hz),1.10-2.10(m,15H),1.04(s,3H),1.02(s,3H),0.90(s,3H)；m/z432.2(M-NHCO2CH3)。
化合物TX63800:在85℃将化合物TX63618(200mg,0.421mmol)在乙醇(20mL)和苯(1ml)中的溶液加热20小时。移除溶剂，并将残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-75％EtOAc)纯化得到化合物TX63800(156mg,71％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s，1H)，6.03(s，1H)，4.35(s,1H),4.06(m,2H),3.13(d,1H,J＝4.5Hz),2.70(m,1H),2.48(m,1H),1.45(s,6H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.10-2.06(m,18H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.89(s,3H))；m/z432.2(M-NHCO2CH2CH3)。
化合物TX63819:在85℃将化合物TX63618(150mg，0.316mmol)在2-丙醇(20mL)和苯(1ml)中的溶液加热20小时。移除溶剂，并将残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-60％EtOAc)纯化得到化合物TX63819(100mg,59％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.03(s,1H),4.87(m,1H),4.31(s,1H),3.13(d,1H,J＝4.5Hz),2.69(m，1H)，2.48(m，1H)，1.46(s,3H),1.45(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.21(d,6H,J＝5.6Hz),1.10-2.06(m,15H),1.04(s,3H),1.02(s,3H),0.90(s,3H)；m/z432.2(M-NHCO2CH(CH3)2)。
化合物TX63862:在0℃将甲醇中的NH3(2M溶液,0.83ml,1.67mmol)加入至化合物TX63618(158.6mg,0.334mmol)在THF(2.5ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌4小时。移除溶剂,并通过在乙醇中研磨纯化残余物，得到化合物TX63862(125mg,76％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.02(s，1H)，3.15(d，1H，J＝4.6Hz)，1.42(s，3H),1.41(s，3H),1.24(d,3H,J＝6.7Hz),1.08-2.50(m,17H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.87(s,3H)；m/z492.2(M+1)。
化合物TX63826:将THF中的乙胺(2M溶液,0.193ml,0.386mmol)加入至化合物TX63618(152.8mg,0.322mmol)在THF(2.5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。移除溶剂，并将残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-90％EtOAc)纯化得到化合物TX63826(85mg,50％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H)，6.02(s，1H),4.32(t,1H,J＝5.2Hz),3.98(s,1H),3.13-3.24(m,3H),2.47(m,2H),2.28(m,1H),2.13(m,1H),1.44(s,3H),1.43(m,3H),1.27(d,3H,J＝6.7Hz),1.23-1.96(m,13H),1.13(t,3H,J＝7.2Hz),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.89(s,3H)；m/z520.3(M+1)。
化合物TX63875:将THF中的二甲胺(2M溶液,0.195ml,0.391mmol)加入至化合物TX63618(154.6mg,0.325mmol)在THF(2.5ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌20小时。移除溶剂，并将残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-80％EtOAc)纯化得到化合物TX63875(108mg,63％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H)，6.07(s，1H)，3.86(s,1H),3.25(d,1H,J＝4.5Hz),2.91(s,6H),2.59(m,1H),2.51(m,1H),2.30(m,1H),2.15(m,1H),1.48(s,6H),1.29(d,3H,J＝6.7Hz),1.10-1.97(m,13H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.92(s,3H)；m/z520.3(M+1)。
化合物TX63876:将THF中的甲胺(2M溶液,0.187ml,0.375mmol)加入至化合物TX63618(148.3mg,0.312mmol)在THF(2.5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌20小时。移除溶剂，并将残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-80％EtOAc)纯化得到化合物TX63876(100mg,63％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.04(s,1H),4.45(m,1H),4.13(s,1H),3.18(d,1H,J＝4.6Hz),2.79(d,3H,J＝4.8Hz),2.49(m,2H),2.32(m,1H),2.16(m,1H),1.46(s,3H),1.44(s,3H),1.29(d,3H,J＝6.7Hz),1.10-1.97(m,13H),1.05(s,6H),0.92(s,3H)；m/z506.3(M+1)。
化合物TX63798:在0℃将Et3N(400μL,2.88mmol)和苯甲酰氯(50μL,0.431mmol)相继加入至化合物TX63620(129mg,0.288mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌1小时后，加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-60％EtOAc)纯化得到化合物TX63798(50.4mg,31％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.71(d,2H,J＝7.6Hz),7.49(t,1H,J＝7.6Hz),7.42(t,2H,J＝7.6Hz),6.06(s,1H),5.68(s,1H),3.23(d,1H,J＝4.5Hz),2.77(m,1H),2.46(m,2H),2.19(m,1H),2.01(m,2H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.6Hz),1.19-1.93(m,11H),1.07(s,6H),0.92(s,3H)；),m/z553.(M+1)。
化合物TX63818:在0℃将Et3N(57μL,0.408mmol)和2,2,2-三氟乙基磺酰氯(39μL,0.353mmol)相继加入至化合物TX63620(122mg,0.272mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌1小时后，加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-60％EtOAc)纯化得到化合物TX63818(77mg,47％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.20(s,1H),5.14(s,1H),3.92(m,2H),3.05(d,1H,J＝4.4Hz),2.64(m,1H),2.48(m,1H),1.46(s,3H),1.43(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.12-2.18(m,15H),1.05(s,3H),1.02(s,3H),0.93(s,3H)；m/z595.3(M+1)。
化合物TX63863:将环丁基甲酰氯(cyclobutanecarbonylchloride)(0.152ml,1.34mmol)在室温加入至TX63620(300mg,0.669mmol)、三乙胺(0.466ml,3.34mmol)和DCM(4ml)的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。有机相用1MHCl、饱和NaHCO3、盐水和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-70％EtOAc)纯化得到化合物TX63863(200mg,56％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.04(s,1H),4.85(s,1H),3.06(d,1H,J＝4.5Hz),2.95(m,1H),2.63(m,1H),2.48(m,1H),1.45(s,3H),1.41(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.10-2.30(m,21H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.89(s,3H)；m/z531.3(M+1)。
化合物TX63864:将丙酰氯(0.048ml,0.274mmol)在室温加入至TX63620(123mg,0.274mmol)、三乙胺(0.191ml,1.37mmol)和DCM(4ml)的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。有机相用1MHCl、饱和NaHCO3、盐水和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-70％EtOAc)纯化得到化合物TX63864(80mg,57％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.04(s,1H),5.01(s,1H),3.07(d,1H,J＝4.6Hz),2.61(m,1H),2.48(m,1H),2.27(m,1H),2.17(q,2H,J＝7.5Hz),2.06(m,1H),1.45(s,3H),1.42(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.14(t,3H,J＝7.5Hz),1.10-1.95(m,13H),1.03(s,6H),0.89(s,3H)；m/z505.3(M+1)。
化合物TX63865:将庚酰氯(0.083ml,0.539mmol)在室温加入至TX63620(0.121mg,0.270mmol)、三乙胺(0.190ml,1.36mmol)和DCM(4ml)的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。有机相用1MHCl、饱和NaHCO3、盐水和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-70％EtOAc)纯化得到化合物TX63865(110mg,72％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),6.03(s,1H),4.95(s,1H),3.04(d,1H,J＝4.5Hz),2.62(m,1H),2.47(m,1H),2.24(m,1H),1.44(s,3H),1.41(s,3H),1.10-2.19(m,27H),1.02(s,6H),0.90(s,3H),0.87(3H,m)；m/z561.4(M+1)。
化合物TX63681:在0℃将Et3N(124μL,0.89mmol)和乙酸甲酸酐(原位制备的7.4M溶液,48μL,0.356mmol)相继加入至化合物TX63620(80mg,0.178mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。反应物在0℃搅拌1小时后，加入NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-100％EtOAc)纯化得到化合物TX63681(58mg,68％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,0.45H,J＝12.3Hz),8.19(s,0.55H),8.03(s,0.55H),8.02(s,0.45H),6.06(s,1H),5.49(d,0.45H,J＝12.3Hz),5.02(s,0.55H),3.14(d,0.45H,J＝4.5Hz),3.09(d,0.55H,J＝4.5Hz),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.6Hz),1.17-2.70(m,17H),1.06(s,1.35H),1.05(s,3H),1.03(s,1.65H),0.94(s,1.35H),0.91(s,1.65H)；m/z477.3(M+1)。
化合物TX63799:在室温将3,3,3-三氟丙酸(47μL,0.534mmol)和Et3N(186μL,1.33mmol)相继加入至化合物TX63620(200mg,0.445mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将该溶液在室温冷却，并加入T3P(EtOAc中50％,283mg,0.891mmol)。反应物在室温搅拌2hr后，加入NaHCO3水溶液。将该混合物在室温搅拌1小时，然后转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用NaHCO3水溶液和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,己烷中的0-50％EtOAc)纯化得到化合物TX63799(50mg,20％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),6.04(s,1H),5.42(s,1H),3.05(m,2H),3.01(d,1H,J＝4.5Hz),2.66(m,1H),2.48(m,1H),2.25(m,1H),2.09(m,1H),1.45(s,3H),1.40(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.16-1.96(m,13H),1.03(s,6H),0.90(s,3H)；m/z559.3(M+1)。
化合物TX63866:在室温将环丙烷羧酸(25μL,0.326mmol)和Et3N(111μL,0.816mmol)相继加入至化合物TX63620(122mg,0.272mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。使该溶液在室温冷却，并加入T3P(EtOAc中50％,330μL,0.543mmol)。反应物在室温搅拌2hr后，加入NaHCO3水溶液。将该混合物在室温搅拌1小时,然后转移至分液漏斗,将其用EtOAc萃取。有机萃取物用NaHCO3水溶液和水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩。残余物通过在EtOH中研磨纯化得到化合物TX63866(60mg,42％)，为白色泡沫状固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.05(s,1H),5.21(s,1H),3.16(d,1H,J＝4.5Hz),2.64(m,1H),2.49(m,1H),2.25(m,1H),2.02(m,1H),1.46(s,6H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz),1.04(s,3H),1.03(s,3H),0.89(s,3H),0.89-1.96(m,16H),0.69(m,2H)。m/z517.3(M+1)。
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本文所公开并要求保护的所有化合物、组合物和方法可以根据本公开在无需过多实验的情况下建立和实施。尽管本公开可能仅集中于已经以优选实施方案的方式描述的数个发明，但对于本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本发明的概念、精神和范围的前提下，可以对本文所述的化合物、组合物和方法以及方法步骤或方法步骤的顺序进行改变。更加具体而言，显而易见的是，化学上或生理上相关的某些药剂可以取代本文所述的药剂，并将得到相同或相似的结果。所有此类对本领域技术人员而言显而易见的类似取代和修改被认为包括在如后附权利要求书所定义的本发明的精神、范围和概念的范围内。
参考文献
下列参考文献以它们提供补充本文所给出的那些内容的示例性程序或其他细节的程度，通过引用具体地合并于本文中。
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Claims (67)

1.下式的化合物：
其中：
R1是-H、-CN、卤素、-CF3、或-C(O)Ra,其中Ra是-OH、烷氧基C1-4、-NH2、烷基氨基C1-4、或-NH-S(O)2-烷基C1-4；
R2是氢或当其结合的原子形成双键的一部分时R2不存在；并且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基C≤8、烯基C≤8、炔基C≤8、芳基C≤12、芳烷基C≤12、杂芳基C≤8、杂环烷基C≤12、烷氧基C≤8、芳氧基C≤12、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、烯基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、芳烷基氨基C≤8、烷硫基C≤8、酰硫基C≤8、烷基磺酰基氨基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；
-烷二基C≤8-Rb、-烯二基C≤8-Rb、或这些基团中任一个的取代形式,其中Rb是：
氢、羟基、卤素或氨基；或
杂芳基C≤8、烷氧基C≤8、烯氧基C≤8、芳氧基C≤8、芳烷氧基C≤8、杂芳氧基C≤8、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、烯基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、芳烷基氨基C≤8、杂芳基氨基C≤8、烷基磺酰基氨基C≤8、酰胺基C≤8、-OC(O)NH-烷基C≤8、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷硫基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc,其中m是0–6且Rc是：
氢、羟基、卤素、氨基、-NHOH、或或
烷基C≤8、烯基C≤8、炔基C≤8、芳基C≤8、芳烷基C≤8、杂芳基C≤8、杂环烷基C≤8、烷氧基C≤8、烯氧基C≤8、芳氧基C≤8、芳烷氧基C≤8、杂芳氧基C≤8、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、烷基磺酰基氨基C≤8、酰胺基C≤8、-NH-烷氧基C≤8、-NH-杂环烷基C≤8、-NHC(NOH)-烷基C≤8、-NH-酰胺基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；或
-NHC(O)Re,其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基C≤8、烯基C≤8、炔基C≤8、芳基C≤8、芳烷基C≤8、杂芳基C≤8、杂环烷基C≤8、烷氧基C≤8、芳氧基C≤8、芳烷氧基C≤8、杂芳氧基C≤8、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；
前提是当碳原子5形成双键的一部分时碳原子5上的氢不存在；
或其可药用盐或互变异构体。
2.权利要求1所述的化合物，其进一步由下式定义：
其中：
R1是-H、-CN、卤素、-CF3、或-C(O)Ra，其中Ra是-OH、烷氧基C1-4、-NH2、烷基氨基C1-4、或-NH-S(O)2-烷基C1-4；并且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基C≤8、烯基C≤8、炔基C≤8、芳基C≤12、芳烷基C≤12、杂芳基C≤8、杂环烷基C≤12、烷氧基C≤8、芳氧基C≤12、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、烯基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、芳烷基氨基C≤8、烷硫基C≤8、酰硫基C≤8、烷基磺酰基氨基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；
-烷二基C≤8-Rb、-烯二基C≤8-Rb、或这些基团中任一个的取代形式,其中Rb是：
氢、羟基、卤素、或氨基；或
杂芳基C≤8、烷氧基C≤8、烯氧基C≤8、芳氧基C≤8、芳烷氧基C≤8、杂芳氧基C≤8、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、烯基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、芳烷基氨基C≤8、杂芳基氨基C≤8、烷基磺酰基氨基C≤8、酰胺基C≤8、-OC(O)NH-烷基C≤8、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷硫基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc,其中m是0–6且Rc是：
氢、羟基、卤素、氨基、-NHOH、或或
烷基C≤8、烯基C≤8、炔基C≤8、芳基C≤8、芳烷基C≤8、杂芳基C≤8、杂环烷基C≤8、烷氧基C≤8、烯氧基C≤8、芳氧基C≤8、芳烷氧基C≤8、杂芳氧基C≤8、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、烷基磺酰基氨基C≤8、酰胺基C≤8、-NH-烷氧基C≤8、-NH-杂环烷基C≤8、-NHC(NOH)–烷基C≤8、-NH-酰胺基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；或
-NHC(O)Re,其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基C≤8、烯基C≤8、炔基C≤8、芳基C≤8、芳烷基C≤8、杂芳基C≤8、杂环烷基C≤8、烷氧基C≤8、芳氧基C≤8、芳烷氧基C≤8、杂芳氧基C≤8、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；
或其可药用盐或互变异构体。
3.权利要求2所述的化合物，其进一步由下式定义：
其中：
R1是-H、-CN、卤素、-CF3、或-C(O)Ra，其中Ra是-OH、烷氧基C1-4、-NH2、烷基氨基C1-4、或-NH-S(O)2-烷基C1-4；并且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基C≤8、烯基C≤8、炔基C≤8、芳基C≤12、芳烷基C≤12、杂芳基C≤8、杂环烷基C≤12、烷氧基C≤8、芳氧基C≤12、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、烯基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、芳烷基氨基C≤8、烷硫基C≤8、酰硫基C≤8、烷基磺酰基氨基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；
-烷二基C≤8-Rb、-烯二基C≤8-Rb、或这些基团中任一个的取代形式,其中Rb是：
氢、羟基、卤素、或氨基；或
杂芳基C≤8、烷氧基C≤8、烯氧基C≤8、芳氧基C≤8、芳烷氧基C≤8、杂芳氧基C≤8、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、烯基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、芳烷基氨基C≤8、杂芳基氨基C≤8、烷基磺酰基氨基C≤8、酰胺基C≤8、-OC(O)NH-烷基C≤8、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷硫基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc,其中m是0–6且Rc是：
氢、羟基、卤素、氨基、-NHOH、或或
烷基C≤8、烯基C≤8、炔基C≤8、芳基C≤8、芳烷基C≤8、杂芳基C≤8、杂环烷基C≤8、烷氧基C≤8、烯氧基C≤8、芳氧基C≤8、芳烷氧基C≤8、杂芳氧基C≤8、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、烷基磺酰基氨基C≤8、酰胺基C≤8、-NH-烷氧基C≤8、-NH-杂环烷基C≤8、-NHC(NOH)-烷基C≤8、-NH-酰胺基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；或
-NHC(O)Re,其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基C≤8、烯基C≤8、炔基C≤8、芳基C≤8、芳烷基C≤8、杂芳基C≤8、杂环烷基C≤8、烷氧基C≤8、芳氧基C≤8、芳烷氧基C≤8、杂芳氧基C≤8、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、或这些基团中任一个的取代形式；
或其可药用盐或互变异构体。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中碳原子4和5之间的键是单键。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中碳原子4和5之间的键是双键。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中碳原子9和11之间的键是双键。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中碳原子9和11之间的键是单键。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是-CN。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是-C(O)Ra,其中Ra是-OH、烷氧基C1-4、-NH2、烷基氨基C1-4、或-NH-S(O)2-烷基C1-4。
10.权利要求9所述的化合物，其中Ra是-OH。
11.权利要求9所述的化合物，其中Ra是烷氧基C1-4。
12.权利要求11所述的化合物，其中Ra是甲氧基。
13.权利要求9所述的化合物，其中Ra是-NH2。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是-H。
15.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是卤素。
16.权利要求15所述的化合物，其中R1是碘。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R2不存在。
19.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y是-(CH2)mC(O)Rc,其中m是0–6且Rc是氢、羟基、氨基、-NHOH、烷基C≤8、烯基C≤8、炔基C≤8、芳基C≤8、芳烷基C≤8、杂芳基C≤8、杂环烷基C≤8、烷氧基C≤8、烯氧基C≤8、芳氧基C≤8、芳烷氧基C≤8、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、芳基氨基C≤8、烷基磺酰基氨基C≤8、酰胺基C≤8、-NH-烷氧基C≤8、-NH-杂环烷基C≤8、-NHC(NOH)-烷基C≤8、-NH-酰胺基C≤8、或这些基团中氢、羟基、氨基和–NHOH以外的任一个的取代形式。
20.权利要求19所述的化合物，其中Rc是烷氧基C≤8。
21.权利要求20所述的化合物，其中Rc是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
22.权利要求19所述的化合物，其中Rc是羟基。
23.权利要求19所述的化合物，其中Rc是氨基。
24.权利要求19所述的化合物，其中Rc是烷基氨基C≤8或取代的烷基氨基C≤8。
25.权利要求24所述的化合物，其中Rc是甲基氨基、乙基氨基、正丁基氨基或2,2,2-三氟乙基氨基。
26.权利要求19所述的化合物，其中Rc是杂芳基C≤8。
27.权利要求26所述的化合物，其中Rc是咪唑基或二甲基咪唑基。
28.权利要求19所述的化合物，其中Rc是–NHOH或-NHOCH3。
29.权利要求19所述的化合物，其中Rc是杂环烷基C≤8或取代的杂环烷基C≤8。
30.权利要求29所述的化合物，其中Rc是N-吡咯烷基、N-吗啉基、N-哌啶基或N-氮杂环丁烷基。
31.权利要求19所述的化合物，其中Rc是-NH-杂环烷基C≤8。
32.权利要求19所述的化合物，其中Rc是-NH-酰胺基C≤8或其取代形式。
33.权利要求32所述的化合物，其中,Rc是-NHNHC(O)H、-NHNHC(O)CH3或-NHNHC(O)CH2OCH3。
34.权利要求19所述的化合物，其中Rc是-NHC(NOH)CH3。
35.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中m是0。
36.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中m是2。
37.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y是-烷二基C≤8-Rb。
38.权利要求37所述的化合物，其中Y是–CH2-Rb。
39.根据权利要求37所述的化合物，其中Rb是羟基。
40.根据权利要求37所述的化合物，其中Rb是酰氧基C≤8或取代的酰氧基C≤8。
41.权利要求40所述的化合物，其中Rb是乙酰氧基、三氟乙酰氧基、或-OC(O)CH2NH2。
42.根据权利要求37所述的化合物，其中Rb是烷氧基C≤8或取代的烷氧基C≤8。
43.权利要求42所述的化合物，其中Rb是甲氧基或氟甲氧基。
44.根据权利要求37所述的化合物，其中Rb是杂芳基C≤8。
45.根据权利要求37所述的化合物，其中Rb是-OC(O)NH-烷基C≤8、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、或-OCH2-烷硫基C≤8。
46.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y是-CN。
47.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y是异氰酸酯基。
48.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y是氟基。
49.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y是烷基磺酰基氨基C≤8或取代的烷基磺酰基氨基C≤8。
50.权利要求49所述的化合物，其中Y是-NHS(O)2CH3或-NHS(O)2CH2CF3。
51.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y是杂芳基C≤8。
52.权利要求51所述的化合物，其中Y是二唑基、甲基二唑基或甲氧基甲基二唑基。
53.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y是-NHC(O)Re,其中Re是氢、羟基、氨基、烷基C≤8、芳基C≤8、烷氧基C≤8、酰氧基C≤8、烷基氨基C≤8、二烷基氨基C≤8、或这些基团中氢、羟基和氨基以外的任一个的取代形式。
54.权利要求53所述的化合物，其中Re是氢。
55.权利要求53所述的化合物，其中Re是氨基。
56.权利要求53所述的化合物，其中Re是烷基C≤8或取代的烷基C≤8。
57.权利要求56所述的化合物，其中Re是甲基、乙基、环丙基、环丁基、正己基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。
58.权利要求53所述的化合物，其中Re是芳基C≤8。
59.权利要求58所述的化合物，其中Re是苯基。
60.权利要求53所述的化合物，其中Re是烷氧基C≤8。
61.权利要求60所述的化合物，其中Re是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
62.权利要求53所述的化合物，其中Re是烷基氨基C≤8或二烷基氨基C≤8。
63.权利要求62所述的化合物，其中Re是甲基氨基、乙基氨基或二甲基氨基。
64.权利要求1所述的化合物，其进一步定义为：
或其可药用盐或互变异构体。
65.一种药物组合物，其包含：
a)根据权利要求1-64中任一项所述的化合物；和
b)赋形剂。
66.根据权利要求1-64中任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防与炎症和/或氧化应激相关的疾病或病症的药物中的用途。
67.下式的化合物：
或任何上述式的可药用盐或互变异构体。
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