JP5610766B2 - グリチルレチン酸誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、新規グリチルレチン酸誘導体、その誘導体を含む薬学的組成物、および治療薬として、特に複数の経路を通して作用する新しいクラスの抗癌剤としてのそれらの使用に関する。
甘草抽出物は、コルチゾル作用の増強、テストステロン生合成の阻害、体脂肪量の減少および他の内分泌作用を含むそれらの治療特性のために、広く用いられている(1〜4)。これらの抽出物の活性は異なるクラスの植物化学物質、特に主な水溶性成分であるグリチルリチンおよびその加水分解生成物18β-グリチルレチン酸(GA)に関連づけられている。
グリチルリチンは五環式トリテルペノイド配糖体で、腸管内で加水分解されてGAとなり、甘草の特性の多くはGAによるとされる。例えば、GAは11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害してコルチコステロンのレベルを高め、これはマウスの胸腺細胞、脾細胞のアポトーシス、およびヒトの試験では体脂肪指数低下に関連づけられている(5〜9)。GAはまた、ミトコンドリアに直接作用し、ミトコンドリアの膨潤、ミトコンドリアの膜電位消失およびチトクロムCの放出を増大させてアポトーシスを誘導する(10、11)。
その後の試験により、CDDOはペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ(PPARγ)を活性化することが明らかにされている(20〜22)。
式中
R1はCN、ハロ、NO2、CO2R3、C1-6アルキル、フルオロ置換C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OR3、SR3、SOR3、SO2R3、NR3R4、C(O)NR3R4、C(O)R3、OC(O)R3、NHC(O)R3、P(O)R3R4、-C≡C-R3、-CR3=CR4R5、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2はOC1-6アルキル、フルオロ置換OC1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、SHおよびSC1-6アルキルから選択され;
R3、R4およびR5はH、C1-6アルキル、フルオロ置換C1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2であり、XがC=Oである場合、Xに隣接する---は一重結合を表し、かつYに隣接する---は二重結合を表し、YがC=Oである場合、Yに隣接する---は一重結合を表し、かつXに隣接する---は二重結合を表す。
[発明101]
下記式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される、化合物:
式中
R 1 はCN、ハロ、NO 2 、CO 2 R 3 、C 1-6 アルキル、フルオロ置換C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、OR 3 、SR 3 、SOR 3 、SO 2 R 3 、NR 3 R 4 、C(O)NR 3 R 4 、C(O)R 3 、OC(O)R 3 、NHC(O)R 3 、P(O)R 3 R 4 、-C≡C-R 3 、-CR 3 =CR 4 R 5 、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R 2 はOC 1-6 アルキル、フルオロ置換OC 1-6 アルキル、NH 2 、NHC 1-6 アルキル、N(C 1-6 アルキル)(C 1-6 アルキル)、SHおよびSC 1-6 アルキルから選択され;
R 3 、R 4 およびR 5 はH、C 1-6 アルキル、フルオロ置換C 1-6 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH 2 であり、XがC=Oである場合、Xに隣接する---は一重結合を表し、かつYに隣接する---は二重結合を表し、YがC=Oである場合、Yに隣接する---は一重結合を表し、かつXに隣接する---は二重結合を表す。
[発明102]
R 1 がCN、ハロ、NO 2 、CO 2 H、CO 2 C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル、フルオロ置換C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルキニル、OC 1-4 アルキル、フルオロ置換OC 1-4 アルキル、OH、SH、SC 1-4 アルキル、SOC 1-4 アルキル、SO 2 C 1-4 アルキル、NH 2 、NHC 1-4 アルキル、N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、C(O)NH 2 、C(O)NHC 1-4 アルキル、C(O)N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、C(O)C 1-4 アルキル、OC(O)C 1-4 アルキルおよびNHC(O)C 1-4 アルキルから選択される、発明101記載の化合物。
[発明103]
R 1 がCN、ハロ、CO 2 H、CO 2 C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル、フルオロ置換C 1-4 アルキル、OC 1-4 アルキル、フルオロ置換OC 1-4 アルキルおよびOHから選択される、発明102記載の化合物。
[発明104]
R 1 がCN、Cl、Br、I、F、CO 2 H、CO 2 CH 3 、CH 3 、CF 3 、OCH 3 、OCF 3 およびOHから選択される、発明103記載の化合物。
[発明105]
R 1 がCN、CF 3 またはIである、発明104記載の化合物。
[発明106]
R 2 がOC 1-4 アルキル、フルオロ置換OC 1-4 アルキル、NH 2 、NHC 1-4 アルキル、N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、SHおよびSC 1-4 アルキルから選択される、発明101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[発明107]
R 2 がOC 1-4 アルキルおよびフルオロ置換OC 1-4 アルキルから選択される、発明106記載の化合物。
[発明108]
R 2 がOCH 2 CH 3 、OCH 3 およびOCF 3 から選択される、発明107記載の化合物。
[発明109]
R 2 がOCH 3 である、発明108記載の化合物。
[発明110]
下記式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される、化合物:
式中、R 1 およびR 2 は発明101〜109のいずれか一項において定義される通りである。
[発明111]
式18αおよび18βの化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに任意の比率のその混合物から選択される、化合物:
式中、R 1 、R 2 、XおよびYは発明101〜109のいずれか一項において定義される通りである。
[発明112]
下記から選択される、発明101記載の化合物:
2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;
2-シアノ-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;
2-ヨード-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;
2-ヨード-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;
2-トリフルオロメチル-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;および
2-トリフルオロメチル-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル、
その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに任意の比率のその混合物。
[発明113]
2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに任意の比率のその混合物。
[発明114]
発明101〜113のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[発明115]
薬剤または診断薬としての、発明101〜114のいずれか一項記載の化合物の使用。
[発明116]
PPARγのアップレギュレーションおよび/または一つもしくは複数の特異性(Sp)タンパク質の発現もしくは活性のダウンレギュレーションから利益を得る状態または疾患を治療するための、発明101〜114のいずれか一項記載の化合物の使用。
[発明117]
PPARγのアップレギュレーションおよび/または一つもしくは複数の特異性Spタンパク質の発現もしくは活性のダウンレギュレーションから利益を得る状態または疾患が癌である、発明116記載の使用。
[発明118]
癌が前立腺癌および胃腸癌から選択される、発明117記載の方法。
[発明119]
胃腸癌が大腸癌および膵臓癌から選択される、発明118記載の方法。
[発明120]
PPARγをアップレギュレートするのに有効な量の発明101〜114のいずれか一項記載の化合物をそれを必要としている対象に投与する段階を含む、糖尿病の治療方法。
[発明121]
糖尿病が特にインスリン依存性II型糖尿病である、発明120記載の方法。
[発明122]
PPARγをアップレギュレートする化合物が2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステルである、発明121記載の方法。
[発明123]
Spタンパク質をダウンレギュレートするのに有効な量の発明101〜114のいずれか一項記載の化合物をそれを必要としている対象に投与する段階を含む、ハンチントン病の治療方法。
定義
「本発明の化合物」には、以下に定義するそのすべての多形および晶癖、その塩、プロドラッグおよび異性体(光学、幾何および互変異性体を含む)ならびに同位体標識した式Iの化合物を含む、上で定義した式Iの化合物が含まれる。
薬用に広く用いられている甘草の活性成分であるグリチルレチン酸(GA)由来の新しいクラスの化合物が、腫瘍の成長、転移、および生存を阻害する抗癌剤として特定された。結果は、GAの2-シアノ誘導体、すなわちメチル2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアン-1,12-ジエン-30-オアート(β-CDODA-Me)および対応する18α異性体(α-CDODA-Me)は、構造的に関連する類縁体と共に、いずれも大腸癌および膵臓癌細胞においてPPARγを活性化し、Spタンパク質分解を誘導することを示している。したがって、CDODA-Meおよび関連化合物は、膵臓癌および大腸癌においてPPARγアゴニストとして作用し、Spタンパク質の発現を低下させることにより作用する、新しい作用機作に基づく抗癌剤の新規クラスである。
式中
R1はCN、ハロ、NO2、CO2R3、C1-6アルキル、フルオロ置換C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OR3、SR3、SOR3、SO2R3、NR3R4、C(O)NR3R4、C(O)R3、OC(O)R3、NHC(O)R3、P(O)R3R4、-C≡C-R3、-CR3=CR4R5、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2はOC1-6アルキル、フルオロ置換OC1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、SHおよびSC1-6アルキルから選択され;
R3、R4およびR5はH、C1-6アルキル、フルオロ置換C1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され;かつ
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2であり、XがC=Oである場合、Xに隣接する---は一重結合を表し、かつYに隣接する---は二重結合であり、YがC=Oである場合、Yに隣接する---は一重結合を表し、かつXに隣接する---は二重結合を表す。
および任意の比率のその混合物から選択される。本発明の化合物の立体化学は本明細書に列挙する任意の所与の化合物において上で示す通りでありうるが、本発明のそのような化合物は別の立体化学を有する本発明の化合物の特定の量(例えば、20%未満、好ましくは10%未満、より好ましくは5%未満)を含みうることが理解されるべきである。
2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;
2-シアノ-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;
2-ヨード-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;
2-ヨード-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;
2-トリフルオロメチル-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;および
2-トリフルオロメチル-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル。
本発明は式Iの新規化合物に関し、したがって本発明は、例えば、治療および診断適用におけるものを含む、これらの化合物のすべての使用を含む。
実施例1〜6の材料と方法
融点はKoflerのホットステージ器具で測定した。1H NMRスペクトルはCDCl3中、Bruker Avance-400分光計で内部標準としてMe4Siを用いて実行した。分析および調製用に、TLCプレートにSilica Gel 60 GF (Merck)を塗布した。カラムクロマトグラフィ用のシリカはSelecto Scientificから入手した。微量元素分析をGuelph Chemical Laboratories Ltdにより行った。18β-グリチルレチン酸はAldrichから購入した。
(a):3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸
ジメチルスルホキシド(7mL、CaH2から新しく蒸留)中の18β-グリチルレチン酸(157mg、0.3333mmol)および2-ヨードキシ安息香酸(24)(373.4mg、1.333mmol、4当量)の混合物を85℃で加熱しながら21時間撹拌した。冷却後、溶液を水(100mL)に注ぎ、白色沈殿が生じた。この沈澱はEt2O(50mL)を加えても溶解しなかった。これを集め、水で洗浄し、エーテル層を回収し、乾燥して蒸発させた。乾燥後、沈澱をMeOH/CH2Cl2(1:9)で十分に洗浄した。得られた溶液を蒸発させ、得られた固体をエーテル抽出物から前に回収したものと合わせた。この材料(381.6mg)をEtOAc(5mL)で粉砕して流動性の微細な白色懸濁液とし、これをろ過してEtOAcで数回洗浄した。合わせたろ液を減圧下で蒸発させて白色固体(176.1mg)を得、これを溶離剤としてMeOH/CH2Cl2(1:19)を用いての調製規模のTLCにかけた。主なバンドから表題化合物を白色固体で得(133.1mg、85.5%)、これをMeOHから結晶化させて無色のプリズム(104.7mg)を得た。mp 270〜5℃。
同様の様式で、3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸を18α-グリチルレチン酸(Sigma-Aldrichから購入した)から調製した。
(a):メチル3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-オアート
18β-グリチルレチン酸メチルを18β-グリチルレチン酸のジアゾメチル化により調製し、試料(161.6mg、0.3333mmol)を、親酸について実施例1で記載した通り、IBX試薬(373.4mg、1.333mmol、4当量)と反応させた。同様の後処理後、回収した生成物(375.7mg)をEtOAcで粉砕し、得られた懸濁液をろ過し、さらに溶媒で洗浄した。合わせたろ液を蒸発させてオフホワイトの固体(256.7mg)を得、これは調製用TLC(MeOH/CH2Cl2;1:19)で1つの主要なバンドを示した。このバンドから表題化合物を無色固体で得(155.3mg、96.9%)、これをMeOH/H2O(4:1)から結晶化させ、新鮮溶媒(3×0.5mL、いくらか可溶性)で洗浄して、澄明な扁平針状結晶(140.2mg)を得た。mp 192〜4℃。
同様の様式で、メチル3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-オアートを18α-グリチルレチン酸メチルから調製した。
(a):2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸
2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-12-エン-30-酸を18β-グリチルレチン酸から以前に記載(25)の通りに調製し、無水ベンゼン(55mL)中のこの化合物およびDDQ(16)(247.0mg、1.088mmol)を撹拌しながら6時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をろ過し、集めた固体をベンゼンで洗浄した。橙色のろ液および洗液を合わせ、蒸発させて、暗色のゴム状物を得、これはTLC(MeOH/CH2Cl2、1:19;またはEtOAc/ヘキサン、1:1、2回実施)で主生成物は1つであるが、多くの少量の生成物を示した。後者の条件を用いての調製用TLCにかけ、主要なバンドから材料を回収して、表題化合物(149.2mg、33.7%)を黄色ゴム状物で得、これは放置すると固化した。この材料をEtOAc/ヘキサンから2回結晶化して粒状の淡黄色固体(55.5mg)を得た。mp 195〜7℃。これは本質的に純粋であると思われた(TLCおよび1H NMRにより)。
同様の様式で、2-シアノ-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸を18α-グリチルレチン酸から調製した。
(a):メチル2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-オアート
メチル2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-12-エン-30-オアートも18β-グリチルレチン酸メチルから以前に記載(25)の通りに調製し、無水ベンゼン(20mL)中のエステル(246.9mg、0.4863mmol)およびDDQ(134.1mg、0.5905mmol)の溶液を5時間加熱還流した。得られた澄明溶液は、冷却後、微細な錆色の固体を沈澱し、これをろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて澄明な橙色ゴム状物を得、これはTLC(EtOAc/ヘキサン;1:3)で1つの主要スポットを示した。このゴム状物を同じ溶離剤を用いての調製用TLCにかけ、2つのバンドを得た:主要バンドは本質的に純粋な(1H NMR)表題化合物(156.9mg、63.8%)を含み、わずかに極性の高いバンドはいくらかの表題化合物(1H NMR)および他の未同定材料(55.5mg)を含んでいた。前者をEtOAc/ヘキサンから結晶化して、小さい白色結晶の堅い塊を得た(137.9mg)。mp 243〜5℃。
同様の様式で、メチル2-シアノ-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-オアートを18α-グリチルレチン酸メチルから調製した。
テトラヒドロフラン(10mL)中のメチル3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-オアート(437.6mg、0.9104mmol)、ヨウ素(462.2mg、1.821mmol)およびピリジン(216mg、2.73mmol)の混合物を撹拌し、5時間加熱還流した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた暗色ゴム状物をCH2Cl2(25mL)に溶解した。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液(2g/20mL)、水(10mL)、塩酸(濃HCl 7.5mL、水12.5mL)、水(10mL)および食塩水(20mL)で逐次洗浄した。次いで、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液の分析用TLC(MeOH/CH2Cl2、1:49)により、1つの主要スポットと、基質に対応する極性の高い少量のスポットが認められた。溶液を減圧下で蒸発させて琥珀色の残渣を得(607.7mg)、これをCH2Cl2に溶解し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、32-63mm、20g)にかけた。残存ヨウ素の痕跡をCH2Cl2で洗浄し、生成物をMeOH/CH2Cl2(3:47)で洗浄して回収した(534.0mg)。この白色固体をヘキサンから結晶化させて、表題化合物の無色針状結晶を得た(512.9mg、92.9%)。
ジメチルホルムアミド(約15mL;N2雰囲気下、CaH2上で終夜撹拌することにより乾燥)をメチル3,11-ジオキソ-2-ヨード-18β-オレアナナ-1,2-ジエン-30-オアート(実施例5、216.8mg、0.3574mmol)およびヨウ化第1銅(166.6mg、0.8744mmol)を含む乾燥Schlenkチューブに減圧により移した。この混合物を減圧下で周囲温度まで昇温させ、次いでN2を導入した。いくらかの懸濁した固体を含む得られた溶液をN2雰囲気下で撹拌しながら70℃まで加熱し、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(0.66mL、1.0g、5.2mmol)と、次いでヘキサメチルホスホラミド(1.0mL)をシリンジで加えた。得られた幾分混濁した溶液の撹拌を、N2雰囲気下で加熱しながら20時間続けた。
細胞株
ヒト大腸癌細胞株SW480およびHT29はDr. Stan Hamilton, M. D. Anderson Cancer Center (Houston, TX)から提供を受けた;SW-480およびHT-29細胞を、0.22%炭酸水素ナトリウム、0.011%ピルビン酸ナトリウム、および5%ウシ胎仔血清、ならびに10ml/l 100×抗生物質抗真菌薬溶液(Sigma-Aldrich)を補足し、フェノールレッドを含むダルベッコ改変イーグル培地とHam's F12との栄養混合物(DMEM/Ham's F-12;Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)中で維持した。細胞を5%CO2存在下、37℃で維持した。
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリンD1、p27、p21、カベオリン1、KLF4およびGrp78の抗体はSanta Cruz Biotechnology, Inc. (Santa Cruz, CA)から購入した。NAG-1はUpstate Biotechnology (Charlottesville, VA)から購入した。モノクローナルβ-アクチン抗体はSigma-Aldrichから購入した。レポーター溶解緩衝液およびルシフェラーゼ試験用のルシフェラーゼ試薬はPromega (Madison, WI)から供給された。β-ガラクトシダーゼ(β-Gal)試薬はTropix (Bedford, MA)から入手し、LipofectAMINE試薬はInvitrogen (Carlsbad, CA)から購入した。Western Lightning化学発光試薬はPerkinElmer Life and Analytical Sciences (Boston, MA)から入手した。PPARγアンタゴニスト、2-クロロ-5-ニトロ-N-フェニルベンズアミド(GW9662)およびN-(4'-アミノピリジル)-2-クロロ-5-ニトロベンズアミド(T007)はChem. Biol. 1997, 4(12):909-918に記載の方法を用いて合成し、それらの同一性および純度(>98%)はガスクロマトグラフィ-質量分析によって確認した。
5×Gal4応答配列を含むGal4レポーター(pGal4)はDr. Marty Mayo (University of North Carolina, Chapel Hill, NC)から提供を受けた。Gal4DBD-PPARγ作成物(gPPARγ)はDr. Jennifer L. Oberfield (GlaxoSmithKline Research and Development, Research Triangle Park, NC)からいただいた。PPRE3-luc作成物は3つの縦列PPREを含んでおり、pGL2におけるTATA配列は最小限である。
大腸癌細胞株SW480およびHT29(1×105細胞/ウェル)を12穴プレートの2.5%活性炭処理FBSを補足したDMEM/Ham's F-12培地中に播種した。16時間後、様々な量のDNA[すなわち、Gal4Luc(0.4μg)、β-Gal(0.04μg)、Gal4PPARおよびPPRE3-Luc(0.04μg)]をLipofectAMINE(商標)試薬(Invitrogen)を製造者のプロトコルに従って用いて形質移入した。形質移入の5時間後、形質移入混合物を媒体(DMSO)または指定のリガンドのいずれかを含む完全培地に置き換えて、20から22時間置いた。次いで、細胞を1×レポーター溶解緩衝液100μlで溶解し、細胞抽出物30μlをルシフェラーゼおよびβ-Galアッセイに用いた。LumiCount(商標)光度計(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)を用いてルシフェラーゼおよびβ-Gal活性を定量し、ルシフェラーゼ活性をβ-Gal活性に対して標準化した。結果は、各処理群について少なくとも3回の反復測定の平均±S.E.で表す。
SW480およびHT29細胞株を12穴プレートの2.5%活性炭処理ウシ胎仔血清を補足したDMEM/F-12培地中に1×105細胞/ウェルで播種した。16時間培養した後、様々な量のDNA、すなわち、Gal4Luc(0.4μg)、β-gal(0.04μg)、VP-PPARγ(0.04μg)、pMSRC1(0.04μg)、pMSRC2(0.04μg)、pMSRC3(0.04μg)、pMPGC-1(0.04μg)、pMDRIP205(0.04μg)、およびpMCARM-1(0.04μg)をLipofectAMINE(Invitrogen)により製造者のプロトコルに従って形質移入した。形質移入の5時間後、形質移入混合物を媒体(DMSO)または指定のリガンドのいずれかを含む完全培地に置き換えて、20から22時間置いた。次いで、細胞を1×レポーター溶解緩衝液100mlで溶解し、細胞抽出物30μlをルシフェラーゼおよびβ-ガラクトシダーゼアッセイに用いた。Lumicountを用いてルシフェラーゼおよびβ-ガラクトシダーゼ活性を定量し、ルシフェラーゼ活性をβ-ガラクトシダーゼ活性に対して標準化した。
SW480およびHT29細胞株を(2×104)12穴プレートに播種し、翌日、培地を2.5%活性炭処理FBSおよび媒体(DMSO)または指定のリガンドのいずれかを含むDMEM/Ham's F-12培地におきかえ、DMSOに溶解した。新鮮培地および化合物を48時間毎に加えた。細胞を指定の時間にCoulter Z1細胞計数器を用いて計数した。各実験は3回行い、結果は各測定の平均±S.E.で表す。
SW-480およびHT-29(3×105)細胞を6穴プレートの2.5%活性炭処理FBSを含むDMEM/Ham's F-12培地中に播種して24時間培養し、次いで媒体(DMSO)または指定の化合物のいずれかで処理した。全細胞溶解物を高塩濃度緩衝液[50mM HEPES、500mM NaCl、1.5mM MgCl2、1mM EGTA、10%グリセロール、および1%トリトンX-100、pH7.5、ならびに5μl/mlプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma-Aldrich)]を用いて得た。タンパク質試料を100℃で2分間インキュベートし、10%SDS-PAGEにより1×泳動緩衝液(25mMトリス-塩基、192mMグリシン、および0.1%SDS、pH8.3)、120Vで3から4時間分離し、2フッ化ポリビニリデン膜(PVDF;Bio-Rad, Hercules, CA)に、1×転写緩衝液(48mMトリス-HCl、39mMグリシン、および0.025%SDS)、0.1V、4℃で16時間転写した。PVDF膜を5%TBST-Blotto(10mMトリス-HCl、150mM NaCl、pH8.0、0.05%トリトンX-100、および5%脱脂粉乳)中、ゆっくり振盪しながら30分間ブロックし、次いで新鮮5%TBST-Blotto中、1:1000(カベオリン-1、p27、p21、サイクリンD1、Grp78)、1:500(KLF4、NAG-1)、1:250(PARP)、および1:5000(β-アクチン)一次抗体と共に4℃でゆっくり振盪しながら終夜インキュベートした。TBSTで10分間洗浄した後、PVDF膜を5%TBST-Blotto中、二次抗体(1:5000)と共に90分間インキュベートした。膜をTBSTで10分間洗浄し、化学発光基質(PerkinElmer)10mlと共に1.0分間インキュベートし、Kodak X-OMAT ARオートラジオグラフィフィルム(Eastman Kodak, Rochester, NY)に曝露した。
β-DODA(実施例1(a))、β-CDODA(実施例3(a))およびそれらの対応するメチルエステル誘導体(実施例2(a)および4(a))の成長阻害効果をHT-29およびSW480両方の大腸癌細胞株で調べた。β-DODAおよびβ-DODA-MeのIC50値は、SW480細胞ではそれぞれ25および10μMで、HT-29細胞ではIC5O値はほぼ同等(それぞれ20〜30および5〜10μM)であった。2-シアノ置換類縁体はSW480細胞増殖のより強力な阻害剤で、β-CDODAおよびβ-CDODA-MeのIC50値はそれぞれ2.5〜5.0ならびに0.2および0.5μMであった。HT-29細胞におけるβ-CDODAおよびβ-CDODA-Meの対応するIC50値はそれぞれ1.0および0.2から0.5μMで、この細胞株はSW480細胞よりもβ-CDODAの成長阻害効果に対して敏感であることを示していた。以前の試験はCDDOおよびCDDO-MeがいずれもGAL4-PPARγ/GAL4-Lucを形質移入したSW480細胞においてルシフェラーゼ活性を誘導することを示し(22)、図1の結果は本発明のGA誘導体によるPPARγの活性化をまとめている。β-CDODA-Me(1〜5μM)はPPARγを有意に活性化し、最大18倍のルシフェラーゼ活性を誘導したが、20〜30μMのβ-CDODAは<4.5倍の活性増大しか誘導せず、30μMまでのβ-DODAおよびβ-DODA-Meはトランス活性化を増強しなかった。このPPARγ依存的アッセイの誘導倍率はHT-29細胞では低いが、図2の結果から、CDDO-Me(22)と同様、β-CDODA-Meおよびβ-CDODAはGAL4-PPARγ/GAL4-Lucを形質移入したこの細胞株でトランス活性化を誘導するが、β-DODAおよびβ-DODA-Meは最低限の活性しか示さないことが明らかであった。より反応性の高いSW480細胞で同様のトランス活性化系を用いて、1.0、2.5および5.0のβ-CDODA-Meならびに10、20および30μMのβ-CDODAによるルシフェラーゼ活性の誘導はPPARγアンタゴニストであるT007との同時処理後に阻害された(図3)。β-CDODA-Meおよびβ-CDODAはいずれもPPRE3-Lucを形質移入したSW480細胞においてトランス活性化を誘導し、これらの反応はPPARγアンタゴニストであるT007およびGW9662との同時処理後に阻害されることも判明した(図4)。これらの結果は、β-CDODAおよびβ-CDODA-MeはいずれもPPARγを活性化するが、DODAまたはDODA-Meは活性化しないことを示しており、このことはこれらの合成トリテルペンにおける成長阻害およびPPARγ依存的活性の両方に対する2-置換基(例えば、2-シアノ置換基)の有益な効果を示すものである。GAL4-コアクチベーターおよびVP-PPARγ(リガンド結合ドメイン)キメラを形質移入したSW480細胞における哺乳動物2ハイブリッドアッセイで、PPARγといくつかのコアクチベーター/コリプレッサーとの間の相互作用に対するβ-CDODA-Meの効果も調べた。結果(図5)は、β-CDODA-MeはコアクチベーターPGC-1およびSRC-1を含むGAL4-キメラを形質移入した細胞でのみトランス活性化を誘導したが、SRC-2、SRC-3、CARM1、TRAP220およびSMRTのPPARγとのリガンド誘導性相互作用は観察されなかったことを示している。後者の化合物が同じ細胞株においてVP-PPARγとSRC1、SRC2、SRC3、PGC1、TRAP220、CARM1およびSMRTを含むGAL-4コアクチベーター/コリプレッサーキメラとの間の相互作用を誘導した(22)ため、これらの結果は、β-CDODA-MeをCDDO-Meから明白に区別している。
PPARγおよび核内受容体スーパーファミリーの他のメンバーは、重要な受容体-タンパク質および受容体-DNA相互作用に必要ないくつかの領域およびドメインを含むそれらのモジュール式構造によって特徴づけられる(78〜79)。核内受容体は典型的にはNおよびC末端活性化機能(それぞれAF1およびAF2)、DNA結合ドメインならびに柔軟なヒンジ領域を含む。受容体リガンドを加えると、通常は、標的遺伝子のプロモーター領域における同族応答配列を結合し、転写を活性化する、転写活性核内受容体複合体の生成を引き起こす。しかし、受容体仲介性トランス活性化は、共役調節タンパク質(例えば、コアクチベーター)の細胞の状況に特異的な発現、遺伝子プロモーターの到達性およびリガンド構造を含むいくつかの因子に依存する(80)。受容体リガンドの複雑な薬理は、部分的には、共役調節因子と異なって相互作用して組織特異的アゴニストおよび/またはアンタゴニスト活性を示しうる、結合した受容体複合体におけるそれらの構造依存的な配座の変化による(80、81)。これは、特定の受容体仲介性反応を選択的に活性化または阻止することができる、いくつかの核内受容体の選択的受容体調節剤(SRM)の開発につながっている。
細胞毒性α-およびβ-CDODA-Me異性体(それぞれ実施例4(b)および4(a))膵臓癌細胞も調べた。図14は、参考標準のためのSW580大腸癌細胞と共にPanc28膵臓癌細胞におけるα-およびβ-CDODA-Meの成長阻害効果を示している。α-およびβ-CDODA-MeのIC50値は、SW480細胞ではそれぞれ0.5および0.2〜0.5μMで、Panc28膵臓癌細胞では0.5〜1.0および1〜2.5μMであった。これとは対照的に、対応するα-CDODAおよびβ-CDODA(それぞれ実施例3(b)および3(a))ならびにシアノ基を含まない類縁体はα-およびβ-CDODA-Me異性体の4〜20分の1の毒性であった。これらのデータは、他の癌細胞株で現在進行中の試験と併せて、IC50値は高いnMから低いμM濃度まで変動することを示している。
Sp1、Sp3およびSp4などのSpタンパク質は癌細胞において高度に発現され、Sp1は非腫瘍組織に比べて複数の腫瘍で過剰発現される。Sp1(iSp1)、Sp3(iSp3)およびSp4(iSp4)の低分子干渉RNAを用いたRNA干渉実験による研究から、これらのタンパク質は細胞周期の進行、血管形成および生存に必要であることが明らかにされている(72、67)。続く試験では、Spタンパク質の分解を通して作用する薬剤として、COX-2阻害剤であるセレコキシブ、トルフェナム酸および構造的に関連するNSAID、ならびに天然の抗癌剤であるベツリン酸が特定された。例えば、ベツリン酸は前立腺癌細胞および腫瘍においてSpタンパク質分解を活性化し、これはサービビン(抗アポトーシス)、VEGF(血管形成)、および細胞周期遺伝子のSp依存的発現の低下を伴う。他の試験において、VEGF受容体1(VEGFR1)およびVEGF2発現はSp依存的であり、Spタンパク質の化学物質で誘導したダウンレギュレーションは癌細胞におけるVEGFR1およびVEGFR2レベルの低下を引き起こすことが明らかにされている。本明細書において、β-CDODA-Meの作用の根源的メカニズムの一部もSpタンパク質分解によることが示されている。図15の結果は、Panc28細胞のβ-CDODA-Meによる処理後、Panc28細胞におけるSp1、Sp3およびSp4タンパク質発現の濃度依存的低下が見られたことを示しており、これはVEGF発現の並行する低下およびカスパーゼ依存的アポトーシスの誘導を伴っていた(PARP切断)(図16)。Panc28細胞におけるSpタンパク質発現に対するβ-CDODA-Me依存的効果はPPARγアンタゴニスト(図15A)またはプロテアソーム阻害剤であるラクタシスチン(図15B)によって阻止されなかった。ベツリン酸は前立腺癌細胞/腫瘍においてSpタンパク質のプロテアソーム依存的分解を誘導するが、これらの試験において、Panc28細胞では、β-CDODA-MeのSpタンパク質に対する効果はプロテアソームに無関係であることが明白であった。
材料と方法
細胞株:LNCaPヒト前立腺癌細胞はAmerican Type Culture Collection (Manassas, VA)から入手した。ウシ胎仔血清はJRH Biosciences, Lenexa, KSから入手した。LNCaP細胞を、0.22%炭酸水素ナトリウム、0.011%ピルビン酸ナトリウム、0.45%グルコース、0.24%HEPES、10%FBS、および10mL/Lの100×抗生物質/抗真菌剤溶液(Sigma)を補足したRPMI 1640(Sigma Chemical, St. Louis, MO)中で維持した。細胞を5%CO2存在下、37℃で維持した。
AR順方向、
およびAR逆方向、
;PSA順方向、
およびPSA逆方向、
;ならびにTATA結合タンパク質順方向、
および逆方向、
(a)細胞増殖およびPPARγの活性化
β-DODA(実施例1(a))はLNCaP細胞成長の最小限の阻害を示し、そのIC50値は>15μMであったが、対応するメチルエステル誘導体(実施例2a)のIC50は10〜15μMの間であった(図18A)。β-CDODA-Meへの2-シアノ基の導入(実施例4(a))は細胞毒性を少なくとも一桁高め、LNCaP細胞におけるIC50値は約1μMであった(図18A)。これらの結果は大腸癌細胞で観察されたもの(実施例7)と同様であり、GA誘導体の細胞毒性を仲介する上での2-置換の重要性を示している。β-CDODA-MeによるPPARγ依存的トランス活性化の誘導を、PPARγ-GAL4/GAL4-LucまたはPPRE3-Luc作成物を形質移入し、1〜5μM濃度で処理したLNCaP細胞でも調べた。β-CDODA-Meはルシフェラーゼ活性を有意に誘導し(図18B)、β-CDODA-Meおよび10μM T007(PPARγアンタゴニスト)で同時処理した細胞において、誘導されたトランス活性化の有意な阻害が見られた。これとは対照的に、β-DODA-Meおよびβ-I-DODA-Me(実施例5)はPPARγを活性化しなかった。PPARγアゴニストは典型的には一つまたは複数の細胞周期タンパク質p27、p21およびサイクリンD1の発現を調節し、図18CはLNCaP細胞におけるこれらのタンパク質の発現に対する1〜5μMのβ-CDODA-Meの効果を示している。β-CDODA-Me単独で処理した細胞では、p27およびp21の濃度依存的誘導およびサイクリンD1タンパク質の減少、ならびにRbリン酸化が見られ、PPARγアンタゴニストであるT007およびβ-CDODA-Meで同時処理した細胞では同様の結果が観察され(図18D)、これらの反応はPPARγとは無関係であることを示唆している。
NAG-1およびATF-3はPPARγアゴニストによって誘導されるアポトーシス促進タンパク質で、図19の結果はLNCaP細胞において1〜5μMのβ-CDODA-Meがしばしば同時誘導されるNAG-1およびATF-3を誘導し、これはカスパーゼ依存的PARP切断、DNA断片化、およびbcl2発現を伴っていたことを示している。β-CDODA-MeおよびT007で同時処理したLNCaP細胞において(図19B)、誘導された反応はPPARγアンタゴニストによって阻害されず、これらのアポトーシス促進反応の誘導は受容体とは無関係であることが示された。以前の試験により、PPARγアゴニストの異なる構造クラスはLNCaP細胞においてAR発現をダウンレギュレートし、この反応はアポトーシスの活性化も引き起こしうることが明らかにされている(91、92)。図19CはLNCaP細胞における、10nM DHT存在下または非存在下でのAR発現に対するβ-CDODA-Meの効果、ならびに2つのアンドロゲン反応性遺伝子であるFKBP51およびPSAの発現に対する効果をまとめている。DHTは受容体の安定化によりARの発現を増大させ、同様にアンドロゲン反応性のFKBP51およびPSA遺伝子の両方を誘導し、1〜5μM β-CDODA-Meで処理した細胞において、DHT存在下または非存在下でAR、PSAおよびFKBP51発現の濃度依存的低下が認められた。加えて、β-CDODA-Meで処理したLNCaP細胞におけるAR、PSAおよびFKBP51タンパク質のダウンレギュレーションはPPARγ-アンタゴニストであるT007(図19D)またはプロテアソーム阻害剤であるMG132(図19E)との同時処理によって影響を受けなかった。これとは対照的に、サイクリンD1のβ-CDODA-Me依存的分解はMG132との同時処理後に阻害され、これらの知見はサイクリンD1のプロテアソーム依存的分解を誘導する他のPPARγアゴニストで報告されたものと同様である(22、94〜96)。これらの結果は、β-CDODA-Meがアンドロゲン反応性遺伝子およびARのPPARγとは無関係の経路を通しての発現を低下させることを明らかに示している。LNCaP細胞における低分子阻害性RNAによるAR発現の低下はアポトーシスも誘導する(93)ため、β-CDODA-Meで処理した細胞におけるARのダウンレギュレーションはこの化合物によるアポトーシスの誘導と一致している。
以前の試験により、NAG-1が大腸癌細胞においていくつかのPPARγアゴニストおよび他の細胞毒性化合物により誘導されることが明らかにされており(94、97、98〜100)、これはNAG-1発現を誘導するためのトランス作用性因子として作用するEGR-1のPI3K依存的活性化を通してである。図20Aは、2.5μM β-CDODA-MeによるEGR-1、ATF-3およびNAG-1の時間依存的誘導をまとめており、誘導反応は類似の時間経過に従っていたが、大腸癌細胞におけるNAG-1のERG-1依存的誘導はNAG-1の誘導前にERG-1の発現増大に関連している(94、100)。以前の試験により、NAG-1誘導はキナーゼ依存的であることが示され(94、100)、図20Bの結果は2.5μM β-CDODA-MeがJNK(p-JNK)、PI3K(p-Akt)およびMAPK(p-Erk)経路の活性化を誘導することを示している。JNKおよびPI3Kの最大の活性化はそれぞれ8および8〜12時間後に観察されたが、p-Erkの活性化は24時間上昇を続けた。NAG-1およびATF3の誘導に対するMAPK(PD98059)、PI3K(LY294002)、タンパク質キナーゼC(GF109203X)およびJNK(SP600125)の阻害の効果、ならびにAR、PSAおよびFKBP51の発現低下も、2.5μM β-CDODA-Meで処理したLNCaP細胞において調べた(図20C)。PD98059およびLY294002はいずれもβ-CDODA-MeによるNAG-1の誘導を阻害した。これらの阻害剤はATF-3の誘導も阻止した。しかし、JNK阻害剤であるSP600125はATF-3誘導の最も強力な阻害剤であった(図20Cおよび20D)。これとは対照的に、β-CDODA-Meで処理したLNCaP細胞におけるAR、PSAおよびFKBP51の発現低下はキナーゼ阻害剤によって影響を受けなかった。
β-CDODA-MeはプロテアソームおよびPPARγとは無関係の経路を通してAR、PSAおよびFKBP51タンパク質の発現を低下させ(図19C〜19E)、これらの反応はキナーゼ阻害剤によっても調節されない(図20B)。図22Aの結果は、β-CDODA-Meが12および18時間の処理後にAR mRNAレベルも低下させることを示しており、PPARγアンタゴニストであるT007との同時処理はmRNAレベルに影響をおよぼさず、β-CDODA-Meが誘導したAR mRNAレベルのダウンレギュレーションもPPARγとは無関係であることが確認された。同様の結果が、β-CDODA-Me単独またはタンパク質合成阻害剤であるシクロヘキシミド(10μg/ml)存在下で処理したLNCaP細胞でも得られた(図22B)。すなわち、シクロヘキシミドはβ-CDODA-Meの効果を調節せず、誘導された阻害タンパク質はAR mRNA発現に対するβ-CDODA-Meの効果を仲介しないことが示唆され、またβ-CDODA-Meはルシフェラーゼ遺伝子に連結されたARプロモーターの-5400から+580領域を含むAR-Luc作成物を形質移入したLNCaP細胞でルシフェラーゼ活性を低下させた(図22C)。結果は、β-CDODA-Meが阻害性のトランス作用性因子を並行して誘導することなく、AR転写を阻害することを示している。最近の試験から、PPARγ不活性チアゾリジンジオン類縁体のARダウンレギュレーションはSpタンパク質のダウンレギュレーションによることが示唆されている(102)。図22Dの結果は、β-CDODA-MeがPARP切断の時間依存的誘導ならびにARおよびSp1両方の低下を誘導することを示しており、ARの発現低下は以前に報告された通り(102)、Sp1依存的でありうることが示唆される。
本実施例において、LNCaP細胞におけるβ-CDODA-Meの成長阻害およびアポトーシス促進効果、ならびにこれらの反応を仲介する上でのPPARγの役割を調べた。β-CDODA-Meは2-置換基を含まない類縁体(β-DODAおよびβ-DODA-Me)よりも強力なLNCaP細胞成長の阻害剤であった。さらに、β-CDODA-MeはLNCaP細胞における一過的形質移入試験でPPARγ依存的トランス活性化も活性化し、2-置換基を含まない化合物は、大腸癌細胞でこれらの類縁体について上で報告した通り、不活性であった。β-CDODA-Meはp27発現を誘導し、サイクリンD1タンパク質のレベルをダウンレギュレートした。β-CDODA-MeはLNCaP細胞においてp21タンパク質を誘導し、この反応はPPARγアンタゴニストであるT007との同時処理後に阻害されなかった。LNCaP細胞におけるp21のβ-CDODA-Me誘導は、p21タンパク質の誘導およびp21プロモーターの活性化に必要とされるMAPKシグナリングの活性化によるものであった。これは、LNCaP細胞におけるp21の誘導の新規経路であるが、他の細胞株における以前の試験でも、p21発現のMAPK依存的誘導が示されている(101、103、104)。
本発明の化合物は大腸および膵臓癌細胞においてSp1、Sp3およびSp3の発現を低下させる。これは、これらの物質の細胞毒性、抗血管形成、およびアポトーシス促進効果に相関している。さらに、β-CDODA-MeはPPARγアゴニストでもあり、少なくともHCT-15大腸癌細胞において、この経路の活性化が観察された抗癌活性にとって重要であるとの証拠がある。したがって、本発明の化合物は腫瘍におけるPPARγの活性化ならびに/またはSp1、Sp3およびSp4の分解を通して、大腸、膵臓および前立腺腫瘍の成長を阻害すると思われる。本発明の化合物の抗癌活性ならびにSpタンパク質ノックダウンの腫瘍および組織/細胞特異性を、動物モデルにおいてさらに詳しく示すことができる。
(i)動物の治療:
雄無胸腺ヌードマウスを商業的供給元から入手し、それらの使用は施設内の動物管理および使用委員会によって承認されている。マウスを特定の条件下、College Station、TXのLARR施設およびHouston、TXのIBTの対応する施設で米国実験動物管理公認協会(American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care)によって承認された施設で飼育する。各治療群に10匹の動物を用いる。以前に記載された通り(66、67)、異種移植試験ではSW480、RKOおよびPanc1細胞を用い、正所性モデルにはL3.6pl膵臓癌細胞を用いる。細胞をトリプシン曝露により回収し、無血清ハンクス液(HBSS)に再度懸濁する。生存度をトリパンブルー色素排除法により評価し、95%を越える生存度を示す単一細胞懸濁液だけを用いる。皮下腫瘍のために、200μL量に懸濁した腫瘍細胞(1×106細胞)を雄ヌードマウスの側腹に27ゲージ針を用いて皮下移植する。腫瘍を撹乱せずに10〜14日間成長させ、触知可能な腫瘍(200mm3)が最初に出現した時点で、マウスを治療または対照群に無作為に割り付ける。マウスをプラシーボまたは本発明の化合物(2、10、または20mg/kg/d)(トウモロコシ油中)を2日毎に4から6週間(対照腫瘍の外観およびサイズに応じて)投与して治療する(治療群ごとに10匹)。本発明の化合物の用量は相対効力データから推定する。以前に記載された通り(86)、L3.6pl細胞を用いての膵臓癌の正所性モデルに対しても、同様の投与法を用いる。各マウスの膵臓に腫瘍細胞を移植した7日後、5匹のマウスを屠殺して腫瘍病変の存在を確認する。化合物を1週間に3回投与(腹腔内注射)する。第35日にマウスを屠殺し、体重を測定する。膵臓の原発性腫瘍を摘出し、測定および秤量を行う。IHCおよびH&E染色法のために、腫瘍組織の一部をホルマリン固定してパラフィンに包埋し、別の部分をOCT化合物に包埋し、液体窒素中で急速に凍結し、-70℃で保存する。目に見える肝転移を、解剖顕微鏡を用いて計数し、組織をH&E染色のために処理する。
化合物およびトウモロコシ油で治療したマウスからの腫瘍切片を、インサイチューハイブリダイゼーションおよびタンパク質の免疫組織化学分析、ならびにアポトーシス促進(サービビン、PARPおよびカスパーゼ3切断)および血管形成(VEGF、VEGFR1およびVEGFR2)遺伝子/タンパク質または反応を含む、インサイチューハイブリダイゼーション(mRNAのため)のためにも調製する。加えて、Sp1、Sp3およびSp4の免疫染色を行い、これらの反応の多くは以前の試験で評価されている(66、67、69〜72)。加えて、Spタンパク質、アポトーシス促進および抗血管形成反応のウェスタンブロット分析を、以前に記載された通り(66、67)、化合物およびトウモロコシ油(媒体)で治療した腫瘍からの全細胞溶解物で行う。可能であれば(抽出したタンパク質の量に応じて)、これらのタンパク質の発現に対する化合物およびトウモロコシ油の効果を定量し、統計学的に解析する。加えて、非標的組織(例えば、骨髄、肝臓および腎臓)におけるSpタンパク質発現に対する本発明の化合物の効果も評価する。カベオリン-1およびKLF-4などのPPARγ依存的遺伝子/タンパク質の活性化も、腫瘍溶解物のインサイチューハイブリダイゼーション/免疫染色およびウェスタンブロット分析によって評価する。
最近の試験は、比較的低用量のピオグリタゾンが不活性の切断されたApc遺伝子を発現するマウスにおいて腸腫瘍の形成を阻害することを示した(39)。このピオグリタゾンの抗腫瘍形成反応が、Jackson Laboratoryから入手可能なC57BL/6-ApcMin/+(Minマウス)で観察されている(107)。したがって、Minマウスを用いて、基本的には(107)に記載の通り通りに腸ポリープ形成および高脂血症を検査する。6週齢の雄Minマウスにトウモロコシ油(対照)および異なる用量の本発明の化合物を投与する。トウモロコシ油中2、10および20mg/kgの用量を2日毎に14週間、胃管栄養法により経口投与する。各治療群で少なくとも10匹のマウスを用い、最終投与の後、血液を採取し、以下のパラメーターを診断研究室でもとめる:AST、ALP、LDH、BUN、クレアチニン、トリグリセリド、グルコース、および総タンパク質。脂質レベルの抑制はPPARγアゴニストで典型的に観察される高脂血症効果の尺度である。腸を近位、中間および遠位部分に切断し、獣医病理学者がポリープ形成について検査する。加えて、Spタンパク質およびSp依存的遺伝子の発現を腸組織/ポリープで評価し、Minマウスモデルで観察される抗癌反応を仲介する上でのSpタンパク質分解の役割を評価する。
(i)動物の治療:
雄無胸腺ヌードマウスを商業的供給元から入手し、それらの使用は施設内の動物管理および使用委員会によって承認されている。各治療群に10匹の動物を用い、生物統計学者との相談に基づき、この数は治療群間の統計学的有意性を調べるのに十分である(41、42)。少なくとも一つのAR陽性(LNCaP/22Rv1)およびAR陰性(PC3/DU145)前立腺癌細胞株を異種移植試験で用いる。細胞をトリプシン曝露により回収し、無血清ハンクス液(HBSS)に再度懸濁する。生存度をトリパンブルー色素排除法により評価し、95%を越える生存度を示す単一細胞懸濁液だけを用いる。200μLの量に懸濁した腫瘍細胞(1×106細胞)を雄ヌードマウスの側腹に27ゲージ針を用いて皮下移植する。腫瘍を撹乱せずに10〜14日間成長させ、触知可能な腫瘍(200mm3)が最初に出現した時点で、マウスを治療または対照群に無作為に割り付ける。マウス(治療群あたり10匹)をプラシーボまたは本発明の化合物(2、10、または20mg/kg/d)(トウモロコシ油中)を2日毎に4から6週間(対照腫瘍の外観およびサイズに応じて)投与して治療する。
化合物およびトウモロコシ油で治療したマウスからの腫瘍切片を、インサイチューハイブリダイゼーションおよびタンパク質の免疫組織化学分析、ならびにアポトーシス促進(サービビン、PARPおよびカスパーゼ3切断)および血管形成(VEGF、VEGFR1およびVEGFR2)遺伝子/タンパク質または反応を含む、インサイチューハイブリダイゼーション(mRNAのため)のためにも調製する。加えて、Sp1、Sp3およびSp4の免疫染色を以前に記載された通り(41、42)に行う。加えて、Spタンパク質、アポトーシス促進および抗血管形成反応のウェスタンブロット分析を、化合物およびトウモロコシ油(媒体)で治療した腫瘍からの全細胞溶解物で行う。可能であれば(抽出したタンパク質の量に応じて)、これらのタンパク質の発現に対する化合物およびトウモロコシ油の効果を定量し、統計学的に解析する。加えて、非標的組織(例えば、肝臓および腎臓)におけるSpタンパク質発現に対する化合物の効果を評価する。予備的結果はSp1、Sp3およびSp4が肝臓では最低限しか発現されず、β-CDODA-Me/β-IDODA-Meによって影響をうけない。
(i)動物の治療:
TRAMPマウスモデルは本発明の化合物の抗腫瘍形成活性を試験するために理想的である。トウモロコシ油中の化合物を2日毎に16週齢から28週齢まで投与し、この時点でTRAMPマウスはほぼ100%原発性前立腺腫瘍および転移を示す。
治療および対照(トウモロコシ油)TRAMPマウスを28週齢で屠殺し、前立腺腫瘍の重量、ならびに他の臓器および全身の重量を記録する;リンパ節、肺、腎臓および副腎を、腫瘍転移について組織病理検査し、前立腺腫瘍の等級も評価する。
治療した、および未治療のTRAMPマウスからの腫瘍切片を、免疫組織化学分析のために調製し、腫瘍切片からの全細胞溶解物をウェスタンブロット分析のために得る。Sp1、Sp3およびSp4、ならびに血管形成(VEGF、VEGFR1およびVEGFR2)およびアポトーシス(切断PARP、活性化カスパーゼ3、サービビンおよびTUNEL)タンパク質/反応のための免疫染色を前述の通りに行う。
Claims (24)
- 下記式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、化合物(ただし、2-シアノ-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル、2-ヒドロキシ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステルおよび2-メトキシ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステルを除く):
式中
R1はCN、ハロ、NO2、CO2R3、C1-6アルキル、フルオロ置換C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OR3、SR3、SOR3、SO2R3、NR3R4、C(O)NR3R4、C(O)R3、OC(O)R3、NHC(O)R3、P(O)R3R4、-C≡C-R3、-CR3=CR4R5、C 1-4 アルキル、フルオロ置換C 1-4 アルキル、ハロ、OC 1-4 アルキル、O(フルオロ置換C 1-4 アルキル)、NO 2 およびCNから独立に選択される、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよいアリールおよびC 1-4 アルキル、フルオロ置換C 1-4 アルキル、ハロ、OC 1-4 アルキル、O(フルオロ置換C 1-4 アルキル)、NO 2 およびCNから独立に選択される、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
R2はOC1-6アルキル、O(フルオロ置換C1-6アルキル)、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、SHおよびSC1-6アルキルから選択され;
R3、R4およびR5はH、C1-6アルキル、フルオロ置換C1-6アルキル、C 1-4 アルキル、フルオロ置換C 1-4 アルキル、ハロ、OC 1-4 アルキル、O(フルオロ置換C 1-4 アルキル)、NO 2 およびCNから独立に選択される、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよいアリールおよびC 1-4 アルキル、フルオロ置換C 1-4 アルキル、ハロ、OC 1-4 アルキル、O(フルオロ置換C 1-4 アルキル)、NO 2 およびCNから独立に選択される、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから独立に選択され;かつ
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCHであり、XがC=Oである場合、Xに隣接する---は一重結合を表し、かつYに隣接する---は二重結合を表し、YがC=Oである場合、Yに隣接する---は一重結合を表し、かつXに隣接する---は二重結合を表す。 - R1がCN、ハロ、NO2、CO2H、CO2C1-4アルキル、C1-4アルキル、フルオロ置換C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、OC1-4アルキル、O(フルオロ置換C1-4アルキル)、OH、SH、SC1-4アルキル、SOC1-4アルキル、SO2C1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、C(O)NH2、C(O)NHC1-4アルキル、C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、C(O)C1-4アルキル、OC(O)C1-4アルキルおよびNHC(O)C1-4アルキルから選択される、請求項1記載の化合物。
- R1がCN、ハロ、CO2H、CO2C1-4アルキル、C1-4アルキル、フルオロ置換C1-4アルキル、OC1-4アルキル、O(フルオロ置換C1-4アルキル)およびOHから選択される、請求項2記載の化合物。
- R1がCN、Cl、Br、I、F、CO2H、CO2CH3、CH3、CF3、OCH3、OCF3およびOHから選択される、請求項3記載の化合物。
- R1がCN、CF3またはIである、請求項4記載の化合物。
- R2がOC1-4アルキル、O(フルオロ置換C1-4アルキル)、NH2、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、SHおよびSC1-4アルキルから選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R2がOC1-4アルキルおよびO(フルオロ置換C1-4アルキル)から選択される、請求項6記載の化合物。
- R2がOCH2CH3、OCH3およびOCF3から選択される、請求項7記載の化合物。
- R2がOCH3である、請求項8記載の化合物。
- 下記化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項1記載の化合物:
2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;
2-ヨード-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;
2-ヨード-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;
2-トリフルオロメチル-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル;および
2-トリフルオロメチル-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル、
2-ヨード-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステルと
2-ヨード-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステルの異性体が混在する化合物;および
2-トリフルオロメチル-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステルと2-トリフルオロメチル-3,11-ジオキソ-18α-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステルの異性体が混在する化合物。 - 2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステル、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、治療用薬剤。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、診断薬。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、PPARγ活性の機能または活性を増大させることから利益を得る状態または疾患の治療用薬学的組成物であって、該利益を得る状態または疾患が癌である薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、一つもしくは複数の特異性(Sp)タンパク質の発現もしくは活性の機能または活性を低下させることから利益を得る状態または疾患の治療用薬学的組成物であって、該利益を得る状態または疾患が癌である薬学的組成物。
- 癌が前立腺癌および胃腸癌から選択される、請求項17または18記載の薬学的組成物。
- 胃腸癌が大腸癌および膵臓癌から選択される、請求項19記載の薬学的組成物。
- PPARγ活性の機能または活性を増大させるのに有効な量の請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、糖尿病の治療用薬学的組成物。
- 糖尿病がインスリン依存性II型糖尿病である、請求項21記載の薬学的組成物。
- PPARγ活性の機能または活性を増大させる化合物が2-シアノ-3,11-ジオキソ-18β-オレアナ-1,12-ジエン-30-酸メチルエステルである、請求項22記載の薬学的組成物。
- Spタンパク質の発現または活性の機能または活性を低下させるのに有効な量の請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、ハンチントン病の治療用薬学的組成物。
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