MX2013010429A - Derivados c4-monometil triterpenoides y sus metodos de uso. - Google Patents

Derivados c4-monometil triterpenoides y sus metodos de uso.

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Abstract

Nuevos compuestos C4-monometil triterpenoides y derivados de los mismos, incluso los de la siguiente fórmula: (Ver Formula) en donde las variables son como se definieron en la presente. También se proveen composiciones farmacéuticas, conjuntos de elementos y artículos de manufactura que comprenden dichos compuestos. Se proveen asimismo métodos e intermediarios que son de utilidad para elaborar los compuestos, y métodos para utilizar los compuestos, por ejemplo como moduladores antioxidantes de inflamación, y composiciones con los mismos.

Description

DERIVADOS C4-MONOMETIL TRITERPENOIDES Y SUS MÉTODOS DE USO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona en general con los campos de la biología y la medicina. Más particularmente, se refiere a compuestos, . composiciones y métodos para el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como aquellas asociadas con estrés oxidativo e inflamación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente solicitud invoca el beneficio "de prioridad de la Solicitud Provisional de los EE.UU. 61/452017, presentada el 11 de marzo de 2011, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad a la presente a modo de referencia.
DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA Las actividades antiinflamatoria y antiproli ferativa del triterpenoide de origen natural, ácido oleanólico, han sido mejoradas por modificaciones químicas. Por ejemplo, se han desarrollado el ácido 2-ciano-3, 12-diooxooleana-l , 9 ( 11 ) -dien-28-oico (CDDO) y compuestos relacionados (Honda efc al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda efc al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005). El metil éster, bardoxolona metilo (CDDO-Me), se está evaluando actualmente en la fase III de ensayos clínicos para el tratamiento de nefropatía diabética y enfermedad renal crónica .
También se ha encontrado que los análogos triterpenoides sintéticos del ácido oleanólico son inhibidores de procesos inflamatorios celulares, tal como la inducción de IFN-? de óxido nítrico sintasa (iNOS) y de COX-2 en macrófagos de ratón. Véase Honda efc al. (2000a); Honda et al. (2000b), y Honda et al. (2002), todos los cuales se incorporan a la presente a modo de referencia. Los derivados sintéticos de otro triterpenoide, ácido betulínico, también han mostrado que inhiben los procesos inflamatorios celulares, a pesar de que estos compuestos se han caracterizado menos extensamente (Honda et al., 2006). La farmacología de estas moléculas triterpenoides sintéticas es compleja. Los compuestos derivados del ácido oleanólico han mostrado que afectan la función de múltiples blancos proteicos y de este modo modulan la actividad de varias vías de señalización celular importantes relacionadas con el estrés oxidativo, control del ciclo celular, e inflamación (por ejemplo, Dinkova- ostova et al., 2005; Ahmad efc al., 2006; Ahmad efc al., 2008; Liby efc al., 2007a). Los derivados del ácido betulínico, aunque han mostrado propiedades antiinflamatorias comparables, también parece que tienen diferencias significativas en su farmacología en comparación con compuestos derivados de OA (Liby et al., 2007b). Dado que los perfiles de actividad biológica de los derivados triterpenoides conocidos varia, y en vista de la amplia variedad de enfermedades que se pueden tratar o prevenir con compuestos que tienen efectos antioxidantes e antiinflamatorios potentes, y el alto grado de necesidades médicas insatisfechas representados en esta variedad de enfermedades, es deseable sintetizar nuevos compuestos con estructuras diversas que pueden tener perfiles de actividad biológica mejorados para el tratamiento de una o más indicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente divulgación provee nuevos derivados triterpenoides sintéticos, que tienen propiedades antiinflamatorias y/o antioxidantes, composiciones farmacéuticas y métodos para su elaboración y también métodos para su usó.
En un aspecto, se proveen compuestos de la fórmula: donde : XI y X2 son en forma independiente hidrógeno, halo, hidroxi, amino o oxo, con la condición de que XI no es oxo cuando los átomos de carbono 12 y 13 están conectados entre sí con una unión doble, además con la condición de que X2 no es oxo cuando los átomos de carbono 9 y 11 están conectados entre si con una unión doble; Rl es -H, -CN, halo, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi (Cl- ) , -NH2, alquilamino (Cl-4 ) , o -NH-S(0)2-alquilo (Cl-4 ) ; R2 es hidrógeno o R2 se encuentra ausente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; R2' es hidrógeno, =CH2, alquilo (C<8 ) , o alquilo (C<8) sustituido; R3 y R4 son en forma independiente entre sí hidrógeno, hidroxi, metilo o como se define más adelante cuando cualquiera de estos grupos se toma junto con el grupo Re; y Y es : -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 o -NCO; alquilo (C<8 ) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo (C<8 ) , arilo(C<12), aralquilo (C<12 ) , heteroarilo ( C<8 ) , heterocicloalquilo(C<12) , alcoxi (C<8), ariloxi (C<12 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquil amino ( C=8 ) , alquenilamino ( C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (C<8 ) , alquiltio ( C=8 ) , aciltio ( C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , o versiones sustituidas de cualquiera de estos grupos; -alcanodiil (C<8 ) -Rb, -alquenodiil ( C<8 ) -Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, donde Rb es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o tio; o heteroarilo (C<8 ) , alcoxi(C<8), alqueniloxi (C<8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi (C<8 ) , heteroariloxi (C<8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino (C<8 ) , dialquil amino ( C<8 ) , alquenilamino ( C<8 ) , arilamino (C<8 ) , aralquilamino (C<8 ) , heteroarilamino (C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido(C<8), -OC(0)NH-alquilo(C<8) , -OC (O) CH2NHC (O) O-t-bu ilo, -OCH2-alquiltio (C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; -(CH2)mC(0)Rc, donde m es 0-6 y Re es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, -NHOH, tio; o alquilo (C<8 ) , alquenilo ( C<8 ) , alquinilo (C<8 ) , arilo(C<8), aralquilo ( C<8 ) , heteroarilo ( C<8 ) , heterocicloalquilo ( C<8 ) , alcoxi(C<8), alqueniloxi (C<8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi (C<8 } , aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino (C<8 ): , arilamino (C<8) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido(C<8), -NH-alcoxi (C<8) , -NH-heterocicloalquilo ( C<8 ) , -NHC(N0H)-alquilo(C<8) , -NH-amido ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; Re y R3, tomados juntos, son -O- o -NRd-, donde Rd es hidrógeno o alquilo (C< ) ; o Re y R4, tomados untos, son -O- o -NRd-, donde Rd es hidrógeno o alquilo ( C<4 ) ; o -NHC(0)Re, donde Re es: hidrógeno, hidroxi, amino; o alquilo (C<8 ) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo ( C<8 ) , arilo(C<8), aralquilo ( C<8 ) , heteroarilo (C<8 ) , heterocicloalquilo (C<8 ) , alcoxi(C<8), ariloxi (C<8 ) , aralcoxi (C<8 ) , heteroariloxi (C<8 ) , aciloxi ( C=8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino ( C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero de los mismos .
En algunas formas de realización, los compuestos se definen adicionalmente por medio de la fórmula: (II) , Rl es -H, -CN, halo, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi (Cl-4 ) , -NH2, alquilamino ( Cl-4 ) , o -NH-S (O) 2-alquilo (Cl-4 ) ; R2 es hidrógeno o R2 se encuentra ausente cuando él átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; y Y es: -H, -OH, -SH, -CN, —F, -CF3, -NH2 o -NCO; alquilo (C<8) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo ( C<8 ) , arilo(C<12), aralquilo ( C<12 ) , heteroarilo ( C<8 ) , heterocicloalquilo (C<12 ) , alcoxi (C<8), · ariloxi (C<12 ) , aciloxi (C=8 ) , alquilamino ( C=8 ) , dialquilamino ( C=8 ) , alquenilamino ( C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquil amino ( C<8 ) , alquiltio (C<8 ) , aciltio ( C<8 ) , alquilsul fonilamino ( C<8 ) , o versiones sustituidas de cualquiera de estos grupos; -alcanodiil (C<8 ) -Rb, -alquenodiil ( C<8 ) -Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, donde Rb es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o tio; o heteroarilo (C<8 ) , alcoxi (C<8), alqueniloxi ( C<8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi ( C<8 j , aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino ( C<8 ) , alquenilamino (C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (C<8 ) , heteroarilamino (C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido(C<8), -0C(0)NH-alquilo(C<8) , -OC (O) CH2NHC (0)0- fc-butilo, -0CH2-alquiltio ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; - (CH2)mC(0)Rc, donde m es 0-6 y Re es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, -NH0H, tio; o alquilo (C<8) , alquenilo (C=8 ) , alquinilo ( C=8 ) , arilo(C=8), aralquilo (C=8 ) , heteroarilo ( C=8 ) , heterocicloalquilo ( C<8 ) , alcoxi(C=8), alqueniloxi ( C=8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi ( C=8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino (C=8 ) , arilamino (C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido(C=8), -NH-alcoxi (C<8 ) , -NH-heterocicloalquilo ( C=8 ) , -NHC(N0H)-alquilo(C<8) , -NH-amido ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o -NHC(0)Re, donde Re es : hidrógeno, hidroxi, amino; o alquilo (C<8 ) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo ( C=8 ) , arilo(C<8), aralquilo (C<8 ) , heteroarilo ( C<8 ) , heterocicloalquilo (C<8 ) , alcoxi (C<8 ) , ariloxi ( C<8 ) , aralcoxi (C<8 ) , heteroariloxi (C<8 ) , aciloxi ( C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino ( C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero de los mismos .
En algunas formas de realización, los compuestos se definen adicionalmente por medio de la fórmula: donde : Rl es -H, -CN, halo, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi (Cl-4 ) , -NH2, alquilamino ( Cl-4 ) , o -NH-S (O) 2-alquilo (Cl-4 ) ; y Y es : -H, -OH, -SH, -CN, - F, -CF3, -NH2 o -NCO; alquilo (C<8 ) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo (C<8 ) , arilo (C<12) , aralquilo (C<12) , heteroarilo ( C<8 ) , heterocicloalquilo (C<12 ) , alcoxi (C<8 ) , ariloxi (C<12 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino (C<8 ) , dialquilamino (C<8 ) , alquenilamino (C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (C<8 ) , alquiltio ( C<8 ) , aciltio (C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , o versiones sustituidas de cualquiera de estos grupos; -alcanodiil (C<8 ) -Rb, -alquenodiil ( C=8 ) -Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, donde Rb es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o tio; o heteroarilo (C<8 ) , alcoxi(C<8), alqueniloxi ( C<8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi (C<8 ) , heteroariloxi (C<8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino (C 8 ) , alquenilamino (C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (C<8 ) , heteroarilamino (C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido(C<8), -OC(0)NH-alquilo(C<8) , . -OC (O) CH2NHC (0)0- t-butilo, -0CH2-alquiltio (C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; - (CH2 ) mC (O) Re, donde m es 0-6 y Re es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, -NHOH, tio; o alquilo (C<8) , alquenilo ( C<8 ) , alquinilo ( C<8 ) , arilo(C<8), aralquilo ( C<8 ) , heteroarilo (C<8 ) , heterocicloalquilo ( C<8 ) , alcoxi(C<8), alqueniloxi ( C<8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi (C<8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino (C<8 ) , dialquilamino (C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido(C=8), -NH-alcoxi (C<8) , -NH-heterocicloalquilo (C<8 ) , -NHC(NOH)-alquilo ( C<8 ) , -NH-amido (C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o -NHC(0)Re, donde Re es: hidrógeno, hidroxi, amino; o alquilo (C<8 ) , alqueni lo ( C<8 ) , alquinilo (C<8 ) , arilo(C<B), aralquilo (C<8 ) , heteroarilo ( C<8 ) , heterocicloalquilo (C<8 ) , alcoxi(C<8), ariloxi (C<8 ) , aralcoxi (C<8 ) , heteroariloxi ( C<8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino (C<8 ) , dialquilamino (C<8 ) , arilamino (C<8 ) , o uña versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero de los mismos.
En algunas formas de realización, los compuestos se definen adícionalmente por medio de la fórmula: donde: Rl es -H, -CN, halo, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi (Cl-4 ) , -NH2, alquilamino ( Cl-4 ) , o -NH-S (O) 2-alquilo (Cl-4 ) ; y Y es: -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 o -NCO; alquilo (C<8) , alquenilo ( C<8 ) , alquinilo (C<8 ) , arilo(C<12), aralquilo ( C<12 ) , heteroarilo (C<8 ) , heterocicloalquilo (C<12 ) , alcoxi (C<8), ariloxi (C<12 ) , aciloxi ( C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino (C=8 ) , alquenilamino (C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (C<8 ) , amido(C<8), alquiltio (C<8 ) , aciltio (C<8 ) , alquilsul fonilamino ( C<8 ) , o versiones sustituidas de cualquiera de estos grupos; -alcanodiil ( C<8 ) -Rb, -alquenodiil (C<8 ) -Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, donde Rb es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o tio; o ' heteroarilo (C<8 ) , alcoxi (C<8), alqueniloxi (C<8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi (C<8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino (C<8 ) , alquenilamino (C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (C<8 ) , heteroarilamino (C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido(C<8), -0C(0)NH-alquilo(C<8) , -0C(0)CH2NHC(0)0-t-butilo, -0CH2-alquiltio ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; - (CH2)mC(0)Rc, donde m es 0-6 y Re es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, -NHOH, tio; o alquilo (C=8 ) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo (C=8 ) , arilo (C<8 ) , aralquilo(C<8) , hetero arilo ( C<8 ) , heterocicloalquilo ( C<8 ) , alcoxi(C<8), alqueniloxi ( C=8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi (C<8) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino (C<8 ) , dialquilamino (C<8 ) , arilamino (C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido (C<8 ) , -NH-alcoxi (C<8 ) , -NH-heterocicloalquilo (C<8 ) -NHC(NOH) -alquilo (C<8) , -NH-amido ( C<8 ) una versión sustituida de cualquiera de estos grupos -NHC(0)Re, donde Re es: hidrógeno, hidroxi, amino; o alquilo (C<8 ) , alquenilo (C<8 ) , arilo(C<8), aralquilo (C<8 ) , heteroarilo (C<8 ) , heterocicloalquilo ( C=8 ) , alcoxi (C=8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi (C<8 ) , heteroariloxi (C<8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino (C<8 ) , arilamino (C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero de los mismos .
En algunas formas de realización, en los compuestos el enlace entre los átomos de carbono 1 y 2 es una unión doble. En algunas formas de realización, el enlace entre los átomos de carbono 1 y 2 es una unión simple. En algunas formas de realización, el enlace entre los átomos de carbono 4 y 5 es una unión simple. En algunas formas de realización, el enlace entre los átomos de carbono 4 y 5 es una unión doble. En algunas formas de realización, el enlace entre los átomos de carbono 9 y 11 es una unión doble.
En algunas formas de realización, el enlace entre los átomos de carbono 9 y 11 es una unión simple.
En algunas formas de realización, XI es oxo . En algunas formas de realización, XI es 'hidrógeno. En algunas formas de realización, XI es hidroxi . En algunas formas de realización, X2 es oxo. En algunas formas de realización, X2 es hidrógeno.
En algunas formas de realización, Rl es -CN. En algunas formas de realización, Rl es -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi (Cl- ) , -NH2, alquilamino ( Cl-4 ) , o -NH-S (O) 2-alquilo (Cl-4 ) . En algunas formas de realización, Ra es -OH. En algunas formas de realización, Ra es alcoxi (Cl-4 ) .
En algunas formas de realización, Ra es metoxi . En algunas formas de realización, Ra es -NH2. En algunas formas de realización, Rl es -H. En algunas formas de realización, Rl es halo. En algunas formas de realización, Rl es yodo.
En algunas formas de realización, R2 es hidrógeno. En algunas formas de realización, R2 se encuentra ausente. En algunas formas de realización, R2 ' es alquilo (C<8 ) . En algunas formas de realización, R2 ' es metilo. En algunas formas de realización, R2 ' es hidrógeno. En algunas formas de realización, R2 ' es =CH2.
En algunas formas de realización, R3 es metilo. En algunas formas de realización, R3 es hidrógeno. En algunas formas de realización, R4 es hidrógeno. En algunas formas de realización, R4 es metilo. En algunas formas de realización, R4 es hidroxi.
En algunas formas de realización, Y es - (CH2 )mC(0) Re, donde m es 0-6 y Re es hidrógeno, hidroxi, amino, -NHOH, alquilo (C<8 ) , alquenilo ( C<8 ) , alquinilo (C<8 ) , arilo(C<8), aralquilo (C<8 ) , heteroarilo (C<8 ) , heterocicloalquilo (C<8 ) , alcoxi(C<8), alqueniloxi ( C<8 ) , ariloxi ( C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino ( C=8 ) , arilamino (C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido(C<8), -NH-alcoxi (C<8 ) , -NH-heterocicloalquilo ( C=8 ) , -NHC (NOH) -alquilo (C<8) , -NH-amido ( C<8 ) , o una versión sustituida . de cualquiera de estos grupos distinto de hidrógeno, hidroxi, amino, y -NHOH.
En algunas formas de realización, Re es alcoxi(C<8). En algunas formas de realización, Re es metoxi, etoxi o isopropoxi. En algunas formas de realización, Re es hidroxi. En algunas formas de realización, Re es amino. En algunas formas de realización, Re es alquilamino (C<8 ) o alquilamino ( C<8 ) sustituido. En algunas formas de realización, Re es metilamino, etilamino, n-buti lamino o 2 , 2 , 2-tri fluoroetilamino . En algunas formas de realización, Re es heteroarilo ( C<8 ) . En algunas formas de realización, Re es imidazolilo o dimetilimidazolilo. En algunas formas de realización, Re es -NHOH o -NHOCH3. En algunas formas de realización, Re es heterocicloalquilo ( C<8 ) o heterocicloalquilo ( C<8 ) sustituido. En algunas formas de realización, Re es N-pirrolidinilo, JV-morfolinilo , N-piperidinilo o iV-azetidinilo . En algunas formas de realización, Re es -NH-heterocicloalquilo ( C<8 ) . En algunas formas de realización, Re es -NH-amido (C<8 ) o una versión sustituida del mismo. En algunas formas de realización, Re es -NHNHC (O) H, -NHNHC(0)CH3 o -NHNHC (O) CH20CH3. En algunas formas de realización, Re es -NHC (NOH) CH3. En algunas formas de realización, m es 0. En algunas formas de realización, m es 2.
En algunas formas de realización, Y es -alcanodiil ( C<8 ) -Rb . En algunas formas de realización, Y es -CH2-Rb. En algunas formas de realización, Rb es hidroxi. En algunas formas de realización, Rb es aciloxi(C=8) o aciloxi(C=8) sustituido. En algunas formas de realización, Rb es acetiloxi, o trifluoroacetiloxi, -OC (O) CH2NH2. En algunas formas de realización, Rb es alcoxi(C<8) o alcoxi(C<8) sustituido. En algunas formas de realización, Rb es metoxi o fluorometoxi . En algunas formas de realización, Rb es heteroarilo ( C<8 ) . En algunas formas de realización, Rb es -OC(O) NH-alquilo (C<8 ) , -OC (O) CH2NHC ( O) O- t-butilo, o -OCH2-alquiltio (C<8 ) .
En algunas formas de realización, Y es -CN. En algunas formas de realización, Y es isocianato. En algunas formas de realización, Y es fluoro. En algunas formas de realización, Y es alquilsul fonilamino ( C<8 ) o alquilsulfonilamino (C<8 ) sustituido. En algunas formas de realización, Y es -NHS(0)2CH3 o -NHS ( O) 2CH2CF3. En algunas formas de realización, Y es heteroarilo ( C<8 ) . En algunas formas de realización, Y es oxadiazolilo, metiloxadiazolilo, o metoxima de detiloxadiazolilo . En otras formas de realización, Y es amido(C<8), acilo(C<8) o versiones sustituidas de cualquiera de estos grupos.
En algunas formas de realización, Y es -NHC(0)Re, donde Re es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo ( C<8 ) , arilo(C<8), alcoxi(C<8), aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino (C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos distinto de hidrógeno, hidroxi y amino. En algunas formas de realización, Re es hidrógeno. En algunas formas de realización, Re es amino. En algunas formas de realización, Re es alquilo(C<8) o alquilo ( C<8 ) sustituido. En algunas formas de realización, Re es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, n-hexilo, 1 , 1-difluoroetilo, o 2 , 2 , 2-tri fluoroetilo . En algunas formas de realización, Re es arilo(C<8) . En algunas formas de realización, Re es alcoxi(C 8) . En algunas formas de realización, Re es metoxi, etoxi, o isopropoxi. En algunas formas de realización, Re es alquilamino ( C=8 ) o dialquilamino (C<8 ) . En algunas formas de realización, Re es metilamino, etilamino, o dimetilamino .
En algunas formas de realización, Y es - ( CH2 ) mC ( O ) Re, donde m es 0 y donde Re y R3 se toman juntos y son -0-. En algunas formas de realización, Y es - (CH2 ) mC (O) Re, donde m es 0 y donde Re y R4 se toman juntos y son -O- .
En las formas de realización que tienen un hidrógeno en el átomo de carbono 13, el hidrógeno tiene orientación beta. En otros la orientación es alfa. En algunas formas de realización, el hidrógeno en el átomo de carbono 18 tiene orientación beta; en otras formas de realización, tiene orientación alfa. Por ejemplo, en algunas formas de realización, existen átomos de hidrógeno en los átomos de carbono 13 y 18, y ambos tienen orientación beta.
En algunas formas de realización, la invención provee compuestos de las fórmulas: 20 21 22 ?? ?? ?? ?? ?? ?? y sales aceptables farmacéuticamente y tautómeros de los mismos .
En algunos aspectos, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos anteriores y un excipiente. En otros aspectos se proveen métodos de tratamiento y/o prevención de una enfermedad o un trastorno en pacientes que lo necesitan, que comprenden administrarles a dichos pacientes uno o más de los compuestos anteriores en una cantidad suficiente como para tratar y/o prevenir dicha enfermedad o trastorno.
Otros objetos, aspectos y ventajas de la presente divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, debe comprenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican formas de realización especificas de la invención, solamente se ofrecen a modo ilustrativo, ya que a partir de esta descripción detallada serán evidentes para un especialista en la materia diversos cambios y modificaciones dentro del espiritu y el alcance de la invención. Nótese que el hecho de que un compuesto en particular se defina con una fórmula genérica en partícula no impide que pueda también definirse por medio de otra fórmula genérica.
DESCRIPCIÓN DE FORMAS DE REALIZACIÓN ILUSTRATIVAS En la presente se describen nuevos compuestos y composiciones con propiedades antioxidantes y/o antiinflamatorias, métodos para su elaboración, y métodos para su uso, incluyendo para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
DEFINICIONES Cuando se utiliza en el contexto de un grupo químico, "hidrógeno" significa -H; "hidroxi" significa -OH; "oxo" significa =0; "halo" significa en forma independiente -F, -Cl, -Br o -I; "amino" significa -NH2; "hidroxiamino" significa -NHOH; "nitro" significa -N02; imino significa =NH; "ciano" significa -CN; "isocianato" significa -N=C=0; "azido" significa -N3; en un contexto monovalente "fosfato" significa -OP(0) (0H)2 o una forma desprotonada del mismo; en un contexto divalente "fosfato" significa -0P(O) (0H)O- o una forma desprotonada del mismo; "mercapto" significa -SH; "tio" significa =S; "sulfonilo" significa -S(0)2-; y "sulfinilo" significa -3(0)-.
En el contexto de fórmulas químicas, el símbolo significa una unión simple, significa una unión doble; y >=" significa una unión triple. El símbolo " " representa un enlace opcional, que si se encuentra presente es simple o doble. El símbolo representa una unión simple o una unión doble. De este modo, por ejemplo, la estructura incluye las estructuras Como lo comprenderá un especialista en la materia, ninguno de los átomos del anillo forma parte de más que un enlace doble. El símbolo ?(???", cuando se ilustra perpendicularmente a una unión, indica un punto de unión del grupo. Debe notarse que el punto de unión típicamente sólo se identifica de esta manera en los grupos grandes con el fin de con el fin de facilitar la identificación rápida e inequívoca del punto de unión. El símbolo significa una unión simple donde el grupo unido al extremo grueso de la cuña se proyecta pór encima de la página. El símbolo " ""ni " significa una unión simple donde el grupo unido al extremo grueso de la cuña se proyecta por debajo de la página. El símbolo "*???.« significa una unión simple donde la conformación (por ejemplo, R o S) o la geometría no está definida (por ejemplo, E o Z) .
Cualquier valencia indefinida en un átomo de una estructura mostrada en esta solicitud representa implícitamente un átomo de hidrógeno unido al átomo. Cuando un grupo "R" se ilustra como un ."grupo flotante" en un sistema de anillos, por ejemplo, en la fórmula: entonces R puede reemplazar a cualquier átomo de hidrógeno unido a cualquiera de los átomos del anillo, incluyendo un hidrógeno ilustrado, implícito o definido explícitamente, en la medida en que se forme una estructura estable. Cuando se ilustra un grupo "R" como un "grupo flotante" en un sistema de anillos fusionados, como por ejemplo en la fórmula: entonces R puede reemplazar a cualquier átomo de hidrógeno unido cualquiera de los átomos del anillo de cualquiera de los anillos fusionados salvo que se especifique lo contrario. Los hidrógenos reemplazables incluyen los hidrógenos ilustrados (por ejemplo, el hidrógeno unido al nitrógeno en la fórmula anterior), hidrógenos implícitos (por ejemplo, un hidrógeno de la fórmula anterior que no se muestra pero se comprende que está presente), hidrógenos definidos explícitamente, e hidrógenos opcionales cuya presencia depende de la identidad de un átomo del anillo (por ejemplo, un hidrógeno unido a un grupo X, cuando X significa -CH-), en la medida en que se forme una estructura estable. En el ejemplo ilustrado, R puede encontrarse err-el anillo de 5 miembros o en el anillo de 6 miembros del sistema de anillos fusionados. En la fórmula anterior, la letra subíndice "y" a continuación del grupo "R" entre paréntesis, representa una variable numérica. Salvo que se especifique lo contrario, esta variable puede ser 0, 1, 2, o cualquier entero mayor a 2, sólo limitado por la cantidad máxima de átomos de hidrógeno reemplazables en el anillo o sistema de anillos.
En los grupos y clases que se proveen más adelante, los siguientes subíndices entre paréntesis definen adicionalmente el grupo/clase de la siguiente manera: " I Cn ) " define la cantidad exacta (n) de átomos de carbono en el grupo/clase. "(C<n)" define la cantidad máxima (n) de átomos de carbono que pueden encontrarse en el grupo/clase, siendo la cantidad mínima tan pequeña como sea posible para el grupo en cuestión, por ejemplo, se comprende que la cantidad mínima de átomos de carbono en el grupo "alquenilo ( C<8 ) " o la clase "alquene ( C<8 ) " es dos. Por ejemplo, "alcoxi (C<10 ) " designa los grupos alcoxi con entre 1 y 10 átomos de carbono (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10, o cualquier rango que pueda derivarse del mismo (por ejemplo, entre 3 y 10 átomos de carbono). (Cn-n') la cantidad mínima (n) y máxima (?') de átomos de carbono en el grupo. De manera similar, "alquilo (C2-10 ) " designa los grupos alquilo con entre 2 y 10 átomos de carbono (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10, o cualquier rango que pueda derivarse del mismo (por ejemplo, entre 3.y 10 átomos de carbono)).
El término "saturado" según se utiliza en la presente significa el compuesto o grupo modificado de manera tal que no tenga enlaces dobles carbono-carbono ni enlaces triples carbono-carbono, excepto como se describe más adelante. El término no excluye enlaces múltiples carbono-heteroátomo, por ejemplo un enlace doble carbono oxígeno o un enlace doble carbono nitrógeno. Además, no excluye enlaces dobles carbono-carbono que puedan ocurrir a causa de una tautomería ceto-enol o o imina/enamina .
El término "alifático" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" significa que el compuesto/grupo modificado de manera tal que es un compuesto o grupo hidrocarbonado acíclico o cíclico pero no aromático. En los compuestos/grupos alifáticos, los átomos de carbono pueden unirse en cadenas lineales, cadenas ramificadas, o anillos no aromáticos ( alicíclicos ) . Los compuestos/grupos alifáticos pueden ser saturados, es decir unidos por enlaces simples (alcanos/alquilo) , o insaturados, con uno o más enlaces dobles (alquenos/alquenilo) o con uno o más enlaces triples (alquinos/alqulnilo). Cuando el término "alifático" se usa sin el modificador "sustituido" sólo se encuentran presentes átomos de carbono e hidrógeno. Cuando el término se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -0CH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, o -S(0)2NH2.
El término "alquilo" cuando se lo utiliza sin él modificador "sustituido" hace referencia a un grupo alifático saturado monovalente con un átomo de carbono como punto de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclica ó acíclica, y ningún átomo distinto de carbono e hidrógeno. De este modo, según se utiliza en la presente cicloalquilo es un subgrupo de alquilo. Los grupos -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr), -CH(CH3)2 (íso-Pr), -CH(CH2)2 (ciclopropilo) , -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH ( CH3 ) CH2CH3 ( sec-butilo), -CH2CH(CH3)2 ( iso-butilo) , -C(CH3)3 { fcert-butilo ) , -CH2C(CH3)3 ( neo-pentilo ) , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y ciclohexilmetilo son ejemplos no limitantes de grupos alquilo. El término "alcandiilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo alifático saturado divalente, con uno o dos átomos de carbono saturados como puntos de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, ningún enlace doble o triple carbono-carbono, y ningún átomo distinto de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH2- (metilen), -CH2CH2-, -CH2C(CH3) 2CH2-, -CH2CH2CH2-, y , son ejemplos no limitantes de grupos alcandiilo. El término "alquilideno" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo divalente =CRR' en donde R y R' son en forma independiente hidrógeno, alquilo, o R y R' se toman juntos para representar un alcandiilo con al menos dos átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilideno incluyen: =CH2, =CH ( CH2CH3 ) , y =C(CH3)2. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -0CH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, o -S(0)2NH2. Los siguientes grupos son ejemplos no limitantes de grupos alquilo sustituido: -CH20H, -CH2C1, -CF3, -CH2CN, -CH2C(0)0H, -CH2C (O) 0CH3, -CH2C ( O ) NH2 , -CH2C(0)CH3, -CH20CH3, -CH20C ( O ) CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, y -CH2CH2C1. El término "haloalquilo" es un subgrupo de alquilo sustituido, en donde uno o más hidrógenos se han reemplazado ¦ por un grupo halo y no se encuentran presentes átomos distintos de carbono, hidrógeno y halógeno. El grupo, -CH2C1 es un ejemplo no limitante de haloalquilo. Un "alcano" hace referencia al compuesto H-R, donde R es alquilo. El término fluoroalquilo" es un subgrupo de alquilo sustituido, en donde uno o más hidrógenos se han reemplazado por un grupo fluoro y no se encuentran presentes átomos distintos de carbono, hidrógeno y flúor. Los grupos -CH2F, -CF3, y -CH2CF3 son e emplos no limitantes de grupos fluoroalquilo . Un "alcano" hace referencia al compuesto H-R, donde R es alquilo.
El término "alquenilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo alifático insaturado monovalente con un átomo de carbono como punto de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, al menos un enlace doble carbono-carbono no aromático, ningún enlace triple carbono-carbono, y ningún átomo distinto de carbono e hidrógeno. Los ejemplos o limitantes de grupos alquenilo incluyen: -CH=CH2 (viniloj, -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alilo), -CH2CH=CHCH3, y -CH=CH-C6H5. El término "alquendiilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo alifático insaturado divalente, con dos átomos de carbono como puntos de unión, una estructura lineal o ramificada, ciclica o aciclica, al menos un enlace doble carbono-carbono no aromático, ningún enlace triple carbono-carbono, y ningún átomo distinto de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH=CH-, -CH=C(CH3) CH2-, . -CH=CHCH2-, y son ejemplos no limitantes de grupos alquendiilo. Cuando estos términos se utilizan con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2. Los grupos -CH=CHF, -CH=CHC1 y -CH=CHBr, son ejemplos no limitantes de grupos alquenilo sustituido. Un "alqueno" hace referencia al compuesto H-R, donde R es alquenilo .
El término "alquinilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo alifático insaturado monovalente con un átomo de carbono como punto de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclica o aciclica, al menos un enlace triple carbono-carbono, y ningún átomo distinto de carbono e hidrógeno. Según se utiliza en la presente, el término alquinilo no excluye la presencia de uno o más enlaces dobles carbono-carbono no aromáticos. Los grupos -C=CH, -C=CCH3, y -CH2C=CCH3, son ejemplos no limitantes de grupos alquinilo. Cuando alquinilo se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2. Un "alquino" hace referencia al compuesto H-R, donde R s alquinilo .
El término "arilo", cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo aromático no saturado monovalente con un átomo de carbono aromático como punto de unión, donde dicho átomo de carbono forma parte de una o más estructuras de anillos aromáticos de seis miembros, en donde todos los átomos del anillo son carbono, y en donde el grupo no consiste de átomos distintos de carbono e hidrógeno. Si se encuentra presente más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Según se usa en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo (siendo la limitación el número de carbonos permitido) unidos al primer anillo aromático o a cualquier anillo aromático adicional que estuviera presente. Los ejemplos no limitativos de arilo grupos incluyen fenilo (Ph), metilfenilo, (dimetil ) fenilo, -C6H4CH2CH3 ( etilfenilo ) , naftilo y el grupo monovalente derivado de bifenilo. El término "arendiilo", cuando se usa sin el modificador "sustituido", se refiere a un grupo aromático divalente, con dos átomos de carbono aromáticos como puntos de unión, donde dichos átomos de carbono forman parte de una o más estructuras de anillos aromáticos de seis miembros, en donde todos los átomos del anillo son carbonos, y en donde el grupo monovalente no consiste de átomos distintos de carbono e hidrógeno. Según se usa en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo (siendo la limitación el número de carbonos permitido) unidos al primer anillo aromático o a cualquier anillo aromático adicional que estuviera presente. Si se encuentra presente más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los ejemplos no limitativos de grupos arendiilo incluyen Cuando estos términos se utilizan con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -0CH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, o -S(0)2NH2. Un "arene" hace referencia al compuesto H-R, donde R es arilo.
El término "aralquilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo monovalente -alcandiilarilo, en donde los términos alcandiilo y arilo se utilizar. ent cada caso de manera consistente con las definiciones que se han provisto. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo son: fenilmetilo (bencilo, Bn) y 2-fenil-etilo. Cuando el término se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno del alcandiilo y/o el arilo se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2. Los ejemplos no limitantes de aralquilos sustituidos son: ( 3-clorofenil ) -metilo, y 2-cloro-2-fenil-et-1-ilo.
El término "heteroarilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo aromático monovalente con un átomo de carbono o átomo de nitrógeno aromático como punto de unión, donde dicho átomo de carbono o átomo de nitrógeno forma parte de una o más estructuras de anillos aromáticos donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre, y donde el grupo heteroarilo consiste en ningún átomo distinto de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxígeno aromático y azufre aromático. Según se utiliza en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo, arilo, y/o aralquilo '(en la medida en que lo permita la limitación de la cantidad de carbonos) unido al anillo aromático o sistema de anillos aromáticos. Si se encuentra presente más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen furanilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo (Im), isoxazolilo, metilpiridinilo, oxazolilo, fenilpiridiniló, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. El término "heteroarendiilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo aromático divalente, con dos átomos de carbono aromáticos, dos átomos de nitrógeno aromáticos, o un átomo de carbono aromático y un átomo de nitrógeno aromático como los dos puntos de unión, donde dichos átomos forman parte de una o más estructuras de anillos aromáticos donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre, y donde el grupo divalente consiste en ningún átomo distinto de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxigeno aromático y azufre aromático. Según se utiliza en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo, arilo, y/o aralquilo (en la medida en que lo permita la limitación de la cantidad de carbonos) unido al anillo aromático o sistema de anillos aromáticos. Si se encuentra presente más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarendi ilo incluyen: Cuando estos términos se utilizan con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2.
El término "heterocicloalquilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un rupo no aromático monovalente con un átomo de carbono o átomo de nitrógeno como punto de unión, donde dicho átomo de carbono o átomo de nitrógeno forma parte de una o más estructuras de anillos no aromáticos donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde el grupo heterocicloalquilo consiste en ningún átomo distinto de carbono, hidrógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre. Según se utiliza en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo (en la medida en que lo permita la limitación de la cantidad de carbonos) unidoa al anillo o sistema de anillos. Si se encuentra presente más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo, y piranilo. Cuando el término "heterocicloalquilo" se utiliza con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -0CH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, o -S(0)2NH2.
El término "acilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo -C(0)R, en donde R es un hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, donde estos términos se definen precedentemente. Los grupos -CHO, -C(0)CH3 (acetilo, Ac), -C(0)CH2CH3, -C (O) CH2CH2CH3, -C ( O ) CH ( CH3 ) 2 , -C (O ) CH ( CH2 ) 2 , -C(0)C6H5, -C (O) C6H4CH3, -C (O) CH2C6H5, -C(O) ( imidazolilo ) son ejemplos no limitantes de grupos acilo. Un "tíoacilo" se define de manera análoga, excepto que el átomo de oxigeno del grupo -C(0)R se ha reemplazado por un átomo de azufre, -C(S)R.
Cuando cualquiera de estos términos se utiliza con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno (incluyendo el átomo de hidrógeno unido directamente al grupo carbonilo o tiocarbonilo) se ha reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -0CH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(O)CH3, o -S(0)2NH2. Los grupos -C(0)CH2CF3, -C02H (carboxilo), -C02CH3 (metilcarboxilo ) , -C02CH2CH3, -C(0)NH2 (carbamoilo) , y -CON(CH3)2, son ejemplos no limitantes de grupos acilo sustituido.
El término "alcoxi" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo -O, en donde R es un alquilo, donde el término es como se ha definido. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen: -OCH3 (metoxi), -OCH2CH3 (etoxi), -OCH2CH2CH3, -0CH(CH3)2 (isopropoxi) , -OCH(CH2)2, -O-ciclopentilo, y -O-ciclohexilo . Los términos "alqueniloxi", "alquiniloxi", "ariloxi", "aralcoxi", "heteroariloxi", y "aciloxi", cuando se los utiliza sin el modificador "sustituido", hacen referencia a grupos, definidos como -O, en donde R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y aciló, respectivamente. El término "alcoxidiilo" hace referencia al grupo divalente -O-alcandiilo-, -O-alcandiil-O-, o -alcandiil-O-alcandiilo- . El término "alquiltio" y "aciltio", cuando se usa sin el modificador "sustituido", se refiere al grupo -SR, en donde R es un alquilo y un acilo, respectivamente. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -0CH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C{0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2. El término "alcohol" corresponde a un alcano, como se define precedentemente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi .
El término "alquilamino" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo -NHR, en donde R es un alquilo, donde el término es como se ha definido. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilamino incluyen: -NHCH3 y -NHCH2CH3. El término "dialquilamino" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo -NRR', en donde R y R' pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes, o R y R' pueden tomarse juntos para representar un alcandiilo. Los ejemplos no limitantes de grupos dialquilamino incluyen: -N(CH3)2, -N (CH3 ) (CH2CH.3 ) , y 2V-pirrolidinilo . Los términos "alcoxiamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "arilamino", "aralquilamino", "heteroarilamino", y "alquilsulfonilamino" cuando se los utiliza sin el modificador "sustituido", hacén referencia a grupos, definidos como -NHR, en donde R es alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y alquilsulfonilo, respectivamente. Un ejemplo no limitante de un grupo arilamino es -NHC6H5. El término "amido" (acilamino), cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido", hace referencia al grupo -NHR, en donde R es acilo, donde el término es como se ha definido. Un ejemplo no limitante de un grupo amido es -NHC(0)CH3. El término "alquilimino" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo divalente =NR, en donde R es un alquilo, donde el término es como se ha definido. El término "alquilaminodiilo" hace referencia al grupo divalente -NH-alcandiilo-, -NH-alcandiil-NH-, o -alcandiil-NH-alcandiilo- . Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, OC(0)CH3, o -S(0)2NH2. Los grupos -NHC(0)OCH3 y -NHC(0)NHCH3 son ejemplos no limitantes de grupos amido sustituido.
Los términos "alquilsulfonilo" y "alquilsulfinilo" cuando se los utiliza sin el modificador "sustituido" hacreferentes a los grupos -S(0)2R y -S(0)R, respectivamente, en donde R es un alquilo, donde el término es como se ha definido. Los términos "alquenilsulfonilo", "alquinilsulfonilo", "arilsulfonilo", "aralquilsulfonilo", y "heteroarilsulfonilo", se definen de manera análoga. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -0CH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, o -S(0)2NH2.
Según se usa en la presente, un "auxiliar quiral" se refiere a un grupo quiral que se puede eliminar que tiene la capacidad de influir en la estereoselectividad de una reacción. Los especialistas en el arte están familiarizados con dichos compuestos, y muchos se encuentran disponibles comercialmente .
El uso de la palabra "uno" o "un", cuando se usa junto con el término "que comprende" en las reivindicaciones y/o la memoria descriptiva puede significar "uno", pero también es consistente con el significado de "uno o más" "al menos uñó" y "uno o más de uno".
En toda esta solicitud, el término "aproximadamente" s,e usa para indicar que un valor incluye la variación inherente de error para el dispositivo o para el método empleado para determinar el valor, o la variación que existe entre lós su etos del estudio.
Los términos "comprende", "tiene" e "incluye" son verbos de enlace abiertos. Cualquier forma o tiempo verbal de uno o más de estos verbos, tal como "comprende", "comprendiendo", "tiene", "teniendo", "incluye" e "incluyendo", son abiertos. Por ejemplo, cualquier método que "comprende", "tiene" o "incluye" uno o más pasos no está limitado a poseer sólo uno o más de estos pasos y también cubre otros pasos no listados.
El término "eficaz", tal como se usa ese término en la memoria descriptiva y/o reivindicaciones, significa adecuado para cumplir con un resultado deseado, esperado, o pretendido .
El término "hidrato" cuando se usa como un modificador para un compuesto significa que el compuesto tiene menos de una. (por ejemplo, hemihidrato ) , una (por ejemplo, monohidrato ) , o más de una (por ejemplo, dihidrato) moléculas de agua asociadas con cada molécula de compuesto, tal como en formas sólidas del compuesto-«<0 } Según se usa en la presente, el término "IC50" se refiere a una dosis inhibitoria que tiene el 50% de la respuesta máxima obtenida. Esta medida cuantitativa indica cuánto de una droga particular u otra sustancia (inhibidor) se necesita para inhibir a la mitad un proceso biológico, bioquímico o químico dado (o componente de un proceso, es decir una enzima, célula, receptor celular o microrganismo ) .
Un "isómero" de un primer compuesto es un compuesto separado en el cual cada molécula contiene los mismos átomos constituyentes que el primer compuesto, pero donde difiere la configuración de esos átomos en tres dimensiones.
Según se usa en la presente, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a un organismo mamífero, tal como un humano, mono, vaca, oveja, cabra, perro, gato, ratón, rata, cobayo o especies transgénicas de los mismos. En ciertas formas de realización, el paciente o su eto es un primate. Los ejemplos no limitantes de sujetos humanos son adultos, jóvenes, lactantes y fetos.
Según se usa generalmente en la presente "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos, órganos, y/o fluidos corporales de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, y que posen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen sales de adición formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o con ácidos orgánicos tales como ácido 1, 2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 3-fenilpropiónico, 4 , 41 -metilenbis ( ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxí lico ) , ácido 4 -metilbiciclo [ 2.2.2 ] oct-2-eno- 1-carboxí lico, ácido acético, ácidos mono y dicarboxí lieos alifáticos, ácidos sulfúricos alifáticos, ácidos sulfúricos aromáticos, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido etanosylfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido láctico, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido mélico, ácido malónicó, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido o- { 4 -hidroxibenzoil ) benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácido propiónico, ácido p-toluensul fónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínicó, ácido tartárico, ácido terciario butilacético, ácido trimetilacético, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición básica que se pueden formar cuando hay presentes protones ácidos tienen la capacidad de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio,, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina , trometami a, N-metilglucamina y similares. Se debe reconocer que el anión o catión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no es critica, siempre que la sal, como un todo, sea farmacológicamente aceptable. Los ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables y sus métodos para prepararlas y uso se presentan en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvética Chimica Acta, 2002) se presentan ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptable y sus métodos para prepararlas y uso.
"Prevención" o "previniendo" incluye: (1) inhibir el inicio de una enfermedad en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o con predisposición a la enfermedad pero aún no ha experimentando o mostrado nada o toda la patologia o sintomatologia de la enfermedad, y/o (2) disminuir el inicio de la patología o sintomatologia de una enfermedad en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o con predisposición a la enfermedad pero aún no ha experimentando o mostrado nada o toda la patología o sintomatología de la enfermedad .
"Prodroga" se refiere a un compuesto que se puede convertir in vivo metabólicamente en un inhibidor de acuerdo a la presente invención. La prodroga en sí misma también puede o no tener actividad respecto a una dada proteína blanco. Por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo hidroxi puede ser administrado como un éster que es convertido por hidrólisis in vivo al compuesto hidroxi. Los ásteres adecuados que se pueden convertir in vivo en compuestos hidroxi incluyen acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-p-hidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos , metanosul fonatos , etanosulfonatos, bencenosul fonatos , p-toluensulfonatos , ciclohexilsulfamatos , quinatos, ásteres de aminoácidos, y similares. Similarmente, un compuesto que comprende un grupo amino se puede administrar como una amida que es convertida por hidrólisis in vivo al compuesto amina.
El término "saturado" cuando se refiere a un átomo significa que el átomo está conectado a otros átomos sólo por medio de enlaces simples.
Un "estereoisómero" o "isómero óptico" es un isómero de un compuesto dado en el cual los mismos átomos están unidos a los mismos átomos, pero en donde difiere la configuración de esos átomos en tres dimensiones. "Enantiómeros" son estereoisómeros de un compuesto dado que son imágenes en espejo uno del otro, como manos izquierda y derecha. "Diastereómeros" son estereoisómeros de un compuesto dado que no son enantiómeros . Las moléculas quirales contienen un centro quiral, también referido como un estereocentro o centro estereogénico, que es cualquier punto, no necesariamente un átomo, en una molécula que porta grupos de modo que un intercambio en cualquiera de dos grupos lleva a un estereoisómero . En los compuestos orgánicos, el centro quiral es típicamente un átomo de carbono, fosforo o azufre, aunque también es posible para otros átomos ser estereocentros en compuestos orgánicos e inorgánicos. Una molécula puede tener múltiples estereocentros, dándo muchos estereoisómeros. En compuestos cuyo estereoisomerismo es debido a centro estereogénicos tetrahédricos [por ejemplo, carbono tetrahédrico ) , el número total de estereoisómeros hipotéticos posibles no excederá 2n, en donde n es el número de estereocentros tetrahédricos. Las moléculas con simetría con frecuencia tienen menos que el número máximo posible de estereoisómeros. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se refiere como una mezcla racémica. Como alternativa, una mezcla de enantiómeros se puede enriquecer enantioméricamente de modo que un enantiómero esté presente en una cantidad mayor que el 50%. Generalmente, los enantiómeros y/o diastereómeros se pueden resolver o separar usando técnicas conocidas en el arte. Se contempla que para cualquier estereocentro o eje de quiralidad para el cual no se ha definido la estereoquímica, ese estereocentro o eje de quiralidad puede estar presente en su forma R, forma S, o como una mezcla de las formas R y S, que incluye mezclas racémicas y no racémicas. Según se usa en la presente, la frase "sustancialmente libre de estereoisómeros" significa que la composición contiene menos de o igual a 15%, más preferentemente menos de o igual a 10%, aún más preferentemente menos de o igual a 5%, o más preferentemente menos de o igual a 1% de otro u otros estereoisómeros.
"Cantidad eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto o paciente para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo dicho tratamiento para la enfermedad.
"Tratamiento" o "tratar" incluye (1) inhibir una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), (2) mejorar una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad [por ejemplo, revertir la patología y/o sintomatología), y/o (3) provocar cualquier disminución medible en una enfermedad en un sujeto o paciente que está experimentando o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad.
Otras abreviaturas usadas en la presente son como sigue: DMSO, dimetil sulfóxido; NO, óxido nítrico; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible; COX-2, ciclooxigenasa-2 ; FBS, suero fetal bovino; IFNy o IFN-?, interferón-?; TNFa o TNF-á, factor de necrosis tumoral-a; IL-?ß, interleuquina-?ß; HO-1, hemooxigenasa inducible.
Las definiciones anteriores remplazan cualquier definición conflictiva en cualquiera de las referencias que se incorporan a la presente a modo de referencia. El hecho de que ciertos términos están definidos, sin embargo, no áe deben considerar como indicativos de que cualquier término que no está definido es indefinido. En cambio, todos los términos usados se cree que describen la invención en términos de que un especialista puede apreciar el alcance y práctica de la presente invención.
COMPUESTOS Y MÉTODOS DE SÍNTESIS Los compuestos provistos en la presente descripción se muestran anteriormente en la sección de síntesis de la invención y en las reivindicaciones más adelante. Se pueden hacer usando los métodos descriptos en la sección de Ejemplos. Estos métodos se pueden modificar adicionalmente y optimizar usando los principios y técnicas de química orgánica como los aplica un especialista en el arte. Dichos principios y técnicas se enseñan, por ejemplo, en March's Advanced. Organic Chemistry : Reactions, Mechanisms, and Structure (2007), que se incorpora a la presente a modo de referencia .
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono o nitrógeno asimétricamente sustituidos, ' y se pueden aislar en forma ópticamente activa o racémica. Por lo tanto, todas las formas quirales, diastereoméricas , forma racémica, forma epimérica, y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura tienen como intención, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o isomérica específica. Los compuestos pueden existir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. En algunas formas de realización, se obtiene un diastereómero . Los centros quirales de los compuestos de la presente invención pueden tener la configuración S o R, como lo definen las Recomendaciones de IUPAC 1974. Por ejemplo, las mezclas de estereoisómeros se pueden separar usando las técnicas que se enseñan en la sección de Ejemplos más adelante, asi como las modificaciones de las mismas.
Los átomos que componen los compuestos de la presente invención tienen como intención incluir todas las formas isotópicas de dichos átomos. Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos con uno o más átomos que han sido modificados o enriquecidos isotópicamente, en particular aquellos con isótopos farmacéuticamente aceptables o aquellos útiles para la investigación farmacéutica. Los isótopos, según se usa en la presente, incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de, hidrógeno incluyen deuterio y tritio, y los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Similarmente, se contempla que uno o más átomos de carbono de un compuesto de la presente invención se pueda remplazar por uno o más átomos de silicio. Adicionalmente, se contempla que uno o más átomos de oxigeno de un compuesto de la presente invención pueda ser remplazado por uno o más átomos de azufre o selenio .
Los compuestos de la presente invención también pueden existir en forma de prodroga. Debido a que se conoce que las prodrogas potencian numerosas cualidades deseables de fármacos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos empleados en algunos métodos de la invención pueden, si se desea, ser administrados en forma de prodroga. Por lo tanto, la invención contempla prodrogas de compuestos de la presente invención así como métodos para administrar prodrogas. Las prodrogas de los compuestos empleados en la invención se pueden preparar por modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de modo tal que las modificaciones se cortan, por manipulación de rutina o in vivo, al compuesto parental. De este modo, las prodrogas incluyen, por ejemplo, compuestos descriptos en la presente en los cuales un grupo hidroxilo, amino, o carboxilo está unido a cualquier grupo que, cuando se administra la prodroga a un sujeto, se corta para formar un hidroxilo, amino, o ácido carboxílicó, respectivamente.
Se debe reconocer que el anión o catión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no es crítica, siempre que la sal, como un todo, sea farmacológicamente aceptable. Los ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables y sus métodos para prepararlas y uso se presentan en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertíes, and Use (2002), que se incorpora a modo de referencia a la presente.
Se debe reconocer adicionalmente que los compuestos de la presente invención incluyen aquellos que han sido modificados adicionalmente para comprender sustituyentes que se pueden convertir a hidrógeno in vivo. Esto incluye aquellos grupos que se pueden convertir a un átomo de hidrógeno por medios enzimáticos o químicos que incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, hidrólisis e hidrogenolisis . Los ejemplos incluyen grupos que se pueden hidrolizar, tal como grupos acilo, grupos que tienen un grupo oxicarbonilo, residuos de aminoácidos, residuos peptidicos, o-nitrofenilsulfenilo, trimetilsililo, tetrahidropiranilo, difenilfosfinilo, y similares. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, y similares. Los ejemplos de grupos que tienen un grupo oxicarbonilo incluyen etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo ( - (O) OC (CH3 ) 3, Boc), benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, p- (p-toluensulfonil ) etoxicarbonilo, y similares. Los residuos de aminoácidos adecuados incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, residuos de Gly (glicina), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn ( asparagina ) , Asp (ácido aspártico), Cys (cisteína), Glu (ácido glutámico), His (histidina), lie ( isoleucina ) , Leu (leucina), Lys (lisina), Met (metionina), Phe ( fenilalanina ) , Pro (prolina), Ser (serina), Thr (treonina), Trp ( triptofano ) , Tyr (tirosina), Val (valina), Nva (norvalina), Hse ( homoserina ) , 4-Hyp (4-hidroxiprolina ) , 5-Hyl ( 5-hidroxilisina ) , Orn (ornitina) y -Ala. Los ejemplos de residuos de aminoácidos también incluyen residuos de aminoácidos que están protegidos con un grupo protector. Los ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen aquellos típicamente empleados en la síntesis de péptidos, que incluye grupos acilo (tal como formilo y acetilo), grupos arilmetiloxicarbonilo (tal como benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo ) , grupos tert-butoxicarbonilo ( -C ( O) OC (CH3 ) 3 Boc), y similares. Los residuos peptídicos adecuados incluyen residuos peptídicós que comprenden entre dos y cinco residuos de aminoácidos. Los residuos de estos aminoácidos o péptidos pueden estar presentes en configuraciones estereoquímicas de la forma D, la forma L o mezclas de los mismos. Adicionalmente , el residuo de aminoácido o péptido puede tener un átomo de carbono asimétrico. Los ejemplos de residuos de aminoácidos adecuados que tienen un átomo de carbono asimétrico incluyen residuos de Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr y Tyr. Los residuos peptídicos que tienen un átomo de carbono asimétrico incluyen residuos peptídicos que tienen uno o más constituyentes de residuos de aminoácidos que tienen un átomo de carbono asimétrico. Los ejemplos de grupos protectores de aminoácidos adecuados incluyen aquellos típicamente empleados en la síntesis de péptidos, que incluyen grupos acilo (tal como formilo y acetilo), grupos arilmetiloxicarbonilo (tal como benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo ) , grupos tert-butoxicarbonilo ( -C ( 0) OC ( CH3 ) 3 ) , y similares. Otros ejemplos de sustituyentes "convertibles a hidrógeno in vivo" incluyen grupos . hidrogenolizables que se pueden eliminar reductivamente . Los ejemplos de grupos hidrogenolizables que se pueden eliminar reductivamente incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, grupos arilsulfonilo (tal como o-toluensulfonilo ) ; grupos metilo sustituidos con fenilo o benciloxi (tal como bencilo, tritilo y benciloximetilo ) ; grupos arilmetoxicarbonilo (tal como benciloxicarbonilo y ó-metoxi-benciloxicarbonilo ) ; y grupos haloetoxicarbonilo (tal como ß, ß, ß-tricloroetoxicarbonilo y ß-iodoetoxicarbonilo ) .
Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, se de mayor duración que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, ser más fácilmente absorbido que, y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor depuración) que, y/ó tener otras propiedades farmacológicas, físicas, o químicas útiles respecto' a compuestos conocidos en el arte previo, ya sea para uso en las indicaciones mencionadas en la presente o de otro modo.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA Los resultados del ensayo para la supresión de la producción de NO inducida por IFNY se muestran para varios de los compuestos de la presente invención en la Tabla 1 más abajo. En la columna de la derecha de esta tabla bajo el encabezado RAW264.7, los resultados se comparan para aquellos de bardoxolona metilo (RTA 402, CDDO-Me). Los resultados disponibles del ensayo de NQOl-ARE Luciferase Repórter se muestran en la última columna. Los detalles respecto a ambos ensayos se proveen en la sección de ejemplos.
Tabla 1. Supresión de Producción de NO Inducida por IFNy. 5 10 15 5 10 15 ?? 5 10 15 71 75 77 ?? 5 10 15 82 84 5 10 15 90 5 10 15 10 15 96 97 99 101 ENFERMEDADES ASOCIADAS CON INFLAMACIÓN Y/O ESTRÉS OXICATIVO La inflamación es un proceso biológico que provee resistencia a organismos infecciosos o parásitos y ía reparación del tejido dañado. La inflamación comúnmente se caracteriza por vasodilatación localizada, enrojecimiento, hinchamiento, y dolor, el reclutamiento de leucocitos al sitio de infección o daño, producción de citoquinás inflamatorias tal como TNF- e IL-1, y producción de especies reactivas del oxígeno o nitrógeno tal como peróxido de hidrógeno, superóxido y peroxinitrito . En las etapas más tardías de inflamación, remodelamiento de tejido, angiogénesis , u formación de escara (fibrosis) puede ocurrir como parte del proceso de curación de la herida. Bajo circunstancias normales, la respuesta inflamatoria es regulada y temporaria y se resuelve de un modo orquestado una vez que la infección o daño ha sido tratado adecuadamente. Sin embargo, la inflamación aguda se puede volver excesiva , y amenazante para la vida si los mecanismos regulatorios fallan. Como alternativa, la inflamación se puede volver crónica y provocar daño al tejido acumulativo o complicaciones sistémicas. En base a la evidencia presentada anteriormente, los compuestos de esta invención se pueden usar en el tratamiento o prevención de inflamación ; o enfermedades asociadas con inflamación.
Muchas enfermedades humanas serias e intratables involucran la desregulación de procesos inflamatorios, que incluyen enfermedades tales como cáncer, aterosclerosis , y diabetes, que tradicionalmente no fueron vistas como condiciones inflamatorias. En el caso de cáncer, los procesos inflamatorios están asociados con la formación de tumor, progresión, metástasis, y resistencia a terapia. La aterosclerosis, vista siempre como un trastorno del metabolismo de lípidos, ahora se entiende que es una condición inflamatoria principalmente, con macrófagos activados jugando un papel importante en la formación y ruptura eventual de placas ateroscleróticas . También se ha mostrado que la activación de vías de señalización inflamatorias tiene un papel en el desarrollo de resistencia a insulina, así como en el daño del tejido periférico asociado con hiperglucemia diabética. La producción excesiva de especies reactivas del oxígeno y especies reactivas del nitrógeno tal como superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico, y peroxinitrito es una característica distintiva de condiciones inflamatorias. Se ha informado evidencia de producción de peroxinitrito desregulada en una amplia variedad de enfermedades (Szabo et ai., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).
Las enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus, psoriasis, y esclerosis múltiple involucran la activación inapropiada y crónica de procesos inflamatorios en tejidos afectados, derivados de la disfunción del reconocimiento como propio y no propio y mecanismos de defensa en el sistema inmune. En enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, el daño neural se correlaciona con la activación de microglia y niveles elevados de proteínas proinflamatorias tal' como óxido nítrico sintasa (iNOS). La insuficiencia orgánica crónica tal como la insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica está estrechamente asociada con la presencia de estrés oxidativo e inflamación, llevando al desarrollo de fibrosis y eventual pérdida de la función del órgano. El estrés oxidativo en las células endoteliales vasculares, que recubren vasos sanguíneos mayores y menores, puede llevar a una disfunción endotelial y se cree que es un factor contribuyente importante en el desarrollo de enfermedad cardiovascular sistémica, complicaciones de diabetes, enfermedad renal crónica y otras formas de insuficiencia de órganos, y un número de otras enfermedades relacionadas con la edad que incluyen enfermedades degenerativas del sistema nervioso central y la retina.
Muchos otros trastornos involucran estrés oxidativo e inflamación en tejidos afectados, que incluye enfermedad intestinal inflamatoria; enfermedades de la piel inflamatorias; mucositis relacionada con terapia de radiación y quimioterapia; enfermedades oculares tales como uveitis, glaucoma, degeneración macular, y diferentes formas de retinopatía; falla de trasplante y rechazo; daño por isquemia y reperfusión; dplor crónico; condiciones degenerativas de los huesos y articulaciones que incluyen osteoartritis y osteoporosis ; asma y fibrosis quistica; trastornos de convulsiones; y condiciones neuropsiquiátricas que incluyen esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, trastorno por estrés post-traumático, trastornos de déficit de atención, trastornos del espectro autista, y trastornos alimenticios tal como anorexia nerviosa. La desregulación de las vías de señalización inflamatoria se cree que es un factor principal en la patología de enfermedades de desgaste muscular que incluyen distrofia muscular y diferentes formas de caquexia.
Una variedad de trastornos agudos que amenazan con la vida también incluyen señalización inflamatoria desregulada, que incluye falla orgánica aguda que involucra el páncreas, ríñones, hígado, o pulmones, infarto de miocardio o síndrome coronario agudo, ataque cerebro vascular, shock séptico, trauma, quemaduras severas, y anafilaxis.
Muchas de las complicaciones de las enfermedades infecciosas también involucran la desregulación de las respuestas inflamatorias. A pesar de que una respuesta inflamatoria puede matar a los patógenos invasores, una respuesta inflamatoria excesiva también puede ser algo destructiva y en algunos casos puede ser una fuente primaria de daño en los tejidos infectados. Más aun, una respuesta inflamatoria excesiva también puede conducir a complicaciones sistémicas debido a una sobreproducción de citoquinas inflamatorias tales como TNF-OÍ e IL-1. Esto se cree que es un factor en la mortalidad que aparece en influenza severa, síndrome respiratorio agudo severo, y sepsis.
Se ha relacionado a la expresión aberrante o excesiva ya sea de iNOS o bien de ciclooxigenasa-2 (COX-2) con la patogénesis de muchos procesos patológicos. Por ejemplo, es claro que el NO es un mutágeno potente (Tamir and Tannebaum, 1996), y que el óxido nítrico también puede activar a la COX-2 (Salvemini et al., 1994). Más aun, hay un marcado incremento de iNOS en tumores de colon de rata inducidos por el carcinógeno azoximetano (Takahashi et al . , 1997). Se ha mostrado que una serie de análogos sintéticos triterpenoides de ácido oleanólico son inhibidores poderosos de los procesos inflamatorios celulares, tales como la inducción mediante IFN-? de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y de la COX-2 en macrófagos de ratón. Véase Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), y Honda et al. (2002), todos los cuales se incorporan a la presente a modo de referencia.
En un aspecto, los compuestos que se exponen en ía presente se caracterizan por su capacidad para inhibir la producción de óxido nítrico en células derivadas de macrofagos RAW 264.7 mediante exposición a interferón ?. Los mismos se caracterizan además por su capacidad para inducir la expresión de proteinas antioxidantes tales como NQOl y reducir la expresión de proteinas proinflamatorias tales como COX-2 y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Estas propiedades son relevantes para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y trastornos que involucran al estrés oxidativo o a la desregulación de los procesos inflamatorios que incluyen a cáncer, complicaciones de exposición localizada o de cuerpo total a radiación ionizante, mucositis que resulta de terapia con radiación' o quimioterapia, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares que incluyen a ateroesclerosis , daño por isquemia reperfusión, falla orgánica aguda y crónica que incluye a falla renal y falla cardiaca, enfermedades respiratorias, diabetes y complicaciones de diabetes, alergias severas, rechazo a trasplantes, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades del ojo y la retina, dolor agudo y crónico, enfermedades óseas degenerativas incluyendo osteoartritis y osteoporosis, enfermedades inflamatorias de intestino, dermatitis y otras enfermedades de la piel, sepsis, quemaduras, trastornos epilépticos, y trastornos neuropsiquiátricos .
Sin estar limitados por la teoría, la activación de la vía metabólica antioxidante/antiinflamatoria eapl/Nrf2/ARE se cree que está relacionada tanto con las propiedades antiinflamatorias como con las anticarcinogénicas de los compuestos que se exponen en la presente.
En otro aspecto, los compuestos que se exponen en la presente se pueden usar para tratar a un sujeto que tiene una condición causada por niveles elevados de estrés oxidativo en uno o más tejidos. El estrés oxidativo resulta de niveles anormalmente altos o prolongados de especies reactivas de oxígeno tales como superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico, y peroxinitrito (que se forma mediante la reacción de óxido nítrico y superóxido). El estrés oxidativo se puede acompañar ya sea de inflamación aguda como crónica. El estrés oxidativo puede estar causado por disfunción mitocondrial , por la activación de células inmunes tales como macrófagos y neutrófilos, por exposición aguda a un agente externo tal como radiación ionizante o un agente quimioterapéutico citotóxico (por ejemplo, doxorubicina ) , por trauma u otro daño tisular agudo, por isquemia/reperfusión, por circulación baja o anemia, por hipoxia o hiperoxia localizada o sistémica, por niveles elevados de citoquinas inflamatorias u otras proteínas relacionadas con la inflamación, y/o por otros estados fisiológicos anormales tales como hiperglicemia o hipoglicemia .
En muchos modelos animales de condiciones que estimulan la expresión de hemo oxigenasa inducible (HO-1), un gen blanco de la via metabólica de Nrf2 ha demostrado tener Un efecto terapéutico significativo incluyendo modelos de infarto de miocardio, falla renal, falla de trasplante y rechazo, infarto, enfermedad cardiovascular, y enfermedad autoinmune (por ejemplo, Sacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishika a et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). Esta enzima rompe el hemo libre a hierro, monóxido de carbono (CO), y biliverdina (que subsiguientemente se convierte a la potente molécula antioxidante bilirrubina ) .
En otro aspecto, los compuestos de esta invención se pueden usar para prevenir o tratar el daño tisular o la falla orgánica, aguda o crónica, que resulta de estrés oxidativo exacerbado por la inflamación. Entre los ejemplos de enfermedades que caen en esta categoría se incluye a: falla cardiaca, falla hepática, falla de trasplante y rechazo, falla renal, pancreatitis, enfermedades fibróticas de pulmón (fibrosis quistica y COPD, y fibrosis pulmonar idiopática, entre otras), diabetes (incluyendo a las complicaciones), ateroesclerosis , daño por isquemia reperfusión, glaucoma, infarto, enfermedad autoinmune, autismo, degeneración macular, y distrofia muscular. Por ejemplo, en el caso de autismo, los estudios sugieren que el mayor estrés oxidativo en el sistema nervioso central puede contribuir al desarrollo de la enfermedad (Chauhan and Chauhan, 2006) .
La evidencia también conecta al estrés oxidativo y la inflamación con el desarrollo y la patología de muchos otros trastornos del sistema nervioso central, incluyendo trastornos psiquiátricos tales como psicosis, depresión mayor, y desorden bipolar; desordenes de tipo epilépticos tales como epilepsia; dolor y síndromes sensoriales tales como migraña, dolor neuropático o tinitus; y síndromes del comportamiento tales como trastornos por déficit de atención. Véase, por ejemplo, Dickerson et al., 2007; Hanson et ál . , 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; Mclver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003, los cuales están todos incorporados a modo de referencia a la presente. Por ejemplo, los niveles elevados de citoquinas inflamatorias, incluyendo a TNF, interferón-?, e IL-6, están asociados con enfermedad mental mayor (Dickerson et al., 2007). También se ha relacionado a la activación de la microglia con enfermedad mental mayor. Por lo tanto, la disminución de la expresión de las citoquinas inflamatorias y la inhibición de la activación severa de la microglia podrían ser beneficiosas en pacientes con esquizofrenia, depresión mayor, trastorno bipolar, trastornos de tipo autismo, y otros trastornos neuropsiquiátricos .
Por consiguiente, en las patologías que involucran al estrés oxidativo solo o al estrés oxidativo exacerbado por inflamación, el tratamiento puede comprender administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención, tales como los que se describieron previamente o a lo largo de esta memoria descriptiva. El tratamiento se puede administrar en forma preventiva, antes de un entado predecible de estrés oxidativo {por ejemplo, trasplante de órganos o la administración de terapia por radiación a un paciente con cáncer) , o se lo puede administrar en forma terapéutica en estrategias que involucran un estrés oxidativo establecido e inflamación.
Los compuestos que se exponen en la presente en general se pueden aplicar al tratamiento de condiciones inflamatorias, tales como sepsis, dermatitis, enfermedad autoinmune y osteoartritis . En un aspecto, los compuestos de esta invención se pueden usar para tratar dolor inflamatorio y/o dolor neuropático, por ejemplo, mediante la inducción de Nrf2 y/o la inhibición de NF-??. \ En algunas formas de realización, los compuestos que se exponen en la presente se pueden usar en el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como cáncer, inflamación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosos múltiple, autismo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus, enfermedad de Crohn y psoriasis, enfermedad inflamatoria de intestino, todas las otras enfermedades cuyas patogénesis se cree que involucran la producción excesiva ya sea de óxido nítrico o bien de prostaglandinas , y patologías que involucran al estrés oxidativo solo o al estrés oxidativo exacerbado pór inflamación.
Otro aspecto de la inflamación es la producción dé prostaglandinas inflamatorias tales como prostaglandina É, Estas moléculas promueven la vasodilatación, extravasación de plasma, dolor localizado, temperatura elevada, y otros síntomas de inflamación. La forma inducible de la enzima COX-2 está asociada con su producción, y en tejidos inflamados se encuentran altos niveles de COX-2. Como consecuencia, la inhibición de COX-2 puede aliviar muchos síntomas de la inflamación y varias drogas antiinflamatorias importantes (por ejemplo, ibuprofeno y celecoxib) actúan mediante la inhibición de la actividad de COX-2. La investigación reciente, sin embrago, ha demostrado que una clase de prostaglandinas de ciclopentenona (cyPGs) (por ejemplo, 15-desoxi prostaglandina J2, también conocida como PGJ2 ) tiene un rol en la estimulación de la resolución orquestada de la inflamación (por ejemplo, Rajakariar et al., 2007). COX-2 también se asocia con la producción de prostaglandinas de ciclopentenona. Como consecuencia, la inhibición de COX-2 puede interferir con la total resolución de la inflamación, potencialmente promoviendo la persistencia de las células inmunes activadas en tejidos y conduciendo a inflamación crónica "ardiente". Este efecto puede ser responsable de la incidencia incrementada de enfermedad cardiovascular en pacientes que usan inhibidores selectivos de COX-2 por largos periodos de tiempo.
En un aspecto, los compuestos que se exponen en la presente se pueden usar para controlar la producción de procitoquinas inflamatorias dentro de la célula mediante la activación selectiva de residuos de cisteína regulatorios (RCRs) en proteínas que regulan la actividad de factores de transcripción sensibles a redox. La activación de RCRs mediante cyPGs ha demostrado iniciar un programa de proresolución en el que se induce potencialmente la actividad del antioxidante y el factor de transcripción crioprotector Nrf2 y se suprimen las actividades de los factores de transcripción prooxidantes y proinflamatorios NF-?? y las STATs . En algunas formas de realización, esto incrementa la producción de moléculas antioxidantes reductoras (NQ01, HO-1, SOD1, ?-GCS) y disminuye el estrés oxidativo y la producción de moléculas prooxidantes y proinflamatorias (iNOS, COX-2, TNF-a) . En algunas formas de realización, los compuestos de esta invención pueden causar que las células que hospedan el evento inflamatorio reviertan a un estado no inflamatorio mediante la promoción de la resolución de la inflamación y limitando el daño tisular excesivo al huésped.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y RUTAS DE ADMINISTRACIÓN Los compuestos de la presente exposición se pueden administrar mediante una variedad de métodos, por ejemplo, por via oral o por inyección (por ejemplo subcutánea, intravenosa, intraperitoneal , etc.) . Dependiendo de la ruta de administración, losj compuestos activos pueden estar recubiertos por un material para proteger al compuesto de la acción de ácidos y otras condiciones naturales que pueden inactivar al compuesto. Los mismos también se pueden administrar mediante perfusión/infusión continua a un sitio patológico o herido.
Para administrar el compuesto terapéutico por una administración distinta a la parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto con, o coadministrar el compuesto con, un material para prevenir su inactivación. Por ejemplo, él compuesto terapéutico se puede administrar a un paciente en un vehículo apropiado, por ejemplo, liposomas, o un diluyente. Los diluyentes aceptables farmacéuticamente incluyen a solución salina y soluciones amortiguadas acuosas. Los liposomas incluyen a emulsiones de agua en aceite en agua CGF así como también a liposomas convencionales (Strejan et al . , 1984 ) .
El compuesto terapéutico también se puede administrar por vía parenteral, por vía intraperitoneal , por vía intraespinal , o por vía intracerebelar . Las dispersiones se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un preservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas que son apropiadas para uso inyectable incluyen a soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extratemporánea de solución o dispersión inyectable estéril. Véase por ejemplo la Solicitud de Patente de los EE.UU. de J. Zhang, titulada "Dispersiones sólidas amorfas de CDDO-Me para liberación retrasada de composiciones de dosificación oral," presentada el 13 de febrero de 2009, que se incorpora a la presente a modo de referencia. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser tan fluida como para que exista un manejo fácil con jeringa. La misma debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe preservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (tal como, glicerol, propilenglicol , y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas apropiadas de los mismos, y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño requerido de partícula en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos . La prevención de la acción de los microorganismos se puede conseguir mediante diferentes agentes antibacterianos y anti fúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, o polialcoholes tales como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr mediante la inclusión en la composición de un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monostearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse mediante la incorporación del compuesto terapéutico en ,1a cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes de los que se enumeraron previamente, según se lo requiera, a lo que sigue una esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparar mediante la incorporación del compuesto terapéutico en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes que se requieren a partir de los que se enumeraron previamente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado en vacío y el secado-congelación que rinde un polvo del ingrediente activo (por ejemplo, el compuesto terapéutico) más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución del mismo esterilizada por filtración previamente .
El compuesto terapéutico se puede administrar por via oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. El compuesto terapéutico y otros ingredientes también se pueden incluir en cápsulas de gelatina dura o blanda, presionar en comprimidos o incorporar directamente a la dieta del sujeto. Para la administración terapéutica oral, el compuesto terapéutico se puede incorporar con excipientes y usar en la forma de tabletas para ingestión, tabletas bucales, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. El porcentaje del compuesto terapéutico en las composiciones y preparaciones por supuesto puede variar. La cantidad del compuesto terapéutico en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada.
Resulta especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y mayor uniformidad de dosificación. Una forma unitaria de dosificación según se usa en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos a tratar; en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto terapéutico que se calcula para producir el efecto terapéutico que se desea en asociación con el vehículo farmacéutico. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención está dictada por y depende directamente de (a) las características únicas del compuesto terapéutico y el efecto terapéutico particular a conseguir, y (b) las limitaciones inherentes al arte de la formación de compuestos tal como un compuesto terapéutico para el tratamiento de una condición seleccionada en un paciente .
El compuesto terapéutico también se puede administrar por vía tópica a la piel, ojo, o mucosa. Como alternativa, si se desea administración local a los pulmones, el compuesto terapéutico se puede administrar por inhalación en un polvo seco o formulación en aerosol.
Los compuestos activos se administran en una dosificación terapéuticamente eficaz suficiente para tratar una condición que se asocia con una condición en un paciente. Por ejemplo, la eficacia de un compuesto se puede evaluar én un sistema de modelo animal que puede ser predictivo de la eficacia en el tratamiento de enfermedades en humanos, tales como los sistemas modelo que se muestran en los ejemplos y figuras .
La cantidad de dosificación real de un compuesto de la presente exposición o de una composición que comprende un compuesto de la presente exposición que se administra a un sujeto se puede determinar mediante factores físicos y fisiológicos tales como edad, sexo, peso corporal, severidad de condición, tipo de enfermedad que se está tratando, intervenciones terapéuticas previas o concurrentes, idiopatía del sujeto y según la ruta de administración. Estos factores pueden ser determinados por un especialista en el arte. El practicante responsable de la administración típicamente determinará la concentración de ingrediente ( s ) activo(s) en una composición y dosi ficación ( es ) apropiada (s) para el sujeto individual. Esta dosificación se puede ajustar por parte del médico del individuo en el caso de cualquier complicación.
Una cantidad eficaz típicamente variará entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg, entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 750 mg/kg, entre aproximadamente 100 mg/kg y aproximadamente 500 mg/kg, entre aproximadamente 1,0 mg/kg y aproximadamente 250 mg/kg, entre aproximadamente 10,0 mg/kg y aproximadamente 150 mg/kg en una o más administraciones de dosis diarias, durante uno o varios días (dependiendo del curso del modo de administración y los factores que se discutieron previamente) . Otros rangos apropiados de dosificación incluyen entre 1 mg y 10000 mg pór día, entre 100 mg y 10000 mg por día, entre 500 mg y 10000 mg por día, y entre 500 mg y 1000 mg por día. En algunas formas de realización particulares, la cantidad es menos de 10.000 mg por dia con un rango entre 750 mg y 9000 mg por día.
La cantidad eficaz puede ser menos de 1 mg/kg/día, menos de 500 mg/kg/día, menos de 250 mg/kg/día, menos de 100 mg/kg/día, menos de 50 mg/kg/día, menos de 25 mg/kg/día o menos de 10 mg/kg/día. Alternativamente la misma puede estar en el rango de entre 1 mg/kg/día y 200 mg/kg/día. Por ejemplo, con respecto al tratamiento de pacientes con diabetes, la dosificación unitaria puede ser una cantidad que reduce la glucosa sanguínea en al menos 40% en comparación con un sujeto sin tratar. En otra forma de realización, la dosificación unitaria es una cantidad que reduce la glucosa sanguínea a un nivel que es ± 10% del nivel de glucosa sanguíneo de un sujeto no diabético.
En otros ejemplos no limitantes, una dosis también puede comprender entre aproximadamente 1 microgramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 10 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 50 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 100 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 200 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 350 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 500 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 1 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 10 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 50 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 100 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 200 miligramos/kg/peso corporal, ' aproximadamente 350 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 500 miligramos/kg/peso corporal, y aproximadamente 1000 mg/kg/peso corporal o más por administración, y cualquier rango derivable de los mismos. Entre los ejemplos no limitantes de un rango derivable a partir de los números que se listan en la presente, se puede administrar un rango de entre aproximadamente 5 mg/kg/peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg/peso corporal, entre aproximadamente 5 microgramos/kg/peso corporal y aproximadamente 500 miligramos/kg/peso corporal, etc., en base a los números que se describieron previamente.
En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica de la presente exposición puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente 0,1% de un compuesto de la presente exposición. En otras formas de realización, el compuesto de la presente exposición puede comprender entre aproximadamente 2% y aproximadamente 75% del peso de la unidad, o entre aproximadamente 25% y aproximadamente 60%, por ejemplo, y cualquier rango derivable de los mismos.
Se contemplan dosis individuales o múltiples de los agentes. Los intervalos de tiempo deseados para la administración de dosis múltiples pueden ser determinados por un especialista en el arte empleando no más que la experimentación de rutina. Como ejemplo, los sujetos se pueden administrar con dos dosis diarias a intervalos de aproximadamente 12 horas. En algunas formas de realización, el agente se administra una vez por dia.
El (los) agente (s) se puede (n) administrar en u cronograma de rutina. Según se usa en la presente, un cronograma de rutina se refiere a un periodo de tiempo designado predeterminado. El cronograma de rutina puede abarcar periodos de tiempo que son idénticos o que difieren en longitud, siempre y cuando el cronograma sea predeterminado. Por ejemplo, el cronograma de rutina puede involucrar la administración dos veces dia, cada dia, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, en base semanal, en base mensual o cualquier juego de números de días o semanas entre ellos. Como alternativa, el cronograma de rutina predeterminado puede involucrar la administración en base a dos días durante ía primera semana, seguido por una base diaria durante varios meses, etc. En otras formas de realización, la invención provee que el agente (s) se pueda tomar por vía oral con periodos de tiempo que dependen o no de la ingesta de alimento. Por lo tanto, por ejemplo, el agente se puede tomar cada mañana y/o cada noche, sin importar cuando ha comido o comerá el sujeto.
TERAPIA DE COMBINACIÓN Además de usarse como monoterapia, los compuestos de la presente invención también pueden encontrar uso en terapias de combinación. La terapia de combinación eficaz se puede conseguir con una composición o formulación farmacológica individual que incluya ambos agentes, o con dos composiciones o formulaciones distintas, que se administran al mismo tiempo, en donde una composición incluye a un compuesto de esta invención, y la otra incluye al (a los) segundo (s) agente (s). Como alternativa, la terapia puede preceder o seguir a otro tratamiento con agente en intervalos que están en el rango entre minutos y meses.
Entre los ejemplos no limitantes de dicha terapia de combinación se incluye a la combinación de uno o más compuestos de la invención con otro agente antiinflamatorió, agente quimioterapéutico, terapia de radiación, un antidepresivo, un agente antipsicótico, un anticonvulsionante, un estabilizante del comportamiento, un agente antiineficaz, un agente antihipertensivo, un agente que disminuye el colesterol u otro modulador de los lipidos sanguíneos, un agente para promover la pérdida de peso, un agente antitrombótico, un agente para tratar o prevenir eventos cardiovasculares tales como infarto o paro de miocardio, un agente antidiabético, un agente para reducir él rechazo de trasplantes o enfermedad de injerto contra huésped, un agente antiartrítico, un agente analgésico, un agente antiasmático u otro tratamiento para enfermedades respiratorias, o un agente para tratamiento o prevención de trastornos de 'la piel. Los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes designados para mejorar la respuesta inmune de un paciente al cáncer, incluyendo (pero no como limitación) vacunas para cáncer. Véase Lu efc al. (2011), que se incorpora a la presente a modo de referencia.
EJEMPLOS Se incluyen los siguientes ejemplos para demostrar realizaciones preferidas de la invención. Los especialistas en el arte deberán apreciar que los procedimientos descriptós en los ejemplos que se indican a continuación representan procedimientos de los que el inventor descubrió que funcionaban bien en la práctica de la invención, y por consiguiente, puede considerarse que constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, a la luz de la presente descripción, los especialistas comprenderán que es posible efectuar muchos cambios en las realizaciones específicas descriptas y aún obtener resultados iguales o similares, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención .
MÉTODOS Y MATERIALES Producción de óxido nítrico y viabilidad celular. Se plaquearon macrófagos de ratón RAW264.7 en placas de 96 pocilios a 30.000 células /poci-llo por triplicado en RPMI1640 + 0,5% de FBS y se incubaron a 37 °C con 5% de C02. Al día siguiente, se pretrataron las células con DMSO o droga (entre 0 y 200 nM de rango de dosis) durante 2 horas, y luego se trataron con IFNy recombinante de ratón (R&D Systems) durante 24 horas. La concentración de oxido nvtrico en el medio Se determina usando el sistema de reactivo de Griess (Promega). La viabilidad celular se determina usando el reactivo de WST- 1 (Roche) . Los valores de IC50 se determinaron en base a la supresión de producción de óxido nítrico inducida por IFNy normalizada por la viabilidad celular.
Ensayo reportero con luciferasa NQOl-ARE. Este ensayo permite la evaluación cuantitativa de la actividad endógena del factor de transcripción Nrf2 en células de mamífero én cultivo. La expresión de la Firefly luciferasa del plásmido reportero NQOl-ARE luciferasa se controla mediante la unión de Nrf2 a la secuencia potenciadora específica" que corresponde al elemento de respuesta antioxidante (ARE) que se identificó en la región promotora del gen de la NADPH : quinona oxidoreductasa 1 humana (NQ01) (Xie et al., 1995). El plásmido se contruyó mediante la inserción de una secuencia : 5'- CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3 ' (SEQ ID N° : 1) que abarca el NQ01-ARE humano en el vector pLuc-MCS usando los sitios de clonado HindIII/Xhol (GenScript Corp., Piscata ay, NJ) . El ensayo se lleva a cabo en células HuH7 mantenidas en DMEM (Invitrogen) suplementado con 10% de FBS y 100U/ml (cada uno) de penicilina y estreptomicina. Para el ensayo, se plaquean las células en placas de 96 pocilios a 17.000 células por pocilio. Veinticuatro horas más tarde, se cotransfectan las células con 50 ng cada uno de plásmido reportero NQ01-ARE y plásmido pRL-TK usando el reactivo de transfección Lipofectamine 2000 (Invitrogen). El plásmido pRL-TK expresa en forma constitutiva Renilla luciferasa y se usa como control interno para la normalización de los niveles de transfección. Treinta horas después de la transfección, se tratan las células con compuestos (a concentraciones en el rango entre 0 y 1 µ?) durante dieciocho horas. Se ensaya la actividad de Firefly y Renilla luciferasa mediante el Dual-Glo Luciferase Assay ( Promega Corp., Madison, WI ) , la señal de luminiscencia se mide en un luminómetro L-Max II (Molecular Devices). La actividad de la Firefly luciferasa se normaliza a la actividad de Las veces de inducción a una concentración de 62,5 nM se usan para comparar potencias relativas de compuestos para inducir la actividad transcripcional de Nrf2. Véase Xie et al., 1995, cuyo contenido se incorpora en la presente a modo de referencia.
ESQUEMAS DE SÍNTESIS, REACTIVOS Y RENDIMIENTOS Esquema 1 Reactivos y condiciones: a) NH20H-HC1, NaOAc, CH2C12, MeOH, 70 °C, 1,5 h; b) AcOH, Ac20, temperatura ambiente, 2 ; c) PhI(OAc)2, Pd(0Ac)2, 60 °C, 24 h, 48% a partir de 1; d) K2C03, MeOH, 0 0C-temperatura ambiente, 1 h, 75% para 5, lí% para 6.
Esquema 2 Reactivos y condiciones: a) NaHS03, EtOH ac, reflujo, 3 h, 85%; b) xileno, reflujo, 28 h, 85%; c) HC02Et, NaOMe, 0 °C-temperatura ambiente, 2,5 h; d) NH20H-HC1, EtOH ac, 55 °C, 3 h, 76% a partir de 7; e) NaOMe, MeOH, 55 °C, 2 h; f) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Py, 55 °C, 3,5 h, 85% a partir de 9; g) Lil, DMF, 150 °C, 4 h, 64%.
Esquema 3 Reactivos y condiciones: a) cloruro de oxalilo, DMF (cat.), CH2C12, 0 °C-temperatura ambiente, 2 h; b) EtNH2, CH2C12, THF, 0 °C, 30 min, 100%.
Esquema 4. Ruta sintética alternativa a TX63521 1 h; (ii) NH20H-HC1, 55 °C, 3 h, 80%; c) (i) (COCl)2, CH2C12, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) EtNH2, CH2C12, THF, 0 °C, 40 min, 86%; d) NaOMe, MeOH, 55 °C, 2 h, 92%; e) (i) DBDMH, DMF, O °C, 1 h; (ii) Py, 55 °C, 3 h, 82%.
Esquema 5 Reactivos y condiciones: a) imidazol, benceno, 10 °C, 70 min, 77%.
Esquema 6 Reactivos y condiciones: a) CF3CH2NH2, CH2C12, temperatura ambiente, 1 h, 82%.
Esquema 7. Ruta sintética alternativa a TX63523 Reactivos y condiciones: a) (i) (COCI) 2, CH2C12, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) CF3CH2NH2, CH2C12, 0 °C, 90 min, 85%; d) NaOMe, MeOH, 55 °C, 2 h, 81%; e) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Piridina, 55 °C, 3 h, 86%.
Esquema 8 Reactivos y condiciones: a) LÍA1H4, THF, 0 °C, 7 h, 59%; b) NS ANCHO, DME, H20, temperatura ambiente, 30 min, 94%; c) NaOMe, MeOH, 55 °C, 1 h, 94%; d) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Piridina, 55 °C, 3 h, 80%; e) Ac20, Piridina, CH2C12, temperatura ambiente, 3 h, 77%.
Esquema 9 Reactivos y condiciones: a) IPh(OH)OTs, CH2C12, reflujo, 1 h, 53% para TX63555, 37% para TX63556 Esquema 10 Reactivos y condiciones: a) NH3 en MeOH, THF, 0 °C, 30 min, 95%; b) TFAA, Et3N, CH2C12, 0 °C, 15 min, 83%.
Esquema 11 Reactivos y condiciones: a) AcNHNH2, Et3N, Et20, CH2C12, 0 °C a temperatura ambiente, 2,5 h, 68%; b) TsOH, tolueno, reflujo, 2 h, 74%.
Esquema 12 Reactivos y condiciones: a) DPPA, Et3N, tolueno, 0 °C a temperatura ambiente, 4 h, 79%; b) tolueno, 80 °C, 3 hr, 91%; c) MeCN, HC1 12 N, 0 °C ~ temperatura ambiente, 1 h, 97%.
Esquema 13 Reactivos y condiciones: a) CH3S02C1, Et3N, CH2C12, Reactivos y condiciones: a) CH3COC1, Et3N, CH2C12, 0 °C, 30 min, 96%.
CH2C12, temperatura ambiente, 16 h, 81%; b) H2, EtOAc, temperatura ambiente, 2 h, 85%.
Esquema 16 Reactivos y condiciones: a) TMSCHN2, MeOH, tolueno, 0 °C, 1 h, 96%; b) (i) ( COCI ) 2 , DMSO, -78 °C, 1,5 h; (ii) Et3N, temperatura ambiente, 1 h; c) NaOMe, MeOH, temperatura ambiente, 30 min, 76% de rendimiento a partir de 24; d) (i) NaOMe, MeOH, 0 °C a temperatura ambiente, 6 h; (ii) NH20H- HC1, 55 °C, 16 h, 83%; e) 39% AcOOH en AcOH, AcOH, 55 °C, 18 h, 80%; f) HCOOEt, NaOMe, MeOH> 55 °C, 1 h; g) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Piridina, 55 °C, 3 h, 90% a partir de 28; h) LiBr, NaOAc, DMAc, 150 °C, 6 h, 61%.
Esquema 17 Reactivos y condiciones: a) (COCI) 2, CH2C12, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; b) EtNH2, CH2C12, THF, 0 °C, 30 min, 88%.
Esquema 18 h, 95%; b) DDQ, benceno; c) Ac20, piridina, DMAP, CH2C12, temperatura ambiente, 20 min, 27% para TX63779 a partir de 27, 43% para TX63795 a partir de 27.
Esquema 19 Reactivos y condiciones: a) CF3CH2NH2, CH2C12, temperatura ambiente, 2 h, 62%.
Esquema 20 Reactivos y condiciones: imidazol, benceno, 0 °C-temperatura ambiente, 2 hr 80%.
Es uema 21 Reactivos y condiciones: a) morfolina, CH2C12, 0 °C-temperatura ambiente, 1 h, 68%.
Esquema 22 Reactivos y condiciones: a) NH20H-HC1, THF, H20, Et3N, temperatura ambiente, 1 h, 48%.
Esquema 23 temperatura ambiente, 1 h, 61% Esquema 24 Reactivos y condiciones: a) NH3 en MeOH, MTBE, CH2C12, 0 °C-temperatura ambiente, 1 h, 83%; b) TFAA, Et3N, CH2C12, 0 °C, 30 min, 75%.
Esquema 25 Reactivos y condiciones: a) r¡-BuNH2, CH2C12, 0 °C, 30 min, 69%.
Esquema 27 Reactivos y condiciones: a) DIBAL-H, THF, 0 °C, 2 , 96%; b) Ac20, Piridina, DMAP, temperatura ambiente, 10 min, 96%; c) AcOOH, AcOH, 55 °C, 20 h, 80%; d) NaOMe, MeOH, 55 °C, 1 h, 99%; e) (i) DBDMH, DMF, ?' °C, 1,5 h; (ii) piridina, 55 °C, 1,5 h, 81%; f) Ac20, Piridina, DMAP, CH2C12, temperatura ambiente, 10 min, 99%.
Esquema 28 Esquema 29 Reactivos y condiciones: a) MeOTf, 2, 6-di-t-butil metilpiridina, CH2C12, temperatura ambiente, 16 h, 75%.
Esquema 30 Reactivos y condiciones: a) DMSO, AcOH, Ac20, temperatura ambiente, 20 h, 80%; b) DAST, NS ANCHO, tamices moleculares de °4Á, CH2C12, 0 °C, 50 min, 52%.
Esquema 31 Reactivos y condiciones: a) DCC, DMAP, CH2C12, temperatura ambiente, 5 h, 80%; b) Bu3SnH, AIBN, benceno, reflujo, 25 min, 89%; c) NaOMe, MeOH, 55 °C, 2 h, 99%; d) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Piridina, 55 °C, 2 h, 84%.
Esquema 32 Reactivos y condiciones: a) DDQ, tolueno, microondas, 115 °C, 3 h, 47%; b) NaOH, THF, EtOH, H20, temperatura ambiente, 6 h; c)TMSCHN2, tolueno, MeOH, -20 °C, 15 min, 42% para 2 pasos; d) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Piridina, 55 °C, 2 h,. 72%.
Esquema 33 Reactivos y condiciones: a) CH3CHN2, CHC13, MTBE, 0 °C, 15 min, 18%; b) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Piridina, 55 °C, 2 h, 68%.
Esquema 34 Reactivos y condiciones: a) LÍA1H4, THF, 0 °C, 3 h, 47%; b) Ac20, Piridina, DMAP, CH2C12, 0 °C, 1 h, 75% para 44.
Esquema 35 Reactivos y condiciones: a) NaOMe, MeOH, 55 60%; b) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Piridina, 55 88% .
Esquema 36 Reactivos y condiciones: a) NMO, TPAP, tamices moleculares de °4A, CH2C12, temperatura ambiente, 3 h, 72%; b) NaOMe, MeOH, 55 °C, 2 h, 89%; c) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Piridina, 55 °C, 1,5 h, 86%; d) Ac20, Piridina, DMAP, temperatura ambiente, 30 min, 94%.
Esquema 37 Reactivos y condiciones: a) LÍA1H4, THF, 0 "C, 1 h, 72%; b) (i) DAST, CH2C12, 0 °C, 20 min; (ii) gel de sílice; c) reactivo de Jones, acetona, 0 °C, 10 min, 39% a partir de 49 y 50; d) NaOMe, MeOH, 55 °C, 2 h; e) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Piridina, 55 °C, 1,5 h, 81% a partir de 52.
Esquema 38 Reactivos y condiciones: a) PyH+Br3-, MeCN, temperatura ambiente, 3 h, 66%; b) LÍA1H4 , THF, 0 °C, 1 h, 46% para 55, 46% para 56; c) NMO, TPAP, tamices moleculares de 4 A, CH2C12, temperatura ambiente, 1 h, 86%; d) m-CPBA, Na2HP04, CH2C12, temperatura ambiente, 6 h, 85%; e) NaOMe, MeOH, 55 °C, 1 h, 90%; f) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Piridina, 55 °C, 3 h, 94%; g) Ac20, BF3-OEt2, CH2C12, 0 oC, 10 min, 34%.
Esquema 39 Reactivos y - condiciones: a) C13CC0NC0, CH2C12, temperatura ambiente, 2 h; b) K2C03, MeOH, temperatura ambiente, 1 h, 61% para 2 pasos.
Esquema 40 Reactivos y condiciones: a) NaOMe, MeOH, 81%; b) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) Piridina, 55 °C, 3 h, 80% .
Esquema 41 Reactivos y condiciones: a) ioduro de alquilo (RI), DBU, Tolueno, TX63820: temperatura ambiente, 21 h, 18,4%; TX6382Í : temperatura ambiente, 18 h, luego 80 oC, 2 h, 75%.
Esquema 42 a: TX63878 NR1 R2=N e2 b: TX63824 NR1 R2=NHMe c: TX63877 NR1 R2=NH-n-C H9 d: TX63823 N 1-pirrolidinilo e: TX63880 Nli -p¡peridinilo f: TX63881 N 4-morfolinilo g: TX63822 N 2,4-d¡ metí 1-1 H-imidazol-1 -ilo h: TX64005 N metil-5-carboxilato-1 H-imidazol-1 -ilo i: TX63882 lNHOMe j: TX64006 NiNHOH k: TX63825 NlN-3-oxetanilo I: TX64007 Nl2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilo Reactivos y condiciones: a) (COCI) 2, DMF (cat.), CH2C12, temperatura ambiente, 2 h; (b) R1R2NH, condiciones de reacción: véase sección experimental.
Esquema 43 Reactivos y condiciones: a) H2NNHC0R, DCM, TEA, temperatura ambiente, TX63784: 72%, TX63785: 47%; b) TsOH- H20, Tolueno, reflujo, -H20, TX63789: 34%, TX63790 : 51%.
Esquema 44 Reactivos y condiciones: a) Acetamida oxima TEA, temperatura ambiente, 61%; b) EtOAc, Tolueno, microondas, 20 min, 24%.
E Reactivos y condiciones: a) MMC, DMF, HOoC, N2 sparge, 99%; b) TMSCHN2, THF, MeOH, OoC; c) (i) PhSeCl, piridina, DCM, OoC; (ii) H202, OoC, 67% ; d) KOH, H20, MeOH, reflujo, 61%; e) NH3, MeOH, temperatura ambiente, 40%.
Esquema 46 Reactivos y condiciones: a) N-Boc-Gly-OH, EDC, DMAP, DCM, temperatura ambiente, 85%; b) HC1, DCM, 1,4-dioxano, temperatura ambiente, 85%.
Esquema 47 Reactivos y condiciones: a) (i) PhSeCl, EtOAc, temperatura ambiente a -20 oC; (ii) H202, THF, temperatura ambiente, 55%; b) 12, piridina THF, reflujo 60%.
Reactivos y condiciones: a) LAH, THF, 0 °C a temperatura ambiente; b) TEMPO, PhI(OAc)2, CH2C12, H20, temperatura ambiente, 27%; c) Fosfonoacetato de trietilo, NaH, 0 °C a temperatura ambiente, 67%; d) TPAP, NMO, CH2C12, 4 AMS, temperatura ambiente, 88%; e) Pd/C, H2, THF, temperatua ambiente; f) EtOCHO, NaOMe, MeOH, temperatua ambiente; g) (i) NH20H«HC1, EtOH, H20, 55 °C, (ii) HC1 , MeOH, temperatura ambiente, 80%; h) NaOMe, MeOH, 55 °C; i) (i) DBDMH, DMF, 0 °C, (ii) piridina, 55 °C, 82%; j) HC1, H20, MeCN, 65 °C, 93%; k) amina o amina-HCl, EDCI, TEA, DMAP, CH2C12, temperatura ambiente, TX63888: 69%, TX63893: 74%, TX63886: 76%, TX6388? 77%, TX63889: 84%, TX63890: 79%, TX63892: 85%, TX6391 : 75%. Esquema 49 Reactivos y condiciones: a) AcNHNH2, EDC, TEA, DMAP, DCM, temperatura ambiente, 74%; b) TsOH-H20, tolueno, reflujo, -H20, 73%. ; Esquema 50 Reactivos y condiciones: a) DIBAL-H, THF, 0 oC a temperatura ambiente; b) NS ANCHO, DME, H20, temperatura ambiente, 81%; c) NaOMe, MeOH, temperatura ambiente, 67%; d) DBDMH, DMF, 0 °C; y luego Piridina, 55 °C, 83%; e) Ac20, TEA, DMAP, DCM, temperatura ambiente, 95%.
Esquema 51 Reactivos y condiciones: a) MePTf, 2, 6-tBu-4-Me-Piridina, DCM, temperatura ambiente, 73%.
Esquema 52 Reactivos y condiciones: a) EtNCO, tolueno, temperatura ambiente, 73%.
Esquema 53 Reactivos y condiciones: a) Se02, 1,4-dioxano, 12%.
Esquema 54 Reactivos y condiciones: a) XeF2, CH2C12, temperatura Reactivos y condiciones: a) NH20H-HC1, NaOAc, CH2C12, MeOH, 60 °C, 1,5 h; b) i) AcOH, Ac20, temperatura ambiente, 1 ; ii) PhI(OAc)2, Pd(0Ac)2, C1CH2CH2C1 , 60 °C, 15 h, luego 80 °C, 6 h, 44% a partir de 7; c) 2C03, MeOH, 0 °C-temperatura ambiente, 1,5 h; d) NaHS03, EtOH ac. , 80 °C, 4 h, 73% a partir de 78; e) reactivo de Jones, 0 °C; f) 80 °C, 2 h, luego, 120 °C, 30 min, vacio, 80% a partir de 81; g) i) HC02Et, NaOMe, 0 °C-temperatura ambiente, 5 h; ii) NH20H-HC1, EtOH ac, 55 °C, 18 h, 45%; h) NaOMe, MeOH, 55 51%; i) DBDMH, DMF, 0 °C, 1 h; Py, 55 °C, 3 h, 81% Esquema 56 Reactivos y condiciones: a) ROH, Benceno, 85 oC, 20 hr. Esquema 57 temperatura ambiente, 2-20 h.
Esquema 58 Reactivos y condiciones RC1, TEA, · DCM, 0 oC o temperatura ambiente, 1-2 hr.
Esquema 59 Reactivos y condiciones: a) HCOOAc, TEA, DCM, 0 oC, 1 hr, 68%.
Esquema. 60 temperatura ambiente, 2 h, TX63799: 20%, TX63866: 42%.
SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE COMPUESTOS E INTERMEDIARIOS Compuesto 2: El compuesto 1 (40 g, 83,0 mmol) , NH20H-rHCl (13,33 g, 191,8 mmol), NaOAc (15,60 g, 190,2 mmol), CH2C12 (400 mL) y eOH (400 mL) se mezclaron en un recipiente de 2 L. La mezcla de reacción heterogénea se agitó a 70 °C (temperatura de baño de aceite) durante 1,5 hrs, y luego, se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó en un evaporador rotativo. El residuo se disolvió en CH2C12, y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró para dar el producto crudo como un sólido espumoso blanco. El producto crudo se disolvió en CH2C12, y la solución se filtró a través de una almohadilla de 2 pulgadas de gel de sílice eluyendo con CH2C12/EtOAc (1:1, 1 L) . El material filtrado y los lavados se combinaron, y se concentró para dar la oxima 2 (43,44 g) como un sólido espumoso blanco: m/z 498, 3 (M+l) .
Compuesto 3: El compuesto 2 (43,44 g, 87,22 mmol) obtenido previamente se disolvió en AcOH (217 mL) y Ac20 (217 mL) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregaron PhI(OAc)2 (42,13 g, 131 mmol) y Pd(OAc)2 (0,98 g, 4,37 mmol, 0,05 eq. ) . El recipiente se selló, y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 60 °C durante; 24 hrs. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agregó tolueno, y la mayor parte del AcOH se retiró por evaporación azeotrópica con tolueno en un evaporador rotativo. El aceite rojo obtenido se volcó lentamente sobre una suspensión de NaHC03 (150 g) en agua (500 mL) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min, se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 ac, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 50%) para dar el producto 3 (23,56 g, 47,5% de rendimiento a partir de 1) como un sólido espumoso color amarillo. El compuesto 3 es una mezcla 4,4:1 de C4-diastereómeros : m/z 598,4 (M+l), 538,4 (M-OAc) .
Compuestos 4 y 5: Se agregó K2C03 (27,38 g, 197,1 mmol ) a una solución del compuesto 3 (23,56 g, 39,4 mmol) en MeOH (390 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 hr, el solvente se eliminó en un evaporador rotativo. El residuo se trató con CH2C12 y HC1 12 N (33 mL, 396 mmol). Después de agitar la mezcla durante 5 min, se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secó con MgS04 , y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía¦ en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 70%) para dar el producto 4 (15,25 g, 75% de rendimiento) como un sólido amarillo claro: m/z 514,1 (M+l). 'También se obtuvo de la columna; el producto 5 (2,20 g, 11% de rendimiento) como una espuma color amarillo: m/z 514,1 (M+l).
Compuesto 6: El compuesto 4 (17,25 g, 33,6 mmol), NaHS03 (12,21 g, 117,4 mmol), EtOH (135 mL) y agua (68 mL) se mezclaron, y se calentó en un baño de aceite a 80 °C durante 3 hrs . Se agregó más NaHS03 (3, 49 g, 33,6 mmol), y la reacción se calentó durante otra 1 hr. Después de retirar1 el EtOH en un evaporador rotativo, el residuo se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secó con MgS04, y se concentró para dar el producto crudo, el cual se disolvió en CH2C12, y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de gel de sílice, eluyendo con CH2C12/EtOAc (1:1, 800 mL) . El material filtrado se concentró para dar el compuesto 6 (14,20 g, 85% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z 499,3 (M+l).
Compuesto 7: El compuesto 6 (14,20 g, 28,5 mmol) se disolvió en xileno (600 mL) , y se calentó a reflujo durante 28 hrs. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, el solvente se eliminó en un evaporador rotativo para dar el producto crudo 7 como un sólido amarillo. El producto crudo 7 se disolvió en CH2C12 (50 mL) y EtOH (50 mL), y la solución se evaporó en un evaporador rotativo hasta haberse eliminado la mayor parte del CH2C12. Se agregó más EtOH (25 mL). La mezcla heterogénea se calentó a reflujo durante 10 min, después de lo cual se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 hr. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con EtOH, y se secó bajo vacio durante 16 hrs para dar el compuesto 7 (11,40 g, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. El compuesto 7 es una mezcla 15:1 de los dos C4 -epímeros : m/ z 469,3 (M+l) .
Compuesto 8: Se agregó NaOMe (29,40 mL, 128,6 mmol ) a una solución del compuesto 7 (4,02 g, 8,57 mmol) en THF (8,6 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción durante 10 min, se trató con HC02Et (20,70 mL, 257,4 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 hrs. Después de enfria la mezcla a 0 °C, se agregaron MTBE (90 mL) y HC1 12 N (11 mL) . La mezcla se agitó durante 2 min, y se particiono entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 8 como un sólido espumoso rosado: m/z 497,3 (M+l).
Compuesto 9: El compuesto 8 obtenido previamente, NH20H-HC1 (900 mg, 12,9 mmol), EtOH (86 mL) y agua (8,6 mL): se' mezclaron y se calentó a 55 °C durante 3 hrs. Después; de retirar el EtOH en un evaporador rotativo, el residuo; se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secó con MgS04 , y se concentró.; El producto crudo, se trituró con EtOH (20 mL) a reflujo durante 20 min, y la mezcla se dejó en reposo a temperatura, ambiente durante 2 hrs. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con EtOH, y se secó bajo vacio durante 16 hrs para dar el compuesto 9 (2,40 g, 57% de rendimiento a partir de. 7) como un sólido blanco. Las aguas madre se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 25%) para dar una segunda cosecha de producto 9 (820 mg, 19% de rendimiento a partir de 7) como un sólido blanco. Compuesto 9: m/z 494 ,3 (M+l) .
Conpuesto 10 (TX63778) : Se agregó NaOMe (2,05 mL, 8,96 mmol) a una suspensión del compuesto 9 (3,195 g, 6,47 mmol) en MeOH (65 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 2 hrs, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó MTBE, y la mezcla se transfirió a un embudo de separación, gue se lavó con HC1 ac. 1 N, y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 10 como un sólido blanco opaco: m/z 494,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 5,82 (s, 1H), 3,72 (dd, 1H, J = 5,7, 13,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,91 (d, 1H, J =· 4,5 Hz), 2,68 (dd, 1H, J = 5,6, 13,1 Hz), 2,43 (m, 1H) , 2,01 (dd, 1H, J = 13,2, 13,4 Hz), 1,41 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,10-1,95 (m, 15H), 1,00 (s, 3H), 1,00 (s, 3H) , 0, 90 (s, 3H) .
Compuesto TX63435: Una solución de 1 , 3-dibromo-5, 5- dimetilhidantoína (939 mg, 3,28 mmol) en DMF (10 mL) se agregó a una solución del compuesto 10 obtenido previamente en DMF (25 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 1 hr, se agregó piridina (1,68 mL, 20,8 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 3,5 hrs, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1 N, solución ac. de Ma2S03, y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 30%) para dar TX63435 (2,727 g, 85% de rendimiento a partir de 9) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,03 (s, 1H), 6,026 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (d, 1H, J = 4,5 Hz) , 2,48 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,20-1,95 (m, 15H), 1,02 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); m/ z 492,3 (M+l) .
Compuesto TX63520: Se agregó Lil (14,85 g, 110,8 mmol) a una solución del compuesto 10 (2,727 g, 5,54 mmol) en DMF (40 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 150 °C burbujeando N2 durante 4 hrs, se enfrió, y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con HC1 ac. 1 N, y agua. Los lavados acuosos se extrajeron nuevamente con EtOAc. Los extractos , de EtOAc combinados se lavaron con Na2S03 ac, y agua, se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con MeOH / CH2C12 0% a 10%) para dar TX63520 (1,700 g, 64% de rendimiento) como un sólido blanco: 1H R N (400 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,01-3,05 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,18-1,97 (m, 15H), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H) ; m/z 478,3 (M+l) .
Compuesto TX63521: Se agregaron cloruro de oxalilo (0,35 mL, 4,13 mmol ) y DMF (11 pL, 0,14 mmol) en forma secuencial a una solución de TX63520 (660 mg, 1,38 mmol) en CH2C12 (28 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 hrs, se concentró en un evaporador rotativo. El residuo se evaporó con untamente con tolueno (3 ? 10 mL) para eliminar el cloruro de oxalilo residual. El compuesto 11 se obtuvo como un sólido espumoso color amarillo claro.
El cloruro de ácido 11 se disolvió en CH2C12 (14 mL), y se enfrió a 0 °C. Se agregó EtNH2 (solución 2,0 M en THF, 2,07 mL, 4,14 mmol) . Después de agitar la reacción a 0 °C durante 30 min, se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con Na2SÓ4, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatogra.fi a en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 100%) para dar TX63521 (704 mg, 100% de rendimiento) como un sólido blanco, que estaba contaminado con una pequeña cantidad de impurezas. El compuesto TX63521 obtenido se purificó adicionalmente por trituración con EtOH (5 mL) a 55 °C durante 10 min. Después de dejar la mezcla en reposo a temperatura ambiente durante 1 hr, el precipitado blanco se recogió mediante filtración, se lavó con EtOH, y se secó bajo vacio durante 16 hrs para dar TX63521 (504 mg) como un sólido blanco: 1H RMN (600 MHz, CDC13) d 8,01 (s, 1H), 6,01 (s, 1H) , 5,74 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,30 (m, 2H), 3,06 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 2,84 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,14-1,96 (m, 15H), 1,12 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,01 (s, 3H), 0,99 (s, 3H) , 0,89 (s, 3H); m/z 505,3 (M+l).
Compuesto 12: Se agregó Lil (67,89 g, 506,6 mmol ) a una solución del compuesto 7 (11,88 g, 25,3 mmol) en DMF (180 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 150 °C burbujeando N2 durante 7,5 h. Después de enfriar la reacción, se diluyó con EtOAc, y se lavó con HC1 ac. 1 N, y agua. Los lavados acuosos se extrajeron nuevamente con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con Na2S03 ac, y agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró en un evaporador rotativo hasta aproximadamente 40 mL. La mezcla heterogénea amarilla se sometió a reflujo durante 20 min, después de lo cual se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 5 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con EtOAc/hexano (1:1), y se secó bajo vacío durante 16 h para dar el compuesto 12 (9,15 g, 79% de rendimiento) como! un sólido blanco. Las aguas madre se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en CH2C12 0% a 35%) para dar una segunda cosecha del compuesto 12 (1,65 g, 14% de rendimiento) como un sólido blanco. Compuesto 12: m/ z 455,3 (M+l).
Compuesto 13: Se agregó NaOMe (87 mL, 380,5 mmol ) a una suspensión del compuesto 12 (11,54 g, 25,4 mmol) en HC02Et (61 mL, 758, 4 mmol) a 0 °C. Después de agitar la reacció'n a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0 °C. : Se agregaron MTBE (250 mL) y HC1 6 N acuoso (67,6 mL, 405,6 mmol) en forma secuencial. Luego de agitar durante 5 min,; la mezcla se transfirió a un embudo de separación, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 ac. 1 N, y agua, se secó con Na2S04, y se concentró.
El residuo se mezcló con NH20H-HC1 (2,66 g, 38,3 mmol), EtOH (250 mL) y agua (25 mL), y se calentó a 55 °C durante 3 h. Después de retirar el EtOH en un evaporador rotativo,; el residuo se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secó con Na2S04, y; se concentró para dar el producto crudo como un sólido rosado. El material crudo 7 se trituró con EtOAc (25 mL) a reflujo durante 10 min, y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con EtOAc/hexano (1:1), y se secó bajo vacío durante 16 h para dar el compuesto 13 (9,70 g, 80% de rendimiento) como un sólido color rosado claro: m/z 480,3 (M+l) .
Compuesto 14: Se agregaron cloruro de oxalilo (3,31 mL, 39,0 mmol) y DMF (0,10 mL, 1,29 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto 13 (6,25 g, 13,0 mmol) en CH2C12 (130 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró en un evaporador rotativo. El residuo se evaporó conjuntamente con tolueno (3 ? 50 mL) para eliminar el cloruro de oxalilo residual. Se obtuvo cloruro de ácido crudo como un sólido marrón claro.
El cloruro de ácido se disolvió en CH2C12 (130 mL), y se enfrió a 0 °C. Se agregó EtNH2 (solución 2,0 M en THF, 19,5 •mL, 39,0 mmol), y la reacción se agitó a 0 °C durante 40 min. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con Na2S04,, y se concentró. El producto crudo se disolvió en una cantidad mínima de CH2C12, y se agregó EtOH (10 mL) . Después de calentar la mezcla a reflujo durante 10 min para evaporar el CH2C12, se dejó en reposo a 4 °C durante 16 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con EtOH, y se secó bajo vacio durante 16 h para dar el compuesto 14 (5,66 g, 86% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z 507,3 (M+l).
Compuesto 15: Se agregó NaOMe (5,11 mL, 22,3 mmol) a una solución del compuesto 14 (5,66 g, 11,2 mmol) en MeOH (112 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó MTBE. (200 mL), y la mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1 N, y agua. Los lavados acuosos se extrajeron nuevamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04, y se concentró para dar el producto crudo 15 como un sólido blanco. El producto crudo 15 se trituró con EtOAc (20 mL) a reflujo durante 5 min, y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó bajo vacio durante 16 h para dar el compuesto 15 (5,22 g, 92% de rendimiento) como un sólido blanco. El compuesto 15 es una mezcla 1,75:1 de isómeros enol y cetona del anillo A: m/z 507,3 (M+l).
Compuestos TX63521 y TX63597: Una solución de 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (1,472 g, 5,15 mmol) en DMF (26 mL) se agregó a una solución del compuesto 15 (5,218 g, 10,3 mmol) en DMF (25 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (2,50 mL, 31,0 mmol), y la mezcla se calentó a 55 °C durante 3 h . Luego de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc (300 mL) , y se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1 N, Na2S03 ac, y agua. El extracto orgánico' se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con EtOAc:CH2C12 1:1 (400 mL) . El material filtrado se concentró para dar el producto crudo, el cual se trituró a partir de CH2C12/EtOH para dar TX63521 (4,37 g, 84% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z 505,3 (M+l). Las aguas madre se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en ( hexanos : CH2C12 10:1) 0% a 100%) para dar una segunda cosecha de TX63521 (0,67 g, 12% de rendimiento) como un sólido blanco. A partir de las aguas madre, también se obtuvq el compuesto TX63597 (12 mg, 2% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 503,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7,85, (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,76 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,33 (m, 2H), 3,13 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,94 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,50| (s, 3H), 1,15-1,85 (m, 11H), 1,15 (t, 3H, J = 7,2 Hz), l,00| (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Coirpuesto TX63522: Se agregó imidazol (75 mg, 1,10 mmol) a una solución del compuesto 11 (184 mg, 0,37 mmol)) en benceno (3,7 mL) a 10 °C. Después de agitar la reacción durante 40 min, se agregó más imidazol (25 mg, 0,37 mmol ) . Después de agitar la reacción durante otros 30 min, se diluyó con EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en CH2C12 0% a 100%) para dar TX63522 (150 mg, 77% de rendimiento) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (600 MHz, CDC13) d 8,32 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,19-3,22 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,23 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,20-2,04 (m, 14H), 1,04 (s, 6H), 0,95 (s, 3H); m/z 528,3 (M+l).
Coirpuesto TX63523: Se agregó CF3CH2NH2 (359 mg, 3,62 mmol) a una solución del compuesto 11 (600 mg, 1,21 mmol) en CH2C12 (12 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción durante 1 hr, se diluyó con EtOAc, se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo se trituró con EtOH a 55 °C durante 10 min. Después de dejar la mezcla en reposo a temperatura ambiente durante 1 hr, el precipitado blanco se recogió mediante filtración, se lavó con EtOH, y se secó bajo vacío durante 16 hrs para dar TX63523 (320 mg, 47% de rendimiento) como un sólido blanco.
Las aguas madre se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 100%) para dar una segunda cosecha de TX63523 (235 mg, 35% de rendimiento) como un sólido blanco. Compuesto TX63523: 1H RMN (600 MHz, CDC13) d 8,01: (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,99 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3 , 88- , 05 ! ( m, 2H), 3,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,92 (m, 1H) , 2,46 (m, 1H) , 2,03 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,18-1,89 (m, 14H), 1,02 (s, 3H), 0,99 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H); m/z 559,3 (M+l).
Compuesto 16: Se agregaron cloruro de oxalilo (2,10 'mL, 24,8 mmol) y cantidad catalítica de DMF en forma secuenciál a una solución del compuesto 13 (3,99 g, 8,32 mmol) en CH2C12 (83 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró en un evaporador rotativo. El residuo se evaporó conjuntamente con tolueno (3 ? 30 mL) para eliminar el cloruro de oxalilo residual. Se obtuvo cloruro de ácido crudo como un sólido marrón claro.
El cloruro de ácido se disolvió en CH2C12 (83 mL), y se enfrió a 0 °C. Se agregó CF3CH2NH2 (1,90 mL, 24,9 mmol), y la reacción se agitó a 0 °C durante 90 min. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con Na2S04, y se concentró; El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexano 0% a 50%) para dar el compuesto 16 (3,95 g, 85% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z 561,3 (M+l). ; Compuesto 17: Se agregó NaOMe (2,30 mL, 10,1 mmol ) a una solución del compuesto 16 (3,95 g , 7,04 mmol) en MeOH (70 mL) a temperatura- ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó MTBE (200 mL) , y la mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1 N, y agua. El extracto orgánico se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexano 0% a 60%) para dar el compuesto 17 (3,18 g, 81% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z 561, 3 (M+l ) .
Compuesto TX63523: Una solución de 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (1,22 g, 4,27 mmol) en DMF (15 mL) se agregó a una solución del compuesto 17 (4,80 g, 8,55 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C mediante una jeringa. La jeringa se enjuagó con DMF (8 mL) , y se agregó a la mezcla de reacción. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (2,07 mL, 25,7 mmol), y la mezcla se calentó a 55 °C durante 3 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc, y se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1 N, Na2S03 ac, y agua.
El extracto orgánico se secó con Na2S04 y se concentró para dar el compuesto crudo TX63523 (4,70 g, 98% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. El compuesto crudo TX63523' se disolvió en CH2C12 (30 mL) y EtOH (15 mL). La solución se evaporó en un evaporador rotativo hasta haberse retirado la mayor parte del CH2C12. La mezcla heterogénea se calentó a reflujo durante 20 min, y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con EtOH, y se secó bajo vacio durante: 16 h para dar el compuesto TX63523 (4,04 g, 86% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z 559,2 (M+l).
Conpuesto 18: Se agregó LÍA1H4 (2,0 M en THF, 0,30 mL, 0,60 mmol) a una solución del compuesto 9 (100 mg, 0,20 mrriol) en THF (4,0 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 4 hrs, se agregó más LÍA1H4 (2,0 M en THF, 0,10 mL, 0,20 mmol) . Después de agitar la reacción durante otraS 2 hrs, se detuvo mediante la adición de EtOH. Se agregó EtOAc, y la mezcla se lavó con HC1 acuoso 1N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexano 0% a 80%) para dar el compuesto 18 (56 mg, 59% de rendimiento) como un sólido ?? µf?e? blanco: m/z 468,3 (M+l).
Conpuesto 19: Se agregó NBS (30 mg, 0,17 mmol) á una solución del compuesto 18 (53 mg, 0,11 mmol) en DME (1 mL) y agua (0,1 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente protegiéndose de la luz durante 25 min, se agregó Na2S03 ac.. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexano 0% a 60%) para dar el compuesto 19 (50 mg, 94% de rendimiento) como un sólido espumoso blanco: m/z 466,3 (M+l).
Compuesto 20: Se agregó NaOMe (37 pL, 0,16 mmol) a una solución del compuesto 19 (50 mg, 0,11 mmol) en MeOH (1,1 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 1 hr, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó MTBE, y la mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1 N, y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexano 0% a 80%) para dar el compuesto 20 (47 mg, 94% de rendimiento) como un sólido espumoso blanco: m/z 466, 3 (M+l ) .
Compuesto TX63545: Una solución de 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína (14 mg, 0,049 mmol) en DMF (0,2 mL) se agregó a una solución del compuesto 20 (46 mg, 0,099 mmol) en DMF (0,3 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 1 hr, se agregó piridina (24 µ??, 0,30 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 3 hrs, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con HC1 ac. 1 N, solución ac. de Na2S03, y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 80%) para dar TX63545 (37 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,04 (s, 1H), 6,05 (s, 1H),' 3,63 (dd, 1H, J = 6,5, 10,8 Hz), 3,54 (dd, 1H, J = 4,6, 10,8 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,50 (m, LH), 2,38 (m, 1H), 1,47 (s, 6H), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,10-1,93 (m, 16H), 1,04 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,90 (s, 3H); m/z 464,3 (M+l).
Compuesto TX63546: Se agregó Ac20 (11 ?, 0,12 mmol) a una solución del compuesto TX63545 (10,7 mg, 0,023 mmol) y piridina (19 pL, 0,23 mmol) en CH2C12 (0,23 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 3 hrs, se agregó NaHC03 ac. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con HC1 ac. 1 N, y agua, se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 80%) para dar TX63546 (9 mg, 77% de rendimiento) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,11 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,01 (d, 1H,' J = 11,2 Hz), 3,00 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,48 (m, 1H), 2,38 (m, 1H) , 2,09 (s, 3H), 1,51 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,10-1,91 (m, 15H) , 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 506,3 (M+l).
Compuesto TX63555 y TX63556: Se mezclaron TX63520 (65 mg, 0,14 mmol ) , IPh(OH) (OTs) (64 mg, 0,16 mmol ) y CH2C12 (2,7 mL) y se calentó a reflujo durante 1 hr. Luego de enfriar a ' temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 70%) para dar TX63555 (34 mg, 53% de rendimiento) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7,99 (s, 1H), 6,25 (s, 1H) , 2,98 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,53 (s, 3H) , 1,53 (s, 3H), 1,27 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,22-1, 93 (m, 14H) , 1,02 (s, 3H) , 0,97 (s, 6H) ; 1 m/z 476,2 (M+l ) .
A partir de la columna, también se obtuvo TX63556 (24 mg, 37%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13 ) d 7,95 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 2,97 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 2,49 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,22-2,02 (m, 14H), 1,20 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,17 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,99 (s, 3H); m/z 476,3 (M+l).
Compuesto TX63557: Se agregó NH3 (2,0 M en MeOH, 0,50 mL, 1,00 mmol) a una solución del compuesto 11 (104 mg, 0,21 mmol) en THF (2,1 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 30 min, se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, gue se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 100%) para dar TX63557 (95 mg, 95% de rendimiento) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,04 (s, 1H), 6,04 (s, 1H) , 5,74 ( s ancho, 1H), 5,31 ( s ancho, 1H), 3,15 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,88 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H), 1,46 ( s , 3H), 1,38 ( s , 3H), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,19-2,04 (m, 15H), 1,04 ( s , 3H), 1,02 (s, 3H) , 0,92 ( s , 3H) ; m/z 477,3 (M+l) .
Compuesto TX63558: Se agregaron Et3N (51 pL, 0,37 mmol) y TFAA (30 pL, 0,22 mmol) en forma secuencial a una solución de TX63557 (70 mg, 0,15 mmol) en CH2C12 a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 15 min, se agregó NaHC03 ac. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 35%) para dar TX63558 (51 mg, 83% de rendimiento) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,03 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,29 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,80 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,21 (m, 1H) , 1,57 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,27 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,18-2,08 (m, 14H), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,92 (s, 3H); m/z 459,2 (M+l) .
Compuesto 21: Una mezcla del Compuesto 11 (176 mg, 0,35 mmol) en éter (3,0 mL) se enfrió a 0 °C. Se agregaron Ét3N (99 iL, 0,71 mmol) y AcNHNH2 (40 mg, 0,53 mmol) en CH2C12 (8 mL) en forma secuencial. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual, se agregó más AcNHNH2 (40 mg, 0,53 mmol). Luego de agitar durante otras 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, y se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 acuoso 1N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (geí de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 100%) para dar el compuesto 21 (130 mg, 68% de rendimiento) como un sólido espumoso blanco: m/z 534,2 (M+l) .
Compuesto TX63616: Una mezcla del Compuesto 21 (28 mg, 0, 052 mmol), TsOH-H20 (5 mg, 0,026 mmol) y tolueno (2 mL) se calentó a reflujo con un aparato Dean-Stark durante 2 hrs . La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con NaHC03 ac. y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 65%) para dar el compuesto TX63616 (20 mg, 74% de rendimiento) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,02 (s, 1H) , 3,15 (m, 1H), 2,97 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,54 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7. Hz), 1,20-2,03 (m, 14H), 1,20 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,96 (s, 3H) ; m/z 516, 2 (M+l ) .
Compuesto 22: Se agregaron Et3N (0,44 mL, 3,16 mmol) y i DPPA (103 L, 0,48 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto TX63520 (76 mg, 0,16 mmol) en tolueno (1,6 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 4 h, el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 0 a 30%) para dar la azida 22 (63 mg, 79%) como un sólido espumoso blanco: m/z 503,2 (M+l) .
Compuesto TX63618: Una solución del compuesto 22 (63 :mg, 0,13 mmol) en tolueno (5 mL) se calentó a 80 °C durante 3 h.
El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en CH2C12 0 a 3%) para dar el compuesto TX63618 (54 mg, 91%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,03 (s, 1H) , 6,06 (s, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,54 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,49 (s, 3H) , 1,28 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,15-2,14 (m, 15H), 1,04 (s, 3H) , 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H); m/z 475, 2 (M+l) .
Compuesto TX63620: Se agregó HC1 12 N acuoso (0,5 mL, 6,00 mmol) a una solución del compuesto TX63618 (49 mg, 0,10 mmol) en MeCN (0,5 mL) a 0 °C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se agregaron CH2C12 y NaOH ac. 10% (2,4 mL, 6,00 mmol). La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con NaHC03 ac. y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 , y se concentró para: dar el compuesto TX63620 (45 mg, 97% de rendimiento) como un sólido espumoso blancuzco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,05 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,65 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,50 (m, 1H) , 2,23 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,00 (s, 6H), 0,98-2,14 (m, 15 H) , 0,90 (s, 3H); m/z 449,2 (M+l).
Compuesto TX63621: Se agregaron Et3N (59 yL, 0,42 mmol) y MeS02Cl (5 yL,' 0, 064 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto TX63620 (19 mg, 0,042 mmol) en CH2C12 (0,42 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0°C durante 1 hr, se agregó NaHC03 ac. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 0 a 70%) para dar el compuesto TX63621 (8 mg, 36%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,05 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,27 (s, 1H) , 3,22 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 3,11 (s, 3H) , 2,54 (ra, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,95-2,18 (m, 15H) , 0,93 (s, 3H); m/z 432,2 (M-MeS02).
Compuesto TX63622: Se agregaron Et3N (18 pL, 0,13 mmol) y AcCl (6 ]iL, 0,085 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto TX63620 (19 mg, 0,042 mmol) en CH2C12 (0,42 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0°C durante 30 min, se agregó NaHC03 ac. La mezcla se transfirió a un embudó de separación, gue se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 0 a 70%) para dar el compuesto TX63622 (20 mg, 96%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,03 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,10 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,60 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,15-2,15 (m, 14H) , 1,04 (s, 6H), 0,91 (s, 3H) m/z 491,2 (M+l).
Compuesto TX63682: Se disolvieron TX63620: (77 mg, 0,17 mmol), CH3CF2C02H (22,7 mg, 0,21 mmol) en CH2C12 (2 mL) . Se agregaron DCC (53 mg, 0,26 mmol) y DMAP (8,4 mg, 0,069 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró. El material filtrado se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0-40%) para dar TX63682 (75 mg, 81% de rendimiento) como un sólido blanco: 1H RMN (600 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,02 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 2,79 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,78 (t, 3H, J = 19,3 Hz), 1,46 (s, 3H), 1,42 (s, 3H) , 1,27 (d, 3H, J = 6r5 Hz), 1,17-2,35 (m, 15 H) , 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); m/z = 541,3 (M+l) .
Compuesto TX63984 : Se agregó Pd/C al 10% (30 mg) a una solución de TX63682 (100 mg, 0,18 mmol ) en EtOAc (2 mL) . Después de hidrogenar la mezcla (globo) durante 2 h a temperatura ambiente, el catalizador se retiró por filtración a través de una almohadilla de gel de sílice. El material filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0-30%) para dar TX63984 (85 mg, 85% de rendimiento) como un sólido blanco: mezcla 3:1 de isómeros cetona:enol, m/z = 543,3 (M+l); isómero cetona : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 5,89 (s ancho, 1H) , 5,84 (s, 1H), 3,72 (dd, 1H, J = 5,8, 13,6 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,74 (m, lH) , 2,67 (dd, 1H, J = 5,9, 13,2 Hz), 2,46 (m, 1H) , 1,76 (t, 3H, J = 19,3 Hz), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,10-2,15 (m, 16H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H) , 0,89 (s, 3H) .
Compuesto 24: Se agregó TMSCHN2 (solución 2,0 M en éter, 10,60 mL, 21,20 mmol ) a una mezcla del Compuesto 23 (10,00 g, 21,16 mmol) en tolueno (150 mL) y MeOH (50 mL ) a 0 °C. Después de agitar la mezcla de reacción heterogénea a 0-10 °C durante 1 h, se agregó más TMSCHN2 (solución 2,0 M en éter, 5,30 mL, 10,60 mmol). Después de otra 1 h, la reacción se detuvo mediante AcOH. Se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con NaHC03 ac. y agua. El extracto orgánico se separó, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se recristalizó con EtOH para dar el compuesto 24 (5,20 g, 51% de rendimiento) como un sólido blanco. Las aguas madre se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 0 a 70%) para dar una segunda cosecha del compuesto 24 (4,60 g, 45% de rendimiento) como un sólido blanco: m/ z 487,3 (M+l), 451,4, Compuesto 25: Se agregó DMSO (6,75 mL, 95, 03 mmol) por goteo a una solución de cloruro de oxalilo (4,02 mL, 47,51 mmol) en CH2C12 (50 mL) a -78 °C. Luego de agitar durante 30 min, el compuesto 24 (4,63 g, 9,51 mmol) en CH2C12 (45 mL) se agregó a -78 °C. Luego de agitar durante otra 1 h, la reacción se trató con Et3N (26,5 mL, 190,2 mmol), y , se continuó la agitación durante 30 min a temperatura ambiente.
Se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo : de separación, gue se lavó con NaHC03 ac. y agua. El. éxtracto orgánico se separó, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 25: m/z = 483,3 (M+l). El compuesto 25 se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Compuesto 26: Se agregó NaOMe (3,30 mL, 14,43 mmol ) a una mezcla del Compuesto 25 en MeOH (95 mL) a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 30 min, la reacción! se enfrió a 0 °C. Se agregaron MTBE y HC1 6 N acuoso (2,50 .mL, 15,00 mmol). La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El lavado acuoso se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS04 , se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió, en CH2C12 (30 mL) y EtOH (30 mL) . La solución se evaporó en un evaporador rotativo para eliminar el CH2C12. Después de dejar la suspensión blanca en reposo a temperatura ambiente durante 60 h, el precipitado se recogió mediante filtración, y se lavó con EtOH para, dar el compuesto 26 (3,29 g, 76% de rendimiento a partir de 24) como un sólido blanco: m/z = 455, 3 (M+l ) .
Compuesto 27: Se agregó NaOMe (24,80 mL, 108,5 mmol) a una mezcla del Compuesto 26 (3,29 g, 7,24 mmol) y HC02Et (17,4 mL, 216,3 mmol) a 0 °C. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se agregó THF (5 mL) .
Después de otras 2 h, se agregó THF (5 mL) nuevamente, y, la reacción se agitó durante otras 3 h. La reacción se enfri a 0 °C. Se agregaron MTBE y HC1 6 N (19 mL, 114 mmol). La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua,: se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se mezcló !con NH20H-HC1 (760 mg, 10,94 mmol), EtOH (162 mL) y agua (8 mL) , y la reacción se agitó a 55 °C durante 16 h. Después, de retirar el EtOH en un evaporador rotativo, el residuo se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados1 se lavaron con agua, se secó con MgS04, y se concentró. El producto crudo se trituró con MeOH (10 mL) a reflujo durante 10 min, y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con MeOH, y se secó bajo vacio durante 16 h para !dar el compuesto 27 (2, 87 g, 83% de rendimiento) como un sólido blanco opaco: m/z 480,3 (M+l). ; Compuesto 28: Se agregó Ac02H (39% en AcOH, 410 pL, 3,15 mmol) a una solución del compuesto 27 (1,00 g, 2,08 mmol)' en AcOH (10,4 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar a 55 °C durante 18 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente., y se trató con Na2S03 ac. El producto se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron; con Na2S03 ac, y NaHC03 ac, se secó con MgS04 , y se concentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0-25%) para dar el compuesto 28 (825 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 496,3 (M+l).
Compuesto 29: Se agregó NaOMe (570 L, 2,49 mmol) a una mezcla del Compuesto 28 (823 mg, 1,67 mmol) y MeOH (17 mil) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 1 h, se agregó MTBE. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 acuoso 1N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 29 como un sólido blanco: m/z = 496,3 (M+l). El compuesto 29 se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
Compuesto TX63749: Una solución de DBDMH (236 mg, 0,83 mmol) en DMF (4 mL ) se agregó a una solución de cianocetiona 29 en DMF (4,25 mL ) a 0 °C. Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0,40 mL, 4,96 mmol). Después de calentar la reacción a 55 °C durante 3 h, se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1N, Na2S03 ac. y agua. El extracto orgánico se separó, se secó con MgS04 , se filtró, y se concentró. El residuo se trituró con CH2C12/EtOH para dar el compuesto TX63749 (744 mg, 90% de rendimiento a partir de 28) como un sólido blanco: m/z 494,3 (M+l), 434,3 (M-C02Me); 1H RMN (600 MHz , CDC13) d 7,63 (s, 1?), 3,68 (s, 3H) , 2,81 (m, 1H), 2,68 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 2,48 (dd, 1H, J = 4,4, 16,3 Hz), 2,33-2,46 (m, 2H), 1,21 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,09-2,00 (m, 16H), 1,07 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,90 (s, 3H) .
Compuesto TX63797: Se agregó LiBr (1,20 g, 13,82 mmol) a una mezcla de TX63749 (684 mg, 1,39 mmol), NaOAc (280 mg, 3,41 mmol) y DMAc (14 mL) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se calentó a 150 °C burbujeando N2 durante 6: h. La reacción se enfrió, y se diluyó con EtOAc. La mezcla- se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1N, y agua. El extracto orgánico se separó, se secó :con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyéndo con EtOAc en hexanos 0-30%, y luego, MeOH en CH2C12 0-5%) para dar el compuesto TX63797 (404 mg 61% de rendimierito ) como un sólido blanco: m/z = 480, 3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7,65 (s, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,76 (d, 1H, J = ; 3 9 Hz), 2,51 (dd, 1H, J = 4,5, 16,4 Hz), 2,35-2,47 (m, 2H) , 1,20 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,15-2,05 (m, 16H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,97 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) .
Compuesto 30: Se agregaron cloruro de oxalilo (0,22 mL, 2,60 mmol) y cantidad catalítica de DMF en forma secuencial a una solución de TX63797 (407 mg, 0,85 mmol) en CH2C12 (17:mL) a O °C. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró en un evaporador rotativo. El residuo se incluyó en una mezcla azeotropica con tolueno (3 * 10 mL) para eliminar el cloruro de oxalilo residual. , El compuesto 30 (490 mg) se obtuvo como un sólido espumoso color amarillo claro. El compuesto 30 se usó en el siguiente pasos sin purificación adicional.
Compuesto TX63680: Se agregó EtNH2 (solución 2,0 M en THF, mL, mmol) a una solución del compuesto 30 (mg, mmol) en CH2C12 ( mL) a 0 °C. Luego de agitar a 0 °C durante 30 min, la reacción se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó media.nte cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 70%) para dar TX63680 (18 mg, 88% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 507,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7,66 (s, 1H), 5,66 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,33 (m, 2H), 2,87 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 2,75 (m, 1H), 2,50 (dd, 1H, J = 4,5, 16,2 Hz), 2,34-2,47 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 3H), 1,72-1,84 (m, 3H) , 1,14-1,65 (m, 13H) , 1,21 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,16 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,98 (s, 3H) , 0, 93 (s, 3H) .
Compuesto 31: Se agregó NaOMe (71 L, 0,31 mmol) a una mezcla del Compuesto 27 (100 mg, 0,21 mmol) y MeOH (2,1 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 10 min, se . agregó THF (0,4 mL) . La reacción se calentó durante otras 2 h, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó MTBE. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 acuoso 1N y agua.. El extracto orgánico se secó con MgS0 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendó con EtOAc en hexanos 0-30%) para dar el compuesto 31 (95 mg, 95% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 480,3 (M+l).
Compuestos TX63779 y TX63795: Se agregó DDQ (47 mg, 0,21 mmol) a una solución del compuesto 31 (95 mg, 19,8 mmol) en benceno (2 mL) a temperatura ambiente. Después de someter la reacción a reflujo durante 20 min, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó MTBE. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con NaHC03 ac. hasta que la capa orgánica resultó casi incolora. El extracto orgánico se separó, se secó con MgS04, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, que se eluyó con EtOAc/hexanos (1/1). El material filtrado se concentró. El residuo, se disolvió en CH2C12 (0,5 mL), y se trató con Ac20 (0,1 mL, 1,06 mmol), piridina (0,2 mL, 2,48 mmol) y cantidad catalítica de DMAP. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 20 min, se agregó NaHC03 ac. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1N, NaHC03 ac, y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0-25%) para dar el compuesto TX63779 (26 mg, 27% de rendimiento) como un sólido blanco: m/ z = 478,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7,75 (s, 1H) , 5,36 (t, 1H, J = 3,4 Hz), 3,64 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,87-2,18 (m, 4H), 1,07-1,75 (m, 14H) , 1,21 (s, 3H), 1,20 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,14 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
A partir de la columna, también se obtuvo el compuesto TX63795 (44 mg, 43% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 522,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 5,33 (t, 1H, J = 3,4 Hz), 3,63 (s, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 > (m, 1H), 1, 86-2, 08 (m, 4H), 1, 00-1, 74 (m, 18H), 1,13 (s, 3H), 1,06 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,96 (s, 3H) , 0,94 (s, 3H), 0,91 (s, 3H) , 0,78 (s, 3H) .
Compuesto TX63807: Se agregó CF3CH2NH2 (19 L, 0,24 mmol) a una solución del compuesto 30 (40 mg, 0,08 mmol) en CH2C12 (0,80 mL) a 0 °C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en CH2C12 0% a 15%) para dar TX63807 (28 mg, 62% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 561,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7,65 (s, 1H), 5,93 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 4.08 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,84 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,49 (dd, 1H, J = 4,6, 16,3 Hz), 2,34-2,47 (m, 2H) , 2,11 (ddd, 1H, J = 4,0, 14,2, 14,2 Hz), 1,98 (m, 2H), 1,22-1,85 (m, 13H), 1,21 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,15 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H) .
Compuesto TX63811: Se agregó imidazol (16 mg, 0,24 mmol ) a una solución del compuesto 30 (40 mg, 0,08 mmol) en benceno (0,80 mL) a 0 °C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 65%) para dar TX63811 (34 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 530,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,32 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,95 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 2,51 (dd, 1H, J = 4,6, 16,4 Hz), 2,34-2,47 (m, 2H) , 2,26 (ddd, 1H, J = 3,6, 14,3, 14,3 Hz), 2,10 (m, 1H) , 1, 93-2,03 (m, 3H) , 1,72-1,92 (m, 3H) , 1,30-1,62 (m, 8H) , 1,19 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,15 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H) , 0,98 (s, 3H) .
Compuesto TX63812 : Se agregó morfolina (27 µ?,, 0,25 mmol) a una solución del compuesto 30 (40 mg, 0,08 mmol) en CH2C12 (0,80 mL) a 0 °C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 60%) para dar TX63812 (30 mg, 68% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 549,3 (M+l);, 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7,66 (s, 1H), 3,61-3,77 (m, 8H), 3,16 (s ancho, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,34-2,50 (m, 3H) , 1,95-2,10 (m, 3H), 1,12-1,85 (m, 13H), 1,21 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,15 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,92 (s, 3H) .
Compuesto TX63814: Se agregaron Et3N (56 µ?,, 0,40 mmol ) y NH20H-HC1 (21 mg, 0,30 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto 30 (50 mg, 0,10 mmol) en THF (1 mL) y agua (0,1 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción durante 1 h, se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, gue se lavó con HC1 acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 100%) para dar TX63814 que estaba contaminado con algunas impurezas. El compuesto se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con MeOH en CH2C12 0% a 5%) para dar TX63814 (24 mg, 48% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 495, 2 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (s ancho, 1H) , 2,79 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 2,75 (m, 1H), 2,52 (dd, 1H, J = 4,5, 16,4 Hz), 2,35-2,48 (m, 2H), 1,72-2,14 (m, 6H), 1,21-1,63 (m, 10H), 1,21 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,15 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H) .
Compuesto TX63815: Se agregaron Et3N (56 µ?_, 0,40 mmol) y NH20Me-HCl (25 mg, 0,30 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto 30 (50 mg, 0,10 mmol) en THF (1 mL) y agua (0,1 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción durante 1 h, se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 65%) para dar TX63815 (31 mg, 61% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 509,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13;) d 8, 39 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,87 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 2,73 (m, 1H), 2,35-2,53 (m, 3H), 1,75-2,10 (m, 6H), 1,22-1,63 (m, 10H) , 1,21 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Compuesto TX63816: Se agregó NH3 (2,0 M en MeOH, 0,45 mL, 0,90 mmol). a una solución del compuesto 30 (150 mg, 0,30 mmol) en MTBE (3 mL) y CH2C12 (3 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C, y luego, a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua, HC1 ac. 1 N, y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 100%) para dar TX63816 (120 mg, 83% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 479,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7,65 (s, 1H), 5,64 (s ancho, 1H), 5,30 (s ancho, 1H), 2,91 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 2,72 (m, 1H) , 2,35-2,53 (m, 3H), 1,76-2,10 (m, 6H), 1,22-1,63 (m, 10H), 1,21 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H) .
Compuesto TX63817: Se agregaron Et3N (65 L, 0,47 mmol ) y TFAA (39 µ?,, 0,28 mmol) en forma secuencial a una solución de TX63816 (90 mg, 0,19 mmol) en CH2C12 (1,9 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 30 min, se agregó NaHC03 ac.. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 35%) para dar TX63817 (65 mg, 75% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 461,3 (M+l); 1H RMN (600 MHz, CDC13) d 7,65 (s, 1H), 3,05 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 2,42-2,59 (m, 4H), 1,98-2,21 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,74-1,86 (m, 2H), 1,45-1,65 (m, 5H) , 1,34 (s, 3H), 1,15-1,32 (m, 4H), 1,22 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,20 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,96 (s, 3H) , 0,93 (s, 3H).
Compuesto TX63842: Una mezcla de DBU (14 µ?,, 0,09 mmol), EtI (6,7 pL, 0,08 mmol), el compuesto TX63797 (40 mg, 0,083 mmol) y tolueno (0,83 mL) se calentó a 50 °C durante 2 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 25%) para dar TX63842 (26 mg, 61% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 508,4 (M+l), 434,2 (M-C02Et); 1H RMN (600 MHz, CDC13) d 7,65 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,72 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 2,49 (dd, 1H, J = 4,7, 16,3 Hz), 2,43 (m, 1H), 2,37 (dd, 1H, J = 13,5, 16,0 Hz), 1,99 (dd, 1H, J = 4,5, 13,4 Hz), 1,87-1, 96 (m, 2H) , 1,76-1, 83 (m, 2H), 1, 40-1,72 (m,7H), 1,33 (ddd, 1H, J = 4,4, 13,9, 13,9 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,20 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,15 (s, 3H) , 1,10-1,26 (m, 3H) , 1,09 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Compuesto TX63843: Se agregó n-BuNH2 (30 vL, 0,30 mmol) a una solución del compuesto 30 (50 mg, 0,10 mmol) en CH2C12 (1,0 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 30 min, se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1 N, y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 , y se concentró., El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 40%) para dar TX63843 (37 mg, 69% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 535,3 (M+l); 1H RMN (600 MHz, CDC13 ) d 7,64 (s, 1H) , 5,65 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,25 (m, 2H), 2,86 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 2,75 (m, 1H), 2,48 (dd, 1H, J = 4,6, 16,3 Hz), 2,43 (m, 1H), 2,37 (dd, 1H, J = 13,6, 16,2 Hz), 1,92-2,08 (m, 3H) , 1,71-1,82 (m, 3H) , 1,20 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,15 (s, 3H), 1,10-1,62 (m, 14H), 1,09 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,97 (s, 3H) , 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,92 (s, 3H) .
Conpuesto 32: Se agregó DIBAL-H (1,0 M solución en tolueno, 7,3 mL, 7,30 mmol) a una solución del compuesto 27 (1,00 g, 2,08 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 2 h, se agregaron agua (1 mL) y HC1 acuoso 1 N (50 mL) en forma secuencial. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 30%) para dar el compuesto 32 (0,90 g, 96% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 452,3 (M+l) .
Compuesto 33: Se agregaron Ac20 (0,8 mL, 8,47 mmol) y DMAP (10 mg, 0,08 mmol) a una solución del compuesto 32 (400 mg, 0,88 mmol) en piridina (1,6 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 10 min, se agregó NaHC03 ac.. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con HC1 ac. 1N, NaHC03 ac, agua, y se secó con MgS04. La solución se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y se concentró para dar el compuesto ; 33 (420 mg, 96% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 494,3 (M+l) .
Compuesto 34: Se agregó Ac02H (39% en AcOH, 210 yL, 1,62 mmol) a una solución del compuesto 33 (533 mg, 1,08 mmol) en AcOH (5,4 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar a 55 °C durante 7 h, se agregó más Ac02H (39% en AcOH, 100 pL, 0,77 mmol) . Después de otras 13 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con Na2S03 ac.. El producto se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2S03 ac, y NaHC03 ac, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0-^40%) para dar el compuesto 34 (440 mg, 80% de rendimiento) como' un sólido blanco: m/z = 510,3 (M+l).
Compuesto 35: Se agregó NaOMe (0,35 mL, 1,53 mmol) a una mezcla del Compuesto 34 (315 mg, 0,62 mmol) y MeOH (6 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar a 55 °C durante 2 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó MTBE. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 acuoso 1N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0-70%) para dar el compuesto 35 (290 mg, 99% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 468,3 (M+l).
Compuesto TX63839: Una solución de 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (81 mg, 0,28 mmol ) en DMF . (1,5 mL) se agregó a una solución del compuesto 35 (290 mg, 0,62 mmol) en DMF (1,5 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (20.0 L, 2,48 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante otra 1,5 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1 N, Na2S03 ac, y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 y se concentró. El residuo' se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 65%) para dar TX63839 (235 mg, 81% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 466,3 (M+l); 1H RMN (600 MHz, CDC13) d 7,65 (s, 1H) , 3,51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,71 (d, 1H, J = 4,2 Hz ) , 2,52 (dd, 1H, J = 4,6, 16,6 Hz), 2,45 (m, 1H) , 2,39 (dd, 1H, J = 13,5, 16,4 Hz) , 2,21 (m, 1H), 2,03 (dd, 1H, J = 4,7, 13,6 Hz), 1,43-1,90 (m, 8H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,22-1, 34 (m, 6H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,94 (s, 3H) , 0, 90 (s, 3H) .
Compuesto TX63840: Se agregaron Ac20 (50 L, 0,47 mmol) y cantidad catalítica de DMAP a una solución del compuesto TX63839 (25 mg, 0,05 mmol ) y piridina (0,2 mL) en CH2C12 (0,5 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 10 min, se agregó NaHC03 ac. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con HCl ac. 1N, NaHC03 ac, agua, se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en CH2C12 0% a 10%) para dar TX63840 (28 mg, 99% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 508,3 (M+l), 448,2 (M-OAc); 1H RMN (600 MHz, CDC13) d 7,65 (s, 1H), 4,13 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 2,79 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,51 (dd, 1H, J = 4,6, 16,5 Hz), 2, 37-2, 48 (m, 2H) , 2,19 (m, 1H), 2,08 (s, 3H) , 2,02 (dd, 1H, J = 4,7, 13,3 Hz), 1,94 (m, 1H), 1,73-1,85 (m, 4H) , 1, 43-1, 64 (m, 4H) , 1,28 (s, 3H) , 1,21 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,18-1,33 (m, 4H), 1,17 (s, 3H), 1,03-1,08 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Compuesto TX63841: Se agregó TFAA (26 µ?,, 0,18 mmol) a una solución del compuesto TX63839 (43 mg, 0,09 mmol) y Et3N (39 xL, 0,28 mmol) en CH2C12 (1 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 1 h, se agregó NaHC03 ac.. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHC03 ac, y agua, se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 25%) para dar TX63841 (45 mg, 87% de rendimiento) como un sólido blanco: m/ z = 562,3 (M+l); 1H RMN (600 MHz, CDC13) d 7,64 (s, 1H) , 4,29 (s, 2H), 2,71 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,53 (dd, 1H, J = 4,6, 16,6 Hz), 2,38-2,48 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,69-1,89 (m, 4H), 1, 45-1, 65 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,18 (s, 3H), 1,09-1,33 (m, 6H) , 1,00 (s, 3H), 0,93 (s, 3H) , 0, 91 (s, 3H) .
Compuesto TX63858: Se agregó triflato de metilo (17 µ??, 0,15 mmol) a una solución del compuesto TX63839 (40 mg, 0,09 mmol) y 2, 6-di-t-butil-4-metilpiridina (35 mg, 0,17 mmol) en CH2C12 (1 mL) a 0 °C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la reacción se detuvo con la adición de NaHC03 ac. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con HC1 ac. 1 N, NaHC03 ac, y agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0'% a 40%) para dar TX63858 (31 mg, 75% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 480,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7,68 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,24 (d, 1H, J = 9,1 Hz ) , 3,20 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 2,80 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 2, 38-2, 56 ' (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,06 (dd, 1H, J = 4,6, 13,1 Hz), 1,72-1,92 (m, 5H), 1,46-1,68 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,02-1,34 (m, 6H) , 1,20 (s, 3H), 1,00 (s, 3H) , 0,95 (s, 3H) , 0, 91 (s, 3H) .
Compuesto TX63859: Una mezcla del Compuesto TX63839 (85 mg, 0,18 mmol ) , DMSO (2,2 mL), AcOH (2,2 mL) y Ac20 (1,1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se agregó lentamente a una solución saturada de NaHC03 ac. (80 mL) a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 40 min, la mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con CH2C12. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 30%) para dar TX63859 (77 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 478,3 (M-MeS); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7,68 (s, 1H) , 4,67 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 4,.61 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 2,88 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 2,30-2,56 (m, 4H) , 2,13 (s, 3H) , 2,06 (m, 1H), 1,76-1,96 (m, 5H ) , 1 , 46-1 , 67 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1, 03-1,35 (m, 6H) , 1,21 (s, 3H), 1,01 : (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Compuesto TX63860: Se agregó DAST (24 L, 0,18 mmol) a una mezcla del Compuesto TX63859 (63 mg, 0,12 mmol), NBS (32 mg, 0,18 mmol) y tamices moleculares de 4Á en CH2C12 (1,5 mL) a 0 °C. Luego de agitar durante 50 min, se agregó NaHC03 ac, La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con Na2S03 ac, NaHC03 ac, y agua, se secó con MgS0 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 35% ) para dar TX63860 (31 mg, 52% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 478, 3 (M-F) ; 1H R N (500 MHz, CDC13) d 7,68 (s, 1H) , 5,28 (m, 2H), 3,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,75 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,37-2,58 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,05 (dd, 1H, J = 4,7, 13,2 Hz), 1,93 (ddd, 1H, J = 4,8, 13,9, 13,9 Hz), 1,74-1, 87 (m, 4H), 1, 46-1, 67 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,05-1,35 (m, 6H), 1,20 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,96 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) .
Compuesto 36: Se agregaron DCC (171 mg, 0,83 mmol) y DMAP (26 mg, 0,21 mmol) a una solución del compuesto 13 (300 mg, 0,63 mmol) y 3-hidroxi-4-metil-2 ( 3H) -tiazoltiona (123 mg, 0,84 mmol) en CH2C12 en forma sucesiva a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 5 h, se agregó hexanos (2 mL) . La mezcla se filtró. El precipitado se lavó con CH2C12/hexanos (1:1, 10 mL) . El material filtrado combinado y los lavados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 50%) para dar el compuesto 36 (305 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 434, 2 ' (M-C5H4N02S2). El compuesto 36 estaba contaminado con ?,?'- diciclohexilurea, y se usó en el siguiente paso sin j purificación adicional.
Compuesto 37: Se agregaron Bu3SnH (0,33 mL, 1,24 mmol) y AIBN (9 mg, 0,05 mmol) a una solución del compuesto 36 (305 mg, 0,50 mmol) en benceno (20 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 25 min. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, la mezcla; se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 20%) para dar el compuesto purificado 37 (84 mg, 38% de rendimiento) como un sólido blanco. A partir de la columna, también se obtuvo una segunda cosecha del compuesto 37 (111 mg, 51% de rendimiento) ¡que estaba contaminado con algunas impurezas. Compuesto 37: m z -436,3 (M+l) . I Compuesto 38: Se agregó NaOMe (66 L, 0,29 mmol) a una mezcla del Compuesto 37 (84 mg, 0,19 mmol) y MeOH (1,9 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 1 h, se agregó MTBE. La mezcla se transfirió : a' un embudo de separación, que se lavó con HC1 acuoso 1N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gél de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 30%) para dar el compuesto 38 (86 mg, 99% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 436,3 (M+l).
Compuesto TX63869: Una solución de DBDMH (28 mg, 0,10 mmol) en DMF (0,5 mL) se agregó a una solución de cianocetona 38 (86 mg, 0,20 mmol) en DMF (0,5 mL) a 0 °C. Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (48 L, 0,59 mmol). La reacción' se calentó a 55 °C durante 2 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1N, Na2S03 ac. y agua. El extracto orgánico; se separó, se secó con MgS04, se . filtró, y se concentró.! El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (ge! de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 25%) para dan el compuesto TX63869 (72 mg, 84% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 434,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,04 |(s, 1H), 6,04 (s, 1H), 2,75 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,57 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,10-1,92 (m, 16 H), 1,00 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0, 87 (s, 3H) .
Compuesto 39: Una mezcla del Compuesto 13 (600 mg, 1,21 mmol), DDQ (305 mg, 1,34 mmol) y tolueno (12 mL) se calentó a 115 °C en un reactor de microondas Biotage durante 3 h. Se agregó CH2C12. La mezcla' se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con NaHC03 ac. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 40%) para dar el compuesto 39 (272 mg, 47% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 478,3 (M+l).
Compuesto 40: El compuesto 39 (180 mg, 0,38 mmol ) se disolvió en EtOH (4,8 mL) , THF (2,4 mL) . y agua (0,6 mL) . Se agregó NaOH (solución ac. 2,5 N, 0,75 mL, 1,88 mmol) a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 6 h, se agregó MTBE. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 40 (180 mg) como un sólido blanco: m/z = 478, 3 (M-17). El compuesto 40 se usó en el siguiente pasos sin purificación adicional.
Compuesto 41: El compuesto 40 (80 mg, 0,16 mmol) se disolvió en tolueno (1,2 mL) y MeOH (0,4 mL), y la mezcla se enfrió a -20 °C. Se agregó TMSCHN2 (solución 2,0 M en éter, 96 L, 0,19 mmol) por goteo. Luego de agitar durante 10 min, se agregaron AcOH y EtOAc en forma sucesiva. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con NaHC03 ac. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 40%) para dar el compuesto 41 (36 mg, 42% de rendimiento a partir de 39) como un sólido blanco: m/z = 492,3 (M-17).
Compuesto TX63870: Una solución de DBDMH (10 mg, 0,035 mmol) en DMF (0,17 mL) se agregó a una solución del compuesto 41 (36 mg, 0,07 mmol) en DMF (0,18 mL) a 0 °C. Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (17 L, 0,21 mmol) . La reacción se calentó a 55 °C durante 2 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1N, Na2S03 ac. y agua. El extracto orgánico se separó, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 40%) para dar el compuesto TX63870, que estaba contaminado con algunas impurezas. El producto se purificó nuevamente por PTLC (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 40%) para dar TX63870 purificado (26 mg, 72% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 490,3 (M-17); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,05 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,90 (m, 1H) , 2>47 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1, 67-2,00 (m, 7H), 1,55 (m, 1H) , 1,49 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,04 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,95-1,45 (m, 7H), 0,89 (s, 3H) .
Compuesto 42: El compuesto 40 (100 mg, 0,20 mmol) se disolvió en MTBE (2 mL) y CHC13 (2 mL), y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó CH3CHN2 (1,0 M solución en MTBE, preparado in si tu a partir de N-nitroso-N-etilurea y KOH ) por goteo hasta haberse consumido completamente el compuesto ' 40.
Se burbujeó nitrógeno a través de la reacción durante 5 rain para eliminar el exceso de CH3CHN2. La mezcla se filtró, y el material filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 35%) para dar el compuesto 42 (19 mg, 18% de rendimiento a partir de 39) como un sólido blanco: m/z = 506,3 (M-17) .
Corrpuesto TX63901 : Una solución de DBDMH (5,2 mg, 0,018 mmol) en DMF (0,09 mL) se agregó a una solución del compuesto 42 (19 mg, 0,036 mmol) en DMF (0,09 mL) a 0 °C. Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (9 µ?, 0,11 mmol) . La reacción se calentó a 55 °C durante 2 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1N, Na2S03 ac. y agua. El extracto orgánico se separó, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante PTLC (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 33%) para dar el compuesto TX63901 (13 mg, 68% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 504,3 (M-17); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8, 06 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,47 (m, 1H) , 2,24 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,67-1,89 (m, 6H), 1,55 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) , 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,25 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,04 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,95-1,47 (m, 7H) , 0,89 (s, 3H) .
Compuesto 43: Se agregó LÍA1H4 (2,0 M en THF, 0,73 mL, 1,46 mmol) a una solución del compuesto 39 (350 mg, 0,73 mmol) en THF (7 mL) a 0 °C. Luego de agitar a 0 °C durante 3 h, .la reacción se detuvo mediante agua'. Se agregaron EtOAc y HC1 acuoso 1 N. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla se transfirió a un embudo de separación. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 70%) para dar el compuesto 43 (165 rr.g, 47% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 484,3 (M+l) .
Compuestos 44 y 45: Se agregó Ac20 (40 L, 0,42 mmol) a uná solución del compuesto 43 (163 mg, 0,34 mmol), piridina (136 i , 1,68 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en CH2C12 (3,3 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 1 h, se agregó NaHC03 ac. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con HC1 ac. 1N, NaHC03 ac. y agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 50%) para dar el compuesto 44 (133 mg, 75% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 526, 3 (M+l) . A partir de la columna, también se obtuvo cierta cantidad de los compuestos 43 y 45 (total 58 mg) .
Compuesto 46: Se agregó NaOMe (82 i~L, 0,36 mmol) a una solución de los compuestos 43 y 45 (58 mg) obtenidos en la reacción previa en MeOH (1,2 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 1 h, se agregó MTBE . La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 acuoso 1N y agua. El extracto orgánico, se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 60%) para dar el compuesto 46 (33 mg, 60%) como un sólido blanco: m/z = 466,3 (M-17), 448,3.
Conpuesto TX63904: Una solución de DBDMH (9,5 mg, 0,033 mmol) en DMF (0,16 mL) se agregó a una solución del compuesto 46 (32 mg, 0,066 mmol) en DMF (0,17 mL) aO °C. Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (16 i , 0,20 mmol) . La reacción se calentó a 55 °C durante 3 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1N, Na2S03 ac. y agua. El extracto orgánico se separó, se secó con MgS04 , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 50%) para dar el compuesto TX63904 (28 mg, 88% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 446, 3 (M-35); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,16 (s, lH)f 5,50 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,28 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz), 3,92 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 3,13 (b, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 1,89 (m, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,19 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,00-1,80 (m, 15H), 1,02 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Compuesto 47: Una mezcla del Compuesto 44 (132 mg, 0,25 mmol), NMO (45 mg, 0,38 mmol ) y tamices moleculares de 4 Á en CH2C12 (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se agregó ???? (9 mg, 0,025 mmol). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 3 h, se agregó Na2S03 ac. La mezcla se transfirió a un embudo de separación^ que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, y se filtró a través de una almohadilla de celite. El material filtrado se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en CH2C12 0% a 10%) para dar el compuesto 47 (95 mg, 72% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 524,3 (M+l), 508,3.
Compuesto 48: Se agregó NaOMe (103 µ?_, 0,45 mmol) a > una solución del compuesto 47 (94 mg, 0,18 mmol) en MeOH (1,8 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 2 h, se agregó MTBE . La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 acuoso 1N y agua.
El extracto orgánico se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 50%) para dar el compuesto 48 (77 mg, 89% yiled) como un sólido blanco: m/ z = 464, 3 (M-17 ) .
Compuesto TX63908 : Una solución de DBDMH (23 mg, 0,080 mmol) en DMF (0,4 mL ) se agregó a una solución del compuesto 48 (77 mg, 0,16 mmol) en DMF (0,4 mL) a 0 °C. Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (39 pL, 0,48 mmol ). La reacción se calentó a 55 °C durante 1,5 h. Se agregó EtQAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1N, Na2S03 ac. y agua. El extracto orgánico se separó, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 50%) para dar el compuesto TX63908 (66 mg, 86% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 462,2 (M-17); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,08 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,12 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,40 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 2,89 (s ancho, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,34 (m, 1H) , 2, 12 (m, 1H), 1,69-1, 88 (m, 7H), 1,58 (s, 3H), 1,49 (s,: 3H), 1,48 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,05-1,35 (m, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,87 (s, 3H) .
Coirpuesto TX63909: Se agregaron Ac20 (26 pL, 0,28 mmol) y DMAP (1 mg, 0,008 mmol) a una solución del compuesto TX63908 (32 mg, 0,067 mmol ) y piridina (54 pL, 0,67 mmol ) en CH2C12 (1 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 30 min, se agregó NaHC03 ac.. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, gue se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con HC1 ac. 1N, NaHC03 ac, y agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 30%) para dar el compuesto TX63909 (30 mg, 94% de rendimiento) como un sólido blanco: m/ z = 504,3 (M-17); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,08 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,39 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 2,48 (m, 1H) , 2,11 (s, 3H), 2,08-2,15 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1 , 70-1 , 82 ' ( m, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,44 (m, 1H), , 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,10-1,39 (m, 6H), 1,04 (s, 3H) , 0, 97 (s, 3H) , 0, 88 (s, 3H) .
Compuestos 49 y 50: Se agregó LÍA1H4 (2,0 M en THF, 0,10 mL, 0,20 mmol) a una solución del compuesto 39 (200 mg, 0,42 mmol) en THF (4 mL) a 0 °C. Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, la reacción se detuvo mediante agua. Se agregaron EtOAc y HC1 acuoso 1 N. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla se transfirió a un embudo! de separación. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 50%) para dar una mezcla del Compuesto 49 y 50 (3:1 ratio, 145 mg, 72% de rendimiento) como un sólido blanco. Compuesto 49: m/z = 482,3 (M+l). Compuesto 50: m/z = 480,3 (M+l).
Conpuestos 51 y 52: Una solución del compuesto 49 y 50 (145 mg, 0,30 mmol ) en CH2C12 (6 mL) se enfrió a 0 °C. Se agregó DAST (59 µ?,, 0,45 mmol). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 20 min, se agregó CaC12 ac. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 25%) para dar una mezcla del Compuesto 51 y 52 (66 mg) como un sólido blanco.
. Compuesto 52: La mezcla del Compuesto 51 y 52 se disolvió en acetona (3 mL) , y se enfrió a 0 °C. Se agregó reactivo de Jones por goteo hasta mantenerse el color naranja. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 10 min, se agregó i-PrOH. Luego de agitar durante otros 5 min a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 25%) para dar el compuesto 52 (57 mg, 39% de rendimiento a partir de 49 y 50) como un sólido blanco: m/z = 482,2 (M+l).
Compuesto 53: Se agregó NaOMe (41 yL, 0,18 mmol) a una solución del compuesto 52 (57 mg, 0,12 mmol) en MeOH (1,2. mL) y THF (0,6 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 1 h, se agregó MTBE . La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 acuoso 1N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 , y se concentró para dar el compuesto 53 (57 mg) como un sólido blanco: m/z = 482,2 (M+l).
Compuesto TX63907: Una solución de DBDMH (17 mg, 0,059 mmol) en DMF (0,30 mL) se agregó a una solución del compuesto 53 (57 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,29 mL) a 0 °C. Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (29 pL, 0,36 mmol) . La reacción se calentó a 55 °C durante 1,5 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1N, Na2S03 ac. y agua. El extracto orgánico se separó, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 45%) para dar el compuesto TX63907 (46 mg, 81% de rendimiento a partir de 52) como un sólido blanco: m/z = 480,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,11 (s, 1H), 5,84 (dd, 1H, J = 2,6, 12,2 Hz), 5,09 (dd, 1H, J = 2,6, 45,1 Hz), 2,56 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1, 30-1, 85 (m, 14 H) , 1,25 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,99 (s, 3H), 0,94 (s, 3H) , 0,94 (s, 3H) .
Compuesto 54: Una solución de tribromuro de piridinio (311 mg, 0,88 mmol) en MeCN (3 mL) se agregó a una solución del compuesto 34 (388 mg, 0,76 mmol) en MeCN (4,6 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción durante 2 h, se agregó más tribromuro de piridinio (62 mg, 0,17 mmol) en MeCN (1 mL). La reacción se agitó durante otra 1 h. Se agregó Na2S03 ac.. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 acuoso 1 N y agua, se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 30%) para dar el compuesto 54 (256 mg, 66% de rendimiento) como un sólido blanco.
Compuestos 55 y 56: Se agregó LÍA1H4 (2,0 M en THF, 0,25 mL, 0,50 mmol) a una solución del compuesto 54 (250 mg, 0,49 mmol) en THF (4,9 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 1 h, se agregó más LÍA1H4 (2,0 M en THF, 0,25 mL, 0,50 mmol). La reacción se continuó agitando durante otra 1 h. Se agregó se agregó agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se agregaron EtOAc y HC1 acuoso 1 N. La mezcla se transfirió a un embudo de separación. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyéndo con EtOAc en hexanos 0% a 100%) para dar el compuesto 55 (106 mg, 46% de rendimiento). A partir de la columna, también se obtuvo el compuesto 56· (107 mg, 46% de rendimiento).
Compuesto 57: El compuesto 55 (103 mg, 0,21 mmol ) y 56 (60 mg, 0,12 mmol), NMO (82 mg, 0,70 mmol), tamices moleculares de 4 Á y CH2C12 (9 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 10 min. Se agregó TPAP (16 mg, 0,045 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice, que se lavó con CH2C12/EtOAc (2:1). El material filtrado combinado y los lavados se transfirieron a un embudo de separación, que se lavó con HC1 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 30%) para dar el compuesto 57 (140 mg, 86% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 9,40 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 8,08 (s, 1H), 5,93 (s, 1H) , 2,84 (m, 1H), 2,75 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 2,71 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,55 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,39 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,28 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,15-1,70 (m, 12H) , 1,02 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) .
Conpuesto 58: El compuesto 57 (133 mg, 0,29 mmol ) , Na2HP04 (71 mg, 0,5 mmol), m-CPBA (94 mg, 0,42 mmol) en CH2C12 (5,5 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 6 h. Se agregó Na2S03 ac. La mezcla se agitó durante 5 min, y se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con CH2C12. El extracto orgánico se lavó con NaHC03 ac. , se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 35%) para dar el compuesto 58 (117 mg, 85% de rendimiento) : m/z = 480,3 (M+l), 434,3.
Compuesto 59: Se agregó NaOMe (140 µ?,, 0,61 mmol) a una solución del compuesto 58 (117 mg, 0,24 mmol) en MeOH (2,4 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 1 h, se agregó MTBE. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 acuoso 1N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con acetona en hexanos 0% a 35%) para dar el compuesto 59 (96 mg, 90% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 452,3 (M+l), 434,3.
Compuesto TX63925: Una solución de DBDMH (30 mg, 0,10 mmol) en DMF (0,5 mL) se agregó a una solución del compuesto 59 (96 mg, 0,21 mmol ) en DMF (0,5 mL) a 0 °C. Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (51 µ?., 0,63 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 2 h. Se agregó EtOAc.' La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1N, Na2S03 ac. y agua. El extracto orgánico se separó, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 50%) para dar el compuesto TX63925 (90 mg, 94% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z = 450,2 (M+l), 432,2; 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,04 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,48 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,50 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,99 (m, 1H) , l,90 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) , 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,18-1,81 (m, 11H), 1,10 (m, 1H), 1,03 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) , 0,94 (s, 1H) , 0, 90 (s, 3H) .
Compuesto TX63928: Se agregaron Ac20 (30 yL, 0,32 mmol) y BF3-OEt2 (15 µL, 0,12 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto TX63925 (30 mg, 0,067 mmol) en CH2C12 (0,3 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción durante 101 min a 0 °C, se agregó NaHC03 ac. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHC03 ac. y agua, se secó con MgSÓ4 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 35%) para dar el compuesto TX63928 (11 mg, 34% de rendimiento) como un sólido blanco: m/ z = 432,2 (M-OAc); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,04 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,33 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,72 (m, 1H) , 2,49 (m, 1H) , 2,42 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,20-1,95 (m, 12H) , 1,16 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Conpuesto TX63929: Se agregó isocianato de tricloroacetilo (11 pL, 0,092 mmol) a una solución del compuesto TX63925 (30 mg, 0,066 mmol) en CH2C12 (1 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción durante 2 h, el solvente se eliminó mediante evaporación para dar el compuesto 60. El compuesto 60 se disolvió en MeOH (1 mL) , y se agregó K2C03 (27 mg, 0,20 mmol). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, ·? se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 50%) para dar el compuesto TX63929 (20 mg, 61% de rendimiento a partir de TX63925) como un sólido blanco: m/z = 432,2 (M-OCONH2); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,05 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,47 (s ancho, 2H), 3,33 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,69 (m, 1H), 2/51 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 1, 55-2, 00 (m, 9H ) , 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,37 (m, 1H), 1,24-1,33 (m, 2H), 1,19 (m, 1H), 1,07 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Compuesto 61: Se agregó NaOMe (31 \i , 0,14 mmol) a una solución del compuesto 55 (43 mg, 0,089 mmol) en MeOH (0,89 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 1 h, se agregó MTBE. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HCl acuoso 1N y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 100%) para dar el compuesto 61 (35 mg, 81% de rendimiento) como un sólido blanco.
Compuesto TX63923: Una solución de DBDMH (10,7 mg, 0,037 mmol) en DMF (0,37 mL) se agregó a una solución del compuesto 61 (35 mg, 0, 074 mmol) en DMF (0,37 mL) a 0 °C. Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (18 pL, 0,22 mmol) . La reacción se calentó a 55 °C durante 3 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HCl ac. 1N, Na2S03 ac. y agua. El extracto orgánico se separó, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 65%) para dar el compuesto TX63923 (28 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanco: m/ z = 448,3 (M-17)r 430,3 (M-35); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,14 (s, 1H), 5,72 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 4,30 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,22-1,84 (m, 13H), 1,22 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,14 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,89 (s, 3H) .
Compuesto TX63820: El compuesto TX63520 (95,5 mg, 0,2 mmol), ioduro de alquilo (0,2 mmol), DBU (33,5 mg, 0,22 mmol ) se disolvieron en tolueno (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 hr. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0-20 %) para dar TX63820 (18,6 mg, 18,4%, sólo se recogieron las fracciones puras,1 la purificación no se optimizó). 1H RMN (500 MHz, CDC13') d ..8,02 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H), 3,01-3,09 (m, 1H), 2,97 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,43-2,51 (m, 1H), 1,80-1,94 (m, 3H), 1,60-1,79 (m, 5H), 1,46-1,59 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,16-1,36 (m, 9H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H); m/z 506 (M+l).
Compuesto TX63821: El compuesto TX63520 (95,5 mg, 0,2 mmol), ioduro de alquilo (0,2 mmol), DBU (33,5 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en tolueno (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna' (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0-20 %) para dar TX73821 (84,1 mg, 75%). 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ..8,02 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,09 (t, 2H, J =: 6,6 Hz), 2,93-3,10 (m, 1H) , 2,96 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,43-2,51 (m, 1H), 1,80-1,94 (m, 3H), 1,40-1,95 (m, 15H), 1,44 (s, 3H) , 1,34 (s, 3H), 1,16-1,40 (m, 10H), 1,25 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,88 (t, 3H, J = 6, 8 Hz) ; m/z 562 (M+l ) .
Tabla 2.
Compuesto TX63822: El compuesto 11 (0,2 mmol) y 2,4-Dimetil-lH-imidazol (19,2 mg, 0,2 mmol) se recogieron; en tolueno (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 65 h, no ocurriendo la reacción. Se agregó más 2,4-dimetil-lH-imidazol (76,8 mg, 0,8 mmol) y tolueno (2 mL)¡, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h. La mezcla de reacción se detuvo con H20 (10 mL) y se extrajo con CH2C12 (2x5 mL) . La fase orgánica combinada se filtró a través de un tapón de Na2S04, luego se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, dos veces, EtOAe en Hexanos 0-65 % y luego EtOAc en Hexanos 0-60%) para dar el compuesto TX63822 como un sólido blanco (22,2 mg, 22%). 1H RMN (500 MHz, CDC13) D..8 02 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,06 (d, 1H, J = 4,5 Hz), ?""?£_]; (s, 3H), 2,42-2,51 (m, 1H), (s, 3H), 1,95-2,16 (m, 3H) , 1,83-1,93 (m, 2H) , 1,58-1,77 (m, 4H) , 1,15-1,45 (m, 6H), 1,44 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); m/z 556 (M+l).
Compuesto TX64005: El compuesto 11 (0,3 mmol) y , 4-imidazolcarboxilato de metilo (185 mg, 1,5 mmol) se recogieron en CH2C12 (5 mL), y la mezcla se agitp a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se detuvo con H20 (10 mL) y se extrajo con CH2C12 (10 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con NaCl (Sat.), se secó sobre Na2S04, luego se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0-70 %) para dar el compuesto TX64005 como un sólido blanco (52,6 mg, 30%) (sólo se recogieron las fracciones puras, la purificación no se optimizó) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) d .8,32 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,05 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H), 3,23 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 3,15-3,22 (m, 1H), 2, 43-2,52 (m, 1H), 2,23-2,32 (m, 1H), 1,83-2,05 (m, 4H) , 1,56-1,79 (m, 4H), 1,15-1,52 (m, 6H), 1,45 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H); m/z 586 (M+l) .
Compuesto TX64006: El compuesto 11 (0,3 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (62,6 mg, 0,9 mmol) se recogieron en THF (4,5 mL). Se agregaron Et3N (0,5 mL) y H20 (0,3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se detuvo con HC1 (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2*15 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con NaCl (Sat.), se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo sólido, gue se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0-50% ) para dar el compuesto TX64006 como un sólido blanco (44,4 mg, 30%) (sólo se recogieron las fracciones puras, la purificación no se optimizó). 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ..9,21 (s, br, 1H), 8,04 (s, 1H) , 7,85 (s, br, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,01 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,86-2,97 (m, 1H), 2,42-2,52 (m, 1H) , 1,95-2,06 (m, 1H) , 1,80-1,92 (m, 2H), 1,15-1,79 (m, 12H) , 1,43 (s, 3H), 1,33 (s, 3H) , 1,25 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,02 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H); m/z 493 (M+l) .
Compuesto TX64007: El compuesto 11 (0,3 mmol) y oxalato de 2-oxa-6-azaespiro [ 3, 3] heptano (124,7 mg, 0,66 mmol) se recogieron en CH2C12 (5 mL) . Se agregó Et3N (418 L, 3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se detuvo con HC1 (5 mL) y se extrajo con CH2C12 (2x10 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con NaCl (Sat.), se secó sobre Na2S04, luego se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0-75%) para dar el compuesto TX64007 como una espuma blanca (56,8 mg, 34%) (sólo se recogieron las fracciones puras, la purificación no se optimizó) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) D..8,01 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,79 (s, 4H), 4,33 (s, br, 4H), 2,90-3,01 (m, 2H), 2,41-2,51 (m, 1H) , 1,83-1,96 (m, 2H), 1,13-1,82 (m, 13H), 1,44 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,25 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,01 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); m/z 559 (M+l) .
Método general A: El compuesto 11 (~0,2 mmol) y amina sustituida (véase Tabla 2 por cantidades) se recogieron en tolueno (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 min. Se agregó NaOH (10%, 1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (véase Tabla 2 por tiempos de reacción). La mezcla de reacción se detuvo con HC1 (5 mL) y se extrajo con CH2C12 (10 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con NaCl (Sat.), se secó sobre Na2S04, luego se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 0-30%) para dar los derivados correspondientes: Compuesto TX63823: sólido blanco (59,1 mg, 60%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) D..8,04 (s, 1H) , 6,00 (s, 1H), 3,57 (s, br, 4H), 3,19-3,22 (m, 1H) , 3,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 2,44-2,51 (m, 1H), 1,52-2,03 (m, 14H), 1,14-1,52 (m, 5H), 1,44 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,03 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); m/ z 531 (M+l) .
Compuesto TX63880: espuma blanca (63,3 mg, 58%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) D..8,03 (s, 1H) , 5,99 (s, 1H), 3,62 (s, br, 4H), 3,29-3,45 (m, 1H), 3,09-3,13 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H) , 1,95-2', 05 (m, 1H), 1,14-1,92 (m, 20H), 1,44 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,03 (s, 3H) , 1,01 (s, 3H) , 0, 91 (s, 3H) ; m/z 545 (M+l) .
Compuesto TX63881 : espuma blanca (60,4 mg, 55%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ..8,03 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,59-3,79 (m, 8H), 3,38 (s, br, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H) , 2,42-2,51 (m, 1H), 1, 97-2,07 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 2H), 1,15-1,52 (m, 12H), 1,44 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) , 1,25 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,03 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); m/z 547 (M+l).
Método general B: El compuesto 11 (~0,2 mmol) y amina sustituida (véase Tabla 2 por cantidades) se recogieron, en CH2C12 (2 mL) . Se agregó Et3N (0,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (véase Tabla 2 por tiempos de reacción). La mezcla de reacción se detuvo con HC1 (5 mL) y se extrajo con CH2C12 (10 mL ) . La fase orgánica se lavó con NaCl (Sat.), se secó sobre Na2S04, luego se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos) para dar los derivados correspondientes: Compuesto TX6382 : sólido blanco (9,9 mg, 10%); (gel. de sílice,' EtOAc en hexanos 0-30%; sólo se recogieron las fracciones puras, la purificación no se optimizó). 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ..8,04 (s, 1H), 6,03 (s, 1H) , 5,75-5,81 (m, 1H), 3,06 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,75-2,89 (m, 4H), 2,45-2,52 (m, 1H) , 1,53-2,01 (m, 8H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,13-1,40 (m, 5H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J - 7,0 Hz), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); m/z 491 (M+l).
Compuesto TX63882: espuma blanca (8,3 mg, 8,2%); (gel de sílice, dos veces, EtOAc en Hexanos 0-15%, luego EtOAc en Hexanos 0-35%; sólo se recogieron las fracciones puras, la purificación no se optimizó) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ..8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,76 (s, 3H) , 3,11 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,43-2,51 (m, 1H), 1, 95-2, 04 (m, 1H), 1,15-1,92 (m, 14H), 1,45 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 7,0 Hz) , 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H)r, 0,91 (s, 3H); m/z 507 (M+1) ..
Compuesto TX63825: sólido blanco (29,0 mg, 27%) (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0-20%; sólo se recogieron las fracciones puras, la purificación no se optimizó). 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ..8,02 (s, 1H), 6,16 (s, br, 1H) , 6,03, (s, 1H), 4,90-5,00 (m, 3H) , 4,40-4,52 (m, 2H), 3,06 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,87-2,93 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H), 1,15-1,93 (m, 14H), 1,45 (s, 3H), 1,33 (s, 3H) , 1,25 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,03 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H) ; m/z 533 (M+1 ) .
Método general C: El compuesto 11 (~0,2 mmol) y amina sustituida (véase Tabla 2 por cantidades) se recogieron en tolueno (2 mL) y la mezcla se agitó a 80 oC (véase Tabla 2 por tiempos de reacción) . La mezcla de reacción se detuvo con HC1 (5 mL) y se extrajo con CH2C12 (10 mL) . La fase orgánica combinada se lavó NaCl (Sat.), se secó sobre Na2S04, luego se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos) para dar los derivados correspondientes : ; Cornpuesto TX63878: espuma blanca (64,1 mg, 63,5%); (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0-15%). 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ..8,03 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,18-3,30 (m, 2H), 3,08 ! (s, 6H), 2, 43-2,50 (m, 1H) , 1, 96-2, 05 (m, 1H), 1,15-1,91 (m, 14H), 1,44 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,02 (s, 6H), 0,91 (s, 3H); m/z 505 (M+l) ..
Compuesto TX63877: sólido amarillo muy claro (48,6 !mg, 45,6%); (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0-15%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ..8,02 (s, 1H), 6,02 (s, 1H) , 5,76 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 3,20-3,33 (m, 2H), 3,07 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,83-2,90 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 1H) , 1,85-2,01 (m, 2H), 1,15-1,84 (m, 17H), 1,47 (s, 3H), 1,33 (s, 3H) , 1,25 (d, 3H, J = '7,0 Hz), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (t, 3H, . J = 7,5 Hz), 0,91 (s, 3H); m/z 533 (M+l)..
Compuesto 11: Se agregó DMF (5 gotas) a una solución , a 0 °C de TX63520 (771 mg, 1,61 mmol) y (COCI) 2 (0,41 mL, 4,8 mmol) en CH2C12 (16 mL) y se agitó a 0 °C durante 15 min, luego se calentó a temperatura ambiente durante 4 h.: La solución resultante se concentró a una espuma amarilla,; se incluyó en una mezcla azeotrópica con CH2C12 (15 mL) , y se secó bajo vacío para dar 11 como una espuma color amarillo. La espuma amarilla se disolvió en CH2C12 (16 mL) para dar! una solución (-0,1 M) que se usó en subsequent reactions.
Compuesto TX63784 : Se agregaron hidrazida de ácido metoxiacético (67,2 rag, 0,645 mmol) y TEA (0,21 mL, 1,5 mmol) a la solución 11 (0,1 M en CH2C12, 3,7 mL, 0,37 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (70 mL) , se lavó con HC1 1 M (25 mL) y salmuera (25 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 ? 100 ) para dar TX63784 (151 mg, 72 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d. 8,44 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,02 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,18 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 3,03 (m, 1H), 2,47 (qd, 1H, J = 6,7, 12,8 Hz), 1,99 (m, 4H), l,63 (m, 7H), 1,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,91 (s, 3H) ; ,m/z 564,3 (M+l) .
Compuesto TX63790: Una mezcla de TX63784 (136 mg, 0,241 mmol), TsOH»H20 (43, 4 mg, 0,228 mmol) y PhMe (12 mL) se calentó a reflujo vigoroso eliminando el agua con una trampa Dean-Stark durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (30 mL) , se lavó con NaHC03 saturado (15 mL) y salmuera (15 mL), se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 ? 70 %) para dar TX63790 (67, 0 mg, 51 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d .8,00 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,19 (m, 1H) , 3,03 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,46 (qd, 1H, J = 6,6, 12,8 Hz), 2,21 (dt, 1H, J -4,0, 13,2 Hz), 1,91 (m, 4H), 1,65 (m, 5H), 1,41 (s, 3H) , 1,35 (m, 5H), 1,24 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,16 (s, 3H), 1,06 (s, 6H), 0,95 (s, 3H); .m/z 546,3 (M+l).
Compuesto TX63785: Se agregaron hidrazida de ácido fórmico (55,9 mg, 0,931 mmol ) y TEA (0,26 mL, 1,9 mmol) a la solución 11 (0,1 M en CH2C12, 4,6 mL, 0,46 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (70 mL), se lavó con HC1 1 M (25 mL) y salmuera (25 mL) , se secó con Na2S04, y, se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanqs 0 -» 100 %) para dar TX63785 (112 mg, 47 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500MHz, CDC13) d 8,17 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,03 (s, 1H), 3,17 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 3,02 (m, 1H), 2,47 (qd, 1H, J = 6,8, 12,6 Hz), 2,09 (m, 1H) , 1,89 (m, 3H), 1,64 (m, 8 H) , 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,32 (m, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,03 (s, 3H), 0,99 (s, 3H) , 0,91 (s, 3H); .m/z 520,3 (M+l) .
Compuesto TX63789: Una mezcla de TX63785 (94 mg, 0,181 mmol), ????·?20 (34, 4 mg, 0,181 mmol) y PhMe (12 mL) se calentó a reflujo vigoroso eliminando el agua con una trampa Dean-Stark durante 45 min. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con NaHC03 saturado (25 mL) y salmuera (25 mL), se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 ? 75 %) para dar TX63789 (31,0 mg, 34 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d .8,36 (s, 1H) , 8,00 , (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,93 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 2.46 (qd, 1H, J = 6,2, 12,4 Hz), 2,22 (dt, 1H, J = 3,9, 14,1 Hz), 1,91 (m, 4H), 1,64 (m, 5H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (m, 5H) , 1,24 (d, 3H, J = 6,5 Hz ) , · 1,15 (s, 3H) , 1,06 (s, 6H) , 0,95 (s, 3H) ; . m/z 502,3 (M+l) .
Compuesto TX63786: Se agregaron oxima de acetamida (34,4 mg, 0, 464 mmol) y TEA (0,14 mL, 1,00 mmol) a la solución 11 (0,1 M en CH2C12, 2,5 mL, 0,25 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. La solución resultante se concentró y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 ? 100 %) para dar TX63786 (82 mg, 61 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H) , 4,68 (s ancho, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,06 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2.47 (qd, 1H, J = 6,7, 12,6 Hz), 1,98 (s, 3H), 1,81 (m, 7H), 1,51 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (m, 6H), 1,24 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,90 (s, 3H) ; .m/z 534,3 (M+l) .
Compuesto TX63787: Una solución de TX63786 (74 mg, 1 mmol) en EtOAc (0,15 mL) y PhMe (1,35 mL) se selló en un vial para microondas y se calentó a 200 °C durante 20 min. La solución se concentró y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 ? 55 %) para dar TX63787 (17,2 mg, 24 %) como un sólido blanco opaco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,01 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,46 (qd, 1H, J - 6,5, 12,8 Hz), 2,38 (s, 3H) , 2,20 (dt, 1H, J = 4,0, 14,0 Hz), 1,90 (m, 3H), 1,65 (m, 7H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,23 (d, 3H,' J = 8,0 Hz.) , 1,12 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,94 (s, 3H); .m/z 516,3 (M+l).
Compuesto 62: Una mezcla de carbonato de metilmagnesio (2,0 M en DMF, 2,25 mL, 4,50 mmol) y 7 (238 mg, 0,508 mmol) se calentó a 110 °C con burbujeo constante de N2 durante 1,5 h. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (75 mL), se lavó con HC1 1M (50 mL) y salmuera (25 mL), se secó con Na2S04 y se concentró para dar 62 (257 mg, 99 %) como un sólido blanco opaco: m/z 513,3 (M+l) .
Compuesto 63: Se agregó TMSCHN2 (2,0 M en THF, 0,51 mL, 1,02 mmol) a una solución a 0 °C de 62 (257 mg, 0,501 mmol) en THF (8,0 mL) y MeOH (2,0 mL) . La solución resultante, se agitó durante 1,5 h a 0 °C, se diluyó con EtOAc (150 mL), se lavó con NaHC03 saturado (50 mL) y salmuera (25 mL) , se, ecó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -> 45 %) para dar 63 como un sólido vitroso qué se usó sin modificaciones en la siguiente reacción: m/z 527,4 (M+l) . : Compuesto TX63788: Se agregó piridina (77 uL, 0,95 mmol) a una solución a 0 °C de PhSeCl (168 mg, 0, 876 mmol): en CH2C12 (3 mL) . Luego de 15 min se agregó una solución dé 63 (228 mg, 0,433 mmol) en CH2C12 (8,7 mL) y la reacción: . se agitó a 0 °C durante 1,5 h. La solución resultante se diluyó con CH2C12 (10 mL ) , se lavó con HC1 1M ( 2 ? 5 mL), se enfrió a 0 °C, y se agregó H202 (30 %, 0,42 mL) . La mezcla bifásica se agitó enérgicamente durante 1 h, luego se diluyó 1 con CH2C12 (50 mL), se lavó con Na2S03 10% (25 mL ) y salmuera (25 mL), se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo , se ¦ purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 ? 50 %) para dar TX63788 (175 mg, 67 '% a partir de 63) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,00 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,42 (qd, ÍH, J = 6,5, 11,8 Hz), 1,87 (m, 3H), 1,59 (m, 8H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,22 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); .m/z 525,3 (M+l).
Compuesto TX63830: Una suspensión de TX63788 (353 mg, 0,673 mmol), KOH (1,89 g, 33,7 mmol ) , H20 (7 mL) , y MeOH (21 mL) se calentó a reflujo durante 10 min. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (75 mL), se lavó con HC1 1 M (50 mL) y salmuera (25 mL), se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -» 60 % donde cada uno contenía 0,5% de HOAc) para dar TX63830 (210 mg, 61 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 12,50 (s ancho, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 6,22 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,93 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,60 (qd, 1H, J = 6,7, 12,7 Hz), 1,79 (m, 7H), 1,53 (m, 4H) , 1,44 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,25 (m, 4H), 1,00 (s, 6H), 0,89 (s, 3H); .m/z 511,4 (M+l).
Compuesto TX63831 : Una mezcla de TX63788 (100,6 mg, 0,192 mmol) y NH3 (2,0 M en MeOH, 9,5 mL, 19 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 12 d. La solución resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -» 100 %) para dar TX63831 (39 mg, 40 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDG13) d 8,66 (s, 1H), 8,44 (s ancho, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,62 (s ancho, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,91 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,49 (qd, 1H, J = 6,7, 12,2 Hz), 1,87 (m, 3H) , l,69 (m, 5H), 1,50 (m, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (m, 4H) , 1,23 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,00 (s, 6H) , 0,89 (s, 3H); .m/z 510,3 (M+l) .
Compuesto TX63716: Se agregó EDCI (192 mg, 1,00 mmol) a una solución a temperatura ambiente de TX63545 (286 mg, 0,617 mmol), N-Boc-Gly-OH (165 mg, 0,942 mmol), DMAP (20,7 mg, 0,169 mmol), y CH2C12 (12,4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con HCl 1 M (25 mL) y salmuera (25 mL), se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -» 75 %) para dar TX63716 (326 mg, 85 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz , CDC13 ) d 8,02 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,00 (s ancho, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,98 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 6,0, 12,6 Hz), 2,35 (br d, 1H, J = 12,5 Hz), 1,89 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,48 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H), 1,27 (m, 5H) , 1,26 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,12 ; (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H) , 0,88 (s, 3H) ; .m/z 565,3 (M- 55) (M-C4H8+H) .
Compuesto TX63717: Se agregó HCl (4,0 M en 1,4-dioxano, •0,94 mL, 3,76 mmol) a una solución a temperatura ambienté de TX63716 (293 mg, 0, 472 mmol) en CH2C12 (10 mL) . Después de 6 h la solución se. diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con NaHC03 saturado (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 ? 100 %, cada uno con 0,5% de TEA) para dar TX63717 (209 mg, 85 %) como un sólido amarilo pálido: 1H RMN (500 MHz, CDG13) d .8,03 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,18 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 3,48 (s, 2H), 3,01 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,49 (qd, 1H, J = 6,6, 12,7 Hz), 2,37 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,63 (m, 7H), 1,50 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,27 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,26 (m, 5H) , 1,09 (m, 3H), 1,03 (s, 3H) , 0,94 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); .m/z 521,3 (M+l).
Compuesto TX63832: Se agregó PhSeCl (334 mg, 1,74 mmol) a una suspensión a temperatura ambiente de 7 (469 mg, 1,00 mmol) en EtOAc (20 mL). Después de 6 h la solución resultante se lavó con agua (2 ? 25 mL) , y la mezcla se almacenó a -20 °C durante la noche. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agregaron THF (8 mL) y H202 (30 %, 1,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con Na2S03 10% (25 mL) y salmuera (25 mL ) , se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 ? 30 %) para dar TX63832 (255 mg, 55 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d .7,31 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 6,05 (s, 1H), 5,89 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,92 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,38 (qd, 1H, J = 5,8, 12,5 Hz), 1,87 (m, 3H), 1,57 (m, 8H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,27 (m, 4H) , 1,19 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (s, 3H);.m/z 467,4 (M+l) .
Compuesto TX63833: Una solución de TX63832 (231 mg, 0,495 mmol), 12 (251 mg, 0,989 mmol), piridina (0,12 mL, 1,48 mmol), y THF (10 mL) se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente; se diluyó con EtOAc (100 mL); se lavó con Na2S203 sat. (40 mL), HC1 1 M (50 mL), y NaHC03 saturado (25 mL) ; se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 ? 30 %) para dar TX63833 (175 mg, 60 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,10 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,93 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,55 (qd, 1H, J = 6,1, 12,6 Hz), 1,69 (m, 11H), 1,38 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); . m/ z 593,2 (M+l).
Compuesto 64: Se agregó LAH (2,0 M en THF, 32 mL, 64 mmol) a una solución a 0 °C de 7 (6,06 g, 12,9 mmol) en THF (225 mL) . La mezcla se agitó ' a 0 °C durante 1 h; se calentó a temperatura ambiente durante 26 h; se enfrió a O °C se detuvo agregando sucesivamente agua (2,4 mL), NaOH 4 M (2,4 mL, y agua (2,4 mL); se calentó a temperatura ambiente; se diluyó con MTBE (100 mL); se agitó durante 1 h; se filtró a través de celite; eluyendo con CH2C12 (100 mL) y se concentró para dar 64 (5,79 g, cuantitativo) como una espuma blanca que se usó sin purificación adicional: m/z 427,3 (M-17), (M-H20+H) .
Compuesto 65: Una solución bifásica de 64 (la totalidad de lo obtenido anteriormente, -12,9 mmol), PhI(OAc)2 (9,35 g, 29,0 mmol), TEMPO (2,01 g, 12,9 mmol), agua (13 mL) , y CH2C12 (1,3 L) se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla resultante se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 — 100 %) para dar 65 (1, 56 g, 27 %) como un sólido blanco: m/z 425,3 (M-17), (M-H20+H) .
Compuesto 66: Se agregó fosfonoacetato de trietilo (3,52 mL, 17,7 mmol) a una ' suspensión a 0 °C de NaH (60%, 712 mg, 17,8 mmol) en THF (53 mL) y se calentó a temperatura ambiente durante 15 min. La solución resultante se enfrió a 0 °C y se agregó una solución de 65 (1,56 g, 3,52 mmol) en THF (17,5 mL) y se completó la transferencia con THF (5 mL) . La mezcla, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 17,5 h, se detuvo mediante la adición de agua (50 mL) y HC1 1 M (25 mL) , y se extrajo con CH2C12 (300 mL, luego 100 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado (100 mL) y salmuera (50 mL), se secó con Na2SÓ , y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -» 100 %) para dar 66 (1,212 g, 67 %) como un sólido blanco: m/z 495,3 (M-17 ) , (M-H20+H ) .
Compuesto 67: Se agregó TPAP (82 mg, 0,233 mmol) a una solución a temperatura ambiente de 66 (1,212 g, 2,364 mmol), NMO (831 mg, 7,09 mmol) y filtros moleculares de 4 Á (3,04 g) en CH2C12 (50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se concentró a ~3 mL, y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -» 65 % ) para dar 67 (1,057 g, 88 %) ¿orno un sólido blanco: m/z 509,3 (M+l).
Compuesto 68: Un recipiente que contenía una suspensión a temperatura ambiente de 67 (1,057 g, 2,078 mmol) y Pd/C: (10 %, 260 mg) en THF (42 mL) se purgó con N2 y luego H2.; La suspensión se agitó bajo H2 (globo) durante 17 h, se burbujeó con N2, se filtró a través de celite, eluyendo con THF' (50 mL) , y se concentró para dar 68 (1, 094 g, cuantitativo) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional: m/z 511,3 (M+l) .
Compuesto 69: Una solución de 68 (la totalidad de lo obtenido anteriormente, ~2,078 mmol), NaOMe (25 % en MeOH, 5,25 mL) y EtOCHO (15,75 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, se diluyó con HC1 1 M (50 mL) , y se extrajo con EtOAc (2 ? 100 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró para dar 69 (mezcla de ásteres de metilo y etilo~ 1 : 2,4) como un sólido espumoso blancuzco que se usó sin purificación adicional: Metiléster m/ z 525,3 (M+l), Etiléster m/z 539,3 (M+l) .
Compuesto 70: Una mezcla de 69 (la totalidad de lo obtenido anteriormente, -2,078 mmol), NH20H»HC1 (192 mg, 2,76 mmol), EtOH (18 mL) y agua (3 mL) se calentó a 55 °C durante 17 h. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con HC1 1 M (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL, luego 75 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentró. El residuo resultante se disolvió en MeOH (100 mL) , se trató con H.C1 12 M (0,25 mL), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con HC1 1 M (50 mL) y se extrajo! con EtOAc (2 x 100 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -» 60 %) para dar 70 (876 mg, éster de metilo : etilo = 41 : 57, 80 % a partir de 68) como un sólido blanco: Metiléster m/z 522,3 (M+l), Etiléster m/z 536,3 (M+l) .
Compuesto 71: Una solución de 70 (876 mg, éster de metilo : etilo = 41 : 57, 1, 65 mmol), NaOMe (1,0 mL, 25% en MeOH), y MeOH (21 mL) se calentó a 55 °C durante 2 h. La mezcla resultante se diluyó con HC1 1 M (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL, luego 2 ? 50 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL) , se secó con Na2S04, y se concentró para dar 71 (900 mg, cuantitativo) como un sólido espumoso blanco que se usó sin purificación adicional: m/z 522,3 (M+l) .
Compuesto TX63867: Se agregó DBDMH (236,5 mg, 0,827 mmol) a una solución a 0 °C de 71 (la totalidad de, lo obtenido anteriormente, -1,65 mmol) en DMF (20 mL) . La mezcla se agitó a 0 °C durante 2,5 h, se agregó piridina (0,53 mL, 6,6 mmol), y la reacción se calentó a 55 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente; se diluyó con EtOAc (200 mL); se lavó con HC1 1 M (25 mL), Na2S03 10 % (25 mL) y salmuera (25 mL ) ; se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -» 75 %) para dar TX63867 (708 mg, 82 %) como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,67 (s, 3H) , 3,07 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 6,7, 12,3 Hz), 2,30 (m, 3H) , 1,68 (m, 11H), 1,51 (s, 3H), 1,46 (s, 3H) , 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,25 (m, 4H), 1,04 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H) , 0,88 (s, 3H); m/z 520,3 (M+l).
Coirpuesto TX63891: Una suspensión de TX63867 (643 mg, 1,24 mmol) en MeCN (37,5 mL) y HC1 1 M (12,5 mL) se calentó a 65 °C durante la noche. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con HC1 1 M (50 mL) y se extrajo con EtOAc (150 mL, luego 100 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -» 100 % donde ambos contenían 0,5 % de HOAc), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotropica con PhMe (100 mL) y luego EtOH (50 mL), y se secó para dar TX63891 (583 mg, 93 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 9,88 (s ancho, 1H) , 8,03 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,08 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 6,7, 12,6 Hz), 2,32 (m, 3H) , 1,69 (m, 11H), 1,49 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,27 (m, 4H) , 1,26 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,04 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H) , 0,87 (s, 3H) ; m/z 506, 3 (M+l ) .
Compuesto TX63886: Se agregó EDCI (39,3 mg, 0,205 mmol) a una solución de TX63891 (50,5 mg, 0,0999 mmol), MeNH2 · HC1 (16,3 mg, 0,241 mmol ) , TEA (28 uL, 0,20 mmol) y DMAP (25,8 mg, 0,211 mmol) en CH2C12 (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (25 mL), se lavó con HC1 1 M (15 mL) y salmuera (10 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 - 100 %), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotrópica con EtOH, y se secó para dar TX63886 (39,3 mg, 76 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,44 (s ancho, 1H), 3,10 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 2,80 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 6,5, 12,4 Hz), 2,23 (m, 1H) , 2,13 (m, 2H) , 1,88 (m, 4H) , 1,59 (m, 7H) , 1,53 (?,' 3H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,25 (m, 4H), 1,02 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H) ; m/z 519,3 (M+l) .
Compuesto TX63892: Se agregó EDCI (39,0 mg, 0,203 mmol) a una solución de TX63891 (50,3 mg, 0, 0995 mmol), EtNH2 »HC1 (18,5 mg, 0,227 mmol), TEA (28 uL, 0,20 mmol) y DMAP (24,8 mg, 0,203 mmol) en CH2C12 (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (25 mL), se lavó con HC1 1 M (15 mL) y salmuera ; (10 mL), se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -> 100 %), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotrópica con EtOH, y se secó para dar TX63892 (44,9 mg, 85 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,41 (s ancho, 1H), 3,28 (dq, 2H, J = 6,6, 7,0 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 6,5, 12,5 Hz), 2,23 (m, 1H), 2,12 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,89 (m, 4H), 1,60 (m, 7H), 1,53 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,23 (m, 4H), 1,13 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,02 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 533,4 (M+l) .
Compuesto TX63887 : Se agregó EDCI (39,0 mg, 0,203 mmol ) a una solución de TX63891 (50,6 mg, 0,100 mmol), clorhidrato de 2, 2, 2-trifluoroetilamina (27,7 mg, 0,204 mmol), TEA (28 uL, 0,20 mmol) y DMAP (25,0 mg, 0,205 mmol) en CH2C12 (2 mL ) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (25 mL), se lavó con HC1 1 M (25 mL) y salmuera (10 mL), se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 —> 100 ), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotrópica con EtOH, y se secó para dar TX63887 (45,0 mg, 77 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,03 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,70 (s ancho, 1H), 3,98 (m, 1H) , 3,86 (m, 1H), 3,08 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 6,5, 11,9 Hz), 2,22 (m, 3H) , 1,78 (m, 8H), 1,51 (s, 3H) , 1,48 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,25 (m, 4H) , 1,02 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 587,3 (M+l) .
Coirrpuesto TX63888 : Se agregó EDCI (38,5 mg, 0,201 mmol ) a una solución de TX63891 (49,8 mg, 0,0985 mmol), morfolina (18 uL, 0,207 mmol), TEA (28 uL, 0,20 mmol) y DMAP (24,5 mg, 0,201 mmol) en CH2C12 (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (25 mL), se lavó con HC1 1 M (25 mL) y salmuera (10 mL), se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -> 100 %), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotrópica con EtOH, y se secó para dar TX63888 (38,9 mg, 69 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500x MHz, CDC13) d 8,02, (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,64 (m, 6H ) , 3,48 (m, 2H) , 3,10 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 6,2, 12,9 Hz), 2,33 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,77 (m, 8H) , 1,50 (s, 3H), 1,50 (m, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,25 (m, 4H), 1,04 , (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 575,4 (M+l) .
Coirpuesto TX63889 : Se agregó EDCI (39,0 mg, 0,203 mmol) a una solución de TX63891 (50,2 mg, 0,0993 mmol ) , clorhidrato de azetidina (19,0 mg, 0,203 mmol), TEA (28 uL, 0,20 mmol). y DMAP (25,0 mg, 0,205 mmol) en CH2C12 (2 mL) y se agitó a I temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante: se diluyó con EtOAc (25 mL) , se lavó con HC1 1 M (15 mL;) y salmuera (10 mL), se secó con Na2S04 · y se concentró.: El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 —? 100 %), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotropica con EtOH, · y se secó para dar TX63889 (45,6 mg, 84 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13 ) d 8,02 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,00 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 2,48 (d, 1H, J = 6,6, 12,5 Hz), 2,25 (m, 3H), 1,75 (m, 13H), 1,52 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,24 (m, 4H) , 1,00 (s, 3H), Ó, 97 (m, 2H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/ z 545,3 (M+l).
Compuesto TX63893: Se agregó EDCI (39,3 mg, 0,205 mmol) a una solución de TX63891 (51,3 mg, 0,101 mmol), pirrolidina (17 uL, 0,206 mmol), TEA (28 uL, 0,20 mmol) y DMAP (25,3|mg, 0,207 mmol) en CH2C12 (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La solución resultante se diluyó , con EtOAc (25 mL), se lavó con HC1 1 M (15 mL) y salmuera! (10 mL), se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo ' se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -> 100 %), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotrópica con EtOH, y se secó para dar TX63893 (41,5 mg 74 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 3,44 (t, 4H, J = 6,7 Hz) , 3,14 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 6,5, 12,4 Hz), 2,22 (m, 3H) , 1,91 (m, 7H), 1,60 (m, 7H), 1,53 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,24 (m, 5H), 1,02 (m, 2H), 1,01 (s, 3H) , 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 559,4 (M+l).
Compuesto TX63890: Se agregó EDCI (39,7 mg, 0,207 mmol) a una solución de TX63891 (49,9 mg, 0,0987 mmol), clorhidrato de 3, 3-difluoropirrolidina (28,6 mg, 0,199 mmol), TEA (28 uL, 0,20 mmol) y DMAP (23,8 mg, 0,195 mmol) en CH2C12 (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (25 mL), se lavó con HC1 >1 M (25 mL ) y salmuera (10 mL ) , se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 — 100 %), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotrópica con EtOH, y se secó para dar TX63890 (46,3 mg, 79 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,11 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,31 (m, 6H) , 1,89 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,50 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J - 6,6 Hz), 1,25 (m, 4H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H) , 0,88 (s, 3H); m/z 595,4 (M+l) .
Compuesto TX63914: Se agregó EDCI (38,8 mg, 0,202 mmol) a una solución de TX63891 (49,9 mg, 0,0987 mmol), clorhidrato de oxetan-3-amina (22,7 mg, 0,207 mmol), TEA (40 uL, 0,29 mmol) y DMAP (25,9 mg, 0,212 mmol) en CH2C12 (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con HC1 1 M (20 mL) y salmuera (15 mL), se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -> 100 %), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotrópica con EtOH, y se secó para dar TX63914 (41,4 mg, 75 %) como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8,00 (s, 1H), 6,00 ( s', 1H), 5,93 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 5,01 (m, 1H), 4,90 (dt, 2H, J = 2,6, 6,9 Hz), 4,46 (dt, 2H, J = 3,1, 6,5 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,46 (qd, 1H, J = 6,7, 12,3 Hz), 2,22 (m, 1H), 2>16 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 1,67 (m, 10H), 1,49 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,23 (m, 5H), 1,01 (m, 2H), 0,99 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,86 (s, 3H); m/z 561,3 (M+l).
Compuesto TX63915: Se agregó EDCI (59,0 mg, 0,308 mmol) a una solución de TX63891 (76,5 mg, 0,151 mmol), hidrazida de ácido acético (22,0 mg, 0,297 mmol), TEA (.0,050 mL, 0,36 mmol) y DMAP (37,3 mg, 0,305 mmol ) en CH2C12 (3 mL) y se agitó a temperatura, ambiente durante 17 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con HC1 1 M (20 mL) y salmuera (15 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 ? 75 %) para dar TX63915 (63 mg, 74 %) como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 3,09 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 6,9, 12,7 Hz), 2,06 (s, 3H), 1,64 (m, 14H), 1,52 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,24 (m,. 4H), 1,03 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 562,3 (M+l ) .
Compuesto TX63916: Una mezcla de TX63915 (49 mg, 0,087 mmol), TsOH'H20 (10 mg, 0,053 mmol) y PhMe (10 mL) se calentó a reflujo vigoroso eliminando el agua con una trampa Dean-Stark durante 2 h. La mezcla resultante se concentró, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -> 100 %) para dar TX63916 (34,4 mg, 73 %) como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8,01 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,05 (d, 1H, J - 14,6 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,49 (s, 3H), 2,48 (qd, 1H, J = 6,7, 12,2 Hz), 2,28 (m, 1H), 1,97 (m, 3H), 1,63 (m, 7H), 1,48 (s, 3H), 1,46 <s, 3H), 1,27 (m, 5H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,07 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,90 (s, 3H) ; m/z 544, 3 (M+l) .
Compuesto 72: Se agregó DIBAL-H (1,0 M en PhMe, 5,0!mL, 5,0 mmol) a una solución a 0 °C de 8 ( R = Me : Et ~ 30 : 68, 502 mg, 0,94 mmol) en THF (10 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y luego se calentó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La solución homogénea se enfrió a 0 °C, se detuvo cuidadosamente con tartrato de Na sat. (10 mL), se diluyó con MTBE (25 mL), y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y tartrato de NaK sat. (20 mL), la fracción orgánica se separó y la capa acuosa' se extrajo con MTBE (25 mL 2) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró para dar el material crudo 72 (509 mg, cuantitativo) como una espuma blanca gue se usó sin purificación adicional: m/z 496,3 (M+l).
Compuesto 73: Se agregó NBS (250 mg, 1,40 mmol) en una porción a una solución de 72 (obtenido previamente, ~0, 94 mmol) en DME/H20 (9:1, 10 mL) a temperatura ambiente, y el recipiente se envolvió. Luego de 2 h se agregó Na2S03 2 %, (30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante: 30 min. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (60 mL), la fracción orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 - 100 %) para dar 73 (378 mg, 81 % a partir de 8) como un sólido blanco: m/z 494,3 (M+l).
Compuesto 74: Una solución de 73 (378 mg, 0,766 mmol), NaOMe (1,05 mL, 25% en MeOH) , y MeOH (25 mL) se calentó a 55 °C durante 1,5 h. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (175 mL) , se lavó con HC1 1 M (50 mL) y salmuera (25mL), se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 —> 100 %) para dar 74 (254 mg, 67 %) como un sólido blanco: m/z 494,3 (M+l).
Compuesto TX63918: Se agregó DBDMH (74,7 mg, 0,261 mmol) a una solución a 0 °C de 74 (254 mg, 0,514 mmol) en DMF (10 mL) . La mezcla se agitó a 0 °C durante 2,5 h, se agregó piridina (0,17 mL, 2,1 mmol), y la reacción se calentó a 55 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente después de 4 h y se agitó durante otras 16 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (150 mL), se lavó con HC1 1 M (50 mL) y salmuera (25 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 -» 100 %), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en ,una mezcla azeotrópica con EtOH, y se secó para dar TX63918 (210 mg, 83 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,03 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,68 (m, 3H) , 3,07 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,48 (dq, 1H, J = 6,6, 12,6 Hz), 2,25 (br d, 1H, J = 13,0 Hz), 1,73 (m, 6H), 1,50 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,25 (m, 10H) , 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 491,9 (M+l).
Compuesto TX63920: Una solución de TX63918 (50 mg, 0,10 mmol ) , Ac20 (53 uL, 0,56 mmol), piridina (90 uL, 1,1 mmol ) y DMAP (4,0 mg, 0,33 mmol) en CH2C12 (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (70 mL), se lavó con HC1 1 M (25 mL) y salmuera (15 mL), se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 —> 100 %), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotropica con EtOH, y se secó para dar TX63920 (50,6 mg, 95 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,03 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,04 (d, 1H, ¡J = 3,8 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 6,7, 12,6 Hz), 2,24 (br d, 1H, J = 13,6 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,60 (m, 10H) , 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,24 (m, 5H) , 1,05 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); ,m/ z 533, 9 (M+l) .
Compuesto TX63919: Una solución de TX63918 (49,2 mg, 0,100 mmol) , MeOTf (65 uL, 0,57 mmol ) y 2 , 6- tBu-4 -Me-piridina en CH2C12 (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante Í8,5 h. La solución resultante se diluyó con EtOAc (70 mL) , se lavó con HC1 1 M (20 mL) y salmuera (10 mL), se secó con Na2S04, y se concentró. El .residuo crudo se purificó mediánte cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 —> 100 %), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotrópica con EtOH, y se secó para dar TX63919 (36, 8 mg, 73 %) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,08 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 6,6, 12,5 Hz), 2,24 (br d, 1H, J = 13,0 Hz), 1,78 (m, 6H), 1,51 (m, 6H) , 1,47 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,26 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 1,24 (m, 5H), 1,03 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H)H; m/z 505,9 (M+l) .
Compuesto TX63982: Una solución de TX63918 (39,5 mg, 0, 0803 mmol) y EtNCO (64 uL, 0,81 mmol) en PhMe (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se calentó a 70 °C durante ~5 h, y se agitó a temperatura ambiente 19 h adicionales. La solución resultante se purificó mediánte cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 — 100 %), las fracciones similares se combinaron, se concentró, se incluyó en una mezcla azeotrópica con EtOH, y se secó para dar TX63982 (33,2 mg, 73 %) como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,55 (s ancho, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H), 3,04 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,48 (qd, 1H, J = 7,0, 12,3 Hz), 2,26 (td, 1H, J = 4,3, 17,3 Hz), 1,66 (m, 12H) , 1,46 (s, 6H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,25 (m, 5H) , 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,05 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H) m/ z 563,4 (M+l) .
Compuesto TX63448: El compuesto TX63435 (20 mg, 0,041 mmol) y Se02 (13,5 mg, 0,12 mmol ) se mezclaron con 1,4-dioxano (1 mL).. Después de calentar a 100 °C durante 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, que se eluyó con EtOAc. El material filtrado combinado y los lavados se concentraron para dar el producto crudo, el cual contenía 12% de TX63448. El producto crudo se purificó repetidas veces mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 30% o EtOAc en CH2C12 0-10%) para dar el compuesto TX63448 (1,1 mg ) como un sólido blanco: m/z = 490,3 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7,87 (s, 1H) , 5,96 (s, 1H), 3,73 (s, 3H) , 3,06 (m, 1H) , 2,99 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,94 (m, 1H) , 2,62 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,67 ' (s, 3H) , 1,50 (s, 3H), 1,10-1,95 (m, 12H), 1,01 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 0, 87 (s, 3H) .
Compuesto TX63936: Una solución del compuesto TX63520 (370 mg, 0,77 mmol) en CH2C12 (8 mL) se agregó a XeF2 (157 mg, 0,93 mmol) a temperatura ambiente en un tubo de PTFE. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo: de separación, que se lavó con solución acuosa de NaHC03>, y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, se filtró, ? se concentró. El residuo se purificó, mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0-25%) para dar el producto TX63936 (80 mg), que estaba contaminado con algunas impurezas. El producto se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con acetona en CH2C12 0-2%) para dar TX63936 purificado (32 mg, 9% de rendimiento) como un sólido blanco: m/ z = 452,2 (M+l); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,04 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 2,,70 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H), 1,48 (s, 6H), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,12-2,08 (m, 15H), 1,07 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0, 91 (s, 3H).
Compuesto 75: Una mezcla del Compuesto 7 (1,16 g, 2,47 mmol), NH20H-HC1 (398 mg, 5,72 mmol), NaOAc (466 mg, 5,68 mmol), CH2C12 (12 mL) y MeOH (12 mL) se calentó a 60 °C (temperatura de baño de aceite) durante 1,5 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 77 (1,20 g) como un sólido espumoso blanco: m/ z 484,3 (M+l). El compuesto 75 se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Compuesto 76 : El compuesto 75 (1,20 g, 2,47 mmol ) se disolvió en AcOH (2,9 mL) y Ac20 (0,35 mL, 3,70 mmol). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se agregaron PhI(OAc}2 (1,195 g, 3,71 mmol), Pd(0Ac)2 (28 mg, 0,13 mmol, 0,05 eq. ) y C1CH2CH2C1 (5,8 mL) . Después de calentar la reacción a 60 °C durante 15 h, y 80 °C durante 3 h, se agregó más Pd(OAc)2 (28 mg, 0,13 mmol, 0,05 eq. ) . Después de otras 3 h a 80 °C, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó mediante evaporación, se agregó NaHC03 ac.. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0% a 50%) para dar el producto 76 (629 mg, 44% de rendimiento a partir de 7 ) como un sólido espumoso color anaranjado claro. El compuesto 76 es una mezcla 3:1 de 2 isómeros: m/z 584,3 (M+l).
Coinpuesto 77 : Se agregó K2C03 (742 mg, 5,37 mmol) a una solución del compuesto 76 (627 mg, 1,07 mmol) en MeOH (22 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h, se agregaron CH2C12 y HC1 12 N (0,90 mL, 10,8 mmol). Luego de agitar durante 5 min, la mezcla se transfirió a un embudo de separación. Se agregó agua. El producto se extrajo CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 77 como una espuma color amarillo claro. El compuesto 77 resultó ser una mezcla 4,5:1 de 2 isómeros: m/z 500,2 (M+l).
Compuesto 78: Una mezcla del Compuesto 77 obtenido previamente, NaHS03 (58,5% S02, 410 mg, 3,73 mmol), EtOH (7,5 mL) y agua (2,5 mL) se calentó a 80 °C durante 1 h. Se agregó más NaHS03 (58,5% S02, 100 mg, 0,91 mmol). Después de calentar la reacción a 80 °C durante otras 3 h, se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos, 0-100%) para dar el compuesto 78 (380 mg, 73% de rendimiento a partir de 76) como un sólido blanco: m/z 485,2 (M+l).
Compuesto 80: Se agregó reactivo de Jones por goteo a una solución del compuesto 78 (51,6 mg, 0,11 mmol) en acetona (1 mL) a 0 °C hasta mantenerse el color naranja. La reacción se agitó hasta haberse consumido completamente el compuesto 78. Se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con MgS04, y se concentró. El producto crudo, una mezcla del Compuesto 79 (m/z = 499, 2 (M+l)) y 80 ((m/z = 455,2 (M+U), se calentó a 80 °C durante 2 h, y 120 °C durante 30 min bajo vacío. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0-40%) para dar el compuesto 80 (39 mg, 81% de rendimiento a partir de 78) como un sólido blanco: m/z 455,2 (M+l).
Compuesto 81: Se agregó NaOMe (279 µ?,, 1,22 mmol) á una mezcla del Compuesto 80 (37 mg, 0,08 mmol) y HC02Et (196 pL, 2,44 mmol) a 0 °C. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min, se agregó THF (0,3 mL) . La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 5 h, y se enfrió a 0 °C. Se agregaron MTBE y HC1 6 N (0,22 mL, 1,32 mmol). La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04, y se concentró. El producto crudo se mezcló con NH20H-HC1 (9 mg, 0,13 mmol), EtOH (4 mL) y agua (0,2 mL) . Después de calentar la reacción a 55 °C durante 18 h, : se agregó EtOAc. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en CH2C12 0% a 10%) para dar el compuesto 81 '(18 mg, 45% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z 480,2 (M+l). El compuesto 81 estaba contaminado con algunas impurezas.
Compuesto 82: Se agregó NaOMe (12 µ??, 0, 052 mmol) a una suspensión del compuesto 81 (17 mg, 0,035 mmol) en MeOH (0,70 mL) y THF (0,35 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar la reacción a 55 °C durante 2,5 , se agregaron ; más NaOMe (12 pL, 0, 052 mmol) y MeOH (0,70 mL) . La mezcla se calentó a 55 °C durante otra 1 h, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó MTBE. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1 N, y agua. El extracto orgánico se secó con MgS0 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0-70%) para dar el compuesto 82 (8,7 mg, 51% de rendimiento) como un sólido blanco: m/z 480,2 (M+l ) .
Compuesto TX63614: Una solución de 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (2,6 mg, 0,009 mmol) en DMF (21 L) se agregó a una solución del compuesto 82 (8,7 mg, 0,018 mmol) en DMF (100 µ?,) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 1 hr, se agregó piridina (5 µ?,, 0, 062 mmol).; La reacción se calentó a 55 °C durante 3 h, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se transfirió a un embudo de separación, que se lavó con HC1 ac. 1 N, solución ac. de Na2S03, y agua. El extracto orgánico se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyéndo con EtOAc en hexanos 0% a 50%) para dar TX63614 (7 mg, 81% de rendimiento) como un sólido blanco: 1H MN (500 MHz, CDC13) d 8,06 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2, 48-2,56 (m, 2H) , 2,12 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,15-1,95 (m, 14H), 1,03 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,90 (s, 3H); m/z 478,2 (M+l) .
Compuesto TX63693: Una solución del compuesto TX63618 (200 mg, 0,421 mmol) en metanol (20 mL) y benceno (1 mi) se calentó a 85 °C durante 20 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 a 80%) para dar el compuesto TX63693 (149 mg, 69%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,37 (s, 1H) , 3, 62 (s, 3H), 3,12 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,71 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 1,46 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,10-2,10 (m, 15H) , 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H); m/z 432,2 (M - NHC02CH3).
Compuesto TX63800 : Una solución del compuesto TX63'618 (200 mg, 0,421 mmol) en etanol (20 mL) y benceno (1 mi) se calentó a 85 °C durante 20 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 a 75%) para dar el compuesto TX63800 (156 mg, 71%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,03 (s, 1H) , 4,35 (s, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,13 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,70 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,45 (s, 6H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,10-2,06 (m, 18H), 1,03 (s, 3H) , 1,02 (s, 3H) , 0,89 (s, 3H) ); m/z 432,2 (M - NHC02CH2CH3) .
Compuesto TX63819: Una solución del compuesto TX63618 (150 mg, 0,316 mmol ) en 2-propanol (20 mL) y benceno (1 mi) se calentó a 85 °C durante 20 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 a 60%) para dar el compuesto TX63819 (100 mg, 59%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,13 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,69 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 5,6 Hz), 1,10-2,06 (m, 15H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,90 (s, 3H); m/z 432,2 (M-NHC02CH(CH3)2) .
Compuesto TX63862: Se agregó NH3 en Metanol (solución 2M, 0,83ml, 1,67 mmol) a una solución del compuesto TX63618 (158, 6 mg, 0,334 mmol) en THF (2,5ml) a 0°C. La mezcla' se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente1 se eliminó, y el residuo se purificó mediante trituración, en etanol para dar el compuesto TX63862 (125 mg, 76%) como; un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,15 (d, 1H, J = 4,6 Hz) , 1,42 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,08-2,50 (m, 17 H) , 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 492,2 (M+l) Compuesto TX63826: Se agregó etilamina en THF (solución 2M, 0,193ml, 0,386 mmol ) a una solución del compuesto TX63618 (152,8 mg, 0,322 mmol) en THF (2,5ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 a 90%) para dar el compuesto TX63826 (85 mg, 50%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,01 (s, 1H), 6,02 (s, 1H) , 4,32 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 3,98 (s, 1H), 3,13-3,24 (m, 3H) , 2,47 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,43 (m, 3H), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,23-1,96 (m, 13H) , 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,89 ' (s, 3H) ; m/z 520, 3 (M+l) .
Compuesto TX63875: Se agregó dimetilamina en THF (solución 2M, 0,195ml, 0,391 mmol) a una solución del compuesto TX63618 (154, 6 mg, 0,325 mmol) en THF (2,5ml) .' La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 a 80%) para dar el compuesto TX63875 (108 mg, 63%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,05 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,25 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,91 (s, 6H), 2,59 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,48 (s, 6H), 1,29 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,10-1,97 (m, 13H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,92 (s, 3H); m/z 520,3 (M+l).
Compuesto TX63876: Se agregó metilamina en THF (solución 2M, 0,187ml, 0,375 mmol ) a una solución del compuesto TX63618 (148,3 mg, 0,312 mmol) en THF (2,5ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente ; se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía1 en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 a 80%) para dar el compuesto TX63876 (100 mg, 63%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,04 (s, 1H) , 6,04 (s, ,lH), 4,45 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,18 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,79 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,49 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,16 ,(m 1H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,10-1,97 (m, 13H), 1,05 (s, 6H), 0,92 (s, , 3H); m/z 506,3 (M+l) .
Compuesto TX63798: Se agregaron Et3N (400 µ?^, 2,88 mmol) y cloruro de benzoilo (50 L, 0,431 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto TX63620 (129 mg, 0,288 mmol) en CH2C12 (2 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0°C durante 1 hr, se agregó NaHC03 ac. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 0 a 60%) para dar el compuesto TX63798 (50,4 mg, 31%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, , 2H, J = 7,6 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 6,06 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,23 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,77 (m, 1H), 2,46 (m, 2H) , 2,19 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,19-1,93 (m, 11H), 1,07 (s, 6H), 0,92 (s, 3H); ), m/z 553. (M+l).
Cornpuesto TX63818: Se agregaron Et3N (57 L, 0,408 mmol ) y cloruro de 2, 2, 2-trifluoroetilsulfonilo (39 \iLf 0,353 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto TX63620 (122 mg, 0,272 mmol) en CH2C12 (2 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0°C durante 1 hr, se agregó NaHC03 ac.. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, gue se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 0 a 60%) para dar el compuesto TX63818 (77 mg, 47%) como un ¦sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,05 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,14 (s, 1H) , 3,92 (m, 2H) , 3,05 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,64 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,46 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,12-2,18 (m, 15H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H) m/z 595,3 (M+l).
Cornpuesto TX63863: Se agregó cloruro de ciclobutancarbonilo (0,152ml, 1,34 mmol ) a temperatura ambiente a una solución de TX63620 (300 mg, 0,669 mmol), trietilamina (0,466 mi, 3,34 mmol) y DCM (4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El material orgánico se lavó con HC1 1M, NaHC03 saturado, salmuera y agua, se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 0 a 70%) para dar el compuesto TX63863 (200 mg, 56%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,06 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,95 (m, 1H) , 2,63 (m, 1H), 2,48 (m, ÍH) , 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,10-2,30 (m, 21H), 1,03 (s, 3H) , 1,02 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); m/z 531,3 (M+l).
Compuesto TX63864: Se agregó cloruro de propionilo (0,048ml, 0,274 mmol) a temperatura ambiente a una solución de TX63620 (123 mg, 0,274 mmol), trietilamina (0,191 mi, 1,37 mmol) y DCM (4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El material orgánico se lavó con HC1 1M, NaHC03 saturado, salmuera y agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía' en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 0 a 70%) para dar el compuesto ??63864 (80 mg, 57%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H), 6,04 (s, ÍH) , 5,01 (s, 1H), 3,07 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,61 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,17 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,06 1 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,10-1,95 (m, 13H), 1,03 (s, 6H), 0,89 (s, 3H); m/z 505,3 (M+l) .
Compuesto TX63865: Se agregó cloruro de heptanoilo (0,083ml, 0,539 mmol ) a temperatura ambiente a una solución de TX63620 (0,121 mg, 0,270 mmol), trietilamina (0,190 mi, 1,36 mmol) y DCM (4 mi ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El material orgánico se lavó con HC1 1M, NaHC03 saturado, salmuera y agua, se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 0 a 70%) para dar el corr^esto TX63865 (110 mg, 72%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8,00 (s, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,95 (s, 1H), 3,04 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,62 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,10-2,19 (m, 27H), 1,02 (s, 6H), 0,90 (s, 3H), 0,87 (3H, m) ; m/z 561,4 (M+l) .
Compuesto TX63681 : Se agregaron Et3N (124 iLr 0,89 mmol) y anhídrido acético fórmico (solución 7,4 M preparada , in sitUf 48 µ?,, 0,356 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto TX63620 (80 mg, 0,178 mmol ) en CH2C12 (2 mL) a 0 °C. Después de agitar la reacción a 0°C durante 1 hr se agregó NaHC03 ac.. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc . en hexanos 0 a 100%) para dar el compuesto TX63681 (58 mg, 68%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,38 (d, 0,45H, J = 12,3 Hz), 8,19 (s, 0,55H), 8,03 (s, 0,55H), 8,02 (s, 0,45H), 6,06 (s, 1H), 5,49 (d, 0,45H, J = 12,3 Hz), 5,02 (s, 0,55H), 3,14 (d, 0,45H, J = 4,5 Hz), 3,09 (d, 0,55H, J = 4,5 Hz), 1,48 (s, 3H), 1,46 (s, 3H) , 1,27 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,17-2,70 (m, 17H), 1,06 (s, 1,35H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 1,65H), 0,94 (s, 1,35H), 0,91 (s, 1,65H) ; m/z 477,3 (M+ 1) .
Compuesto TX63799: Se agregaron ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (47 L, 0,534 mmol) y Et3N (186 pL, 1,33 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto TX63620 (200 mg, 0,445 mmol) en CH2C12 (2 mL) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó , T3P (50% en EtOAc, 283 mg, 0,891 mmol) . Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 hr, se agregó NaHC03 ac. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, luego se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHC03 ac. y agua, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 0 a 50%) para dar el compuesto TX63799 (50 mg, 20%) como un sólido espumoso blanco: 1? RMN (500 MHz, CDC13) d 8,00 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,42 (s, 1H) , 3,05 (m, 2H), 3,01 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,66 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,16-1,96 (m, 13H), 1,03 (s, 6H), 0,90 (s, 3H);_ m/z 559,3 (M+l).
Compuesto TX63866: Se agregaron ácido ciclopropancarboxilico (25 L, 0,326 mmol ) y Et3N (111 L, 0,816 mmol) en forma secuencial a una solución del compuesto TX63620 (122 mg, 0,272 mmol) en CH2C12 (2 mL) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó T3P (50% en EtOAc, 330 L, 0,543 mmol) . Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 hr, se agregó NaHC03 ac.. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, luego se transfirió a un embudo de separación, que se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHC03 ac. y agua, se secó con MgS04 , y se concentró. El residuo se purificó mediante trituración en EtOH para dar el compuesto TX63866 (60 mg, 42%) como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8,02 (s, 1H) , 6,05 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,16 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,64 (m, l (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,46 (s, 6H), 3H, J = 6,7 Hz), 1,04 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,89 0,89-1,96 (m, 16H) , 0,69 (m, 2H) . m/z 517,3 (M+l).
Todos los compuestos, las composiciones y los métodos i ! que se describen y se reivindican en la presente pueden i i realizarse y e ecutarse . sin una experimentación excesivá a la luz de la presente invención. Aunque la divulgación i 1 . solamente se ha centrado en describir la invención en ' términos de las realizaciones preferidas, será evidente para los especialistas en el arte que es posible aplicar variaciones a los compuestos, las composiciones y los métodos y en los pasos o en la secuencia de pasos del método descrito aquí sin apartarse del concepto, espíritu y alcancé dé la invención. Más específicamente, será evidente que ciertos agentes que están relacionados tanto químicamente i como fisiológicamente, pueden sustituir a los agentes que; - se describen en la presente consiguiendo los mismos o similares resultados. Todas las sustituciones y las modifica iones i similares que se mencionaron con anterioridad han dé; ser evidentes para aquellos versados en el arte y han : de i : considerarse dentro del espíritu, el alcance y el concepto; de i la invención, como se los define en las reivindicacipnes i adj untas . M REFERENCIAS Las siguientes referencias, en la extensión en la que las mismas proveen procedimientos indicativos u otros detalles suplementarios a los que se establecen en la presente, están específicamente incorporadas a la presente a modo de referencia.
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Claims (84)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecedente,' se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reinvindicaciones : REIVINDICACIONES compuesto CARACTERIZADO PORQUE es de la fórmula donde : XI y X2 son en forma independiente hidrógeno, halo, hidroxi, amino o oxo, con la condición de que XI no es oxo cuando los átomos de carbono 12 y 13 están, conectados entre si con una unión doble, además con la condición de que X2 no es oxo cuando los átomos de carbono 9 y 11 están conectados entre si con una unión doble; Rl es -H, -CN, halo, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi (Cl-4 ) , -NH2, alquilamino ( Cl-4 ) , o -NH-S (O) 2-alquilo (Cl-4 ) ; R2 es hidrógeno o R2 se encuentra ausente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; R2' es hidrógeno, =CH2, alquilo ( C<8 ) , o alquilo (C<8) sustituido; R3 y R4 son en forma independiente entre si hidrógeno, hidroxi, metilo o como se define más adelante cüáñdo cualquiera de estos grupos se toma unto con el grupo Re; y Y es: -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 o -NCO; alquilo (C<8 ) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo ( C<8 ) , arilo(C<12), aralquilo ( C<12 ) , heteroarilo (C 8 ) , i heterocicloalquilo (C<12 ) , alcoxi (C<8), ariloxi ( C=12 ) , aciloxi ( C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino (C<8 ) , i alquenilamino ( C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquil amino (€<8 ) , i ' alquiltio (C<8 ) , aciltio ( C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) ¡f o versiones sustituidas de cualquiera de estos grupos; i -alcanodiil (C<8 ) -Rb, -alquenodiil ( C<8 ) -Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, donde Rb es : hidrógeno, hidroxi, halo, amino o tio; o heteroarilo (C<8 ) , alcoxi (C<8), alqueniloxi (G<8,) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi (C<8 ) , aciloxi (C<8 ) , . alquilamino (C<8 ) , dialquilamino (C<8 ) , alquenilamino ( C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (C=8 ) , heteroarilamino (C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido ( C=8 ) , -0C (0) NH-alquilo (C<8 ) , -0C (0) CH2NHC ( 0) 0- t-butilo, -0CH2-alquiltio ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; - (CH2 ) mC (O) Re, donde m es 0-6 y Re es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, -NHOH, +oo. „ tio; o alquilo ( C<8 ) , alquenilo ( C<8 ) , alquinilo (^C=8 ) , arilo(C<8), aralquilo ( C<8 ) , heteroarilo (C<8 ) , heterocicloalquilo (C<8) , alcoxi(C<8), alqueniloxi ( C<8 ) , . ariloxi ( C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi (C=8 ) , aciloxi ( C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino (C<8 ) , arilamino (C<8 ) , alquilsulfonilamino ( C<8 ) , amido (C<8), -NH-alcoxi (C<8) , -NH-heterocicloalquilo (C<8 ) , -NHC (N0H) -alquilo (C<8 ) , -NH-amido ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; Re y R3, tomados juntos, son -O- o -NRd-, donde Rd es hidrógeno o alquilo ( C<4 ) ; o Re y R4 , tomados juntos, son -O- o -NRd-, donde ¡Rd: es hidrógeno o alquilo (C< ) ; o -NHC(0)Re, donde Re es: hidrógeno, hidroxi, auno; alquiÍo(iC<8) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo ( C<8 ) , arilo(C<8), aralquilo ( C<8 ) , heteroarilo (C<8 ) , heterocicloalquilo (C<8 ) , alcoxi (C<8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi (C<8 ) , heteroariloxi (C=8 ) , aciloxi ( C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilaraino (C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , o una versión sustituida de de estos grupos; o una sal farmacéuticamente o tautómero del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque se define adicionalmente por medio de1 ' la fórmula: 1 ' donde: Rl es -H, -CN, halo, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es! -OH, alcoxi (Cl-4 ) , -NH2, alquilamino ( Cl-4 ) , -NH-S (O) 2-alquilo (Cl- ) ; R2 es hidrógeno o R2 se encuentra ausente cuándo el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble;' y Y es: -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 o -NCO; alquilo (C<8 ) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo ( C<8 ) , arilo(C=12), aralquilo ( C<12 ) , heteroarilo ( C<8 ) , heterocicloalquilo (C<12 ) , alcoxi ( C<8 ) , ari loxi ( C<12 ) , aciloxi ( C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquil amino ( C<8 ) , alquenilamino (C=8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (C<8 ) , alquiltio ( C<8 ) , aciltio ( C<8 ) , alquilsulfonilamino ( C<8 ) , o versiones sustituidas de cualquiera de estos grupos; -alcanodiil (C<8 ) -Rb, -alquenodiil ( C<8 ) -Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, donde Rb es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o tio; o heteroarilo (C<8 ) , alcoxi (C<8), alqueniloxi (C=8 ) , ariloxi (C<8) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi (,C=8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino (C<8 ) , dialquilamino ('C 8 ) , alquenilamino (C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (C<8 ) , heteroarilamino ( C<8 ) , alquilsulfonilamino ( C<8 ) , amido(C<8), -OC(0)NH-alquilo (C<8 ) , -0C (O) CH2NHC (O) O-t-butilo, -OCH2-alquiltio ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; - (CH2 ) mC (0) Re, donde m es 0-6 y Re es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, -NHOH, tio ; o alquilo (C<8 ) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo (C=8) , arilo (C<8) , aralquilo (C<8 ) , heteroarilo ( C<8 ) , heterocicloalquilo ( C<8 ) , alcoxi(C<8), alqueniloxi ('C<8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi (C$8) , aciloxi (C<8 ) , alquil ami o ( C<8 ) , dialquilamino (C<8 ) , arilamino (C<8 ) , alquil sulfoni lamino (C<8 ) , amido (C<8 ) , -NH-alcoxi (C<8 ) , -heterocicloalquilo ( C<8 ) , -NHC(NOH)-alquilo(C<8) , -NH-amido ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o -NHC(0)Re, donde Re es: . hidrógeno, hidroxi, amino; o alquilo (C<8 ) , alquenilo ( C<8 ) , alquinilo ( C=8 ) , arilo (C<8) , aralquilo (C<8 ) , heteroarilo (C<8 ) , heterocicloalquilo ( C<8 ) , alcoxi(C<8), ariloxi ( C=8 ) , aralcoxi (C<8 ) , heteroariloxi ( C<8 ) , aciloxi ( C 8 ) , alquilamino (C<8 ) , dialquilamino ( C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , o, ,una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero, del mismo . El compuesto de la reivindicación 2, CARACTERIZADO PORQUE se define adicionalmente por medio de la fórmula: donde : Rl es -H, -CN, halo, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi (Cl-4 ) , -NH2, alquilamino ( Cl-4 ) , o -NH-S (O) 2-alquilo (Cl- ) ; y Y es: -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 o -NCO; alquilo (C<8 ) , alquenilo ( C<8 ) , alquinilo (C=8 ) , arilo(C<12), aralquilo ( C<12 ) , heteroarilo (C<8 ) , heterocicloalquilo (C<12 ) , alcoxi(C<8), ariloxi (C=Í2 ) , aciloxi ( C<8 ) , alquilamino ( C=8 ) , dialquilamino (C<8 ) , alquenilamino ( C 8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino ( C=8 ) , alquiltio (C<8 ) , aciltio ( C<8 ) , alquilsulfonilamino (C=8 ) , o versiones sustituidas de cualquiera de estos grupos; -alcanodiil ( C<8 ) -Rb, -alquenodiil ( C=8 ] -Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, donde Rb es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o tio; o heteroarilo (C<8 ) , alcoxi(C<8), alqueniloxi (C<8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi (C<8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino (C<8 ) , dialquil amino ( C<8 ) , alquenilamino ( C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (C<8 ) , heteroarilamino ( C<8 ) , alquilsulfonilamino ( C<8 ) , amido(C<8), -OC ( O) NH-alquilo (C<8 ) , -OC ( O) CH2NHC (O) O- t-bütilo, -OCH2-alquiltio (C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; i - (CH2)mC (O) Re, donde m es 0-6 y Re es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, -NHOH, tio; o alquilo ( C<8 ) , alquenilo ( C<8 ) , alquiniío ('c<8 ) , arilo(C<8), aralquilo ( C<8 ) , heteroari lo ( C=8 ) , heterocicloalquilo (C<8 ) , alcoxi(C<8), alqueniloxi ('C=8 ) , ariloxi (C<8) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi ('C=8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino ('C<8 ) , árilamino ( C<8 ) , alquilsulfonilamino ( C<8 ) , amido(;C$8), -NH-alcoxi (C<8) , -NH-heterocicloalquilo ( C<8 ) , -NHC(NÓH)- alquilo ( C<8 ) , -NH-amido (C<8 ) , o una versión sustituida cualquiera de estos grupos; o I -NHC(0)Re, donde Re es: hidrógeno, hidroxi, amino; o alquilo (C<8 ) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo (C<8) , arilo (C<8 ) , aralquilo (C<8 ) , heteroarilo(C<8) , heterocicloalquilo (C<8 ) , alcoxi(C<8), ariloxi ( C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi ( C<8 ) , aciloxi ( C<8 ) , alquilamino (C<8 ) , dialquilamino ( C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del i mismo. 4. El compuesto de la reivindicación 3, CARACTERIZADO PORQUE se define adicionalmente por medio de la fórmula: donde : Rl es -H, -CN, halo, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi (Cl-4 ) , -NH2, alquilamino (Cl-4 ) , o -NH-S(0)2-alquilo(Cl-4) ; y ¡ Y es: -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 o -NCO; alquilo(C<8) , alquenilo (C<8 ) , alquinilo ( C<8 ) , arilo (C<12) , aralquilo ( C<12 ) , heteroarilo ( C<8 ) , heterocicloalquilo (C<12 ) , alcoxi (C<8), ariloxi (C=12 ) , I aciloxi ( C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamino (C=8 ) , alquenilamino (C=8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (G 8 ) , amido(C<8), alquiltio (C<8 ) , aciltio ( G<8 ) , alquilsulfonilamino ( C<8 ) , o versiones sustituidas de i cualquiera de estos grupos; -alcanodiil (C<8 ) -Rb, -alquenodiil (C<8 ) -Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, donde Rb es : 1 j hidrógeno, hidroxi, halo, amino o tio; o heteroarilo (C<8 ) , alcoxi (C<8), alqueniloxl (!C 8 ) , 1 ariloxi ( C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi ( C<8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquil amino (C<8 ) , alquenilamino (C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , aralquilamino (C<8 ) , heteroarilamino ( C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido('C<8), -OC ( O ) NH-alquilo ( C=8 ) , -OC (O) CH2NHC (O) O- t-butilo, -0CH2-alquiltio (C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; - (CH2 ) mC (0) Re, donde m es 0-6 y Re es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, -NHOH tio; o alquilo (C<8 ) , alquenilo ( C<8 ) , alquinilo ( C=8 ) , arilo(C<8), aralquilo ( C<8 ) , heteroarilo ( C=8 ) , heterocicloalquilo (C<8 ) , alcoxi(C<8), alqueniloxi (( C<8 ) , ariloxi (C<8 ) , aralcoxi ( C<8 ) , heteroariloxi ( C<8 ) , aciloxi (C<8 ) , alquilamino ( C<8 ) , dialquilamirio (C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , alquilsulfonilamino (C<8 ) , amido(C<8), -NH-alcoxi (C<8) , -NH-heterocicloalquilo (G=8) , -NHC (NOH) -alquilo (C<8 ) , -NH-amido ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o -NHC(0)Re, donde Re es: hidrógeno, hidroxi, amino; o alquilo (C<8 ) , alquenilo ( C<8 ) , alquinilo ( C<8 ) , arilo(C<8), aralquilo ( C<8 ) , heteroarilo ( C<8 ) , heterocicloalquilo (C<8 ) , alcoxi(C<8), ariloxi (C<8 ) , aralcoxi (C<8 ) , heteroariloxi ( C<8 ) , aciloxi ( C<8 ) , alquilamino (C<8 ) , dialquilamino ( C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , ó una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero de los 285 mismos . 5. El compuesto de la reivindicación 1, CARACTERIZADO PORQUE el enlace entre los átomos de carbono 1 y 2 es una unión doble. 6. El compuesto de la reivindicación 1,' CARACTERIZADO PORQUE el enlace entre los átomos de carbono 1 y 2 es una unión simple. : 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 5-6, CARACTERIZADO PORQUE el enlace entre los átomos de carbono 4 y 5 es una unión simple. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera dé las reivindicaciones 1-2 y 5-6, CARACTERIZADO PORQUE el enlace entre los átomos de carbono 4 y 5 es una unión doble. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-8, CARACTERIZADO PORQUE el enlace entre los átomos de carbono 9 y 11 es una unión doble. 10. El compuesto de acuerdo "con cualquiera dé las reivindicaciones 1-3 y 5-8, CARACTERIZADO PORQUE el enlace entre los átomos de carbono 9 y 11 es una unión simple. ; 11. El compuesto de acuerdo con cualquiera dé las reivindicaciones 1 y 5-10, CARACTERIZADO PORQUE XI es oxo. 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera dé las reivindicaciones 1 y 5-10, CARACTERIZADO PORQUE XI es hidrógeno . 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5-10, CARACTERIZADO PORQUE XI es hidroxi . 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5-10 y 12, CARACTERIZADO PORQUE X2 es oxo . 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, y 5-13, CARACTERIZADO PORQUE X2 es hidrógeno . 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, CARACTERIZADO PORQUE Rl es -CN. ; 17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, CARACTERIZADO PORQUE Rl es -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi ( Cl-4 ) , -NH2, alquilamino ( Cl- ) , o -NH-S (O) 2-alquilo (Cl-4 ) . ' 18. El compuesto de la reivindicación 17, CARACTERIZADO PORQUE Ra es -OH. 19. El compuesto de la reivindicación 17, CARACTERIZADO PORQUE Ra es alcoxi ( Cl-4 ) . 20. El compuesto de la reivindicación 19, CARACTERIZADO PORQUE Ra es metoxi. 21. El compuesto de la reivindicación 19, CARACTERIZADO PORQUE Ra es -NH2. 22. El compuesto de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1-15, CARACTERIZADO PORQUE Rl es -H. 23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las i reivindicaciones 1-15, CARACTERIZADO PORQUE Rl es halo. 1 24. El compuesto de la reivindicación 23, CARACTERIZADO ? 5 PORQUE Rl es yodo. I 25. El compuesto de acuerdo con uno de las reivindicaciones 1-2, 5-7 y 9-24, CARACTERIZADO PORQUE R2 es hidrógeno. 26. El compuesto de acuerdo con uno de [ las 10 reivindicaciones 1-2, 5-24, CARACTERIZADO PORQUE R2 se encuentra ausente. 27. El compuesto de acuerdo con uno de 1 las reivindicaciones 1 y 5-26, CARACTERIZADO PORQUE R2 ' es alquilo (C<8 ) . 15 28. El compuesto de la reivindicación 27, CARACTERIZADO PORQUE R2' es metilo. 29. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5-26, CARACTERIZADO PORQUE R2' ' es hidrógeno . 20 30. El compuesto de acuerdo con cualquiera dé las reivindicaciones 1, 5-16 y 26, CARACTERIZADO PORQUE R2 ' es =CH2. 31. El compuesto de acuerdo con cualquiera dé ¦ las reivindicaciones 1 y 5-30, CARACTERIZADO PORQUE R3 es metilo. 32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5-31, CARACTERIZADO PORQUE R|4 es hidrógeno. j ] i 1 33. El compuesto de acuerdo con cualquiera de ' las reivindicaciones 1 y 5-31, CARACTERIZADO PORQUE R4 es metilo. i I I 34. El compuesto de acuerdo con cualquiera de! ' las reivindicaciones 1 y 5-31, CARACTERIZADO PORQUE R ¡ es i : . hidroxi . ! 35. El compuesto de acuerdo con cualquiera de' i las reivindicaciones 1-34, CARACTERIZADO PORQUE Y; i es - (CH2 ) mC (O) Re, donde m es 0-6 y Re es hidrógeno, hidroxi, amino, -NHOH, alquilo (C<8 ) , alquenilo (jcj<8 ) , : i : alquinilo (C<8 ) , arilo(C<8), aralquilo (C<8 ) , heteroarilo (:C=8 ) , heterocicloalquilo ( C<8 ) , alcoxi ( C<8 ) ,' alqueniloxi (iC=8 ) , i ! ! ! : ariloxi (C<8 ) , aralcoxi (C<8 ) , aciloxi ( C<8 ) , alquilamino (c=8 ) , í ; : dialquilamino ( C<8 ) , arilamino ( C<8 ) , alquilsulfonilamino (!Ci 8 ) , i i : amido(C<8), -NH-alcoxi ( C<8 ) , -NH-heterocicloalquilo (C=8 ) , ! i -NHC (NOH) -alquilo (C<8) , -NH-amido ( C<8 ) , o una veVsión ¦ I I sustituida de cualquiera de estos grupos distintb i de hidrógeno, hidroxi, amino, y -NHOH. 36. El compuesto de la reivindicación 35, PORQUE Re es alcoxi (C<8). 37. El compuesto de la reivindicación 36," PORQUE Re es metoxi, etoxi o isopropoxi. 38. El compuesto de la reivindicación 35, CARACTERIZADO PORQUE Re es hidroxi . ¡ 39. El compuesto de la reivindicación 35, CARACTERIZADO PORQUE Re es amino. 40. El compuesto de la reivindicación 35, CARACTERIZADO PORQUE Re es alquilamino ( C<8 ) o alquilamino (C<8 ) sustituido. 41. El compuesto de la reivindicación 40, CARACTERIZADO PORQUE Re es metilamino, etil'amino, n-butilamino o 2,2,2- tri fluoroeti lamino . 42. El compuesto de la reivindicación 35, CARACTERIZADO PORQUE Re es heteroarilo ( C<8 ) . 43. El compuesto de la reivindicación 42, CARACTERIZADO PORQUE Re es imidazolilo o dimetilimidazolilo . 44. El compuesto de la reivindicación 35, CARACTERIZADO PORQUE Re es -NHOH o -NHOCH3. 45. El compuesto de la reivindicación 35, CARACTERIZADO PORQUE Re es heterocicloalquilo (C<8 ) o sustituido heterocicloalquilo (C<8 ) . i 46. El compuesto de la reivindicación 45, CARACTERIZADO í PORQUE Re es N-pirrolidinilo, N-morfolinilo, N-piperidiñilo o N-azetidinilo . '< 47. El compuesto de la reivindicación 35, CARACTERIZADO PORQUE Re es -NH-heterocicloalquilo ( C<8 ) . 48. El compuesto de la reivindicación 35, CARACTERIZADO PORQUE Re es -NH-amido ( C<8 ) o una versión sustituida ¡ del mismo. ; 49. El compuesto de la reivindicación 48, CARACTERIZADO PORQUE Re es -NHNHC (O) H, -NHNHC(0)CH3 o -NHNHC ( O ) CH20CH3. 50. El compuesto de la reivindicación 35, CARACTERIZADO PORQUE Re es -NHC ( NOH ) CH3. ; 51. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-50, CARACTERIZADO PORQUE m es 0. 52. El compuesto de acuerdo con cualquiera dé las reivindicaciones 1-50, CARACTERIZADO PORQUE m es 2. 53. El compuesto de acuerdo con cualquiera dé las reivindicaciones 1-34, CARACTERIZADO PORQUE Y es -alcanodiil (C<8 ) -Rb. 54. El compuesto de la reivindicación 53, CARACTERIZADO PORQUE Y es -CH2-Rb. ! ! 55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación1 53 o 54, CARACTERIZADO PORQUE Rb es hidroxi . 56. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 53 o 54, CARACTERIZADO PORQUE Rb es aciloxi(C<8) o sustituido aciloxi (C<8 ) . I 57. El compuesto de la reivindicación 56, CARACTERIZADO PORQUE Rb es acetiloxi, trifluoroacetiloxi, o -OC (O) CH2NH2. 58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 53 o 54, CARACTERIZADO PORQUE Rb es alcoxi(C<8) o alcoxi !(C<8)- sustituido . 59. El compuesto de la reivindicación 58, CARACTERIZADO PORQUE Rb es metoxi o fluorometoxi . 60. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 53 o 54, CARACTERIZADO PORQUE Rb es heteroarilo ( C<8 ) . 61. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 53 o 54, CARACTERIZADO PORQUE Rb es -OC ( O) NH-alquilo ( C=8 ) , -0C(O)CH2NHC(0)0-fc-butilo, o -OCH2-alquiltio ( C<8 ) . 62. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, CARACTERIZADO PORQUE Y es -CN. 63. El compuesto de acuerdo con cualquiera dé las reivindicaciones 1-34, CARACTERIZADO PORQUE Y es isocianato. 64. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las i reivindicaciones 1-34, CARACTERIZADO PORQUE Y es fluoro.' 65. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, CARACTERIZADO PORQUE Y¡ ! , es alquilsulfonilamino ( C<8 ) o alquilsulfonilamino (C<8 ) SUStituidO. ; 66. El compuesto de la reivindicación 65, CARACTERIZADO PORQUE Y es -NHS(0)2CH3 o -NHS (O) 2CH2CF3. 67. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, CARACTERIZADO PORQUE Y : es heteroarilo ( C<8 ) . : 68. El compuesto de la reivindicación 67, CARACTERIZADO PORQUE Y es oxadiazolilo, metiloxadiazolilo, o metoxima¡ de detiloxadiazolilo . 69. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, CARACTERIZADO PORQUE Y es -NHC(0)Re, donde Re es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo (C<8 ) , arilo(C<8), alcoxi(C<8), aciloxi ( C<8 ) , alquilamino (C<8 ) , dialquilamino ( C<8 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos distinto de hidrógeno, hidroxi y amino. 70. El compuesto de la reivindicación 69, CARACTERIZADO PORQUE Re es hidrógeno. 71. El compuesto de la reivindicación 69, CARACTERIZADO PORQUE Re es amino. : : · 72. El compuesto de la reivindicación 69, CARACTERIZADO PORQUE Re es alquilo (C 8) o alquilo (C<8) sustituido. 73. El compuesto de la reivindicación 72, CARACTERIZADO PORQUE Re es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, n-hexilo, - 1, 1-difluoroetilo, o 2, 2 , 2-tri fluoroetilo . 74. El compuesto de la reivindicación 69, CARACTERIZADO PORQUE Re es arilo(C<8). ; 75. El compuesto de la reivindicación 74, PORQUE Re es fenilo. 76,. El compuesto de la reivindicación 69, PORQUE Re es alcoxi(C<8) . 77. El compuesto de la reivindicación 76, PORQUE Re es metoxi, etoxi, o isopropoxi. 78. El compuesto de la reivindicación 69, PORQUE Re es alquilamino ( C<8 ) o dialquilamino ( C<8 ) . j ' ¡ 79. El compuesto de la reivindicación 78, CARACTERIZADO PORQUE Re es metilamino, etilamino, o dimetilamino . j í 80. El compuesto de acuerdo con cualquiera dé j las 81. El compuesto de acuerdo con cualquiera dej : las reivindicaciones 1 y 5-34, CARACTERIZADO PORQUE ! , es - (CH2 ) mC (O) Re, donde m es 0 y donde Re y R4 se toman juntos y i : son -O- . ! 82. El compuesto de la reivindicación 1, CARACTERIZADO PORQUE se define adicionalmente como: ! 1 20 ?96 ?98 ?99 20 301 303 o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo . 83. Una composición farmacéutica que comprende: a) el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-82; y b) un excipiente. 84. Un método para tratar y/o prevenir una enfermedad o un trastorno en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-82 en una cantidad suficiente para tratar y/o prevenir la enfermedad o el trastorno .
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