KR102237364B1 - 올레아놀산의 c17―헤테로아릴 유도체 및 그의 사용 방법 - Google Patents
올레아놀산의 c17―헤테로아릴 유도체 및 그의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
Description
우선권 주장
본 출원은 미국 가출원 제61/699,199호 (2012년 9월 10일 출원)을 우선권으로 주장하며 이들 전체가 본 명세서에 참조로서 포함된다.
37 C.F.R. 1.821(c)에 따라, 2013년 9월 9일자에 작성되어 약 1 KB 크기를 가지는, ASCII에 따르는 텍스트 화일 "REATP0076US_SequenceListing_ST25.txt"로서 서열목록을 첨부하여 제출한다. 상기 화일의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조로서 포함된다.
기술분야
본 발명은 전반적으로, 생물학 및 의학 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 질병들, 예를 들면 산화적 스트레스 및 염증과 관련되는 질병들의 치료 및 예방을 위한 화합물들, 조성물들 및 방법들에 관한 것이다.
자연에 존재하는 트리터페노이드인 올레아놀산의 항염증 및 항-증식 활성은, 화학적 변형에 의하여 향상되어왔다. 예를 들면, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오익 산 (CDDO) 및 관련 화합물들이 개발되었다 (Honda 등,1997; Honda 등, 1998; Honda 등, 1999; Honda 등, 2000a; Honda 등, 2000b; Honda, 등, 2002; Suh 등 1998; Suh 등, 1999; Place 등, 2003; Liby 등, 2005; 및 미국특허등록 제8,129,429; 7,915,402; 8,124,799; 8,071,632; 8,338,618; 및 7,943,778). 그의 메틸 에스테르인 바독솔론 메틸 (CDDO-Me)은 암 및 만성 신장 질환 치료용으로서 임상적으로 평가되었다 (Pergola 등, 2011; Hong 등, 2012).
올레아놀산의 합성 트리터페노이드 유사체들 또한, 마우스 마크로파지 중 COX-2 및 유도성 일산화질소 합성효소 (inducible ni트리c oxide synthase: iNOS)의 IFN-γ에 의한 유도와 같은 세포 염증 과정들에 대한 억제제인 것으로 나타났다. Honda 등 (2000a); Honda 등 (2000b), 및 Honda 등(2002) 참조. 다른 트리터페노이드인 베툴린산의 합성 유도체들 또한, 세포의 염증 과정들을 억제하는 것으로 나타났는데, 이들 화합물은 덜 강력한 것으로 나타나기는 하였다 (Honda 등, 2006). 이들 합성 트리터페노이드 분자들의 약리학은 복잡하다. 올레아놀산으로부터 유도된 화합물들은 다중 단백질 타겟들의 기능에 영향을 주는 것으로 나타났으며 그로 인하여 산화적 스트레스, 세포 주기 조절 및 염증과 관련되는 수개의 중요한 세포 신호 경로들의 활성을 바꾸게 된다 (예를 들면, Dinkova-Kostova 등, 2005; Ahmad 등, 2006; Ahmad 등, 2008; Liby 등, 2007a). 베툴린산의 유도체들도 비슷한 항염증의 특성들을 나타내기는 하지만, OA-유도 화합물들과 비교하여 그 약리에 있어서 상당한 차이를 보인다 (Liby 등, 2007b). 공지의 트리터페노이드 유도체들의 생물학적 활성 프로파일들이 다양하게 주어지며, 강력한 항산화 및 항염증의 효과들을 가지는 화합물들로 치료 또는 예방할 수 있는 매우 다양한 질병들이 있고, 그리고 질병들의 이러한 다양성으로부터 나타나는 의학적 요구에 대한 고도의 불충족 때문에, 하나 또는 그 이상의 적응증들의 치료에 대하여 향상된 생물학적 활성 프로파일들을 가질 수 있는, 다양한 구조들을 가지는 새로운 화합물들의 합성이 요구된다.
본 발명 개시는 항염증의 및/또는 항산화제 특성들을 가지는 신규한 합성 트리터페노이드 유도체들, 약학적 조성물들, 및 이들의 제조 방법들, 및 이들의 사용 방법들을 제공한다.
하나의 태양에서, 다음 화학식의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
식 중:
n는 0-3이고;
Ar은 헤테로아렌디일(C≤8) 또는 그의 치환된 버전이고; 그리고
Y는:
수소, 히드록시, 할로, 아미노, 또는 시아노 또는 -NCO; 또는
알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아랄킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤ 8 ), 디알킬아미노(C≤ 8 ), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤ 8 ), 알킬티오(C≤ 8 ), 아실티오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다.
몇몇 구현예들에서, Y는 -H이다. 몇몇 구현예들에서, Y는 알킬(C≤4), 예를 들면, 메틸, n-프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이다. 몇몇 구현예들에서, Y는 치환된 알킬(C≤4), 예를 들면, 메톡시메틸이다.
몇몇 구현예들에서, n = 0이다. 다른 구현예들에서, n = 1이다.
몇몇 구현예들에서, 화합물들은 다음으로 구성되는 그룹들 중에서 선택된다:
또는 상기 화학식들 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
몇몇 태양들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 상기 화합물들 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물들이 제공된다. 다른 태양들에 있어서, 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자들에게 하나 또는 그 이상의 상기 화합물들을 질병 또는 질환을 치료 및/또는 예방하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방하는 방법들이 제공된다.
본 발명 개시의 다른 목적들, 특징들 및 이점들은 다음의 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시예들은, 본 발명의 구체적인 구현예들을 보여주지만, 단지 설명 수단으로서 주어진 것으로 이해되어야만 한다. 본 발명의 사상 및 범위 내에서 이 상세한 설명으로부터의 다양한 변화들 및 변형들이 당업자들에게 자명할 것이기 때문이다. 특정한 화합물이 하나의 특정한 일반화학식으로 여겨진다고 해서 그것이 또 다른 일반화학식에 속할 수 없음을 의미하지는 않음에 주의해야 한다.
항산화 및/또는 항염증의 특성들을 가지는 새로운 화합물들 및 조성물들, 이들의 제조 방법들, 그리고 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 사용을 포함하는 이들의 사용 방법들을 여기에 개시한다.
Ⅰ. 정의들
화학적 그룹의 맥락에서 사용되는 경우, “수소”는 -H를 의미하며; “하이드록시”는 -OH를 의미하며; “옥소”는 =O를 의미하며; "카보닐"은 -C(=O)-를 의미하며; "카복시"는 -C(=O)OH (-COOH 또는 -CO2H로 표기되기도 함)를 의미하며;“할로”는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하며; “아미노”는 -NH2를 의미하며; “하이드록시아미노”는 -NHOH를 의미하며; “니트로”는 -NO2를 의미하며; "이미노"는 =NH를 의미하며; “시아노”는 -CN를 의미하며; “이소시아네이트”는 -N=C=O를 의미하며; “아지도”는 -N3를 의미하며; 1가의 “인산염 (phosphate)”은 -OP(O)(OH)2 또는 그의 탈양자화 형태를 의미하며; 2가의 “인산염”은 -OP(O)(OH)O 또는 그의 탈양자화 형태를 의미하며; “메르캅토”는 -SH를 의미하며; “티오”는 =S를 의미하며; “설포닐”은 -S(O)2-를 의미하며; 그리고 “설피닐”은 -S(O)-를 의미한다.
화학식에 있어서, 심볼 "-"은 단일 결합을 의미하며, "="은 이중 결합을 의미하며; 그리고 "≡"은 삼중 결합을 의미한다. 심볼 “----”은, 존재한다면 단일 또는 이중인 임의의 결합을 나타낸다. 심볼 "” 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 그러므로, 예를 들면, 구조 는 구조들 을 포함한다. 당업자에게 이해되는 바처럼, 이들 고리 원자 중 어느 것도 하나 이상의 이중 결합의 부분을 형성하지 않는다. 또한 공유결합 심볼 "-"은 하나 또는 두개의 입체유발 (stereogenic) 원자들을 연결하는 경우, 어느 바람직한 입체화학을 가르키는 것이 아니다. 그 대신에 모든 입체이성질체들 뿐만아니라 그들의 혼합물까지도 포괄한다. 심볼 ""는, 어떤 결합을 가로질러 수직으로 그려졌을 경우 (예를 들면, 메틸에 대하여 ) 그 기의 부착 지점을 가리킨다. 부착 지점을 명확하게 밝히는데 있어서 독자를 돕기 위하여 더 큰 기들에 대하여 이와 같은 방식으로 확인시키는 것이 전형적인 것일 뿐이다. 심볼 ""는 이 쐐기의 두꺼운 쪽 끝에 부착된 기가 "이 페이지 바깥쪽"을 향하고 있는 경우의 단일 결합을 의미한다. 심볼 ""은 이 쐐기의 두꺼운 쪽 끝에 부착된 기가 "이 페이지 안쪽"을 향하고 있는 경우의 단일 결합을 의미한다. 심볼 ""은 기하 도형적 배열 (geometry) (예를 들면, E 또는 Z 둘 중 어느 것)가 정의되지 않은 경우의 단일 결합을 의미한다. 따라서 두 가지가 모두 의도될 수 있을 뿐만 아니라 이들의 조합도 의도될 수 있다. 결합에 의하여 연결된 원자들 중 하나가 금속 원자 (M)일 경우, 상기 기술된 결합의 순서들은 비제한적이다. 이러한 경우 실제 결합은 상당한 다중 결합 및/또는 이온성 특성을 포함할 수도 있다. 따라서 달리 표시하지 않는한 화학식 M-C, M=C, M----C, 및 MC 각각은 금속 원자와 탄소 원자 간의 결합의 존재 및 그 유형 및 차수 (order)를 지칭한다. 본 출원에서 보여주고 있는 구조 중 원자의 결합가는 그 원자에 결합된 수소 원자를 암시적으로 나타낸다. 탄소 원자 상의 굵은 점선은 그 탄소에 부착된 수소가 종이의 평면 밖으로 향하고 있음을 표시한다.
그룹 "R" 이 고리 시스템에서 "부유 기 (floating group)"로서, 예를 들면, 다음 화학식에서:
와 같이 묘사되는 경우, R은 안정한 구조가 형성되는 한, 묘사되거나 암시되거나 혹은 명백히 정의된 수소를 포함하는, 상기 고리 원자들 중 어느 것에 부착된 어떤 수소라도 대체할 수 있다. 그룹 "R"이 융합된 고리 시스템에서 "부유 기 (floating group)"로서, 예를 들면 다음 화학식에서:
와 같이 묘사되는 경우, R은 달리 명시되지 않는 한 융합된 고리들 중 어느 고리 원자들 중의 어느 수소라도 대체할 수 있다. 대체가능한 수소들은 안정한 구조가 형성되는 한, 묘사된 수소들 (예를 들면, 상기 화학식에서 질소에 부착된 수소), 암시된 수소들 (예를 들면, 상기 화학식에서 나타나있지는 않지만 존재하는 것으로 이해되는 수소), 명백히 정의된 수소들, 그리고 고리 원자의 종류에 의존하여 존재하는 임의의 수소들 (예를 들면, X 가 -CH-인 경우 X에 부착된 수소)을 포함한다. 묘사된 예에서, R 는 상기 융합된 고리 시스템 중 5-원 또는 6-원 고리 중 어느 것에라도 부착되어 있을 수 있다. 상기 화학식에서, 괄호에 둘러쌓인 상기 그룹 "R" 다음에 바로 딸려있는 상기 아래첨자 "y"는 수치적 변수를 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, 이 변수는 0, 1, 2, 또는 2 보다 큰 정수라면 어느 것이라도 될 수 있으나, 단 고리 또는 고리 시스템 중 대체 가능한 수소 원자들의 최대 숫자에 한정된다.
하기의 그룹들 및 류들 (classes)에 대하여, 이어지는 괄호 안의 아래첨자들은 그 그룹/류를 다음과 같이 더 정의한다: “(Cn)”은 그 그룹/류에 있어서 탄소 원자들의 정확한 수 (n)을 정의한다. “(C≤n)”은, 그 그룹/류 중에 존재할 수 있는 탄소 원자들의 최대 수 (n)를 정의하는데, 최소 수는 논의가 되고 있는 그 그룹에 대하여 가능한 작은 수이다. 예를 들면, 그룹 “알케닐(C≤8)” 또는 류 “알켄(C≤8)”에서 탄소 원자의 최소 수는 2로 이해된다. 예를 들면, “알콕시(C≤10)”는 1 내지 10개의 탄소 원자들을 가지는 알콕시 그룹들을 지칭한다. (Cn-n')는 그 그룹 중 존재하는 탄소 원자들의 최소 수 (n) 및 최대 수 (n') 둘 모두를 정의한다. 유사하게, “알킬(C2-10)”은 2 내지 10개의 탄소 원자들을 가지는 알킬 기들을 정의한다.
용어 “포화된”은, 여기에서 사용된 바처럼, 그렇게 변형된 화합물 또는 그룹이, 아래에 언급된 것을 제외하고는, 탄소-탄소 이중 및 탄소-탄소 삼중 결합들을 가지지 않음을 의미한다. 포화된 그룹의 치환된 버전의 경우, 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 게다가, 그런 결합이 존재할 때 케토-엔올 호변이성 또는 이민/엔아민 호변이성의 부분으로서 생길 수 있는 탄소-탄소 이중결합을 배제하는 것은 아니다.
용어 “지방족의”는, “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그렇게 변형된 화합물/그룹이 비고리형 또는 고리형이지만, 비방향족 탄화수소 화합물 또는 그룹임을 의미한다. 지방족의 화합물들/그룹들에서, 그 탄소 원자들은 직쇄들, 분지쇄들, 또는 비방향족 고리들 (지방족고리형) 중에 함께 이어져 있을 수 있다. 지방족의 화합물들/그룹들은 포화되어, 즉 단일 결합들 (알칸류/알킬)에 의하여 이어져 있을 수 있으며, 또는 불포화되어, 하나 또는 그 이상의 이중 결합들 (알켄류/알케닐)을 가지거나 또는 하나 또는 그 이상의 삼중 결합들 (알킨류/알키닐)을 가질 수 있다.
용어 “알킬”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서 탄소 원자를 가지며, 선형의 또는 분지의, 사이클로, 고리형 또는 비고리형 구조를 가지며 그리고 탄소 및 수소 이외 다른 원자들을 가지고 있지 않은 1가의 포화 지방족 기를 지칭한다. 그러므로, 여기에서 사용된 바처럼 사이클로알킬은, 사이클로알킬 그룹을 구성하는 원자가 탄소와 수소뿐이고 하나 또는 그 이상의 비방향족 고리 구조(들)의 구성원임과 동시에 부착지점을 형성하는 탄소원자를 가지는 알킬의 부분집합이다. 여기에서 사용된 바처럼, 이 용어는 고리 또는 고리 시스템에 부착된 하나 또는 그 이상의 알킬 그룹(들) (탄소수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 그룹들 -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr 또는 프로필), -CH(CH3)2 (i-Pr, i Pr 또는 이소프로필), -CH(CH2)2 (사이클로프로필), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-부틸), -CH2CH(CH3)2 (이소부틸), -C(CH3)3 (터트 -부틸, t-부틸, t-Bu 또는 t Bu), -CH2C(CH3)3 (네오-펜틸), 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헥실메틸이 알킬 기들의 비제한적 예들이다. 용어 “알칸디일”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서 1 또는 2개의 포화 탄소 원자(들)을 가지며, 선형의 또는 분지의, 사이클로, 고리형 또는 비고리형 구조를 가지며, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합들이 없으며, 그리고 탄소 및 수소 이외 다른 원자들을 가지고 있지 않은 2가의 포화 지방족 기를 지칭한다. 그룹들 -CH2- (메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2-, 및 이 알칸디일 그룹들의 비제한적 예들이다. 용어 “알킬리덴”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 2가의 그룹 =CRR'을 지칭하는데, 여기에서 R 및 R' 는 독립적으로 수소, 알킬이거나, 또는 R 및 R' 가 함께 취하여 적어도 2개의 탄소 원자들을 가지는 알칸디일을 나타내는 것이다. 알킬리덴 그룹들의 비제한적 예들은 다음을 포함한다: =CH2, =CH(CH2CH3), 및 =C(CH3)2. "알칸"은 화합물 H-R을 나타내며, 여기에서 R은 상기에서 정의된 것과 같은 알킬이다. 이들 용어들 중 어느 것이라도 “치환된”이라는 수식어와 함께 사용되는 경우 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2으로 대체된 것이다. 다음의 그룹들이 치환된 알킬 기들의 비제한적 예들이다: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, 및 -CH2CH2Cl. 용어 “할로알킬”은 치환된 알킬의 부분집합이며, 여기서 하나 또는 그 이상의 수소 원자들이 할로 기로 치환되어 있으며, 탄소, 수소 및 할로겐 이외 다른 원자들은 존재하지 않는다. 그룹, CH2Cl이 할로알킬의 비제한적 예들이다. 용어 “플루오로알킬”는 치환된 알킬의 부분집합인데, 여기에서 하나 또는 그 이상의 수소가 플루오로 그룹으로 치환되어 있으며 탄소, 수소 및 불소 이외 다른 원자들은 존재하지 않는다. 그룹들, -CH2F, -CF3, 및 -CH2CF3 이 플루오로알킬 기들의 비제한적 예들이다.
용어 “알케닐”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 1가의 불포화 지방족 기를 지칭하는데, 부착 지점으로서 탄소 원자를 가지며, 선형의 또는 분지의, 사이클로, 고리형 또는 비고리형 구조를 가지며, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 탄소-탄소 삼중 결합이 없고, 그리고 탄소 및 수소 이외 다른 원자들을 가지고 있지 않은 것이다. 알케닐 기류의 비제한적 예들은 다음을 포함한다: -CH=CH2 (비닐), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (알릴), -CH2CH=CHCH3, 및 -CH=CHCH=CH2. 용어 “알켄디일”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서 2개의 포화 탄소 원자들을 가지며, 선형의 또는 분지의, 사이클로, 고리형 또는 비고리형 구조를 가지며, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 탄소-탄소 삼중 결합들이 없으며, 그리고 탄소 및 수소 이외 다른 원자들을 가지고 있지 않은 2가의 불포화 지방족 기를 지칭한다. 그룹들 -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2-, 및 이 알켄디일 기들의 비제한적 예들이다. 알켄디일 그룹은 지방족이지만 양쪽 말단에 일단 연결되기만 하면 이 그룹이 방향족 구조의 일부를 형성함이 배제되지는 않는다. 용어들 "알켄" 또는 "올레핀"은 동의어이며 화학식 H-R을 가지는 화합물을 지칭하며 여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 알케닐이다. "말단 알켄"은 탄소-탄소 이중결합 하나만을 가지는 알켄을 지칭하며 여기에서 그 결합은 분자의 한쪽 말단에 비닐 그룹을 형성한다. 이들 용어들이 “치환된”이라는 수식어와 함께 사용되는 경우 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2 으로 대체된 것이다. 그룹들 -CH=CHF, -CH=CHCl 및 -CH=CHBr이 치환된 알케닐 기류의 비제한적 예들이다.
용어 “알키닐”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 1가의 불포화 지방족 기를 지칭하는데, 부착 지점으로서 탄소 원자를 가지며, 선형의 또는 분지의, 사이클로, 고리형 또는 비고리형 구조, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 탄소 및 수소 이외 다른 원자들을 가지고 있지 않다. 여기에서 사용된 바처럼, 용어 알키닐은 하나 또는 그 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합들의 존재를 배제하는 것은 아니다. 그룹들 -C≡CH, -C≡CCH3, 및 -CH2C≡CCH3 이 알키닐 기류의 비제한적 예들이다. "알킨 (alkyne)"은, 화합물 H-R을 지칭하는데 여기에서 R은 알키닐이다. 이들 용어 중 어느 것이라도 “치환된”이라는 수식어와 함께 사용되는 경우 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2 으로 대체된 것이다.
용어 “아릴”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 1가의 불포화 방향족 기를 지칭하는데, 부착 지점으로서 방향족 탄소 원자를 가지며, 상기 탄소 원자가 하나 또는 그 이상의 6-원 방향족 고리 구조를 형성하며, 여기에서 고리 원자들은 모두 탄소이고, 상기 그룹은 탄소 및 수소 이외 다른 원자들을 가지고 있지 않은 것이다. 하나 이상의 고리가 존재한다면, 그 고리들은 융합되어 있거나 융합되어 있지 않을 수도 있다. 여기에서 사용된 바처럼, 첫번째 방향족 고리에 또는 존재하는 다른 추가의 방향족 고리에 부착된, 하나 또는 그 이상의 알킬 기 (탄소 수 제한을 허용함)의 존재를 배제하는 것은 아니다. 아릴 기들의 비제한적 예들은 다음을 포함한다: 페닐 (Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C6H4CH2CH3 (에틸페닐), 나프틸; 그리고 바이페닐로부터 유도된 1가의 그룹. 용어 “아렌디일 (arenediyl)”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서 2개의 방향족 탄소 원자들을 가지며, 상기 탄소 원자들이 하나 또는 그 이상의 6-원 방향족 고리 구조(들)의 부분을 형성하며 여기에서 그 고리 원자들이 모두 탄소이고, 그 1가의 그룹이 탄소 및 수소 이외 다른 원자들을 가지고 있지 않은 것인 2가의 방향족 기를 지칭한다. 여기에서 사용된 바처럼, 첫번째 방향족 고리 또는 존재하는 다른 추가의 방향족 고리에 부착된, 하나 또는 그 이상의 알킬 기 (탄소 수 제한을 허용함)의 존재를 배제하는 것은 아니다. 하나 이상의 고리가 존재한다면, 그 고리들은 융합되어 있거나 융합되어 있지 않을 수도 있다. 융합되지 않은 고리들은 다음 중 하나 또는 그 이상을 경유하여 연결될 수도 있다: 공유결합, 알칸디일, 또는 알켄디일 그룹들 (탄소수 제한 허용). 아렌디일 기들의 비제한적 예들은 다음을 포함한다:
“아렌 (arene)”은 화합물 H-R을 지칭하는데, 여기에서 R 은 상기에서 정의된 바와 같은 아릴이다. 벤젠과 톨루엔이 아렌의 비제한적 예이다. 이들 용어들 중 어느 것이라도 “치환된”이라는 수식어와 함께 사용되는 경우 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2 으로 대체된 것이다.
용어 “아랄킬”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 1가의 그룹 -알칸디일-아릴을 지칭하는데, 여기에서 상기의 용어들 알칸디일 및 아릴은 각각 상기에서 제공된 정의들과 일치하는 방식으로 사용된 것이다. 아랄킬류의 비제한적 예들은: 페닐메틸 (벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸이다. 상기 용어가 “치환된”이라는 수식어와 함께 사용되는 경우 알칸디일 및/또는 아릴의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2 으로 대체된 것이다. 치환된 아랄킬류의 비제한적 예들은: (3-클로로페닐)-메틸, 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일이다.
용어 “헤테로아릴”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 1가의 방향족 기를 지칭하는데, 부착 지점으로서 1개의 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 가지며, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자가 하나 또는 그 이상의 방향족 고리 구조들을 형성하며, 여기에서 고리 원자들 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이며, 그 헤테로아릴 그룹은 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외 다른 원자들을 가지지 않는 것이다. 하나 이상의 고리가 존제한다면, 그 고리는 융합되어 있거나 융합되어 있지 않을 수 있다. 여기에서 사용된 바처럼, 그 방향족 고리 또는 방향족 고리 시스템에 부착된, 하나 또는 그 이상의 알킬, 아릴, 및/또는 아랄킬 그룹들 (탄소 수 제한을 허용함)의 존재를 배제하는 것은 아니다. 하나 이상의 고리가 존재한다면, 그 고리들은 융합되어 있거나 융합되어 있지 않을 수도 있다. 헤테로아릴 그룹들의 비제한적 예들은 퓨라닐, 이미다졸일, 인돌릴, 인다졸릴 (Im), 이소옥사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐, 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 및 트리아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착지점에 질소원자를 가지는 헤테로알릴 그룹을 지칭한다. 용어 “헤테로아렌디일”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 2가의 방향족 기를 지칭하는데, 2개의 부착 지점으로서 2개의 방향족 탄소 원자, 2개의 방향족 질소 원자, 또는 1개의 방향족 탄소 원자 및 1개의 방향족 질소 원자를 가지는 것이고, 상기 원자들이 하나 또는 그 이상의 방향족 고리 구조(들)의 부분을 형성하는 것이며, 여기에서 고리 원자들 중 적어도 하나가 질소, 산소 또는 황이고, 그 2가의 그룹이 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외 다른 원자들을 가지지 않는 것이다. 하나 이상의 고리가 존재한다면, 그 고리들은 융합되어 있거나 융합되어 있지 않을 수도 있다. 융합되지 않은 고리들은 다음 중 하나 또는 그 이상을 경유하여 연결되어 있을 수도 있다: 공유결합, 알칸디일 또는 알켄디일 그룹들 (탄소수 제한 허용). 여기에서 사용된 바처럼, 상기 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리 시스템에 부착된, 하나 또는 그 이상의 알킬, 아릴, 및/또는 아랄킬 그룹들 (탄소 수 제한을 허용함)의 존재를 배제하는 것은 아니다. 헤테로아렌디일 기들의 비제한적 예들은 다음을 포함한다:
"헤테로아렌"은 화합물 H-R을 지칭하며, 여기에서 R은 헤테로아릴이다. 피리딘 및 퀴놀린이 헤테로아렌류의 비제한적 예들이다. 이들 용어들이 “치환된”이라는 수식어와 함께 사용되는 경우 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2으로 대체된 것이다.
용어 “헤테로사이클로알킬”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 1가의 비방향족 기를 지칭하는데, 부착 지점으로서 탄소 원자 또는 질소 원자를 가지며, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 또는 그 이상의 비방향족 고리 구조들을 형성하며, 여기에서 고리 원자들 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 그 헤테로사이클로알킬 기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외 다른 원자들을 가지지 않는 것이다. 하나 이상의 고리가 존재한다면, 그 고리들은 융합되어 있거나 융합되어 있지 않을 수도 있다. 여기에서 사용된 바처럼, 그 고리 또는 고리 시스템에 부착된, 하나 또는 그 이상의 알킬 기들 (탄소 수 제한을 허용함)의 존재를 배제하는 것은 아니다. 또한 이 용어는 최종 그룹이 비-방향족인 것으로 남아있는 한 고리 혹은 고리 시스템 중 하나 또는 그 이상의 이중결합들의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로사이클로알킬 기들의 비제한적 예들은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 옥시라닐 및 옥세타닐을 포함한다. 용어 “N-헤테로사이클로알킬”은 부착지점에 질소 원자를 가지는 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. 상기 용어 "헤테로사이클로알칸디일"가 수식어 "치환된" 없이 사용되는 경우 2가의 사이클릭 기를 지칭하는데, 2개의 부착 지점으로서 2개의 탄소 원자들, 2개의 질소 원자들, 또는 하나의 탄소 원자 및 하나의 질소 원자를 가지며, 상기 원자들이 하나 또는 그 이상의 고리 구조(들)의 일부를 형성하며 여기에서 적어도 하나의 고리 원자들이 질소, 산소 또는 황이고, 상기 2가의 그룹은 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 다른 원자들로는 구성되지 않는다. 하나 이상의 고리가 존재하는 경우, 그 고리들은 융합되어 있을 수도 또는 융합되어 있지 않을 수도 있다. 비융합된 고리들은 다음 중 하나 또는 그 이상을 경유하여 연결되어 있을 수도 있다: 공유결합, 알칸디일, 또는 알켄디일 그룹들 (탄소 수 제한 허용). 여기에서 사용된 바처럼, 상기 용어는 고리 또는 고리 시스템에 부착된 하나 또는 그 이상의 알킬 그룹들 (탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 또한, 상기 용어는 최종 그룹이 비-방향족으로 남아 있는 한, 고리 또는 고리 시스템에 하나 또는 그 이상의 이중 결합들의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로사이클로알칸디일 그룹들의 비제한 적 예들은 다음을 포함한다:
이들 용어가 “치환된”이라는 수식어와 함께 사용되는 경우 수식어 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, -S(O)2NH2, 또는 -C(O)OC(CH3)3 (tert-부틸옥시카르보닐, BOC)로 대체된 것이다.
용어 “아실”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그룹 -C(O)R을 지칭하는데, 여기에서 R 은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 용어는 상기에 정의된 바와 같다. 그룹들 -CHO, -C(O)CH3 (아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(이미다졸일)이 아실 그룹들의 비제한적 예들이다. “티오아실”은 상기 그룹 -C(O)R 의 산소 원자가 황 원자로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 C(O)R와 유사한 방식으로 정의되는, -C(S)R이다. 용어 "알데히드"는 상기에서 정의된 바와 같은 알칸에 대응되는 것으로서 수소원자들 적어도 하나가 -CHO 그룹으로 대체된 것이다. 이들 용어들 중 어느 것이라도 “치환된”이라는 수식어와 함께 사용되는 경우 하나 또는 그 이상의 수소 원자 (카보닐 또는 티오카보닐 그룹에 직접 부착된 수소 원자을 포함)가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2 으로 대체된 것이다. 그룹들 -C(O)CH2CF3, -CO2H (카르복실), -CO2CH3 (메틸카르복실), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (카르바모일), 및 -CON(CH3)2 이 치환된 아실 기들의 비제한적 예들이다.
용어 “알콕시”가 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그룹 -OR을 지칭하는데, 여기에서 R은 알킬이며, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같다. 알콕시 그룹들의 비제한적 예들은 다음을 포함한다: -OCH3 (메톡시), -OCH2CH3 (에톡시), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 (이소프로폭시), -O(CH3)3 (tert-부톡시), -OCH(CH2)2, -O-사이클로펜틸, 및 -O-사이클로헥실. 용어들 “알케닐옥시”, “알키닐옥시”, “아릴옥시”, “아랄콕시”, “헤테로아릴옥시”, “헤테로사이클로알콕시” 및 “아실옥시”는, “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, -OR 로 정의되는 그룹들을 지칭하는데, 여기에서 R 은 각각에 대하여 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아실이다. 용어 “알콕시디일”은 2가의 그룹 -O-알칸디일-, -O-알칸디일-O-, 또는 -알칸디일-O-알칸디일- 을 지칭한다. 용어 “알킬티오” 및 “아실티오”가 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그룹 SR을 지칭하는데, 여기에서 R은 각각에 대하여 알킬 및 아실이다. 용어 “알콜”은, 위에서 정의된 바와 같은 알칸에 대응되는데, 여기에서 수소 원자들 중 적어도 하나가 하이드록시 그룹으로 대체된 것이다. 용어 “에테르”는, 위에서 정의된 바와 같은 알칸에 대응되는데, 여기에서 수소 원자들 중 적어도 하나가 알콕시 그룹으로 대체된 것이다. 이들 용어 중 어느 것이라도 “치환된”이라는 수식어와 함께 사용되는 경우 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2 으로 대체된 것이다.
용어 “알킬아미노”가 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그룹 -NHR을 지칭하는데, 여기에서 R 은 알킬이며, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같다. 알킬아미노 그룹들의 비제한적 예들은 다음을 포함한다: -NHCH3 및 -NHCH2CH3. 용어 “디알킬아미노”가 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그룹 -NRR'을 지칭하는데, 여기에서 R 및 R'은 같거나 다른 알킬 기들일 수 있으며, 또는 R 및 R'은 함께 취하여 알칸디일을 나타낼 수 있다. 디알킬아미노 그룹들의 비제한적 예들은 다음을 포함한다: -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), 및 N-피롤리디닐. 용어들 “알콕시아미노”, “알케닐아미노”, “알키닐아미노”, “아릴아미노”, “아랄킬아미노”, “헤테로아릴아미노”, “헤테로사이클로알킬아미노”, 및 “알킬설포닐아미노”가 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, -NHR 로 정의되는 그룹들을 지칭하는데, 여기에서 R 은 각각에 대하여 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 알킬설포닐이다. 아릴아미노 그룹의 비한정적 예는 -NHC6H5 이다. 용어 “아미도” (아실아미노)가, “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그룹 -NHR을 지칭하는데, 여기에서 R은 아실이며, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같다. 아미도 기의 비한정적 예는 -NHC(O)CH3 이다. 용어 “알킬이미노”가 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우 2가의 그룹 =NR을 지칭하는데, 여기에서 R 은 알킬이며, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같다. 용어 “알킬아미노디일”은 2가의 그룹 -NH-알칸디일-, -NH-알칸디일-NH-, 또는 -알칸디일-NH-알칸디일-을 지칭한다. 이들 용어들 중 어느 것이라도 “치환된”이라는 수식어와 함께 사용되는 경우 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2 으로 대체된 것이다. 상기 그룹들 -NHC(O)OCH3 및 -NHC(O)NHCH3 이 치환된 아미도 기들의 비제한적 예들이다.
용어들 “알킬설포닐” 및 “알킬설피닐”이 “치환된”이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 각각에 대하여 그룹들 -S(O)2R 및 -S(O)R을 지칭하는데, 여기에서 R 은 알킬이며, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같다. 용어들 “알케닐설포닐”, “알키닐설포닐”, “아릴설포닐”, “아랄킬설포닐”, “헤테로아릴설포닐” 및 “헤테로사이클로알킬설포닐”은 유사한 방식으로 정의된다. 이들 용어들 중 어느 것이라도 “치환된”이라는 수식어와 함께 사용되는 경우 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2 으로 대체된 것이다.
용어 "알킬포스페이트"가 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우 그룹 -OP(O)(OH)(OR)을 지칭하는데, 여기에서 R 은 알킬이며, 상기에서 정의된 바와 같다. 알킬포스페이트 그룹들의 비제한 적 예들은 다음을 포함한다: -OP(O)(OH)(OMe) 및 -OP(O)(OH)(OEt). 용어 "디알킬포스페이트" 가 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우 그룹 -OP(O)(OR)(OR')을 지칭하는데, 여기에서 R 및 R' 은 서로 같거나 혹은 다른 알킬 그룹들일 수 있으며, 또는 R 및 R' 은 함께 알칸디일을 나타낼 수도 있다. 디알킬포스페이트 그룹들의 비제한 적 예들은 다음을 포함한다: -OP(O)(OMe)2, -OP(O)(OEt)(OMe) 및 -OP(O)(OEt)2. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 경우 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2,-CO2H, -CO2CH3, -CN,-SH, -OCH3, -OCH2CH3,-C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2 으로 대체되어 있는 것이다.
"하나의"라는 단어의 사용은 특허청구범위 및/또는 명세서에서 "포함하는"이란 용어와 관련하여 사용될 때 "하나"를 의미할 수 있으나, 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 그 이상"의 의미와 일치한다.
이 출원을 통하여, 용어 "약"은 하나의 수치가, 그 수치를 결정하기 위하여 사용되는 방법, 장치, 또는 연구 대상들 간에 존재하는 편차에 내재하는 에러의 변동을 포함하는 것을 나타내기 위하여 사용된다.
여기에서 사용된 바처럼, “키랄 보조제 (chiral auxiliary)”는 반응의 입체선택성에 영향을 줄 수 있는, 제거 가능한 키랄 그룹을 지칭한다. 당업자들은 그러한 화합물들에 친숙하며, 많은 수가 상업적으로 이용가능하다.
용어들 "포함하다 (comprise)" "가지다" 및 "포괄하다 (include)"은 개방형 연결 동사들이다. 이들 동사들 중 하나 또는 그 이상의 형태들 또는 시제들, 예를 들면 "포함하다," "포함하는," "가지다," "가지는," "포괄하다" 및 "포괄하는," 또한 개방형이다. 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 단계들을 "포함하거나," "가지거나" 또는 "포괄하는" 방법이라면 어느 것이라도 그러한 하나 또는 그 이상의 단계들만을 소유하는 것에 한정되지는 않으며 또한 다른 열거되지 않은 단계들을 포함하는 것이다.
용어 "유효한"은, 이 용어가 명세서 및/또는 청구범위에서 사용된 것처럼, 원하는, 기대되는, 또는 의도되는 결과를 수반하기에 적절함을 의미한다.“유효한 양,” “치료적으로 유효한 양” 또는 “약학적으로 유효한 양”은 환자 혹은 대상에게 화합물을 가지고 치료하는 맥락에서 사용되는 경우, 질병을 치료하기 위하여 대상 또는 환자에게 투여되었을 때 질병을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
여기에서 사용된 바처럼, 용어 "IC50" 은 최대 반응의 50%가 얻어지는 억제약량 (inhibitory dose)을 지칭한다. 이 정량적 분량은, 주어진 생물학적, 생화학적 또는 화학적 과정 (또는 과정의 구성요소, 즉 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)의 반을 억제하는데 특정 약물 또는 다른 물질 (억제제)이 얼마나 필요한지를 나타낸다.
제1 화합물의 "아이소머"는 첫번째 화합물로서 각 분자가 동일한 구성 원자들을 함유하지만 3차원에서 이들 원자들의 배치가 다른 경우 분리된 화합물이다.
여기에서 사용된 바처럼, 용어 "환자 (환자)" 또는 "대상 (subject)"은, 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 돼지, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 또는 그의 유전자삽입 종들과 같은 살아있는 포유류의 유기체를 지칭한다. 어떤 구현예들에서는, 상기 환자 또는 대상이 영장류이다. 대상 인간의 비한정적 예들은 성인들, 청소년들, 유아들 및 태아들이다.
여기에서 일반적으로 사용된 것처럼 “약학적으로 허용가능한”은, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제들 또는 합리적인 실익/위험 비율에 상응하는 합병증 없이 인간 및 동물들의 조직들, 기관들, 및/또는 체액들과 접촉하여 사용하는데에 있어서, 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 적절한 화합물들, 물질들, 조성물들, 및/또는 제형들을 지칭한다.
“약학적으로 허용가능한 염들”은, 위에서 정의된 바와 같은, 약학적으로 허용가능하며 원하는 약물학적 활성을 가지는 본 발명의 화합물들의 염들을 의미한다. 그러한 염들로서는, 무기산류, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 및 기타 같은 종류의 것; 또는 유기산류, 예를 들면, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 아세트산, 지방족의 모노- 및 디-카르복실산류, 지방족의 황산류, 방향족 황산류, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 카르본산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥사노익산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 말델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알칸산류, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 3급 부틸아세트산, 트리메틸아세트산, 및 기타 같은 종류의 것으로 형성된 산 부가 염들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염들은 또한, 존재하는 산성의 양성자들이 무기 또는 유기 염기류와 반응할 수 있을 경우 형성되는 염기 부가 염들을 포함한다. 허용가능한 무기 염기류는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용가능한 유기 염기류는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 그 염이, 전체적으로 볼 때, 약물학적으로 허용가능하는 한, 본 발명의 어느 염의 일부분을 형성하는 특정 음이온 또는 양이온이 결정적이지는 않은 것으로 인지되어야 한다. 약학적으로 허용가능한 염들 및 이들의 제조방법들 및 용도의 추가의 예들은 본 명세서에 참조로 삽입된 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)"에 기재되어 있다.
용어 “약학적으로 허용가능한 담체”는 여기에서 사용된 바처럼, 화학적 물질을 옮기거나 이동시키는데 수반되는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들면 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
“예방” 또는 “예방하기”는 : (1) 질병의 위험에 있거나 질병 상태로 되기 쉬울 수 있지만 그 질병의 어느 또는 모든 병리 (pathology) 또는 총체적 증후(총체적 증상)를 아직 경험하거나 나타내지는 않은 대상 또는 환자에게 있어서 질병의 개시를 억제하고, 및/또는 (2) 질병의 위험에 있거나 질병 상태로 되기 쉬울 수 있지만 그 질병의 어느 또는 모든 병리 또는 총체적 증후를 아직 경험하거나 나타내지는 않은 대상 또는 환자에게 있어서 질병의 개시를 늦어지게 하는 것을 포함한다.
“프로드럭 (Prodrug)”은 인비보에서 대사적으로 본 발명에 따르는 억제제로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드럭 그 자신은 주어진 목표 단백질과 관련하여 활성을 가질 수도 있으며 또한 가지지 않을 수도 있다. 예를 들면, 하이드록시 그룹을 포함하는 화합물은, 인비보에서 가수분해되어 하이드록시 화합물로 전환되는 에스테르 상태로 투여될 수 있다. 인비보에서 하이드록시 화합물들로 전환될 수 있는 적절한 에스테르류는 아세테이트류, 시트레이트류, 락테이트류, 포스페이트류, 타르트레이트류, 말로네이트류, 옥살레이트류, 살리실레이트류, 프로피오네이트류, 석시네이트류, 푸마레이트류, 말레이트류, 메틸렌비스하이드록시나프토에이트, 겐티세이트류, 아이세티오네이트류, 디-p-톨루오일타르트레이트류, 메탄설포네이트류, 에탄설포네이트류, 벤젠설포네이트류, p-톨루엔설포네이트류, 사이클로헥실설파메이트류, 퀴네이트류 (quinates), 아미노산들의 에스테르류, 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 유사하게, 아민 그룹을 포함하는 화합물은 인비보 가수분해에 의하여 아민 화합물로 전환되는 아마이드 형태로 투여될 수 있다.
“입체이성질체” 또는 “광학적 이성질체”는 주어진 화합물의 이성질체인데, 여기에서 동일한 원자들이 동일한 다른 원자들에 결합되지만, 3차원에서 이들 원자들의 배치가 다른 것이다. “거울상이성질체들”은 왼손과 오른손처럼 서로 거울상들인, 주어진 화합물의 입체이성질체들이다. “부분입체이성체들 (부분입체이성질체)”은 거울상이성질체들이 아닌, 주어진 화합물의 입체이성질체들이다. 키랄 분자들은 키랄 중심을 함유하며, 또한 입체 중심 (stereocenter 또는 stereogenic center)이라고도 지칭되는데, 어느 2개의 그룹들 간의 교환 (interchanging)이 입체이성질체를 이끌게 되는 그룹들을 가지는 분자 내에서의, 필수적으로 원자인 것은 아니지만, 어느 지점이다. 유기 화합물들 내에서, 그 키랄 중심은, 비록 다른 원자들도 유기 및 무기 화합물들 내에서 입체 중심들이 될 수 있기는 하지만 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이다. 분자는 다중 입체 중심들을 가질 수 있으며, 많은 입체이성질체들이 나올 수 있다. 입체이성이 4면체의 입체 중심들 (stereogenic centers) (예를 들면, 4면체의 탄소)에 기인하는 화합물들에서, 가설상으로 가능한 입체이성질체들의 총 수는 2n을 초과하지 않는데, 여기에서 n은 4면체의 입체 중심들의 수이다. 대칭을 갖는 분자들은 자주 입체이성질체들의 최대 가능한 수보다 적게 갖는다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물이라 지칭된다. 그렇지 않으면, 거울상이성질체들의 혼합물은 거울상이성질체적으로 풍부하게 하여(enriched) 하나의 거울상이성질체 (거울상이성질체)가 50% 보다 더 많은 양으로 존재하도록 할 수도 있다. 전형적으로, 거울상이성질체들 및/또는 부분입체이성질체들은 당업계에 알려진 기술로 해상(resolve)하거나 또는 분리(separate)시킬 수 있다. 그 입체화학이 정의되어 있지 않은 어느 입체중심 또는 키랄리티의 축에 대한 것, 입체중심 또는 키랄리티의 축이, 라세미 및 비라세미 혼합물들을 포함하는, 그의 R 형태, S 형태 중에, 또는 R 및 S 형태들의 혼합물로서 존재할 수 있음이 고려된다. 여기에서 사용된 바처럼, 문구 “다른 입체이성질체들로부터 실질적으로 자유로운”은 그 조성물이 다른 입체이성질체(들)을 ≤15%로, 더 바람직하게는 ≤10%로, 더욱 더 바람직하게는 ≤5%로, 또는 가장 바람직하게는 ≤1%로 함유함을 의미한다.
“치료” 또는 “치료하기”는 (1) 질병의 병리 또는 총체적 증후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 대상 또는 환자에게 있어서 질병을 억제하는 것 (예를 들면, 병리 및/또는 총체적 증상이 더 발전하는 것을 저지하는 것), (2) 질병의 병리 또는 총체적 증후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 대상 또는 환자에게 있어서 질병을 개선시키는 것 (예를 들면, 병리 및/또는 총체적 증상을 반전시키는 것), 및/또는 (3) 질병 질병의 병리 또는 총체적 증후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 대상 또는 환자에게 있어서 질병의 모든 측정가능한 감소를 초래하는 것을 포함한다.
여기에서 사용되는 다른 약어들은 다음과 같다: DMSO, 디메틸 설폭사이드; (COCl)2, 옥살릴 클로라이드 (oxalyl chloride); EtN3 또는 TEA, 트리에틸아민; DMAP, 디메틸아미노피리딘; Et2O, 디에틸에테르; n-PrCONHNH2, 부티르산 하이드라진; i-PrCONHNH2, 이소부티르산 하이드라진; c-PrCONHNH2, 시클로프로판 카르복실산 하이드라진; p-TsOH, p-톨루엔설폰산; DMF, 디메틸포름아마이드; EDCl, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; NO, 일산화질소; iNOS, 유도성 일산화질소 합성효소 (inducible nitric oxide synthase); COX-2, 사이클로옥시게나제-2; FBS, 우 태아 혈청 (fetal bovine serum); IFNγ 또는 IFN-γ, 인터페론-γ; TNFα 혹은 TNF-α, 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor)-α; IL-1β, 인터루킨-1β; HO-1, 유도성 헴 옥시게나제 (inducible heme oxygenase).
상기 정의들은 여기에 참조로 삽입되어 있는 참조문헌 중 어느 것에라도 모순된 정의가 있다면 이를 대체한다. 어떤 용어들이 정의되어 있다는 사실이, 정의되어 있지 않은 어느 용어라도 그것이 불명확함을 나타내는 것으로 생각되어서는 않된다. 오히려, 사용된 모든 용어들은 당업자 중 하나가 본 발명의 범위를 인식하고 실시할 수 있도록 본 발명을 기술하고 있는 것으로 여겨진다.
Ⅱ. 화합물들 및 합성 방법들
본 발명의 개시에 의하여 제공되는 화합물들은, 상기 본 발명의 요약, 하기 청구범위 및 아래 섹션들에서 보이고 있다. 이들은 실시예 섹션에서 요약된 방법들을 사용하여 만들어질 수 있다. 이들 방법은 당업자에 의해 적용된 바처럼 유기화학의 기술들 및 원리들을 사용하여 더 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리들 및 기술들은 예를 들면, 본 명세서에 삽입된 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, 및 Structure(2007)에서 배운다.
본 발명의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 비대칭적으로-치환된 탄소 또는 질소 원자들을 함유할 수 있으며, 광학적으로 활성인 또는 라세믹 형태로 분리될 수도 있다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 표시하지 않는 한 하나의 화학식에 대하여 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세믹 형태, 에피머성 형태, 및 모든 기하학적 이성질체 형태들이 의도된다. 화합물들이 라세메이트 및 라세미 혼합물들, 단일 거울상이성질체들, 부분입체이성질체 혼합물들 및 개개의 부분입체이성질체들 상태로 출현할 수도 있다. 몇몇 구현예들에서, 하나의 단일 부분입체이성질체로 얻어진다. 본 발명의 화합물들의 키랄 중심들은 S 또는 R 배치 (configuration)를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물들을 나타내기 위하여 사용된 화학식들은 가능한 수개의 서로 다른 호변체들 중 하나만을 대표적으로 나타낼 것이다. 예를 들면, 케톤 그룹들 중 많은 유형들이 대응 엔올 그룹들과 평형상태로 존재하는 것으로 알려져 있다. 유사하게, 이민 그룹들 중 많은 유형들이 엔아민 그룹들과 평형상태로 존재한다. 주어진 화합물에 대하여 호변체가 표현되든지, 그리고 하나가 우세하든지에 상관없이, 주어진 화학식의 모든 호변체들이 의도된다.
본 발명의 화합물들을 형성하는 원자들은, 그러한 원자들의 모든 동위원소 형태들을 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물들은 동위원소적으로 변형되거나 풍부하게 된 하나 또는 그 이상의 원자들을 가지는, 특히 약학적으로 허용가능한 동위원소 또는 약학적 연구에 유용한 동위원소를 가지는 것들을 포함한다. 동위원소들은, 여기에서 사용된 바처럼, 동일한 원자 번호를 가지지만 질량수가 다른 원자들을 포함한다. 한정되지는 않는 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 중수소 (deuterium) 및 삼중수소 (tritium)를 포함하며, 및 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 유사하게, 본 발명의 화합물 중의 하나 또는 그 이상의 탄소 원자(들)은 실리콘 원자(들)로 대체될 수 있는 것이 고려된다. 더욱이, 본 발명의 화합물 중의 하나 또는 그 이상의 산소 원자(들)은 황 또는 셀레늄 원자(들)로 대체될 수 있음이 이 고려된다.
본 발명의 화합물들은 또한 프로드럭 형태로 존재할 수도 있다. 프로드럭들이 제약에 있어서 수많은 바람직한 특성들 (예를 들면, 용해도, 생체내이용율, 제조 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 몇몇 방법들에서 사용되는 화합물들은, 원하는 경우, 프로드럭 형태로 전달될 수도 있다. 그러므로, 본 발명은, 본 발명 화합물들의 프로드럭들, 뿐만 아니라 프로드럭들을 전달하는 방법들도 고려한다. 본 발명에서 사용되는 화합물들의 프로드럭들은 그 변형들이 일상적인 조작이나 인비보에서 모 화합물로 깨질 수 있는 방식으로 화합물 중 존재하는 작용기들을 변형시켜 제조할 수 있다. 따라서, 프로드럭들은 예를 들면, 그 프로드럭이 대상에게 투여되었을 때 깨져서 각각 하이드록시, 아미노, 또는 카르복실산을 형성하게 될 어느 그룹에 하이드록시, 아미노, 또는 카르복시 그룹이 결합되어 있는, 본 명세서에 기술된 화합물들을 포함한다.
그 염이, 전체적으로 볼 때, 약물학적으로 허용가능하는 한, 본 발명의 어느 염의 일부분을 형성하는 특정 음이온 또는 양이온이 결정적이지는 않은 것으로 인지되어야 한다. 약학적으로 허용가능한 염들 및 이들의 제조방법들 및 용도의 추가의 예들은 본 명세서에 참조로 삽입된 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, 및 Use (2002)"에 기재되어 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물들은 인비보에서 수소로 전환될 수 있는 치환기들을 포함하도록 추가적으로 변형된 것들을 포함하는 것으로 인지되어야 한다. 이것은 이에 한정되지는 않지만 가수분해 및 수소첨가분해를 포함하는, 효소학적 또는 화학적 수단들에 의하여 수소 원자로 전환될 수 있는 그러한 그룹들을 포함한다. 실시예들은 아실 그룹류, 옥시카보닐 기를 가지는 그룹류, 아미노산 잔기류, 펩티드 잔기류, o-니트로페닐설페닐, 트리메틸실릴, 테트라하이드로피라닐, 디페닐포스피닐, 및 기타 같은 종류의 것과 같은 가수분해할 수 있는 그룹들을 포함한다. 아실 그룹류의 예들은 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 옥시카보닐 기를 가지는 그룹류의 예는 에톡시카보닐, tert -부톡시카보닐 (-C(O)OC(CH3)3, Boc), 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, β-(p-톨루엔설포닐)에톡시카보닐, 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 적절한 아미노산 잔기들은, 이에 한정되지는 않지만, Gly (글리신), Ala (알라닌), Arg (아르기닌), Asn (아스파라긴), Asp (아스파르트산), Cys (시스테인), Glu (글루탐산), His (히스티딘), Ile (이소류신), Leu (류신), Lys (라이신), Met (메티오닌), Phe (페닐알라닌), Pro (프롤린), Ser (세린), Thr (트레오닌), Trp (트립토판), Tyr (타이로신), Val (발린), Nva (노르발린), Hse (호모세린), 4-hyp (4-하이드록시프롤린), 5-Hyl (5-하이드록시라이신), Orn (오르니틴) 및 β-Ala의 잔기들을 포함한다. 적절한 아미노산 잔기들의 예는 또한 보호기로 보호된 아미노산 잔기들을 포함한다. 적절한 보호기들의 예들은, 아실 기들 (예를 들면, 포르밀 및 아세틸), 아릴메톡시카보닐 기류 (예를 들면, 벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐), tert -부톡시카보닐 기류 (-C(O)OC(CH3)3, Boc), 및 기타 같은 종류의 것을 포함하는, 펩티드 합성에 전형적으로 사용되는 것들을 포함한다. 적절한 펩티드 잔기들은 2 내지 5개의 아미노산 잔기들을 포함하는 펩티드 잔기들을 포함한다. 이들 아미노산들 또는 펩타이드들의 잔기들은 D-형태, L-형태 또는 이들의 혼합물인 입체화학적 배치 상태들로 존재할 수 있다. 또한, 아미노산 또는 펩티드 잔사는 비대칭(asymmetric) 탄소 원자를 가질 수 있다. 비대칭 탄소 원자를 가지는 적절한 아미노산 잔기들의 예들은 Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr 및 Tyr의 잔기들을 포함한다. 비대칭 탄소 원자를 가지는 펩티드 잔기들은 비대칭 탄소 원자를 가지는 하나 또는 그 이상의 구성 아미노산 잔기들을 가지는 펩티드 잔기들을 포함한다. 적절한 아미노산 보호기들의 예들은 아실 기들 (예를 들면, 포르밀 및 아세틸), 아릴메톡시카보닐 기류 (예를 들면, 벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐), tert -부톡시카보닐 기류 (-C(O)OC(CH3)3), 및 기타 같은 종류의 것을 포함하는, 펩티드 합성에서 전형적으로 사용되는 것들을 포함한다. “인비보에서 수소로 전환될 수 있는” 치환기들의 다른 예들은 환원적으로 제거할 수 있으며 수소첨가분해가 가능한 그룹들을 포함한다. 적절한 환원적으로 제거할 수 있으며 수소첨가분해가 가능한 그룹들의 예들은, 이에 한정되지는 않지만, 아릴설포닐 기들 (예를 들면, o-톨루엔설포닐); 페닐 또는 벤질옥시로 치환된 메틸 그룹들 (예를 들면, 벤질, 트리틸 및 벤질옥시메틸); 아릴메톡시카보닐 기류 (예를 들면, 벤질옥시카보닐 및 o-메톡시벤질옥시카보닐); 및 할로에톡시카보닐 기류 (예를 들면, β,β,β-트리클로로에톡시카보닐 및 β-이오도에톡시카보닐)을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 또한 본 명세서에 기술된 지시를 따라 사용하든지 아니든지, 선행기술의 화합물들보다 더 효과적이고, 독성이 덜하고, 더 오래 작용하고, 더 강력하고, 부작용이 적으며, 더 쉽게 흡수되고, 및/또는 더 우수한 약물학적 프로파일 (예를 들면, 더 높은 경구 생체내이용율 및/또는 더 낮은 클리어란스)을 가지고/가지거나 다른 유용한 약물학적, 물리적 혹은 화학적 특성들을 가지는 장점을 가질 수 있다.
Ⅲ. 생물학적 활성
IFNγ-유도 NO 생산의 억제에 대한 분석 결과들은, 본 발명의 화합물들 수개에 대하여 아래의 표 1에 나타내었다. 이 표의 우측 칼럼 RAW264.7이라는 제목 아래에, 그 결과들을 바독솔론 메틸 (RTA 402, CDDO-Me)의 것과 비교하였다. 이 분석과 관련된 상세는 아래의 실시예들 섹션에서 제공된다.
Ⅳ. 염증 및/또는
산화적
스트레스와 관련된 질병들
염증은 감염성 또는 기생성 유기체들에 대한 저항 및 손상된 조직의 회복을 제공하는 생물학적 과정이다. 염증은 보통, 국소화된 혈관확장 (vasodilation), 적열 (redness), 혹 (swelling) 및 통증, 감염 또는 손상 부위에의 백혈구의 보충 (recruitment), TNF-α 및 IL-1와 같은 염증성 사이토카인류의 생산, 및 하이드로젠 퍼옥사이드, 슈퍼옥사이드 및 퍼옥시니트리트와 같은 반응성 산소 또는 질소 종류들의 생산에 의하여 특징지어진다. 염증의 후반부 단계에서, 조직 개조 (remodeling), 혈관형성 (angiogenesis) 및 흉터 형성 (섬유증)가 상처 치유 과정의 부분으로서 발생될 수 있다. 보통의 환경하에서, 그 염증성 반응은 조절되고 일시적이어서, 그 감염 또는 손상이 일단 적절히 처리되면 조절되는 방식으로 바뀐다. 그러나, 급성 염증은 조절 메카니즘이 실패할 경우 과도하게 되어 생명을 위협할 수도 있다. 그렇지 않은 경우에는, 염증은 만성적이 되어 누적된 조직 손상 또는 전신적인 합병증들을 유발할 수 있다. 적어도 상기에 제시된 증거에 근거하여, 본 발명의 화합물들은 염증 또는 염증과 관련된 질병들의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
심각하고 고치기 어려운 인간의 많은 질병들은 암, 아테로마성 동맥경화증 (atherosclerosis), 및 당뇨병과 같은 질병들을 포함하는 염증 과정들의 조절장애를 수반하는데, 이들은 전통적으로 염증성 상태들로서 간주되지 않는다. 암의 경우, 그 염증 과정들이 종양 형성, 진행, 전이, 및 치료에 대한 저항성과 관련된다. 아테로마성 동맥경화증은 오랫동안 지질 대사 장애로 여겨졌으나 지금은 본질적으로, 동맥경화성 플라크 (atherosclerotic plaques)의 형성 및 최종적인 파열에 있어서 중요한 역할을 하는 활성화된 마크로파지들을 가지는 염증성 상태인 것으로 이해되고 있다. 염증성 신호 경로들의 활성화 또한 인슐린 저항의 발전에 있어서, 뿐만 아니라 당뇨병성 고혈당증과 관련되는 말초 조직 손상에 있어서 역할을 수행하는 것으로 나타나있다. 슈퍼옥사이드, 하이드로젠 퍼옥사이드, 일산화질소, 및 퍼옥시니트리트와 같은 반응성 산소 종들 및 반응성 질소 종들의 과도한 생산이 염증성 상태들의 특징이다. 퍼옥시니트리트 생산의 조절불량의 증거는 매우 다양한 질병들에 대하여 보고되어있다 (Szabo 등, 2007; Schulz 등, 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).
자가면역 질환들, 예를 들면, 류마티즘성 관절염, 루푸스 (낭창), 건선, 및 다발성 경화증은, 질병에 걸린 조직들에 있어서 염증 과정들의 부적절하고 만성적인 활성화를 수반하는데, 이것은 면역체계에 있어서 자가 기능장애 (self dysfunction) 대 비-자가 (non-self) 인지 및 반응 메카니즘들로부터 기인한다. 알쯔하이머 및 파킨슨 병들과 같은 신경병성 질병들에서, 신경 손상은 미세아교세포 (microglia)의 활성화 및 유도성 일산화질소 합성효소 (iNOS)와 같은 염증-유도성 (pro-inflammatory) 단백질들의 양 증가와 상관 관계가 있다. 신 부전, 심 부전, 간 부전, 및 만성 폐쇄폐질환과 같은 만성 기관 부전 (organ failure)은 만성 산화적 스트레스 및 염증의 존재와 밀접하게 관련이 있으며, 섬유증의 발생 및 기관 기능의 최종적인 소실을 이끈다. 주 혈관 및 작은 혈관들을 형성하는 혈관내피세포들에 있어서 산화적 스트레스는, 내피의 기능장애를 이끌 수 있으며, 전신성 심혈관계질환, 당뇨병 합병증, 만성 신장 질환 및 기타 형태의 기관 부전, 그리고 중추신경계 및 망막의 퇴행성 질병들을 포함하는 기타 많은 노화-관련 질병들의 발생에 있어서 중요한 기여 인자가 되는 것으로 여겨지고 있다.
다른 많은 질환들도 산화적 스트레스 및 염증이 그 질병에 걸린 조직들에 수반되는데, 다음을 포함한다: 염증성 장 질환; 염증성 피부 질환들; 방사선 치료 및 화학요법 관련 점막염; 포도막염, 녹내장, 황반변성, 및 다양한 형태의 망막증과 같은 눈 질환들; 이식조직 부전 및 거부; 허혈-재관류 손상; 만성 통증; 골관절염 및 골다공증을 포함하는 골 및 관절들의 퇴행성 질환들; 천식 및 낭종 섬유증; 발작장애들; 및 정신분열병, 우울증, 양극성장애, 외상후 스트레스 질환, 주의력 결핍 장애들, 자폐증-범주성 장애, 및 신경성 식욕부진과 같은 식사장애들을 포함하는 신경정신 질환들. 염증성 신호 경로들의 조절장애는 근육 디스트로피 및 다양한 형태의 카켁시아를 포함하는 근 소모성 질병들의 병리에 있어서 주요 인자인 것으로 여겨진다.
여러 가지의 생명을 위협하는 급성 질환들 또한 조절불량 (dysregulated) 염증성 신호를 수반하는데, 췌장, 신장, 간, 또는 폐에 수반되는 급성 기관 부전, 심근경색증 또는 급성 관상동맥 증후군, 뇌졸중, 패혈쇼크, 외상 (trauma), 심각한 화상들, 및 아나필락시스가 이에 포함된다.
전염성 질병들의 수많은 합병증들 또한 염증성 반응들의 조절장애를 수반한다. 비록 염증성 반응이 침입해온 병원체들을 죽일 수 있지만, 과도한 염증성 반응은 또한 상당히 파괴적이며 몇몇 경우 감염된 조직들에 있어서 손상의 1차적 원인이 될 수 있다. 더우기, 과도한 염증성 반응은 또한 TNF-α 및 IL-1와 같은 염증성 사이토카인류의 과도한 생산때문에 전신적인 합병증들을 이끌 수 있다. 이것은 중증 인플루엔자, 중증 급성 호흡기 증후군, 및 패혈증에서 발생하는 사망에 있어서 인자로 여겨진다.
iNOS 또는 사이클로옥시게나제-2 (COX-2)의 이상한 (aberrant) 혹은 과도한 발현은 수많은 질환들의 발병기전에 있어서 관련되어 있다. 예를 들면, NO 가 강력한 돌연변이원이며 (Tamir 및 Tannebaum, 1996), 일산화질소 또한 COX-2를 활성화시킴(Salvemini 등, 1994)은 분명하다. 더우기, 발암물질인 아족시메탄에 의하여 유발된 랫트 대장 종양들에 있어서 iNOS가 현저히 증가된다 (Takahashi 등, 1997). 올레아놀산의 일련의 합성 트리터페노이드 유사체들은, 마우스 마크로파지들에 있어서 COX-2 및 유도성 일산화질소 합성효소 (iNOS)의 IFN-γ에 의한 유도와 같은 세포의 염증 과정들의 강력한 억제제인 것으로 나타났다. Honda 등 (2000a); Honda 등 (2000b), 및 Honda 등(2002)을 참조할 수 있으며, 이들은 모두 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
하나의 태양에서, 본 명세서에 기술된 화합물들은 γ-인터페론에 노출시켜 유발된 마크로파지-유도 RAW 264.7 세포들에 있어서 일산화질소의 생산을 억제하는 능력에 특징이 있다. 이들은 NQO1와 같은 항산화제 단백질들의 발현을 유도하고 COX-2 및 유도성 일산화질소 합성효소 (iNOS)와 같은 염증유발 단백질들의 발현을 감소시키는 능력에 더 특징이 있다. 이들 특성들은, 암, 전리 방사선에의 국소화된 또는 전신 노출로부터 오는 합병증들, 방사선 치료 또는 화학요법으로부터 얻어지는 점막염, 자가면역 질환들, 아테로마성 동맥경화증을 포함하는 심혈관계 질병들, 허혈-재관류 손상, 신 부전 및 심 부전을 포함하는 급성 및 만성 기관 부전, 호흡기계 질병들, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 중증 알러지, 이식조직 거부, 이식편대숙주질환, 신경병성 질병들, 눈 및 망막의 질병들, 급성 및 만성 통증, 골관절염 및 골다공증을 포함하는 퇴행성 골 질환들, 염증성 장 질환들, 피부염 및 기타 피부 질환들, 패혈증, 화상, 발작장애들, 및 신경정신질환들을 포함하는 염증 과정들의 산화적 스트레스 및 조절장애를 수반하는 다수의 질병들 및 질환들의 치료에 관련된다.
이론에 얽매임 없이, 항산화제/항염증의 Keap1/Nrf2/ARE 경로의 활성화가 본 명세서에 기술된 화합물들의 항염증성 및 항-발암물질적 특성들 둘 다에 있어서 원인인 것으로 여겨진다.
또 하나의 태양에 있어서, 본 명세서에 기술된 화합물들은, 하나 또는 그 이상의 조직들에서 산화적 스트레스의 증가에 의하여 야기된 병을 가지고 있는 대상을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 산화적 스트레스는 슈퍼옥사이드, 하이드로젠 퍼옥사이드, 일산화질소, 및 퍼옥시니트리트 (일산화질소와 슈퍼옥사이드의 반응에 의하여 형성된)과 같은 반응성 산소 종들이 비정상적으로 높거나 또는 지속적인 수준일 경우 야기된다. 산화적 스트레스는 급성 또는 만성 염증을 동반할 수 있다. 산화적 스트레스는 미토콘드리아 기능장애에 의하여, 마크로파지들 및 호중구들과 같은 면역 세포들의 활성화에 의하여, 전리 방사선 또는 세포독성 화학요법제 (예를 들면, 독소루비신)와 같은 외부 물질에의 급성 노출에 의하여, 외상 또는 기타 급성 조직 손상에 의하여, 허혈/재관류에 의하여, 원활하지 못한 혈액순환 또는 빈혈에 의하여, 국소화된 또는 전신성 저산소증 또는 과산소증에 의하여, 염증성 사이토카인류 및 기타 염증-관련 단백질들의 증가된 수준에 의하여, 및/또는 고혈당증 또는 저혈당증과 같은 비정상적 생리적 상태들에 의하여 야기될 수 있다.
그러한 많은 증상들의 동물 모델들에서, Nrf2 경로의 타겟 유전자인 유도성 헴 옥시게나제 (HO-1)의 발현을 자극하는 것이, 심근경색증, 신 부전, 이식조직 부전 및 거부, 뇌졸중, 심혈관계질환, 및 자가면역질환의 모델들을 포함하여 상당한 치료효과를 가지는 것으로 나타났다 (예를 들면, Sacerdoti 등, 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo 등, 2003; Liu 등, 2006; Ishikawa 등, 2001; Kruger 등, 2006; Satoh 등, 2006; Zhou 등, 2005;Morse 및 Choi, 2005; Morse 및 Choi, 2002). 이 효소는 유리 헴 (heme)을 철, 일산화탄소 (CO), 및 빌리베르딘 (이것은 이어서 강력한 항산화제 분자인 빌리루빈으로 전환된다)으로 해제시킨다.
또 하나의 태양에 있어서, 본 발명의 화합물들은, 염증에 의하여 악화된 산화적 스트레스에 의하여 야기된 급성 및 만성의, 조직 손상 또는 기관 부전을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 이 카테로리에 속하는 질병들의 예를 다음을 포함한다: 심 부전, 간 부전, 이식조직 부전 및 거부, 신 부전, 췌장염, 섬유증 폐질환들 (많은 가운데 그중에서도 낭종 섬유증, COPD, 및 특발성 폐 섬유증), 당뇨병 (합병증들을 포함), 아테로마성 동맥경화증, 허혈-재관류 손상, 녹내장, 뇌졸중, 자가면역질환, 자폐증, 황반변성, 및 근육 디스트로피. 예를 들면, 자폐증의 경우, 중추신경계 내 증가된 산화적 스트레스가 질병 발생에 원인을 제공할 수 있음이 연구들로부터 이야기되고 있다 (Chauhan 및 Chauhan, 2006).
또한 산화적 스트레스 및 염증을, 정신병, 주요우울증, 및 양극성장애와 같은 정신질환들; 간질과 같은 발작장애들; 통증 및 감각 증후군들, 예를 들면 편두통, 신경병증 통증 또는 이명; 및 주의력 결핍 장애들과 같은 행동 증후군들을 포함하는 중추신경계의 다른 많은 장애들의 발생 및 병리 (병리)에 연결시키는 증거가 있다. 예를 들면, Dickerson 등, 2007; Hanson 등, 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz 등, 2007; Dudhgaonkar 등, 2006; Lee 등, 2007; Morris 등, 2002; Ruster 등, 2005; McIver 등, 2005; Sarchielli 등, 2006; Kawakami 등, 2006; Ross 등, 2003을 참조할 수 있으며, 이들은 모두 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 예를 들면, TNF, 인터페론-γ, 및 IL-6을 포함하는 염증성 사이토카인류의 증가된 수준들은, 주요 정신질환 (Dickerson 등, 2007)과 관련된다. 미세아교세포 활성화 또한 주요 정신질환과 연관되었다. 따라서, 염증성 사이토카인류에 대한 하향조절 및 미세아교세포의 과도한 활성화에 대한 억제는, 정신분열병, 주요우울증, 양극성장애, 자폐증-범주성 장애, 및 기타 신경정신질환들을 가지는 환자들에게 도움이 될 수 있을 것이다.
그런 이유로, 산화적 스트레스 단독 또는 염증에 의하여 악화된 산화적 스트레스를 수반하는 병리들에 있어서, 치료는 상기 또는 본 명세서 전체에 걸쳐 기술된 것들과 같은 본 발명의 화합물을 치료적으로 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 치료는 예방적으로, 산화적 스트레스 (예를 들면, 기관 이식 또는 암 환자에 대한 방사선 치료)가 예견되는 상태에 앞서서 미리 투여될 수 있으며, 또는 확립된 산화적 스트레스 및 염증을 수반하는 상태에서 치료적으로 투여될 수도 있다.
본 명세서에 기술된 화합물들은 일반적으로, 패혈증, 피부염, 자가면역질환 및 골관절염과 같은 염증성 상태들의 치료를 위하여 적용될 수 있다. 하나의 태양에서, 본 발명의 화합물들은, 예를 들면, Nrf2를 유도함에 의하여 및/또는 NF-kB를 억제함에 의하여 염증성 통증 및/또는 신경병증 통증을 치료하는데 사용될 수 있다.
몇몇 구현예들에서, 본 명세서에 기술된 화합물들은 암, 염증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 자폐증, 근위축측삭경화증, 헌팅턴 무도병, 류마티즘성 관절염과 같은 자가면역 질환들, 루푸스, 크론병 및 건선, 염증성 장 질환, 그리고 그 발병기전이 일산화질소 또는 프로스타글라딘류의 과도한 생산, 및 산화적 스트레스 단독 또는 염증에 의하여 악화된 산화적 스트레스를 수반하는 병리들을 수반하는 것으로 여겨지는 기타 모든 질병들과 같은 질병들의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
염증의 또 하나의 측면은 프로스타글라딘 E와 같은 염증성 프로스타글라딘류의 생산이다. 이들 분자들은 혈관확장, 혈장의 혈관외유출, 국소화된 통증, 높아진 온도, 및 염증의 기타 증상들을 촉진한다. 효소 COX-2의 유도성 형태는 이들의 생산과 연결되며, 고농도의 COX-2가 염증 조직들에서 발견된다. 그 결과로서, COX-2의 억제가 염증의 많은 증상들을 완화시킬 수 있으며 다수의 중요한 항염증 약물들 (예를 들면, 이부프로펜 및 셀레콕시브)이 COX-2 활성을 억제함으로써 작용한다. 그러나 최근의 연구로, 일종의 사이클로펜텐온 프로스타글라딘류 (cyPGs) (예를 들면, 15-데옥시 프로스타글라딘 J2, a.k.a. PGJ2)가 염증의 통제된 소산 (orchestrated resolution)을 자극하는데 역할을 수행함이 증명되었다 (예를 들면, Rajakariar 등, 2007). COX-2는 또한 사이클로펜텐온 프로스타글라딘류의 생산과 연결된다. 그 결과로서, COX-2의 억제는 염증의 완전한 소산을 방해할 수 있으며, 조직들 중 활성화된 면역 세포들의 지속성을 강력하게 촉진하며 만성인 "속에 맺친 (smoldering)" 염증으로 이끌 수 있다. 이 효과는 오랜 기간 동안 선택적 COX-2 억제제들을 사용하여 환자들에 있어서 심혈관계질환의 발생 증가를 초래할 수 있다.
하나의 태양에서, 본 명세서에 기술된 화합물들은 산화 환원 반응성 전사 인자들의 활성을 조절하는 단백질들에 있어서 조정성 시스테인 잔기들 (regulatory cysteine residues: RCRs)을 선택적으로 활성화시킴으로써 세포내 염증-유도성 사이토카인류의 생산을 제어하기 위하여 사용될 수 있다. cyPGs에 의한 RCRs의 활성화가, 항산화성 및 세포보호성 전사인자 Nrf2의 활성이 강력하게 유도되고 산화촉진성 및 염증-유도성 전사인자들 NF-κB 및 STATs의 활성이 억제되는 전(pro)-해결 프로그램을 개시하는 것으로 밝혀졌다. 몇몇 구현예들에서, 이것은 항산화성 및 환원성 분자들 (NQO1, HO-1, SOD1, η-GCS)의 생산을 증가시키고 산화적 스트레스 및 산화촉진성 및 염증-유도성 분자들 (iNOS, COX-2, TNF-α)의 생산을 감소시킨다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명의 화합물들은 염증의 소산 (resolution)을 촉진하고 호스트에의 과도한 조직 손상을 제한함으로써 염증성 이벤트를 비-염증성 상태로 전환시키도록 세포들을 이끌 수 있다.
Ⅴ. 약학적 제형들 및 투여 경로들
본 발명에 개시된 화합물들은 다양한 방법들로, 예를 들면, 경구적으로 또는 주사 (예를 들면 피하, 정맥내, 복막내 등)로 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물들을 그 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산류의 작용 및 다른 자연 조건들로부터 화합물을 보호하기 위하여 물질로 코팅할 수 있다. 또한 질병 또는 상처 부위에의 계속적인 전면살포/주입에 의하여 투여될 수도 있다.
상기 치료 화합물을 주사적 투여 이외의 경로로 투여하기 위하여, 그 화합물의 불활성화를 예방하기 위한 물질로 그 화합물을 코팅하거나 그 물질과 함께 화합물을 투여할 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 상기 치료 화합물은 적절한 담체, 예를 들면, 리포솜들, 또는 희석제에 담아 환자에게 투여할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 희석제들은 식염수 및 수성의 완충제 용액들을 포함한다. 리포솜들은 통상의 리포솜들뿐만 아니라 수중유중수 (water-in-oil-in-water) CGF 에멀젼들을 포함한다 (Strejan et al., 1984).
상기 치료 화합물은 또한 주사적으로, 복막내로, 척주내로, 또는 뇌내로 투여될 수 있다. 분산액들은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜류, 및 이들의 혼합물 중 그리고 오일들 중의 형태로 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 통상의 조건들 하에서 이들 제제들에, 미생물의 성장을 예방하기 위한 방부제를 함유시킬 수 있다.
주사용 사용에 적절한 약학적 조성물들은, 멸균 주사액제들 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수성 용액들 (수용성인 경우), 분산액들 및 멸균 분말들을 포함한다. 예를 들면 J. Zhang 이 제목 "Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release Oral Dosage Compositions,"으로 2009년 2월 13일자에 출원한 미국특허출원을 참조할 수 있으며 이것은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
모든 경우들에서, 그 조성물은 멸균되어야 하며 주입가능성(syringability)이 용이할 정도로 유동성이어야 한다. 제조 및 보관의 조건들에서 안정하여야 하며, 미생물들, 예를 들면 박테리아 및 곰팡이류의 오염작용으로부터 보호되어야 한다. 그 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 같은 종류의 것), 이들의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일류를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의하여, 분산의 경우에 있어서 요구되는 입자 크기의 유지에 의하여, 그리고 계면활성제들의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 미생물들 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤류, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살, 및 기타 같은 종류의 것에 의하여 달성될 수 있다. 많은 경우들에서, 조성물 중에 등장화제들, 예를 들면, 당류, 염화나트륨, 또는 폴리알콜류, 예를 들면 만니톨 및 소르비톨이 포함되는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물들의 지속적인 흡수는, 조성물 중에 흡수를 지연시키는 물질을, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시켜 성취될 수 있다.
멸균 주사액제들은 상기에서 열거한 성분들 중 하나의 또는 그들의 조합과 함께 상기 치료 화합물을 적절한 용매 중에 필료한 양만큼 넣고, 필요에 따라, 멸균 여과하여 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액들은 기본적인 분산 매질 및 상기에 열거된 필요한 다른 성분들을 함유하는 멸균 담체에 상기 치료 화합물을 넣어 제조된다. 멸균 주사액제들의 제조를 위한 멸균 분말들의 경우 제조의 바람직한 방법들은, 그의 미리 멸균-여과한 용액으로부터 활성 성분 (즉, 상기 치료 화합물)과 함께 추가의 다른 원하는 성분의 분말을 수득하는 진공건조 및 동결건조이다.
상기 치료 화합물은 경구적으로, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화가능한 (assimilable) 식용 담체와 함께, 투여할 수 있다. 상기 치료 화합물 및 다른 성분들은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캅셀에 봉입시키거나, 압착하여 정제로 하거나, 또는 대상의 음식에 직접 넣을 수도 있다. 경구 치료 투여를 위하여, 상기 치료 화합물은 부형제들과 함께 병합시킬 수 있으며 삼킬 수 있는 정제들, 부칼(buccal) 정제들, 트로키제들 (troches), 캅셀제들, 엘릭서제들, 현탁제들, 시럽제들, 웨이퍼들(wafers), 및 기타 같은 종류의 것의 형태로 사용될 수 있다. 조성물들 및 제제들 중 상기 치료 화합물의 퍼센트는, 물론, 변경될 수 있다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물들 중 상기 치료 화합물의 양은 적절한 투약량이 얻어질 것에 해당한다.
투여의 용이성 및 투약량의 일관성을 위하여 주사적 조성물들을 단위 투여 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 단위 투여 제형은, 여기에서 사용된 바처럼, 치료받을 대상에게 단일 복용량으로서 알맞은, 물리적으로 분리된 단위를 칭하는데; 필요한 약학적 담체와 함께 원하는 치료의 효과를 만들어 내기 위하여 산출된, 치료 화합물의 미리 결정한 양을 함유하는 각각의 단위이다. 본 발명의 단위 투여 제형들에 대한 명세 사항은 (a) 상기 치료 화합물 및 달성코자하는 개별 치료 효과의 특성, 및 (b) 환자에서 선택된 증상의 치료를 위하여 그러한 치료용 화합물을 조제술에 있어서 고유한 제한에 의하여 그리고 직접적으로 의존하여 결정된다.
상기 치료 화합물은 또한, 국소적으로 피부, 눈, 또는 점막에 투여될 수 있다. 그렇지 않으면, 폐에 국소 전달을 원할 경우 상기 치료 화합물을 건조-분말 또는 에어로졸 제형으로서 흡입 투여할 수 있다.
활성 화합물들은 환자에게 있어서 증상과 관련하여 증상 치료를 위하여 충분한, 치료적으로 유효한 투약량으로 투여된다. 예를 들면, 화합물의 효능은 실시예들 및 도면들에 나타낸 모델 시스템들과 같은, 인간에서 질병을 치료하는데 있어서의 효능을 예측할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가할 수 있다.
본 발명에 개시된 화합물 또는 본 발명에 개시된 화합물을 포함하는 조성물이 대상에게 투여되는 실제 투여량은 나이, 성별, 체중, 중상의 중증도, 치료될 질병의 유형, 사전에 또는 동시에 작용하는 치료의 조정들 (interventions), 대상의 특발성 질환과 같은 육체적 및 생리적인 요인들의 의하여 그리고 투여 경로에 따라 결정될 수 있다. 이들 요인들은 당업자에 의하여 결정될 수 있다. 투여를 책임질 현장의 의사가 보통, 조성물 중 활성 성분(들)의 농도 및 개개의 대상에 대한 적절한 투여량(들)을 결정할 것이다. 그 투약량은 어떤 합병증이라도 발생하면 개개의 의사가 조절할 수 있다.
유효한 양은 일반적으로, 1일 또는 수일 동안 하루 1회 또는 그 이상 횟수 투여량 투여들에 있어서 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 10.0 mg/kg 내지 약 150 mg/kg로 변동될 것이다 (물론 상기 고찰된 투여 방식 및 요인들에 의존한다). 다른 적절한 투여량 범위들로서는 1일 1 mg 내지 10000 mg, 1일 100 mg 내지 10000 mg, 1일 500 mg 내지 10000 mg, 및 1일 500 mg 내지 1000 mg을 포함된다. 몇몇 특정한 구현예들에서, 그 양은 하루 10,000 mg 이하로서 하루 750 mg 내지 9000 mg의 범위이다.
유효한 양은 1 mg/kg/일 이하, 500 mg/kg/일 이하, 250 mg/kg/일 이하, 100 mg/kg/일 이하, 50 mg/kg/일 이하, 25 mg/kg/일 이하 또는 10 mg/kg/일 이하일 수 있다. 아니면, 1 mg/kg/일 내지 200 mg/kg/일의 범위일 수도 있다. 예를 들면, 당뇨병성 환자들의 치료와 관련하여 단위 투약량은, 비치료 대상과 비교하여 혈당을 적어도 40% 감소시키는 양이 될 수 있다. 다른 구현예에서, 단위 투약량은 비당뇨병성 대상의 혈당 수준의 ± 10%로 혈당을 감소시키는 양이다.
다른 비제한적 예로서, 투여량은 또한 1회 투여당 약 1 마이크로그램/kg/체중으로부터, 약 5 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중, 약 50 마이크로그램/kg/체중, 약 100 마이크로그램/kg/체중, 약 200 마이크로그램/kg/체중, 약 350 마이크로그램/kg/체중, 약 500 마이크로그램/kg/체중, 약 1 밀리그램/kg/체중, 약 5 밀리그램/kg/체중, 약 10 밀리그램/kg/체중, 약 50 밀리그램/kg/체중, 약 100 밀리그램/kg/체중, 약 200 밀리그램/kg/체중, 약 350 밀리그램/kg/체중, 약 500 밀리그램/kg/체중, 약 1000 mg/kg/체중 또는 그 이상까지를 포함할 수 있으며, 이로부터 유도되는 어느 범위도 포함할 수 있다. 여기에 열거된 수치들로부터 추론할 수 있는 범위의 비제한적 예들로서, 약 5 mg/kg/체중 내지 약 100 mg/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 500 밀리그램/kg/체중 등의 범위로 상기 기술된 수치들에 기초하여 투여될 수 있다.
어떤 구현예들에서는, 본 발명 개시의 약학적 조성물은 본 발명 개시의 화합물을, 예를 들면 적어도 약 0.1% 포함할 수 있다. 그 밖의 다른 구현예들에서, 본 발명 개시의 화합물은 단위 중량당 예를 들면, 약 2% 내지 약 75%, 또는 약 25% 내지 약 60%, 및 이로부터 유도되는 어느 범위로 포함될 수 있다.
약제들의 단일 또는 다중 투여량들이 고려된다. 다중 투여량들의 전달을 위한 원하는 시간 간격들을, 당업자 중 한 사람이라면 일상적인 실험 이상의 수고 없이 결정할 수 있다. 예로서, 대상들은 약 12 시간 간격으로 하루 2회 투여받을 수도 있다. 몇몇 구현예들에서, 약제는 하루 1회 투여된다.
약제(들)은 정해진 일정으로 투여될 수 있다. 여기에서 사용된 바처럼 정해진 일정은 미리 결정된 지정 주기의 시간을 지칭한다. 정해진 일정은 그 일정이 미리 결정되어 있는 한, 길이가 동일하거나 서로 다른 기간들을 포괄할 수 있다. 예를 들면, 정해진 일정은 하루 2회, 하루 1회 매일, 이틀마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 매달, 또는 그들 사이에서 어느 정해놓은 일 수 또는 주 수로 투여할 수 있다. 그렇지 않으면, 미리 결정된 정해진 일정은 첫주에는 하루 2회, 그 다음엔 수개월 동안 매일 하루 1회 등으로 투여할 수 있다. 그 밖의 다른 구현예들에서, 본 발명은 약제(들)을 경구적으로 그리고 음식 섭취에 의존하거나 의존하지 않는 알맞은 시간을 선택하여 투여하는 것을 제공한다. 그러므로, 예를 들면, 약제는, 그 대상이 먹은 때 혹은 먹을 때와 상관없이 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 투여될 수 있다.
Ⅵ. 병용요법 (Combination Therapy)
단일요법로서 사용되는 것 외에도, 본 발명의 화합물들은 또한 병용요법들로의 사용이 찾아질 수도 있다. 유효한 병용요법은 양쪽의 약제들을 모두 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제제를 이용하여 달성될 수 있으며, 또는 2개의 별개의 조성물들 또는 제제들을 이용하여 동일한 시간에 투여하여 달성될 수 있는데, 여기에서 하나의 조성물을 본 발명의 화합물을 포함하고, 다른 것이 두 번째 약제(들)을 포함한다. 그렇지 않으면, 상기 요법이 수분 내지 수개월의 범위 간격으로, 선행되거나 또는 다른 약제 치료 다음에 이어질 수도 있다.
그러한 병용요법의 비한정적 예들은 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물들을, 다른 소염제, 화학요법제, 방사선 치료, 항우울제, 항정신병제, 항경련제, 기분안정제, 항감염제, 혈압강하제, 콜레스테롤-저하제 또는 다른 혈중 지질 조절제, 체중 감량 촉진용 약제, 항혈전제, 심근경색 또는 뇌졸중과 같은 심관혈관 사건들을 치료 또는 예방하기 위한 약제, 항당뇨병제, 이식거부 또는 이식편대숙주병을 경감시키기 위한 약제, 항관절염 약제, 진통제, 항천식 약제 또는 호흡기 질병들을 위한 다른 치료, 또는 피부 질환들의 치료 또는 예방을 위한 약제와 함께 조합하여 포함한다. 본 발명의 화합물들은 (이에 한정되지는 않지만) 암 백신류를 포함하는 암에 대한 환자의 면역 반응을 향상시키기 위하여 계획된 약제들과 조합될 수 있다. 본 명세서에 참조로 삽입되어 있는 Lu et al. (2011) 참조할 수 있다.
Ⅶ.
실시예들
다음의 실시예들은 본 발명의 바람직한 구현예들을 확실하게 보여주기 위하여 포함시켰다. 다음에 이어지는 실시예들에 기재된 기술들은, 본 발명의 발명자에 의하여 발견된 기술들이 본 발명의 실시에 있어서 잘 기능하며 따라서 그의 실시를 위한 바람직한 방식들을 구성하는 것으로 고려될 수 있음을 설명하는 것임을 당업자라면 인지할 것이다. 그러나, 당업자라면 본 발명의 개시를 고려하여, 기술된 구체적인 구현예들에서 많은 변화를 줄 수 있으며 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어남 없이 여전히 같거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인지할 것이다.
방법들과 물질들
일산화질소 생산 및 세포 생존력 측정. RAW264.7 마우스 마크로파지들을 RPMI1640 + 0.5% FBS 중 3벌로(in triplicate), 96-웰 플레이트들에 30,000 세포들/웰로 하여 도포하고 37℃에서 5% CO2 로 배양하였다. 다음날, 세포들을 2 시간 동안 DMSO 또는 약물 (0-200nM 용량 범위)으로 전처리한 후 재조합 마우스 IFNγ (R&D Systems)으로 24 시간 동안 처리하였다. 매질 중 일산화질소 농도를 그리스 시약 시스템 (Promega)을 사용하여 측정하였다. 세포 생존력은 WST-1 시약 (Roche)을 사용하여 측정하였다. IC50 수치들은 세포 생존력에 대하여 표준화된 IFNγ 유도 일산화질소 생산의 억제에 기초하여 결정하였다.
NQO1 -ARE 발광효소 정보제공자 분석. 이 분석은 배양된 포유동물 세포들에 있어서 Nrf2 전사인자의 내생의(endogenous) 활성에 대한 정량적 평가를 가능케 한다. NQO1-ARE 발광효소 정보제공자 (luciferase reporter plasmid)로부터 반딧불이 발광효소의 발현은, 인간 NADPH:퀴논 산화환원효소 1 (NQO1) 유전자의 프로모터 영역 내에서 확인된 항산화 반응 인자 (antioxidant response element: ARE)에 대응하는 특정 증진자 서열 (enhancer sequence)에의 Nrf2의 결합에 의하여 제어된다 (Xie 등, 1995). 그 플라스미드는 HindIII/XhoI 클로닝 부위들 (GenScript Corp., Piscataway, NJ)을 사용하여 pLuc-MCS 벡터에 인간 NQO1-ARE을 포괄하는 다음의 서열을 삽입하여 구성된다:
5'- CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3' (SEQ ID NO:1). 그 분석은 페니실린 및 스트렙토마이신 10% FBS 및 100U/ml (각각)을 보충시킨 DMEM (Invitrogen) 중에 유지시킨 HuH7 세포들로 수행한다. 분석을 위하여, 세포들을 96-웰 플레이트들에서 웰당 17,000 세포들로 하여 배양하였다 . 24 시간 후, 그 세포들을 리포펙트아민 2000 트랜스팩션 (transfection) 시약 (Invitrogen)을 사용하여 NQO1-ARE 정보제공자 플라스미드 (reporter plasmid) 및 pRL-TK 플라스미드 각각 50 ng으로 공-트랜스팩션(co-transfect) 한다. pRL-TK 플라스미드는 구성요소로서 레닐라 발광효소를 발현하며 트랜스팩션 수준들의 표준화를 위하여 내부대조물 (internal control)로서 사용된다. 트랜스팩션 후 30 시간째에, 이 세포들을 화합물들 (0 내지 1 μM의 범위의 농도들에서)로 18 시간 동안 처리한다. 반딧불이 및 레닐라 발광효소 활성을 Dual-Glo 발광효소 분석 (Promega Corp., Madison, WI)으로 분석하고, 그 발광신호를 L-Max II 광도계 (Molecular Devices)로 측정한다. 반딧불이 발광효소 활성을 레닐라 활성에 대하여 표준화하고 (normalized), 표준화된 반딧불이 활성의 베히클 대조 (DMSO)에 대한 유도 배율을 산출한단. 62.5 nM 농도에서의 유도 배율을 Nrf2 전사 활성 (transcriptional activity)를 유도하는 화합물들의 상대적 효능들을 비교하기 위하여 사용한다. Xie 등 (1995) 을 참조할 수 있으며, 이것은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
화합물 및 중간체들의 합성 및 특성화
화합물 1: 화합물 RTA 401 (1.00 g, 2.03 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고, 그 용액을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.55 mL, 6.50 mmol)을 가한 후 DMF (2 방울)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 반응혼합물을 농축하였다. 그 잔사를 CH2Cl2로 2회 아제오트로프(azeotrope)하여 화합물 1 을 황색 폼상으로 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 2: 화합물 1 (2.03 mmol)을 Et2O (20 mL)에 용해시키고, 그 용액을 0℃로 냉각시켰다. 반응혼합물에 Et3N (0.565 mL, 4.05 mmoL), 그리고 아세트하이드라자이드 (226 mg, 3.05 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 중 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, EtOAc로 추출한 후 물, 1 N HCl, 그리고 다시 물로 세척하였다. 그 유기 추출물을 MgSO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 2 (1.08 g, 97% from RTA 401)를, 황백색 (off-white) 폼상 고체상태로 수득하였다: m/z 548.3 (M+1).
화합물 TX63384: 화합물 2 (548 mg, 1.00 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 중 용액에 p-TsOH (95 mg, 0.50 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 135℃에서, 부착된 딘-스탁 콘덴서를 이용하여 1.5 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63384 (390 mg, 74%)를, 황백색 (off-white) 폼상 고체상태로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.94 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.20-2.05 (m, 14H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); m/z 530.3 (M+1).
화합물 3: 부티르산 하이드라자이드 (156 mg, 1.53 mmol) 및 Et3N (0.58 mL, 4.16 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액에 화합물 1 (510 mg, 1.00 mmol)의 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반하였다. 그런 다음 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 1 N HCl 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 3 (566 mg, 98%)을 백색 고체상태로 수득하였다: m/z 576.4 (M+1).
화합물 TX63475: 화합물 3 (197 mg, 0.342 mmol)의 톨루엔 (12 mL) 중 용액에 p-TsOH (33 mg, 0.174 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 135℃에서, 부착된 딘-스탁 콘덴서를 이용하여 2.5 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63475 (159 mg, 83%)을 백색 고체상태로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.01 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.14 (td, 1H, J = 4.3, 13.4 Hz), 2.94 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.19 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.50 (m, 13H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.95 (s, 3H); m/z 558.4 (M+1).
화합물 4: 이소부티르산 하이드라자이드 (153 mg, 1.50 mmol) 및 Et3N (0.58 mL, 4.16 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액에 화합물 1 (510 mg, 1.00 mmol)의 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 그런 다음 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 1 N HCl 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 4 (525 mg, 91%)을 백색 고체상태로 수득하였다: m/z 576.4 (M+1).
화합물 TX63476: 화합물 4 (282 mg, 0.490 mmol)의 톨루엔 (12 mL) 중 용액에 p-TsOH (48 mg, 0.253 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 135℃에서, 부착된 딘-스탁 콘덴서를 이용하여 1 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63476 (233 mg, 85%)을 백색 고체상태로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.02 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.99 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.18 (dt, 1H, J = 4.2, 14.8 Hz), 1.90 (m, 3H), 1.45 (m, 11H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.25 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); m/z 558.3 (M+1).
화합물 5: 시클로프로판 카르복실산 하이드라자이드 (155 mg, 1.55 mmol) 및 Et3N (0.58 mL, 4.16 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액에 화합물 1 (510 mg, 1.00 mmol)의 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3.5 h 동안 교반하였다. 그런 다음 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 1 N HCl 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 5 (495 mg, 86%)를 백색 고체상태로 수득하였다: m/z 574.3 (M+1).
화합물 TX63477: 화합물 5 (288 mg, 0.502 mmol)의 톨루엔 (12 mL) 중 용액에 p-TsOH (55 mg, 0.289 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 150℃에서, 부착된 딘-스탁 콘덴서를 이용하여 2.5 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63477 (231 mg, 83%)을 백색 고체상태로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.02 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.10 (td, 1H, J = 3.6, 13.2 Hz), 2.98 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 15H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); m/z 556.3 (M+1).
화합물 6: 메톡시아세트산 하이드라자이드 (166 mg, 1.59 mmol) 및 Et3N (0.56 mL, 4.02 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액에 화합물 1 (510 mg, 1.00 mmol)의 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 그런 다음 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 1 N HCl 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 6 (495 mg, 86%)을 백색 폼상 고체상태로 수득하였다: m/z 578.4 (M+1).
화합물 TX63478: 화합물 6 (292 mg, 0.505 mmol)의 톨루엔 (12 mL) 중 용액에 p-TsOH (48 mg, 0.253 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 150℃에서, 부착된 딘-스탁 콘덴서를 이용하여 1 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63478 (158 mg, 56%)을 백색 고체상태로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.02 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.18 (td, 1H, J = 4.2, 13.7 Hz), 3.01 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.21 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 1.50 (m, 11H), 1.45 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); m/z 560.3 (M+1).
화합물 7: 포름산 하이드라자이드 (92 mg, 1.53 mmol) 및 Et3N (0.56 mL, 4.02 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액에 화합물 1 (510 mg, 1.00 mmol)의 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 그런 다음 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 1 N HCl 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 7(257 mg, 48%)을 백색 고체상태로 수득하였다: m/z 534.3 (M+1).
화합물 TX63479: 화합물 7 (256 mg, 0.480 mmol)의 톨루엔 (12 mL) 중 용액에 p-TsOH (48 mg, 0.253 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 150℃에서, 부착된 딘-스탁 콘덴서를 이용하여 1 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63479 (120 mg, 49%)을 백색 고체상태로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.20 (td, 1H, J = 3.8, 13.3 Hz), 2.91 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.23 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.46 (m, 11H), 1.44 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H); m/z 516.3 (M+1).
화합물 8: 아세트아미드 옥심 (113 mg, 1.53 mmol) 및 Et3N (0.56 mL, 4.02 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액에 화합물 1 (510 mg, 1.00 mmol)의 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반하였다. 그런 다음 반응혼합물을 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 8(510 mg, 93%)을 백색 고체상태로 수득하였다: m/z 548.3 (M+1).
화합물 TX63501: 화합물 8 (27 mg, 0.049 mmol)을 톨루엔 (1 mL)에 용해시키고, 그 용액을 마이크로웨이브 가열로 170℃에서 10 분 동안 가열한 후 200℃까지 20 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응혼합물을 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63501 (12 mg, 46%)을 백색 고체상태로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.02 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.21(s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.50 (m, 13H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (m,1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); m/z 530.3 (M+1).
화합물 9: 화합물 TX63199 (52 mg, 0.103 mmol)의 CH2Cl2 (2 mL) 중 용액에 아세틱 하이드라자이드 (18.6 mg, 0.251 mmol), Et3N (28 ㎕, 0.201 mmol), 및 DMAP (24.4 mg, 0.200 mmol)을 가하였다. 그런 다음 EDCI (40 mg, 0.209 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 17 h 동안 교반하였다. 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 포화 1 N HCl 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 화합물 9 (33 mg, 57%)를 백색 고체상태로 수득하였다: m/z 512.3 (M+1).
화합물 TX63593: 화합물 9 (25 mg, 0.045 mmol)의 톨루엔 (1.5 mL) 중 용액에 p-TsOH (4.8 mg, 0.025 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 마이크로웨이브 가열로 125℃에서 1 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 EtOAc로 추출한 후 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 그 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 20% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 TX63593 (11 mg, 46%)을, 황백색 (off-white) 고체상태로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.04 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.12 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.12 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.69 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.56 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (m, 7 H), 1.19 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 544.3 (M+1).
* * * * * * * * * * * * * * * *
본 발명에 개시되고 특허청구된 화합물, 조성물 및 방법들은 모두 본 명세에 비추어 과도한 실험 없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 발명 개시는 특정 실시태양에 관하여서만 기술하였지만, 본 발명의 개념, 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 상기 화합물, 조성물 및 방법에, 그리고, 본 발명에 개시된 방법의 단계들 또는 단계들의 순서에 변화를 적용할 수도 있음은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적으로 및 생리학적으로 모두 관련된 몇몇 작용제들을, 동일하거나 유사한 결과가 성취되는 한, 본 발명에 개시된 작용제들 대신 사용할 수도 있음은 자명할 것이다. 당해 분야의 숙련가들에게 자명한 상기와 같은 유사한 치환체 및 변형들은 모두 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 진의, 범위 및 개념내에 있는 것으로 간주된다.
참조문헌들
다음의 참조문헌들은 본 명세서에 앞서 기술된 것들에 대한 전형적인 공정 혹은 기타 상세한 보충적인 것을 제공하는 정도로서 본 명세서에 참조로서 특별히 삽입된다.
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U.S. Patent No. 7,943,778
U.S. Patent No. 8,071,632
U.S. Patent No. 8,124,799
U.S. Patent No. 8,129,429
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic primer
<400> 1
cagtcacagt gactcagcag aatctg 26
Claims (20)
- 다음 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
식 중:
n이 0-3이고;
Ar이 비치환 헤테로아렌디일(C≤8) 또는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2로 부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 이상의 치환기들로 치환된 헤테로아렌디일(C≤8) 이고; 그리고
Y가:
수소, 히드록시, 할로, 아미노, 또는 시아노 또는 -NCO; 또는
비치환이거나 또는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2로 부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 이상의 치환기들로 치환된 알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아랄킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아랄킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 또는 알킬설포닐아미노(C≤8) 이다. - 제 1항에 있어서, Y가 -H인 것인 화합물.
- 제 1항에 있어서, Y가 알킬(C≤4)인 것인 화합물.
- 제 3항에 있어서, Y가 메틸, n-프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필인 것인 화합물.
- 제 1항에 있어서, Y가 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2로 부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 이상의 치환기들로 치환된 알킬(C≤4)인 것인 화합물.
- 제 5항에 있어서, Y가 메톡시메틸인 것인 화합물.
- 제 1항 내지 6항 중 어느 한항에 있어서, n = 0인 것인 화합물.
- 제 1항 내지 6항 중 어느 한항에 있어서, n = 1인 것인 화합물.
- 다음을 포함하는 질병 및 장애의 치료 및 예방용 약학적 조성물로서 질병 및 장애가 암, 심혈관 질환, 자가면역 질환, 신경변성 질환, 만성 신장병, 당뇨병, 점막염, 염증성 장 질환, 피부염, 패혈증, 허혈 재관류 손상, 인플루엔자, 골관절염, 골다공증, 췌장염, 천식, 섬유증 폐 질환, 다발성 경화증, 심근경색증, 뇌졸중, 근이영양증, 악액질, 이식편대숙주병, 안질환, 또는 정신질환 또는 신경정신질환 또는 그 장애인 약학적 조성물:
a) 치료학적으로 유효한 양의, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 12항 중 어느 한 항에 따르는 화합물; 및
b) 부형제. - 제 13항에 있어서, 질병이나 장애가 심혈관 질환으로 그 심혈관 질환이 동맥 경화증인 약학적 조성물
- 제 13항에 있어서, 질병이나 장애가 자가 면역 질환으로 그 자가 면역 질환이 크론병, 류마티스성 관절염, 낭창 또는 건선인 약학적 조성물
- 제 13항에 있어서, 질병이나 장애가 신경병성 질환으로 그 신경병성 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 헌팅톤 무도병인 약학적 조성물
- 제 13항에 있어서, 질병이나 장애가 섬유증 폐질환으로 그 섬유증 폐질환이 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 특발성 폐 섬유증인 약학적 조성물
- 제 13항에 있어서, 질병이나 장애가 안질환으로 그 안질환이 포도막염, 녹내장, 황반 변성 또는 망막병증인 약학적 조성물
- 제 13항에 있어서, 질병이나 장애가 정신질환 또는 신경 정신질환으로 그 정신질환 또는 신경 정신질환이 정신이상, 정신분열증, 우울증, 양극성장애, 발작장애, 편두통, 신경병성통증, 이명, 외상후 스트레스 장애, 주의 결핍 장애, 자폐증 또는 신경성 무식욕증인 약학적 조성물
- 제 13항에 있어서, 질병이나 장애가 발작 장애로 그 발작 장애가 간질인 약학적 조성물
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