KR101956399B1 - Ｃ４­모노메틸 트리터페노이드 유도체 및 그의 이용 방법 - Google Patents

Ｃ４­모노메틸 트리터페노이드 유도체 및 그의 이용 방법 Download PDF

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리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨.
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Abstract

본 명세서는, 화학식 I의 화합물들을 포함하는, 신규한 C４­모노메틸 트리터페노이드 화합물들 및 그의 유도체들을 개시하며, 식 중 치환기들은 명세서에 정의되어 있다. 또한 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 키트 및 생산 제품을 제공한다. 이들 화합물을 제조하는데 유용한 제조방법 및 중간체, 그리고 이들 화합물을, 예를 들어 항산화 염증 조절제로서, 이용하는 방법 및 그의 조성물을 또한 제공한다.

Description

Ｃ４­모노메틸 트리터페노이드 유도체 및 그의 이용 방법 {C４­Monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof}
본 발명은 2011년 3월 11일자로 출원된 미국 가출원 제61/452,017호에 따른 우선권을 주장하며, 그 내용은 본 명세서 내에 참조로서 포함되었다.
본 발명은 일반적으로는 생물 및 의약 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 산화성 스트레스 및 염증에 관련된 질병들의 치료 및 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
자연적으로 발생하는 트리터페노이드(triterpenoid), 올레아놀 산(oleanolic acid)의 항-염증 및 항-증식성 활성은 화학적 개변에 의해 향상되어왔다. 예를 들어, 2-시아노-3,12-디오옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오익산(2-cyano-3,12-diooxooleana-1,9(11)-dien-28-oic acid)(CDDO) 및 관련 화합물들이 개발되었다(Honda 등, 1997; Honda 등, 1998; Honda 등, 1999; Honda 등, 2000a; Honda 등, 2000b; Honda, 등, 2002; Suh 등 1998; Suh 등, 1999; Place 등, 2003; Liby 등, 2005). 현재, 메틸 에스테르인 바르독솔론-메틸(bardoxolone-methyl)(CDDO-Me)이 당뇨 신장병 및 만성 신장 질환의 치료를 위해 Ⅲ 단계 임상실험 중에 평가되고 있다.
올레아놀산의 합성 트리터페노이드 유사체가 마우스 대식세포에서 IFN-g에 의한 유도성 산화 질소 신타제(iNOS) 및 COX-2의 유도와 같은 세포 염증 과정의 억제제인 것으로 나타났다(문헌 Honda 등 (2000a); Honda 등 (2000b), 및 Honda 등 (2002); 이들은 모두 본 발명에 참고로 인용된다). 강하게 특화되지 않은 화합물임에도 불구하고, 트리터페노이드의 다른 합성 유도체인 베툴린산(betulinic acid) 역시 세포 염증 과정의 억제제인 것으로 나타났다(Honda 등, 2006). 이러한 합성 트리터페노이드 분자들의 약리학은 복잡하다. 올레아놀산으로부터 유도된 화합물들은 다중 단백질 타겟의 기능에 영향을 미치고, 이에 따라, 산화성 스트레스, 세포 주기 조절 및 염증과 관련된 몇몇 중요한 세포 신호 경로의 활성을 조절하는 것으로 나타났다(예를 들어, Dinkova-Kostova 등, 2005; Ahmad 등, 2006; Ahmad 등, 2008; Liby 등, 2007a). 비슷한 항-염증 특성을 나타냄에도 불구하고, 베툴린산의 유도체들은 약리학에 있어서 OA-유래의 화합물들에 비해 현저한 차이를 나타낸다.(Liby 등, 2007b). 잠재적인 항산화 및 항염증 효과를 가진 화합물들에 의해 치료 및 예방될 수 있는 질병들의 광범위한 다양성, 및 이러한 질병들의 다양성 내에서 표출되는 충족되지 않은 높은 의학적 요구의 관점에서, 알려진 트리터페노이드 유도체의 생리학적 활성 개요를 고려하면, 하나 이상의 징후의 치료를 위한 생물학적 활성 개요를 향상시킬 수 있는 다양한 구조를 가지는 새로운 화합물을 합성하는 것이 요구된다.
여기에서 설명한 것에 대한 예시적인 제법 혹은 기타 상세한 설명에 대한 보충을 제공하는 정도로서 하기의 인용문헌들을 특별히 여기에 인용문헌들로서 삽입한다.
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발명의 요약
본 명세서는 항염증 및/또는 항산화의 특성이 있는 신규한 합성의 트리터페노이드 유도체들, 약학적 조성물들, 및 이들의 제조 방법들, 및 이들의 사용 방법들을 제공한다.
하나의 실시태양에 있어서, 하기 화학식의 화합물들, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 호변이성질체(tautomer)들을 제공한다:
Figure 112013091579515-pct00001
상기 식에서:
X1 및 X2 는 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 아미노 또는 옥소이며, 단 탄소 원자 12 및 13가 서로 이중결합으로 연결되어 있을 경우 X1 는 옥소가 아니며, 또한 탄소 원자 9 및 11가 서로 이중결합으로 연결되어 있을 경우 X2 는 옥소가 아니고;
R1 는 -H, -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra 이고, 여기에서 Ra 는 -OH, 알콕시( C1 -4), -NH2, 알킬아미노( C1 -4), 또는 -NH-S(O)2-알킬( C1 -4) 이며;
R2 는 수소이거나, 또는 R2 가 결합되어 있는 원자가 이중결합의 한쪽을 형성하고 있을 경우에는 R2 가 존재하지 않으며;
R2′ 는 수소, =CH2, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8) 이며;
R3 및 R4 는, 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 메틸이거나 또는 이들 두개의 기 중 어느 하나가 Rc 와 함께 일 경우에는 아래에 정의된 바와 같으며; 그리고
Y 는:
(1) -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO;
(2) 알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아랄킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태;
(3) -알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태, 여기에서 Rb 는:
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 티오; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬티오(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이며;
(4) -(CH2)mC(O)Rc , 여기에서 m 는 0-6이고 Rc 는:
수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH,
Figure 112013091579515-pct00002
, 또는 티오; 또는
알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이며;
Rc 및 R3 가 함께, -O- 또는 -NRd - 를 이루는데, 여기에서 Rd 는 수소 또는 알킬(C≤4) 이거나; 또는
Rc 및 R4 가 함께, -O- 또는 -NRd - 를 이루는데, 여기에서 Rd 는 수소 또는 알킬(C≤4) 이며;
또는
(5) -NHC(O)Re 이고, 여기에서 Re 는:
수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이다.
일부 태양에서, 하기 화학식의 화합물들, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 호변이성질체(tautomer)들을 또한 제공한다:
Figure 112013091579515-pct00003
상기 식에서:
R1 는 -H, -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra 이고, 여기에서 Ra 는 -OH, 알콕시( C1 -4), -NH2, 알킬아미노( C1 -4), 또는 -NH-S(O)2-알킬( C1 -4) 이며;
R2 는 수소이거나, 또는 R2 가 결합되어 있는 원자가 이중결합의 한쪽을 형성하고 있을 경우에는 R2 가 없으며; 그리고
Y 는:
(1) -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO;
(2) 알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아랄킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태;
(3) -알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태, 여기에서 Rb 는:
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 티오; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬티오(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이며;
(4) -(CH2)mC(O)Rc , 여기에서 m 는 0-6이고 Rc 는:
수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH,
Figure 112013091579515-pct00004
, 또는 티오; 또는
알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이며;
또는
(5) -NHC(O)Re 이고, 여기에서 Re 는:
수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이다.
일부 태양에서, 하기 화학식의 화합물들, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 호변이성질체(tautomer)들을 또한 제공한다:
Figure 112013091579515-pct00005
상기 식에서:
R1 는 -H, -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra 이고, 여기에서 Ra 는 -OH, 알콕시( C1 -4), -NH2, 알킬아미노( C1 -4), 또는 -NH-S(O)2-알킬( C1 -4) 이며; 그리고
Y 는:
(1) -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO;
(2) 알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아랄킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태;
(3) -알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태, 여기에서 Rb 는:
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 티오; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬티오(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이며;
(4) -(CH2)mC(O)Rc, 여기에서 m 는 0-6 이고 Rc 는:
수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH,
Figure 112013091579515-pct00006
, 또는 티오; 또는
알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이며;
또는
(5) -NHC(O)Re 이고, 여기에서 Re 는:
수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이다.
일부 태양에서, 하기 화학식의 화합물들, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 호변이성질체(tautomer)들을 또한 제공한다:
Figure 112013091579515-pct00007
상기 식에서:
R1 는 -H, -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra 이고, 여기에서 Ra 는 -OH, 알콕시( C1 -4), -NH2, 알킬아미노( C1 -4), 또는 -NH-S(O)2-알킬( C1 -4) 이며; 그리고
Y 는:
(1) -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO;
(2) 알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아랄킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태;
(3) -알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태, 여기에서 Rb 는:
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 티오; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬티오(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이며;
(4) -(CH2)mC(O)Rc, 여기에서 m 는 0-6 및 Rc 는:
수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH,
Figure 112013091579515-pct00008
, 또는 티오; 또는
알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이며;
또는
(5) -NHC(O)Re 이고, 여기에서 Re 는:
수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이다.
일부 태양에서, 탄소 원자 1 및 2 사이의 결합은 이중결합이다. 일부 태양에서, 탄소 원자 1 및 2 사이의 결합은 단일결합이다. 일부 태양에서, 탄소 원자 4 및 5 사이의 결합은 단일결합이다. 일부 태양에서, 탄소 원자 4 및 5 사이의 결합은 이중결합이다. 일부 태양에서, 탄소 원자 9 및 11 사이의 결합은 이중결합이다.
일부 태양에서, 탄소 원자 9 및 11 사이의 결합은 단일결합이다.
일부 태양에서, X1 는 옥소이다. 일부 태양에서, X1 는 수소이다. 일부 태양에서, X1 는 하이드록시이다. 일부 태양에서, X2 는 옥소이다. 일부 태양에서, X2 는 수소이다.
일부 태양에서, R1 는 -CN이다. 일부 태양에서, R1 는 -C(O)Ra 이며, 여기에서 Ra 는 -OH, 알콕시( C1 -4), -NH2, 알킬아미노( C1 -4), 또는 -NH-S(O)2-알킬( C1 -4). 일부 태양에서, Ra 는 -OH이다. 일부 태양에서, Ra 는 알콕시( C1 -4) 이다. 일부 태양에서, Ra 는 메톡시이다. 일부 태양에서, Ra 는 -NH2 이다. 일부 태양에서, R1 는 -H이다. 일부 태양에서, R1 는 할로이다. 일부 태양에서, R1 는 요오드이다.
일부 태양에서, R2 는 수소이다. 일부 태양에서, R2 는 존재하지 않는다. 일부 태양에서, R2′ 는 알킬(C≤8) 이다. 일부 태양에서, R2′ 는 메틸이다. 일부 태양에서, R2′ 는 수소이다. 일부 태양에서, R2′ 는 =CH2 이다.
일부 태양에서, R3 는 메틸이다. 일부 태양에서, R3 는 수소이다. 일부 태양에서, R4 는 수소이다. 일부 태양에서, R4 는 메틸이다. 일부 태양에서, R4 는 하이드록시이다.
일부 태양에서, Y 는 -(CH2)mC(O)Rc 이며, 여기에서 m 는 0-6이고 Rc 는 수소, 하이드록시, 아미노, -NHOH, 알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8) 또는 -NH-아미도(C≤8) 이거나, 혹은, 수소, 하이드록시, 아미노, 및 -NHOH 이외의 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이다.
일부 태양에서, Rc 는 알콕시(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Rc 는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이다. 일부 태양에서, Rc 는 하이드록시이다. 일부 태양에서, Rc 는 아미노이다. 일부 태양에서, Rc 는 알킬아미노(C≤8) 또는 치환된 알킬아미노(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Rc 는 메틸아미노, 에틸아미노, n-부틸아미노 또는 2,2,2-트리플루오로에틸아미노이다. 일부 태양에서, Rc 는 헤테로아릴(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Rc 는 이미다졸릴 또는 디메틸이미다졸릴이다. 일부 태양에서, Rc 는 -NHOH 또는 -NHOCH3 이다. 일부 태양에서, Rc 는 헤테로사이클로알킬(C≤8) 또는 치환된 헤테로사이클로알킬(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Rc 는 N-피롤리디닐, N-모르폴리닐, N-피페리디닐 또는 N-아제티디닐이다. 일부 태양에서, Rc 는 -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Rc 는 -NH-아미도(C≤8) 또는 이들의 치환된 형태이다. 일부 태양에서, Rc 는 -NHNHC(O)H, -NHNHC(O)CH3 또는 -NHNHC(O)CH2OCH3 이다. 일부 태양에서, Rc 는 -NHC(NOH)CH3 이다. 일부 태양에서, m 는 0이다. 일부 태양에서, m 는 2이다.
일부 태양에서, Y 는 -알칸디일(C≤8)-Rb 이다. 일부 태양에서, Y 는 -CH2-Rb 이다. 일부 태양에서, Rb 는 하이드록시이다. 일부 태양에서, Rb 는 아실옥시(C≤8) 또는 치환된 아실옥시(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Rb 는 아세틸옥시, 또는 트리플루오로아세틸옥시, -OC(O)CH2NH2 이다. 일부 태양에서, Rb 는 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Rb 는 메톡시 또는 플루오로메톡시이다. 일부 태양에서, Rb 는 헤테로아릴(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Rb 는 -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, 또는 -OCH2-알킬티오(C≤8) 이다.
일부 태양에서, Y 는 -CN이다. 일부 태양에서, Y 는 이소시아네이트이다. 일부 태양에서, Y 는 플루오로이다. 일부 태양에서, Y 는 알킬설포닐아미노(C≤8) 또는 치환된 알킬설포닐아미노(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Y 는 -NHS(O)2CH3 또는 -NHS(O)2CH2CF3 이다. 일부 태양에서, Y 는 헤테로아릴(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Y 는 옥사디아졸릴, 메틸옥사디아졸릴, 또는 메톡시메틸옥사디아졸릴이다. 다른 태양에 있어서, Y 는 아미도(C≤8), 아실(C≤8) 또는 이들 두 개의 기 중 어느 것의 치환된 형태들이다.
일부 태양에서, Y 는 -NHC(O)Re 이며, 여기에서 Re 는 수소, 하이드록시, 아미노, 알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 또는, 수소, 하이드록시 및 아미노 외의 이들 기 중 어느 것의 치환된 형태이다. 일부 태양에서, Re 는 수소이다. 일부 태양에서, Re 는 아미노이다. 일부 태양에서, Re 는 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Re 는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, n-헥실, 1,1-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 일부 태양에서, Re 는 아릴(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Re 는 알콕시(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Re 는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다. 일부 태양에서, Re 는 알킬아미노(C≤8) 또는 디알킬아미노(C≤8) 이다. 일부 태양에서, Re 는 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노이다.
일부 태양에서, Y 는 -(CH2)mC(O)Rc 이며, 여기에서 m 는 0 이고, 여기에서 Rc 및 R3 는 함께, -O-를 형성한다. 일부 태양에서, Y 는 -(CH2)mC(O)Rc 이며, 여기에서 m 는 0 이고, 여기에서 Rc 및 R4 는 함께, -O-를 형성한다.
탄소원자 13에 수소 하나를 가지는 태양에서, 그 수소는 베타 배향이다. 다른 태양에 있어서는 알파 배향이다. 일부 태양에서, 탄소원자 18의 수소는 베타 배향이다; 다른 태양에 있어서는 알파 배향이다. 예를 들어, 일부 태양에서, 탄소 원자 13 및 18 양쪽에 수소 원자가 있고 이들이 모두 베타 배향이다.
일부 태양에서, 하기 화학식의 화합물들, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 호변이성질체(tautomer)들을 제공한다:
Figure 112013091579515-pct00009
Figure 112013091579515-pct00010
Figure 112013091579515-pct00011
Figure 112013091579515-pct00012
Figure 112013091579515-pct00013
Figure 112013091579515-pct00014
Figure 112013091579515-pct00015
Figure 112013091579515-pct00016
Figure 112013091579515-pct00017
Figure 112013091579515-pct00018
.
일부 태양들에 있어서, 본 발명은 상기 화합물들 중 하나 또는 그 이상 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 태양들에 있어서, 상기 화합물들 중 하나 또는 그 이상을 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방하기에 충분한 양으로, 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방의 방법을 제공한다.
기타 목적으로서, 본 명세서의 양태 및 이점은 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명, 및 본 발명의 구체적인 태양을 나타내는 특정 실시예들은 단지 일례로 제시된 것으로서, 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 다양한 변화 및 변경이 발명의 상세한 설명으로부터 당업자의 기술자에게 자명한 것으로 이해되어야 한다. 단지 특정 화합물이 하나의 특정한 일반적인 화학식으로 묘사되었다고 하더라도, 다른 일반적 화학식에도 포함될 수 없다는 것을 의미하지는 않는다.
본 발명의 태양에 대한 예시적 설명
본 명세서는 항산화성 및/또는 항-염증성을 갖는 신규한 화합물 및 조성물, 이들을 제조하는 방법, 및 질병의 치료 및/또는 예방을 포함하는, 이들을 이용하는 방법에 대해 기재하고 있다.
Ⅰ. 정의
화학적 기로 사용되는 경우, "수소"는 -H; "하이드록시"는 -OH; "옥소"는 =O; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I; "아미노"는 -NH2; "하이드록시아미노"는 -NHOH; "니트로"는 -NO2; "이미노"는 =NH; "시아노"는 -CN; "이소시아네이트"는 -N=C=O; "아지도"는 -N3; 1가의 의미로서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)2 또는 이의 탈양성자화된 상태; 2가의 의미로서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양성자화된 상태; "메르캅토"는 -SH; "티오"는 =S; "설포닐"은 -S(O)2-; 및 "설피닐"은 -S(O)-를 의미한다.
화학식에 사용되는 경우, 기호 "-"는 단일결합, "="는 이중결합; 그리고 "≡"는 3중결합을 의미한다. 기호 "
Figure 112013091579515-pct00019
"는 선택적인 결합으로서, 존재할 경우, 단일 또는 이중결합 중 하나를 나타낸다. 기호 "
Figure 112013091579515-pct00020
"는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다. 따라서, 예를 들어,
Figure 112013091579515-pct00021
의 구조는
Figure 112013091579515-pct00022
,
Figure 112013091579515-pct00023
,
Figure 112013091579515-pct00024
,
Figure 112013091579515-pct00025
및
Figure 112013091579515-pct00026
의 구조들을 포함한다. 해당 분야의 기술자에 의해 이해될 수 있듯이, 이들 중 어떠한 고리 원자도 이중결합 이상의 일부를 형성하지 않는다. 결합을 가로질러 표시된 기호 "
Figure 112013091579515-pct00027
"는 기의 결합부위를 가리킨다. 결합부위를 빠르고 명확하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 큰 기들의 경우 통상적으로 이러한 방식으로만 정의된다. 기호 "
Figure 112013091579515-pct00028
"는 쐐기의 두꺼운 말단에 결합한 기가 "지면 밖으로" 결합된 단일결합을 의미한다. 기호 "
Figure 112013091579515-pct00029
"는 쐐기의 두꺼운 말단에 결합한 기가 "지면 내부로" 결합된 단일결합을 의미한다. 기호 "
Figure 112013091579515-pct00030
"는 입체형상(예를 들어, R 또는 S 중 하나) 또는 기하구조(예를 들어, E 또는 Z 중 하나)가 특정되지 않은 단일결합을 의미한다.
본 명세서 내에 도시된 구조에 있어서 원자가가 특정되지 않은 원자는 수소 원자가 그 원자에 결합된 것임을 함축적으로 나타낸다. 고리구조 상에 "떠 있는 기(floating group)"로서 "R"기가 표기된 경우, 예를 들면, 하기 화학식의 경우:
Figure 112013091579515-pct00031
안정된 구조를 형성하기만 한다면 R은 어떠한 고리원자에 결합된 어떠한 수소(표시된, 내재된, 또는 명확히 정의된 수소 포함)라도 대체할 수 있다.
융합된 고리구조 상에 "떠 있는 기(floating group)"로서 "R"기가 표기된 경우, 예를 들면, 하기 화학식의 경우:
Figure 112013091579515-pct00032
다르게 특정되지 않았다면 R은 융합된 고리들 중 하나의 어떠한 고리원자에 결합된 수소라도 대체할 수 있다. 안정된 구조를 형성하기만 한다면, 대체 가능한 수소에는 표시된 수소(예를 들어, 상기 화학식에서 질소에 결합된 수소), 내재된 수소(상기 화학식에 표시되지는 않았으나, 포함된 것으로 이해되는 수소), 명확히 정의된 수소, 및 고리 구조의 속성에 의존하여 존재하는 임의의 수소(예를 들어, X가 -CH-일 경우, X기에 결합된 수소)들이 포함된다. 상기 예시에 있어서, R은 융합된 고리 구조의 5-원 또는 6-원 고리 중 하나에 존재할 수 있다. 상기 화학식에서, 괄호로 기재된 "R" 바로 옆의 첨자 "y"는 가변 수량을 나타낸다. 다르게 특정되지 않는다면, 상기 수는 0, 1, 2 또는 2 초과의 어떠한 정수가 될 수 있고, 다만 고리 또는 고리 구조의 대체 가능한 수소의 최대값에 의해 한정된다.
이하의 기 및 계열에 있어서, 하기의 괄호로써 기재된 내용은 기/계열을 다음과 같이 추가로 정의한다: "(Cn)"은 기/계열 내의 탄소원자의 정확한 수 (n)을 정의한다. "(C≤n)"은 기/계열 내의 탄소원자의 최대의 수 (n)을 정의하며, 기 내에서의 가능한 최소값은 미정인데, 예를 들어, "알케닐(C≤8)"기 또는 "알켄(C≤8)"계열 내의 탄소수의 최소값은 2인 것으로 이해된다. 예를 들면, "알콕시(C≤10)"는 1 내지 10개의 탄소를 가지는 알콕시들을 나타낸다(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10, 또는 이로부터 도출되는 어떠한 범위(예를 들어, 3 내지 10개의 탄소원자)). (Cn-n')는 기 내의 탄소수의 최소값 (n) 및 최대값 (n') 모두를 정의한다. 이와 유사하게, "알킬( C2 -10)"은 2 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬들을 나타낸다(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10, 또는 이로부터 도출되는 어떠한 범위(예를 들어, 3 내지 10개의 탄소원자)).
본 명세서 내에서 사용된 "포화된"이라는 용어는, 이하에 명시된 경우를 제외하고는 탄소-탄소 이중결합 및 탄소-탄소 3중결합을 갖지 않도록 개조된 화합물 또는 기를 의미한다. 상기 용어는 예를 들면 탄소 산소 이중결합 또는 탄소 질소 이중결합 등의 탄소-헤테로원자 다중 결합을 배제하지는 않는다. 또한, 케토-엔올 토토머화 또는 이민/엔아민 토토머화의 일부로 수반될 수 있는 탄소-탄소 이중결합도 배제하지 않는다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "지방족"이라는 용어는 개조된 화합물/기가 비-방향족 탄화수소 화합물 또는 기 이외에, 비사이클릭 또는 사이클릭인 것을 의미한다. 지방족 화합물/기에 있어서, 탄소원자들은 직쇄, 측쇄, 또는 비-방향족 고리(알리사이클릭)로써 서로 결합될 수 있다. 지방족 화합물/기는 단일결합으로 연결되어 포화될 수 있거나(알칸류/알킬), 또는, 하나 이상의 이중결합(알켄류/알케닐), 또는 하나 이상의 3중결합(알킨류/알키닐)을 가져 불포화될 수 있다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "지방족"이라는 용어는 탄소 및 수소만이 존재하는 것을 의미한다. 상기 용어가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 대체되었다는 것을 의미한다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알킬"이라는 용어는 결합부위로서 탄소원자를 가지고, 선형 및 가지달린 형, 사이클로, 사이클릭 또는 비사이클릭 (acyclic) 구조를 가지며, 탄소 및 수소 이외의 원자를 가지지 않는 1가의 포화된 지방족 기를 가리킨다. 따라서, 본 명세서에 사용된 사이클로알킬은 알킬의 부분집합이다. -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr), -CH(CH3)2 (iso-Pr), -CH(CH2)2 (사이클로프로필), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-부틸), -CH2CH(CH3)2 (iso-부틸), -C(CH3)3 (tert-부틸), -CH2C(CH3)3 (neo-펜틸), 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헥실메틸 기들은 알킬기들의 비-제한적 예시들이다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알칸디일"이라는 용어는 결합부위로서 포화된 하나 또는 두개의 탄소원자를 가지고, 선형 및 가지달린 형, 사이클로, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 가지며, 탄소-탄소 이중결합 또는 3중결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 가지지 않는 2가의 포화된 지방족 기를 가리킨다. -CH2- (메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2-, 및
Figure 112013091579515-pct00033
기들은 알칸디일 기들의 비-제한적 예시들이다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알킬리덴"이라는 용어는 2가의 기 =CRR'을 가리키는데, 여기서 R 및 R'는 각각 수소, 알킬이거나, 또는 R 및 R'이 함께 결합되어 적어도 2개 이상의 탄소 원자를 가지는 알칸디일을 나타낸다. 알킬리덴 기들의 비-제한적 예시에는: =CH2, =CH(CH2CH3), 및=C(CH3)2가 포함된다. 상기 용어들 중 어느 것도 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 대체된 것을 나타낸다. 하기의 기들은 치환된 알킬기들의 비-제한적 예시이다: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, 및 -CH2CH2Cl. "할로알킬"이라는 용어는 치환된 알킬의 부분집합으로서, 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체되어, 탄소, 수소 및 할로겐 이외의 다른 원자가 존재하지 않는 것이다. -CH2Cl기는 할로알킬의 비-제한적 예시이다. "알칸"은 H-R의 화합물을 가리키고, 여기서 R은 알킬이다. "플루오로알킬"이라는 용어는 치환된 알킬의 부분집합으로서, 하나 이상의 수소가 플루오로기로 대체되어 탄소, 수소 및 불소 이외의 다른 원자가 존재하지 않는 것이다. -CH2F, -CF3, 및 -CH2CF3의 기들은 플루오로알킬기들의 비-제한적 예시이다. "알칸"은 H-R의 화합물을 가리키고, 여기서 R은 알킬이다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알케닐"이라는 용어는 결합부위로 탄소원자를 가지고, 선형 또는 가지달린 형, 사이클로, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 가지며, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중결합을 가지고, 탄소-탄소 3중결합을 갖지 않으며, 탄소 및 수소 이외의 다른 원자를 갖지 않는 1가의 불포화 지방족 기를 가리킨다. 알케닐기의 비-제한적 예시에는 -CH=CH2 (비닐), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (알릴), -CH2CH=CHCH3, 및 -CH=CH-C6H5가 포함된다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알켄디일"이라는 용어는 결합부위로서 두개의 탄소원자를 가지고, 선형 및 가지달린 형, 사이클로, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 가지며, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중결합을 가지고, 탄소-탄소 3중결합을 갖지 않으며, 탄소 및 수소 이외의 다른 원자를 갖지 않는 2가의 불포화 지방족 기를 가리킨다. -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2-, 및
Figure 112013091579515-pct00034
기들은 알켄디일 기들의 비-제한적 예시이다. 상기 용어들이 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소원자가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체된 것을 의미한다. -CH=CHF, -CH=CHCl 및 -CH=CHBr 기들이, 치환된 알케닐기의 비-제한적 예시이다. "알켄"은 H-R의 화합물을 가리키고, 여기서 R이 알케닐이다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알키닐"이라는 용어는 결합부위로 탄소원자를 가지고, 선형 또는 가지달린 형, 사이클로, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 가지며, 적어도 하나의 탄소-탄소 3중결합을 가지고, 탄소 및 수소 이외의 다른 원자를 갖지 않는 1가의 불포화 지방족 기를 가리킨다. 본 명세서 내에서 사용된 바, 알키닐이라는 용어는 하나 이상의 비-방향족 탄소-탄소 이중결합의 존재를 배제하지 않는다, -C≡CH, -C≡CCH3, 및 -CH2C≡CCH3기들은 알키닐기들의 비-제한적 예시이다. 알키닐이 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 경우, 하나 이상의 수소 원자가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체된 것이다. "알킨"은 H-R의 화합물을 가리키고, 여기서 R이 알키닐이다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때 "아릴"이라는 용어는, 결합부위로서 방향족 탄소원자를 가지고, 상기 탄소원자가 하나 이상의 6-원 방향족 고리 구조를 형성하며, 여기서 고리 원자가 모두 탄소인 것인, 1가의 불포화 방향족기를 가리키는데, 여기서 아릴기는 탄소 및 수소 이외의 원자로는 구성되지 않는다. 하나 이상의 고리가 존재하는 경우, 그 고리들은 융합 또는 비융합될 수 있다. 본 명세서 내에서 사용된 바, 상기 용어는 첫번째 방향족 고리 또는 존재하는 추가의 어느 방향족 고리 구조에 결합된 하나 이상의 알킬기의 존재(탄소수 제한이 허용되는 한)를 배제하지는 않는다. 아릴기들의 비-제한적 예시에는 페닐 (Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C6H4CH2CH3 (에틸페닐), 나프틸과, 그리고 바이페닐로부터 유도된 1가의 기가 포함된다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때 "아렌디일"이라는 용어는, 결합부위로서 두 개의 방향족 탄소원자들을 가지고, 상기 원자들은 하나 이상의 6-원 방향족 고리구조를 형성하며, 여기서 고리원자들은 모두 탄소인 것인, 2가의 방향족기를 가리키는데, 여기서 상기 2가의 기는 탄소 및 수소 이외의 원자로는 구성되지 않는다. 본 명세서 내에서 사용된 바, 상기 용어는 첫번째 방향족 고리 또는 존재하는 추가의 어느 방향족 고리 구조에 결합된 하나 이상의 알킬기의 존재(탄소수 제한이 허용되는 한)를 배제하지는 않는다. 하나 이상의 고리가 존재할 경우, 고리들은 융합 또는 비융합될 수 있다. 아렌디일기의 비-제한적 예시에는:
Figure 112013091579515-pct00035
가 포함된다.
상기 용어들이 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 경우, 하나 이상의 수소 원자가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체된 것이다. "아렌"은 H-R의 화합물을 가리키며, 여기서 R이 아릴이다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "아랄킬"이라는 용어는 -알칸디일-아릴의 1가의 기를 가리키는데, 여기서 알칸디일 및 아릴이라는 용어는 각각 전술한 정의와 동일한 방식으로 사용된 것이다. 아랄킬류의 비-제한적 예시에는: 페닐메틸(벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸이 포함된다. 상기 용어가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 경우, 알칸디일 및/또는 아릴로부터의 하나 이상의 수소 원자가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 대체된 것이다. 치환된 아랄킬류의 비-제한적 예시에는: (3-클로로페닐)-메틸, 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일이 포함된다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "헤테로아릴"이라는 용어는 결합부위로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 가지고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자가 하나 이상의 방향족 고리 구조를 형성하며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소 또는 황인 1가의 방향족기를 가리키고, 상기에서 헤테로아릴기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자로는 구성되지 않는다. 본 명세서 내에서 사용된 바, 상기 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리계에 결합된 하나 이상의 알킬, 아릴, 및/또는 아랄킬의 존재(탄소수 제한이 허용되는 한)를 배제하지 않는다. 하나 이상의 고리가 존재할 경우, 고리들은 융합 또는 비융합될 수 있다. 헤테로아릴기의 비-제한적 예시에는 퓨라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴(Im), 이속사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐, 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 및 트리아졸릴이 포함된다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "헤테로아렌디일"이라는 용어는 2개의 결합부위로서 두개의 방향족 탄소 원자, 두개의 방향족 질소 원자, 또는 하나의 방향족 탄소 원자 및 하나의 방향족 질소 원자를 가지고, 상기 원자들은 하나 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하며, 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소 또는 황인 2가의 방향족기를 가리키며, 상기 2가의 기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이이외의 원자로는 구성되지 않는다. 본 명세서 내에서 사용된 바, 상기 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리계에 결합되는 하나 이상의 알킬, 아릴, 및/또는 아랄킬의 존재(탄소수 제한이 허용되는 한)를 배제하지 않는다. 하나 보다 많은 고리가 존재할 경우, 고리들은 융합 또는 비융합될 수 있다. 헤테로아렌디일기의 비-제한적 예시에는:
Figure 112013091579515-pct00036
기들이 포함된다.
"치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 경우, 하나 이상의 수소 원자가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체된 것이다
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때 "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, 결합부위로서 탄소 원자 또는 질소 원자를 가지고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자가 하나 이상의 비-방향족 고리 구조를 형성하며, 여기서 적어도 하나의 고리원자가 질소, 산소 또는 황인 것인, 1가의 비-방향족기를 가리키며, 상기 헤테로사이클로알킬기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 원자로는 구성되지 않는다. 본 명세서 내에서 사용된 바, 상기 용어는 고리 또는 고리계에 결합된 하나 이상의 알킬기의 존재(탄소수 제한이 허용되는 한)를 배제하지 않는다. 하나 이상의 고리가 존재할 경우, 고리들은 융합 또는 비융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 비-제한적 예시에는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 및 피라닐이 포함된다. 상기 용어가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 경우, 하나 이상의 수소 원자가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체된 것이다
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "아실"이라는 용어는 -C(O)R 기를 가리키며, 상기에서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴이며, 이들은 이전에 정의된 것들이다. -CHO, -C(O)CH3 (아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(이미다졸릴) 기들은 아실 기의 비-제한적 예시이다. "티오아실"은, -C(O)R 기의 산소 원자가 황 원자로 대체되어 -C(S)R 인 것을 제외하고는 동일한 방식으로 정의된다. 상기 용어들 중 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 경우, 하나 이상의 수소 원자(카르보닐 또는 티오카르보닐 기에 직접 결합된 수소 원자 포함)가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체된 것이다. -C(O)CH2CF3, -CO2H (카르복실), -CO2CH3 (메틸카르복실), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (카바모일), 및 -CON(CH3)2는 치환된 아실기의 비-제한적 예시이다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알콕시"라는 용어는 -OR 기를 가리키며, 여기서 R은 알킬로서, 이전에 정의된 것이다. 알콕시기의 비-제한적 예시에는: -OCH3 (메톡시), -OCH2CH3 (에톡시), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 (이소프로폭시), -OCH(CH2)2, -O-사이클로펜틸, 및 -O-사이클로헥실이 포함된다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알케닐옥시", "알키닐옥시", "아릴옥시", "아랄콕시", "헤테로아릴옥시" 및 "아실옥시"는 -OR로 정의되는 기를 가리키며, 여기서 R은 각각 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 아실이다. "알콕시디일"이라는 용어는 -O-알칸디일-, -O-알칸디일-O-, 또는 -알칸디일-O-알칸디일- 의 2가의 기를 가리킨다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알킬티오" 및 "아실티오"라는 용어는 -SR 기를 가리키며, 여기서 R은 각각 알킬 및 아실이다. 상기 용어들 중 어느 것도 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 경우, 하나 이상의 수소 원자가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체된 것이다. "알코올"이라는 용어는 이전에 정의된 알칸에 상응하는 것으로서, 적어도 하나의 수소 원자가 하이드록시기로써 대체된 것이다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알킬아미노"라는 용어는 -NHR 기를 가리키며, 여기서 R은 이전에 정의된 알킬이다. 알킬아미노의 비-제한적 예시에는: -NHCH3 및 -NHCH2CH3가 포함된다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "디알킬아미노"라는 용어는 -NRR' 기를 가리키며, 여기서 R 및 R'은 동일하거나 또는 상이한 알킬기가 될 수 있고, 또는 R 및 R'이 함께 결합되어 알칸디일을 나타낼 수 있다. 디알킬아미노의 비-제한적 예시에는: -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), 및 N-피롤리디닐이 포함된다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알콕시아미노", "알케닐아미노", "알키닐아미노", "아릴아미노", "아랄킬아민", "헤테로아릴아미노", 및 "알킬설포닐아미노"라는 용어는 -NHR로 정의되는 기를 가리키는데, 여기서 R은 각각 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 알킬설포닐이다. 아릴아미노의 비제한적 예는 -NHC6H5이다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "아미도"(아실아미노)라는 용어는 -NHR 기를 가리키며, 여기서 R은 이전에 정의된 아실이다. 아미도 기의 비-제한적 예시는 -NHC(O)CH3이다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알킬이미노"라는 용어는 2가의 기 =NR을 가리키며, 여기서 R은 이전에 정의된 알킬이다. "알킬아미노디일"이라는 용어는 2가의 기인 -NH-알칸디일-, -NH-알칸디일-NH-, 또는 -알칸디일-NH-알칸디일-을 가리킨다. 상기 용어들 중 어느 것도 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 경우, 하나 이상의 수소 원자가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체된 것이다. -NHC(O)OCH3 및 -NHC(O)NHCH3 기들은 치환된 아미도 기의 비-제한적 예시들이다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때, "알킬설포닐" 및 "알킬설피닐"이라는 용어는 -S(O)2R 및 -S(O)R 기를 각각 가리키며, 여기서 R은 이전에 정의된 알킬이다. "알케닐설포닐", "알키닐설포닐", "아릴설포닐", "아랄킬설포닐" 및 "헤테로아릴설포닐"이라는 용어는 동일한 방식으로 정의된다. 상기 용어들 중 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 경우, 하나 이상의 수소 원자가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체된 것이다.
본 명세서 내에서 사용된 바, "비대칭 보조제"(chiral auxiliary)는 반응의 입체선택성에 영향을 미칠 수 있으면서 제거 가능한 키랄 그룹을 가리킨다. 해당 분야의 기술자에게 이러한 화합물들은 친숙하며, 다수가 상업적으로 유통된다.
청구범위 및/또는 명세서 내에서 "포함하는"이라는 용어와 함께 단수 명사가 사용될 경우 이는 "하나"를 의미할 수 있으나, 이는 또한 "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 또는 그 이상"의 의미와도 일치한다.
본 명세서 전반적으로, "약"이라는 용어는 수치를 측정하기 위해 채용된 장치 및 방법에 있어서의 오차의 내재적 편차, 또는 연구 과제들 사이에 존재하는 편차를 포함하는 수치를 가리키기 위해 사용된 것이다.
"포함하다" "가지다" 및 "함유하다"의 용어들은 개방된 연결동사들이다. 이들 중 하나 이상의 동사의 어떠한 활용형태, 예를 들면, "포함하는", "포함하고 있는", "가지는", "가지고 있는", "함유하는" 및 "함유하고 있는" 역시 개방되어 있다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함하는", "가지는", 또는 "함유하는" 어떠한 방법도 상기 하나 이상의 단계만을 소유하도록 제한되지 않으며, 이외의 나열되지 않은 단계들도 포함될 수 있다.
"효과적인"이라는 용어는, 명세서 및/또는 청구범위에 사용될 경우, 목적된, 기대된, 또는 의도된 결과를 달성하기에 적절하다는 것을 의미한다.
화합물의 수식어로서 사용되는 "수화"라는 용어는 그 화합물이 하나 미만(예를 들어, 헤미하이드레이트), 하나(예를 들어, 모노하이드레이트), 또는 하나 이상(예를 들어, 디하이드레이트)의 물분자를 각 화합물 분자, 예를 들어 화합물의 고체 형태에 결합하여 가지고 있다는 것을 의미한다.
본 명세서 내에서 사용된 바, "IC50"라는 용어는 최대 반응의 50%가 얻어지는 억제량을 가리킨다. 상기 양적 측정치는 주어진 생물학적, 생화학적 또는 화학적 프로세스(또는 프로세스의 요소, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 마이크로오가니즘)를 절반까지 억제하는데에 특정 의약 또는 기타 물질(억제제)이 얼만큼 필요한지를 가리킨다.
1차 화합물의 "이성질체"는, 각 분자가 1차 화합물로서는 동일한 치환체 원자들을 포함하나, 상기 원자들의 3차원 내에서의 입체형상이 상이한 분리된 화합물이다.
본 명세서 내에서 사용된 바, "환자" 또는 "대상"은 살아있는 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 기니아 피그 등과 같은 포유동물 또는 유기체, 또는 이들의 유전자 삽입종들을 가리킨다. 특정 태양에서, 환자 또는 대상은 영장류이다. 인간 대상의 비-제한적 예시는 성인, 소년, 유아 및 태아이다.
본 명세서 내에서 일반적으로 사용되는 "약학적으로 허용 가능한"은, 정상적인 의학적 판단 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 적절한 이득/위험 비율에 상응하는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직, 기관, 및/또는 체액과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 가리킨다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은, 상기 정의된 바, 약학적으로 허용 가능하고, 바람직한 약학적 활성을 가지는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염들은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 이와 유사한 무기산; 또는 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산(camphorsulfonic acid), 탄산, 계피산(cinnamic acid), 시트르산, 사이클로펜탄 프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥사노익산, 하이드록시나프토익산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤질)벤조산, 옥산산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환 알카노익산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 터셔리부틸아세트산, 트리메틸아세트산, 및 이와 유사한 유기산과 형성된 산 첨가 염을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염들은 또한, 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 첨가 염도 포함한다. 허용가능한 무기 염기에는 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 알루미늄 및 수산화 칼슘이 포함된다. 허용가능한 유기 염기에는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민(tromethamine), N-메틸글루카민 및 이와 유사한 것이 포함된다. 본 발명의 어떠한 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온도 염인 한 치명적이지 않고, 전체로서 약학적으로 허용 가능한 것으로 인식되어야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 제조 및 사용 방법의 추가 예시는 Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)에 존재한다.
"예방" 또는 "예방하는"은:
(1) 질병의 위험 및/또는 사전노출이 있을 수 있으나, 어떠한 또는 모든 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않거나 또는 나타나지 않은 대상 또는 환자 내에서의 질병의 발병을 억제하는 것, 및/또는
(2) 질병의 위험 및/또는 사전노출이 있을 수 있으나, 어떠한 또는 모든 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않거나 또는 나타나지 않은 대상 또는 환자 내에서의 질병의 병리 또는 징후의 발현을 늦추는 것
을 포함한다.
"전구약물"은 체내 대사에 의해 본 발명에 따른 억제제로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약물 자체로는 주어진 목적 단백질에 대한 활성을 가지거나 가지지 않을 수 있다. 예를 들어, 하이드록시 기를 포함하는 화합물은, 체내 가수분해에 의해 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 에스테르로서 투여될 수 있다. 체내 가수분해에 의해 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 적합한 에스테르들은 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르드레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트(gentisates), 이세티오네이트(isethionates), 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실-설파메이트, 퀴네이트, 아미노산의 에스테르, 및 이와 유사한 화합물이 포함된다. 유사하게, 아민기를 포함하는 화합물은, 체내 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환될 수 있는 아미드로서 투여될 수 있다.
"포화된"이라는 용어가 원자를 지칭하며 사용될 경우, 그 원자가 단일 결합에 의해서만 연결되어 있다는 것을 의미한다.
"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는, 주어진 화합물 내에서 동일한 원자들이 다른 동일한 원자들과 결합되어 있으나, 이들 원자들의 3차원 입체형상이 상이한 이성질체이다. "거울상 이성질체"는, 왼손과 오른손 같이 각각이 서로 거울상인, 주어진 화합물의 입체이성질체이다. "부분입체이성질체"는, 주어진 화합물에서 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이다. 키랄 분자들은 비대칭 중심을 포함하는데, 입체중심(stereocenter) 또는 입체적 중심(stereogenic center)으로도 표현되며, 이는 2개의 기의 교환의 결과 입체이성질체가 되는 기들을 포함하는 분자 내의 어떠한 지점으로서, 반드시 원자일 필요는 없다. 유기 화합물 내에서, 비대칭 중심은 통상적으로 탄소, 인 또는 황 원자이며, 유기 및 무기 화합물 내에서 기타의 원자가 입체 중심이 되는 것도 가능하다. 한 분자가 다수의 입체이성질체를 제공하게 되는 복수의 입체중심을 가지는 것이 가능하다. 4면체의 입체적 중심(예를 들어, 4면체 탄소)에 의한 입체이성질체를 가지는 화합물에 있어서, 가상적으로 가능한 입체 이성질체의 총 수는 2n을 초과하지 않는데, 여기서 n은 4면체 입체중심의 수이다. 대칭성 분자들은 종종 가능한 최대수 보다 적은 수의 입체이성질체를 가진다. 거울상 이성질체의 50:50의 혼합물은 라세믹 혼합물이라 칭한다. 선택적으로는, 거울상 이성질체들의 혼합물은 거울상 입체적으로 농축되어, 하나의 거울상 이성질체의 양이 50%를 초과할 수 있다. 통상적으로, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 해당 분야에 공지된 기술을 이용하여 분리 또는 단리될 수 있다. 입체 화학이 아직 규명되지 않은 것들의 입체 중심 또는 비대칭 축의 경우, 입체 중심 또는 비대칭 축은 R 형, S 형, 또는 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물을 포함하는 R 및 S 형의 혼합물 내에 존재할 수 있는 것으로 여겨진다. 본 명세서 내에서 사용된 바, "다른 입체 이성질체가 실질적으로 없는"이라는 문구는 그 화합물이 ≤15%, 보다 바람직하게는 ≤10%, 더욱 더 바람직하게는 ≤5%, 또는 가장 바람직하게는 ≤1%의 다른 입체이성질체(들)를 함유한다는 것을 의미한다.
"유효량", "치료적으로 유효한 양" 또는 "약학적으로 유효한 양"은 질병 치료를 위해 대상 또는 환자에게 투여될 경우, 질병에 대한 치료에 효과를 나타내기에 충분한 양이라는 것을 의미한다.
"치료" 또는 "치료함"은:
(1) 질병의 병리 또는 증상을 겪거나 보이는 대상 또는 환자에게서 질병을 억제하는 것(예를 들어, 병리 및/또는 증상의 차후적인 진행을 저지하는 것),
(2) 질병의 병리 또는 증상을 겪거나 보이는 대상 또는 환자에게서 질병을 경감시키는 것(예를 들어, 병리 및/또는 증상을 반전시키는 것), 및/또는
(3) 질병의 병리 또는 증상을 겪거나 보이는 대상 또는 환자에게서 질병의 어떠한 측정 가능한 감소에 영향을 미치는 것
을 포함한다.
본 명세서에 사용된 기타 축약어들은 다음과 같다: DMSO, 디메틸 설폭사이드; NO, 산화질소; iNOS, 유도성 산화질소 신타제; COX-2, 사이클로 옥시게나아제-2; FBS, 소 태아 혈청; IFNγ 또는 IFN-γ, 인터페론-γ; TNFα 또는 TNF-α, 종양괴사인자-α; IL-1β, 인터루킨-1β; HO-1, 유도성 헴 옥시게나아제(inducible heme oxigenase).
상기 정의들은 본 명세서에 참조로 포함된 어떠한 참고문헌에서의 상반되는 정의를 대신한다. 그러나, 특정 용어들이 정의되었다는 사실이, 다른 정의되지 않은 어떠한 용어가 무한정이라고 가리키는 것으로 이해되어서는 안된다. 오히려, 사용된 모든 용어들은 본 발명을 설명하고 그에 따라 일반적인 기술자가 본 발명을 이해하고 실시할 수 있도록 하는 것으로 이해될 것이다.
Ⅱ. 화합물 및 합성법
본 명세서에 의해 제공되는 화합물들은 전술한 본 발명의 요약 부분, 및 청구범위에 나타나 있다. 이들은 실시예 부분에 제시된 방법들을 이용하여 만들어질 수 있다. 상기 방법들은 해당 분야의 기술자에 의해 적용되는 유기화학의 이론 및 기술을 이용하여 변경 및 최적화될 수 있다. 이러한 이론 및 기술들은, 예를 들면 본 명세서에서 참고로 포함된 [March's Advanced organic Chemistry : Reactions , Mechanisms, and Structure (2007)]를 통해 알 수 있다.
본 발명의 방법에 관련된 화합물들은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 또는 질소원자를 함유할 수 있고, 광학적으로 활성이거나 또는 라세믹 형태로 단리될 수 있다. 이에 따라, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않은 경우, 구조의 모든 키랄, 부분입체성, 라세믹 형태, 및 모든 기하 이성질체 형태는 의도된 것이다. 화합물들은 라세미 화합물(racemate) 및 라세믹 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체적 혼합물 및 개별적 부분입체이성질체들로 얻어질 수 있다. 일부 태양에서, 단일의 부분입체이성질체가 얻어진다. 본 발명의 화합물의 비대칭 중심은, IUPAC 1974 권고에 따라 정의된바, S 또는 R 입체형상을 가질 수 있다. 예를 들면, 입체이성질체들의 혼합물들은 이하의 실시예 부분에 설명된 기술들뿐만 아니라, 그 변형을 이용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물을 구성하는 원자들은 모든 동위원소 형태를 포함하는 것으로 의도되었다. 본 발명의 화합물은 동위원소적으로 개조되거나 농축된 하나 이상의 원자, 특히 약학적으로 허용 가능한 동위원소를 가진 것 또는 약학적 연구에 유용한 것들을 포함한다.
본 명세서 내에서 사용된 바, 동위원소는 같은 원자번호를 가지나 다른 질량을 가지는 원자들을 포함한다. 제한 없는 일반적인 예시에 따라, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 이와 유사하게, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자가 실리콘 원자로 대체될 수 있는 것으로 여겨진다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 산소 원자가 황 또는 셀레늄 원자로 대체될 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 또한 전구약물 형태로 존재할 수 있다. 전구약물들이 약제의 수많은 바람직한 질(예를 들어, 용해도, 생물학적 이용가능성, 생산성 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있는바, 본 발명의 일부 방법에 관련된 화합물들은 바람직하게는 전구약물 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 전구약물뿐만 아니라, 전구약물을 투여하는 방법에 대해 고려하고 있다. 본 발명과 관련된 화합물들의 전구약물들은 화합물 내에 존재하는 작용기들을 개조함으로써 제조될 수 있는데, 상기 개조는 통상적인 조작에 의해 또는 체내에서 원래 화합물로 되돌릴 수 있는 것이다. 따라서, 전구약물들은 예를 들면 어떠한 기에 하이드록시, 아미노, 또는 카르복시기가 결합된 본 명세서 내의 화합물들을 포함하며, 전구약물은 대상에게 투여될 경우 하이드록시, 아미노, 또는 카르복실산 각각을 형성하도록 쪼개진다.
염이기만 하면, 본 발명의 어떠한 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온도 치명적이지 않고, 전체로서 약학적으로 허용 가능하다는 것으로 이해되어야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 제조 및 사용방법의 추가적인 예시는 본 명세서 내에 참고로 포함된 [Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, and Use (2002)] 내에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 체내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기들을 포함하도록 추가로 변형된 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이는, 가수분해 및 가수소분해를 포함하는-그러나 이들에 제한되지 않는-효소적 또는 화학적 수단에 의해 수소 원자로 전환될 수 있는 기들을 포함한다. 가수분해 가능한 기들을 포함하는 예로는, 아실기, 옥시카르보닐기를 포함하는 기, 아미노산 잔기, 펩타이드 잔기, o-니트로페닐설페닐, 트리메틸실릴, 테트라하이드로피라닐, 디페닐포스피닐 및 이와 유사한 것들이 포함된다. 아실기의 예로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸 및 이와 유사한 것들이 포함된다. 옥시카르보닐기를 포함하는 기의 예로는, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐(-C(O)OC(CH3)3, Boc), 벤질옥시카르보닐, p-메톡시-벤질옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, β-(p-톨루엔설포닐)에톡시카르보닐, 및 이와 유사한 것들이 포함된다. 적합한 아미노산 잔기들에는 Gly (글리신), Ala (알라닌), Arg (아르기닌), Asn (아스파라긴), Asp (아스파르트산), Cys (시스테인), Glu (글루탐산), His (히스티딘), Ile (이소루신), Leu (루신), Lys (리신), Met (메티오닌), Phe (페닐알라닌), Pro (프롤린), Ser (세린), Thr (트레오닌), Trp (트립토판), Tyr (티로신), Val (발린), Nva (노르발린), Hse (호모세린), 4-Hyp (4-하이드록시프롤린), 5-Hyl (5-하이드록시리신), Orn (오르니틴) 및 β-Ala 잔기들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적절한 아미노산 잔기들의 예로는 보호기로 보호되는 아미노산 잔기들도 포함된다. 적합한 보호기의 예로는, 펩티드 합성에 통상적으로 채택되는 것들이 포함되는데, 아실기(포르밀 및 아세틸 등), 아릴메톡시카르보닐기(벤질옥시카르보닐 및 p-니트로벤질옥시카르보닐 등), tert-부톡시카르보닐기(-C(O)OC(CH3)3,Boc), 및 이와 유사한 것들이 포함된다. 적합한 펩타이드 잔기들에는 두개 내지 5개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩타이드 잔기들이 포함된다. 이러한 아미노산 또는 펩타이드 잔기들은 D-형, L-형 또는 이들의 혼합물의 입체화학적 입체형상으로 존재할 수 있다. 또한, 아미노산 또는 펩타이드 잔기는 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 비대칭 탄소원자를 갖는 적합한 아미노산에는 Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr 및 Tyr의 잔기들이 포함된다. 비대칭 탄소원자를 갖는 적합한 펩타이드 잔기에는 비대칭 탄소원자를 갖는 아미노산 치환체를 하나 이상 가지는 펩타이드 잔기들이 포함된다. 적합한 아미노산 보호기의 예로는, 펩타이드 합성에 통상적으로 채택되는 것들이 포함되는데, 아실기(포르밀 및 아세틸 등), 아릴메톡시카르보닐기(벤질옥시카르보닐 및 p-니트로벤질옥시카르보닐 등), tert-부톡시카르보닐기(-C(O)OC(CH3)3), 및 이와 유사한 것들이 포함된다. '체내에서 수소로 천환될 수 있는' 치환체의 다른 예로는, 환원적으로 제거 가능한 가수소분해성기가 포함된다. 환원적으로 제거 가능한 가수소분해성기의 적합한 예로는, 아릴설포닐기(o-톨루엔설포닐 등); 페닐 또는 벤질옥시로 치환된 메틸기(벤질, 트리틸 및 벤질옥시메틸 등); 아릴메톡시카르보닐기(벤질옥시카르보닐 및 o-메톡시-벤질옥시카르보닐 등); 및 할로에톡시카르보닐기(β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐 및 β-요오도에톡시카르보닐 등)가 포함되는데, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물들은 또한, 본 명세서 내에 명시적으로 언급된, 또는 그 이외의 용도로 사용될 경우, 해당 분야 공지의 화합물들에 비해 더 효과적이고, 덜 독성이며, 더 오래 지속되고, 더 잠재적이며, 부작용을 덜 발생하고, 더 용이하게 흡수되며, 및/또는 더 나은 약동학적 프로파일(예를 들어, 더 높은 경구적 생체이용율 및/또는 더 낮은 청소율)을 가질 수 있으며, 및/또는 기타 유용한 병리학적, 물리적, 또는 화학적 특성들을 가질 수 있다.
Ⅲ. 생물학적 활성
본 발명의 몇몇 화합물들의 IFN-γ 유도(induced) NO 생성 억제의 분석 결과가 아래 표 1에 나타내어져 있다. 상기 표의 RAW264.7 하의 우측컬럼 내에서, 결과가 바르독솔론 메틸(RTA 402, CDDO-Me)과 비교되어 있다. 이용 가능한 NQO1-ARE 루시퍼라아제 리포터 분석 결과가 마지막 컬럼에 나타내어져 있다. 두가지 분석에 대한 상세한 내용은 이하의 실시예 부분에 제공되어 있다.
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Ⅳ. 염증 및/또는 산화 스트레스와 관련된 질병{ DISEASES ASSOCIATED WITH INFLAMMATION AND / OR OXIDATIVE STRESS }
염증은 감염성 또는 기생성 미생물에 대한 내성 및 손상된 조직의 회복을 제공하는 생물학적 과정이다. 염증은 통상적으로 국소화된 혈관확장, 발적, 종창 및 통증, 감염 또는 손상 부위로의 백혈구의 모임, 염증성 사이토킨, 예를 들어 TNF-α 및 IL-1의 생산, 및 반응성 산소 또는 질소 종, 예를 들어 과산화 수소, 초과산화물 및 퍼옥시나이트라이트의 생산을 특징으로 한다. 염증의 말기 단계에서, 상처 치유 과정의 부분으로서 조직 재형성, 혈관생성, 및 흉터 형성(섬유형성)이 발생할 수도 있다. 정상적인 상황 하에서, 상기 염증 반응은 조절되고 일시적이며, 일단 상기 감염 또는 손상이 적절하게 처리되었다면 조화로운 방식으로 해결된다. 그러나, 급성 염증은 조절 기전이 실패하는 경우 과도해지며 생명을 위협하게 될 수 있다. 한편으로, 염증은 만성적으로 될 수 있고 누적되는 조직 손상 또는 전신 합병증을 야기할 수 있다. 적어도 상기 제공된 증거를 근거로, 본 발명의 화합물을 염증 또는 염증 관련 질병의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
전통적으로 염증 상태로 보지 않았던 다수의 중증 및 난치성 인간 질병, 예를 들어 암, 죽상동맥경화증, 및 당뇨병과 같은 질병은 염증 과정의 조절장애를 수반한다. 암의 경우에, 상기 염증 과정은 종양 형성, 진행, 전이 및 치료에 대한 내성과 관련된다. 오랫동안 지질 대사의 장애로서 보아왔던 죽상동맥경화증은 현재 주로 염증 상태인 것으로 이해되고 있으며, 이때 활성화된 대식세포가 죽상경화판의 형성 및 최종적인 파열에 중요한 역할을 한다. 염증 신호전달 경로의 활성화가 또한 인슐린 내성의 발생뿐만 아니라 당뇨성 고혈당증과 관련된 말초 조직 손상에 한 역할을 하는 것으로 나타났다. 반응성 산소 종 및 반응성 질소 종, 예를 들어 초과산화물, 과산화 수소, 산화 질소, 및 퍼옥시나이트라이트의 과도한 생산은 염증 상태의 특징이다. 조절장애된 퍼옥시나이트라이트 생산의 증거가 광범위한 질병들에서 보고되었다(문헌[Szabo et al., 2007]; [Schulz et al., 2008]; [Forstermann, 2006]; [Pall, 2007]).
류마티스성 관절염, 루푸스, 건선 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 질병은 감염된 조직에서 염증 과정의 부적합하고 만성적인 활성화를 수반하며, 이는 면역계에서 자기 대 비-자기 인식 및 반응 기전의 기능이상으로부터 발생한다. 신경퇴행성 질병, 예를 들어 알쯔하이머병 및 파킨슨병에서, 신경 손상은 미세아교세포의 활성화 및 상승된 수준의 염증전 단백질, 예를 들어 유도성 산화 질소 신타제(iNOS)와 상관이 있다. 만성적인 기관부전, 예를 들어 신부전, 심부전, 간부전, 및 만성 폐쇄성 폐 질환은 만성적인 산화 스트레스 및 염증의 존재와 밀접하게 관련되며, 이는 섬유증의 발생 및 최종적인 기관 기능 상실을 도출한다. 대혈관 및 소혈관을 따라 늘어선 혈관 내피 세포의 산화 스트레스는 내피 기능이상을 도출할 수 있으며 이는 전신 심혈관 질환, 당뇨 합병증, 만성 신장 질환 및 다른 형태의 기관 부전, 및 다수의 다른 노화 관련된 질병, 예를 들어 중추 신경계 및 망막의 퇴행성 질병의 발생에 중요한 기여 인자인 것으로 여겨진다.
다수의 다른 질환들, 예를 들어 염증성 장 질환; 염증성 피부 질환; 방사선 요법 및 화학요법과 관련된 점막염; 눈 질환, 예를 들어 포도막염, 녹내장, 황반 변성, 및 다양한 형태의 망막병증; 이식 결함 및 거부; 허혈성 재관류 손상; 만성 통증; 뼈 및 관절의 퇴행성 상태, 예를 들어 골관절염 및 골다공증; 천식 및 낭성 섬유증; 발작 장애; 및 신경정신병학적 상태, 예를 들어 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 외상후 스트레스성 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 및 식사 장애, 예를 들어 거식증은 감염된 조직 중에 산화 스트레스 및 염증을 수반한다. 염증 신호전달 경로의 조절장애는 근육 이영양증을 포함한 근육 소모성 질병 및 다양한 형태의 악액질의 병리학에서 주요 인자인 것으로 여겨진다.
다양한 생명-위협적인 급성 질환들, 예를 들어 췌장, 신장, 간 또는 폐를 포함한 급성 기관 부전, 심근 경색 또는 급성 관상동맥 증후군, 졸중 (stroke), 패혈성 쇼크, 외상, 중증 화상, 및 과민증이 또한 조절장애된 염증 신호전달을 수반한다.
감염성 질병의 다수의 합병증들이 또한 염증 반응의 조질장애를 수반한다. 염증 반응은 침입하는 병원체를 죽일 수 있지만, 과도한 염증 반응은 또한 매우 파괴적일 수 있으며 일부의 경우 감염된 조직 손상의 주요 원인일 수 있다. 더욱 또한, 과도한 염증 반응은 또한 염증성 사이토킨, 예를 들어 TNF-α 및 IL-1의 과잉생산으로 인해 전신 합병증을 도출할 수 있다. 이는 중증 인플루엔자, 중증 급성 호흡기 증후군 및 패혈증으로부터 발생하는 사망의 한 인자인 것으로 여겨진다.
iNOS 또는 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 이상 또는 과잉 발현은 많은 질병 과정의 병인에 관련되었다. 예를 들어, NO는 강력한 돌연변이 유발요인이며(문헌[Tamir and Tannebaum, 1996]) 산화 질소는 또한 COX-2를 활성화시킬 수 있음(문헌[Salvemini et al., 1994])이 분명하다. 더욱 또한, 발암물질인 아족시메탄에 의해 유발된 래트 결장 종양에서 iNOS의 현저한 증가가 존재한다(문헌[Takahashi et al., 1997]). 올레아놀산의 일련의 합성 트라이터페노이드 유사체가, 마우스 대식세포에서 IFN-γ에 의한 유도성 산화 질소 신타제(iNOS) 및 COX-2의 유도와 같은 세포 염증 과정의 강력한 억제제인 것으로 나타났다. 문헌[Honda et al. (2000a)]; [Honda et al. (2000b)], 및 [Honda et al. (2002)](이들은 모두 본 발명에 참고로 인용된다)을 참조하시오.
하나의 태양에서, 본 발명에 개시된 화합물은 γ-인터페론에의 노출에 의해 유도된 대식세포 유래된 RAW 264.7 세포에서 산화 질소의 생산을 억제하는 그의 능력을 특징으로 한다. 상기 화합물은 또한 NQO1과 같은 산화방지성 단백질의 발현을 유도하고 COX-2 및 유도성 산화 질소 신타제(iNOS)와 같은 염증전 단백질의 발현을 감소시키는 그의 능력을 특징으로 한다. 이러한 성질들은 산화 스트레스 및 염증 과정의 조절장애를 수반하는 다수의 질병 및 질환, 예를 들어 암, 이온화 방사선에의 국소화된 노출 또는 전신 노출로부터의 합병증, 방사선 요법 또는 화학요법으로부터 생성되는 점막염, 자가면역 질병, 죽상동맥 경화증을 포함한 심혈관 질병, 허혈성 재관류 손상, 신부전 및 심부전을 포함한 급성 및 만성 기관 부전, 호흡기 질병, 당뇨병 및 당뇨 합병증, 중증 알러지, 이식 거부, 이식편 대 숙주병, 신경퇴행성 질병, 눈 및 망막의 질병, 급성 및 만성 통증, 골관절염 및 골다공증을 포함한 퇴행성 골 질병, 염증성 장 질환, 피부염 및 다른 피부병, 패혈증, 화상, 발작 장애, 및 신경정신병학적 질환의 치료에 적합하다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 산화방지/소염성 Keap1/Nrf2/ARE 경로의 활성화가 본 발명에 개시된 화합물들의 소염 및 항암 성질 모두와 관련되는 것으로 여겨진다.
또 다른 태양에서, 본 발명에 개시된 화합물을, 하나 이상의 조직 중 상승된 수준의 산화 스트레스에 의해 야기되는 상태를 갖는 환자의 치료에 사용할 수 있다. 산화 스트레스는 비정상적으로 높거나 연장된 수준의 반응성 산소 종들, 예를 들어 초과산화물, 과산화 수소, 산화 질소, 및 퍼옥시나이트라이트(산화 질소와 초과산화물의 반응에 의해 형성된다)로부터 발생한다. 상기 산화 스트레스는 급성 또는 만성 염증을 동반할 수 있다. 상기 산화 스트레스는 미토콘드리아 기능이상에 의해, 면역 세포, 예를 들어 대식세포 및 호중구의 활성화에 의해, 이온화 방사선 또는 세포독성 화학요법제(예를 들어 독소루비신)와 같은 외부작용제에의 급성 노출에 의해, 외상 또는 다른 급성 조직 손상에 의해, 허혈/재관류에 의해, 불량한 순환 또는 빈혈에 의해, 국소 또는 전신 저산소증 또는 과산소증에 의해, 상승된 수준의 염증성 사이토킨 및 다른 염증-관련된 단백질에 의해, 및/또는 다른 비정상적인 생리 상태, 예를 들어 고혈당증 또는 저혈당증에 의해 유발될 수 있다.
심근 경색, 신부전, 이식 결함 및 거부, 졸중 (stroke), 심혈관 질병, 및 자가면역 질병의 모델을 포함한 다수의 상기와 같은 상태의 동물 모델에서, 상기 Nrf2 경로의 표적 유전자인 유도성 헴 옥시게나제(HO-1)의 발현을 자극하는 것은 현저한 치료 효과를 갖는 것으로 나타났다(예를 들어 문헌[Sacerdoti et al., 2005]; [Abraham & Kappas, 2005]; [Bach, 2006; Araujo et al., 2003]; [Liu et al., 2006]; [Ishikawa et al., 2001]; [Kruger et al., 2006]; [Satoh et al., 2006]; [Zhou et al., 2005]; [Morse and Choi, 2005]; [Morse and Choi, 2002]). 상기 효소는 유리 헴을 철, 일산화 탄소(CO), 및 빌리베르딘(이는 후속으로 효능 있는 산화방지 분자인 빌리루빈으로 전환된다)으로 붕괴시킨다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 화합물을 염증에 의해 악화된 산화 스트레스로부터 발생되는 급성 및 만성의 조직 손상 또는 기관 부전을 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다. 상기 범주 내에 있는 질병의 예는 심부전, 간부전, 이식 결함 및 거부, 신부전, 췌장염, 섬유화성 폐 질병(특히 낭성 섬유증, COPD, 및 특발성 폐섬유증), 당뇨병(합병증 포함), 죽상동맥경화증, 허혈성-재관류 손상, 녹내장, 졸중 (stroke), 자가면역 질병, 자폐증, 황반 변성, 및 근육 이영양증을 포함한다. 예를 들어, 자폐증의 경우에, 중추 신경계에서 증가된 산화 스트레스가 상기 질병의 발병에 기여할 수도 있다는 연구가 제시되어 있다(문헌[Chauhan and Chauhan, 2006]).
증거는 또한 산화 스트레스 및 염증을 상기 중추 신경계의 다수의 다른 질환들, 예를 들어 정신병학적 질환, 예를 들어 정신병, 주우울증, 및 양극성 장애; 발작 장애, 예를 들어 간질; 통증 및 감각 증후군, 예를 들어 편두통, 신경병성 통증 또는 이명; 및 행동 증후군, 예를 들어 주의력 결핍 장애의 발병 및 병인과 연계시킨다. 예를 들어 문헌[Dickerson et al., 2007]; [Hanson et al., 2005]; [Kendall-Tackett, 2007]; [Lencz et al., 2007]; [Dudhgaonkar et al., 2006]; [Lee et al., 2007]; [Morris et al., 2002]; [Ruster et al., 2005]; [McIver et al., 2005]; [Sarchielli et al., 2006]; [Kawakami et al., 2006]; [Ross et al., 2003](이들 문헌은 모두 본 발명에 참고로 인용된다)을 참조하시오. 예를 들어, TNF, 인터페론-γ 및 IL-6을 포함한 상승된 수준의 염증성 사이토킨이 주요 정신 질환과 관련이 있다(문헌[Dickerson et al., 2007]). 미세아교세포 활성화가 또한 주요 정신 질환과 관련되었다. 따라서, 염증성 사이토킨을 하향조절하고 미세아교세포의 과도한 활성화를 억제하는 것이 정신분열증, 주우울증, 양극성 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 및 다른 신경정신병학적 질환을 갖는 환자에게 이로울 수 있다.
따라서, 산화 스트레스만을 수반하거나 또는 염증에 의해 악화된 산화 스트레스를 수반하는 병리학에서, 치료는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 상기에 또는 본 명세서 전체를 통해 개시된 것들을 투여함을 포함할 수 있다. 치료를 산화 스트레스의 예측 가능한 상태(예를 들어 기관 이식 또는 암 환자에게 방사선 요법의 투여)에 앞서 예방학적으로 투여하거나, 또는 확립된 산화 스트레스 및 염증을 수반하는 환경에서 치료학적으로 투여할 수도 있다.
본 발명에 개시된 화합물을 일반적으로는 염증 상태, 예를 들어 패혈증, 피부염, 자가면역 질병 및 골관절염의 치료에 적용할 수 있다. 하나의 태양에서, 본 발명의 화합물을 사용하여, 예를 들어 Nrf2를 유도하고/하거나 NF-κB를 억제함으로써 염증성 통증 및/또는 신경병성 통증을 치료할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 화합물을 암, 염증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 자폐증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 자가면역 질병, 예를 들어 류마티스성 관절염, 루푸스, 크론병 및 건선, 염증성 장 질환, 병인이 산화 질소 또는 프로스타글란딘의 과잉 생산을 수반하는 것으로 여겨지는 모든 다른 질병, 및 산화 스트레스 단독 또는 염증에 의해 악화된 산화 스트레스를 수반하는 병리학과 같은 질병의 치료 및 예방에 사용할 수도 있다.
염증의 또 다른 태양은 프로스타글란딘 E와 같은 염증성 프로스타글란딘의 생산이다. 상기 분자는 혈관확장, 혈장 혈관밖유출, 국소 통증, 상승된 체온, 및 염증의 다른 증상들을 촉진한다. 상기 효소 COX-2의 유도성 형태는 그의 생산과 관련되며 염증을 일으킨 조직에서 높은 수준의 COX-2가 발견된다. 결과적으로, COX-2의 억제는 염증의 많은 증상들을 경감시킬 수 있으며 다수의 중요한 소염 약물들(예를 들어 이부프로펜 및 셀레콕시브)은 COX-2 활성을 억제함으로써 작용한다. 그러나, 최근의 연구는 사이클로펜테논 프로스타글란딘(cyPG)의 한 부류(예를 들어 15-데옥시 프로스타글란딘 J2, 또한 PGJ2로서 공지됨)가 염증의 조화로운 해결을 자극하는데 한 역할을 함을 입증하였다(예를 들어 문헌[Rajakariar et al., 2007]). COX-2는 또한 사이클로펜테논 프로스타글란딘의 생산과 관련된다. 결과적으로, COX-2의 억제는 염증의 완전한 해결을 방해할 수도 있으며, 이는 조직 중 활성화된 면역 세포의 지속을 잠재적으로 촉진하여 만성적인 "비정형(smoldering)" 염증으로 되게 한다. 이러한 효과는 오랜 기간 동안 선택적인 COX-2 억제제를 사용하는 환자의 심혈관 질병의 증가된 발병률의 원인이 될 수도 있다.
하나의 태양에서, 본 발명에 개시된 화합물을 사용하여, 산화환원-민감성 전사 인자의 활성을 조절하는 단백질 상의 조절성 시스테인 잔기(RCR)를 선택적으로 활성화시킴으로써 세포 내 염증-전 사이토킨의 생산을 조절할 수 있다. cyPG에 의한 RCR의 활성화는, 상기 산화방지 및 세포보호성 전사 인자 Nrf2의 활성을 효능 있게 유도하고 산화촉진 및 염증-전 전사 인자 NF-κB 및 STAT의 활성은 억제하는 사전 해결 프로그램을 개시시키는 것으로 나타났다. 일부 실시태양에서, 상기는 산화방지 및 환원 분자(NQO1, HO-1, SOD1, γ-GCS)의 생산을 증가시키고 산화 스트레스, 및 산화촉진 및 염증-전 분자(iNOS, COX-2, TNF-α)의 생산을 감소시킨다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 화합물은, 상기 염증의 해결을 촉진하고 숙주에 대한 과도한 조직 손상을 제한함으로써 상기 염증 사건이 진행되는 세포가 비-염증 상태로 되돌아가게 할 수도 있다.
Ⅴ. 약학 제형 및 투여 경로
본 명세의 화합물을 다양한 방법에 의해, 예를 들어 경구로 또는 주사(예를 들어 피하, 정맥 내, 복강 내 등)에 의해 투여할 수 있다. 투여 경로에 따라, 상기 활성 화합물을 산, 및 상기 화합물을 불활성화시킬 수도 있는 다른 자연적인 조건의 작용으로부터 보호하는 물질로 코팅할 수도 있다. 상기 화합물을 또한 질병 또는 상처 부위의 연속적인 재관류/관류에 의해 투여할 수도 있다.
비경구 투여 이외의 투여에 의해 상기 치료 화합물을 투여하기 위해서, 상기 화합물을 그의 불활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나, 또는 상기 물질과 함께 투여할 필요가 있을 수도 있다. 예를 들어, 상기 치료학적 화합물을 적합한 담체, 예를 들어 리포솜 또는 희석제 중에서 환자에게 투여할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 희석제는 염수 및 수성 완충 용액을 포함한다. 리포솜은 통상적인 리포솜뿐만 아니라 유중 수적형 수중 유적형 CGF 유화액을 포함한다(문헌[Strejan et al., 1984]).
상기 치료학적 화합물을 또한 비경구, 복강 내, 척수 내, 또는 대뇌 내로 투여할 수도 있다. 분산액을 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 제조할 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 생육을 방지하기 위해서 보존제를 함유할 수도 있다.
주사용으로 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 예를 들어 2009년 2월 13일자로 출원된, "지연 방출 경구 투여 조성물용의 CDDO-Me의 비결정성 고체 분산액"이란 표제 하의 제이 장(J. Zhang)의 미국 특허 출원(본 발명에 참고로 인용된다)을 참조하시오. 모든 경우에, 상기 조성물은 멸균성이어야 하고 주사성(syringability)이 용이한 정도로 유체이어야 한다. 상기 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 상기 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)을 함유하는 용매 또는 분산 매질, 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일일 수 있다. 적합한 유동성을 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 성취될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당, 염화 나트륨, 또는 폴리알콜, 예를 들어 만니톨 및 솔비톨을 상기 조성물 중에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 상기 주사성 조성물의 연장된 흡수는 상기 조성물 중에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 발생시킬 수 있다.
멸균 주사 용액을, 상기 치료학적 화합물을 적합한 용매 중에 필요한 양으로, 필요에 따라 상기 열거한 성분들 중 하나 또는 성분들의 조합과 함께 혼입시킨 다음 멸균 여과함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 상기 치료학적 화합물을 기본 분산 매질 및 상기 열거한 것들 중 필요한 다른 성분들을 함유하는 멸균 담체에 혼입시킴으로써 제조한다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조이며, 이는 활성 성분(즉 치료학적 화합물) + 그의 앞서 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가적인 목적하는 성분의 분말을 제공한다.
상기 치료학적 화합물을 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 경구로 투여할 수 있다. 상기 치료학적 화합물 및 다른 성분들을 또한 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐로 둘러싸거나, 정제로 압착시키거나, 또는 환자의 식사에 직접 혼입시킬 수도 있다. 경구 치료 투여를 위해서, 상기 치료학적 화합물을 부형제와 함께 혼입하고 삼킬 수 있는 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 카세제 등의 형태로 사용할 수 있다. 상기 조성물 및 제제 중의 상기 치료학적 화합물의 백분율은 물론 다양할 수 있다. 상기와 같은 치료학적으로 유용한 조성물 중의 상기 치료학적 화합물의 양은 적합한 투여량이 획득되도록 하는 양이다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 발명에 사용된 바와 같은 단위 투여형은 치료하려는 환자에게 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 목적하는 약학 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성시키도록 계산된 소정량의 치료학적 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투여형에 대한 명세서는, (a) 상기 치료학적 화합물의 독특한 특징 및 성취하고자 하는 특정한 치료 효과 및 (b) 환자의 선택된 상태의 치료를 위한 상기와 같은 치료학적 화합물의 배합 기술에 고유한 규제에 의해 좌우되고 직접적으로 이에 따른다.
상기 치료학적 화합물을 또한 피부, 눈 또는 점막에 국소적으로 투여할 수도 있다. 한편으로, 폐로의 국소 전달을 원하는 경우 상기 치료학적 화합물을 건조 분말 또는 에어로졸 제형으로 흡입에 의해 투여할 수 있다.
활성 화합물을 환자의 상태와 관련된 상태를 치료하기에 충분한 치료 유효량으로 투여한다. 예를 들어, 화합물의 효능을, 인간에게서 상기 질병을 치료함에 있어서 효능을 예견할 수 있는 동물 모델 시스템, 예를 들어 실시예 및 도면에 도시된 모델 시스템에서 평가할 수 있다.
본 명세의 화합물 또는 환자에게 투여되는 본 명세의 화합물을 포함하는 조성물의 실제 투여량을 물리적 및 생리학적 인자, 예를 들어 연령, 성별, 체중, 상태의 중증도, 치료하려는 질병의 유형, 선행의 또는 동반하는 치료학적 중재, 환자의 특발증 및 투여 경로에 의해 결정할 수 있다. 이들 인자는 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 투여를 맡고 있는 의사는 전형적으로 조성물 중의 활성 성분(들)의 농도 및 개별 환자에 적합한 용량(들)을 결정할 것이다. 임의의 합병증의 경우에 상기 투여량을 주치의가 조정할 수도 있다.
유효량은 전형적으로 하루 또는 수일간(투여 방식의 과정 및 상기 논의된 인자에 따라) 하루에 1 회 이상의 용량 투여로, 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 1000 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 750 ㎎/㎏, 약 100 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏, 약 1.0 ㎎/㎏ 내지 약 250 ㎎/㎏, 약 10.0 ㎎/㎏ 내지 약 150 ㎎/㎏으로 다양할 것이다. 다른 적합한 용량 범위는 하루에 1 ㎎ 내지 10000 ㎎, 하루에 100 ㎎ 내지 10000 ㎎, 하루에 500 ㎎ 내지 10000 ㎎, 및 하루에 500 ㎎ 내지 1000 ㎎을 포함한다. 일부 특정한 실시태양에서, 상기 량은 하루에 750 ㎎ 내지 9000 ㎎의 범위로, 하루에 10,000 ㎎ 미만이다.
상기 유효량은 1 ㎎/㎏/일 미만, 500 ㎎/㎏/일 미만, 250 ㎎/㎏/일 미만, 100 ㎎/㎏/일 미만, 50 ㎎/㎏/일 미만, 25 ㎎/㎏/일 미만, 또는 10 ㎎/㎏/일 미만일 수도 있다. 한편으로 상기 유효량은 1 ㎎/㎏/일 내지 200 ㎎/㎏/일의 범위일 수도 있다. 예를 들어 당뇨병 환자의 치료에 관하여, 상기 단위 투여량은 치료하지 않은 환자에 비해 혈당을 40% 이상까지 감소시키는 양일 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 상기 단위 투여량은 비-당뇨병 환자의 혈당 수준의 ±10%인 수준까지 혈당을 감소시키는 양이다.
다른 비제한적인 실시예에서, 용량은 또한 투여당 약 1 마이크로그램/㎏/체중, 약 5 마이크로그램/㎏/체중, 약 10 마이크로그램/㎏/체중, 약 50 마이크로그램/㎏/체중, 약 100 마이크로그램/㎏/체중, 약 200 마이크로그램/㎏/체중, 약 350 마이크로그램/㎏/체중, 약 500 마이크로그램/㎏/체중, 약 1 밀리그램/㎏/체중, 약 5 밀리그램/㎏/체중, 약 10 밀리그램/㎏/체중, 약 50 밀리그램/㎏/체중, 약 100 밀리그램/㎏/체중, 약 200 밀리그램/㎏/체중, 약 350 밀리그램/㎏/체중, 약 500 밀리그램/㎏/체중, 내지 약 1000 ㎎/㎏/체중 이상, 및 상기 범위에서 유도할 수 있는 임의의 범위를 또한 포함할 수 있다. 여기에 나열된 숫자들로부터 유도할 수 있는 범위의 비제한적인 예에서, 상술한 숫자들을 근거로 약 5 ㎎/㎏/체중 내지 약 100 ㎎/㎏/체중, 약 5 마이크로그램/㎏/체중 내지 약 500 밀리그램/㎏/체중 등의 범위를 투여할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 본 명세의 약학 조성물은 예를 들어 약 0.1% 이상의 본 명세의 화합물을 포함할 수 있다. 다른 실시태양에서, 본 명세의 화합물은 예를 들어 상기 단위의 중량의 약 2% 내지 약 75%, 또는 약 25% 내지 약 60%, 및 상기 범위 중에서 유도할 수 있는 임의의 범위를 차지할 수 있다.
상기 작용제의 단일 또는 수회 용량을 고려한다. 수회 용량의 전달을 위해 목적하는 시간 간격은 더 이상의 통상적인 실험을 사용하지 않고 당해 분야의 통상적인 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 일례로서, 환자에게 대략 12 시간 간격으로 하루에 2 회 용량을 투여할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 작용제를 하루에 1 회 투여한다.
상기 작용제(들)를 통상적인 스케줄로 투여할 수도 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이 통상적인 스케줄이란 소정의 지정된 기간을 지칭한다. 상기 통상적인 스케줄은 상기 스케줄이 미리결정되는 한, 길이가 동일하거나 상이한 시간의 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 통상적인 스케줄은 하루에 2 회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 매달, 또는 상기 범위 사이의 임의의 지정된 일수 또는 주수로 투여함을 포함할 수 있다. 한편으로, 상기 소정의 통상적인 스케줄은 첫 번째 주 동안은 매일 2 회, 이어서 수 개월 동안은 매일 1 회 등으로 투여함을 포함할 수 있다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 작용제(들)를 경구로 복용할 수 있고 음식 섭취에 따르거나 따르지 않는 타이밍을 제공한다. 따라서, 예를 들어 상기 작용제를, 환자의 식사 여부와 상관 없이, 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 복용할 수 있다.
Ⅵ. 복합 요법
본 발명의 화합물을 단독요법으로서 사용하는 것 이외에, 복합 요법으로도 사용할 수 있다. 유효한 복합 요법은 2 개의 작용제를 모두 포함하는 단일 조성물 또는 약물학적 제형으로, 또는 동시에 투여되는 2 개의 별도의 조성물 또는 제형으로 성취될 수 있으며, 여기에서 하나의 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하고, 다른 것은 제 2 작용제(들)를 포함한다. 한편으로, 상기 요법은 수 분에서부터 수 개월에 이르는 간격에 의해 다른 작용제에 선행되거나 후행될 수 있다.
상기와 같은 복합 요법의 비제한적인 예는 본 발명의 하나 이상의 화합물과 또 다른 소염제, 화학요법제, 방사선 요법, 항우울제, 항정신병제, 항경련제, 기분 안정제, 감염방지제, 고혈압치료제, 콜레스테롤-강하제 또는 다른 혈중지질 조절제, 체중 감소 촉진제, 혈전치료제, 심혈관 사건, 예를 들어 심근경색 또는 졸중 (stroke)의 치료 또는 예방제, 당뇨병 치료제, 이식 거부 또는 이식편 대 숙주병 감소제, 관절염 치료제, 진통제, 천식 치료제 또는 다른 호흡기 질병 치료제, 또는 피부 질환의 치료 또는 예방제와의 병용을 포함한다. 본 발명의 화합물을 암에 대한 환자의 면역 반응을 개선시키도록 설계된 작용제, 예를 들어 비제한적으로 암 백신과 병용할 수도 있다. 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Lu et al.(2011)]을 참조하시오.
Ⅶ. 실시예
하기의 실시예들은 본 발명의 바람직한 실시태양들을 설명하기 위해 포함된다. 당해 분야의 숙련가들은 하기의 실시예에 개시된 기법들이 본 발명의 실시에 잘 작용하도록 본 발명자에 의해 발견된 기법을 나타내며, 따라서 본 발명의 실시에 바람직한 방식들을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 알것이다. 그러나, 당해 분야의 숙련가들은 본 명세에 비추어, 개시되는 특정 실시태양들에 대해 다수의 변화를 수행할 수 있고 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 동일하거나 유사한 결과를 여전히 획득할 수 있음을 알 것이다.
방법 및 물질
산화 질소 생산 및 세포 생육성 . RAW264.7 마우스 대식세포를 RPMI1640 + 0.5% FBS 중에서 30,000 세포/웰로 96-웰 플레이트에 3 회 도말하고 5% CO2 하에 37 ℃에서 배양하였다. 다음 날, 세포를 DMSO 또는 약물(0 내지 200 nM 용량 범위)로 2 시간 동안 전처리하고, 이어서 재조합 마우스 IFNγ(R&D 시스템스(Systems))로 24 시간 동안 처리하였다. 배지 중 산화 질소 농도를 그리스(Griess) 시약 시스템(프로메가(Promega))을 사용하여 측정하였다. 세포 생육력을 WST-1 시약(로슈(Roche))을 사용하여 측정하였다. IC50 값을 세포 생육력에 대해 표준화한 IFNγ 유도된 산화 질소 생산의 억제를 근거로 측정하였다.
NQO1 - ARE 루시페라제 리포터 분석. 본 분석은 배양된 포유동물 세포에서 Nrf2 전사 인자의 내생적인 활성의 정량적인 평가를 허용한다. NQO1-ARE 루시페라제 리포터 플라스미드로부터의 개똥벌레 루시페라제의 발현을, 인간 NADPH:퀴논 옥시도리덕타제 1(NQO1) 유전자(문헌[Xie et al., 1995])의 프로모터 영역에서 동정된 산화방지 반응 요소(ARE)에 상응하는 특이적인 인헨서 서열에 대한 Nrf2의 결합에 의해 조절한다. 상기 플라스미드는 상기 인간 NQO1-ARE를 포함하는 서열: 5'-CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3'(서열번호 1)을 HindIII/XhoI 클로닝 부위(젠스크립트 코포레이션(GenScript Corp.)(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재))를 사용하여 pLuc-MCS 벡터에 삽입함으로써 제작되었다. 상기 분석을 10% FBS 및 100 U/㎖(각각)의 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 DMEM(인비트로젠) 중에서 유지시킨 HuH7 세포에서 수행한다. 상기 분석을 위해서, 세포를 웰당 17,000 세포로 96-웰 플레이트에 도말한다. 24 시간 후에, 상기 세포를, 리포펙타민 200 형질감염 시약(인비트로젠(Invitrogen))을 사용하여 각각 50 ng의 NQO1-ARE 리포터 플라스미드 및 pRL-TK 플라스미드로 동시 형질감염시킨다. pRL-TK 플라스미드는 레닐라(Renilla) 루시페라제를 구성적으로 발현하며 형질감염 수준의 표준화를 위한 내부 대조군으로서 사용된다. 형질감염 후 30 시간째부터, 상기 세포를 화합물(0 내지 1 μM 범위의 농도)로 18 시간 동안 처리한다. 개똥벌레 및 레닐라 루시페라제 활성을 듀얼-글로(Dual-Glo) 루시페라제 분석[프로메가 코포레이션(Promega Corp., 미국 위스콘신주 매디슨 소재)]에 의해 분석하고, 상기 발광 신호를 L-Max II 광도계(몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices)) 상에서 측정한다. 개똥벌레 루시페라제 활성을 레닐라 활성에 대해 표준화하고, 표준화된 개똥벌레 활성의 비히클 대조군(DMSO)에 대한 유도 배수를 계산한다. 62.5 nM 농도에서의 유도 배수를, Nrf2 전사 활성을 유도하는 화합물들의 상대 효능을 비교하기 위해서 사용한다. 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Xie et al., 1995]을 참조하시오.
합성 반응식들, 시약 및 수율
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화합물 및 중간체의 합성 및 특성화
화합물 2: 화합물 1 (40 g, 83.0 mmol), NH2OH-HCl (13.33 g, 191.8　mmol), NaOAc (15.60 g, 190.2 mmol), CH2Cl2 (400 mL) 및 MeOH (400 mL)을 2 L 플라스크에 넣고 혼합하였다. 상기 불균일한 반응혼합물을 70 ℃ (오일 배쓰 온도)에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온 (RT)으로 냉각하였다. 용매를 회전증발기 (rotary evaporator)를 사용하여 제거하였다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2 에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하여 조 생성물을 백색 폼 (foam) 고체 상태로 얻었다. 조 생성물을 CH2Cl2 에 녹이고, 용액을 실리카겔 2-인치 패드를 사용하여 용출액 CH2Cl2/EtOAc (1:1, 1 L)으로 여과하였다. 여액 및 세척액들을 합하고 농축하여 옥심 2 (43.44 g)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: m/z 498.3 (M+1).
화합물 3: 상기에서 얻어진 화합물 2 (43.44 g, 87.22 mmol)을 AcOH (217 mL) 및 Ac2O (217 mL)에 녹이고, 반응혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. PhI(OAc)2 (42.13 g, 131 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.98 g, 4.37 mmol, 0.05 eq.)을 가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 60 ℃ 오일 배쓰에서 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 톨루엔을 가하고, 및 대부분의 AcOH 을 회전증발기를 사용하여 톨루엔과의 공비혼합물 증발에 의하여 제거하였다. 얻어진 적색 오일을 NaHCO3 (150 g)의 물 (500 mL) 중 현탁액에 서서히 부었다. 반응혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층들을 합하여 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 생성물 3 (23.56 g, 화합물 1로부터 47.5% 수율)을 황색 폼(foam) 고체 상태로 얻었다. 화합물 3은 C4-편좌우이성질체 (diastereomer)들의 4.4:1 혼합물이다: m/z 598.4 (M+1), 538.4 (M-OAc).
화합물 4 및 5: K2CO3 (27.38 g, 197.1 mmol)을 화합물 3 (23.56 g, 39.4 mmol)의 MeOH (390 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2 및 12 N HCl (33 mL, 396 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 분별깔때기에 옮기고, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 70% EtOAc로 용출)로 정제하여 생성물 4 (15.25 g, 75% 수율)을 밝은 황색 고체 상태로 얻었다: m/z 514.1 (M+1). 칼럼으로부터, 또한 생성물 5 (2.20 g, 11% 수율)을 황색 폼 상태로 얻었다: m/z 514.1 (M+1).
화합물 6: 화합물 4 (17.25 g, 33.6 mmol), NaHSO3 (12.21 g, 117.4 mmol), EtOH (135 mL) 및 물 (68 mL)을 혼합하고, 80 ℃ 오일 배쓰에서 3 시간 동안 가열하였다. 추가량의 NaHSO3 (3.49 g, 33.6 mmol)을 가하고, 1시간 동안 더 가열하였다. EtOH를 회전증발기를 사용하여 제거한 후, 얻어진 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻은 후, 이것을 CH2Cl2 에 녹이고, 실리카겔 1-인치 패드를 사용하여 용출액 CH2Cl2/EtOAc (1:1, 800 mL)으로 여과하였다. 여액을 농축하여 화합물 6 (14.20　g, 85% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 499.3 (M+1).
화합물 7: 화합물 6 (14.20 g, 28.5 mmol)을 크실렌 (600 mL)에 녹이고, 28 시간 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 용매를 회전증발기에서 제거하여 조 생성물 7을 황색 고체 상태로 얻었다. 조 생성물 7 을 CH2Cl2 (50 mL) 및 EtOH (50 mL)에 녹이고, 및 대부분의 CH2Cl2 가 제거될 때까지 용액을 회전증발기를 사용하여 증발시켰다. 추가량의 EtOH (25 mL)을 가하였다. 불균일한 혼합물을 10 분 동안 환류 가열하고, 그 후, 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하여 모으고, EtOH로 세척하고, 16 시간 동안 진공 건조하여 화합물 7 (11.40 g, 85% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 화합물 7 는 2개의 C4-에피이성질체(epimer)들의 15:1 혼합물이다: m/z 469.3 (M+1).
화합물 8: NaOMe (29.40 mL, 128.6 mmol)을 화합물 7 (4.02 g, 8.57 mmol)의 THF (8.6 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 10 분 동안 교반한 후, HCO2Et (20.70 mL, 257.4 mmol)로 처리하고, 주위온도에서 (ambient temperature)에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, MTBE (90 mL) 및 12 N HCl (11 mL)을 가하였다. 혼합물을 2 분 동안 교반하고, 물 및 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하여 화합물 8을 분홍색 폼 고체 상태로 얻었다: m/z 497.3 (M+1).
화합물 9: 상기에서 얻어진 화합물 8, NH2OH-HCl (900 mg, 12.9 mmol), EtOH (86 mL) 및 물 (8.6 mL)을 혼합하고, 55 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. EtOH를 회전증발기를 사용하여 제거한 후, 얻어진 잔사를 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 20 분 동안 환류시키면서 EtOH (20 mL)로 분쇄 (triturate)하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하여 모으고, EtOH로 세척하고, 16 시간 동안 진공 건조하여 화합물 9 (2.40 g, 화합물 7로부터 57% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 모액을 농축하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 25% EtOAc로 용출)로 정제하여 두 번째 수확으로서 생성물 9 (820 mg, 화합물 7로부터 19% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 화합물 9: m/z 494.3 (M+1).
화합물 10 ( TX63778 ): NaOMe (2.05 mL, 8.96 mmol)을 화합물 9 (3.195 g, 6.47 mmol)의 MeOH (65 mL) 중 현탁액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. MTBE을 가하고, 혼합물을 분별깔때기 (separate funnel)에 옮기고, 1 N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하여 화합물 10을 회색을 띤 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 494.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.82 (s, 1H), 3.72 (dd, 1H, J = 5.7, 13.6 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.91 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 5.6, 13.1 Hz), 2.43 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H, J = 13.2, 13.4 Hz), 1.41 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.10-1.95 (m, 15H), 1.00 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 TX63435: 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (939 mg, 3.28 mmol)의 DMF (10 mL) 중 용액을 상기에서 얻어진 화합물 10의 DMF (25 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘 (1.68 mL, 20.8 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액, Na2SO3 수용액, 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 30% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 T X63435 (2.727 g, 화합물 9로부터 85% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.026 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.48 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.20-1.95 (m, 15H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); m/z 492.3 (M+1).
화합물 TX63520: LiI (14.85 g, 110.8 mmol)을 화합물 10 (2.727 g, 5.54 mmol)의 DMF (40 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 150 ℃에서 N2 버블 하에 4 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 1 N HCl 수용액, 및 물로 세척하였다. 수성의 세척액들을 EtOAc로 다시 추출하였다. EtOAc 추출물들을 합하여 Na2SO3 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중의 0%로부터 10% MeOH로 용출)로 정제하여 화합물 TX63520 (1.700 g, 64% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.01-3.05 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.18-1.97 (m, 15H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 478.3 (M+1).
화합물 TX63521: 옥살릴 클로라이드 (0.35 mL, 4.13 mmol) 및 DMF (11 ㎕, 0.14 mmol)을 순차적으로 화합물 TX63520 (660 mg, 1.38 mmol)의 CH2Cl2 (28 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 주위온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 회전증발기를 사용하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔 (3 ×10 mL)와 함께 증발시켜 남아 있던 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 화합물 11 을 밝은 황색 폼 고체 상태로 얻었다.
산 염화물 11 을 CH2Cl2 (14 mL)에 녹이고, 0 ℃로 냉각시켰다. EtNH2 (THF 중의 2.0 M 용액, 2.07 mL, 4.14 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 100% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63521 (704 mg, 100% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었으며, 이것에는 소량의 불순물이 포함되어있다. 얻어진 화합물 TX63521 을 55 ℃에서 10 분 동안 EtOH (5 mL)로 분쇄 (triturate)하여 더 정제하였다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 백색 침전물을 여과하여 모으고, EtOH로 세척하고, 16 시간 동안 진공 건조하여 TX63521 (504 mg)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.74 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.06 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 2.84 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.24 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.14-1.96 (m, 15H), 1.12 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 505.3 (M+1).
화합물 12: LiI (67.89 g, 506.6 mmol)을 화합물 7 (11.88 g, 25.3 mmol)의 DMF (180 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 혼합물에 150 ℃에서 N2 버블을 통과시키면서 7.5 시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, EtOAc로 희석하고, 1 N HCl 수용액, 및 물로 세척하였다. 수성의 세척액들을 EtOAc로 다시 추출하였다. EtOAc 추출물들을 합하여 Na2SO3 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 및 회전증발기를 사용하여 약 40 mL로 농축하였다. 황색의 불균질 혼합물을 20 분 동안 환류하고, 그 후, 실온에서 5시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하여 모으고, EtOAc/헥산 (1:1)로 세척하고, 16 시간 동안 진공 건조하여 화합물 12 (9.15 g, 79% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 모액을 농축하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중의 0%로부터 35% EtOAc로 용출)로 정제하여 두 번째 수확으로서 화합물 12 (1.65 g, 14% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 화합물 12: m/z 455.3 (M+1).
화합물 13: NaOMe (87 mL, 380.5 mmol)을 화합물 12 (11.54 g, 25.4 mmol)의 HCO2Et (61 mL, 758.4 mmol) 중 현탁액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 주위온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. MTBE (250 mL) 및 6 N HCl 수용액 (67.6 mL, 405.6 mmol)을 연속적으로 가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, EtOAc로 추출하였다. 유기층들을 합하여 1 N HCl 수용액, 및 물로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다.
얻어진 잔사를 NH2OH-HCl (2.66 g, 38.3 mmol), EtOH (250 mL) 및 물 (25 mL)와 혼합하고, 55 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. EtOH를 회전증발기를 사용하여 제거한 후, 얻어진 잔사를 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하여 조 생성물을 분홍색 고체 상태로 얻었다. 조 생성물 7 을 10 분 동안 환류하면서 EtOAc (25 mL)로 분쇄 (triturate)하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하여 모으고, EtOAc/헥산 (1:1)로 세척하고, 16 시간 동안 진공 건조하여 화합물 13 (9.70 g, 80% 수율)을 밝은 분홍색 고체 상태로 얻었다: m/z 480.3 (M+1).
화합물 14: 옥살릴 클로라이드 (3.31 mL, 39.0 mmol) 및 DMF (0.10 mL, 1.29 mmol)을 순차적으로 화합물 13 (6.25 g, 13.0 mmol)의 CH2Cl2 (130 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 주위온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 회전증발기를 사용하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔 (3 ×50 mL)와 함께 증발시켜 남아 있던 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 조 생성물 상태의 산 염화물을 밝은 갈색 고체 상태로 얻었다.
산 염화물을 CH2Cl2 (130 mL)에 녹이고, 및 0 ℃로 냉각시켰다. EtNH2 (THF 중의 2.0 M 용액, 19.5 mL, 39.0 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 0 ℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 최소량의 CH2Cl2에 녹이고, 및 EtOH (10 mL)을 가하였다. 혼합물을 10 분 동안 환류 가열하여 CH2Cl2 을 증발시키고, 4 ℃에서 16시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하여 모으고, EtOH로 세척하고, 16 시간 동안 진공 건조하여 화합물 14 (5.66 g, 86% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 507.3 (M+1).
화합물 15: NaOMe (5.11 mL, 22.3 mmol)을 화합물 14 (5.66 g, 11.2 mmol)의 MeOH (112 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. MTBE (200 mL)을 가하고, 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액, 및 물로 세척하였다. 수성의 세척액들을 EtOAc로 다시 추출하였다. 유기층들을 합하여 Na2SO4 로 건조하고 농축하여 조 생성물 15을 백색 고체 상태로 얻었다. 조 생성물 15을 5 분 동안 환류하면서 EtOAc (20 mL)로 분쇄 (triturate)하고, 실온에서 2 시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하여 모으고, EtOAc로 세척하고, 16 시간 동안 진공 건조하여 화합물 15 (5.22 g, 92% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 화합물 15은 A-고리 엔올 및 케톤 이성질체들의 1.75:1 혼합물이다: m/z 507.3 (M+1).
화합물 TX63521 및 TX63597 : 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (1.472 g, 5.15 mmol)의 DMF (26 mL) 중 용액을 화합물 15 (5.218 g, 10.3 mmol)의 DMF (25 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (2.50 mL, 31.0 mmol)을 가하고, 혼합물을 55 oC에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 패드를 사용하여 1:1 EtOAc:CH2Cl2 (400 mL)로 용출하여 여과하였다. 여액을 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 CH2Cl2/EtOH로 분쇄 (triturate)하여 화합물 TX63521 (4.37 g, 84% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 505.3 (M+1). 모액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, (10:1 헥산:CH2Cl2) 중의 0%로부터 100% EtOAc로 용출)로 정제하여 두 번째 수확으로서 TX63521 (0.67 g, 12% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 모액으로부터, 화합물 TX63597 (12 mg, 2% 수율)을 또한 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 503.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.85 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.76 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.33 (m, 2H), 3.13 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.94 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.15-1.85 (m, 11H), 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
화합물 TX63522: 이미다졸 (75 mg, 1.10 mmol)을 화합물 11 (184 mg, 0.37 mmol)의 벤젠 (3.7 mL) 중 용액에 10 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 40 분 동안 교반한 후, 추가량의 이미다졸 (25 mg, 0.37 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 30 분 동안 더 계속 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중의 0%로부터 100% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 T X63522 (150 mg, 77% 수율)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.19-3.22 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.20-2.04 (m, 14H), 1.04 (s, 6H), 0.95 (s, 3H); m/z 528.3 (M+1).
화합물 TX63523: CF3CH2NH2 (359 mg, 3.62 mmol)을 화합물 11 (600 mg, 1.21 mmol)의 CH2Cl2 (12 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 1시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 55 ℃에서 10 분 동안 EtOH로 분쇄 (triturate)하였다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 백색 침전물을 여과하여 모으고, EtOH로 세척하고, 16 시간 동안 진공 건조하여 화합물 TX63523 (320 mg, 47% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 모액을 농축하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 100% EtOAc로 용출)로 정제하여 두 번째 수확으로서 TX63523 (235 mg, 35% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 화합물 TX63523: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.99 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.88-4.05 (m, 2H), 3.05 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.92 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.18-1.89 (m, 14H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 559.3 (M+1).
화합물 16: 옥살릴 클로라이드 (2.10 mL, 24.8 mmol) 및 촉매량의 DMF을 순차적으로 화합물 13 (3.99 g, 8.32 mmol)의 CH2Cl2 (83 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 주위온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 회전증발기를 사용하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔 (3 ×30 mL)와 함께 증발시켜 남아 있던 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 조 생성물 상태의 산 염화물을 밝은 갈색 고체 상태로 얻었다.
산 염화물을 CH2Cl2 (83 mL)에 녹이고, 및 0 ℃로 냉각시켰다. CF3CH2NH2 (1.90 mL, 24.9 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 16 (3.95 g, 85% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 561.3 (M+1).
화합물 17: NaOMe (2.30 mL, 10.1 mmol)을 화합물 16 (3.95 g, 7.04 mmol)의 MeOH (70 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. MTBE (200　mL)을 가하고, 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액, 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 60% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 17 (3.18 g, 81% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 561.3 (M+1).
화합물 TX63523: 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (1.22 g, 4.27 mmol)의 DMF (15 mL) 중 용액을 화합물 17 (4.80 g, 8.55 mmol)의 DMF (20 mL) 중 용액에 0 ℃에서 주사기로 가하였다. DMF (8 mL)로 주사기를 씻어내어, 반응혼합물에 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (2.07 mL, 25.7 mmol)을 가하고, 혼합물을 55 oC에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 EtOAc로 희석하고, 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 Na2SO4 로 건조하고 농축하여 조 생성물 화합물 TX63523 (4.70 g, 98% 수율)을 밝은 황색 고체 상태로 얻었다. 조 생성물 화합물 TX63523 을 CH2Cl2 (30 mL) 및 EtOH (15 mL)에 녹였다 대부분의 CH2Cl2 가 제거될 때까지 용액을 회전증발기를 사용하여 증발시켰다. 불균일한 혼합물을 20 분 동안 환류 가열하고, 실온에서 1 시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하여 모으고, EtOH로 세척하고, 16 시간 동안 진공 건조하여 화합물 TX63523 (4.04 g, 86% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 559.2 (M+1).
화합물 18: LiAlH4 (THF 중의 2.0 M, 0.30 mL, 0.60 mmol)을 화합물 9 (100 mg, 0.20 mmol)의 THF (4.0 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안, 추가량의 LiAlH4 (THF 중의 2.0 M, 0.10 mL, 0.20 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 2 시간 동안 더 교반한 후, EtOH를 가하여 반응을 종료시켰다. EtOAc을 가하고, 혼합물을 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 80% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 18 (56 mg, 59% 수율)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: m/z 468.3 (M+1).
화합물 19: NBS (30 mg, 0.17 mmol)을 화합물 18 (53 mg, 0.11 mmol)의 DME (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 25 분 동안 빛을 차단한 상태로 실온에서 교반한 후, Na2SO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 60% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 19 (50 mg, 94% 수율)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: m/z 466.3 (M+1).
화합물 20: NaOMe (37 ㎕, 0.16 mmol)을 화합물 19 (50 mg, 0.11 mmol)의 MeOH (1.1 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. MTBE을 가하고, 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액, 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 80% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 20 (47 mg, 94% 수율)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: m/z 466.3 (M+1).
화합물 TX63545: 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (14 mg, 0.049 mmol)의 DMF (0.2 mL) 중 용액을 화합물 20 (46 mg, 0.099 mmol)의 DMF (0.3 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘 (24 ㎕, 0.30 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 및 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl 수용액, Na2SO3 수용액, 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 80% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63545 (37 mg, 80% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.63 (dd, 1H, J = 6.5, 10.8 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 4.6, 10.8 Hz), 2.97 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.50 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10-1.93 (m, 16H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 464.3 (M+1).
화합물 TX63546: Ac2O (11 ㎕, 0.12 mmol)을 화합물 TX63545 (10.7 mg, 0.023 mmol) 및 피리딘 (19 ㎕, 0.23 mmol)의 CH2Cl2 (0.23 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 1 N HCl 수용액, 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 80% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63546 (9 mg, 77% 수율)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.11 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.00 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.48 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10-1.91 (m, 15H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 506.3 (M+1).
화합물 TX63555 및 TX63556: TX63520 (65 mg, 0.14 mmol), IPh(OH)(OTs) (64 mg, 0.16 mmol) 및 CH2Cl2 (2.7 mL)을 혼합하고, 1시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 70% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63555 (34 mg, 53% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.99 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.22-1.93 (m, 14H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 6H); m/z 476.2 (M+1).
칼럼으로부터, 화합물 TX63556 (24 mg, 37%)을 또한 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.95 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.97 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 2.49 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.22-2.02 (m, 14H), 1.20 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.17 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H); m/z 476.3 (M+1).
화합물 TX63557: NH3 (MeOH 중의 2.0 M, 0.50 mL, 1.00 mmol)을 화합물 11 (104 mg, 0.21 mmol)의 THF (2.1 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 100% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63557 (95 mg, 95% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.74 (bs, 1H), 5.31 (bs, 1H), 3.15 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.88 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.19-2.04 (m, 15H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); m/z 477.3 (M+1).
화합물 TX63558: Et3N (51 ㎕, 0.37 mmol) 및 TFAA (30 ㎕, 0.22 mmol)을 순차적으로 화합물 TX63557 (70 mg, 0.15 mmol)의 CH2Cl2 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 35% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63558 (51 mg, 83% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.29 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.18-2.08 (m, 14H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); m/z 459.2 (M+1).
화합물 21: 화합물 11 (176 mg, 0.35 mmol)의 에테르 (3.0 mL) 중 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (8 mL) 중의 Et3N (99 ㎕, 0.71 mmol) 및 AcNHNH2 (40 mg, 0.53 mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 추가량의 AcNHNH2 (40 mg, 0.53 mmol)을 가하였다. 2 시간 동안 더 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 100% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 21 (130 mg, 68% 수율)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: m/z 534.2 (M+1).
화합물 TX63616: 화합물 21 (28 mg, 0.052 mmol), TsOH·H2O (5 mg, 0.026 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 딘-스탁 장치에서 환류 가열하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 65% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63616 (20 mg, 74% 수율)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.97 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.20-2.03 (m, 14H), 1.20 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H); m/z 516.2 (M+1).
화합물 22: Et3N (0.44 mL, 3.16 mmol) 및 DPPA (103 ㎕, 0.48 mmol)을 순차적으로 화합물 TX63520 (76 mg, 0.16 mmol)의 톨루엔 (1.6 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 30% EtOAc로 용출)로 정제하여 아자이드 22 (63 mg, 79%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: m/z 503.2 (M+1).
화합물 TX63618: 화합물 22 (63 mg, 0.13 mmol)의 톨루엔 (5 mL) 중 용액을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중의 0%로부터 3% EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63618 (54 mg, 91%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.30 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.54 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15-2.14 (m, 15H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); m/z 475.2 (M+1).
화합물 TX63620: 12 N HCl 수용액 (0.5 mL, 6.00 mmol)을 화합물 TX63618 (49 mg, 0.10 mmol)의 MeCN (0.5 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 10% NaOH 수용액 (2.4 mL, 6.00 mmol)을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하여 화합물 TX63620 (45 mg, 97% 수율)을 회색을 띤 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.65 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.50 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.00 (s, 6H), 0.98-2.14 (m, 15 H), 0.90 (s, 3H); m/z 449.2 (M+1).
화합물 TX63621: Et3N (59 ㎕, 0.42 mmol) 및 MeSO2Cl (5 ㎕, 0.064 mmol)을 순차적으로 화합물 TX63620 (19 mg, 0.042 mmol)의 CH2Cl2 (0.42 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 70% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63621 (8 mg, 36%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.22 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.11 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95-2.18 (m, 15H), 0.93 (s, 3H); m/z 432.2 (M-MeSO2).
화합물 TX63622: Et3N (18 ㎕, 0.13 mmol) 및 AcCl (6 ㎕, 0.085 mmol)을 순차적으로 화합물 TX63620 (19 mg, 0.042 mmol)의 CH2Cl2 (0.42 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 70% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63622 (20 mg, 96%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.10 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.60 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.28 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15-2.15 (m, 14H), 1.04 (s, 6H), 0.91 (s, 3H); m/z 491.2 (M+1).
화합물 TX63682 : TX63620 : (77 mg, 0.17 mmol), CH3CF2CO2H (22.7 mg, 0.21 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹였다. DCC (53 mg, 0.26 mmol) 및 DMAP (8.4 mg, 0.069 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하였다. 여액을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63682 (75 mg, 81% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.02 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 2.79 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.78 (t, 3H, J = 19.3 Hz), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.17-2.35 (m, 15 H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); m/z = 541.3 (M+1).
화합물 TX63984 : 10% Pd/C (30 mg)을 TX63682 (100 mg, 0.18 mmol)의 EtOAc (2 mL) 중 용액에 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 수소화(풍선)한 후, 실리카겔 패드로 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-30% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63984 (85 mg, 85% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: 케톤:엔올 이성질체들의 3:1 혼합물, m/z = 543.3 (M+1); 케톤 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.89 (bs, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.72 (dd, 1H, J = 5.8, 13.6 Hz), 2.97 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.74 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J = 5.9, 13.2 Hz), 2.46 (m, 1H), 1.76 (t, 3H, J = 19.3 Hz), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.10-2.15 (m, 16H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
화합물 24: TMSCHN2 (에테르 중의 2.0 M 용액, 10.60 mL, 21.20 mmol)을 화합물 23 (10.00 g, 21.16 mmol)의 톨루엔 (150 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 혼합물에 0 ℃에서 가하였다. 상기 불균일한 반응혼합물을 0-10 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가량의 TMSCHN2 (에테르 중의 2.0 M 용액, 5.30 mL, 10.60 mmol)을 가하였다. 추가 1 시간 후, 반응을 AcOH로 종료시켰다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 EtOH 로 재결정하여 화합물 24 (5.20 g, 51% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 모액을 농축하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 70% EtOAc로 용출)로 정제하여 두 번째 수확으로서 화합물 24 (4.60 g, 45% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 487.3 (M+1), 451.4.
화합물 25: DMSO (6.75 mL, 95.03 mmol)을 옥살릴 클로라이드 (4.02 mL, 47.51 mmol)의 CH2Cl2 (50 mL) 중 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (45 mL) 중의 화합물 24 (4.63 g, 9.51 mmol)을 -78 ℃에서 가하였다. 1 시간 동안 더 교반한 후, 반응혼합물을 Et3N (26.5 mL, 190.2 mmol)로 처리하고, 30 분 동안 주위온도에서 계속 교반하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 농축하여 화합물 25을 얻었다: m/z = 483.3 (M+1). 화합물 25를 추가의 정제공정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 26: NaOMe (3.30 mL, 14.43 mmol)을 화합물 25의 MeOH (95 mL) 중 혼합물에 실온에서 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. MTBE 및 6 N HCl 수용액 (2.50 mL, 15.00 mmol)을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 수성의 세척액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층들을 합하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2 (30 mL) 및 EtOH (30 mL)에 녹였다. 용액을 회전증발기를 사용하여 증발시켜 CH2Cl2을 제거하였다. 얻어진 백색 슬러리를 실온에서 60　시간 동안 방치한 후, 침전물을 여과하여 모으고, EtOH로 세척하여 화합물 26 (3.29 g, 화합물 24로부터 76% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 455.3 (M+1).
화합물 27: NaOMe (24.80 mL, 108.5 mmol)을 화합물 26 (3.29 g, 7.24 mmol) 및 HCO2Et (17.4 mL, 216.3 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, THF (5 mL)을 가하였다. 추가 2 시간 후, THF (5 mL)을 다시 가하고, 반응혼합물을 3 시간 동안 더 교반하였다. 반응혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. MTBE 및 6 N HCl (19 mL, 114 mmol)을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH2OH-HCl (760 mg, 10.94 mmol), EtOH (162 mL) 및 물 (8 mL)와 혼합하였다, 및 반응혼합물을 55 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOH를 회전증발기를 사용하여 제거한 후, 얻어진 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 10 분 동안 환류하면서 MeOH (10 mL)로 분쇄 (triturate)하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하여 모으고, MeOH로 세척하고, 16 시간 동안 진공 건조하여 화합물 27 (2.87 g, 83% 수율)을 회색을 띤 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 480.3 (M+1).
화합물 28: AcO2H (AcOH 중의 39%, 410 ㎕, 3.15 mmol)을 화합물 27 (1.00 g, 2.08 mmol)의 AcOH (10.4 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, Na2SO3 수용액으로 처리하였다. 생성물을 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층들을 합하여 Na2SO3 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-25% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 28 (825 mg, 80% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 496.3 (M+1).
화합물 29: NaOMe (570 ㎕, 2.49 mmol)을 화합물 28 (823 mg, 1.67 mmol) 및 MeOH (17 mL)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하여 화합물 29을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 496.3 (M+1). 화합물 29를 추가의 정제공정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 TX63749 : DBDMH (236 mg, 0.83 mmol)의 DMF (4 mL) 중 용액을 시아노케톤 29 의 DMF (4.25 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (0.40 mL, 4.96 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 3 시간 동안 가열한 후, EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2/EtOH로 분쇄 (triturate)하여 화합물 TX63749 (744 mg, 화합물 28로부터 90% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 494.3 (M+1), 434.3 (M-CO2Me); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.63 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.68 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 4.4, 16.3 Hz), 2.33-2.46 (m, 2H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.14 (s, 3H), 1.09-2.00 (m, 16H), 1.07 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 TX63797 : LiBr (1.20 g, 13.82 mmol)을 화합물 TX63749 (684 mg, 1.39 mmol), NaOAc (280 mg, 3.41 mmol) 및 DMAc (14 mL)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 불균질 혼합물을 150 ℃ N2 버블 하에 6 시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액, 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-30% EtOAc로 용출시키고, 이어서, CH2Cl2 중의 0-5% MeOH로 용출)로 정제하여 화합물 TX63797 (404 mg, 61% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 480.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.65 (s, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.76 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 2.51 (dd, 1H, J = 4.5, 16.4 Hz), 2.35-2.47 (m, 2H), 1.20 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15-2.05 (m, 16H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
화합물 30: 옥살릴 클로라이드 (0.22 mL, 2.60 mmol) 및 촉매량의 DMF을 순차적으로 화합물 TX63797 (407 mg, 0.85 mmol)의 CH2Cl2 (17 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 주위온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 회전증발기를 사용하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔 (3 ×10 mL)와 공비혼합물로 하여 남아 있던 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 화합물 30 (490 mg)을 밝은 황색 폼 고체 상태로 얻었다. 화합물 30 을 추가의 정제공정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 TX63680 : EtNH2 (THF 중의 2.0 M 용액, mL, mmol)을 화합물 30 (mg, mmol)의 CH2Cl2 ( mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 Na2SO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 70% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63680 (18 mg, 88% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 507.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 5.66 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 3.33 (m, 2H), 2.87 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.50 (dd, 1H, J = 4.5, 16.2 Hz), 2.34-2.47 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 3H), 1.72-1.84 (m, 3H), 1.14-1.65 (m, 13H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
화합물 31: NaOMe (71 ㎕, 0.31 mmol)을 화합물 27 (100 mg, 0.21 mmol) 및 MeOH (2.1 mL)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, THF (0.4 mL)을 가하였다. 2 시간 동안 더 가열한 후, 및 실온으로 냉각하였다. MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-30% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 31 (95 mg, 95% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 480.3 (M+1).
화합물 TX63779 및 TX63795 : DDQ (47 mg, 0.21 mmol)을 화합물 31 (95 mg, 19.8 mmol)의 벤젠 (2 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 20 분 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 유기층의 색이 거의 없어질 때까지 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고, 실리카겔 패드로 여과하였는데, EtOAc/헥산 (1/1)로 용출하였다. 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2 (0.5 mL)에 녹이고, Ac2O (0.1 mL, 1.06 mmol), 피리딘 (0.2 mL, 2.48 mmol) 및 촉매량의 DMAP로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-25% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63779 (26 mg, 27% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 478.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.75 (s, 1H), 5.36 (t, 1H, J = 3.4 Hz), 3.64 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.87-2.18 (m, 4H), 1.07-1.75 (m, 14H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
칼럼으로부터, 또한 화합물 TX63795 (44 mg, 43% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 522.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.33 (t, 1H, J = 3.4 Hz), 3.63 (s, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.86-2.08 (m, 4H), 1.00-1.74 (m, 18H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
화합물 TX63807 : CF3CH2NH2 (19 ㎕, 0.24 mmol)을 화합물 30 (40 mg, 0.08 mmol)의 CH2Cl2 (0.80 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 주위온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중의 0%로부터 15% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63807 (28 mg, 62% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 561.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.65 (s, 1H), 5.93 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.08 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.84 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 2.78 (m, 1H), 2.49 (dd, 1H, J = 4.6, 16.3 Hz), 2.34-2.47 (m, 2H), 2.11 (ddd, 1H, J = 4.0, 14.2, 14.2 Hz), 1.98 (m, 2H), 1.22-1.85 (m, 13H), 1.21 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
화합물 TX63811 : 이미다졸 (16 mg, 0.24 mmol)을 화합물 30 (40 mg, 0.08 mmol)의 벤젠 (0.80 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 주위온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 65% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63811 (34 mg, 80% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 530.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.32 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.95 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 2.51 (dd, 1H, J = 4.6, 16.4 Hz), 2.34-2.47 (m, 2H), 2.26 (ddd, 1H, J = 3.6, 14.3, 14.3 Hz), 2.10 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 3H), 1.72-1.92 (m, 3H), 1.30-1.62 (m, 8H), 1.19 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
화합물 TX63812 : 모르폴린 (27 ㎕, 0.25 mmol)을 화합물 30 (40 mg, 0.08 mmol)의 CH2Cl2 (0.80 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 주위온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 60% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63812 (30 mg, 68% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 549.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 3.61-3.77 (m, 8H), 3.16 (bs, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.34-2.50 (m, 3H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.12-1.85 (m, 13H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
화합물 TX63814 : Et3N (56 ㎕, 0.40 mmol) 및 NH2OH-HCl (21 mg, 0.30 mmol)을 순차적으로 화합물 30 (50 mg, 0.10 mmol)의 THF (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 1　시간 동안 교반한 후, EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 100% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63814 을 얻었으며, 이것에는 소량의 불순물이 포함되어있다. 화합물을 다시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중의 0%로부터 5% MeOH로 용출)로 정제하여 화합물 TX63814 (24 mg, 48% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 495.2 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (bs, 1H), 2.79 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.52 (dd, 1H, J = 4.5, 16.4 Hz), 2.35-2.48 (m, 2H), 1.72-2.14 (m, 6H), 1.21-1.63 (m, 10H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
화합물 TX63815 : Et3N (56 ㎕, 0.40 mmol) 및 NH2OMe-HCl (25 mg, 0.30 mmol)을 순차적으로 화합물 30 (50 mg, 0.10 mmol)의 THF (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 1　시간 동안 교반한 후, EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 65% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63815 (31 mg, 61% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 509.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.39 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.87 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 2.73 (m, 1H), 2.35-2.53 (m, 3H), 1.75-2.10 (m, 6H), 1.22-1.63 (m, 10H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
화합물 TX63816 : NH3 (MeOH 중의 2.0 M, 0.45 mL, 0.90 mmol)을 화합물 30 (150 mg, 0.30 mmol)의 MTBE (3 mL) 및 CH2Cl2 (3 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃에서 교반하고, 이어서, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하고, 1 N HCl 수용액, 및 물. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 100% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63816 (120 mg, 83% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 479.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.65 (s, 1H), 5.64 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 2.91 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 2.72 (m, 1H), 2.35-2.53 (m, 3H), 1.76-2.10 (m, 6H), 1.22-1.63 (m, 10H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
화합물 TX63817 : Et3N (65 ㎕, 0.47 mmol) 및 TFAA (39 ㎕, 0.28 mmol)을 순차적으로 화합물 TX63816 (90 mg, 0.19 mmol)의 CH2Cl2 (1.9 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층들을 합하여 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 35% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63817 (65 mg, 75% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 461.3 (M+1); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.65 (s, 1H), 3.05 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 2.42-2.59 (m, 4H), 1.98-2.21 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 5H), 1.34 (s, 3H), 1.15-1.32 (m, 4H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.20 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
화합물 TX63842 : DBU (14 ㎕, 0.09 mmol), EtI (6.7 ㎕, 0.08　mmol), 화합물 TX63797 (40 mg, 0.083 mmol) 및 톨루엔 (0.83 mL)의 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 25% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63842 (26 mg, 61% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 508.4 (M+1), 434.2 (M-CO2Et); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.65 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.72 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 2.49 (dd, 1H, J = 4.7, 16.3 Hz), 2.43 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H, J = 13.5, 16.0 Hz), 1.99 (dd, 1H, J = 4.5, 13.4 Hz), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.40-1.72 (m,7H), 1.33 (ddd, 1H, J = 4.4, 13.9, 13.9 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.20 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.15 (s, 3H), 1.10-1.26 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
화합물 TX63843 : n-BuNH2 (30 ㎕, 0.30 mmol)을 화합물 30 (50 mg, 0.10 mmol)의 CH2Cl2 (1.0 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액, 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 40% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63843 (37 mg, 69% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 535.3 (M+1); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.64 (s, 1H), 5.65 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 3.25 (m, 2H), 2.86 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.48 (dd, 1H, J = 4.6, 16.3 Hz), 2.43 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H, J = 13.6, 16.2 Hz), 1.92-2.08 (m, 3H), 1.71-1.82 (m, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.15 (s, 3H), 1.10-1.62 (m, 14H), 1.09 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.92 (s, 3H).
화합물 32: DIBAL-H (톨루엔 중의 1.0 M 용액, 7.3 mL, 7.30 mmol)을 화합물 27 (1.00 g, 2.08 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 (1 mL) 및 1 N HCl 수용액 (50 mL)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 30% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 32 (0.90 g, 96% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 452.3 (M+1).
화합물 33: Ac2O (0.8 mL, 8.47 mmol) 및 DMAP (10 mg, 0.08 mmol)을 화합물 32 (400 mg, 0.88 mmol)의 피리딘 (1.6 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 1N HCl 수용액, NaHCO3 수용액, 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하였다. 용액을 실리카겔 패드로 여과하고, 농축하여 화합물 33 (420 mg, 96% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 494.3 (M+1).
화합물 34: AcO2H (AcOH 중의 39%, 210 ㎕, 1.62 mmol)을 화합물 33 (533 mg, 1.08 mmol)의 AcOH (5.4 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 7 시간 동안 가열한 후, 추가량의 AcO2H (AcOH 중의 39%, 100 ㎕, 0.77 mmol)을 가하였다. 추가 13 시간 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, Na2SO3 수용액으로 처리하였다. 생성물을 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층들을 합하여 Na2SO3 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 34 (440 mg, 80% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 510.3 (M+1).
화합물 35: NaOMe (0.35 mL, 1.53 mmol)을 화합물 34 (315 mg, 0.62 mmol) 및 MeOH (6 mL)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각하였다. MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-70% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 35 (290 mg, 99% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 468.3 (M+1).
화합물 TX63839 : 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (81 mg, 0.28 mmol)의 DMF (1.5 mL) 중 용액을 화합물 35 (290 mg, 0.62 mmol)의 DMF (1.5 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (200 ㎕, 2.48 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 1.5 시간 동안 더 가열하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 65% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63839 (235 mg, 81% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 466.3 (M+1); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.65 (s, 1H), 3.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.71 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 2.52 (dd, 1H, J = 4.6, 16.6 Hz), 2.45 (m, 1H), 2.39 (dd, 1H, J = 13.5, 16.4 Hz), 2.21 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H, J = 4.7, 13.6 Hz), 1.43-1.90 (m, 8H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.22-1.34 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 TX63840 : Ac2O (50 ㎕, 0.47 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 화합물 TX63839 (25 mg, 0.05 mmol) 및 피리딘 (0.2　mL)의 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 1N HCl 수용액, NaHCO3 수용액, 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중의 0%로부터 10% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63840 (28 mg, 99% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 508.3 (M+1), 448.2 (M-OAc); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.65 (s, 1H), 4.13 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 3.88 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 2.79 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 2.51 (dd, 1H, J = 4.6, 16.5 Hz), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (dd, 1H, J = 4.7, 13.3 Hz), 1.94 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 4H), 1.43-1.64 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.03-1.08 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 TX63841 : TFAA (26 ㎕, 0.18 mmol)을 화합물 TX63839 (43 mg, 0.09 mmol) 및 Et3N (39 ㎕, 0.28 mmol)의 CH2Cl2 (1　mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 25% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63841 (45 mg, 87% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 562.3 (M+1); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.64 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.71 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 4.6, 16.6 Hz), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.69-1.89 (m, 4H), 1.45-1.65 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.18 (s, 3H), 1.09-1.33 (m, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
화합물 TX63858 : 메틸 트리플레이트 (17 ㎕, 0.15 mmol)을 화합물 TX63839 (40 mg, 0.09 mmol) 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 (35 mg, 0.17 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 주위온도에서 16 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하여 반응을 종료시켰다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 1 N HCl 수용액, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 40% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63858 (31 mg, 75% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 480.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.68 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 3.20 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 2.80 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 2.38-2.56 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.06 (dd, 1H, J = 4.6, 13.1 Hz), 1.72-1.92 (m, 5H), 1.46-1.68 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02-1.34 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
화합물 TX63859 : 화합물 TX63839 (85 mg, 0.18 mmol), DMSO (2.2 mL), AcOH (2.2 mL) 및 Ac2O (1.1 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 NaHCO3 포화수용액(80 mL)에 실온에서 천천히 가하였다. 40 분 동안 교반한 후, 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 30% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63859 (77 mg, 80% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 478.3 (M-MeS); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.68 (s, 1H), 4.67 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.31 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.88 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 2.30-2.56 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 5H), 1.46-1.67 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.24 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.03-1.35 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
화합물 TX63860 : DAST (24 ㎕, 0.18 mmol) 을 화합물 TX63859 (63 mg, 0.12 mmol), NBS (32 mg, 0.18 mmol) 및 4Å MS의 CH2Cl2 (1.5 mL) 중 혼합물에 0 ℃에서 가하였다. 50 분 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 Na2SO3 수용액, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 35% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63860 (31 mg, 52% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 478.3 (M-F); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.68 (s, 1H), 5.28 (m, 2H), 3.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.52 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 2.75 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 2.37-2.58 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H, J = 4.7, 13.2 Hz), 1.93 (ddd, 1H, J = 4.8, 13.9, 13.9 Hz), 1.74-1.87 (m, 4H), 1.46-1.67 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.05-1.35 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
화합물 36: DCC (171 mg, 0.83 mmol) 및 DMAP (26 mg, 0.21 mmol)을 차례대로, 화합물 13 (300 mg, 0.63 mmol) 및 3-하이드록시-4-메틸-2(3H)-티아졸티온 (123 mg, 0.84 mmol)의 CH2Cl2 중 용액에 실온에서 가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 헥산 (2 mL)을 가하였다. 혼합물을 여과하였다. 침전물을 CH2Cl2/헥산 (1:1, 10 mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액들을 합하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 36 (305 mg, 80% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 434.2 (M- C5H4NO2S2). 얻어진 화합물 36 에는 불순물로서 소량의 N,N'-디사이클로헥실우레아가 포함되어 있으며, 추가의 정제공정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 37: Bu3SnH (0.33 mL, 1.24 mmol) 및 AIBN (9 mg, 0.05 mmol)을 화합물 36 (305 mg, 0.50 mmol)의 벤젠 (20 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 25 분 동안 환류 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 20% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 37 (84 mg, 38% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 칼럼으로부터, 또한 두 번째 수확으로서 화합물 37 (111 mg, 51% 수율)을 얻었으며, 이것에는 소량의 불순물이 포함되어있다. 화합물 37: m/z = 436.3 (M+1).
화합물 38: NaOMe (66 ㎕, 0.29 mmol)을 화합물 37 (84 mg, 0.19 mmol) 및 MeOH (1.9 mL)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 30% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 38 (86 mg, 99% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 436.3 (M+1).
화합물 TX63869 : DBDMH (28 mg, 0.10 mmol)의 DMF (0.5 mL) 중 용액을 시아노케톤 38 (86 mg, 0.20 mmol)의 DMF (0.5 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (48 ㎕, 0.59 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 25% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63869 (72 mg, 84% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 434.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.75 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.57 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10-1.92 (m, 16 H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
화합물 39: 화합물 13 (600 mg, 1.21 mmol), DDQ (305 mg, 1.34 mmol) 및 톨루엔 (12 mL)의 혼합물을 바이오티지(Biotage) 마이크로웨이브 반응기 내 115 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. CH2Cl2을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 40% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 39 (272 mg, 47% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 478.3 (M+1).
화합물 40: 화합물 39 (180 mg, 0.38 mmol)을 EtOH (4.8 mL), THF (2.4 mL) 및 물 (0.6 mL)에 녹였다. NaOH (2.5 N 수용액, 0.75 mL, 1.88 mmol)을 실온에서 가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하여 화합물 40 (180 mg)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 478.3 (M-17). 화합물 40을 추가의 정제공정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 41: 화합물 40 (80 mg, 0.16 mmol)을 톨루엔 (1.2 mL) 및 MeOH (0.4 mL)에 녹이고, 혼합물을 -20 ℃로 냉각시켰다. TMSCHN2 (에테르 중의 2.0 M 용액, 96 ㎕, 0.19 mmol)을 적가하였다. 10 분 동안 교반한 후, AcOH 및 EtOAc을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 40% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 41 (36 mg, 화합물 39로부터 42% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 492.3 (M-17).
화합물 TX63870 : DBDMH (10 mg, 0.035 mmol)의 DMF (0.17 mL) 중 용액을 화합물 41 (36 mg, 0.07 mmol)의 DMF (0.18 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (17 ㎕, 0.21 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 40% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63870을 얻었으며, 이것에는 소량의 불순물이 포함되어있다. 생성물을 다시 PTLC (실리카겔, 헥산 중의 40% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63870 (26 mg, 72% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 490.3 (M-17); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.67-2.00 (m, 7H), 1.55 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95-1.45 (m, 7H), 0.89 (s, 3H).
화합물 42: 화합물 40 (100 mg, 0.20 mmol)을 MTBE (2 mL) 및 CHCl3 (2 mL)에 녹이고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. CH3CHN2 (MTBE 중의 1.0 M 용액, N-니트로소-N-에틸우레아 및 KOH로부터 용시 제조)을, 화합물 40 이 완전히 소모될 때까지 적가하였다. 반응혼합물에 5 분 동안 질소를 버블시켜 과량의 CH3CHN2 를 날려버렸다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 35% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 42 (19 mg, 화합물 39로부터 18% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 506.3 (M-17).
화합물 TX63901 : DBDMH (5.2 mg, 0.018 mmol)의 DMF (0.09 mL) 중 용액을 화합물 42 (19 mg, 0.036 mmol)의 DMF (0.09 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (9 ㎕, 0.11 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 PTLC (실리카겔, 헥산 중의 33% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63901 (13 mg, 68% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 504.3 (M-17); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.06 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.67-1.89 (m, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95-1.47 (m, 7H), 0.89 (s, 3H).
화합물 43: LiAlH4 (THF 중의 2.0 M, 0.73 mL, 1.46 mmol)을 화합물 39 (350 mg, 0.73 mmol)의 THF (7 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 0　℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 물로 반응을 종료시켰다. EtOAc 및 1 N HCl 수용액을 가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 분별깔때기에 옮기고. 유기추출액을 분리하여 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 70% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 43 (165 mg, 47% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 484.3 (M+1).
화합물 44 및 45: Ac2O (40 ㎕, 0.42 mmol)을 화합물 43 (163 mg, 0.34 mmol), 피리딘 (136 ㎕, 1.68 mmol) 및 DMAP (4 mg, 0.03 mmol)의 CH2Cl2 (3.3 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 1N HCl 수용액, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 44 (133 mg, 75% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 526.3 (M+1). 칼럼으로부터, 또한 몇몇 화합물 43 및 45 (모두 합쳐 58 mg)을 얻었다.
화합물 46: NaOMe (82 ㎕, 0.36 mmol)을 마지막 반응에서 얻어진 화합물 43 및 45 (58 mg)의 MeOH (1.2 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 60% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 46 (33 mg, 60%)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 466.3 (M-17), 448.3.
화합물 TX63904 : DBDMH (9.5 mg, 0.033 mmol)의 DMF (0.16 mL) 중 용액을 화합물 46 (32 mg, 0.066 mmol)의 DMF (0.17 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (16 ㎕, 0.20 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63904 (28 mg, 88% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 446.3 (M-35); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.16 (s, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 4.28 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.13 (b, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.13 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 1.89 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.19 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.00-1.80 (m, 15H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
화합물 47: 화합물 44 (132 mg, 0.25 mmol), NMO (45 mg, 0.38 mmol) 및 4 Å MS의 CH2Cl2 (5 mL) 중의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. TPAP (9 mg, 0.025 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, Na2SO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 물로 세척하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중의 0%로부터 10% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 47 (95 mg, 72% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 524.3 (M+1), 508.3.
화합물 48: NaOMe (103 ㎕, 0.45 mmol)을 화합물 47 (94 mg, 0.18 mmol)의 MeOH (1.8 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 48 (77 mg, 89% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 464.3 (M-17).
화합물 TX63908 : DBDMH (23 mg, 0.080 mmol)의 DMF (0.4 mL) 중 용액을 화합물 48 (77 mg, 0.16 mmol)의 DMF (0.4 mL) 중 용액에 0　℃에서 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (39 ㎕, 0.48 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63908 (66 mg, 86% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 462.2 (M-17); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.08 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.12 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 2.89 (bs, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.69-1.88 (m, 7H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.05-1.35 (m, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
화합물 TX63909 : Ac2O (26 ㎕, 0.28 mmol) 및 DMAP (1 mg, 0.008 mmol)을 화합물 TX63908 (32 mg, 0.067 mmol) 및 피리딘 (54 ㎕, 0.67 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 1N HCl 수용액, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 30% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63909 (30 mg, 94% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 504.3 (M-17); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.08 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.39 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 2.48 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 6H), 1.58 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (m, 1H), , 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10-1.39 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
화합물 49 및 50: LiAlH4 (THF 중의 2.0 M, 0.10 mL, 0.20 mmol)을 화합물 39 (200 mg, 0.42 mmol)의 THF (4 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물로 반응을 종료시켰다. EtOAc 및 1 N HCl 수용액을 가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 분별깔때기에 옮기고. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 49 및 50의 혼합물 (3:1 비율, 145 mg, 72% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 화합물 49: m/z = 482.3 (M+1). 화합물 50: m/z = 480.3 (M+1).
화합물 51 및 52: 화합물 49 및 50 (145 mg, 0.30 mmol)의 CH2Cl2 (6 mL) 중 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. DAST (59 ㎕, 0.45 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 주위온도에서 20 분 동안 교반한 후, CaCl2 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 25% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 51 및 52의 혼합물 (66 mg)을 백색 고체 상태로 얻었다.
화합물 52: 화합물 51 및 52의 혼합물을 아세톤 (3 mL)에 녹이고, 및 0 ℃로 냉각시켰다. 존스 시약을, 오렌지 색이 없어지지 않고 지속할 때까지 적가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, i-PrOH을 가하였다. 실온에서 5 분 동안 더 교반한 후, 반응혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 25% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 52 (57 mg, 화합물 49 및 50로부터 39% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 482.2 (M+1).
화합물 53: NaOMe (41 ㎕, 0.18 mmol)을 화합물 52 (57 mg, 0.12 mmol)의 MeOH (1.2 mL) 및 THF (0.6 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하여 화합물 53 (57 mg)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 482.2 (M+1).
화합물 TX63907 : DBDMH (17 mg, 0.059 mmol)의 DMF (0.30 mL) 중 용액을 화합물 53 (57 mg, 0.12 mmol)의 DMF (0.29 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (29 ㎕, 0.36 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 45% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63907 (46 mg, 화합물 52로부터 81% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 480.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.11 (s, 1H), 5.84 (dd, 1H, J = 2.6, 12.2 Hz), 5.09 (dd, 1H, J = 2.6, 45.1 Hz), 2.56 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.30-1.85 (m, 14 H), 1.25 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
화합물 54: 피리디늄 트리브로마이드 (311 mg, 0.88 mmol)의 MeCN (3 mL) 중 용액을 화합물 34 (388 mg, 0.76 mmol)의 MeCN (4.6 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 추가량의, MeCN (1 mL) 중의 피리디늄 트리브로마이드 (62 mg, 0.17 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 1 시간 동안 더 교반하였다. Na2SO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기층들을 합하여 1 N HCl 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 30% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 54 (256 mg, 66% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다.
화합물 55 및 56: LiAlH4 (THF 중의 2.0 M, 0.25 mL, 0.50 mmol)을 화합물 54 (250 mg, 0.49 mmol)의 THF (4.9 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가량의 LiAlH4 (THF 중의 2.0 M, 0.25 mL, 0.50 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 1 시간 동안 더 계속 교반하였다. 물을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. EtOAc 및 1 N HCl 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 100% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 55 (106 mg, 46% 수율). 칼럼으로부터, 또한 화합물 56 (107 mg, 46% 수율)을 얻었다.
화합물 57: 화합물 55 (103 mg, 0.21 mmol) 및 56 (60 mg, 0.12 mmol), NMO (82 mg, 0.70 mmol), 4 Å MS 및 CH2Cl2 (9 mL)을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. TPAP (16 mg, 0.045 mmol)을 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카겔 플러그로 여과하고, CH2Cl2/EtOAc (2:1)로 세척하였다. 여액 및 세척액들을 합하여 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 30% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 57 (140 mg, 86% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.40 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 8.08 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.75 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 2.71 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.55 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.28 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.15-1.70 (m, 12H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
화합물 58: CH2Cl2 (5.5 mL) 중의 화합물 57 (133 mg, 0.29 mmol), Na2HPO4 (71 mg, 0.5 mmol), m-CPBA (94 mg, 0.42 mmol)을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. Na2SO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 분별깔때기에 옮기고, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기추출액을 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 35% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 58 (117 mg, 85% 수율): m/z = 480.3 (M+1), 434.3.
화합물 59: NaOMe (140 ㎕, 0.61 mmol)을 화합물 58 (117 mg, 0.24 mmol)의 MeOH (2.4 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 35% 아세톤으로 용출)로 정제하여 화합물 59 (96 mg, 90% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 452.3 (M+1), 434.3.
화합물 TX63925 : DBDMH (30 mg, 0.10 mmol)의 DMF (0.5　mL) 중 용액을 화합물 59 (96 mg, 0.21 mmol)의 DMF (0.5 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (51 ㎕, 0.63 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63925 (90 mg, 94% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 450.2 (M+1), 432.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.48 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.50 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.18-1.81 (m, 11H), 1.10 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 1H), 0.90 (s, 3H).
화합물 TX63928 : Ac2O (30 ㎕, 0.32 mmol) 및 BF3-OEt2 (15 ㎕, 0.12 mmol)을 순차적으로 화합물 TX63925 (30 mg, 0.067 mmol)의 CH2Cl2 (0.3 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 10 분 동안 0 ℃에서 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 35% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63928 (11 mg, 34% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 432.2 (M-OAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.33 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.72 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.20-1.95 (m, 12H), 1.16 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 TX63929 : 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (11 ㎕, 0.092 mmol)을 화합물 TX63925 (30 mg, 0.066 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 제거하여 화합물 60. 화합물 60 을 MeOH (1 mL)에 녹이고, 및 K2CO3 (27 mg, 0.20 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63929 (20 mg, 화합물 TX63925로부터 61% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 432.2 (M-OCONH2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.47 (bs, 2H), 3.33 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.69 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.55-2.00 (m, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.37 (m, 1H), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
화합물 61: NaOMe (31 ㎕, 0.14 mmol)을 화합물 55 (43 mg, 0.089 mmol)의 MeOH (0.89 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 100% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 61 (35 mg, 81% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다.
화합물 TX63923 : DBDMH (10.7 mg, 0.037 mmol)의 DMF (0.37 mL) 중 용액을 화합물 61 (35 mg, 0.074 mmol)의 DMF (0.37 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (18 ㎕, 0.22 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1N HCl 수용액, Na2SO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 분리하여 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 65% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63923 (28 mg, 80% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 448.3 (M-17), 430.3 (M-35); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.14 (s, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 4.30 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.22-1.84 (m, 13H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.14 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
화합물 TX63820 : 화합물 TX63520 (95.5 mg, 0.2 mmol), 요오드화 알킬 (0.2 mmol), DBU (33.5 mg, 0.22 mmol)을 톨루엔 (2 mL)에 녹였다. 반응혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 칼럼에 직접 로딩시킴으로써 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-20 % EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63820 (18.6 mg, 18.4%, 순수한 분획들만 모았으며, 정제가 최적화되지 않았음). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.97 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.43-2.51 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 3H), 1.60-1.79 (m, 5H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.16-1.36 (m, 9H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 506 (M+1).
화합물 TX63821 : 화합물 TX63520 (95.5 mg, 0.2 mmol), 요오드화 알킬 (0.2 mmol), DBU (33.5 mg, 0.22 mmol)을 톨루엔 (2 mL)에 녹였다. 반응혼합물을 실온에서 18 h시간 동안 교반하고, 이어서 80 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 칼럼에 직접 로딩시킴으로써 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-20 % EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX73821 (84.1 mg, 75%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.09 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.93-3.10 (m, 1H), 2.96 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.43-2.51 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 3H), 1.40-1.95 (m, 15H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.16-1.40 (m, 10H), 1.25 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz); m/z 562 (M+1).
Figure 112013091579515-pct00115
화합물 TX63822 : 화합물 11 (0.2 mmol) 및 2,4-디메틸-1H-이미다졸 (19.2 mg, 0.2 mmol)을 톨루엔 (1 mL)에 넣고, 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 더 이상 반응이 일어나지 않을 때 추가적으로 2,4-디메틸-1H-이미다졸 (76.8 mg, 0.8 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 H2O (10 mL)를 넣어 반응을 종료시키고, CH2Cl2 (2×5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 플러그로 여과하고, 이어서 실리카겔 칼럼에 직접 로딩함으로써 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 2회, 헥산 중의 0-65 % EtOAc로 용출시키고 이어서 헥산 중의 0-60% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63822 을 백색 고체 (22.2 mg, 22%)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.06 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.56 (s, 3H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.95-2.16 (m, 3H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.58-1.77 (m, 4H), 1.15-1.45 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); m/z 556 (M+1).
화합물 TX64005 : 화합물 11 (0.3 mmol) 및 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (185 mg, 1.5 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 넣고, 및 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 H2O (10 mL)를 넣어 반응을 종료시키고, CH2Cl2 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaCl (포화수용액)으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 이어서 실리카겔 칼럼에 직접 로딩함으로써 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-70 % EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX64005 을 백색 고체 (52.6 mg, 30%) (순수한 분획들만 모았으며, 정제가 최적화되지 않았음)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.23 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 3.15-3.22 (m, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.83-2.05 (m, 4H), 1.56-1.79 (m, 4H), 1.15-1.52 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H); m/z 586 (M+1).
화합물 TX64006 : 화합물 11 (0.3 mmol) 및 하이드록실아민 염산염 (62.6 mg, 0.9 mmol)을 THF (4.5 mL)에 넣었다. Et3N (0.5 mL) 및 H2O (0.3 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 HCl (15 mL)를 넣어 반응을 종료시키고, EtOAc (2×15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaCl (포화수용액)으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 감압 농축하여 고체 잔사를 얻은 후, 이를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)로 정제하여 화합물 TX64006 을 백색 고체 (44.4 mg, 30%)로 얻었다 (순수한 분획들만 모았으며, 정제가 최적화되지 않았음). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.21 (s, br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, br, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.01 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.86-2.97 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.15-1.79 (m, 12H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); m/z 493 (M+1).
화합물 TX64007 : 화합물 11 (0.3 mmol) 및 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵탄 옥살레이트 (124.7 mg, 0.66 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 넣었다. Et3N (418 ㎕, 3 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 HCl (5 mL)를 넣어 반응을 종료시키고, 및 CH2Cl2 (2×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaCl (포화수용액)으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 이어서 실리카겔 칼럼에 직접 로딩함으로써 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-75% EtOAc)로 정제하여 화합물 TX64007 을 백색 폼 (56.8 mg, 34%)으로 얻었다 (순수한 분획들만 모았으며, 정제가 최적화되지 않았음). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.79 (s, 4H), 4.33 (s, br, 4H), 2.90-3.01 (m, 2H), 2.41-2.51 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.13-1.82 (m, 13H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.01 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); m/z 559 (M+1).
일반 제법 A: 화합물 11 (약 0.2 mmol) 및 치환된 아민 (사용량은 표 2 참조)을 톨루엔 (2 mL)에 넣고, 및 혼합물을 실온에서 1 분 동안 교반하였다. NaOH (10%, 1 mL)을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 교반하였다 (반응시간은 표 2 참조). 반응혼합물에 HCl (5 mL)를 넣어 반응을 종료시키고, 및 CH2Cl2 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaCl (포화수용액)으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 이어서 실리카겔 칼럼에 직접 로딩함으로써 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-30% EtOAc)로 정제하여 대응되는 유도체를 얻었다:
화합물 TX63823 : 백색 고체 (59.1 mg, 60%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.57 (s, br, 4H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.15 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 2.44-2.51 (m, 1H), 1.52-2.03 (m, 14H), 1.14-1.52 (m, 5H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); m/z 531 (M+1).
화합물 TX63880 : 백색 폼 (63.3 mg, 58%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.62 (s, br, 4H), 3.29-3.45 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.14-1.92 (m, 20H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); m/z 545 (M+1).
화합물 TX63881 : 백색 폼 (60.4 mg, 55%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.59-3.79 (m, 8H), 3.38 (s, br, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.15-1.52 (m, 12H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); m/z 547 (M+1).
일반 제법 B: 화합물 11 (약 0.2 mmol) 및 치환된 아민 (사용량은 표 2 참조)을 CH2Cl2 (2 mL)에 넣었다. Et3N (0.5 mL)을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 교반하였다 (반응시간은 표 2 참조). 반응혼합물에 HCl (5 mL)를 넣어 반응을 종료시키고, 및 CH2Cl2 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 NaCl (포화수용액)으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 이어서 실리카겔 칼럼에 직접 로딩함으로써 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여 대응되는 유도체를 얻었다:
화합물 TX63824 : 백색 고체 (9.9 mg, 10%); (실리카겔, 헥산 중의 0-30% EtOAc; 순수한 분획들만 모았으며, 정제가 최적화되지 않았음). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 3.06 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.75-2.89 (m, 4H), 2.45-2.52 (m, 1H), 1.53-2.01 (m, 8H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.13-1.40 (m, 5H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); m/z 491 (M+1).
화합물 TX63882 : 백색 폼 (8.3 mg, 8.2%); (실리카겔, 2회, 헥산 중의 0-15% EtOAc, 이어서 헥산 중의 0-35% EtOAc; 순수한 분획들만 모았으며, 정제가 최적화되지 않았음). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.15-1.92 (m, 14H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); m/z 507 (M+1).
화합물 TX63825 : 백색 고체 (29.0 mg, 27%) (실리카겔, 헥산 중의 0-20% EtOAc; 순수한 분획들만 모았으며, 정제가 최적화되지 않았음). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.16 (s, br, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.90-5.00 (m, 3H), 4.40-4.52 (m, 2H), 3.06 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.15-1.93 (m, 14H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); m/z 533 (M+1).
일반 제법 C: 화합물 11 (약 0.2 mmol) 및 치환된 아민 (사용량은 표 2 참조)을 톨루엔 (2 mL)에 넣고, 반응혼합물을 80　oC (반응시간은 표 2 참조)에서 교반하였다. 반응혼합물에 HCl (5 mL)를 넣어 반응을 종료시키고, CH2Cl2 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaCl (포화수용액)으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 이어서 실리카겔 칼럼에 직접 로딩함으로써 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여 대응되는 유도체를 얻었다:
화합물 TX63878 : 백색 폼 (64.1 mg, 63.5%); (실리카겔, 헥산 중의 0-15% EtOAc). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.43-2.50 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.15-1.91 (m, 14H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.02 (s, 6H), 0.91 (s, 3H); m/z 505 (M+1).
화합물 TX63877 : 매우 밝은 황색 고체 (48.6 mg, 45.6%); (실리카겔, 헥산 중의 0-15% EtOAc). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.76 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 3.20-3.33 (m, 2H), 3.07 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 1.85-2.01 (m, 2H), 1.15-1.84 (m, 17H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.91 (s, 3H); m/z 533 (M+1).
화합물 11: DMF (5 방울)을 화합물 TX63520 (771 mg, 1.61 mmol) 및 (COCl)2 (0.41 mL, 4.8 mmol)의 CH2Cl2 (16 mL) 중 0 ℃ 용액에 가하고, 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 4 시간 동안 가온하였다. 얻어진 용액을 황색 폼이 되도록 농축하고, CH2Cl2 (15 mL)와 공비혼합물로 하여 정제하고, 진공 건조하여 화합물 11을 황색 폼상태로 얻었다. 황색 폼을 CH2Cl2 (16 mL)에 녹여 스톡용액 (stock solution) (약 0.1 M)을 얻었으며, 이를 다음 반응에서 사용하였다.
화합물 TX63784 : 메톡시아세트산 하이드라자이드 (67.2 mg, 0.645 mmol) 및 TEA (0.21 mL, 1.5 mmol)을 스톡 (stock) 11 (CH2Cl2 중의 0.1 M, 3.7 mL, 0.37 mmol)에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, 1 M HCl (25 mL) 및 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63784 (151 mg, 72 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.02 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.18 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.03 (m, 1H), 2.47 (qd, 1H, J = 6.7, 12.8 Hz), 1.99 (m, 4H), 1.63 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); m/z 564.3 (M+1).
화합물 TX63790 : 화합물 TX63784 (136 mg, 0.241 mmol), TsOH·H2O (43.4 mg, 0.228 mmol) 및 PhMe (12 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 딘스탁 (Dean-Stark) 장치로 물 제거와 함께 격렬하게 환류 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화수용액 (15 mL) 및 브라인 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 70 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63790 (67.0 mg, 51 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.00 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.03 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.46 (qd, 1H, J = 6.6, 12.8 Hz), 2.21 (dt, 1H, J = 4.0, 13.2 Hz), 1.91 (m, 4H), 1.65 (m, 5H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (m, 5H), 1.24 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.16 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 0.95 (s, 3H); m/z 546.3 (M+1).
화합물 TX63785 : 포름산 하이드라자이드 (55.9 mg, 0.931 mmol) 및 TEA (0.26 mL, 1.9 mmol)을 스톡 11 (CH2Cl2 중의 0.1 M, 4.6 mL, 0.46 mmol)에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, 1 M HCl (25 mL) 및 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63785 (112 mg, 47 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.17 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.03 (s, 1H), 3.17 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.02 (m, 1H), 2.47 (qd, 1H, J = 6.8, 12.6 Hz), 2.09 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.64 (m, 8 H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (m, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); m/z 520.3 (M+1).
화합물 TX63789 : 화합물 TX63785 (94 mg, 0.181 mmol), TsOH·H2O (34.4 mg, 0.181 mmol) 및 PhMe (12 mL)의 혼합물을 45 분 동안 딘스탁 (Dean-Stark) 장치로 물 제거와 함께 격렬하게 환류 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화수용액 (25 mL) 및 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 75 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63789 (31.0 mg, 34 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.93 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 2.46 (qd, 1H, J = 6.2, 12.4 Hz), 2.22 (dt, 1H, J = 3.9, 14.1 Hz), 1.91 (m, 4H), 1.64 (m, 5H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (m, 5H), 1.24 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 0.95 (s, 3H); m/z 502.3 (M+1).
화합물 TX63786 : 아세트아마이드 옥심 (34.4 mg, 0.464 mmol) 및 TEA (0.14 mL, 1.00 mmol)을 스톡 11 (CH2Cl2 중의 0.1 M, 2.5 mL, 0.25 mmol)에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축하여 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63786 (82 mg, 61 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.06 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.47 (qd, 1H, J = 6.7, 12.6 Hz), 1.98 (s, 3H), 1.81 (m, 7H), 1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (m, 6H), 1.24 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 534.3 (M+1).
화합물 TX63787 : TX63786 (74 mg, 1 mmol)의 EtOAc (0.15 mL) 및 PhMe (1.35 mL) 중 용액을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하고, 200 ℃까지 20 분 동안 가열하였다. 용액을 농축하여 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 55 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63787 (17.2 mg, 24 %)을 회색을 띤 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.46 (qd, 1H, J = 6.5, 12.8 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.20 (dt, 1H, J = 4.0, 14.0 Hz), 1.90 (m, 3H), 1.65 (m, 7H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.23 (d, 3H, J = 8.0 Hz), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); m/z 516.3 (M+1).
화합물 62: 메틸 마그네슘 카르보네이트 (DMF 중의 2.0 M, 2.25 mL, 4.50 mmol) 및 7 (238 mg, 0.508 mmol)의 혼합물을, 지속적인 N2 살포하에 1.5 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각하고, EtOAc (75 mL)로 희석하고, 1M HCl (50 mL) 및 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하여 62 (257 mg, 99 %)을 회색을 띤 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 513.3 (M+1).
화합물 63: TMSCHN2 (THF 중의 2.0 M, 0.51 mL, 1.02 mmol)을 화합물 62 (257 mg, 0.501 mmol)의 THF (8.0 mL) 및 MeOH (2.0 mL) 중 0 ℃ 용액에 가하였다. 그 용액을 1.5 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화수용액 (50 mL) 및 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 45 % EtOAc)로 정제하여 63을 유리질의 고체로 얻었으며, 이를 다음 반응에서 사용하였다: m/z 527.4 (M+1).
화합물 TX63788 : 피리딘 (77 uL, 0.95 mmol)을 화합물 PhSeCl (168 mg, 0.876 mmol)의 CH2Cl2 (3 mL) 중 0℃ 용액에 가하였다. 15 분 후 화합물 63 (228 mg, 0.433 mmol)의 CH2Cl2 (8.7 mL) 중 용액을 가하고, 반응혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 1M HCl (2 ×5 mL)로 세척하고, 0 ℃로 냉각시키고, H2O2 (30 %, 0.42 mL)을 가하였다. 이상 (biphasic) 혼합물을 격렬하게 1 시간 동안 교반한 후, 이어서 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 10% Na2SO3 (25 mL) 및 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 50 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63788 (175 mg, 화합물 63로부터 수율 67 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.00 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.94 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.42 (qd, 1H, J = 6.5, 11.8 Hz), 1.87 (m, 3H), 1.59 (m, 8H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (m, 4H), 1.22 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 525.3 (M+1).
화합물 TX63830 : 화합물 TX63788 (353 mg, 0.673 mmol), KOH (1.89 g, 33.7 mmol), H2O (7 mL), 및 MeOH (21 mL)의 현탁액을 10 분 동안 환류 가열하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각하고, EtOAc (75 mL)로 희석하고, 1 M HCl (50 mL) 및 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 각각 0.5% HOAc을 함유하는, 헥산 중의 0 → 60 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63830 (210 mg, 61 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ12.50 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.60 (qd, 1H, J = 6.7, 12.7 Hz), 1.79 (m, 7H), 1.53 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.25 (m, 4H), 1.00 (s, 6H), 0.89 (s, 3H); m/z 511.4 (M+1).
화합물 TX63831 : 화합물 TX63788 (100.6 mg, 0.192 mmol) 및 NH3 (MeOH 중의 2.0 M, 9.5 mL, 19 mmol)의 혼합물을 실온에서 12일 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축하고 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63831 (39 mg, 40 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.66 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.62 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.91 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.49 (qd, 1H, J = 6.7, 12.2 Hz), 1.87 (m, 3H), 1.69 (m, 5H), 1.50 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (m, 4H), 1.23 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.00 (s, 6H), 0.89 (s, 3H); m/z 510.3 (M+1).
화합물 TX63716 : EDCI (192 mg, 1.00 mmol)을 화합물 TX63545 (286 mg, 0.617 mmol), N-Boc-Gly-OH (165 mg, 0.942 mmol), DMAP (20.7 mg, 0.169 mmol)의 CH2Cl2 (12.4 mL) 중 실온 용액에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1 M HCl (25 mL) 및 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 75 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63716 (326 mg, 85 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.98 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 6.0, 12.6 Hz), 2.35 (br d, 1H, J = 12.5 Hz), 1.89 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.27 (m, 5H), 1.26 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.12 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 565.3 (M-55) (M-C4H8+H).
화합물 TX63717 : HCl (1,4-디옥산 중의 4.0 M, 0.94 mL, 3.76 mmol)을 화합물 TX63716 (293 mg, 0.472 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 중의 실온 용액에 가하였다. 6 시간 후 용액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화수용액 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 50 → 100 % EtOAc, 모두 0.5% TEA 함유)로 정제하여 화합물 TX63717 (209 mg, 85 %)을 연한-황색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.48 (s, 2H), 3.01 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.49 (qd, 1H, J = 6.6, 12.7 Hz), 2.37 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.63 (m, 7H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.26 (m, 5H), 1.09 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 521.3 (M+1).
화합물 TX63832 : PhSeCl (334 mg, 1.74 mmol)을 화합물 7 (469 mg, 1.00 mmol)의 EtOAc (20 mL) 중의 실온 현탁액에 가하였다. 6 시간 후 얻어진 용액을 물 (2 ×25 mL)로 세척하고, 혼합물을 -20 ℃에서 하룻밤 보관하였다. 용액을 실온으로 가온하고, THF (8 mL) 및 H2O2 (30 %, 1.0 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 10% Na2SO3 (25 mL) 및 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 30 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63832 (255 mg, 55 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.31 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 6.05 (s, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.92 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.38 (qd, 1H, J = 5.8, 12.5 Hz), 1.87 (m, 3H), 1.57 (m, 8H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (m, 4H), 1.19 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (s, 3H);m/z 467.4 (M+1).
화합물 TX63833 : 화합물 TX63832 (231 mg, 0.495 mmol) 및 I2 (251 mg, 0.989 mmol)의 피리딘 (0.12 mL, 1.48 mmol) 및 THF (10 mL) 중 용액을 17 시간 동안 환류 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고; EtOAc (100 mL)로 희석하고; Na2S2O3 포화수용액 (40 mL), 1 M HCl (50 mL), 및 NaHCO3 포화수용액 (25 mL)로 세척하고; Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 30 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63833 (175 mg, 60 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.55 (qd, 1H, J = 6.1, 12.6 Hz), 1.69 (m, 11H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (m, 4H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 593.2 (M+1).
화합물 64: LAH (THF 중의 2.0 M, 32 mL, 64 mmol)을 화합물 7 (6.06 g, 12.9 mmol)의 THF (225 mL) 중의 0 ℃ 용액에 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고; 26 시간 동안 실온으로 가온하고; 0 ℃로 냉각시키고; 물 (2.4 mL), 4 M NaOH (2.4 mL), 및 물 (2.4 mL)을 차례로 가하여 반응을 종료시키고; 실온으로 가온하고; MTBE (100 mL)로 희석하고; 1 시간 동안 교반하고; 셀라이트로 여과하고; CH2Cl2 (100 mL)로 용출하고 농축하여 64 (5.79 g, 정량)을 백색 폼 상태로 얻었으며, 이를 추가의 정제공정 없이 사용하였다: m/z 427.3 (M-17), (M-H2O+H).
화합물 65: 화합물 64 (상기에서 얻은 것 전부, 약 12.9 mmol), PhI(OAc)2 (9.35 g, 29.0 mmol), TEMPO (2.01 g, 12.9 mmol)의 물 (13 mL) 및 CH2Cl2 (1.3 L) 중 이상(biphasic) 용액을 실온에서 21 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 얻어진 혼합물을 Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여 65 (1.56 g, 27 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 425.3 (M-17), (M-H2O+H).
화합물 66: 트리에틸 포스포노아세테이트 (3.52 mL, 17.7 mmol)을 NaH (60%, 712 mg, 17.8 mmol)의 THF (53 mL) 중의 0℃ 현탁액에 가하고, 15 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 화합물 65 (1.56 g, 3.52 mmol)의 THF (17.5 mL) 중 용액을 가하고, 이동을 THF (5 mL)로 완결하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 17.5 시간 동안 교반한 후, 물 (50 mL) 및 1 M HCl (25 mL)을 가하여 반응을 종료시키고, CH2Cl2 (300 mL, 이어서 100 mL)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하여 NaHCO3 포화수용액 (100 mL) 및 브라인 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여 66 (1.212 g, 67 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 495.3 (M-17), (M-H2O+H).
화합물 67: TPAP (82 mg, 0.233 mmol)을 화합물 66 (1.212 g, 2.364 mmol), NMO (831 mg, 7.09 mmol) 및 4 Å 분자체 (3.04 g)의 CH2Cl2 (50 mL) 중의 실온 용액에 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 약 3 mL가 되도록 농축하고 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 65 % EtOAc)로 정제하여 67 (1.057 g, 88 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 509.3 (M+1).
화합물 68: 화합물 67 (1.057 g, 2.078 mmol) 및 Pd/C (10 %, 260 mg)의 THF (42 mL) 중의 실온 현탁액이 담긴 플라스크를 N2 로 퍼지시키고 이어서 H2로 퍼지시켰다. 현택액을 H2 (풍선) 하에 17 시간 동안 교반한 후, N2 를 살포 (sparge)하고, 셀라이트로 여과하고, THF (50 mL)로 용출하고, 농축하여 68 (1.094 g, 정량)을 백색 고체 상태로 얻었으며, 이를 추가의 정제공정 없이 사용하였다: m/z 511.3 (M+1).
화합물 69: 화합물 68 (상기에서 얻은 것 전부, 약 2.078 mmol)의 NaOMe (MeOH 중의 25 %, 5.25 mL) 및 EtOCHO (15.75 mL) 중 용액을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 1 M HCl (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 ×100 mL)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하여 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 및 농축하여 화합물 69 (Me- 및 Et-에스테르들의 약 1 : 2.4 혼합물 )을 회색을 띤 백색 폼 고체 상태로 얻었으며, 이를 추가의 정제공정 없이 사용하였다: Me-에스테르 m/z 525.3 (M+1), Et-에스테르 m/z 539.3 (M+1).
화합물 70: 화합물 69 (상기에서 얻은 것 전부, 약 2.078 mmol), NH2OH·HCl (192 mg, 2.76 mmol), EtOH (18 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물을 55 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각하고, 1 M HCl (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL, 이어서 75 mL)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하여 Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 MeOH (100 mL)에 녹이고, 12 M HCl (0.25 mL)로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 ×100 mL)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하여 브라인 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 60 % EtOAc)로 정제하여 70 (876 mg, Me- : Et-에스테르 = 41 : 57, 화합물 68로부터 수율 80 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: Me-에스테르 m/z 522.3 (M+1), Et-에스테르 m/z 536.3 (M+1).
화합물 71: 화합물 70 (876 mg, Me- : Et-에스테르 = 41 : 57, 1.65 mmol)의 NaOMe (1.0 mL, MeOH 중의 25%) 및 MeOH (21 mL) 중 용액을 55 ℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 1 M HCl (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL, 이어서 2 ×50 mL)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하여 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하여 화합물 71 (900 mg, 정량)을 백색 폼 고체 상태로 얻었으며, 이를 추가의 정제공정 없이 사용하였다: m/z 522.3 (M+1).
화합물 TX63867 : DBDMH (236.5 mg, 0.827 mmol)을 화합물 71 (상기에서 얻은 것 전부, 약 1.65 mmol)의 DMF (20 mL) 중의 0 ℃ 용액에 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (0.53 mL, 6.6 mmol)을 가하고, 55 ℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고; EtOAc (200 mL)로 희석하고; 1 M HCl (25 mL), 10 % Na2SO3 (25 mL) 및 브라인 (25 mL)로 세척하고; Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 75 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63867 (708 mg, 82 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.07 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 6.7, 12.3 Hz), 2.30 (m, 3H), 1.68 (m, 11H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.25 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 520.3 (M+1).
화합물 TX63891 : 화합물 TX63867 (643 mg, 1.24 mmol)의 MeCN (37.5 mL) 및 1 M HCl (12.5 mL) 중 현탁액을 65 ℃까지 하룻밤 가열하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각하고, 1 M HCl (50 mL)로 희석하고, EtOAc (150 mL, 이어서 100 mL)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하여 브라인 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc, 모두 0.5 % HOAc를 함유)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, PhMe (100 mL)와 공비혼합물로 하여 정제하고 이어서 EtOH (50 mL)와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63891 (583 mg, 93 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.88 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.08 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 6.7, 12.6 Hz), 2.32 (m, 3H), 1.69 (m, 11H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.27 (m, 4H), 1.26 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.04 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); m/z 506.3 (M+1).
화합물 TX63886 : EDCI (39.3 mg, 0.205 mmol)을 TX63891 (50.5 mg, 0.0999 mmol), MeNH2·HCl (16.3 mg, 0.241 mmol), TEA (28 uL, 0.20 mmol) 및 DMAP (25.8 mg, 0.211 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 1 M HCl (15 mL) 및 브라인 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63886 (39.3 mg, 76 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.10 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 2.80 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 6.5, 12.4 Hz), 2.23 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.59 (m, 7H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25 (m, 4H), 1.02 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); m/z 519.3 (M+1).
화합물 TX63892 : EDCI (39.0 mg, 0.203 mmol)을 TX63891 (50.3 mg, 0.0995 mmol), EtNH2·HCl (18.5 mg, 0.227 mmol), TEA (28 uL, 0.20 mmol) 및 DMAP (24.8 mg, 0.203 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 1 M HCl (15 mL) 및 브라인 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63892 (44.9 mg, 85 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 3.28 (dq, 2H, J = 6.6, 7.0 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 6.5, 12.5 Hz), 2.23 (m, 1H), 2.12 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.89 (m, 4H), 1.60 (m, 7H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.23 (m, 4H), 1.13 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.02 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); m/z 533.4 (M+1).
화합물 TX63887 : EDCI (39.0 mg, 0.203 mmol)을 TX63891 (50.6 mg, 0.100 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸아민 염산염 (27.7 mg, 0.204 mmol), TEA (28 uL, 0.20 mmol) 및 DMAP (25.0 mg, 0.205 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 1 M HCl (25 mL) 및 브라인 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63887 (45.0 mg, 77 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.08 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 6.5, 11.9 Hz), 2.22 (m, 3H), 1.78 (m, 8H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.25 (m, 4H), 1.02 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 587.3 (M+1).
화합물 TX63888 : EDCI (38.5 mg, 0.201 mmol)을 TX63891 (49.8 mg, 0.0985 mmol), 모르폴린 (18 uL, 0.207 mmol), TEA (28 uL, 0.20 mmol) 및 DMAP (24.5 mg, 0.201 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 1 M HCl (25 mL) 및 브라인 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63888 (38.9 mg, 69 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500x MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.64 (m, 6H), 3.48 (m, 2H), 3.10 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 6.2, 12.9 Hz), 2.33 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.77 (m, 8H), 1.50 (s, 3H), 1.50 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.25 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 575.4 (M+1).
화합물 TX63889 : EDCI (39.0 mg, 0.203 mmol)을 TX63891 (50.2 mg, 0.0993 mmol), 아제티딘 염산염 (19.0 mg, 0.203 mmol), TEA (28 uL, 0.20 mmol) 및 DMAP (25.0 mg, 0.205 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 1 M HCl (15 mL) 및 브라인 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63889 (45.6 mg, 84 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.00 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.48 (d, 1H, J = 6.6, 12.5 Hz), 2.25 (m, 3H), 1.75 (m, 13H), 1.52 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.24 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); m/z 545.3 (M+1).
화합물 TX63893 : EDCI (39.3 mg, 0.205 mmol)을 TX63891 (51.3 mg, 0.101 mmol), 피롤리딘 (17 uL, 0.206 mmol), TEA (28 uL, 0.20 mmol) 및 DMAP (25.3 mg, 0.207 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 1 M HCl (15 mL) 및 브라인 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63893 (41.5 mg, 74 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.44 (t, 4H, J = 6.7 Hz), 3.14 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 6.5, 12.4 Hz), 2.22 (m, 3H), 1.91 (m, 7H), 1.60 (m, 7H), 1.53 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.24 (m, 5H), 1.02 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); m/z 559.4 (M+1).
화합물 TX63890 : EDCI (39.7 mg, 0.207 mmol)을 TX63891 (49.9 mg, 0.0987 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염 (28.6 mg, 0.199 mmol), TEA (28 uL, 0.20 mmol) 및 DMAP (23.8 mg, 0.195 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 1 M HCl (25 mL) 및 브라인 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63890 (46.3 mg, 79 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.11 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.31 (m, 6H), 1.89 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.25 (m, 4H), 1.03 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 595.4 (M+1).
화합물 TX63914 : EDCI (38.8 mg, 0.202 mmol)을 TX63891 (49.9 mg, 0.0987 mmol), 옥세탄-3-아민 염산염 (22.7 mg, 0.207 mmol), TEA (40 uL, 0.29 mmol) 및 DMAP (25.9 mg, 0.212 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1 M HCl (20 mL) 및 브라인 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63914 (41.4 mg, 75 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.93 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 5.01 (m, 1H), 4.90 (dt, 2H, J = 2.6, 6.9 Hz), 4.46 (dt, 2H, J = 3.1, 6.5 Hz), 3.06 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.46 (qd, 1H, J = 6.7, 12.3 Hz), 2.22 (m, 1H), 2.16 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 1.67 (m, 10H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.24 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.23 (m, 5H), 1.01 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); m/z 561.3 (M+1).
화합물 TX63915 : EDCI (59.0 mg, 0.308 mmol)을 TX63891 (76.5 mg, 0.151 mmol), 아세트산 하이드라자이드 (22.0 mg, 0.297 mmol), TEA (0.050 mL, 0.36 mmol) 및 DMAP (37.3 mg, 0.305 mmol)의 CH2Cl2 (3 mL) 중 용액에 가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1 M HCl (20 mL) 및 브라인 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 75 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63915 (63 mg, 74 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.09 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 6.9, 12.7 Hz), 2.06 (s, 3H), 1.64 (m, 14H), 1.52 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.24 (m, 4H), 1.03 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 562.3 (M+1).
화합물 TX63916 : 화합물 TX63915 (49 mg, 0.087 mmol), TsOH·H2O (10 mg, 0.053 mmol) 및 PhMe (10 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 딘스탁 (Dean-Stark) 장치로 물 제거와 함께 격렬하게 환류 가열하였다. 얻어진 혼합물을 농축하여 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63916 (34.4 mg, 73 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.05 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.49 (s, 3H), 2.48 (qd, 1H, J = 6.7, 12.2 Hz), 2.28 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.63 (m, 7H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.27 (m, 5H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.07 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 544.3 (M+1).
화합물 72: DIBAL-H (PhMe 중의 1.0 M, 5.0 mL, 5.0 mmol)을 화합물 8 (R = Me : Et 약 30 : 68, 502 mg, 0.94 mmol)의 THF (10 mL) 중의 0 ℃ 용액에 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고 이어서 실온으로 2.5 시간 동안 가온하였다. 균질한 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 조심스럽게 NaK 타르타르산염 포화수용액 (10 mL)을 가하여 반응을 종료시키고, MTBE (25 mL)로 희석하고, 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 NaK 타르타르산염 포화수용액 (20 mL)로 희석하고, 유기 분획을 분리하고, 수층을 MTBE (25 mL ×2)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하여 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하여 조 생성물 72 (509 mg, 정량)을 백색 폼 상태로 얻었으며, 이를 추가의 정제공정 없이 사용하였다: m/z 496.3 (M+1).`
화합물 73: NBS (250 mg, 1.40 mmol)을 한번에, 화합물 72 (상기에서 얻은, 약 0.94 mmol)의 DME/H2O (9:1, 10 mL) 중 용액에 실온에서 가하고, 및 플라스크를 호일로 감쌌다. 2 시간 후 2 % Na2SO3 (30 mL)을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 추출하고, 유기 분획을 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여 73 (378 mg, 화합물 8로부터 수율 81 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 494.3 (M+1).
화합물 74: 화합물 73 (378 mg, 0.766 mmol), NaOMe (1.05 mL, MeOH 중의 25%) 및 MeOH (25 mL)의 용액을 55 ℃까지 1.5 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (175 mL)로 희석하고, 1 M HCl (50 mL) 및 브라인 (25mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여 74 (254 mg, 67 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 494.3 (M+1).
화합물 TX63918 : DBDMH (74.7 mg, 0.261 mmol)을 화합물 74 (254 mg, 0.514 mmol)의 DMF (10 mL) 중의 0 ℃ 용액에 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 피리딘 (0.17 mL, 2.1 mmol)을 가하고, 55 ℃까지 가열하였다. 반응혼합물을 4 시간 후 실온으로 냉각하고, 16 시간 동안 더 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 1 M HCl (50 mL) 및 브라인 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63918 (210 mg, 83 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.07 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 2.48 (dq, 1H, J = 6.6, 12.6 Hz), 2.25 (br d, 1H, J = 13.0 Hz), 1.73 (m, 6H), 1.50 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.25 (m, 10H), 1.03 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); m/z 491.9 (M+1).
화합물 TX63920 : 화합물 TX63918 (50 mg, 0.10 mmol), Ac2O (53 uL, 0.56 mmol), 피리딘 (90 uL, 1.1 mmol) 및 DMAP (4.0 mg, 0.33 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, 1 M HCl (25 mL) 및 브라인 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63920 (50.6 mg, 95 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.04 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 6.7, 12.6 Hz), 2.24 (br d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.04 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.60 (m, 10H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.24 (m, 5H), 1.05 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); m/z 533.9 (M+1).
화합물 TX63919 : 화합물 TX63918 (49.2 mg, 0.100 mmol), MeOTf (65 uL, 0.57 mmol) 및 2,6- t Bu-4-Me-피리딘 의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액을 실온에서 18.5 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, 1 M HCl (20 mL) 및 브라인 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 조 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63919 (36.8 mg, 73 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.08 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 6.6, 12.5 Hz), 2.24 (br d, 1H, J = 13.0 Hz), 1.78 (m, 6H), 1.51 (m, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.24 (m, 5H), 1.03 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); m/z 505.9 (M+1).
화합물 TX63982 : 화합물 TX63918 (39.5 mg, 0.0803 mmol) 및 EtNCO (64 uL, 0.81 mmol)의 PhMe (0.5 mL) 중 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 70 ℃까지 약5 시간 동안 가열한 후, 실온에서 추가로 19 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0 → 100 % EtOAc)로 정제하여, 분획들을 합하고 농축하여, EtOH와 공비혼합물로 하여 정제하고, 건조하여 화합물 TX63982 (33.2 mg, 73 %)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.04 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.48 (qd, 1H, J = 7.0, 12.3 Hz), 2.26 (td, 1H, J = 4.3, 17.3 Hz), 1.66 (m, 12H), 1.46 (s, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.25 (m, 5H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.05 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); m/z 563.4 (M+1).
화합물 TX63448: 화합물 TX63435 (20 mg, 0.041 mmol) 및 SeO2 (13.5 mg, 0.12 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL)와 혼합하였다. 100 ℃에서 16 시간 동안 가열한 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 실리카겔 패드로 여과하였는데, EtOAc로 용출하였다. 여액 및 세척액들을 합하고 농축하여 12%의 TX63448를 함유하는 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 여러 차례 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%으로부터 30% EtOAc로 또는 CH2Cl2 중의 0-10% EtOAc으로 용출)로 정제하여 화합물 TX63448 (1.1 mg)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 490.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.87 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.99 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.94 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.10-1.95 (m, 12H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
화합물 TX63936: 화합물 TX63520 (370 mg, 0.77 mmol)의 CH2Cl2 (8 mL) 중 용액을 PTFE 튜브 중 XeF2 (157 mg, 0.93 mmol)에, 실온에서 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, NaHCO3 수용액, 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-25% EtOAc로 용출)로 정제하여 생성물 TX63936 (80 mg)을 얻었으며, 이것에는 소량의 불순물이 포함되어있다. 생성물을 다시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중의 0-2% 아세톤으로 용출)로 정제하여 화합물 TX63936 (32 mg, 9% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z = 452.2 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.30 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 2.70 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.12-2.08 (m, 15H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
화합물 75: 화합물 7 (1.16 g, 2.47 mmol), NH2OH-HCl (398 mg, 5.72 mmol), NaOAc (466 mg, 5.68 mmol), CH2Cl2 (12 mL) 및 MeOH (12 mL)의 혼합물을 60 ℃ (오일 배쓰 온도)에서 1.5 시간 동안 가열하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하여 화합물 77 (1.20 g)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: m/z 484.3 (M+1). 화합물 75를 추가의 정제공정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 76: 화합물 75 (1.20 g, 2.47 mmol)을 AcOH (2.9 mL) 및 Ac2O (0.35 mL, 3.70 mmol)에 녹였다. 반응혼합물을 실온에서 1 시간 동안 가열한 후, PhI(OAc)2 (1.195 g, 3.71 mmol), Pd(OAc)2 (28 mg, 0.13 mmol, 0.05 eq.) 및 ClCH2CH2Cl (5.8 mL)을 가하였다. 60 ℃에서 15 시간 동안 가열하고, 80 ℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 추가량의 Pd(OAc)2 (28 mg, 0.13 mmol, 0.05 eq.)을 가하였다. 80 ℃에서 또 3시간 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층들을 합하여 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 생성물 76 (629 mg, 화합물 7로부터 44% 수율)을 밝은 오렌지색 폼 고체 상태로 얻었다. 화합물 76는 2개의 이성질체들의 3:1 혼합물이다: m/z 584.3 (M+1).
화합물 77: K2CO3 (742 mg, 5.37 mmol)을 화합물 76 (627 mg, 1.07 mmol)의 MeOH (22 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 12 N HCl (0.90 mL, 10.8 mmol)을 가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 혼합물을 분별깔때기에 옮기고. 물을 가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층들을 합하여 MgSO4 로 건조하고 농축하여 화합물 77을 밝은 황색 폼 상태로 얻었다. 화합물 77은 2개의 이성질체들의 4.5:1 혼합물이다: m/z 500.2 (M+1).
화합물 78: 상기에서 얻어진 화합물 77, NaHSO3 (58.5% SO2, 410 mg, 3.73 mmol), EtOH (7.5 mL) 및 물 (2.5 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 추가량의 NaHSO3 (58.5% SO2, 100 mg, 0.91 mmol)을 가하였다. 80 ℃에서 3 시간 동안 더 가열한 후, EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 78 (380 mg, 화합물 76로부터 73% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 485.2 (M+1).
화합물 80: 존스 시약을 화합물 78 (51.6 mg, 0.11 mmol)의 아세톤 (1 mL) 중 용액에, 0 ℃에서 오렌지 색이 없어지지 않고 지속할 때까지 적가하였다. 반응혼합물을, 화합물 78 이 완전히 소모될 때까지 교반하였다. EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 조 생성물, 화합물 79 (m/z = 499.2 (M+1)) 및 80 ((m/z = 455.2 (M+1))의 혼합물을, 80 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 진공하에 120 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 80 (39 mg, 화합물 78로부터 81% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 455.2 (M+1).
화합물 81: NaOMe (279 ㎕, 1.22 mmol)을 화합물 80 (37 mg, 0.08 mmol) 및 HCO2Et (196 ㎕, 2.44 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 주위온도에서 10 분 동안 교반한 후, THF (0.3 mL)을 가하였다. 실온에서 5 시간 동안 반응을 계속한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. MTBE 및 6 N HCl (0.22 mL, 1.32 mmol)을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 NH2OH-HCl (9 mg, 0.13 mmol), EtOH (4 mL) 및 물 (0.2 mL)와 혼합하였다. 55 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후, EtOAc을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중의 0%로부터 10% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 81 (18 mg, 45% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 480.2 (M+1). 얻어진 화합물 81 에는 불순물이 포함되어있다.
화합물 82: NaOMe (12 ㎕, 0.052 mmol)을 화합물 81 (17 mg, 0.035 mmol)의 MeOH (0.70 mL) 및 THF (0.35 mL) 중 현탁액에 실온에서 가하였다. 55 ℃에서 2.5 시간 동안 가열한 후, 추가량의 NaOMe (12 ㎕, 0.052 mmol) 및 MeOH (0.70 mL)을 가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 1 시간 동안 더 가열한 후, 및 실온으로 냉각하였다. MTBE을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액, 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0-70% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 82 (8.7 mg, 51% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: m/z 480.2 (M+1).
화합물 TX63614: 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (2.6 mg, 0.009 mmol)의 DMF (21 ㎕) 중 용액을 화합물 82 (8.7 mg, 0.018 mmol)의 DMF (100 ㎕) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘 (5 ㎕, 0.062 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 및 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 분별깔때기에 옮기고, 1 N HCl 수용액, Na2SO3 수용액, 및 물로 세척하였다. 유기추출액을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0%로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63614 (7 mg, 81% 수율)을 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.06 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.48-2.56 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.15-1.95 (m, 14H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 478.2 (M+1).
화합물 TX63693: 화합물 TX63618 (200 mg, 0.421 mmol)의 메탄올 (20 mL) 및 벤젠 (1 ml) 중 용액을 85 ℃에서 20 시간 동안 가였하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 80% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63693 (149 mg, 69%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.71 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10-2.10 (m, 15H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 432.2 (M - NHCO2CH3).
화합물 TX63800: 화합물 TX63618 (200 mg, 0.421 mmol)의 에탄올 (20 mL) 및 벤젠 (1 ml) 중 용액을 85 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 75% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63800 (156 mg, 71%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.13 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.70 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10-2.06 (m, 18H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.89 (s, 3H) ); m/z 432.2 (M - NHCO2CH2CH3).
화합물 TX63819: 화합물 TX63618 (150 mg, 0.316 mmol)의 2-프로판올 (20 mL) 및 벤젠 (1 ml) 중 용액을 85 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 60% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63819 (100 mg, 59%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.13 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.69 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21 (d, 6H, J = 5.6 Hz), 1.10-2.06 (m, 15H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); m/z 432.2 (M-NHCO2CH(CH3)2).
화합물 TX63862: 메탄올 중의 NH3 (2M 수용액, 0.83ml, 1.67 mmol)을 화합물 TX63618 (158.6 mg, 0.334 mmol)의 THF (2.5ml) 중 용액에 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 에탄올로 분쇄 (triturate)하여 정제함으로써 화합물 TX63862 (125 mg, 76%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.15 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.24 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08-2.50 (m, 17 H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); m/z 492.2 (M+1)
화합물 TX63826: THF 중의 에틸아민 (2M 수용액, 0.193ml, 0.386 mmol)을 화합물 TX63618 (152.8 mg, 0.322 mmol)의 THF (2.5ml) 중 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 90% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63826 (85 mg, 50%) 을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.32 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.98 (s, 1H), 3.13-3.24 (m, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (m, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.23-1.96 (m, 13H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 520.3 (M+1).
화합물 TX63875: THF 중의 디메틸 아민 (2M 수용액, 0.195ml, 0.391 mmol)을 화합물 TX63618 (154.6 mg, 0.325 mmol)의 THF (2.5ml) 중 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 80% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63875 (108 mg, 63%) 을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.25 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.91 (s, 6H), 2.59 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.29 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10-1.97 (m, 13H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); m/z 520.3 (M+1).
화합물 TX63876: THF 중의 메틸 아민 (2M 수용액, 0.187ml, 0.375 mmol)을 화합물 TX63618 (148.3 mg, 0.312 mmol)의 THF (2.5ml) 중 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 80% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63876 (100 mg, 63%) 을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.18 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.79 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.49 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10-1.97 (m, 13H), 1.05 (s, 6H), 0.92 (s, 3H); m/z 506.3 (M+1).
화합물 TX63798: Et3N (400 ㎕, 2.88 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (50 ㎕, 0.431 mmol)을 순차적으로 화합물 TX63620 (129 mg, 0.288 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 60% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63798 (50.4 mg, 31%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.06 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.23 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.77 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.19-1.93 (m, 11H), 1.07 (s, 6H), 0.92 (s, 3H); ), m/z 553. (M+1).
화합물 TX63818: Et3N (57 ㎕, 0.408 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 설포닐 클로라이드 (39 ㎕, 0.353 mmol)을 순차적으로 화합물 TX63620 (122 mg, 0.272 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 60% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63818 (77 mg, 47%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.05 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.64 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.12-2.18 (m, 15H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H); m/z 595.3 (M+1).
화합물 TX63863: 사이클로부탄카르보닐 클로라이드 (0.152ml, 1.34 mmol)을 실온에서 화합물 TX63620 (300 mg, 0.669 mmol), 트리에틸아민 (0.466 ml, 3.34 mmol) 및 DCM (4 ml)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기층을 1M HCl, NaHCO3 포화수용액, 브라인 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 70% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63863 (200 mg, 56%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.06 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.95 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10-2.30 (m, 21H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); m/z 531.3 (M+1).
화합물 TX63864: 프로피오닐 클로라이드 (0.048ml, 0.274 mmol)을 실온에서 화합물 TX63620 (123 mg, 0.274 mmol), 트리에틸아민 (0.191 ml, 1.37 mmol) 및 DCM (4 ml)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기층을 1M HCl, NaHCO3 포화수용액, 브라인 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 70% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63864 (80 mg, 57%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.07 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.61 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.17 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.06 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.10-1.95 (m, 13H), 1.03 (s, 6H), 0.89 (s, 3H); m/z 505.3 (M+1).
화합물 TX63865: 헵타노일 클로라이드 (0.083ml, 0.539 mmol)을 실온에서 화합물 TX63620 (0.121 mg, 0.270 mmol), 트리에틸아민 (0.190 ml, 1.36 mmol) 및 DCM (4 ml)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기층을 1M HCl, NaHCO3 포화수용액, 브라인 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 70% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63865 (110 mg, 72%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.04 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.62 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.10-2.19 (m, 27H), 1.02 (s, 6H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (3H, m); m/z 561.4 (M+1).
화합물 TX63681: Et3N (124 ㎕, 0.89 mmol) 및 아세틱 포르믹 언하이드라이드 (acetic formic anhydride) (용시 제조된 7.4 M 수용액, 48 ㎕, 0.356 mmol)을 순차적으로 화합물 TX63620 (80 mg, 0.178 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 100% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63681 (58 mg, 68%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.38 (d, 0.45H, J = 12.3 Hz), 8.19 (s, 0.55H), 8.03 (s, 0.55H), 8.02 (s, 0.45H), 6.06 (s, 1H), 5.49 (d, 0.45H, J = 12.3 Hz), 5.02 (s, 0.55H), 3.14 (d, 0.45H, J = 4.5 Hz), 3.09 (d, 0.55H, J = 4.5 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.17-2.70 (m, 17H), 1.06 (s, 1.35H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 1.65H), 0.94 (s, 1.35H), 0.91 (s, 1.65H); m/z 477.3 (M+ 1).
화합물 TX63799: 3,3,3-트리플루오로프로피온산 (47 ㎕, 0.534 mmol) 및 Et3N (186 ㎕, 1.33 mmol)을 화합물 TX63620 (200 mg, 0.445 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, T3P (EtOAc 중의 50%, 283 mg, 0.891 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 0으로부터 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 화합물 TX63799 (50 mg, 20%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.00 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.01 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.66 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16-1.96 (m, 13H), 1.03 (s, 6H), 0.90 (s, 3H); m/z 559.3 (M+1).
화합물 TX63866: 사이클로프로판 카르복실산 (25 ㎕, 0.326 mmol) 및 Et3N (111 ㎕, 0.816 mmol)을 차례대로, 화합물 TX63620 (122 mg, 0.272 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 실온에서 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, T3P (EtOAc 중의 50%, 330 ㎕, 0.543 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 분별깔때기에 옮기고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기추출액을 NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 EtOH로 분쇄 (triturate)하여 화합물 TX63866 (60 mg, 42%)을 백색 폼 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.16 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.64 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.89-1.96 (m, 16H), 0.69 (m, 2H). m/z 517.3 (M+1).
* * * * * * * * * * * * * * * *
여기에 개시되고 청구되어 있는 모든 화합물, 조성물 및 제조방법들은 본 개시의 관점에서 과도한 실험없이도 수행되고 실시될 수 있다. 본 개시가 몇몇 발명에만 집중하여 바람직한 구현예들의 용어들로 기재되어 있지만, 당업계 숙련자들에게는 본 발명의 개념, 사상 및 범위로부터 벗어남 없이 여기에 기재된 화합물, 조성물 및 제조방법들 및 그 제조방법들의 단계들 혹은 이들 단계의 순서에 있어서 다양하게 변화시키는 것이 가능할 것이다. 더 구체적으로는, 화학적으로 그리고 생리학적으로 관련된 특정의 물질로, 여기에 기재된 물질들 대신에 동일하거나 유사한 결과를 얻을 수 있으면서 치환할 수도 있다. 이러한 유사 치환체들 및 변형체들은 모두 당업계 숙련자들에게, 첨부된 청구항들에서 정의된 바와 같은 본 발명의 사상, 범위 및 개념 안에서 취급된다.
SEQUENCE LISTING <110> ANDERSON, ERIC BENDER, CHRISTOPHER F. JIANG, XIN VISNICK, MELEAN LIU, XIAOFENG <120> C4-MONOMETHYL TRITERPENOID DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF <130> REAT.P0068WO <140> UNKNOWN <141> 2012-03-09 <150> 61/452,017 <151> 2011-03-11 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic primer <400> 1 cagtcacagt gactcagcag aatctg 26

Claims (84)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체(tautomer):
    Figure 112018079293070-pct00118

    상기 식에서:
    R1 는 -H, -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra 이고, 여기에서 Ra 는 -OH, 알콕시(C1-4), -NH2, 알킬아미노(C1-4), 또는 -NH-S(O)2-알킬(C1-4) 이며;
    R2 는 수소이거나, 또는 R2 가 결합되어 있는 원자가 이중결합의 한쪽을 형성하고 있을 경우에는 R2 가 없으며; 그리고
    Y 는:
    (1) -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO;
    (2) 알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아랄킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태;
    (3) -알칸디일(C≤8)-Rb 또는 -알켄디일(C≤8)-Rb, 여기에서 Rb 는:
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 메르캅토; 또는
    헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬티오(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태이며;
    (4) -(CH2)mC(O)Rc , 여기에서 m 는 0-6이고 Rc 는:
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH,
    Figure 112018079293070-pct00119
    , 또는 메르캅토; 또는
    알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태이며;
    또는
    (5) -NHC(O)Re 이고, 여기에서 Re 는:
    수소, 하이드록시, 아미노; 또는
    알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태이다.
  3. 제 2항에 있어서,
    하기 화학식에 의하여 추가로 정의되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
    Figure 112018079293070-pct00120

    상기 식에서:
    R1 는 -H, -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra 이고, 여기에서 Ra 는 -OH, 알콕시(C1-4), -NH2, 알킬아미노(C1-4), 또는 -NH-S(O)2-알킬(C1-4) 이며; 그리고
    Y 는:
    (1) -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO;
    (2) 알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아랄킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태;
    (3) -알칸디일(C≤8)-Rb 또는 -알켄디일(C≤8)-Rb, 여기에서 Rb 는:
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 메르캅토; 또는
    헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬티오(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태이며;
    (4) -(CH2)mC(O)Rc, 여기에서 m 는 0-6 이고 Rc 는:
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH,
    Figure 112018079293070-pct00121
    , 또는 메르캅토; 또는
    알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태이며;
    또는
    (5) -NHC(O)Re 이고, 여기에서 Re 는:
    수소, 하이드록시, 아미노; 또는
    알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태이다.
  4. 제 3항에 있어서,
    하기 화학식에 의하여 추가로 정의되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
    Figure 112018079293070-pct00122

    상기 식에서:
    R1 는 -H, -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra 이고, 여기에서 Ra 는 -OH, 알콕시(C1-4), -NH2, 알킬아미노(C1-4), 또는 -NH-S(O)2-알킬(C1-4) 이며; 그리고
    Y 는:
    (1) -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO;
    (2) 알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아랄킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태;
    (3) -알칸디일(C≤8)-Rb 또는 -알켄디일(C≤8)-Rb, 여기에서 Rb 는:
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 메르캅토; 또는
    헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알케닐아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬티오(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태이며;
    (4) -(CH2)mC(O)Rc, 여기에서 m 는 0-6 및 Rc 는:
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH,
    Figure 112018079293070-pct00123
    , 또는 메르캅토; 또는
    알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태이며;
    또는
    (5) -NHC(O)Re 이고, 여기에서 Re 는:
    수소, 하이드록시, 아미노; 또는
    알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 수소 원자 하나 또는 그 이상이 독립적으로 -OH, -F 또는 -OCH3 로 치환된 형태이다.
  5. 제 2항에 있어서,
    R1 이 -CN인 것인 화합물.
  6. 제 2항에 있어서,
    Y 가 -(CH2)mC(O)Rc 이며, 여기에서 m 는 0-6이고 Rc 는 수소, 하이드록시, 아미노, -NHOH,
    Figure 112018079293070-pct00124
    , 알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아랄킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아랄콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8) 또는 -NH-아미도(C≤8) 인 것인 화합물.
  7. 제 2항에 있어서,
    Y 가 -알칸디일(C≤8)-Rb 인 것인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서,
    Y 가 -CH2-Rb 인 것인 화합물.
  9. 제 7항에 있어서,
    Rb 가 하이드록시, 아실옥시(C≤8), 알콕시(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸 및 -OCH2-알킬티오(C≤8) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제 2항에 있어서,
    Y 가 알킬설포닐아미노(C≤8) 및 헤테로아릴(C≤8) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제 2항에 있어서,
    Y 가 -NHC(O)Re 이며, 여기에서 Re 가 수소, 하이드록시, 아미노, 알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8) 또는 디알킬아미노(C≤8) 인 것인 화합물.
  12. 제 11항에 있어서,
    Re 가 알킬(C≤8) 인 것인 화합물.
  13. 제 2항에 있어서,
    Y 가 -NHC(O)Re 이며, 여기에서 Re 가 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, n-헥실, 1,1-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸인 것인 화합물.
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  15. 삭제
  16. 제 2항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
    Figure 112018079293070-pct00142

    Figure 112018079293070-pct00143

    Figure 112018079293070-pct00144

    Figure 112018079293070-pct00145

    Figure 112018079293070-pct00146

    Figure 112018079293070-pct00147

    Figure 112018079293070-pct00148

    Figure 112018079293070-pct00149

  17. a) 제 2항 내지 13항 및 제 16항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 및
    b) 부형제
    를 포함하며,
    다음의 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물:
    암, 심혈관 질환, 자가면역 질병, 신경 퇴행성 질병, 만성 신장 질환, 당뇨병, 점막염, 염증성 장 질환, 피부염, 폐혈증, 허혈성 재관류 손상, 인플루엔자 골관절염, 골다공증, 췌장염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 심근 경색, 졸중, 근육 이영양증, 악액질, 이식편 대 숙주병, 눈 질환, 정신병학적 또는 신경정신병학적 질병 또는 질환, 또는 미토콘드리아 기능 장애.
  18. 치료에 사용하기 위한, 제 2항 내지 13항 및 제 16항 중 어느 한 항에 따르는 화합물.
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