EA025568B1 - Пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления - Google Patents

Пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления Download PDF

Info

Publication number
EA025568B1
EA025568B1 EA201390894A EA201390894A EA025568B1 EA 025568 B1 EA025568 B1 EA 025568B1 EA 201390894 A EA201390894 A EA 201390894A EA 201390894 A EA201390894 A EA 201390894A EA 025568 B1 EA025568 B1 EA 025568B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound according
compound
room temperature
hours
groups
Prior art date
Application number
EA201390894A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390894A1 (ru
Inventor
Эрик Андерсон
Гари Л. Болтон
Брэдли Капрат
Синь Цзян
Читасэ Ли
Уилльям Х. Рорк
Мелеэн Висник
Original Assignee
Рита Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рита Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Рита Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201390894A1 publication Critical patent/EA201390894A1/ru
Publication of EA025568B1 publication Critical patent/EA025568B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым антиоксидантным модуляторам воспаления, включая соединения формулыв которой переменные определены в изобретении. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, наборам и изделиям, содержащим данные соединения. Изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений, и способам применения соединений и их композиций.

Description

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США № 61/424601, поданной 17 декабря 2010 г., содержание которой включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.
I. Область техники, к которой относится настоящее изобретение.
Настоящее изобретение относится в общем к областям биологии и медицины. Более конкретно, оно относится к соединениям, композициям и способам лечения и предотвращения заболеваний, таких как заболевания, связанные с окислительным стрессом и воспалением.
II. Описание предшествующего уровня техники.
Противовоспалительная и антипролиферативная активность встречающегося в природе тритерпеноида, олеанолевой кислоты, улучшены химическими модификациями. Например, разработаны 2-циано3,12-диоксоолеана-1,9(11)-диен-28-овая кислота (СООО) и родственные соединения (Нопба е! а1., 1997; Нопба е! а1., 1998; Нопба е! а1., 1999; Нопба е! а1., 2000а; Нопба е! а1., 2000Ъ; Нопба, е! а1., 2002; 8ип е! а1. 1998; 8ип е! а1., 1999; Р1асе е! а1., 2003; ЫЪу е! а1., 2005). Сложный метиловый эфир, бардоксолон-метил (СООО-Ме), в настоящее время оценивают в клинических испытаниях II фазы для лечения диабетической нейропатии и хронического заболевания почек.
Было показано, что синтетические тритерпеноидные аналоги олеанолевой кислоты являются ингибиторами процессов клеточного воспаления, таких как индукция ΓΡΝ-γ индуцибельной синтазы оксида азота (ΪΝΟ8) и СОХ-2 в мышиных макрофагах; смотрите Нопба е! а1. (2000а); Нопба е! а1. (2000Ъ) и Нопба е! а1. (2002), все из которых включены в настоящее изобретение с помощью ссылки. Также показано, что синтетические производные другого тритерпеноида, бетулиновой кислоты, ингибируют процессы клеточного воспаления, хотя данные соединения менее широко охарактеризованы (Нопба е! а1., 2006). Фармакология данных синтетических тритерпеноидных молекул является сложной. Показано, что соединения, являющиеся производными олеанолевой кислоты, влияют на функционирование многочисленных белковых мишеней, и посредством этого модулируют активность нескольких важных клеточных сигнальных путей, связанных с окислительным стрессом, контролированием клеточного цикла и воспалением (например, Вткоуа-Коз!оуа е! а1., 2005; Лйтаб е! а1., 2006; Лйтаб е! а1., 2008; ЫЪу е! а1., 2007а). Производные бетулиновой кислоты, хотя они показали сравнимые противовоспалительные свойства, также, по-видимому, имеют значительные отличия в их фармакологии по сравнению с соединениями, являющимися производными ОА (ЫТЪу е! а1., 2007Ъ). В общем, неизвестно, обладают ли тритерпеноидные исходные соединения, применяемые в настоящее время, оптимальными свойствами для всех применений по сравнению с другими возможными исходными соединениями. Кроме того, часто необходимо получить производные из исходных соединений, являющихся природными продуктами. Получение тритерпеноидных исходных соединений высокой чистоты может быть дорогим, и растительные материалы, которые являются основным источником данных соединений, могут иметь различную доступность, в том числе из-за неблагоприятных погодных условий, заболевания и других факторов окружающей среды. Принимая во внимание то, что профили биологической активности известных тритерпеноидных производных варьируются и ввиду широкого разнообразия заболеваний, которые можно лечить или предотвращать соединениями, обладающими мощными антиоксидантными и противовоспалительными эффектами, и высокую степень нереализованной потребности медицины, представленной в данном наборе заболеваний, желательно получить новые соединения с разнотипной структурой, которые могут обладать улучшенными профилями биологической активности для лечения одного или более заболеваний. Следовательно, разработка мощных селективных антиоксидантных/противовоспалительных соединений, которые можно легко получить из простых исходных соединений, является требуемой целью.
Сущность настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, включая пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны с противовоспалительными и/или антиоксидантными свойствами, их фармацевтическим композициям, способам их получения и способам их применения.
В одном аспекте настоящего изобретения обеспечивают соединениями формулы
где атомы, обозначенные 1 и 2, соединены или двойной связью, или эпоксидированной двойной связью;
п равно 1 или 2; т равно 0 или 1;
- 1 025568
X представляет собой -ΟΝ, -СР3 или -С(О)Ка, где Ка представляет собой -ОН, алкоксП(С<6), алкиламино(С<6), диалкиламино(С<6) или -НН5(О)2-алкил(С1-Д);
каждый К| и К2 независимо представляет собой водород; или алкил.·,; 12а арил(С;12), аралкил.,; 12а или замещенный вариант любой из последних трех групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СНз, -Н(СНз)2, -С(О)1Ж2, -ОС(О)СНз или -δ,Ο^ΝΗ; или
К1 и К2 соединены вместе и представляют собой алкандиил(С<12), или замещенный алкандиил(С<12), в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -НО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ν(ΟΗ3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2\'Н2;
К3 отсутствует или представляет собой водород или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -НН2, -\О, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Н(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2НН2; или К3 соединен вместе с Кд, как показано ниже; при условии, что К3 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи;
Кд представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано или оксо; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой Ν, О или 5, ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -Ν42, -ИО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Н(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2\Н2; или Кд соединен вместе или с К3, или с К5, как показано ниже;
К5 отсутствует или представляет собой водород или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -НН2, -\О, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Н(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2НН2; или К5 соединен вместе с Кд, как показано ниже; при условии, что К5 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи; и
К6 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано или оксо; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -N42, -ИО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СНз, -И(СНз)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СНз или -5(О);М1;;
при условии, если К3 и Кд соединены вместе, соединение дополнительно определено формулой !а
в которой К7 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -НН2, -Мк -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Н(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2НН2; или
- 2 025568 при условии, если В4 и К5 соединены вместе, соединение дополнительно определено формулой !Ъ
в которой К8 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -Ν4, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -0Ν, -8Η, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ν(ΟΗ3)2, -Ο(Ο)ΝΗ2, -ОС(О)СН3 или -δ(Ο)2ΝΗ2;
в котором по меньшей мере один атом кольца групп гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), гетероарилокси(С<12) и гетероариламино(С<12) представляет собой Ν, О или 8;
или их фармацевтически приемлемой сольи или таутомером.
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определяют формулой
в которой η равно 1 или 2;
X представляет собой -0Ν, -СР3 или -С(О)Ка, где Ка представляет собой -ОН, алкокси(С<6), алкиламино(С<6), диалкиламино(С<6) или ^^(О^-алкил^л);
каждый К1 и К2 независимо представляет собой водород; алкил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), или замещенный вариант любой из последних трех групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ЧО2, -СО2Ч -СО2СЧ, -ΟΝ, -8Η, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -N(04)2, -С(О)ЧЧ, -ОС(О)СН3 или -8(ОЬЧЧ; или
К1 и К2 соединены вместе и представляют собой алкандиил(С<12) или замещенный алкандиил(С<12), в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ЧО2, -СО2Ц -ОО2О4, -ΟΝ, -8Η, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ν(0Ηβ)2, -С(О)ЧЧ, -ОС(О)СЧ или -8(ОЬЧЧ;
К3 отсутствует или представляет собой водород или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р,
-С1, -Вг, -ί, -ΝΗ2, -ЧО2, -СО2Ц -0О204, -ον, -8Η, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -N(04)2, -сдач,
-ОС(О)СН3 или -8(О)2Ч4; при условии, что К3 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи;
К5 отсутствует или представляет собой водород; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р,
-С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ЧО2, -СО2Ц -ОО2О4, -ον, -8Η, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -N(04)2, -сдач,
-ОС(О)СН3 или ^(О^ЧЧ; при условии, что К5 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи; и
Р6 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1,
-Вг, -I, -ΝΗ2, -ЧО2, -0О2Ч -0О204, -ον, -8Η, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -N(04)2, -сдач,
-ОС(О)СН3 или -8(ОЬЧЧ;
или их фармацевтически приемлемой солью или таутомером.
- 3 025568
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определяют формулой
в которой каждый Κι и К2 независимо представляет собой водород, алкил(С<12), арил(С<12), аралкил(с<12), или замещенный вариант любой из последних трех групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2ЧН2; или
Κ1 и К2 соединены вместе и представляют собой алкандиил(С<12) или замещенный алкандиил(С<12), в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(Ό)2ΝΗ2;
Κ3 отсутствует или представляет собой водород; алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -\О, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3>2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН или -5(О)2ЧН2; при условии, что К3 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи;
К5 отсутствует или представляет собой водород; алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -\О, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН или -5(О)2ЧН2; при условии, что К5 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи; и
Кб представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -\О, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3>2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2ЧН2;
или их фармацевтически приемлемой солью или таутомером.
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определяют формулой
в которой каждый К1 и К2 независимо представляет собой водород; алкил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12) или замещенный вариант любой из последних трех групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2ЧН2;
К3 представляет собой водород или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2ЧН2; и
Кб представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12) или замещенный вариант любой из
- 4 025568 данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -5Н, -ОСНз, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -ЫСОДЬ -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -§(О)2ЫН2;
или их фармацевтически приемлемой солью или таутомером.
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определяют формулой
в которой каждый Κι и К2 независимо представляет собой водород; алкил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), или замещенный вариант любой из последних трех групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -§Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -§(О)2ЫН2; или
Κ1 и К2 соединены вместе и представляют собой алкандиил(С<12) или замещенный алкандиил(С<12), в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -§(О)2ЫН2;
К5 представляет собой водород; алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -§(О)2ЫН2; и
Кб представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -§(О)2ЫН2;
или их фармацевтически приемлемой солью или таутомером.
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно определяют формулой
в которой каждый К1 и К2 независимо представляет собой водород; алкил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12) или замещенный вариант любой из последних трех групп;
К4 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -§(О)2ЫН2;
Кб представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламин(С<12),диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -ЫСОДЬ -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -§(О)2ЫН2;
- 5 025568 или их фармацевтически приемлемой солью или таутомером.
В некоторых вариантах осуществления атомы, обозначенные 1 и 2, соединены двойной связью. В некоторых вариантах осуществления атомы, обозначенные 1 и 2, соединены эпоксидированной двойной связью. В некоторых вариантах осуществления η равно 1. В некоторых вариантах осуществления η равно 2. В некоторых вариантах осуществления т равно 0. В некоторых вариантах осуществления т равно 1. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой -ΟΝ.
В некоторых вариантах осуществления Κι или К2 представляет собой алкил(С 8) или замещенный алкил(с<8). В некоторых вариантах осуществления Κι или К2 представляет собой алкил,·,; 8,. В некоторых вариантах осуществления К! или К2 представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления каждый К! и К2 представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления К! представляет собой метил, и К2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К! или К2 представляет собой этил. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой этил и К2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К1 или К2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый К1 и К2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К! и К2 соединены вместе и представляют собой алкандиил(С 8). В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 соединены вместе и представляют собой 1,4-бутандиил. В некоторых вариантах осуществления К! или К2 представляет собой арил(С 8). В некоторых вариантах осуществления К! или К2 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой фенил и К2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К1 или К2 представляет собой аралкил,с<8). В некоторых вариантах осуществления К! или К2 представляет собой бензил. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой бензил и К2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый К1 и К2 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления К3 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой алкил,с 8,, арил,с<8), ацил(с<8), алкокси,С <8) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, ;Ν, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, Ш(СН3)2, Α(Ο)ΝΗ2, -ОС(О)СН3 или -5(Ο)2ΝΗ2. в некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой алкил(С<4) или замещенный алкил(С<4). В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой алкил(С<4). В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой арил(С 8) или замещенный арил(С 8). В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой арил(С 8). В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой оксо. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой алкил(С 8), арил(С 8), ацил(С 8), алкокси(С 8)или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, Ν^Η3)2, -С(О)1Ж2, -ОС(О)СН3 или -δ(Ο)2ΝΗ2. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой алкил(С<6) или замещенный алкил(С<6). В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой алкил(С 6). В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой метил, изопропил, трет-бутил или циклопропил. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой галогеналкил(С<6). В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой трифторметил. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой алкокси(С<6). В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой метокси или этокси. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой арил(С 8) или замещенный арил(С 8). В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой фенил, хлорфенил, метилфенил или метоксифенил. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой гетероарил(С 8). В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой пиридинил или пиримидинил. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой ацил(С<6) или замещенный ацил(С<6). В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой этоксикарбонил.
В некоторых вариантах осуществления К5 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой алкил(С<8), арил(С 8), ацил(С 8), алкокси(С 8) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЦ -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ν(№3)2, -С(О)ЦН2, -ОС(О)СН или -δ(Ο)2ΝΗ2. В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой алкил(С 6) или замещенный алкил(С 6). В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой алкил(С 6). В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой метил, циклогексил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой замещенный алкил(С 4). В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой 2гидроксиэтил или 2,2,2-трифторэтил. В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой арил(С 8) или замещенный арил(С 8). В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой
- 6 025568 арил(с<8)· В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой ацил(С<8) или замещенный ацил(С<8)· В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой ацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или фенилкарбонил.
В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой циано. В некоторых вариантах осуществления К6 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой хлор или бром. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой алкил(С<б). В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой метил, изопропил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой арил(С<8), гетероарил(С<8) или замещенный вариант любой из данных групп, в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЦ -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -ЖСН3)2, -С(О)1МН2, -ОС(О)СН3 или -8(Ο)2ΝΗ2. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой арил(С<10). В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой фенил, метилфенил или нафтил. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой замещенный арил(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой хлорфенил, фторфенил или метоксифенил. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой гетероарил(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой пиридинил, пиримидинил, метилпиразолил, диметилизоксазолил, метилтриазолил или метилтетразолил. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой аралкил(С<12) или замещенный аралкил(С<12), в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЛН2, ^О2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЦ -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -ЖСН3)2, -С(О)1МН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2:ПН2. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой бензил. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой амидо(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой фенилкарбониламино. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой алкинил(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой этинил. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой ацил(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой аминокарбонил или диметиламинокарбонил. В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой алкокси(С<8). В некоторых вариантах осуществления Кб представляет собой метокси. В некоторых вариантах осуществления атом углерода 10 имеет К-конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления атом углерода 10 имеет 8-конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления атом углерода 5 имеет К-конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления атом углерода 5 имеет 8-конфигурацию.
В некоторых вариантах осуществления К7 или К8 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления К7 или К8 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления К7 или К8 представляет собой бром. В некоторых вариантах осуществления К7 или К8 представляет собой арил(С<8). В некоторых вариантах осуществления К7 или К8 представляет собой фенил.
- 7 025568
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно выбирают из
- 8 025568
- 9 025568
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно выбирают из
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно выбирают из
В некоторых вариантах осуществления соединения дополнительно выбирают из
- 12 025568
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, для лечения или предотвращения воспаления или заболеваний, связанных с воспалением, содержащим соединение согласно любой из формул, описанных в настоящем изобретении, и вспомогательное вещество.
Другие цели, особенности и преимущества настоящего изобретения станут понятными из следующего подробного описания. Однако ясно, что подробное описание и конкретные примеры, определяя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, приведены только с целью иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах объема и сущности настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники из подробного описания. Обратите внимание на то, что, если конкретное соединение приписано только к одной конкретной общей формуле, это не значит, что оно не может принадлежать к другой общей формуле.
Описание иллюстративных вариантов осуществления
Описанными в настоящем изобретении являются новые соединения и композиции с антиоксидантными и/или противовоспалительными свойствами, способы их получения и способы их применения, включая лечение и/или предотвращение заболевания.
I. Определения.
При применении в контексте химической группы, водород обозначает -Н; гидрокси' обозначает -ОН; оксо обозначает =0; галоген обозначает независимо -Р, -С1, -Вг или -I; амино обозначает -ΝΗ2; гидроксиамино обозначает -ΝΗ0Η; нитро обозначает -Ν02; имино обозначает =ΝΗ; циано обозначает -СЛ; изоцианат обозначает -Л=С=0; азидо обозначает -Ν3; в моновалентном контексте 'фосфат обозначает -0Ρ(0)(0Η)2 или его депротонированную форму; в двухвалентном контексте фосфат обозначает -0Ρ(0)(0Η)0- или его депротонированную форму; меркапто обозначает -8Η; тио обозначает =8; сульфонил обозначает -8(0)2-; и сульфинил обозначает -8(О)-.
В контексте химических формул символ - обозначает единичную связь, = обозначает двойную связь; и = обозначает тройную связь. Эпоксидированная двойная связь представляет собой группу
Символ представляет собой необязательную связь, которая, если она присутствует, является единичной или двойной. Символ = представляет собой единичную связь или двойную связь. Таким образом, например, структура оригинала включает структуры
Как ясно специалисту в данной области техники, не один данный кольцевой атом не образует часть более чем одной двойной связи. Символ 'Λ/ν'· г когда он нарисован перпендикулярно через связь, определяет место присоединения группы. Следует отметить, что место присоединения обычно определяют таким способом для больших групп для того, чтобы помочь читателю быстро и однозначно определить место присоединения. Символ обозначает единичную связь, когда группа, присоединенная к толстому концу клина, находится снаружи плоскости страницы. Символ.........- обозначает единичную связь, когда группа, присоединенная к толстому концу клина, находится за плоскостью страницы. Символ ллл обозначает единичную связь, когда конфигурация (например, или К, или 8) или геометрия является неопределенной (например, или Е, или Ζ). Любая неопределенная валентность атома структуры, показанной в данном описании, имплицитно представляет собой атом водорода, соединенный с атомом. Когда группа К показана в виде плавающей группы в кольцевой системе, например, в формуле то К может замещать любой атом водорода, соединенный с любым из кольцевых атомов, включая изображенный, подразумеваемый или явно определенный водород, при условии, что образуется стабильная структура. Когда группа К показана в виде плавающей группы в конденсированной кольцевой системе, как, например, в формуле
то К может замещать любой водород, соединенный с любым из кольцевых атомов любого из конденсированных колец, если не указано иначе. Замещаемые водороды включают показанные водороды (например, водород, соединенный с азотом в формуле выше), подразумеваемые водороды (например, водород формулы выше, который не показан, но ясно, что он присутствует), явно показанные водороды и необязательные водороды, чье присутствие зависит от особенностей кольцевого атома (например, водород, соединенный с группой X, где X представляет собой -СН-), при условии, что образуется стабиль- 13 025568 ная структура. В показанном примере, К может находиться в любом из 5-членного или 6-членного кольца конденсированной кольцевой системы. В формуле выше, подстрочная буква у, следующая непосредственно после группы К, взятой в скобки, представляет собой числовую переменную. Если не указано иначе, данная переменная может быть равной 0, 1, 2 или любому целому, большему чем 2, ограниченному только максимальным числом замещаемых атомов водорода кольца или кольцевой системы.
Что касается групп и классов ниже, следующие вставные подписи дополнительно определяют группу/класс следующим образом: (Сп) определяет точное количество (п) атомом углерода в группе/классе. (С<п) определяет максимальное количество (п) атомов углерода, которые могут быть в группе/классе, с минимальным количеством в пределах возможного для указанной группы, например, ясно, что минимальное количество атомов углерода в группе алкенил(С<8) или классе алкен(С<8) составляет два. Например, алкокси(С<10) обозначает те группы, которые содержат 1-10 атомов углерода (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, или любой получаемый из него диапазон (например, 3-10 атомов углерода). (Сп-п') определяет и минимальное (п) и максимальное количество (п') атомов углерода в группе. Аналогично, алкил(С2-10) обозначает те алкильные группы, которые содержат 2-10 атомов углерода (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, или любой получаемый из него диапазон (например, 3-10 атомов углерода)).
Термин насыщенный, как применяют в настоящем изобретении, обозначает соединение или группу, модифицированную таким образом, что она. не содержит углерод-углерод двойных связей и углерод-углерод тройных связей, за исключением отмеченных ниже случаев. Термин не исключает множественных связей углерод-гетероатом, например двойную связь углерод-кислород или двойную связь углерод-азот. Более того, он не исключает двойную связь углерод-углерод, которая может возникать как часть кето-енольной таутомерии или имин/енаминовой таутомерии.
Термин алифатический при применении без модификатора замещенный обозначает, что таким образом модифицированное соединение/группа представляет собой ациклическое или циклическое, но не ароматическое углеводородное соединение или группу. В алифатических соединениях/группах атомы углерода могут быть соединены вместе, образуя нормальные цепи, разветвленные цепи или неароматические кольца (алициклические). Алифатические соединения/группы могут быть насыщенными, которые соединены единичной связью (алканы/алкил), или ненасыщенными, с одной или более двойными связями (алкены/алкенил) или с одной или более тройными связями (алкины/алкинил). При применении термина алифатический без модификатора замещенный присутствуют только атомы углерода и водорода. Когда термин применяют с модификатором замещенный, один или более атомов водорода можно независимо замещать -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СИ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -И(СН3)2, -С(О)ИН2, -ОС(О)СН3 или -δ(Ο)2ΝΗ2.
Термин алкил при применении без модификатора замещенный относится к моновалентной насыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве места присоединения, линейной или разветвленной, цикло, циклической или ациклической структуре, и без атомов, отличных от углерода и водорода. Таким образом, как применяют в настоящем изобретении, циклоалкил представляет собой подгруппу алкила. Группы -СН3 (Ме), -СН2СН3 (Εί), -СН2СН2Сн3 (н-Рг), -СН(СН3)2 (изо-Рг), -СН(СН2)2 (циклопропил), -СН2Сн2СН2СН3 (н-Ви), -СН (СН3) СН2СН3 (втор-бутил), -СН2СН(СН3)2 (изобутил), -С(СН3)3 (трет-бутил), -СН2С(СН3)3 (неопентил), циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексилметил являются неограничивающими примерами алкильных групп. Термин алкандиил при применении без модификатора замещенный обозначает двухвалентную насыщенную алифатическую группу, с одним или двумя насыщенными атомами углерода в качестве места присоединения, линейную или разветвленную, цикло, циклическую или ациклическую структуру, без углерод-углеродных двойных или тройных связей, и без атомов, отличных от углерода и водорода. Группы -СН2-(метилен), -СН2СН2-,
СН2С(СН3)2СН2-, -СН2СН2СН2- и Ήявляются неограничивающими примерами алкандиильных групп. Термин алкилиден при применении без модификатора замещенный относится к двухвалентной группе =СКК', в которой К и К' независимо представляют собой водород, алкил, или К и К' соединены вместе, получая алкандиил, содержащий по меньшей мере два атома углерода. Неограничивающие примеры алкилиденовых групп включают =СН2, =СН(СН2СН3) и =С(СН3)2. Когда любой из данных терминов применяют с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо замещены -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ИН2, -ИО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СИ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СНэ, -N(№3)2, -С(О)ИН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ИН2. Следующие группы являются неограничивающими примерами замещенных алкильных групп: -СН2ОН, -СН2С1, -СР3, -СН2СИ, СН2С(О)ОН, -СН2С(О)ОСН3, -СН;С(О)\Н, -СН2С(О)СН3, -СН2ОСН3, СН2ОС(О)СН3, -СН;\Н, -СН;\(СН;); и -СН2СН2С1. Термин галогеналкил представляет собой поднабор замещенного алкила, в котором один или более атомов водорода замещены галогеновой группой, и другие атомы, помимо углерода, водорода и галогена, отсутствуют. Группа -СН2С1 представляет собой неограничивающий пример галогеналкила. Алкан относится к соединению Н-К, в котором К представляет собой алкил. Термин фторалкил представляет собой поднабор замещенного алкила, в котором один или более атомов водорода замещены фтор-группой, и другие атомы, помимо углерода, водорода и фтора, отсутствуют. Группы -СН2Р, -СР3 и -СН2СР3 являются
- 14 025568 неограничивающими примерами фторалкильных групп. Алкан относится к соединению Н-К, в котором
К представляет собой алкил.
Термин алкенил при применении без модификатора замещенный относится к моновалентной ненасыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве места присоединения, линейной или разветвленной, цикло, циклической или ациклической структуры по меньшей мере с одной неароматической углерод-углеродной двойной связью, без углерод-углеродных тройных связей и без других атомов, помимо углерода и водорода. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают -СН=СН2 (винил), -СН=СНСН3, -СН=СНСН2СН3, -СН2СН=СН2 (аллил), -СН2СН=СНСН3 и -СН=СН-СбН5. Термин алкендиил при применении без модификатора замещенный относится к двухвалентной ненасыщенной алифатической группе с двумя атомами углерода в качестве мест присоединения, линейной или разветвленной, цикло, циклической или ациклической структуры по меньшей мере с одной неароматической углерод-углеродной двойной связью, без углерод-углеродных тройных связей и без атомов, отличных от углерода и водорода. Группы -СН=СН-, СН=С(СН3)СН2-, -СН=СНСН2- и г*·-' являются неограничивающими примерами алкендиильных групп. Когда данные термины применяют с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо замещены -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЧН2. Группы -СН=СНР, -СН=СНС1 и -СН=СНВг являются неограничивающими примерами замещенных алкениловых групп. Алкен относится к соединению Н-К, в котором К представляет собой алкенил.
Термин алкинил при применении без модификатора замещенный относится к моновалентной ненасыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве места присоединения, линейной или разветвленной, цикло, циклической или ациклической структуры, пс меньшей мере, с одной углеродуглеродной тройной связью и без атомов, отличных от углерода и водорода. Как применяют в настоящем изобретении, термин алкинил не исключает наличия одной или более неароматических углеродуглеродных двойных связей. Группы -С'АСН. -С^ССН3 и -СН2С^ССН3 являются неограничивающими примерами алкинильных групп. Когда алкинил применяют с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо замещены -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЧН2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЧН2. Алкилен относится к соединению Н-К, в котором К представляет собой алкинил.
Термин аралкил при применении без модификатора замещенный относится к моновалентной группе -алкандииларил, в которой каждый из терминов алкандиил и арил применяют способом, согласующимся с определениями, приведенными в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры аралкилов представляют собой фенилметил (бензил, Вп) и 2-фенилэтил. Когда термин применяют с модификатором замещенный, один или более атомов водорода алкандиила и/или арила независимо замещены -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЧН2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СЦ, -Ч(СНэ)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЧН2. Неограничивающие примеры замещенных аралкилов представляют собой (3-хлорфенил)метил и 2-хлор-2-фенилэт-1-ил.
Термин гетероарил при применении без модификатора замещенный относится к моновалентной ароматической группе с ароматическим атомом углерода или атомом азота в качестве места присоединения, причем указанный атом углерода или атом азота образует часть одной или более ароматических кольцевых систем, в которых по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой азот, кислород или серу, и в которых гетероарильная группа не состоит из атомов, отличных от углерода, водорода, ароматического азота, ароматического кислорода и ароматической серы. Как применяют в настоящем изобретении, термин не исключает присутствия одной или более алкильных, арильных и/или аралкильных групп (число атомов углерода, разрешенных ограничением), соединенных с ароматическим кольцом или ароматической кольцевой системой. Если присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают фуранил, имидазолил, индолил, индазолил (1т), изоксазолил, метилпиридинил, оксазолил, фенилпиридинил, пиридинил, пирролил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, хиназолил, хиноксалинил, триазинил, тетразолил, тиазолил, тиенил и триазолил. Термин гетероарендиил при применении без модификатора замещенный относится к двухвалентной ароматической группе, с двумя ароматическими атомами углерода, двумя ароматическими атомами азота или одним ароматическим атомом углерода и одним ароматическим атомом азота в качестве двух мест присоединения, причем указанные атомы образуют часть одной или более ароматических кольцевых систем, в которых по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой азот, кислород или серу, и в которых двухвалентная группа не состоит из атомов, отличных от углерода, водорода, ароматического азота, ароматического кислорода и ароматической серы. Как применяют в настоящем изобретении, термин не исключает присутствия одной или более алкильных, арильных и/или аралкильных групп (число атомов углерода, разрешенных ограничением), соединенных с ароматическим кольцом или ароматической кольцевой системой. Если присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неограничивающие примеры гетероарендиильных групп включают
- 15 025568
Когда данные термины применяют с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо замещены -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -ΟΝ, -§Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СНз, -С(О)1МН2, -ОС(О)СНз или -δ^Ν^.
Термин гетероциклоалкил при применении без модификатора замещенный относится к. моновалентной неароматической группе с атомом углерода или атомом азота в качестве места присоединения, причем указанный атом углерода или атом азота образует часть одной или более неароматических кольцевых структур, в которых по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой азот, кислород или серу, и в которых гетероциклоалкильная группа не состоит из атомов, отличных от углерода, водорода, азота, кислорода и серы. Как применяют в настоящем изобретении, термин не исключает присутствия одной или более алкильных групп (число атомов углерода, разрешенных ограничением), соединенных с кольцом или кольцевой системой. Если присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают азиридинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, тетрагидропиранил и пиранил. Когда термин гетероциклоалкил применяют с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо замещены -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -\О2· -СО2Н, -СО2СН3, -€Ν, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СНз, -N(№3)2, -С(О)1МН2, -ОС(О)СН3 или -δ^Ν^
Термин ацил при применении без модификатора замещенный относится к группе -С(О)К, в которой К представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил, как данные термины определены выше. Группы -СНО, -С(О)СН3 (ацетил, Ас), -С(О)СН2СН3, -С(О)СН2СН2СН3, -С(О)СН(СН3)2, -С(О)СН(СН2)2, С(О)С6Н5, -С(О)С6Н4СН3, -С(О)СН2С6Н5, -С(О) (имидазолил) представляют собой неограничивающие примеры ацильных групп. Тиоацил определяют аналогичным способом, за исключением того, что атом кислорода группы -С(О)К заменен на атом серы, -С(8)К. Когда любой из данных терминов применяют с модификатором замещенный, один или более атомов водорода (включая атом водорода, непосредственно соединенный с карбонильной или тиокарбонильной группой) независимо замещены -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -КН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -ΟΝ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -С(О)1МН2, -ОС(О)СН3 или -δ^Ν^ Группы -С(О)С1 ШТ
-СО2Н (карбоксил), -СО2СН3 (метилкарбоксил), СО2СН2СН3, -Ο^Ν^ (карбамоил) и -ίΌΝ(ίΉ3)2 представляют собой неограничивающие примеры замещенных ацильных групп.
Термин алкокси при применении без модификатора замещенный относится к группе -ОК, в которой К представляет собой алкил, как данный термин определяют выше.
Неограничивающие примеры алкоксигрупп включают -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН(СН2)2, -О-циклопентил и -О-циклогексил. Термины алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкокси, гетероарилокси и ацилокси при применении без модификатора замещенный относятся к группам, определенным как -ОК, в которых К представляет собой алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил и ацил соответственно. Термин алкоксидиил относится к двухвалентной группе -О-алкандиил-, -О-алкандиил-О- или -алкандиил-О-алкандиил-. Термин алкилтио при применении без модификатора замещенный относится к группе -δΚ, в которой К представляет собой алкил, как данный термин определяют выше. Когда любой из данных терминов применяют с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо замещены -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -Ν^, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -ϋΝ, ^Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -И(СН3)2, -С(О^2, -ОС(О)СН3 или -δ^Ν^ Термин спирт относится к алкану, как определено выше, в котором по меньшей мере один из атомов водорода замещен на гидроксигруппу.
Термин алкиламино при применении без модификатора замещенный относится к группе -NΗΚ, в которой К представляет собой алкил, как данный термин определяют выше. Неограничивающие примеры алкиламиногрупп включают -NΗСΗ3 и -NΗСΗ2СΗ3. Термин диалкиламино при применении без модификатора замещенный относится к группе -ΝΚΚ', в которой К и К' могут представлять собой одинаковые или различные алкильные группы, или К и К' можно брать вместе, получая алкандиил. Неограничивающие примеры диалкиламино групп включают -Ы(СН3)2, -Ы(СН3) (СН2СН3) и Ν-пирролидинил. Термины алкоксиамино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, аралкиламино, гетероариламино и алкилсульфониламино при применении без модификатора замещенный относятся к группам, определенным как -ΝΚ^ в которых К представляет собой алкокси, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил и алкилсульфонил соответственно. Неограничивающий пример ариламиногруппы представляет собой МНС6Н5. Термин амидо (ациламино) при применении без модификатора замещенный относится к группе -NΗΚ, в которой К представляет собой ацил, как данный термин определяют выше. Неограничивающий пример амидогруппы представляет собой NΗС(Ο)СΗ3. Термин алкилимино при применении без модификатора замещенный относится к двухвалентной группе =NΚ, в которой К представляет собой алкил, как данный термин определяют выше. Термин алкиламинодиил относится к
- 16 025568 двухвалентной группе -ΝΗ-алкандиил-, -МН-алкандиил-МН- или -алкандиил-МН-алкандиил-. Когда любой из данных терминов применяют с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо замещены -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -МН2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -ΟΝ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3,
-С(О)СН3, -М(СН3)2, -С(О)МН2, -ОС(О)СН3 или -3(О)2МН2. Группы -М1С(О)ОСН; и -\НС(О)\НСН; представляют собой неограничивающие примеры замещенных амидогрупп.
Термины алкилсульфонил и алкилсульфинил при применении без модификатора замещенный относятся к группам -8(О)2К и -8(О)К соответственно, в которых К представляет собой алкил, как данный термин определяют выше. Термины алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил и гетероарилсульфонил определяют аналогичным способом. Когда любой из данных терминов применяют с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо замещены -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -МН2, -\О;. -СО2Н, -СО2СН3, -СМ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -N(№3)2, -С(О)1МН2, -ОС(О)СН3 или -Р(ОрМ Г.
Как применяют в настоящем изобретении, хиральное вспомогательное соединение относится к удаляемой хиральной группе, которая способна влиять на стереоселективность реакции. Специалист в данной области техники знаком с данными соединениями, и многие из них имеются в продаже.
Применение слов в единственном числе, при применении в сочетании с термином включая в формуле изобретения и/или описании, может обозначать один, но оно также соответствует значению один или более, по меньшей мере один и один или более чем один.
Во всей заявке термин приблизительно применяют для указания, что величина включает погрешность, присущую устройству, способу, применяемому для определения величины, или погрешность, которая имеется между объектами исследования.
Термины включает и содержит являются неисчерпывающими глаголами связки. Любые формы или время одного или более из данных глаголов, такие как включает, включая, содержит и содержащий, также являются неисчерпывающими. Например, любой способ, который включает одну или более стадий, не ограничен обладанием только данными одной или более стадиями и также включает другие неперечисленные стадии.
Термин эффективный, как данный термин применяют в описании и/или формуле изобретения, обозначает достаточный для получения требуемого, ожидаемого или предполагаемого результата.
Термин гидрат при применении в качестве модификатора для соединения обозначает то, что соединение содержит менее одной (например, гемигидрат), одну (например, моногидрат) или более одной (например, дигидрат) молекулы воды, связанных с каждой молекулой соединения, такой как в твердых формах соединения.
Как применяют в настоящем изобретении, термин 1С50 относится к ингибирующей дозе, которая составляет 50% получаемого максимального ответа. Данная количественная мера показывает, какое количество конкретного лекарственного средства или других веществ (ингибитора) требуется для ингибирования указанного биологического, биохимического или химического процесса (или компонента процесса, например фермента, клетки, клеточного рецептора или микроорганизма) наполовину.
Изомер исходного соединения представляет собой отдельное соединение, в котором каждая молекула содержит те же образующие его атомы, как исходное соединение, но когда конфигурации данных атомов отличаются в трехмерном пространстве.
Как применяют в настоящем изобретении, термин пациент или субъект относится к живому организму млекопитающего, такому как человек, обезьяна, корова, овца, коза, собака, кошка, мышь, крыса, морская свинка или к их трансгенным видам. В конкретных вариантах осуществления пациент или субъект представляет собой примата. Неограничивающие примеры человеческих субъектов включают взрослых, подростков, младенцев и эмбрионы.
Как в общем применяют в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые разрешены с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями, органами и/или жидкостями тела человеческих существ и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений с соразмерным соотношением риск/польза.
Фармацевтически приемлемые соли обозначает соли соединений настоящего изобретения, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают требуемой фармакологической активностью. Данные соли включают соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобными, или органическими кислотами, такими как 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 4метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, уксусная кислота, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, алифатические производные серной кислоты, ароматические производные серной кислоты, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, циклопентанпропионовая кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гликолевая кисло- 17 025568 та, гептановая кислота, гексановая кислота, гидроксинафтойная кислота, молочная кислота, лаурилсерная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, щавелевая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, фенил-замещенные алкановые кислоты, пропионовая кислота, птолуолсульфоновая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, трет-бутилуксусная кислота, триметилуксусная кислота и подобными. Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, которые можно получить, когда присутствующие кислые протоны способны взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и подобные. Ясно, что конкретный анион или катион, образующие часть любой соли настоящего изобретения, не является критическим, при условии, что соль, как целое, является фармацевтически приемлемой. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способы их получения и применение представлены в НаибЬоок οί Ркагтасеийса1 δηΐΐκ Рторейек, апб Ике (Ρ. Η. δΙαΠΙ апб С.С. ХУегтШй ебк., Ует1ад Некейса СЫттса Ас1а, 2002).
Предотвращение включает (1) ингибирование возникновения заболевания у субъекта или пациента, который может быть подвержен риску и/или предрасположен к заболеванию, но еще не страдает или проявляет любую или все из патологии или симптоматики заболевания, и/или (2) замедление возникновения патологии или симптоматики заболевания у субъекта или пациента, который подвержен риску и/или предрасположен к заболеванию, но еще не страдает или проявляет любую или все из патологии или симптоматики заболевания.
Пролекарство обозначает соединение, которое может превращаться ίη νίνο метаболически в ингибитор согласно настоящему изобретению. Само пролекарство может также обладать или не обладать активностью относительно указанного белка-мишени. Например, соединение, содержащее гидроксигруппу, можно вводить в виде сложного эфира, который превращается гидролизом ίη νίνο в гидроксисоединение. Подходящие эфиры, которые могут превращаться ίη νίνο в гидроксисоединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, фосфаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метиленбис-в-гидроксинафтоат, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, сложные эфиры аминокислот и подобные. Аналогично, соединение, содержащее аминогруппу, можно вводить в виде амида, который превращается гидролизом ίη νίνο в аминовое соединение.
Термин насыщенный при ссылке на атом обозначает то, что атом соединен с другими атомами только посредством одинарных связей.
Стереоизомер или ''оптический изомер представляет собой изомер указанного соединения, в котором те же атомы соединены с такими же другими атомами, но где конфигурации данных атомов отличаются в трехмерном пространстве. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры указанного соединения, которые являются зеркальными изображениями друг друга, подобно левой и правой рукам. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры указанного соединения, которые не являются энантиомерами. Хиральные молекулы содержат хиральный центр, также называемый стереоцентром или стереогенным центром, который представляет собой любое место, даже необязательно атом, в молекуле, содержащей группы, такие, что перестановка местами любых двух групп приводит к стереоизомеру. В органических соединениях хиральным центром обычно является атом углерода, фосфора или серы, хотя также возможно, чтобы другие атомы представляли собой стереоцентры в органических и неорганических соединениях. Молекула может содержать несколько стереоцентров, давая большое количество стереоизомеров. В соединениях, чья стереоизомерия является результатом тетраэдрических стереогенных центров (например, тетраэдрический углерод), суммарное количество гипотетически возможных стереоизомеров не будет превышать 2η, где η представляет собой количество тетраэдрических стереоцентров. Молекулы с симметрией часто имеют меньшее, чем максимально возможное количество стереоизомеров. 50:50 смесь энантиомеров называют рацемической смесью. Альтернативно, смесь энантиомеров может быть энантиомерно обогащенной так, что один энантиомер присутствует в количестве, большем чем 50%. Обычно энантиомеры и/или диастереомеры можно разделить или выделить, применяя способы, известные в данной области техники. Предполагается, что для любого стереоцентра или оси хиральности, для которых не определена стереохимия, данный стереоцентр или ось хиральности может присутствовать в их К-форме, δ-форме или в виде смеси К- и δ-форм, включая рацемические и нерацемические смеси. Как применяют в настоящем изобретении, фраза по существу, не содержит других стереоизомеров обозначает то, что композиция содержит <15%, более предпочтительно <10%, даже более предпочтительно <5% или самое предпочтительное <1% другого стереоизомера (стереоизомеров).
Эффективное количество, терапевтически эффективное количество или фармацевтически эффективное количество обозначает то, что количество, которое при введении субъекту или пациенту для лечения заболевания, является достаточным для осуществления данного лечения заболевания.
- 18 025568
Лечение включает (1) ингибирование заболевания у субъекта или пациента, страдающего или проявляющего патологию или симптоматику данного заболевания (например, остановку дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), (2) облегчение заболевания у субъекта или пациента, который страдает или проявляет патологию или симптоматику данного заболевания (например, обращение патологии и/или симптоматики) и/или (3) осуществление любого измеримого ослабления заболевания у субъекта или пациента, который страдает или проявляет патологию или симптоматику заболевания.
Другие сокращения, применяемые в настоящем изобретении, являются следующими: ДМСО, диметилсульфоксид; ΝΟ, оксид азота; ίΝΟ8, индуцибельная синтаза оксида азота; СОХ-2, циклооксигеназа-2; РВ8, фетальная бычья сыворотка; ΣΡΝγ или ΣΡΝ-γ, интерферон-γ; ΤΝΡα или ΤΝΡ-α, фактор некроза опухолей-α; !Б-1 β, интерлейкин-1 β; НО-1, индуцибельная гемоксигеназа.
Приведенные выше определения заменяют любое противоречащее определение в любой из ссылок, которые введены в настоящее изобретение с помощью ссылки. Тот факт, что определяют конкретные термины, однако, не следует считать как указывающий, что любой термин, который не определен, является неопределенным. Скорее, считают, что все применяемые термины описывают настоящее изобретение в терминах так, что специалисту в данной области техники ясен объем и практическое осуществление настоящего изобретения.
II. Соединения и способы получения.
Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, показаны выше в разделе, относящемся к сущности настоящего изобретения, и в формуле изобретения ниже. Их можно получить, применяя способы, приведенные в разделе примеров. Данные способы можно дополнительно модифицировать и оптимизировать, применяя принципы и способы органической химии, как применимо специалистом в данной области техники. Данные принципы и способы описывают, например, в МагсШ Абуапсеб Огдашс СНстМгу: Кеасйоик, МесЬашктк, апб 8!гис!иге (2007), которая включена в настоящее изобретение с помощью ссылки.
Соединения, применяемые в способах настоящего изобретения, могут содержать один или более асимметрично-замещенных атомов углерода или азота и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Таким образом, предполагаются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы, эпимерные формы и все геометрические изомерные формы структуры, если специально не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. Соединения могут находиться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. В некоторых вариантах осуществления получают отдельный диастереомер. Хиральные центры соединений настоящего изобретения могут иметь 8- или К-конфигурацию, как определено рекомендациями ИЮПАК 1974. Например, смеси стереоизомеров можно разделить способами, описанными в разделе примеров ниже, а также их модификациями.
Предполагается, что атомы, образующие соединения настоящего изобретения, включают все изотопные формы данных атомов. Соединения настоящего изобретения включают соединения с одним или более атомами, которые являются изотопно модифицированными или обогащенными, в частности соединения с фармацевтически приемлемыми изотопами или соединения, пригодные для фармацевтических исследований. Изотопы, как применяют в настоящем изобретении, включают атомы, имеющие то же атомное число, но отличное массовое число. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий, и изотопы углерода включают 13С и 14С. Аналогично, предполагается, что один или более атомов углерода соединения настоящего изобретения можно заменить атомом (атомами) кремния. Кроме того, предполагается, что один или более атомов кислорода соединения настоящего изобретения можно заменить атомом (атомами) серы или селена.
Соединения настоящего изобретения могут также быть в пролекарственной форме. Поскольку известно, что пролекарства улучшают многие желаемые качества фармацевтических средств (например, биодоступность, получение и т.д.), соединения, применяемые в некоторых способах настоящего изобретения, можно, при желании, доставлять в пролекарственной форме. Таким образом, настоящее изобретение предполагает пролекарства соединений настоящего изобретения, а также способы доставки пролекарств. Пролекарства соединений, применяемых в настоящем изобретении, можно получить модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении таким образом, чтобы данный модификации расщеплялись, или общепринятыми манипуляциями или ш У1уо, до исходного соединения. Соответственно пролекарства включают, например, соединения, описанные в настоящем изобретении, в которых гидрокси-, амино- или карбоксигруппа соединена с любой группой, которая, при введении пролекарства субъекту, отщепляется, образуя гидрокси-, амино- или карбоновую кислоту соответственно.
Ясно, что конкретный анион или катион, образующий часть любой соли настоящего изобретения, не является критическим, при условии, что соль, в целом, является фармакологически приемлемой. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способов их получения и применения представлены в НапбЪоок о! РЬагтасеиДса1 8аИк: РгорегДек, апб Икс (2002), которая включена в настоящее изобретение с помощью ссылки.
Ясно, что соединения настоящего изобретения включают соединения, которые модифицированы
- 19 025568 так, что они содержат заместители, которые превращаются в водород ίη νίνο. Они включают группы, которые могут превращаться в атом водорода ферментативными или химическими способами, включая, но не ограничиваясь, гидролиз и гидрогенолиз. Примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацильные группы, группы, содержащие оксикарбонильную группу, аминокислотные остатки, пептидные остатки, о-нитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил и подобные. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторацетил и подобные. Примеры групп, содержащих оксикарбонильную группу, включают этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (-С(О)ОС(СН3)3), бензил оксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, β-(πтолуолсульфонил)этоксикарбонил и подобные. Подходящие аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются, остатки О1у (глицин), А1а (аланин), Агд (аргинин), Αδη (аспарагин), Акр (аспарагиновая кислота), Сук (цистеин), О1и (глютаминовая кислота), Шк (гистидин), 11е (изолейцин), Ьеи (лейцин), Ьук (лизин), Ме1 (метионин), РЬе (фенилаланин), Рго (пролин), 8ег (серин), ТЬг (треонин), Тгр (триптофан), Туг (тирозин), Уа1 (валин), Ννα (норвалин), Нке (гомосерин), 4-Нур (4-гидроксипролин), 5-Ну1 (5гидроксилизин), От (орнитин) и β-Α1α. Примеры подходящих аминокислотных остатков также включают аминокислотные остатки, которые защищены защитной группой. Примеры подходящих защитных групп включают группы, обычно применяемые в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и пнитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы (-С(О)ОС(СН3)3) и подобные. Подходящие пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие два-пять аминокислотных остатков. Остатки данных аминокислот или пептидов могут присутствовать в стереохимических конфигурациях Ό-формы, Ь-формы или их смесях. Кроме того, аминокислотный или пептидный остаток может содержать асимметрический атом углерода. Примеры подходящих аминокислотных остатков, содержащих асимметрический атом углерода, включают остатки А1а, Ьеи, РЬе, Тгр, Ννα, Уа1, Ме1. 8ег, Ьук, ТЬг и Туг. Пептидные остатки, содержащие асимметрический атом углерода, включают пептидные остатки, содержащие один или более образующих их аминокислотных остатков, содержащих асимметрический атом углерода. Примеры подходящих защитных групп аминокислот включают защитные группы, обычно применяемые в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), третбутоксикарбонильные группы (-С(О)ОС(СН3)3) и подобные. Другие примеры заместителей, превращаемых в водород ίη νίνο, включают восстановительно элиминируемые гидрогенолизуемые группы. Примеры подходящих восстановительно элиминируемых гидрогенолизуемых групп включают, но не ограничиваются, арилсульфонильные группы (такие как о-толуолсульфонил); метильные группы, замещенные фенилом или бензилокси (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метоксибензилоксикарбонил); и галогенэтоксикарбонильные группы (такие как β,β,β-трихлорэтоксикарбонил и β-йодэтоксикарбонил).
Соединения настоящего изобретения могут также обладать преимуществом, заключающимся в том, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, более долго действующими, более активными, оказывающими меньшие побочные эффекты, более легко поглощаемыми и/или обладающими лучшими фармакокинетическими профилями (например, лучшей пероральной биодоступностью и/или меньшим клиренсом), и/или обладающими другими пригодными фармакологическими, физическими или химическими свойствами по сравнению с соединениями, известными на предыдущем уровне техники, для применения для показаний, предусмотренных в настоящем изобретении, или других.
III. Биологическая активность.
Результаты анализов по подавлению ΓΡΝγ-индуцированного NΟ продуцирования показаны для нескольких из соединений настоящего изобретения в табл. 1 ниже. В правой колонке данной таблицы под заголовком КА^2б4.7, результаты сравнивают с результатами для бардоксолонметила (КТА 402). Результаты анализа ΝΟΙΚ^ΡΕ по гену-репортеру люциферазы показаны в последней колонке. Подробности, относящиеся к обоим анализам, приводятся в разделе примеров ниже. За исключением формул, помеченных хиральное, каждое соединение, показанное в табл. 1, является рацемическим. Что касается рацемических соединений, показанная молекулярная структура является формулой одного из двух энантиомеров. Что касается формул, обозначенных хиральное, молекулярная формула показывает преобладающий присутствующий стереоизомер.
- 20 025568
Подавление ΙΤΝγ-индуцированного ΝΟ продуцирования
Таблица 1
Соединение № Молекулярная структура Молекулярная масса КАИ264.7 Анализ Ν0Ο1-ΑΚΕ
N0 1С50 (нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63341 / Ν-Ν /хиральное 269,34 70 -- 1,7
ТХ63342 ' 'Н хиральное 269,34 180 40
ТХбЗЗбЗ ОН ' 'Н хиральное 233,31 >200 --
ТХ63364 оГ/ 277,36 >200 --
Соединение № Молекулярная структура Молекулярная масса ΚΑΝ264.7 Анализ Ν0Ο1-ΑΚΕ
ΝΟ 1С50 (нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63432 / Ν-Ν 269,34 166 68
ТХ63436 χΝ ' 'п хиральное 255,31 >200 -
ТХ63444 9 Ν-Ν 337,46 140 108
ТХ63445 / ν-ν 348,24 37,9 23
Соединение № Молекулярная структура ΕΑΝ264.7 Анализ N001-АКБ
масса N0 1С50 <нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63450 У- Ν-Ν ΝΟ^^χΕΛζΥ 311,42 148 49
ТХ63451 0 325,40 137 45
ТХ63454 /-СР3 Ν-Ν 337,30 134 44
ТХ63455 9 Ν-Ν 331,40 109 62
- 21 025568
Соединение № Молекулярная структура Молекулярная масса КАИ264.7 Анализ ΝβΟΙ-АКЕ
N0 1С50 (нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63456 0 345,40 >200 --
ТХ63462 ν ν-ν 313,35 147 77
0 Ай
ТХ63463 V Ν-ν ΝΟ^^ψΛΧ 297,35 205 108
°*Лй
Молекулярная масса КАИ264.7 Анализ N201-АВЕ
Соединение № Молекулярная структура ΝΟ 1С50 (нМ) Относительная ΝΟ 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63464 А Ν-Ν νο^ΛΑΧ 299,37 >200
°*Лй^
ТХ63465 / 345,44 18,3 11 4,8
ТХ63466 ν-νη ΝΟ 508,61 10,4 4,5
ТХ63467 ην-ν 255,31 >200
о^Хй
Молекулярная масса ΚΑΝ264.7 Анализ N201-АВЕ
Соединение № Молекулярная структура N0 1С50 (нМ) Относительная ΝΟ 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
Ν^Ν
ТХ63468 281,35 64 33,7 2,0
0<Λ*
ТХ63485 / 379,88 34 24,3
0 Лн С1
/ Ν-Ν
ТХ63486 ι ιι νΧ'01 379,88 48 34,3
°^Хн
ТХ63487 / Ν-ν мсуЭА? 295,38 85 60,7
- 22 025568
Соединение № Молекулярная структура Молекулярная масса КАИ264.7 Анализ Ν0Ο1-ΑΚΕ
ΝΟ 1С50 (нМ) Относительная ΝΟ 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
N0 / Ν-Ν II Л-
ТХ63491 Ό 379,90 35 15,2
0' Дн хД СГ
”503 НС 0' Дн / Ν-Ν ЛЛ ^Ν 346,43 17 7 4 5,5
/ Ν-Ν
ТХ63504 N0 Дт- АЛ Ό 371,47 20 8,9
0' /\ н
N0. / Ν-Ν Ϊ! хД
ТХ63505 Ах/ Ό 346,43 16 6,9 6,8
0'' Дн
Молекулярная масса КАИ264.7 Анализ Ν0Ο1-ΑΚΕ
Соединение № Молекулярная структура ΝΟ 1С50 (вМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
/ ν-ν
ТХ63506 N0 Дт АЛ ~Ο 346,43 25 15,6 3,2
0' Дн Ρ
ΝΌ- Ζ ν-ν II хД
ТХ63507 346,43 39 24,4
СГ Дн
N0 / ν-ν II хк
ТХ63508 Д| х\/ Λ 359,48 33 20,6
0' Дн
N0 / ν-ν II х\-
ТХ63509 Дт Ό 375,47 38 23,8
0' Дн \ДмеО'
Молекулярная масса КАН264.7 Анализ Νζ)01 -АКБ
Соединение № Молекулярная структура ΝΟ 1С50 (нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
/ ν-ν
ТХ63512 N0. Дт' АЛ -0 359,47 25 20,8 1/4
0 Дн
/ Ν-Ν
ТХ63513 ΝΧ 0 375,47 25 20,8 2,9
СГ Дн ОМе
/ Ν-Ν
ТХ63514 N0. Ά- 359,47 37 30,8
СГ Дн
N 1 II / -Ν
ТХ63515 ^/ОМе 375,47 35 29,2
0 / \н
- 23 025568
- 24 025568
Соединение № Молекулярная структура ЕАН264.7 Анализ ΝφΟΙ-АКБ
масса N0 1С50 (нМ) Относительная ΝΟ 1С5о Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63550 ' 359,47 54 20, 1,8
ТХ63551 / Ν-Ν Х& 255,32 49 18,1
ТХ63552 9 343,43 24 8,9 1,9
- 25 025568
- 26 025568
Соединение № Молекулярная структура Молекулярная масса КАИ264.7 Анализ Ν0Ο1-ΑΚΕ
N0 1С50 (нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ОМе
ό
ТХ63590 N А 373,46 31 12,5
ΝΛ А?
СГ /\Н
/ Ν-Ν _
ТХ63591 ΆαΑ ) 351,49 74 37
оА νΗ
7X63594 ΝΟγ^Ι / О V Ν-Ν л у и 384,47 >200
0 Дн
Молекулярная масса КАН264.7 Анализ Ν0Ο1-ΑΡΕ
Соединение № Молекулярная структура ΝΟ 1С50 (нМ) Относительная ΝΟ 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63595 Ν^Ν ΑΚν 311,39 20 8,0
СТ \Н
ТХ63598 ν<Α 0 Ν^Ν ΛΥ 343,43 12 4,8 1,9
0^ А4а/ 1 Η А
ТХ63599 / 0АЖ> А 345,45 14 5,8 3,2
Соединение № Молекулярная структура / Ν-Ν Молекулярная масса ΝΟ 1С50 (нМ) К «И264.7 Относительная ΝΟ 1С50 Анализ N001-АКЕ Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63600 мсуЧ 395,50 59 25
° ДА
ТХ63601 ΝΆα о /Г / ν-ν Η 497,63 150 63
ό Ό
ТХ63603 Ν-Ν \ / ДА 395,50 61 25
оА τ— Η
- 27 025568
- 28 025568
- 29 025568
Соединение № Молекулярная структура Молекулярная масса ΚΑΗ264.7 Анализ Ν0Ο1-ΑΚΕ
N0 1С50 (нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63641 о 344,42 43 23
ТХ63642 359,42 147 77
ТХ63646 Ν^ν Х{У”' £ Н 297,35 8,5 5,0
- 30 025568
Соединение № Молекулярная структура Молекулярная масса ВАИ264.7 Анализ Ν0Ο1-ΑΚΕ
N0 1С50 (НМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63665 Ν-/ N Т Т 1 351,41 14 7,0
ТХбЗббб 9 мсхкк° 359,42 25 12,5
ТХ63667 . ΓΝί /° 373,45 155 91
ТХ63676 / ΗΝ-Ν 285,34 >200 --
Соединение № Молекулярная структура ΕΑΝ264.7 Анализ N001-АКЕ
масса ΝΟ 1С50 (нМ) Относительная ΝΟ 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63690 / ν-ν 335,41 11 6,5
ТХ93691 / Ν-Ν 299 37 62 36 5
ТХ63692 / Ν-Ν 299,37 >200 -
ТХ63714 . гС/%- 350,42 >200 -
Соединение № Молекулярная структура Молекулярная масса КАК264.7 Анализ Ν0Ο1-ΑΚΕ
ΝΟ 1С50 (нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63718 оН Ν^Ν 313,35 6 4,3
ТХ63719 Ξ Й 337,38 5, 9 3,9
ТХ63720 н 332,40 4,9 3 1
ТХ63721 / 0 £ Н 349,40 7, 8 4,9
- 32 025568
Соединение № Молекулярная структура КАИ264.7 Анализ N001-АВЕ
масса N0 1С5о (НМ) Относительная ΝΟ 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63735 / 351,40 15,6 13
ТХ63736 ς : Н 341,40 9,8 5,3
ТХ63748 / ° ί й 333,39 23 16,5
Соединение № Молекулярная структура Молекулярная масса КАН264.7 Анализ Ν0Ο1-ΑΚΕ
ΝΟ 1С50 (нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63757 Ζ о о °^2 _ _ ! 361,40 4,3 3,4
ТХ63758 ν^ν олХ> : Н 352,44 55 44
ТХ63760 °У^ о о Ζ 351,40 6,2 4,8
Соединение № Молекулярная структура Молекулярная масса ВАН264.7 Анализ Ν0Ο1-ΑΒΕ
ΝΟ 1С50 (нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
ТХ63761 х/Е Ξ Н 323,39 8,9 7,2
ТХ63769 Ν^Ν ϊ н 359,42 9,4 7,6
ТХ63773 Ϊ н 311,38 б 4,9
- 33 025568
Соединение № Молекулярная структура Молекулярная масса ВАН264.7 Анализ N001-АВЕ
N0 1С50 (нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
гЧ N
ТХ63774 N0 А Ч^ 310,40 26,7 21,5
0 ЧА н
ТХ63776 5 к £ Н / Ν-Ν У 0 ьгнн о-И- 381,43 >200 --
/ Ν-Ν
ТХ63791 Ν°γ4 ХА О 331,41 2,3 1,4
0<Тй хиральное
/ Ν-Ν
ТХ63792 мсуХ ХА Ό 331,41 147 95
θΛγΤ хиральное
Молекулярная масса ΚΑΝ264.7 Анализ N<201-АКЕ
Соединение № Молекулярная структура ΝΟ 1С50 (нМ) Относительная N0 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
сг
N
ТХ63793 н /8, V хиральное 313,35 2,5 2,0
0х
У N
ТХ63794 Ау 1 -X 313,35 88,5 69
хиральное
/ Ν-Ν
ТХ63803 ^<4 УА Ху Ό 388,43 50 43
/\н
/ Ν-Ν
ТХ63804 ХУ О 334,41 >200
СГ Ан
Молекулярная масса КАОТ264.7 Анализ N001-АВЕ
Соединение № Молекулярная структура N0 1С50 (НМ) Относительная ΝΟ 1С50 Кратная индукция при 62,5 нМ
N 4Ν
ТХ63827 ΝΟγ уЧ 1 н 338,45 59 47
С7^ £ Н
/ Ν-Ν
ТХ6382Э Рз<А УА Ху Ό 374,40 22 18
0^ £ Н
ТХ63834 МС*». / Ν-Ν ХА X 361,44 105 83
0^ Дн
Ν—ΝΗ
ТХ63836 ыс уу- АХ X 317,39 6,1 4,8
£ Н
- 34 025568
- 35 025568
IV. Заболевания, вязанные с воспалением и/или окислительным стрессом.
Воспаление представляет собой биологический процесс, который обеспечивает устойчивость к инфекционным или паразитическим организмам и восстанавливает поврежденные ткани. Воспаление обычно характеризуется локализованным расширением кровеносных сосудов, покраснением, опуханием и болью, миграцией лейкоцитов к месту инфекции или повреждения, продуцированием воспалительных цитокинов, таких как ТНР-а и ГН, и продуцированием реакционноспособных содержащих кислород или азот молекул, таких как пероксид водорода, супероксид и пероксинитрит. На поздних стадиях воспаления ремолдинг тканей, ангиогенез и образование рубцов (фиброз) могут осуществляться как часть процесса заживления раны. В нормальных условиях воспалительный ответ является регулируемым и временным и разрешается организованным способом после адекватного решения проблем, связанных с инфекцией или повреждением. Однако острое воспаление может стать избыточным и угрожающим жизни, если нарушены регуляторные механизмы. Альтернативно, воспаление может стать хроническим и вызывать общее повреждение тканей или системные осложнения. На основе, по меньшей мере, данных, представленных выше, соединения настоящего изобретения можно применять для лечения или предотвращения воспаления или заболеваний, связанных с воспалением.
Многие серьезные и неустранимые человеческие заболевания включают дисрегуляцию воспалительных процессов, включая заболевания, такие как рак, атеросклероз и диабет, которые традиционно не рассматриваются как воспалительные заболевания. В случае рака воспалительные процессы связаны с образованием, ростом, метастазами опухоли и устойчивостью к терапии. В настоящее время известно, что атеросклероз, долгое время рассматриваемый как расстройство липидного метаболизма, является в первую очередь воспалительным заболеванием, причем активированные макрофаги играют важную роль в образовании и последующем разрыве атеросклеротических бляшек. Также показано, что активация воспалительных сигнальных путей играет роль в развитии устойчивости к инсулину, а также в повреждении периферических тканей, связанном с диабетической гипергликемией. Избыточное продуцирование реакционноспособных содержащих кислород молекул и реакционноспособных содержащих азот молекул, таких как супероксид, пероксид водорода, оксид азота и пероксинитрит, представляет собой признак воспалительных заболеваний. Данные о нарушенном продуцировании пероксинитрита приводятся для широко диапазона заболеваний (5/аЬо с1 а1., 2007; 5с1ш1/ с1 а1., 2008; Рогк1егтапп, 2006; Ра11, 2007).
Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз и множественный склероз, сопровождаются неприемлемой и хронической активацией воспалительных процессов в поврежденных тканях, возникающих в результате нарушений узнавания по отношению к неузнаванию и ответных механизмов в иммунной системе. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, нейрональное повреждение связано с активацией микроглии и повышенными концентрациями противовоспалительных белков, таких как. индуцибельная синтаза оксида азота (1НО5). Хроническая недостаточность органа, такая как почечная недостаточность, сердечная недостаточность, печеночная недостаточность и хроническое обструктивное заболевание легких, тесно связана с присутствием хронического окислительного стресса и воспаления, приводящих к развитию фиброза и последующей потере функционирования органа. Окислительный стресс в сосудистых эндотелиальных клетках, которые выстилают большие и малые кровеносные сосуды, может приводить к эндотелиальной дисфункции, и считают, что он является важным способствующим фактором развития системного сердечно-сосудистого заболевания, осложнений диабета, хронического заболевания почек и других форм недостаточности органов и ряда других связанных со старением заболеваний, включая дегенеративные заболевания центральной нервной системы и сетчатки.
Многие другие заболевания сопровождаются окислительным стрессом и воспалением в поврежденной ткани, включая воспалительное заболевание кишечника; воспалительные заболевания кожи; мукозит, связанный с радиационной терапией и химиотерапией; заболевания глаз, такие как увеит, глаукома, дегенерация желтого пятна и различные формы ретинопатии; недостаточность и отторжение трансплантата; ишемически-реперфузионное повреждение; хроническую боль; дегенеративные заболевания костей и суставов, включая остеоартрит и остеопороз; астму и кистозный фиброз; эпилепсию; и психоневрологические заболевания, включая шизофрению, депрессию, биполярное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром дефицита внимания, заболевание аутического спектра и расстройства питания, такие как нервная анорексия. Считают, что нарушение воспалительных сигнальных путей является основным фактором патологии мышечной атрофии, включая мышечную дистрофию и различные формы кахексии.
Ряд угрожающих жизни острых заболеваний также сопровождается нарушением воспалительного сигнального пути, включая острую недостаточность органа, включая недостаточность поджелудочной железы, почек, печени или легких, инфаркт миокарда или острый коронарный синдром, инсульт, септический шок, травму, тяжелые ожоги и анафилаксию.
Многие осложнения инфекционных заболеваний также сопровождаются нарушениями воспалительной реакции. Хотя воспалительная реакция может уничтожать инвазивные патогены, избыточный воспалительный ответ может также быть достаточно разрушительным и в некоторых случаях может
- 36 025568 быть первоисточником повреждения в инфицированных тканях. Кроме того, избыточный воспалительный ответ может также приводить к системным осложнениям в результате чрезмерного продуцирования воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΡ-α и ГЬ-1. Считают, что это является фактором смертности, возникающим в результате сильного гриппа, тяжелого острого респираторного синдрома и сепсиса.
Нарушенная или избыточная экспрессия или |ЧО8 или циклооксигеназы-2 (СОХ-2) непосредственно связана с патогенезом многих болезненных процессов. Например, ясно, что ЧО представляет собой мощный мутаген (Тати- апб ТаппеЪаит, 1996), и что оксид азота может также активировать СОХ-2 (8а1ует1ш е! а1., 1994). Кроме того, имеется заметное повышение |ЧО8 в опухолях толстой кишки крыс, вызванных канцерогеном, азоксиметаном (ТакаЬакй е! а1., 1997). Показано, что серия синтетических тритерпеноидных аналогов олеанолевой кислоты являются мощными ингибиторами процессов клеточного воспаления, таких как активация ΣΡΝ-γ индуцибельной синтазы оксида азота (|ЧО8) и СОХ-2 в мышиных макрофагах; смотрите Ηοη6η е! а1. (2000а); Ηοη6η е! а1. (2000Ъ) и Ηοη6η е! а1. (2002), все из которых включены в настоящее изобретение с помощью ссылки.
В одном аспекте соединения, описанные в настоящем изобретении, характеризуются их способностью ингибировать синтез оксида азота в клетках Κ.Λ\ν 264.7 из макрофагов, вызванный воздействием γинтерферона. Они дополнительно характеризуются способностью индуцировать экспрессию антиоксидантных белков, таких как ЧОО1. и снижать экспрессию провоспалительных белков, таких как СОХ-2 и индуцибельная синтаза оксида азота (|ЧО8). Данные свойства являются подходящими для лечения широкого спектра заболеваний и расстройств, сопровождающихся окислительным стрессом и нарушением воспалительных процессов, включая рак, осложнения в результате локализованного воздействия или воздействия на все тело ионизирующим излучением, мукозит в результате радиационной терапии или химиотерапии, аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, ишемически-реперфузионное повреждение, острую и хроническую недостаточность органа, включая почечную недостаточность и сердечную недостаточность, респираторные заболевания, диабет и осложнения диабета, сильную аллергию, отторжение трансплантата, реакцию трансплантат против хозяина, нейродегенеративные заболевания, заболевания глаз и сетчатки, острую и хроническую боль, дегенеративные заболевания костей, включая остеоартрит и остеопороз, воспалительное заболевание кишечника, дерматит и другие кожные заболевания, сепсис, ожоги, эпилепсию и психоневрологические заболевания.
Не будучи связанными теорией считают, что активация антиоксидантного/противовоспалительного пути Кеар1/№£2/ЛКЕ связана и с противовоспалительными и противораковыми свойствами соединений, описанных в настоящем изобретении.
В другом аспекте, соединения, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения субъекта, страдающего от заболевания, вызванного повышенным уровнем окислительного стресса в одной или более тканях. Окислительный стресс является результатом аномально высокой или долго сохраняющейся концентрации реакционноспособных содержащих кислород молекул, таких как супероксид, пероксид водорода, оксид азота и пероксинитрит (образованный реакцией оксида азота и супероксида). Окислительный стресс может сопровождаться острым или хроническим воспалением. Окислительный стресс может быть вызван митохондриальной дисфункцией, активацией иммунных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы, сильным воздействием внешним агентом, таким как ионизирующее излучение или цитотоксический химиотерапевтический агент (например, доксорубицин), травмой или другими сильными повреждениями тканей, ишемией/реперфузией, плохой циркуляцией или анемией, локализованной или общей гипоксией или гипероксией, повышенной концентрацией воспалительных цитокинов и других связанных с воспалением белков и/или другими нарушенными физиологическим состояниями, такими как гипергликемия или гипогликемия.
На моделях животных многих данных заболеваний показано, что стимулирование экспрессии индуцибельной гемооксигеназы (ΗΟ-1), гена-мишени пути Ντί2, обладает значительным терапевтическим эффектом, включая модели инфаркта миокарда, почечной недостаточности, недостаточности и отторжения трансплантата, инсульта, сердечно-сосудистого заболевания и аутоиммунного заболевания (например, 8асетбоб е! а1., 2005; АЪгаЬат апб Каррак, 2005; ВасЬ, 2006; Лгаи)о е! а1., 2003; Ьш е! а1., 2006; Ыика\\а е! а1., 2001; Кгидег е! а1., 2006; 8а!оЬ е! а1., 2006; 2Ьои е! а1., 2005; Мотке апб СЬо1, 2005; Мотке апб СЬо1, 2002). Данный фермент разрушает гем до железа, монооксида углерода (СО) и биливердина (который впоследствии превращается в мощную антиоксидантную молекулу, билирубин).
В другом аспекте, соединения настоящего изобретения можно применять для предотвращения или лечения повреждения ткани или недостаточности органа, острой и хронической, являющихся результатом окислительного стресса, усиленного воспалением. Примеры заболеваний, которые попадают в данную категорию, включают сердечную недостаточность, печеночную недостаточность, недостаточность и отторжение трансплантата, почечную недостаточность, панкреатит, фиброзные заболевания легких (кистозный фиброз, ХОБЛ и другие), сахарный диабет (включая осложнения), атеросклероз, ишемическиреперфузионное повреждение, глаукому, инсульт, аутоиммунное заболевание, аутизм, дегенерацию желтого пятна и мышечную дистрофию. Например, в случае аутизма, исследования показывают, что повышенный окислительный стресс в центральной нервной системе может способствовать развитию заболе- 37 025568 вания (Скаикап апй Скаикап, 2006).
Данные также связывают окислительный стресс и воспаление с развитием и патологией многих других заболеваний центральной нервной системы, включая психические расстройства, такие как психоз, большая депрессия и биполярное расстройство; судорожные расстройства, такие как эпилепсия; боль и сенсорные синдромы, такие как мигрень, нейропатическая боль или звон в ушах; и поведенческие синдромы, такие как синдром дефицита внимания; смотрите, например, Оюкеткоп с1 а1., 2007; Напкоп с1 а1., 2005; Кепйа11-Таскекк, 2007; Ьепс/ ек а1., 2007; Эийкдаопкаг ек а1., 2006; Ьее ек а1., 2007; Μοττίκ ек а1., 2002; Киккег ек а1., 2005; Мскег ек а1., 2005; ЗатсЫеШ ек а1., 2006; 1<а\уакапи ек а1., 2006; Кокк ек а1., 2003, все из которых включены в настоящее изобретение с помощью ссылки. Например, повышенная концентрация воспалительных цитокинов, включая ТЫР, интерферон-γ и Ш-6, связана с основными психическим заболеваниями (Шскегкоп ек а1., 2007). Микроглиальная активация также связана с основными психическими заболеваниями. Следовательно, снижение количества воспалительных цитокинов и ингибирование избыточной активации микроглии могут быть полезными для пациентов с шизофренией, большой депрессией, биполярным расстройством, заболеваниями аутического спектра и другими психоневрологическими заболеваниями.
Соответственно при патологиях, сопровождающихся только окислительным стрессом или окислительным стрессом, усиленным воспалением, лечение может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, такого как соединения, описанные выше или в другом месте в настоящем описании. Лечение можно осуществлять превентивно, перед прогнозируемым состоянием окислительного стресса (например, трансплантация органа или осуществление радиационной терапии на пациенте с раком), или его можно осуществлять терапевтически в ситуациях, сопровождающихся установленным окислительным стрессом и воспалением.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно обычно применять для лечения воспалительных заболеваний, таких как сепсис, дерматит, аутоиммунное заболевание и остеоартрит. В одном аспекте соединения настоящего изобретение можно применять для лечения воспалительной боли и/или нейропатической боли, например, активацией ЫгГ2 и/или ингибированием ЫР-кВ.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения и предотвращения заболеваний, таких как рак, воспаление, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, аутизм, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, болезнь Крона и псориаз, воспалительное заболевание кишечника, все другие заболевания, для которых считают, что их патогенез связан с избыточной продукцией или оксида азота или простагландинов, и патологии, сопровождающиеся только окислительным стрессом или окислительным стрессом, усиленным воспалением.
Другой аспект воспаления заключается в продуцировании воспалительных простагландинов, таких как простагландин Е. Данные молекулы вызывают расширение кровеносных сосудов, экстравазацию плазмы, локализованную боль, повышенную температуру и другие симптомы воспаления. Индуцибельная форма фермента СОХ-2 связана с их продуцированием, и высокие концентрации СОХ-2 обнаруживаются в воспаленных тканях. Следовательно, ингибирование СОХ-2 может облегчать многие симптомы воспаления и ряд важных противовоспалительных лекарственных средств (например, ибупрофен и целеоксиб) действуют ингибированием СОХ-2 активности. Недавнее исследование, однако, продемонстрировало, что класс циклопентеноновых простагландинов (суРО) (например, 15-дезоксипростагландин 12, также известный как РО.Т2) участвует в стимулировании контролируемой регрессии воспаления (например, Ка_)акаг1аг ек а1., 2007). СОХ-2 также связана с продуцированием циклопентеноновых простагландинов. Следовательно, ингибирование СОХ-2 может препятствовать полной регрессии воспаления, потенциально способствуя устойчивости активированных иммунных клеток в тканях и приводя к хроническому вялотекущему воспалению. Данный эффект может быть ответственным за повышенную частоту возникновения сердечно-сосудистого заболевания у пациентов, применяющих селективные СОХ-2 ингибиторы в течение длительного периода времени.
В одном аспекте соединения, описанные в настоящем изобретении, можно применять для контролирования продуцирования провоспалительных цитокинов в клетке селективной активацией регуляторных цистеиновых остатков (КСК) в белках, которые регулируют активность редокс-чувствительных факторов транскрипции. Показано, что активация КСК суРО запускает программу нормализации, в которой эффективно индуцируется активность антиоксиданта и цитопротекторного фактора транскрипции ЫгГ2 и подавляются активности прооксидантных и провоспалительных факторов транскрипции ЫР-кВ и §ТАТ. В некоторых вариантах осуществления это увеличивает продуцирование антиоксидантных и восстанавливающих молекул (ЫЦО1, НО-1, 5>ОЭ1. γ-ОСЗ) и снижает окислительный стресс и продуцирование прооксидантных и провоспалительных молекул (1ЫО8, СОХ-2, ТЫР-α). В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретение могут вызывать возвращение клеток, в которых протекает воспалительный процесс, в невоспаленное состояние, способствуя нормализации воспаления и ограничивая избыточное повреждение ткани хозяина.
- 38 025568
V. Фармацевтические составы и пути введения.
Соединения настоящего изобретения можно вводить различными способами, например перорально или инъекцией (например, подкожно, внутривенно, интраперитонеально и т.д.). В зависимости от пути введения, активные соединения можно покрывать материалом для защиты соединения от действия кислот и других естественных условий, которые могут дезактивировать соединение. Их можно также вводить непрерывной перфузией/вливанием в место заболевания или раны.
Для введения терапевтического соединения отличным от парентерального введения способом может быть необходимым наносить покрытие на соединение, или вводить соединение совместно с материалом, предотвращающим его дезактивацию. Например, терапевтическое соединение можно вводить пациенту в подходящем носителе, например липосомах или разбавителе. Фармацевтически приемлемые разбавители включают солевой раствор и водные буферные растворы. Липосомы включают вода-вмасле-в воде СОР эмульсии, а также общепринятые липосомы (81ге]ап е1 а1., 1984).
Терапевтическое соединение можно также вводить парентерально, интраперитонеально, интраспинально или интрацеребрально. Дисперсии можно получить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, и их смесях и в маслах. При стандартных условиях хранения и применения, данные препараты могут содержать консервант, предотвращающий рост микроорганизмов.
Фармацевтические композиции, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы (при растворимости в воде) или дисперсии и стерильные порошки для получения стерильных инъецируемых растворов или дисперсии для немедленного приема; смотрите, например, патентную заявку США I 2Ьапд, озаглавленную АтогрЬоик 8ο1ίά Ищрегкюпк οί СИИО-Ме Рог Ие1ауей Ке1еаке Ога1 ^οкаде Сοтрοк^ΐ^οηк, опубликованную 13 февраля 2009 г., которая включена в настоящее изобретение с помощью ссылки. Во всех случаях состав должен быть стерильным и должен быть жидким в такой степени, чтобы его можно было вводить шприцом. Он должен быть стабильным в условиях получения и хранения и должен быть предохранен от оказывающего пагубное влияние действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (такой как глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль, и подобные), их подходящие смеси и растительные масла. Можно поддерживать надлежащую текучесть, например, применением покрытия, такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсии и применением поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов можно достигать различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, аскорбиновой кислотой, тимеросалом и подобными. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия или полиспирты, такие как маннитол и сорбитол, в композицию. Продленное поглощение инъецируемых композиций можно достигать включением в композицию агента, который замедляет поглощение, например моностеарата алюминия или желатина.
Стерильные инъецируемые растворы можно получить введением терапевтического соединения в требуемом количестве в подходящий растворитель с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. В общем, дисперсии можно получить введением терапевтического соединения в стерильный носитель, который содержит основную дисперсную среду и требуемые другие ингредиенты из ингредиентов, перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъецируемых растворов, предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и лиофилизация, которые дают порошок активного ингредиента (т.е. терапевтического соединения) плюс любой дополнительный требуемый ингредиент из его предварительно очищенный микрофильтрацией раствор.
Терапевтическое соединение можно вводить перорально, например, с инертным разбавителем или усваиваемым и пригодным в пищу носителем. Терапевтическое соединение и другие ингредиенты можно также заключать в твердые или мягкие желатиновые капсулы, прессовать в таблетки или включать непосредственно в рацион субъекта. Что касается перорального терапевтического введения, терапевтическое соединение можно вводить с вспомогательными веществами и применять в виде таблеток для проглатывания, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, капсулимплантат и подобных. Процентное содержание терапевтического соединения в композициях и препаратах может, конечно, варьироваться. Количество терапевтического соединения в данных терапевтически пригодных композициях является таким, чтобы получить подходящее дозирование.
Особенно предпочтительно формулировать парентеральные композиции в виде стандартных лекарственных форм для легкости введения и равномерности дозирования. Стандартная лекарственная форма, как применяют в настоящем изобретении, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз для субъектов, подвергаемых лечению; причем каждая единичная форма содержит предварительно определенное количество терапевтического соединения, рассчитанное для оказания требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация для стандартных лекарственных форм настоящего изобретения определяется и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик терапевтического соединения и конкретного терапевтического эффекта, которые требуется достичь, и (Ь) ограничений, характерных для области техники
- 39 025568 смешения терапевтического соединения для лечения определенного заболевания у пациента.
Терапевтическое соединение можно также вводить местно на кожу, глаза или слизистую оболочку.
Альтернативно, если требуется местное введение в легкие, терапевтическое соединение можно вводить ингаляцией в виде сухого порошка или аэрозоля.
Активные соединения вводят при терапевтически эффективной дозе, достаточной для лечения состояния, связанного с заболевание пациента. Например, эффективность соединения можно оценить в животной модельной системе, которая может предсказывать эффективность лечения заболевания у людей, такой как модельные системы, показанные в примерах и на чертежах.
Действительная величина дозы соединения настоящего изобретения или композиции, содержащая соединение настоящего изобретения, вводимое субъекту, может определяться физическими и физиологическими факторами, такими как возраст, пол, вес тела, тяжесть заболевания, тип заболевания, которое подвергают лечению, предшествующего или текущего терапевтического вмешательства, идиопатии субъекта и пути введения. Данные факторы может определить специалист в данной области техники. Практик, ответственный за введение, будет обычно определять концентрацию активного ингредиента (ингредиентов) в композиции и подходящую дозу (дозы) для конкретного субъекта. Дозу может регулировать лечащий врач в случае любого осложнения.
Эффективное количество обычно будет изменяться от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000, от приблизительно 0,01 до приблизительно 750 мг/кг, от приблизительно 100 до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 1,0 до приблизительно 250 мг/кг, от приблизительно 10,0 до приблизительно 150 мг/кг в виде одного или более введения доз в день, в течение одного или нескольких дней (в зависимости от курса, пути введения и факторов, обсуждавшихся выше). Другие подходящие диапазоны доз включают от 1 до 10000 мг в день, от 100 до 10000 мг в день, от 500 до 10000 мг в день и от 500 до 1000 мг в день. В некоторых конкретных вариантах осуществления количество является меньшим, чем 10000 мг в день с диапазоном от 750 до 9000 мг в день.
Эффективное количество может быть меньшим чем 1, меньшим чем 500, меньшим чем 250, меньшим чем 100, меньшим чем 50, меньшим чем 25 или меньшим чем 10 мг/кг/день. Альтернативно, оно может быть в диапазоне от 1 до 200 мг/кг/день. Например, что касается лечения пациентов с диабетом, единичная доза может составлять количество, которое снижает содержание глюкозы в крови по меньшей мере до 40% по сравнению с субъектом, неподвергаемым лечению. В другом варианте осуществления единичная доза представляет собой количество, которое снижает содержание глюкозы в крови до уровня, который составляет ±10% содержания глюкозы в крови субъекта, не страдающего от диабета.
В других неограничивающих примерах доза может также содержать от приблизительно 1, от приблизительно 5, от приблизительно 10, от приблизительно 50, от приблизительно 100, от приблизительно 200, от приблизительно 350, от приблизительно 500, от приблизительно 1, от приблизительно 5, от приблизительно 10, от приблизительно 50, от приблизительно 100, от приблизительно 200, от приблизительно 350, от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг/кг/вес тела или более на одно введение, и любой получаемый из них диапазон. В неограничивающих примерах диапазона, полученного из величин, приведенных в настоящем изобретении, диапазон от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг/кг/вес тела, от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг/кг/вес тела и т.д., можно вводить на основе величин, описанных выше.
В конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать, например, по меньшей мере приблизительно 0,1% соединения настоящего изобретения. В других вариантах осуществления соединение настоящего изобретения может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 75% веса единичной формы или от приблизительно 25 до приблизительно 60%, например, и любой полученный из них диапазон.
Предполагаются единичные или многократные дозы агентов. Требуемые интервалы времени для доставки многократных доз может определить специалист в данной области техники, применяя только стандартные эксперименты. В качестве примера, субъектам можно вводить две дозы в день с приблизительно 12-часовыми интервалами. В некоторых вариантах осуществления агент вводят один раз в день.
Агент (агенты) можно вводить согласно регулярному режиму. Как применяют в настоящем изобретении, регулярный режим относится к предварительно определенным назначенным периодам времени. Регулярный режим может включать периоды времени, которые являются одинаковыми или которые отличаются по продолжительности, при условии, что режим определен предварительно. Например, регулярный режим может включать введение дважды в день, каждый день, на каждый второй день, на каждый третий день, на каждый четвертый день, на каждый пятый день, на каждый шестой день, раз в неделю, раз в месяц или любое число дней или недель в данных диапазонах. Альтернативно, предварительно определенный регулярный режим может включать введение дважды в день на первой неделе, с последующим введением раз в день в течение нескольких месяцев, и т.д. В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает то, что агент (агенты) можно принимать перорально и что время приема зависит или не зависит от приема пищи. Таким образом, например, агент можно принимать каждое утро и/или каждый вечер, вне зависимости от того, когда субъект принимал или будет принимать пищу.
- 40 025568
VI. Комбинационная терапия.
В добавление к применению в виде монотерапии, соединения настоящего изобретения можно также применять в комбинационной терапии. Эффективную комбинационную терапию можно осуществлять в виде единичной композиции или фармакологического состава, который содержит оба агента, или в виде двух различных композиций или составов, вводимых одновременно, где одна композиция содержит соединение настоящего изобретения и другая содержит второй агент (агенты). Альтернативно, терапия может предшествовать или следовать за лечением другим агентом с интервалами в диапазоне от минут до месяцев.
Неограничивающие примеры данной комбинационной терапии включают комбинацию одного или более соединений настоящего изобретения с другим противовоспалительным агентом, химиотерапевтическим агентом, радиационной терапией, антидепрессантом, антипсихотическим агентом, противосудорожным агентом, стабилизатором настроения, антибактериальным агентом, антигипертензивным агентом, снижающим уровень холестерина агентом или другим модулятором липидов в крови, агентом, способствующим потере веса, антитромботическим агентом, агентом для лечения или профилактики сердечно-сосудистых проблем, таких как инфаркт миокарда или инсульт, антидиабетическим агентом, агентом, ослабляющим отторжение трансплантата или реакцию трансплантат-против-хозяина, антиартритным агентом, болеутоляющим агентом, противоастматическим агентом или другими агентами для лечения заболеваний дыхательных путей или агентом для лечения или предотвращения кожных заболеваний. Соединения настоящего изобретения можно комбинировать с агентами, разработанными для усиления иммунного ответа пациента на рак, включая (но не ограничиваясь) противораковую вакцину, смотрите Ьи с1 а1. (2011), которая включена в настоящее изобретение с помощью ссылки.
VII. Примеры.
Следующие примеры включены для иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники ясно, что способы, описанные в примерах, которые следуют далее, представляют собой способы, разработанные заявителями настоящего изобретения, хорошо функционирующие при практическом осуществлении настоящего изобретения, и таким образом их можно рассматривать как образующие предпочтительные варианты для осуществления на практике настоящего изобретения. Однако специалисту должно быть ясно, в свете настоящего изобретения, что многие изменения можно вводить в конкретные варианты осуществления, которые описаны, и, тем не менее, получать подобный или аналогичный результат, не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения.
Способы и материалы.
Продуцирование оксида азота и жизнеспособность клеток.
Мышиные макрофаги КЛ\У264.7 помещали в 96-луночные планшеты при 30000 клеток на лунку в трех экземплярах в КРМП640+0,5% РВδ и выдерживали при 37°С с 5% СО2. На следующий день клетки предварительно обрабатывали ДМСО или лекарственным средством (диапазон доз 0-200 нМ) в течение 2 ч и затем обрабатывали рекомбинантным мышиным ΓΡΝγ (К&Э §у51ет5) в течение 24 ч. Концентрацию оксида азота в среде определяли, применяя систему реагентов Грисса (Рготеда). Жизнеспособность клеток определяли, применяя реагент \М§Т-1 (КосЬе). Величины Ю50 определяли на основе подавления ΣΡΝγ, вызванного продуцированием оксида азота, нормированного по отношению к жизнеспособности клеток.
Анализ ΝΟΟΙ-АКЕ по гену-репортеру люциферазы.
Данный анализ позволяет количественно оценить эндогенную активность фактора транскрипции ΝγΓ2 в культивируемых клетках млекопитающих. Экспрессию люциферазы светлячка из НОО1-АКЕ люциферазной репортерной плазмиды контролировали связыванием ΝγΓ2 со специфической последовательностью усилителя, соответствующего антиоксидантному чувствительному элементу (АКЕ), который обнаруживается в промоторном участке человеческого гена НАЭРН:.\иноноксидоредуктаза 1 (НОО1) (Х1е е1 а1., 1995). Плазмиду получали вставкой последовательности
5'-САОТСАСАОТОАСТСАОСАОААТСТО-3' (δΙΤ) II) Ш:1), включающей человеческий НОО1-АКЕ в вектор рЬис-МСЗ, применяя сайты встраивания НшάШ/XЬоI (Сеп5спр1 Согр., Р15са1а\\ау, Ν.Ε). Анализ проводили в клетках НиН7, выдерживаемых в ЭМЕМ (Iην^ι^одеη). снабженной 10% РВ§ и 100 ед/мл (каждый) пенициллина и стрептомицина. Что касается анализа, клетки помещали в 96-луночные планшеты при концентрации 17000 клеток на лунку. Через 24 ч клетки трансфецировали совместно с 50 нг каждой из репортерной плазмиды ОО1-АКЕ и плазмиды рКЬ-ТК, применяя агент для трансфекции, липофектамин 2000 ДпуЬгодеп). Плазмида рКЬ-ТК постоянно экспрессировала люциферазу КепШа, и ее применяли в качестве внутреннего контроля для нормализации степени трансфекции. Через 30 ч после трансфекции клетки обрабатывали соединениями (при концентрациях в диапазоне от 0 до 1 мкМ) в течение 18 ч. Люциферазную активность светлячка и КепШа оценивали люциферазным анализом Эиа1-О1о (Рготеда Согр., МаШ5оп, ^15.), сигнал люминесценции измеряли на люминометре Ь-Мах II (Мо1еси1аг Эеу1се5). Люциферазную активность светлячка нормализовали относительно активности КепШа, и рассчитывали кратную индукцию по сравнению с
- 41 025568 контролем растворителем (ДМСО) нормализованной активности светлячка. Кратную индукцию при концентрации 62,5 нМ применяли для сравнения относительных эффективностей соединений по индуцированию транскрипционной активности Νγ£2, смотрите Χίο Т., ВеНпзку М., Хи Υ., 1а1з\\а1 А.К. АКЕапй ТКЕ-теШаГей геди1айоп о£ депе ехргеззюп. Кезропзе ΐο хепоЪюйез апй аппохЫапГз. 1 Вю1. СЬет. (1995) 270(12):6894-6900, которая включена в настоящее изобретение с помощью ссылки.
Получение определенных синтетических соединений А1М настоящего изобретения.
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 1(а) и 1(Ъ): (а) этилвинилкетон, Εΐ3Ν, ТГФ, 81%; (Ъ) (5)фенилаланин. С5А, ДМФА, от комнатной температуры до 70°С, 5 дней, 45%; (с) №ВН4. ΕΐΟΗ, 0°С, 1 ч, 90%; (й) МОМС1, изо-Ρι^ΝΕΐ, СН2С12, 3 дня, 90%; (е): (ί) Ы, трет-ВиОН, ΝΗ3, ТГФ, кипячение с обратным холодильником, 2 ч; (ίί) Ме1, ТГФ, -78°С, 2 ч, 28%; (ί) этиленгликоль, 10-С5А, циклогексан, -Н2О, 66%; (д) РОС, 95%; (Ь) НСО2ЕГ, №ОМе, от 0°С до комнатной температуры, 90%; (ί) МеNΗNΗ2, ΕΐΟΗ, 60°С, 2 ч, количественный; (]) 3н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 3 ч, 59%; (к): (ί) кОА, ТГФ, -78°С, 45 мин; (ίί) ТзС^ -78°С, 45 мин, 77%; (1): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 12 ч, 23% ТХ63342; 9% ТХ63341.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 2: (а) №ВН4, ΕΐΟΗ, 0°С, 92%; (Ъ) МОМ-С1, изо-Ρ^ΝΕΐ, комнатная температура, 78%; (с) КО-трет-Ви, трет-ВиОН, Ме1, 43%; (й) этиленгликоль, п-ТзОН-Н2О, толуол -Н2О, 99%; (е) Н2 10% Рй/С ΕΐΟΗ 99%; (ί) МОМ-С1 изо-Ρι^ΝΕΐ комнатная температура. 12 ч, количественный; (д): (ί) ЬНА, ТГФ, -78°С, 30 мин; (ίί) ТзС^ -78°С, 30 мин, 66%; (Ь): (ί) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, 3 ч, 0°С; (ίί) пиридин, 60°С, 4 ч; 86%; (ί) 3н. НС1 (водн.), ТГФ, комнатная температура, 2 дня, 68%.
- 42 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 3: (а) РОС, выход 93%; (Ъ) НСО2Е1, МаОМе, от 0°С до комнатной температуры, количественный; (с) МеМНМН2, ЕЮН, 60°С, 2 ч, 97%; (ά) 3н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 3 ч, 86%; (е): (ί) ЬОЛ, ТГФ, -78°С, 45 мин; (ίί) ТкСМ, -78°С, 45 мин, 44%; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 0°С; (ίί) пиридин, 55°С, ТХ63432: 29%, ТХ63445: 4%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 4: (а) циклогексилгидразин-НС1, Е13М, ЕЮН, 15 мин, 36%; (Ъ) 3н. НС1 (волн.), МеОН, комнатная температура, 3 ч, выход 98%; (с) ЬОЛ, ТЮК ТГФ, -78°С, 1,5 ч, выход 46%; (ά): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 16 ч, выход 59%.
- 43 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 5: (а) трет-ВиМНМН2-НС1, Е!^, ЕЮН, кипячение с обратным холодильником, 5 ч; комнатная температура, 12 ч, 35% соединения 36; 36% соединения 37; (Ъ) 1н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, количественный; (с) НСО2Е1, МаОМе, комнатная температура, 12 ч, 90%; (ά) МН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, количественный; (е) МаОМе, 55°С, 5,5 ч; комнатная температура, 12 ч, 59%; (ί): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, время; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 56%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 6: (а) 1н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, 86%; (Ъ) НСО2Е1, МаОМе, комнатная температура, 12 ч, 83%; (с) МН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, количественный; (ά) МаОМе, 55°С, 5,5 ч; комнатная температура, 12 ч, 80%; (е) (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, время; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 67%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 7: (а) (2,2,2-трифторэтил)гидразин, ЕЮН, 60°С, 2 ч, 70%; (Ъ) 3н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, количественный; (с) НСО2Е1, МаОМе, комнатная температура, 12 ч, 96%; (ά) МН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, 93%; (с) МаОМе, 50°С, 6 ч, 52%; (ί): (ΐ) 1,3-дибром5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 54%.
- 44 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 8: (а) фенилгидразин-НС1, №ОДс-3112Ο. ΕίΟΗ, 70°С, 12 ч, 35% соединения 51; 51% соединения 52; (Ь) 1н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, 92%; (с) НСО2ЕЕ ΝιΟΧΗ комнатная температура, 12 ч, 97%; (ά) ΝΗ2ΟΗ-Η0, 50°С, 12 ч, 91%; (е) ΝιΟΧΗ 55°С, 5,5 ч; комнатная температура, 12 ч, 80%; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, время; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 3%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 9: (а) 1н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, 92%; (Ь) ΗΟΟ2Εί, ΝιΟΧΗ комнатная температура, 12 ч, 95%; (с) ΝΗ2ΟΗ-Η0, 50°С, 12 ч, 76%; (ά) ΝαΟ\Η 55°С, 5,5 ч; комнатная температура, 12 ч, 79%; (е): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, время; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 24%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 10: (а) гидразин, ΕίΟΗ, комнатная температура, 1 ч; 60°С, 1 ч, 82%; (Ь) 1н. 11С1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, количественный; (с) ΗСΟ2Εί, ΝαΟΜο. комнатная температура, 12 ч, 99%; (ά) ΝΗ2ΟΗ-Η0, 50°С, 12 ч, 97%; (е) ΝτΟΜο, 55°С, 5,5 ч; комнатная температура, 12 ч, 83%; (ί): (ί) ГИЮ бензол, кипячение с обратным холодильником, 4,5 ч, 43%.
- 45 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 11: (а) АсС1, НаНСО3 (водн.), ТГФ, 0°С, 1 ч, 16%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 12: (а) АсС1, НаНСОз (водн.), ТГФ, 0°С, 1 ч, 24%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 13: (а) 2-гидразинилэтанол, ЕЮН, 60°С, 2 ч, 93% (Ь) Зн. НС1 (волн.). МеОН, комнатная температура, 12 ч, 62%; (с) НСО2Е1;, НаОМе, комнатная температура, 12 ч, 91%; (ά) НН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, количественный; (е) НаОМе, 50°С, 6 ч, количественный; (ί): (ΐ) бромид пербромид пиридиния, диоксан, комнатная температура, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 5%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 14: (а) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, СН2С12, комнатная температура, 3 ч, 54% (Ь) фенилбороновая кислота, Рб(ОАс)2, РЙ3Р, К3РО4, ΏΜΕ, 85°С, 9 ч, 53%;
(с) 3н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, количественный; (ά) НСО2Е1;, НаОМе, комнатная температура, 12 ч, 92%; (е) НН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, 96%; (ί) НаОМе, 50°С, 6 ч, 75%; (ί): (ι) 1,3-дибром- 46 025568
5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 69%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 15 (а): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 6%.
Схема 16
75а_1 д: ТХ635О9 Р=2-ОМе ή: ТХ63512 КЗ Ме ί: ТХ63513 КЗ-ОМе ρ ТХ63514 К4-Ме к:ТХ63515 В=4-ОМе I: ТХ63519 К2-Р
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 16: (а) арилбороновая кислота, Рй(ОЛс)2, РН3,Р, К3РО4, ОМЕ, 85°С, 9 ч, выходы; (Ъ) 3н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, выходы; (с) НСО2Е1, МаОМе, комнатная температура, 12 ч, выходы; (ά) МН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, выходы; (е) МаОМе, 50°С, 6 ч, выходы; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, выходы.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 17: (а) 3- или 4-пиридинилбороновая кислота, Рй(ОЛс)2, РЬ3Р, К3РО4, ОМЕ, 85°С, 9 ч, 83а: 26%, 83Ъ: 49%; (Ъ) 3н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, 84а: 97%, 84Ъ: количественный; (с) НСО2Е1, МаОМе, комнатная температура, 12 ч, 85а: количественный, 85Ъ: количественный; (ά) МН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, 86а: количественный, 86Ъ: количественный; (е)
МаОМе, 50°С, 6 ч, 87а: количественный, 87Ъ: количественный; (ί): (ί) Вг2, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, ТХ63503: 31%, ТХ63505: 27%.
- 47 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 18(а) и (Ь): (а) КО-трет-Ви, трет-ВиОН, 1,4дибромбутан, 45°С, 78%; (Ь) Н2, 20% Р4(ОН)2, ЕЮН, 31%; (с) этиленгликоль, п-ТкОН-Н2О, толуол, -Н2О, количественный; (ά) РОС, 45°С, 73%; (е) НСО2Е1, №ОМе, комнатная температура, 12 ч, 99%; (ί) Ме^ ΗNΗ2, ЕЮН, от комнатной температуры до б0°С, 75%; (д) 1н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, количественный; (Ь) НСО2Е1, №ОМе, комнатная температура, 12 ч, количественный; (ί) NΗ2ΟΗНС1, 50°С, 12 ч, 9б%; (]) №ОМе, 50°С, б ч, количественный; (к): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 38%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 19: (а) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, СН2С12, комнатная температура, 2 ч, б2%; (Ь) фенилбороновая кислота, Р4(ОАе)2, РЬ3Р, К3РО4, ЭМЕ, 85°С, 12 ч, 73%; (с) 1н. НС1 (волн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, количественный; (ά) НСО2Е1, №ОМе, комнатная температура, 12 ч, 47%; (е) NΗ2ΟΗ-ΗС1, 50°С, 12 ч, количественный; (ί) №ОМе, 50°С, б ч, количественный; (д): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 37%.
- 48 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 20: (а): (ί) фенилгидразин, толуол, 75°С; (ίί) ТзОН-Н2О, толуол, 80°С, 3 дня; (Ъ) 1н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, 50: 17%, 101: 52%; (с) НСО2Е!, №ОМс. комнатная температура, 12 ч, количественный; (б) НН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, 89%; (е) №ОМе. 55°С, 6 ч, комнатная температура, 12 ч, 89%; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 30 мин; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 28%.
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 21(а) и (Ъ): (а): (ί) НН2ОН-НС1, ТЕА, Е!ОН, Н2О, комнатная температура, 16 ч; (ίί) №ОМе. МеОН, ТГФ, комнатная температура; (Ъ) МеМ ΙΝΙ12. Е!ОН, кипя- 49 025568 чение с обратным холодильником, 16 ч; (с) РЬСОС1, ТЕА, ЕгОАс; (й) 3н. НС1 (водн.), ТГФ, комнатная температура; (е) НСО2ЕГ, №ОМе, комнатная температура, 16 ч; (ί) ΝΗ2ΟΗ-ΗΟ, 50°С, 12 ч; (д) №ОМе,
50°С, 6 ч, (Ь): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч.
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 22(а) и (Ъ): (а) Ы, ΝΗ3, -78°С, 45 мин, 23%; (Ъ) этиленгликоль, п-ТзОН-Н2О, бензол, Н2О, 75%; (с) РОС, Мд5О4, СН2С12, 2 дня, комнатная температура, 90%; (й) НСО2ЕГ, №ОМе, комнатная температура, 12 ч, 96%; (е) МеNΗNΗ2, ЕГОН, 60°С, 2 ч, 85%; (ί) 1,3-дибром5,5-диметилгидантоин, СН2С12, комнатная температура, 3 ч, 64%; (д) фенилбороновая кислота, РРЬ4, Рй(ОАс)2, К3РО4, ОМЕ, 85°С, 16 ч, 53%; (Ь) 3н. нС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, 91%; (ί) НСО2ЕГ, №ОМе, комнатная температура, 12 ч, 96%; (]) ΝΗ2ΟΗ-ΗΟ, 50°С, 12 ч, количественный; (к) №ОМе, 50°С, 6 ч, количественный; (1): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 28%.
- 50 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 23(а) и (Ь): (а): (ί) этилвинилкетон, Е13Ч, МеСЧ, комнатная температура, 12 ч; (ίί) пирролидон, бензол, -Н2О, 48 ч, 41%; (Ь) ЧаВН4, ЕЮН, 0°С, 45 мин, 56%; (с) Ы, ЧН3, -78°С, 45 мин, 28%; (ά) этиленгликоль, п-Т§ОН-Н2О, бензол, -Н2О, 62%; (е) РОС, Мд5О4, СН2С12, 2 дня, комнатная температура, 92%; (ί) НСО2Е1, ЧаОМе, комнатная температура, 12 ч, количественный; (д) МеЧНЧН2, ЕЮН, 60°С, 2 ч, 79%; (Ь) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, СН2С12, комнатная температура, 3 ч, 74%; (ί) фенилбороновая кислота, РРЬ4, Рй(ОАс)2, К3РО4, ОМЕ, 85°С, 16 ч, 63%; (]) 3н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, количественный; (к) НСО2Е1, ЧаОМе, комнатная температура, 12 ч, 95%; (1) ЧН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, количественный; (т) ЧаОМе, 50°С, 6 ч, количественный; (п): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 33%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 24: (а) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, СН2С12, комнатная температура, 3 ч; (Ь): (ί) фенилбороновая кислота, Рй(ОАс)2, РЬ3Р, К3РО4, ОМЕ, 85°С, 9 ч; (ίί) НС1 (водн.), МеОН; (с) НСО2Е1, ЧаОМе, комнатная температура, 12 ч, количественный; (ά) ЧН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, 94%; (е) ЧаОМе, 50°С, 6 ч, 94%; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 52%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 25: (а) изопропенилпинаколборонат, Рй(Н), 16 ч, 141а: 41%, 141Ь: 40%; (Ь) Н2, 10% Рй/С, 142а: 93%, 141Ь: 93%; (с) 3н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная темпера- 51 025568 тура, 12 ч, 142а: 99%, 141Ь: 93%; (й) НСО2Ек, ЫаОМе, комнатная температура, 12 ч, 144а: количественный, 144Ь: количественный; (е) ЫН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, 145а: количественный, 145Ь: 87%; (Г) ЫаОМе,
50°С, 6 ч, 146а: 99% 141Ь: 97%; (д): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин,
50°С, 12 ч, ТХ63547: 15% ТХ63591: 13%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 26: (а) пинаколовый эфир бензилбороновой кислоты, Рй(йррГ)С12, К2СО3, диоксан, 100°С, 16 ч, 47%; (Ь) 1н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 16 ч, 90%; (с) НСО2Ек, ЫаОМе, комнатная температура, 12 ч, количественный; (й) ЫН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, 97%; (е) ЫаОМе, 50°С, 6 ч, 32%; (Г): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 36%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 27: (а) 3н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, количественный; (Ь) НСО2ЕР ЫаОМе, комнатная температура, 12 ч, 99%; (с) ЫН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, 98%; (й) ЫаОМе, 50°С, 6 ч, количественный; (е): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 38%.
- 52 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 28(а) и (Ь): (а) акриламид, Е13Н, 85°С, 16 ч, 96%; (Ь) АсОН, 160°С (микроволновое облучение), 1 ч, 73%; (с) НаН, Мек ДМФА, ТГФ, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч, 68%; (ά) Н2, РЮ2, АсОН, Н2О, комнатная температура, 16 ч; (е) ТРАР, НМО, 4А молекулярные сита, СН2С12, комнатная температура, 1 ч, 79% за 2 стадии; (ί) НСО2Е1, НаОМе, от 0°С до комнатной температуры, 3 ч; (д) МеНННН2, ЕЮН, 60°С, 3 ч, 93% за 2 стадии; (1) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, СН2С12, комнатная температура, 5 ч 49%; (ί) фенилбороновая кислота, Рй(ОАс)2, Р13Р, К3РО4, ИМЕ, 110°С (микроволновое облучение), 2,5 ч, 95%; (]): (ί) ЬОА, ТГФ, -78°С, 30 мин; (ίί) Р15еС1, -78°С, 1 ч, 45%; (к) Н2О2, ЕЮАс, ТГФ, комнатная температура, 30 мин, 90%; (1) Σ2, пиридин, СС14,- от комнатной температуры до 65°С, 41 ч, 60%; (т) 2п(СН)2, Рй(Рй3Р)4, ДМФА, 80°С, 20 мин, 89%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 29: (а) ШХ.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 30: (а) Р1СОС1, 1Рг2Не1, М§Вг2, СН2С12, комнатная температура, 16 ч; (Ь) НН2НН2, ЕЮН, 63°С, 1 ч, 38% за 2 стадии; (с) 1н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 16 ч, количественный; (ά) НСО2Е1, НаОМе, комнатная температура, 12 ч, 84%; (е) НН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, 84%; (ί) НаОМе, 50°С, 6 ч, количественный; (д): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (и) пиридин, 50°С, 12 ч, 28%.
- 53 025568
Схема 31
175а-о 176а-о
177а-о
178а-о
К
179а-о
Р
а: ТХ63528 Р=ОМе Ь: ТХ63468 Р=Ме с: ТХ63534 Р=кРг б: ТХ63542 Р=Н е: ТХ63552 Р=Рй ί: ТХ63561 Ρ=1-Βυ д: ТХ63567 Р=СР3 Η: ТХ63582 Р=РК(4-С1) ί: ТХ63612 Р=РЬ(2-С1) ТХ63583 Р=РК(3-Ме) к: ТХ63590 Р=РК(4-ОМе)
I: ТХ63628 Р=4-тиазол(2-Ме) т:ТХ63586 Р=3-пиридил η: ТХ63636 Р=4-пиридил о: ТХ63641 Р=2-пиридил
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 31: (а) замещенный амидин, пиперидин, 1РгОН, 85°С, герметично закрытая колба, 2 дня; (Ъ) 3н. НС1 (водн.); (Ъ) НСО2Е!, №ОМе. комнатная температура, 16 ч;
(с) ЫН2ОН-НС1, 50°С, 16 ч; (б) №ОМе, 50°С, 6 ч; (е): (ι) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 32: (а) (МеО)2СО, Ν:ιΙ I. ТТФ, кипячение с обратным холодильником, 3 ч, 87%; (Ъ) ацетамидин-НС1, пиперидин, изо-РгОН, кипячение с обратным холодильником, 2 дня, 62%; (с) Т!2О, Е!3Ц СНС13, 0°С, 2 ч, 83%; (б) фенилбороновая кислота, РРй4, Рб(ОАс)2, К3РО4, ОМЕ, 85°С, 16 ч, 83%; (е) 3н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, количественный; (ί) НСО2Е!, №ОМе\ комнатная температура, 12 ч, количественный; (д) ЫН2ОН-НС1, 50°С, 12 ч, количественный; (й) №ОМе, 50°С, 6 ч, количественный; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 12 ч, 67%.
- 54 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 33: (а): (ΐ) мочевина, диоксан, кипячение с обратным холодильником, 3 дня; (ΐΐ) МеОН, №ОМе, кипячение с обратным холодильником, 3 дня; (Ь) 1н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 12 ч, 71% за 2 стадии; (с) НСО2Е1, №ОМе, от комнатной температуры до 50°С, 49%; (с) NΗ2ΟΗ-ΗС1, 50°С, 12 ч; (ά) №ОМе, 50°С, б ч, 15% за 2 стадии; (е): (ΐ) 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 2 ч; (ΐΐ) пиридин, 50°С, 12 ч, 31%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 35: (а) ацетамидин-НС1, пиперидин, изо-РгОН, кипячение с обратным холодильником, 2 дня, 48%; (Ь) 3н. НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 1б ч, 94%; (с) НСО2Е1, №ОМе, комнатная температура, 1б ч, 90%; (ά) КН2ОН-НС1, 50°С, 1б ч, 98%; (е) №ОМе, комнатная температура, 48 ч, 80%; (ί): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 1 ч; (ΐΐ) пиридин, 50°С, 1б ч, 51%.
- 55 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 35: (а) ацетамидин-ΗС1, пиперидин, изо-ΡιΌΗ, 85°С, 4 дня, 60%; (Ъ) 3н. ΗΟ1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 16 ч, 95%; (с) ΗСΟ2Е!, ЧаОМе, комнатная температура, 16 ч, 91%; (б) NΗ2ΟΗ-ΗС1, 50°С, 16 ч, 89%; (е) ЧаОМе, комнатная температура, 16 ч, количественный; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч, 36%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 36: (а): (ί) В/С1, МдВг2-Е!2О, ЭРЕЛ, ОСМ, 16 ч; (ίί) ΡΗΝΗΝΗ2, Е!ОЦ 80°С, 16 ч; (Ъ) ΗΟΌΑ ЧаОМе, комнатная температура, 16 ч; (с) ΝΗ^Η-ΗΟ, 50°С, 16 ч; (б) ЧаОМе, МеОН, ТГФ, комнатная температура, 16 ч; (е): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч, 36%.
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 37(а) и (Ъ): (а) КО-трет-Ви, трет-ВиОК Мек 55%; (Ъ) Н2, 10% Рб/С, Е!ОАс, 12 ч, 99%; (с): (ί) этиленгликоль, п-ΤкΟΗ·Η2Ο, толуол, -ЧО; (ίί) ΡΌΟ, ΟΗ2Ο12, комнатная температура, 22 ч, 7 3%; (б) Η^^!, ЧаОМе, от 0°С до комнатной температуры, 1 ч, количественный; (е) МеЧΗЧΗ2, ЕЮК 65°С, 4 ч, 27%; (ί) 1н. ΗΟ1 (водн.), ТГФ, комнатная температура, 24 ч, 90%; (д): (ί) ЬПА, ТГФ, -78°С, 30 мин; (ίί) ТкСЧ, -78°С, 30 мин, 80%; (Ь): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 60°С, 12 ч, 46%.
- 56 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 38: (а): (ί) Н2, 10% Рй/С, ТГФ, от 0°С до комнатной температуры, 4 дня; (ίί) №ОМе, МеОН, комнатная температура, 12 ч, 42%; (Ъ) этиленгликоль, п-ТзОН-Н2О, толуол, Н2О, 100%; (с) ТВАР-Н2О, ТГФ, комнатная температура, 3 дня, 94%; (й) РОС, СН2С12, комнатная температура, 12 ч, 100%; (е) НСО2ЕГ, №ОМе, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч, 100%; (ί): (ί) Ме№ ΗΝΗ2, ЕГОН, 65°С, 12 ч, 83%; (ίί) 1н. НС1 (водн.), ТГФ, комнатная температура, 3 дня, 83%; (д) НСО2ЕГ, №ОМе, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч, 100%; (Ь) ΝΗ2ΟΗ-ΗΟ, 60°С, 12 ч, 100%; (ί) №ОМе, 50°С, 6 ч, 100%; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 60°С, 2 ч, 20%.
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 39(а) и (Ъ): (а): (ί) гексаметилдисилазан, ΝΙ, ТМ5С1, МеСЦ комнатная температура, 12 ч; (ίί) Рй(ОАс)2, МеСЦ комнатная температура, 12 ч, 79%; (Ъ): (ί) КНМО5, ТГФ, 0°С, 30 мин; (ίί) Ме1, 0°С, 30 мин, 81%; (с) Н2, 10% Рй/С, ТГФ, комнатная температура, 3 ч, 99%; (й) метилэтилдиоксолан, этиленгликоль, п-ТзОН, СН2С12, комнатная температура, 2 дня, 99%; (е) ТВАР, ТГФ, комнатная температура, 4 дня, 89%; (ί) РОС, СН2С12, комнатная температура, 12 ч, 90%; (д) НСО2ЕГ, №ОМе, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч, количественный; (Ь): (ί) МеNΗNΗ2, ЕГОН, 65°С, 12 ч; (ίί) 1н. НС1 (водн.), ТГФ, комнатная температура, 2 дня, 76%; (ί) НСО2ЕГ, №ОМе, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч, 96%; (ί) КН2ОН-НС1, 60°С, 12 ч, 91%; (к) №ОМе, 50°С, 6 ч, 71%; (1): (ί) 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 60°С, 5 ч, 71%.
- 57 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 40: (а) ΤΜδ-ацетилен, Си1, ТЕА, диоксан, 80°С, 16 ч, 3%; (Ь) ΗΟ (водн.), ТГФ, 3 дня, 98%; (с) ΗСΟ2Εί, ΝαΟΜβ, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч, количественный; (ά) Ν^ΟΗ-ΗΟ, 60°С, 12 ч, количественный; (е) ΝαΟΜβ, 50°С, 6 ч, 50%; (ί): (ΐ) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ΐΐ) пиридин, 60°С, 5 ч, 55%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 41: (а) Ζη^Ν)2, άρρί, NаСΟз, РЬ^Ас^, БМАс, 120°С, 16 ч, 80%; (Ь) Ж1 (водн.), МеОН, 16 ч, 9б%; (с) Η^2Εί, ΝαΟΜβ, от 0°С до комнатной температуры, 16 ч, количественный; (ά) ΝΗ2ΟΗ-Η^, 50°С, 16 ч, количественный; (е) ΝαΟΜο. ТГФ, МеОН, 50°С, 6 ч, 100% в виде смеси; (ί): 100% в виде смеси; (ί); (ΐ) 1,3 дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ΐΐ) пиридин, 50°С, 16 ч, ТХ63613: 39%, ТХ63619: 8%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 42: (а) Ж1, МеОН, 60°С, 16 ч, количественный; (Ь) ΗСΟ2Εί, ΝαΟΜβ, комнатная температура, 16 ч, количественный; (с) Ν^ΟΗ-ΗΟ, ΕίΟΗ, 50°С, 16 ч, количественный; (ά) ΝαΟΕί, ТГФ, МеОН, 50°С, 6 ч, 100% в виде смеси; (е): (ΐ) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ΐΐ) пиридин, 50°С, 16 ч, ТХ63630: 37%, ТХ63631: 13%.
- 58 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 43: (а) ТМ5Ч3, В^5пО, толуол, 110°С; (Ь) КХ, К2СО3, ДМФА; (с) НС1, ТГФ; (ά) НСО2Е1, ЧаОМе, комнатная температура, 16 ч; (е) ЧН2ОН-НС1, ЕЮН, ТГФ, Н2О, 50°С; (ί) ЧаОМе, ТГФ, МеОН, 50°С; (д): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ϊϊ) пиридин, 60°С, 16 ч.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 44: (а) ЧН2ОН, ЕЮН, 50°С, 16 ч; (Ь) диметилацеталь диметилацетамида, диоксан, 60°С, 2 ч, 96%; (с) НС1, ТГФ, 2 дня, количественный; (ά) НСО2ЕЕ ЧаОМе, комнатная температура, 16 ч, количественный; (е) ЫН^ОН-НО, ЕЮН, ТГФ, Н2О, 50°С, 16 ч, 77%; (ί) ЧаОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 3 ч, 98%; (д): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ϊϊ) пиридин, 60°С, 4 ч, 78%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 45: (а) АС2О, пиридин, 110°С, 3 ч; (Ь) НС1 (водн.), ТГФ, 2 дня, 34%; (с) НСО2ЕЕ ЧаОМе, комнатная температура, 16 ч, 99%; (ά) ЧН2ОН-НС1, ЕЮН, ТГФ, Н2О, 50°С, 16 ч, 28%; (е) ЧаОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 3 ч, 100%; (ί): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ϊϊ) пиридин, 60°С, 4 ч, 60%.
- 59 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 46: (а) диметилацеталь диметилформамида, 80°С, 16 ч; (Ь) МеNΗNΗ2, АсОН, диоксан, 80°С, 2 ч; (с) НС1 (водн.), ТГФ, количественный; (ά) НСО2Е1, №ОМе, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 97%; (е) NΗ2ΟΗ-ΗС1, ЕЮН, Н2О, от 50°С до комнатной температуры, 16 ч, 79%; (Г) №ОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 3 ч, 77%; (д): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 60°С, 4 ч; 84%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 47: (а) КОН, ЕЮН, Н2О, 3 дня, количественный; (Ь) диметилацеталь диметилацетамида, диоксан, 80°С, 2 ч; (с) NΗ2ΟΗ-ΗС1, ТЕА, АсОН, диоксан, 80°С, 3 ч, 58%; (ά) НС1 (водн.), ТГФ, количественный; (е) НСО2Е1, №ОМе, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 97%; (Г) ^2ОН-НС1, ЕЮН, ТГФ, Н2О, 50°С, 16 ч, 94%; (д) №ОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 3 ч, 79%; (Ь): (ί) 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 60°С, 6 ч, 71%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 48: (а) К-В(ОН)2, К3РО4, Рй(РРЬ3)4, диметоксиэтан, 80°С
ч.
- 60 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 49: (а) РЬМдВг, ТГФ, от 0°С до комнатной температуры, 16 ч; (Ъ) НС1 (водн.), ТГФ, комнатная температура, 16 ч, затем 60°С, 4 ч; 93%; (с) НСО2Е1, МаОМе, комнатная температура, 16 ч, 97%; (ά) МН2ОН-НС1, ТЕА, АсОН, диоксан, 50°С, 4 ч; 98%; (е) МаОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 16 ч, 83%; (ί): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 5 ч 90%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 50: (а) МС8, ЭСМ, комнатная температура, 4 дня; (Ъ) НС1 (водн.), ТГФ, комнатная температура, 3 ч, 76%; (с) НСО2Е1, МаОМе, комнатная температура, 16 ч, 91%; (ά) МН2ОН-НС1, ЕЮН, Н2О, 50°С, 16 ч, 50%; (е) МаОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 16 ч; (ί): (ΐ) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 5 ч 60%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 51: (а) НС1 (водн.), ТГФ, комнатная температура, 3 ч; (Ъ) (Вос)2О, ОМАР, ТЕА, диоксан, Н2О, комнатная температура, 16 ч, (с) НСО2ЕР МаОМе, комнатная температура, 16 ч; (ά) МН2ОН-НС1, ТЕА, ЕЮН, Н2О, Ру-Т8, 50°С, 4 ч; (е) МаОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 16 ч, 78%;
(ί): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (п) пиридин,
55°С, 5 ч 12,5%.
- 61 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 52: (а) В/С1, ЫаНСО3 (водн.), ТГФ, 0°С, 47%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 53: (а) В/С1, ЫаНСО3 (водн.), ТГФ, 0°С, 47%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 54: (а) (МеО^СО, ЫаН, ТГФ, кипячение с обратным холодильником, 3 ч, 87%; (Ь) МеЫНЫН2, ЕкОН, 60°С, 16 ч, (с) НС1 (водн.), МеОН, 16 ч, 100%; (й) НСО2ЕР ЫаОМе, комнатная температура, 16 ч, 100%; (е) ЫН2ОН-НС1, ЕкОН, 50°С, 16 ч, 100%; (Г) ЫаОМе, МеОН, 50°С, 9 ч, 99%; (д): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 5 ч 9%.
- 62 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 55(а) и (Ь): (а) МеЕ К2СО3, ДМФА, 1б ч, б4%; (Ь) НС1 (водн.), МеОН, 1б ч, 100%; (с) НСО2Ер №ЮМе, комнатная температура, 1б ч, 100%; (ά) NΗ2ΟΗ-ΗС1, ЕЮН, 50°С, 1б ч, 100%; (е) №ОМе, ТГФ/МеОН, 50°С, б ч, 100%; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 5 ч 15%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 5б: (а) !ВХ, ДМФА, б5°С, б ч, 308: б0%, ТХб3804: 3%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 57: (а) Ц ТГФ, пиридин, б0°С, 1б ч, 100%; (Ь) Р8О2СР2СО2Ме, СиР НМРА, ДМФА, 70°С, б ч, б3%.
- б3 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 58(а) и (Ь): (а) 3-аминопиразол, (ТзОДО, толуол, кипячение с обратным холодильником,- 16 ч, 310а: 49%, 310Ь: 6,7%; (Ь) НС1 (волн.), МеОН, 311а: 100%, 311Ь: 90%; (с) НСО2Е1, ЫаОМе, комнатная температура; (ά) Ы^ОН-НС^ ЕЮН, 50°С; (е) ЫаОМе, ТГФ/МеОН, 50°С; (Е): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ΐΐ) пиридин, 55°С, 5 ч ТХ63617: 33%, и ТХ63627: 17%, ТХ63615: 24%; (д) РЩОНД, Рй(РРНз)4, ВМЕ, К3РО4, 90°С, 16 ч, 26%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 59: (а) НС1 (водн.), МеОН; (Ь) НСО2ЕР ЫаОМе, комнатная температура; (с) ЫН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С; (ά) ЫаОМе, ТГФ/МеОН, 50°С; (е): (ΐ) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ΐΐ) пиридин, 55°С, 5 ч ТХ63606: 69%, ТХ63649: 2%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 60: (а) К-В(ОН)2, К3РО4, Рб(РРЙ3)4, ЭМЕ, 80°С, 16 ч.
- 64 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 61: (а) К-В(ОН)2, К3РО4, РРЙ3, Рй(ОАс)2 или Рй(РРЙ3)4, ЭМЕ, 80°С, 16 ч; (Ь) НС1 (водн.), МеОН; (с) НСО2Е1;, НаОМе, комнатная температура; (ά) НН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С; (е) НаОМе, ТГФ/МеОН, 50°С; (ί): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 5 ч.
Схема 62
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 62: (а) ЮХ, ДМСО, 65°С, 7 ч, 43%; (Ь) Р, пиридин, ТТФ, 60°С, 30 ч, 100%; (с) Р5О2СР2СО2Ме, Си!, НМРА, ДМФА, 70°С, 6 ч, 42%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 63: (а) 7п(СН)2, άρρί, На2СО3, Рά(ΟАс)2 РМА, 120°С, 16 ч, 90%; (Ь) НС1 (водн.), ТГФ, МеОН, 3 дня, 99%; (с) НСО2ЕР НаОМе, ТГФ, комнатная температура, 16 ч; (ά) НН2ОН-НС1, ЕЮН, ТГФ, Н2О, 50°С, 16 ч, 100%; (е) НаОМе, ТГФ/МеОН, 50°С, 4 ч; 72%; (ί): (ΐ) 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 5 ч 74%.
- 65 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 64: (а) ТМ5Ч3, Ви25пО, толуол, 130°С, 16 ч, 43%; (Ь) НС1 (водн.), ТГФ, 16 ч, 97%; (с) НСО2Е1, ЧаОМе, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 100%; (ά) ЧН2ОН-НС1, ЕЮН, ТГФ, 50°С, 16 ч, 90%; (е) ЧаОМе, ТГФ/МеОН, 50°С, 4 ч; 86%; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 5 ч 70%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 65: (а) Ас2О, пиридин, 110°С, 3 ч; (Ь) НС1 (водн.), ТГФ, 3 дня, 20%; (с) НСО2Е1, ЧаОМе, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 100%; (ά) ЧН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 4 ч; затем ТЮН, бензол, кипячение с обратным холодильником, 7 ч, 47%; (е) ЧаОМе, ТГФ/ЕЮН, 50°С, 4 ч; 100%; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 5 ч 46%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 66: (а) КОН, ЕЮН, Н2О, 4 дня, 100%; (Ь) диметилацеталь диметилацетамида, 80°С, 3 ч; (с) ЧН2ОН-НС1, ТЕА, АсОН, 80°С, 2 ч, 69%; (ά) НС1 (водн.), ТГФ, 4 дня, 97%; (е) НСО2Е1, ЧаОМе, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 100%; (ί) ЧН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 4 ч; затем ТЮН, бензол, кипячение с обратным холодильником, 7 ч, 100%; (д) ЧаОМе, ТГФ/ЕЮН, 50°С, 4 ч; 77%; (Ь): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 5 ч 79%.
- 66 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схема 67: (а) диэтилоксалат, ЧаИ, ТГФ, кипячение с обратным холодильником, 16 ч, 100%; (Ъ) МеЧΗЧΗ2, Ε«Η, 60°С, 16 ч, 19%; (с) ΗΟ1 (водн.), ТГФ, 16 ч, 73%; (б) Η^Εΐ, ЧаОМе, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 100%; (е) NΗ2ΟΗ-ΗС1, Ε«Η, 50°С, 16 ч, 100%; (ί) ЧаОМе, ТГФ/МеОН, 50°С, 6 ч, 100%; (д): (ϊ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ϊϊ) пиридин, 55°С, 5 ч 80%; (Ь) (СОС1)2, ТГФ, комнатная температура, 3 ч, 35%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 68: (а) н-ВиЫ, ОГРА, ВпВг, ТГФ, от -78°С до комнатной температуры, 45%; (Ъ) Η2, Рб/С, ТГФ, 48 ч; (с) ΗСΟ2Εΐ, ЧаОМе, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 98%, (б) NΗ2ΟΗ-ΗС1, ΕΏΗ, 50°С, 16 ч, 100%; (е) ЧаОМе, ТГФ МеОН 50°С, 9 ч, 100%; (ί): (ι) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ϊϊ) пиридин, 50°С, 16 ч, 39%.
Схема 69
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 69: (а) КΗМ^8, ТГФ, ВпВг, от -60°С до комнатной температуры, 15%; (Ъ) Η2, Рб/С, ТГФ, 48 ч; (с) ΗСΟ2Εΐ, ЧаОМе, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 95%; (б) Ч^О^да^ ΕΏΗ, 50°С, 16 ч, 100%; (е) ЧаОМе, ТГФ/МеОН, 50°С, 9 ч, 98%; (ί): (ι) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ϊϊ) пиридин, 50°С, 16 ч, 28%.
- 67 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 70: (а) ΌΣΡΆ, н-ВиЫ, ТГФ, РНДС1, от -78°С до комнатной температуры, 31%; (Ь) Н2, Рй/С, ТГФ, 48 ч; (с) НСО2Е1, ЫаОМе, ТГФ, комнатная температура, 16 ч; (й) ЫН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 16 ч; (е) ЫаОМе, ТГФ/МеОН, 50°С, 9 ч, 91%; (Г): (ι) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 60°С, 4 ч; 79%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 71: (а) диметилкарбонат, ЫаН, ТГФ, кипячение с обратным холодильником, 16 ч; (Ь) гидрохлорид ацетимидамида, пиперидин, 1РгОН, кипячение с обратным холодильником, 48 ч, 42%; (с) Р0С13, ДМФА, 140°С, 3 ч, 100%; (й) ЫаОМе, МеОН, 50°С, 3 ч, 44%; (е) НСО2Е1, ЫаОМе, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 100%; (Г) ЫН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 16 ч, 100%; (д) ЫаОМе, ТГФ/МеОН, 50°С, 9 ч, 100%; (й): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч, 30%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 72: (а) гидрохлорид циклопропанкарбоксимидамида, пиперидин, 1РгОН, 90°С, 72 ч, 77%; (Ь) НС1 (водн.), МеОН, 1РгОН, комнатная температура, 16 ч, 94%; (с) РОС1, ОГРЕЛ, бензол, 80°С, 16 ч, 94%; (й) ЫаОМе, МеОН, 50°С, 2 ч, 100%; (е) НСО2Е1, ЫаОМе, ТГФ,
- 68 025568 комнатная температура, 16 ч, 100%; (Г) NΗ2ΟΗ-ΗС1, ЕЮН, 50°С, 2 ч, затем комнатная температура, 16 ч, 90%; (д) №ОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 41%; (Ь): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 3 ч, 23%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 73: (а) гидрохлорид 2,2-диметилпропионамидина, пиперидин, н-ВиОН, 100°С, 72 ч, 60%; (Ь) РОС1, ОРЕА, бензол, 90°С, 2 ч, затем комнатная температура, 16 ч, 93%; (с) №ОМе, МеОН, 50°С, 2 ч, 100%; (ά) НС1 (водн.), МеОН, 1РгОН, комнатная температура, 16 ч, 92%; (е) НСО2Е1, №ОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 97%; (Г) NΗ2ΟΗ-ΗС1, ЕЮН, 50°С, 2 ч, затем комнатная температура, 16 ч, 100%; (д) №ОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 50%; (Ь): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 2 ч, 38%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 74: (а) тиомочевина, КО-трет-Ви, ЕЮН, кипячение с обратным холодильником, 16 ч, 87%; (Ь) Ме! К2СО3, ДМФА, комнатная температура, 2 ч, 100%; (с) РЬВ(ОН)2, Ρά. (РРЬ3)4, Си(Х) тиофен-2-карбоксилат, ТГФ, кипячение с обратным холодильником, 16 ч, 40%; (ά) НС1 (водн.), МеОН, 1РгОН, комнатная температура, 16 ч, 100%; (е) НСО2Е1, №ОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 100%; (Г) NΗ2ΟΗ-ΗС1, ЕЮН, 50°С, 16 ч, 98%; (д) №ОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 16 ч, 50%; (Ь): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч, 62%.
- 69 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 75(а) и (Ь): (а) С1СН2СООН, НС1, Н2О, 100°С, 6 ч, 93%; (Ь) РОС13, ΌΙΡΕΛ, 90°С, 16 ч, 90%; (с) ЧаОМе, МеОН, 50°С, 1 ч, 401а: 65%, 401Ь: 5,5%; (ά) ПСОМ, ЧаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 100%; (е) ЧН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 16 ч, 100%; (ί) ЧаОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 6 ч, 100%; (д): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч, 40%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 76: (а) К-В(ОН)2, РРЕ3, К3РО4, РД(ОЛе)2, ДМФА, ОМЕ, 90°С, 16 ч; (Ь) НСО2Е1, ЧаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч; (с) ЧН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 16 ч; (ά) ЧаОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 16 ч; (е): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 77: (а) 2п(СЧ)2, άρρί, Ча2СО3, ОМАе, 120°С, 16 ч, 40%; (Ь) НСОТл, ЧаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч; (с) ЧН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 16 ч, 30%; (ά) ТЕА, МеСЧ, 85°С, 16 ч; (е): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч, 41%.
- 70 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 78: (а) РОС13, ОГРЕА, бензол, 90°С, 4 ч; (Ь) ККЫН, ЮПАА. 1РгОН, 90°С, 48 ч; (с) НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 1б ч; (ά) НСО2Е1;, ЫаОМе, МеОН, комнатная температура, 1б ч; (е) ЫНОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 1б ч, 30%; (ί) ЫаОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 1б ч; (д): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ΐΐ) пиридин, 50°С, 1б ч.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 79: (а) Ыа, ЕЮН, 50°С, 3 ч, 35%; (Ь) НСО2Е1;, Ыа, ЕЮН, комнатная температура, 1б ч, 92%; (с) ЫН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 1б ч, 30%; (ά) ЫаОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 1б ч; (е): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ΐΐ) пиридин, 50°С, 1б ч, 12%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 80: (а) РЬВ(ОН)2, РРЬ3, К3РО4, Рά(ΟΑс)2, ДМФА, ОМЕ, 90°С, 1б ч, б7%; (Ь) НСО2Е1;, ЫаОМе, МеОН, комнатная температура, 1б ч; (с) ЫНОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 1б ч; (ά) ЫаОМе, ТГФ, МеОН, 50°С, 1б ч; (е): (ΐ) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ΐΐ) пиридин, 50°С, 1б ч, б9%.
- 71 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 81: (а) ЕГО№, ЕГОН, комнатная температура, 16 ч; (Ъ) НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 16 ч, 84%; (с) НСО2ЕГ, №ОЕ1, ЕГОН, бензол, комнатная температура, 16 ч, 96%; (й) КН2ОН-НС1, ЕГОН, 50°С, 2 ч, затем комнатная температура, 16 ч; (е) КаОЕГ, ЕГОН, МеОН, комнатная температура, 16 ч; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 1 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 2 ч, 48%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 82: (а) МдВг2-ЕГ2О, Э1РЕА, ЭСМ, затем В/С1, комнатная температура, 16 ч, 27%; (Ъ) ΝΗΝΗ2-Η2Ο, ЕГОН, 65°С, 1 ч, затем комнатная температура, 5 дней; (с) НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 16 ч; (й) НСО2ЕГ, №ОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч; (е) ΝΗ2ΟΗ-ΗΟ, ЕГОН, Н2О, комнатная температура, 16 ч, 34%; (ί) №ОМе, МеОН, ТГФ, комнатная температура, 16 ч; (д): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 60°С, 3 ч, 43%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 83: (а) Ас2О, №ОАс, комнатная температура, 3 дня, 31%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 84: (а) этилхлорформиат, №НСО3, комнатная температура, 16 ч, 76%.
- 72 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 85: (а) Μ§Βγ2-Ει2Ο, ΌΙΡΕΑ, ЭСМ, затем хлорид гидрохлорид 2-пиридинкарбоновой кислоты, комнатная температура, 16 ч; (Ь) ΝΗΝΗ2-Η2Ο, ΕίΟΗ, комнатная температура, 16 ч, затем 70°С, 1 ч; (с) ΗΟ1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 16 ч, 94%; (ά) ΗΟΟ2Εί, ΝαΟΜο, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 96%; (е) ΝΗ2ΟΗ-ΗΟ1, ΕίΟΗ, Η2Ο, комнатная температура, 16 ч, 85%; (ί) NаΟМе, МеОН, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 99%; (д): (ί) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 60°С, 3 ч, 16%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 86: (α) Ассийиог, МеСЦ 80°С, 2 ч, затем комнатная температура, 3 дня, 14%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 87: (α) МеΟΤ£, ΤΕΑ, ЭСМ, комнатная температура, 16 ч, 444: 33%, 445: 10%; (Ь) Η0 (водн.), МеОН, комнатная температура, 16 ч, 93%; (с) Η€Ό2Εΐ, NаΟМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 72%; (ά) ΝΗ2ΟΗ-ΗΟ1, ΕίΟΗ, Η2Ο, 50°С, 2 ч, затем комнатная температура, 16 ч; (е) NаΟМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч, 31%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 88: (а) Η€Ί (водн.), МеОН, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 89%; (Ь) Η€Ό2Εΐ, NаΟМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч; (с) ΝΗ2ΟΗ-ΗΟ, ΕίΟΗ, Η2Ο, 50°С,
- 73 025568 ч, 85%; (ά) МаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 96%; (е): (ί) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч, 39%.
Реагенты и условия, относящиеся к схемам 89(а) и (Ъ): (а) 2-метил-1,3-циклогександион, 1-гексен-3он, Е!3М МеСМ, комнатная температура 16 ч; (Ъ) (8)-фенилаланин, С8А, МеСМ, от комнатной температуры до 70°С, 48 ч, 70%; (с) МаВН4, ЕЮН, 0°С, 15 мин, затем АсОН, комнатная температура, 1 ч, 96%; (ά) 3,4-дигидро-2Н-пиран, ТзОН, СН2С12, от 0°С до комнатной температуры, 16 ч, 46%; (е) Ы, МН3, -78°С, 45 мин, 68%; (ί) п-толуолсульфонат пиридиния, ЕЮН, 70°С, 6 ч, затем комнатная температура, 16 ч; (д) этиленгликоль, ТзОН, бензол, кипячение с обратным холодильником, 16 ч; (И) РОС, М§8О4, ОСМ, комнатная температура, 24 ч, 67%; (ί) НСО2Е!, бензол, затем МаОМе, МеОН, от 0°С до комнатной температуры, 16 ч, 97%; (]) МеМНМН2, ЕЮН, 50°С, 16 ч, 78%; (к) НС1 (водн.), МеОН, комнатная температура, 16 ч; (1) НСО2Е!, МаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 98%; (т) МН2ОН-НС1, ЕЮН, Н2О, 50°С, 16 ч, 93%; (п) МаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 83%; (о): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч, 30%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 90: (а) бензамидингидрохлорид, пиперидин, 1РЮН, 85°С, 96 ч; (Ъ) НС1 (водн.), МеОН, ТГФ, комнатная температура, 16 ч; (с) НСО2Е!, бензол, затем МаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч; (ά) МН2ОН-НС1, ЕЮН, Н2О, 50°С, 16 ч; (е) МаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 52%; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч, 79%.
- 74 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 91: (а) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ЭСМ. комнатная температура, 30 мин, 58%; (Ь) фенилбороновая кислота, Рб(РРЬ3)4, К3РО4, ОМЕ, 80°С, 16 ч, 41%; (с) НС1 (водн.), МеОН, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 92%; (ά) НСО2Е1, бензол, затем ЫаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч; (е) ЫН2ОН-НС1, ЕЮН, Н2О, 50°С, 16 ч; (1) ЫаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч; (д): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 16 ч, 30%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 92: (а) Ы2Н4-НС1, ТЕА, АсОН, диоксан, затем 276, 70°С, 3 ч, 96%; (Ь) ЫаН, ДМФА, затем 1Рг1, 16 ч, 79%; (с) НС1 (водн.), ТГФ, комнатная температура, 48 ч, 97%; (ά) НСО2Е1, ТТФ, затем ЫаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 98%; (е) ЫН2ОН-НС1, ЕЮН, Н2О, 50°С, 3 ч, 100%; (1) ЫаОМе, МеОН, ТГФ, 50°С, 3 ч, 72%; (д): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 1,5 ч; (ίί) пиридин, 60°С, 4 ч; 69%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 93: (а) Н2О2 (водн.), СН3СЫ, комнатная температура, 16 ч,
85%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 94: (а) Н2О2, МеСЫ, комнатная температура, 16 ч, 10%.
- 75 025568
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 95: (а) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ОСМ, 0°С, 0,5 ч, 485: 55%, 486: 14%; (Ь) НСО2Ей бензол, затем ЧаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 78%; (с) ЧН2ОН-НС1, ЕЮН, Н2О, 50°С, 2 ч, затем комнатная температура, 16 ч; (ά) ЧаОМе, МеОН, ТГФ, комнатная температура, 16 ч, 81%; (е): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, 0°С, 1,0 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 2 ч, 27%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 96: (а) №ОЕ1, ЕЮН, 80°С, 48 ч, 92%; (Ь) НС1 (водн.), ЕЮН, комнатная температура, 16 ч, 99%; (с) НСО2Ет бензол, затем №ОЕ1, ЕЮН, комнатная температура, 16 ч; (ά) ЧН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 2 ч, затем комнатная температура, 16 ч, 88%; (е) №ОЕ1, ЕЮН, комнатная температура, 72 ч, 96%; (ί): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 1 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 2 ч, 31%.
Реагенты и условия, относящиеся к схеме 97: (а): (ί) диметилкарбонат, ЧаН, ТГФ, 80°С, 16 ч; (ίί) формамидинацетат, пиперидин, 1РЮН, 80°С, 48 ч, 16%; (Ь) РОС13, ДМФА, ОРЕА, 90°С, 2 ч, 86%; (с) ЧаОМе, МеОН, 60°С, 16 ч, 88%; (ά) НС1, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 99%; (е) НСО2Е1, ЧаОМе, бензол, МеОН, комнатная температура, 48 ч, 82%; (ί) ЧН2ОН-НС1, ЕЮН, 50°С, 16 ч,- 95%; (д) ЧаОМе, МеОН, комнатная температура, 16 ч, 88%; (Ь): (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ДМФА, от 0°С до комнатной температуры, 2 ч; (ίί) пиридин, 50°С, 2 ч, 30%.
- 76 025568
Получение и охарактеризация синтетических производных А1М.
Соединение 2.
Этилвинилкетон (8,0 г, 95 ммоль) растворяли в ТГФ (75 мл) и добавляли соединение 1 (10 г, 79 ммоль) и триэтиламин (8,37 г, 82 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-20% ЕЮАс в гексане), получая соединение 2 (13,5 г, 81%) в виде масла, т/ζ: 211 [М+Н]+.
Соединение 3.
Соединение 2 (13,5 г, 64,2 ммоль) растворяли в ДМФА (600 мл), добавляли (5)-фенилаланин (10,63 г, 64 ммоль) и Ό-камфорсульфокислоту (735 г, 32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, затем выдерживали при 70°С в течение 1 дня. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором НаНСО3 (водн.) и экстрагировали эфиром, затем сушили над На25О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение 3 (5,51 г, 45%) в виде масла, т/ζ: 193 [М+Н]+.
Соединение 4.
Раствор НаВН4 (0,296 г, 7,8 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли к 0°С раствору соединения 3 (5,51 г, 28,6 ммоль) в этаноле (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и гасили уксусной кислотой (2,9 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 мин, затем концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20% ЕЮАс в гексане), получая соединение 4 (5,0 г, 90%) в виде масла, т/ζ: 195 [М+Н]+.
Соединение 5.
Соединение 4 (3,05 г, 15,6 ммоль) растворяли в СН2С12, затем добавляли изо-Рг2Е1Н и МОМС1. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАс, промывали 0,1н. НС1 и солевым раствором, затем сушили над На25О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение 5 (3,35 г, 90%) в виде бледно-желтой жидкости, т/ζ: 29 [М+Н]+.
Соединение 6.
Раствор соединения 5 (3,0 г, 12,6 ммоль) и трет-ВиОН (965 мг, 13 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к -78°С раствору литиевой проволоки (0,44 г, 64 ммоль) в жидком НН3 (50 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждали до -78°С. Добавляли раствор метилйодида (9,5 г, 67 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и гасили водой (2 мл), затем медленно нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали эфиром, затем промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-15% ЕЮАс в гексане), получая соединение 6 (0,90 г, 28%) в виде масла, т/ζ: 255 [М+Н]+.
Соединение 7.
Смесь соединения 6 (0,90 г, 3,5 ммоль), этиленгликоля и камфорсульфокислоты в циклогексане кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным раствором НаНСО3 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 5 до 20% ЕЮАс в гексане), получая соединение 7 (С, 59 г, 66%) в виде масла, т/ζ: 255 [М+Н]+.
Соединение 8.
Соединение 7 (190 мг, 0,75 ммоль) растворяли в СН2С12 и добавляли дихромат пиридиния и Мд5О4. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит, элюировали ЕЮАс/СН2С12 (1/3) и концентрировали, получая соединение 8 (180 мг, 95%) в виде твердого остатка, т/ζ: 253 [М+Н]+.
Соединение 9.
Соединение 8 (120 мг, 0,48 ммоль) растворяли в этилформиате и охлаждали до 0°С, затем добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли третВиОМе и 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали водой, сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 9 (120 мг, 90%) в виде твердого остатка, т/ζ: 281 [М+Н]+.
Соединения 10 и 11.
Смесь соединения 9 (120 мг, 0,43 ммоль) и метилгидразина (35 мг, 0,7 ммоль) в этаноле (15 мл) выдерживали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток фильтровали через тонкий слой силикагеля (элюировали ЕЮАс) и концентрировали, получая соединения 10 и 11 (125 мг, количественный) в виде масла, т/ζ: 291 [М+Н]+.
Соединения 12 и 13.
Смесь соединений 10 и 11 (0,40 г, 1,4 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.).
Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором НаНСО3 и экстрагировали эфиром, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищен- 77 025568 ный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 15% ЕГОАс в гексане), получая соединения 12 и 13 (0,20 г, 59%) в виде твердого остатка, т/ζ: 247 [М+Н]+.
Соединения 14 и 15.
Раствор соединений 12 и 13 (0,20 г, 0,81 ммоль) в ТГФ добавляли к -78°С раствору ЬОА (2,0 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем добавляли раствор ТзСN (1,5 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 45 мин, затем гасили 1н. НС1 (водн.) и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали эфиром, затем промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-25% ЕГОАс в гексане), получая соединения 14 и 15 (170 мг, 77%) в виде твердого остатка, т/ζ: 272 [М+Н]+.
Соединения ТХ63341 и ТХ63342.
Смесь соединений 14 и 15 (170 мг, 0,63 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 2 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли трет-ВиОМе и промывали водой, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-25% ЕГОАс в гексане), получая соединение ТХ63342 (39 мг, 23%) в виде твердого остатка.
!Н-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 8,44 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,69 (дд, 1Н, 1=5,6, 15,7 Гц), 2,46 (ддд, 1Н, 1=6,9, 11,6, 15,9 Гц), 2,16 (д, 1Н, 1=11,6 Гц), 1,82 (м, 2Н), 1,40 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н); т/ζ: 270 [М+Н]+ и ТХ63341 (15 мг, 9%) в виде твердого остатка.
!Н-ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,30 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 2,75 (дд, 1Н, 1=4,8, 15,7 Гц), 2,53 (ддд, 1Н, 1=6,0, 12,3, 15,6 Гц), 2,27 (д, 1Н, 1=11,9 Гц), 1,95 (дд, 1Н, 1=5,6, 13,3 Гц), 1,77 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н), 1,31 (с, 6Н); т/ζ: 270 [М+Н]+.
Соединение 17.
Соединение 16 (10 г, 56 ммоль) растворяли в этаноле, охлаждали до 0°С и добавляли раствор NаВΗ4 в этаноле. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и гасили уксусной кислотой. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток фильтровали через тонкий слой силикагеля (элюировали 30% ЕГОАс в гексане) и концентрировали, получая соединение 17 (9,3 г, 92%) в виде вязкой жидкости.
Соединение 18.
Соединение 17 (9,3 г, 52 ммоль) растворяли в СН2С12, затем добавляли изо-Рг2ЕШ и МОМС1. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли ЕГОАс, промывали 0,1н. НС1 и солевым раствором, затем сушили над №25О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 30% ЕГОАс в гексане), получая соединение 18 (9,0 г, 78%) в виде бледно-желтой жидкости, т/ζ: 225 [М+Н]+.
Соединение 19.
Соединение 18 (3,5 г, 16 ммоль) растворяли в трет-ВиОН и добавляли раствор КО-трет-Ви в ТГФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, охлаждали до 10°С и добавляли йодметан. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин и гасили водой. Смесь экстрагировали ЕГОАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Ν25Ο4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% ЕГОАс в гексане), получая соединение 19 (1,7 г, 43%) в виде бледно-желтой жидкости, т/ζ: 253 [М+Н]+.
Соединение 20.
Смесь соединения 19 (4,31 г, 17,1 ммоль), этиленгликоля и гидрата п-толуолсульфокислоты в толуоле кипятили с обратным холодильником в течение ночи с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕГОАс, промывали насыщенным раствором №-1НСО3 и солевым раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 20 (4,26 г, 99%) в виде твердого остатка, т/ζ: 253 [М+Н]+.
Соединение 21.
Соединение 20 (4,65 г, 18,4 ммоль) растворяли в ЕГОН в атмосфере Ν2 и добавляли 10% Рй/С. Колбу тщательно продували Н2 и перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре, добавляя через 3 дня дополнительную порцию 10% Рй/С. Реакционную смесь фильтровали через целит, элюировали метанолом и концентрировали, получая соединение 21 (4,63 г, 99%) в виде твердого остатка, т/ζ: 255 [М+Н]+.
Соединение 22.
Соединение 21 (58 мг, 0,28 ммоль) растворяли в СН2С12, затем добавляли изо-Рг2ЕШ и МОМС1.
Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали.
Реакционную смесь разбавляли ЕГОАс, промывали насыщенным раствором №НСО3 и солевым раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 22 (72 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 255 [М+Н]+.
- 78 025568
Соединение 23.
Раствор соединения 22 (70 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ добавляли к -78°С раствору ЬОЛ (3,5 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем добавляли раствор ТкСЫ (1,3 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 30 мин, затем гасили насыщенным раствором ЫН4С1 (водн.) и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали ЕкОАс и промывали солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 1.5% ЕкОАс в гексане), получая соединение 23 (51 мг, 66%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: 280 [М+Н]+.
Соединение ТХ63364.
Соединение 23 (48 мг, 0,17 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (0,6 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, добавляя через 2 ч дополнительную порцию 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (0,1 экв.). Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ЕкОАс, промывали 1н. НС1 (водн.), насыщенным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 15% ЕкОАс в гексане), получая соединение ТХ63364 (41 мг, 86%) в виде белого твердого остатка.
1Н-ЯМР (500 МГц, СОСГ) δ 7,94 (с, 1Н), 4,78 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,65 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 3,44 (с, 3Н), 3,28 (дд, 1Н, 1=4,3, 11,4 Гц), 2,00 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,59 (м, 3Н), 1,49 (м, 1Н), 1,36 (м, 1Н), 1,24 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н); т/ζ: 278 [М+Н]+.
Соединение ТХ63363.
Соединение ТХ63364 (28 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ТГФ и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре и гасили насыщенным раствором ЫаНСО3. Смесь экстрагировали ЕкОАс и промывали солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток. очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕкОАс в гексане), получая соединение ТХ63363 (16 мг, 68%) в виде белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,06 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 3,45 (дд, 1Н, 1=4,3, 11,6 Гц), 1,92 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,61 (м, 3Н), 1,44 (м, 2Н), 1,23 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н); т/ζ: 234 [М+Н]+.
Соединение 25.
Соединение 21 (2,56 г, 10,1 ммоль) растворяли в СН2С12 и добавляли в течение 10 мин дихромат пиридиния. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем выдерживали при 45°С до исчезновения исходных веществ, как определено тонкослойной хроматографией. Реакционную смесь фильтровали через целит, элюировали СН2С12 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕкОАс в гексане), получая соединение 25 (2,36 г, 93%) в виде твердого остатка, т/ζ: 253 [М+Н]+.
Соединение 26.
Соединение 25 (2,9 5 г, 11,7 ммоль) растворяли в этилформиате и охлаждали до 0°С, затем добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, и рН доводили до 7 уксусной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором (водн.), затем сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 26 (3,27 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 281 [М+Н]+.
Соединение 27.
Смесь 26 (1,50 г, 5,35 ммоль) и метилгидразина (0,37 г, 8,03 ммоль) в этаноле (100 мл) выдерживали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕкОАс), получая соединение 27 (1,50 г, 97%) в виде масла, т/ζ: 291 [М+Н]+.
Соединение 28.
Соединение 27 (1,50 г, 5,17 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали эфиром, затем сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 28 (1,10 г, 86%) в виде твердого остатка, т/ζ: 247 [М+Н]+.
Соединение 29.
Раствор соединения 28 (1,10 г, 4,47 ммоль) в ТГФ добавляли к -78°С раствору ЬЭЛ (1,6 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем добавляли раствор ТкСЫ (1,2 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 45 мин, затем гасили 1н. НС1 (водн.) и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали эфиром, сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-35% ЕкОАс в гексане), получая соединение 29 (0,53 г, 44%) в виде твердого остатка, т/ζ: 272 [М+Н]+.
- 79 025568
Соединения ТХ63432 и ТХ63445.
Соединение 29 (530 мг, 1,95 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 1 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-30% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63432 (155 мг, 29%) в виде твердого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 8,44 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,69 (дд, 1Н, 1=5, 6, 15,7 Гц), 2,46 (ддд, 1Н, 1=6,9, 11,6, 15,9 Гц), 2,16 (д, 1Н, 1=11,6 Гц), 1,82 (м, 2Н), 1,40 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н); т/ζ: 270 [М+Н]+ и ТХ63445 (28 мг, 4%) в виде твердого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 8,43 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,65 (д, 1Н, 1=6,2, 16,1 Гц), 2,44 (ддд, 1Н, 1=7,0, 11,8, 16,3 Гц), 2,15 (дд, 1Н, 1=1,6, 12,1 Гц), 1,98 (дд, 1Н, 1=7,1, 13,5 Гц), 1,87 (кв.д, 1Н, 1=6,2, 12,0 Гц), 1,49 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); т/ζ: 348, 350 (1:1) [М+Н]+.
Соединение 30.
Раствор гидрохлорида циклогексилгидразина (0,245 г, 1,5 экв.) и триэтиламина (165 мг, 1,5 экв.) в Е!ОН (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Медленно добавляли раствор соединения 26 (0,3 г, 1,07 ммоль) в Е!ОН (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь выдерживали при 60°С в течение 16 ч и затем концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (5-35% ЕЮАс в гексане), получая соединение 30 (0,14 г, 36%) в виде липкого твердого остатка; т/ζ: 359 [М+Н]+.
Соединение 31.
Раствор соединения 30 (0,14 г, 0,39 ммоль) в МеОН обрабатывали 3н. НС1 (водн.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили эфиром и насыщенным раствором NаНСΟ3 (водн.). Органический слой отделяли и сушили над Мд8О4, затем фильтровали через короткую колонку (силикагель, 15% ЕЮАс в гексане), получая соединение 31 (0,12 г, 98%) в виде твердого остатка, т/ζ: 315 [М+Н]+.
Соединение 32.
Раствор диизопропиламида лития (ГОА) получали добавлением Н-ВиЫ (1,6 М в гексане) к диизопропиламину в ТГФ при 0°С, перемешиванием в течение 30 мин и затем охлаждением реакции до -78°С. Добавляли по каплям раствор соединения 31 (0,12 г, 0,39 ммоль) в ТГФ к раствору ЬПА. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин и затем добавляли раствор п-толуолсульфонилцианида в ТГФ. После перемешивания в течение 45 мин добавляли 1н. НС1 (водн.). Реакционную смесь экстрагировали эфиром, и объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-25% ЕЮАс в гексане), получая соединение 32 (60 мг, 46%) в виде твердого остатка; т/ζ: 340 [М+Н]+.
Соединение ТХ63444.
1,3-Дибром-5,5-диметилгидантоин добавляли к раствору соединения 32 (60 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч добавляли пиридин и реакционную смесь выдерживали при 55°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли МТВЕ, и смесь промывали водой, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-25% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63444 (35 мг, 59%) в виде твердого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 8,53 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,04 (тт, 1Н, 1=3,6, 11,7 Гц), 2,79 (дд, 1Н, 1=5,2, 16,2 Гц), 2,56 (ддд, 1Н, 1=6,9, 11,8, 15,9 Гц), 2,21 (дд, 1Н, 1=2,4, 11,5 Гц), 2,15 (м, 2Н), 1,88 (м, 4Н), 1,76 (м, 1Н), 1,66 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 1,44 (м, 2Н), 1,29 (с, 3Н), 1,28 (м, 1Н), 1,24 (с, 3Н); т/ζ: 338 [М+Н]+.
Соединения 33 и 34.
трет-Бутилгидразингидрохлорид (0,125 г, 1,0 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл). Добавляли триэтиламин (0,18 мл, 1,3 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин. Добавляли соединение 26 (0,203 г, 0,72 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом (50 мл) и промывали водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая два продукта: соединение 33 (81 мг, 35%, менее полярное) и соединение 34 (91 мг, 36%, более полярное) в виде твердых веществ. Соединение 33: т/ζ: 333 [М+Н]+. Соединение 34: т/ζ: 347 [М+Н]+.
- 80 025568
Соединение 35.
Соединение 33 (81 мг, 0,24 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСОз (водн.), затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 35 (70 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 289 [М+Н]+.
Соединение 36.
Соединение 35 (70 мг, 0,24 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали КН2РО4 (водн.), затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 36 (69 мг, 90%) в виде твердого остатка, т/ζ: 317 [М+Н]+.
Соединение 37.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 36 (69 мг, 0,218 ммоль). Добавляли 9/1 смесь этанол/вода, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 37 (70 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 314 [М+Н]+.
Соединение 38.
Соединение 37 (70 мг, 0,224 ммоль) растворяли в смеси 3/1 метанол/ТГФ и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного КН2РО4 (водн.) и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс в гексане), получая соединение 38 (41 мг, 59%) в виде твердого остатка, т/ζ: 314 [М+Н]+.
Соединение ТХ63450.
Соединение 38 (41 мг, 0,13 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор дибромдиметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 30 мин), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63450 (23 мг, 56%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ 8,58 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 2,79 (дд, 1Н, 1=5,7, 15,7 Гц), 2,56 (ддд, 1Н, 1=7,3, 11,5, 15,8 Гц), 2,21 (дд, 1Н, 1=2,6, 11,4 Гц), 1,87 (м, 2Н), 1,56 (с, 9Н), 1,49 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); т/ζ: 312 [М+Н]+.
Соединение 39.
Соединение 34 (91 мг, 0,26 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 39 (68 мг, 86%) в виде твердого остатка, т/ζ: 303 [М+Н]+.
Соединение 40.
Соединение 39 (68 мг, 0,22 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали Κ^ΡΟ4 (водн.), затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 40 (62 мг, 83%) в виде твердого остатка, т/ζ: 331 [М+Н]+.
Соединение 41.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 40 (62 мг, 0,19 ммоль). Добавляли смесь 9/1 этанол/вода, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 41 (66 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 328 [М+Н]+.
Соединение 42.
Соединение 41 растворяли в смеси 3/1 метанол/ТГФ и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного ΚΑΡΟ.-ι, и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс в гексане), получая соединение 42 (49 мг, 80%) в виде твердого остатка, т/ζ: 328 [М+Н]+.
- 81 025568
Соединение ТХ63451.
Соединение 42 растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 30 мин), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63451 (33 мг, 68%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,39 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 3,28 (дд, 1Н, 1=3,8, 16,6 Гц), 3,06 (дд, 1Н, 1=12,2, 16,5 Гц), 2,58 (дд, 1Н, 1=3,7, 12,1 Гц), 1,71 (с, 9Н), 1,44 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н); т/ζ: 326 [М+Н]+.
Соединение 43.
Смесь 26 (300 мг, 1,07 ммоль) и (2,2,2-трифторэтил)гидразина (70% чистота, 270 мг, 2,4 ммоль) в этаноле (25 мл) выдерживали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-45% ЕЮАс в гексане), получая соединение 43 (270 мг, 70%) в виде твердого остатка, т/ζ: 359 [М+Н]+.
Соединение 44.
Соединение 43 (0,27 г, 0,75 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл) и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 44 (0,24 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 315 [М+Н]+.
Соединение 45.
Соединение 44 (0,24 г, 0,75 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали КН2РО4 (водн.), затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 45 (0,25 г, 96%) в виде твердого остатка, т/ζ: 343 [М+Н]+.
Соединение 46.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 45 (0,25 г, 0,73 ммоль) в этаноле перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 46 (0,23 г, 93%) в виде твердого остатка, т/ζ: 340 [М+Н]+.
Соединение 47.
Соединение 46 (0,23 г, 0,68 ммоль) растворяли в смеси 1/1 метанол/ТГФ и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили добавлением насыщенного КН2РО4. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 47 (0,12 г, 52%) в виде твердого остатка, т/ζ: 340 [М+Н]+.
Соединение ТХ63454.
Соединение 47 (0,12 г, 0,35 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 2 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-30% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63454 (65 мг, 54%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,47 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 4,65 (м, 2Н), 2,84 (дд, 1Н, 1=5,7, 16,2 Гц), 2,59 (ддд, 1Н, 1=7,0, 11,9, 16,1 Гц), 2,21 (дд, 1Н, 1=2,1, 11,9 Гц), 1,90 (м, 2Н), 1,51 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н); т/ζ: 338 [М+Н]+.
Соединения 48 и 49.
Этанол добавляли к смеси соединения 26 (204 мг, 0,73 ммоль), фенилгидразингидрохлорида (132 мг, 0,92 ммоль) и тригидрата ацетата натрия (140 мг, 1,08 ммоль) и постепенно нагревали до 65°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение 48 (91 мг, 35%, менее полярное) и соединение 49 (135 мг, 51%, более полярное) в виде твердых веществ.
Соединение 48: Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,62 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,53 (с, 1Н), 7,41 (т, 2Н, 1=7,6
Гц), 7,22 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 3,98 (м, 4Н), 2,80 (дд, 1Н, 1=5,7, 15,9 Гц), 2,59 (ддд, 1Н, 1=6,5, 11,6, 15,8 Гц),
2,36 (м, 1Н), 1,99 (м, 2Н), 1,77 (м, 4Н), 1,37 (с, 3Н), 1,09 (3Н), С,98 (с, 3Н); т/ζ: 353 [М+Н]+.
- 82 025568
Соединение 49: 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 8,0б (с, 1Н), 7,5б (м, 4Н), 7,4б (м, 1Н), 3,93 (м, 4Н), 2,98 (дд, 1Н, 1=12,2, 1б,7 Гц), 2,8б (дд, 1Н, 1=4,0, 1б,7 Гц), 2,32 (дд, 1Н, 1=4,0, 12,2 Гц), 2,01 (м, 1Н), 1,91 (м,
2Н), 1,б8 (м, 1Н), 1,28 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н); т/ζ: 3б7 [М+Н]+.
Соединение 50.
Соединение 48 (8б мг, 0,24 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 50 (б9 мг, 92%) в виде твердого остатка, т/ζ: 309 [М+Н]+.
Соединение 51.
Соединение 50 (б9 мг, 0,22 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали КН2РО4 (водн.), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 51 (73 мг, 97%) в виде твердого остатка, т/ζ: 337 [М+Н]+.
Соединение 52.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 51 (73 мг, 0,22 ммоль).
Добавляли смесь 9/1 этанол/вода, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 52 (бб мг, 91%) в виде твердого остатка, т/ζ: 334 [М+Н]+.
Соединение 53.
Соединение 52 (бб мг, 0,20 ммоль) растворяли в смеси 3/1 метанол/ТГФ и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного КН2РО4, и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс в гексане), получая соединение 53 (53 мг, 80%) в виде твердого остатка, т/ζ: 334 [М+Н]+.
Соединение ТХб3455.
Соединение 53 (53 мг, 0,1б ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 30 мин), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали повторяющейся колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХб3455 (1,8 мг, 3%) в виде твердого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 8,б3 (с, 1Н), 7,бб (м, 3Н), 7,48 (м, 3Н), 2,92 (дд, 1Н, 1=4,8, 15,8 Гц), 2,б7 (ддд, 1Н, 1=б,5, 11,8, 15,8 Гц), 2,2б (дд, 1Н, 1=2,4, 11,4 Гц), 1,97 (м, 2Н), 1,58 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н); т/ζ: 332 [М+Н]+.
Соединение 54.
Соединение 49 (0,120 г, 0,33 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 1н. НС1 (водн., 2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (водн., 15 мл), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 54 (97,3 мг, 92%) в виде твердого остатка.
Соединение 55.
Соединение 54 (0,0973 г, 0,30 ммоль) растворяли в этилформиате (5 мл) и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН, 0,4 мл, 7,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали КН2РО4 (водн.), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 55 (100,7 мг, 95%) в виде твердого остатка, т/ζ: 351 [М+Н]+.
Соединение 5б.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн., 3,2 мл, 0,32 мл) добавляли к соединению 55 (100,7 мг, 0,29 ммоль). Добавляли смесь 9/1 этанол/вода (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 5б (75,4 мг, 7б%) в виде твердого остатка, т/ζ: 348 [М+Н]+.
Соединение 57.
Соединение 5б (75,4 мг, 0,22 ммоль) растворяли в смеси 3/1 метанол/ТГФ (б мл) и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН, 0,24 мл, 4,3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 55°С в
- 83 025568 течение приблизительно 5,5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного КΗ2ΡΟ4 и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом (50 мл) и промывали солевым раствором (10 мл), затем сушили над
Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель,
50% Ε!ΟАс в гексане), получая соединение 57 (59,5 мг, 79%) в виде твердого остатка, т/ζ: 348 [М+Н]+.
Соединение ТХ63456.
Соединение 57 (59,5 мг, 0,17 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (1 мл) и добавляли охлажденный до 0°С раствор дибромдиметилгидантоина (31 мг, 0,109 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ, как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин (0,13 мл, 1,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл) и промывали солевым раствором (10 мл), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% Ε!ΟАс в гексане), получая твердое вещество (29,9 мг). Очищенный остаток очищали снова колоночной хроматографией (силикагель, 25% Ε!ΟАс в гексане) до твердого остатка. Твердый остаток растирали с Ε^/ΕΏΑ^ получая соединение ТХ63456 (14,3 мг, 24%) в виде твердого остатка.
Л-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,44 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,48-7,68 (м, 5Н), 3,18 (дд, 1Н, 1=8,0, 16,0 Гц), 3,02 (дд, 1Н, 1=4,0, 16,0 Гц), 2,62 (дд, 1Н, 1=4,0, 12,0 Гц), 1,56 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н); т/ζ: 346 [М+Н]+.
Соединение 58.
Соединение 26 (1,200 г, 4,28 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл). Добавляли безводный гидразин (0,36 мл, 11,5 ммоль) в этаноле (5 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растирали со смесью эфир/этилацетат, получая соединение 58 (0,965 г, 82%) в виде твердого остатка, т/ζ: 277 [М+Н]+.
Соединение 59.
Соединение 58 (280 мг, 1,01 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 1н. ΗΟ1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом и промывали, насыщенным раствором ЧаΗСΟ3 (водн.), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 59 (245,2 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 233 [М+Н]+.
Соединение 60.
Соединение 59 (239 мг, 1,03 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали КЧРО4 (водн.), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 63 (264 мг, 99%): т/ζ: 261 [М+Н]+.
Соединение 61.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 60 (260 мг, 1,00 ммоль). Добавляли смесь 9/1 этанол/вода, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая, соединение 61 (248,9 мг, 97%): т/ζ: 253 [М+Н]+.
Соединение 62.
Соединение 61 (245 мг, 0,95 ммоль) растворяли в смеси 3/1 метанол/ТГФ и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного КЧРО.-ι, и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% Ε!ΟΑс в гексане), получая соединение 62 (204 мг, 83%) в виде твердого остатка, т/ζ: 258 [М+Н]+.
Соединение ТХ63467.
Смесь соединения 62 (51 мг, 0,198 ммоль) и ΌΌ0 (59 мг, 0,26 ммоль) растворяли в бензоле (11 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией три раза (силикагель, 1,5% МеОН в ΟΗ2Ο12, 2% МеОН в ΟΗ2Ο12 и Ε!ΟΑс соответственно), получая твердый остаток. Очищенный остаток растворяли в этилацетате (40 мл) и промывали насыщенным раствором ЧаΗСΟ3 (водн.), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение ТХ63467 (22 мг, 43%) в виде твердого остатка.
Л-ЯМР (400 МГц, СН3ОН) δ 12,59 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 2,68-2,77 (м, 1Н), 2,45-2,58 (м, 1Н), 2,15-2,22 (м, 1Н), 1,78-1,92 (м, 2Н), 1,41 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н); т/ζ: 256 [М+Н]+.
- 84 025568
Соединение ТХ63462.
Соединение ТХ63467 (12 мг, 0,047 ммоль) растворяли в смеси насыщенного ЧаНСО3 (водн., 0,5 мл) и ТГФ (1,5 мл), и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли метилхлорформиат (1 капля, избыток) и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при 0°С, затем добавляли дополнительный метилхлорформиат (2 капли, избыток) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл) и промывали ЧаС1 (водн., 10 мл), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63462 (2,3 мг, 16%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,57 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 2,90 (дд, 1Н, 1=8,0, 16,0 Гц), 2,582,68 (м, 1Н), 2,19 (дд, 1Н, 1=4,0, 12,0 Гц), 1,85-2,02 (м, 2Н), 1,56 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); т/ζ: 314 [М+Н]+.
Соединение ТХ63463.
Соединение ТХ63467 (12 мг, 0,047 ммоль) растворяли в смеси насыщенного ЧаНСО3 (водн., 0,5 мл) и ТГФ (1,5 мл), и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли ацетилхлорид (1 капля, избыток) и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при 0°С. Затем добавляли дополнительный ацетилхлорид (2 капли, избыток) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл) и промывали ЧаС1 (водн., 10 мл), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63463 (3,3 мг, 24%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,49 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 2,90 (дд, 1Н, 1=4,0, 12,0 Гц), 2,69 (с, 3Н), 2,572,68 (м, 1Н), 2,19 (дд, 1Н, 1=4,0, 12,0 Гц), 1,85-2,02 (м, 2Н), 1,54 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); т/ζ: 298 [М+Н]+.
Соединение 63.
Смесь соединения 26 (300 мг, 1,07 ммоль) и 2-гидразинилэтанола (130 мг, 1,7 ммоль) в этаноле (5 мл) выдерживали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 1% МеОН в ЕЮАс), получая соединение 63 (320 мг, 93%) в виде масла, т/ζ: 321 [М+Н]+.
Соединение 64.
Соединение 63 (0,32 г, 1,0 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл) и промывали насыщенным раствором ЧаНСО3, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 64 (0,17 г, 62%) в виде твердого остатка, т/ζ: 277 [М+Н]+.
Соединение 65.
Соединение 64 (0,17 г, 0,62 ммоль) растворяли в этилформиате, и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли КН2РО4 (водн.), экстрагировали этилацетатом (2x25 мл) и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 65 (0,17 г, 91%) в виде твердого остатка, т/ζ: 305 [М+Н]+.
Соединение 66.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединение 65 (0,17 г, 0,56 ммоль) в этаноле перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом (2x25 мл) и промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 66 (0,18 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 302 [М+Н]+.
Соединение 67.
Соединение 66 (0,18 г, 0,56 ммоль) растворяли в смеси 1/1 метанол/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили добавлением насыщенного КН2РО4. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл) и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 67 (0,18 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 302 [М+Н]+.
Соединение ТХ63464.
Соединение 67 (0,18 г, 0,56 ммоль) растворяли в диоксане. Добавляли бромидпербромид пиридиния, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли пиридин и затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 2% МеОН в ЕЮАс), получая соединение ТХ63464 (10 мг, 5%) в виде грязно-белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,45 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 4,01 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 4,00 (д, 1Н,
1=4,6 Гц), 2,81 (дд, 1Н, 1=5,5, 16,1 Гц), 2,57 (ддд, 1Н, 1=7,0, 11,8, 16,0 Гц), 2,21 (дд, 1Н, 1=2,1, 11,7 Гц),
1,91 (м, 2Н), 1,51 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); т/ζ: 300 [М+Н]+.
- 85 025568
Соединение 68.
Соединение 27 (2,6 г, 9,0 ммоль) растворяли в ΟΗ2Ο12 и добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (1,7 г, 5,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали 1н. Να2ΟΟ3, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 5 до 35% ΕΐΟΑс в гексане), получая соединение 68 (1,8 г, 54%) в виде липкого твердого остатка, т/ζ: 369, 371 (1:1) [М+Н]+.
Соединение 69.
Смесь соединения 68 (1,3 г, 3,5 ммоль), фенилбороновой кислоты (645 мг, 5,3 ммоль), Рй3Р (190 мг, 0,73 ммоль), Κ3ΡΟ4 (2,24 г, 10,6 ммоль) и ΌΜΕ (15 мл) барботировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли РбЮАсД (80 мг, 0,35 ммоль), и барботирование Ν2 продолжали в течение 10 мин. Реакционную смесь выдерживали при 85°С в течение 9 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 5 до 30% ΕΐΟΑс в гексане), получая соединение 69 (0,69 г, 53%) в виде грязно-белого твердого остатка, т/ζ: 367 [М+Н]+.
Соединение 70.
Соединение 69 (0,69 г, 1,9 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. ΗΟ1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл) и промывали насыщенным раствором ΝαΗΟΟ3, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 70 (0,64 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 323 [М+Н]+.
Соединение 71.
Соединение 70 (0,64 г, 1,9 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ΚΗ2ΡΟ4 (водн.), экстрагировали этилацетатом (2x25 мл) и промывали солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 71 (0,61 г, 92%) в виде твердого остатка, т/ζ: 351 [М+Н]+.
Соединение 72.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 71 (0,61 г, 1,7 ммоль) в этаноле перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 72 (0,58 г, 96%) в виде твердого остатка, т/ζ: 348 [М+Н]+.
Соединение 73.
Соединение 72 (0,58 г, 1,7 ммоль) растворяли в смеси 1/1 метанол/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили добавлением насыщенного ΚΗ2ΡΟ4. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 73 (435 мг, 75%) в виде твердого остатка, т/ζ: 348 [М+Н]+.
Соединение ТХ63465.
Соединение 73 (435 мг, 1,25 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 2 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-30% ΕΐΟΑс в гексане), получая соединение ТХ63465 (0,3 г, 69%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, ά.-ДМСО) δ 8,51 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,44 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,55 (м 2Н), 2,23 (д, 1Н, 1=11,9 Гц), 1,89 (дд, 1Н, 1=5,0, 12,6 Гц), 1,82 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н); т/ζ: 346 [М+Н]+.
- 86 025568
Т аблица 2
Соединения 74а-741 (схема 16)
Название соединения К Арилбороновая ра(0Ас>2 ОМЕ (мл) Выход <%)
кислота {1,3 экв.)
74а 3-С1 1,1 ммоль 0,1 экв. 3,1 78
74Ь 4-С1 1,1 ммоль 0,1 экв. 3,1 68
74С 2-С1 1,1 ммоль 0,1 экв. 3,1 78
74а 3-Р 0,57 ммоль 0,3 экв, 6 74
74е 4-Р 0,58 ммоль 0,3 экв. 6 70
74Ё 2-Ме 0,8 ммоль 0,1 экв. 2,3 64
74д 2-оме 1,1 ммоль 0,1 ЭКВ. 3,1 69
74Н З-Ме 0,60 ммоль 0,3 экв. 6 67
74Ϊ 3-оме 0,61 ммоль 0,3 экв. 6 58
74] 4-Ме 0, 73 ММОЛЬ 0,1 экв. 2,1 70
74к 4-ОМе 1,1 ммоль 0,1 экв. з, 1 48
741 2-Р 0,93 ммоль 0,1 экв. 2,6 71
Общий способ А.
Соединение 68 (1,0 экв.) растворяли в ОМЕ (смотрите табл. 2 относительно количества). Добавляли РЕВ(ОН)2 (смотрите табл. 2 относительно количества), РЕ3Р (0,2 экв.) и К3РО4 (3,0 экв.) и смесь барботировали М2 в течение 10 мин. Добавляли Рά(ΟАс)2 (смотрите табл. 2 относительно количества), и смесь барботировали М2 в течение 10 мин. Затем смесь перемешивали при 85°С в течение 9 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией, получая соответствующие производные:
соединение 74а: 0,23 г, 78%: т/ζ: 401, 403 (3:1) [М+Н]+, соединение 74Ъ: 0,2 г, 68%: т/ζ: 401, 403 (3:1) [М+Н]+, соединение 74с: 0,23 г, 78%: т/ζ: 401, 403 (3:1) [М+Н]+, соединение 74ά: 0,1051 г, 74%: т/ζ: 385 [М+Н]+, соединение 74е: 0,0992 г, 70%: т/ζ: 385 [М+Н]+, соединение 74ί: 0,13 г, 64%: т/ζ: 381 [М+Н]+, соединение 74ς: 0,2 г, 69%: т/ζ: 397 [М+Н]+, соединение 74Е: 0,097 г, 67%: т/ζ: 381 [М+Н]+, соединение 74ι: 0,0872 г, 58%: т/ζ: 3 97 [М+Н]+, соединение 74|: 0,13 г, 70%: т/ζ: 381 [М+Н]+, соединение 74к: 0,14 г, 48%: т/ζ: 397 [М+Н]+, соединение 741: 0,17 г, 71%: т/ζ: 385 [М+Н]+.
Таблица 3
Соединения 75а-751 (схема 16)
Название соединения К 74 (ммоль) (исходное соединение) НС1 МеОН (мл) Выход (%)
75а 3-С1 0,57 3 н. , 0, 9 мл 1,5 количественный
75Ь 4-С1 0,5 3 н. , 0,4 мл 1,35 количественный
75с 2-С1 0,50 3 н. , 0,4 мл 1,35 количественный
754 3-Г 0,27 1 н. , 1, 6 мл 16,2 87
75е 4-Р 0,26 1 н. , 1, 6 мл 15,6 83
75£ 2-Ме 0,34 ' 3 н. , 0,27 мл 0,92 количественный
759 2-ОМе 0,50 3 н. , 0,4 мл 1,35 количественный
75Ъ З-Ме 0,255 1 н. , 1,5 мл 15,3 96
75ί 3-ОМе 0,22 1 н. , 1,3 мл 13,2 92
753 4-Ме 0,34 3 н. . 0,27 мл 0,92 количественный
75к 4-ОМе 0,35 3 н. , 0,28 мл 0,95 97
751 2-Р 0,44 3 н. , 0,35 мл 1,2 количественный
Общий способ В.
Соединение 74 (смотрите табл. 3 относительно количества) растворяли в метаноле (смотрите табл. 3 относительно количества) и добавляли НС1 (водн., смотрите табл. 3 относительно количества). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным раствором МаНСО3 (водн.), затем сушили над МдЗО4 и концентрировали, получая соответствующие производные:
соединение 75а: 210 мг, количественный: т/ζ: 357, 359 (3:1) [М+Н]+, соединение 75Ъ: 180 мг, количественный: т/ζ: 357, 35 9 (3:1) [М+Н]+, соединение 75с: 180 мг, количественный: т/ζ: 357, 359 (3:1) [М+Н]+, соединение 75ά: 80,3 мг, 87%: т/ζ: 341 [М+Н]+, соединение 75е: 79,7 мг, 83%: т/ζ: 341 [М+Н]+,
- 87 025568 соединение 75ί: 120 мг, количественный: т/ζ: 337 [М+Н]+, соединение 75д: 180 мг, количественный: т/ζ: 353 [М+Н]+, соединение 75Ь: 82,4 мг, 96%: т/ζ: 337 [М+Н]+, соединение 75ί: 71,5 мг, 92%: т/ζ: 353 [М+Н]+, соединение 75): 120 мг, количественный: т/ζ: 337 [М+Н]+, соединение 75к: 120 мг, 97%: т/ζ: 353 [М+Н]+, соединение 751: 150 мг, количественный: т/ζ: 341 [М+Н]+.
Таблица 4
Соединения 76а-761 (схема 16)
Общий способ С.
Соединение 75 (смотрите табл. 4 относительно количества) растворяли в этилформиате (смотрите табл. 4 относительно количества) и добавляли 30% №)0Мс в метаноле (смотрите табл. 4 относительно количества). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали ΚΗ2Ρ04 (водн.), затем сушили над М§§04 и концентрировали, получая соответствующие производные:
соединение 76а: 220 мг, 97%: т/ζ: 385, 387 (3:1) [М+Н]+, соединение 76Ь: 180 мг, 94%: т/ζ: 385, 387 (3:1) [М+Н]+, соединение 76с: 180 мг, 94%: т/ζ: 385, 387 (3:1) [М+Н]+, соединение 76й: 93 мг, количественный: т/ζ: 3 69 [М+Н]+, соединение 76е: 77,8 мг, 91%: т/ζ: 369 [М+Н]+, соединение 76Г: 125 мг, 96%: т/ζ: 365 [М+Н]+, соединение 76д: 180 мг, 93%: т/ζ: 381 [М+Н]+, соединение 761ι: 90,2 мг, количественный: т/ζ: 365 [М+Н]+, соединение 76ί: 75,8 мг, 99,6%: т/ζ: 381 [М+Н]+, соединение 76_): 120 мг, 92%: т/ζ: 365 [М+Н]+, соединение 76к: 125 мг, 97%: т/ζ: 381 [М+Н]+, соединение 761: 150 мг, 92%: т/ζ: 369 [М+Н]+.
Таблица 5
Соединения 77а-771 (схема 16)
Название соединения К. 76 (ммоль) (исходное соединение) ИН20Н-НС1 (экв.) Выход (%)
77а з-с! 0,57 2 количественный
77Ь 4-С1 0,47 2 количественный
77с 2-С1 0,47 2 количественный
77Ц 3-Р 0,29 1,1 92
77е 4-Р 0,21 1, 1 94
77£ 2-Ме 0,34 2 количественный
77д 2-ОМе 0,47 2 95
771т З-Ме 0,25 1, 1 94
771 3-ОМе 0,20 1,1 87
77] 4-Ме 0,33 2 количественный
77к 4-ОМе 0,33 2 количественный
771 2-Р 0,41 2 количественный
Общий способ Ό.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн., смотрите табл. 5 относительно количества) добавляли к соединению 76 (смотрите табл. 5 относительно количества). Добавляли смесь 9/1 этанол/вода, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной темпера- 88 025568 туры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, затем сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соответствующие производные:
соединение 77а: 220 мг, количественный: т/ζ: 382, 384 (3:1) [М+Н]+, соединение 77Ь: 180 мг, количественный: т/ζ: 382, 3 84 (3:1) [М+Н]+, соединение 77с: 180 мг, количественный: т/ζ: 382, 384 (3:1) [М+Н]+, соединение 77ά: 84 мг, 92%: т/ζ: 366 [М+Н]+, соединение 77е: 72,1 мг, 94%: т/ζ: 366 [М+Н]+, соединение 771: 125 мг, количественный: т/ζ: 362 [М+Н]+, соединение 77д: 170 мг, 95%: т/ζ: 378 [М+Н]+, соединение 77Ь: 84,0 мг, 94%: т/ζ: 362 [М+Н]+, соединение 77Ϊ: 66,0 мг, 87%: т/ζ: 378 [М+Н]+, соединение 77): 125 мг, количественный: т/ζ: 362 [М+Н]+, соединение 77к: 130 мг, количественный: т/ζ: 378 [М+Н]+, соединение 771: 150 мг, количественный: т/ζ: 366 [М+Н]+.
Таблица 6
Соединения 78а-781 (схема 16)
Название соединения Р 81 (ммоль) (исходное соединение) МеОЫа (30% по весу, экв.) Выход (%}
78а 3-С1 0,58 8 количественный
78Ь 4-С1 0,47 8 95
78с 2-С1 0,47 8 количественный
78ά 3-Е 0,23 20 количественный
78е 4-Е 0,20 20 количественный
78£ 2-Ме 0, 35 8 96
78д 2-ОМе 0,45 8 количественный
78Ь З-Ме 0,23 20 86
78Ϊ 3-ОМе 0,17 20 количественный
78] 4-Ме 0,35 8 88
78к 4-ОМе 0,34 8 количественный
781 2-Е 0,41 8 количественный
Общий способ Е.
Соединение 77 (смотрите табл. 6 относительно количества) растворяли в смеси 3/1 метанол/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (смотрите табл. 6 относительно количества), реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного КН2РО4, и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс в гексане), получая соответствующие производные:
соединение 78а: 220 мг, количественный: т/ζ: 382, 384 (3:1) [М+Н]+, соединение 78Ь: 170 мг, 95%: т/ζ: 382, 384 (3:1) [М+Н]+, соединение 78с: 180 мг, количественный: т/ζ: 382, 384 (3:1) [М+Н]+, соединение 78ά: 88 мг, количественный: т/ζ: 366 [М+Н]+, соединение 78е: 93,4 мг, количественный: т/ζ: 366 [М+Н]+, соединение 781: 120 мг, 96%: т/ζ: 362 [М+Н]+, соединение 78д: 170 мг, количественный: т/ζ: 378 [М+Н]+, соединение 78Ь: 71,5 мг, 86%: т/ζ: 362 [М+Н]+, соединение 78ί: 72,0 мг, количественный: т/ζ: 378 [М+Н]+, соединение 78_): 110 мг, 88%: т/ζ: 362 [М+Н]+, соединение 78к: 130 мг, количественный: т/ζ: 378 [М+Н]+, соединение 781: 150 мг, количественный: т/ζ: 366 [М+Н]+.
- 89 025568
Таблица 7
Соединения схемы 16
Название соединения К 82 (ммоль) (исходное соединение) ΏΒΌΜΗ (ЭКВ.) Пиридин (экв.) Выход (%)
ТХ63485 3-С1 0,58 0,55 10 57
ТХ63486 4-С1 0,45 0,55 10 53
ТХ63491 2-С1 0,47 0,55 10 67
ТХ63506 3-Г 0,24 0,64 9,4 26
ТХ63507 4-Г 0,20 0,64 9,4 37
ТХ63508 2-Ме 0,33 0,55 10 34
ТХ63509 2-ОМе 0,45 0,55 10 21
ТХ63512 З-Ме 0,20 0,64 9,4 31
ТХ63513 3-ОМе 0,19 0,64 9,4 24
ТХ63514 4-Ме 0,30 0,55 10 55
ТХ63515 4-ОМе 0,34 0,55 10 39
ТХ63519 2-Г 0,41 0,55 10 50
Общий способ Е
Соединение 78 (смотрите табл. 7 относительно количества) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С растзор дибромдиметилгидантоина (смотрите табл. 7 относительно количества) и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 30 мин), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин (смотрите табл. 7 относительно количества) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соответствующие производные:
ТХ63485: 125 мг, 57%: 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,53 (с, 1Н), 7,20-7,48 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 2,68 (дд, 1Н, 1=12,0, 4,0 Гц), 2,51-2,61 (м, 1Н), 2,24 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 1,82-1,99 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); т/ζ: 380, 382 (3:1) [М+Н]+;
ТХ63486: 89 мг, 53%: !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,53 (с, 1Н), 7,48 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,28 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 3,80 (с, 3Н), 2,66 (дд, 1Н, 1=12,0, 4,0 Гц), 2,50-2,60 (м, 1Н), 2,24 (дд, 1Н, 1=12,0, 2,0 Гц), 1,821,99 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н); т/ζ: 380, 382 (3:1) [М+Н]+;
ТХ63491: 120 мг, 67%: Ή-ЯМР (500 МГц, СВС13) δ 8,56 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,45-7,25 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,60-2,39 (м, 2Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,91-1,85 (м, 2Н), 1,60 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н); т/ζ: 380, 382 (3:1) [М+Н]+;
ТХ63506: 22,5 мг, 26%: Ή-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,54 (с, 1Н), 7,45-7,52 (м, 1Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,04-7,08 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,69 (дд, 1Н, 1=12,0, 4,0 Гц), 2,52-2,62 (м, 1Н), 2,24 (д, 1Н, 1= 8,0 Гц), 1,831,98 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,31 (С, 3Н), 1,26 (с, 3Н); т/ζ: 364 [М+Н]+;
ТХ63507: 26,9 мг, 37%: Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,54 (с, 1Н), 7,16-7,28 (м, 2Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,66 (дд, 1Н, 1=12,0, 4,0 Гц), 2,49-2,58 (м, 1Н), 2,24 (дд, 1Н, 1=8,0, 2,0 Гц), 1,82-1,97 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); т/ζ: 364 [М+Н]+;
ТХ63508: 40 мг, 34%: Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,52 (с, 1Н), 7,16-7,45 (м, 4Н), 7,06 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 3,82 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 2,45-2,60 (м, 2Н), 2,22 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 1,75-1,93 (м, 2Н), 1,45 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н); т/ζ: 360 [М+Н]+;
ТХ63509: 35 мг, 21%: Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,57 (с, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 7,087,03 (м, 2Н), 3,85 (шир.с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 2,58-2,52 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 1,89 (м, 2Н), 1,57 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н); т/ζ: 376 [М+Н]+;
ТХ63512: 22,2 мг, 31%: Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,55 (с, 1Н), 7,38 (т, 1Н, 1=4,0 Гц), 7,10-7,31 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 2,68 (дд, 1Н, 1=12,0, 4,0 Гц), 2,53-2,62 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,25 (дд, 1Н, 1=8,0, 2,0 Гц), 1,82-1,96 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); т/ζ: 360 [М+Н]+;
ТХ63513: 17,1 мг, 24%: Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,55 (с, 1Н), 7,43 (т, 1Н, 1=12,0 Гц), 6,85-7,01 (м, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 2,70 (дд, 1Н, 1=12,0, 4,0 Гц), 2,52-2,62 (м, 1Н), 2,25 (дд, 1Н, 1=12,0, 2,0 Гц), 1,82-1,98 (м, 2Н), 1,56 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); т/ζ: 376 [М+Н]+;
ТХ63514: 60 мг, 55%: Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,50 (с, 1Н), 7,29-7,38 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 2,472,62 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,23 (д, 1Н, 1=12,0 Гц), 1,76-1,93 (м, 2Н), 1,45 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н); т/ζ: 381 [М+Н]+;
ТХ63515: 50 мг, 39%: Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,50 (с, 1Н), 7,38 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,06 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 3,82 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 2,45-2,60 (м, 2Н), 2,22 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 1,75-1,93 (м, 2Н), 1,45 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н); т/ζ: 376 [М+Н]+;
ТХ63519: 75 мг, 50%: Ή-ЯМР (500 МГц, й6-ДМСО) δ 8,51 (с, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,437,34 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 2,45 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 1,84 (м, 2Н), 1,47 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н); т/ζ:
364 [М+Н]+.
- 90 025568
Соединение 79а.
Смесь соединения 68 (270 мг, 0,73 ммоль), 3-пиридинилбороновой кислоты (1,5 экв.), Р13Р (0,2 экв.), К3РО4 (3,0 экв.) и ОМЕ барботировали Н2 в течение 10 мин. Добавляли Рй(ОАс)2 (0,1 экв.), и барботирование Н2 продолжали в течение 10 мин. Реакционную смесь выдерживали при 85°С в течение 9 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-30% ЕЮАс в гексане), получая соединение 79а (70 мг, 26%) в виде твердого остатка, т/ζ: 368 [М+Н]+.
Соединение 79Ь.
Соединение 68 (290 мг, 0,79 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-пиридинилбороновой кислотой, применяя тот же способ, что и для получения соединения 79а, получая соединение 79Ь (140 мг, 49%) в виде твердого остатка, т/ζ: 368 [М+Н]+.
Соединение 80а.
Соединение 79а (70 мг, 0,19 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл) и промывали насыщенным раствором НаНСО3, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 80а (60 мг, 97%) в виде твердого остатка, т/ζ: 324 [М+Н]+.
Соединение 80Ь.
Соединение 79Ь (140 мг, 0,38 ммоль) подвергали тому же способу, который применяли для получения соединения 80а, получая соединение 80Ь (130 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 324 [М+Н]+.
Соединение 81а.
Соединение 80а (60 мг, 0,19 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли КН2РО4 (водн.), экстрагировали этилацетатом (2x25 мл) и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 81а (70 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 352 [М+Н]+.
Соединение 81Ь.
Соединение 80Ь (130 мг, 0,38 ммоль) подвергали тому же способу, который применяли для получения соединения 81а, получая соединение 81Ь (135 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 352 [М+Н]+.
Соединение 82а.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 81а (70 мг, 0,19 ммоль) в этаноле перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 82а (70 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 349 [М+Н]+.
Соединение 82Ь.
Соединение 81Ь (135 мг, 0,38 ммоль) подвергали тому же способу, который применяли для получения соединения 82а, получая соединение 82Ь (135 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 349 [М+Н]+.
Соединение 83а.
Соединение 82а (70 мг, 0,19 ммоль) растворяли в смеси 1/1 метанол/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили добавлением насыщенного КН2РО4. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 83а (70 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 349 [М+Н]+.
Соединение 83Ь.
Соединение 82Ь (135 мг, 0,38 ммоль) подвергали тому же способу, который применяли для получения соединения 83а, получая соединение 83Ь (135 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 349 [М+Н]+.
Соединение ТХ63503.
Соединение 83а (65 мг, 0,19 ммоль) растворяли в сухом ДМФА, добавляли охлажденный до 0°С раствор Вг2 и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 2 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-35% ЕЮАс в гексане с 0,5% Е13Н), получая соединение ТХ63503 (20 мг, 31%) в виде грязно-белого твердого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,69 (дд, 1Н, 1=1,5, 4,8 Гц), 8,64 (д, 1Н, 1=1,4 Гц), 8,53 (с, 1Н), 7,69 (тд,
1Н, 1=1,8, 7,9 Гц), 7,46 (дд, 1Н, 1=4,9, 7,3 Гц), 3,83 (с, 3Н), 2,70 (дд, 1Н, 1=4,8, 16,0 Гц), 2,58 (ддд, 1Н,
1=6,8, 11,6, 15,9 Гц), 2,25 (дд, 1Н, 1=1,9, 11,9 Гц), 1,92 (м, 2Н), 1,56 (с, 3Н), 1,31 (с 3Н), 1,26 (с, 3Н); т/ζ:
- 91 025568
347 [М+Н]+.
Соединение ТХ63505.
Соединение 83Ь (135 мг, 0,38 ммоль) подвергали тому же способу, который применяли для получения соединения ТХ63503, получая соединение ТХ63505 (35 мг, 27%) в виде твердого остатка.
’Н-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 8,71 (д, 2Н, 1=4,6 Гц), 8,51 (с, 1Н), 7,51 (д, 2Н, 1=4,5 Гц), 3,85 (с, 3Н), 2,63 (м, 2Н), 2,24 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 1,86 (м, 2Н), 1,46 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н); т/ζ: 347 [М+Н]+.
Соединение 84.
Соединение 18 (1,04 г, 4,64 ммоль) растворяли в трет-ВиОН и добавляли к раствору КО-трет-Ви в трет-ВиОН. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре и добавляли 1,4-дибромбутан. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин, затем нагревали до 45°С до исчезновения исходных веществ, как определено тонкослойной хроматографией. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮЛс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% ЕЮЛс в гексане), получая соединение 84 (1,006 г, 78%) в виде масла, т/ζ: 279 [М+Н]+.
Соединение 85.
Соединение 84 (1,561 г, 5,61 ммоль) растворяли в ЕЮН в атмосфере Ν2 и добавляли 20% Рй(ОН)2. Колбу Рагг для встряхивания тщательно продували Н2 и доводили до 54 ρδί (до 31 кПа). Колбу встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель от 6 до 50% ЕЮЛс в гексане), получая соединение 85 (0,493 г, 31%) в виде масла.
’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 4,72 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,59 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 3,38 (с, 3Н), 3,11 (дд, 1Н, 1=4,2, 11,6 Гц), 2,76 (дт, 1Н, 1=5,9, 15,0 Гц), 2,44 (тд, 1Н, 1=7,5, 13,0 Гц), 2,32 (тд, 1Н, 1=3,4, 15,0 Гц), 2,22 (ддд, 1Н, 1=2,9, 5,8, 13,8 Гц), 1,87 (м, 2Н), 1,79 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,50 (м, 8Н), 1,30 (м, 3Н), 1,12 (с, 3Н).
Соединение 86.
Смесь соединения 85 (460 мг, 1,64 ммоль), этиленгликоля и гидрата п-толуолсульфокислоты в толуоле кипятили с обратным холодильником в течение ночи с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮЛс, промывали насыщенным раствором ИаНСО3 и солевым раствором, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 86 (4 97 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 263 (М-Н2О+1).
Соединение 87.
Соединение 86 (497 мг, 1,64 ммоль) растворяли в СН2С12 и добавляли дихромат пиридиния в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем выдерживали при 45°С до исчезновения исходных веществ, как определено тонкослойной хроматографией. Реакционную смесь фильтровали через целит, элюировали СН2С12 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮЛс в гексане), получая соединение 87 (359 мг, 73%) в виде твердого остатка, т/ζ: 279 [М+Н]+.
Соединение 88.
Соединение 87 (352 мг, 1,26 ммоль) растворяли в этилформиате и охлаждали до 0°С, затем добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, и рН доводили до 7 уксусной кислотой. Смесь экстрагировали ЕЮЛс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 88 (384 мг, 99%) в виде твердого остатка, т/ζ: 307 [М+Н]+.
Соединение 89.
Смесь соединения 88 (227 мг, 0,74 ммоль) и метилгидразина (2,7 экв.) в этаноле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выдерживали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток растирали с эфиром/ЕЮЛс, получая соединение 89 (176 мг, 75%) в виде твердого остатка, т/ζ: 317 [М+Н]+.
Соединение 90.
Соединение 89 (93 мг, 0,29 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали ЕЮЛс и промывали насыщенным раствором ИаНСО3 (водн.), затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 90 (83 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 273 [М+Н]+.
Соединение 91.
Соединение 90 (80 мг, 0,29 ммоль) растворяли в этилформиате и охлаждали до 0°С, затем добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли КН2РО4 (водн.), экстрагировали ЕЮЛс, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 91 (89 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 301 [М+Н]+.
- 92 025568
Соединение 92.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 91 (87 мг, 0,29 ммоль). Добавляли смесь 9/1 этансл/вода, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ΕΐΟΑс, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 92 (83 мг, 96%) в виде твердого остатка, т/ζ: 298 [М+Н]+.
Соединение 93.
Соединение 92 (77 мг, 0,26 ммоль) растворяли в смеси 3/1 метанол/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН), реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 6 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного ΚΗ2ΡΟ4 (водн.) и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ΕΐΟΑс и промывали солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали.
Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ΕΐΟΑс в гексане), получая соединение 93 (81 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 298 [М+Н]+.
Соединение ТХ63487.
Соединение 93 (81 мг, 0,26 ммоль) растворяли в сухом ДМФА, добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ, как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали ΕΐΟΑс и промывали солевым, раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ΕΐΟΑс в гексане), получая соединение ТХ63487 (29 мг, 38%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,45 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,78 (дд, 1Н, 1=4,8, 14,9 Гц), 2,55 (ддд, 1Н, 1=7,5, 11,6, 15,3 Гц), 2,33 (дд, 1Н, 1=2,8, 10,9 Гц), 2,27 (м, 1Н), 1,83 (м, 5Н), 1,63 (м, 3Н), 1,44 (с, 3Н), 1,27 (м, 1Н); т/ζ: 296 [М+Н]+.
Соединение 94.
Соединение 89 (159 мг, 0,50 ммоль) растворяли в ΟΗ2Ο12 и добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли ΕΐΟΑс, промывали насыщенным раствором ΝαΗΟΟ3 (водн.) и солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ΕΐΟΑс в гексане), получая соединение 94 (123 мг, 62%) в виде твердого остатка, т/ζ: 395, 397 (1:1) [М+Н]+.
Соединение 95.
Смесь соединения 94 (121 мг, 0,31 ммоль), фенилбороновой кислоты (56 мг, 0,46 ммоль), Ρ1ι3Ρ (18 мг, 0,07 ммоль), Κ3ΡΟ4 (210 мг, 0,99 ммоль) и ОМЕ (10 мл) барботировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли Ρά(ΟΑс)2 (16 мг, 0,07 ммоль), и барботирование Ν2 продолжали в течение 10 мин. Реакционную смесь выдерживали при 85°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ΕΐΟΑс в гексане), получая соединение 95 (88 мг, 73%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: 393 [М+Н]+.
Соединение 96.
Соединение 95 (84 мг, 0,21 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 1н. ΗΟ1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным раствором ΝαΗΟΟ3, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 96 (79 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 349 [М+Н]+.
Соединение 97.
Соединение 96 (75 мг, 0,21 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали ΚΗ2ΡΟ4 (водн.), затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 97 (38 мг, 47%) в виде твердого остатка, т/ζ: 377 [М+Н]+.
Соединение 98.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 97 (38 мг, 0,10 ммоль). Добавляли смесь 9/1 этанол/вода и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 98 (38 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 374 [М+Н]+.
Соединение 99.
Соединение 98 (38 мг, 0,10 ммоль) растворяли в смеси 3/1 метанол/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН), реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 6 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного ΚΗ2ΡΟ4, и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом и
- 93 025568 промывали солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕкОАс в гексане), получая соединение 99 (40 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 374 [М+Н]+.
Соединение ТХ63504.
Соединение 99 (40 мг, 0,10 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ, как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕкОАс в гексане), получая соединение ТХ63504 (14 мг, 37%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,52 (с, 1Н), 7,50 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,44 (т, 1Н, 1=6,7 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,82 (с, 3Н), 2,67 (д, 1Н, 1=6,2 Гц), 2,56 (м, 1Н), 2,40 (д, 1Н, 1=10,4 Гц), 2,28 (м, 1Н), 1,84 (м, 5Н), 1,65 (м, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,28 (м, 1Н); т/ζ: 372 [М+Н]+.
Соединения 48 и 100.
Соединение 26 (100 мг, 0,36 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл), барботировали Ы2 в течение 5 мин и добавляли фенилгидразин (38 мкл, 0,38 ммоль). Пробирку герметично закрывали, и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли гидрат птолуолсульфокислоты (12 мг, 0,06 ммоль), затем смесь барботировали Ы2 в течение 3 мин. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, затем при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали, получая смесь соединений 48 и 100: т/ζ: 353 [М+Н]+.
Соединения 50 и 101.
Смесь соединений 48 и 100 растворяли в метаноле и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали ЕкОАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-25% ЕкОАс в гексане), получая соединение 50 (19 мг, 17%) и соединение 101 (57,1 мг, 52%) в виде твердых веществ: т/ζ: 309 [М+Н]+.
Соединение 102.
Соединение 101 (50,4 мг, 0,16 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕкОАс, затем сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 102 (61,4 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 337 [М+Н]+.
Соединение 103.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 102 (61,4 мг, 0,16 ммоль). Добавляли смесь 9/1 этанол/вода, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕкОАс, затем сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 103 (48,5 мг, 89%) в виде твердого остатка, т/ζ: 334 [М+Н]+.
Соединение 104.
Соединение 103 (47,5 мг, 0,14 ммоль) растворяли в смеси 3/1 метанол/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 6 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного КН2РО4 и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕкОАс и промывали солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕкОАс в гексане), получая соединение 104 (42,5 мг, 89%) в виде твердого остатка, т/ζ: 334 [М+Н]+.
Соединение ТХ63524.
Соединение 104 (42,5 мг, 0,13 ммоль) растворяли в сухом ДМФА, добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 30 мин), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали ЕкОАс и промывали солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕкОАс/гексан), получая соединение ТХ63524 (11,8 мг, 28%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,60 (м, 3Н), 7,57 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 2,86 (ддд, 1Н, 1=1,1,
5,7, 15,9 Гц), 2,65 (ддд, 1Н, 1=6,7, 12,0, 16,1 Гц), 2,32 (дд, 1Н, 1=1,9, 11,9 Гц), 1,95 (м, 2Н), 1,60 (с, 3Н),
1,30 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); т/ζ: 332 [М+Н]+.
- 94 025568
Соединение 105.
Соединение 26 (0,282 г, 1,0 ммоль) растворяли в 0,1 М гидроксиламингидрохлориде в 9:1 ЕГОН/Н2О (11 мл, 1,1 ммоль) и добавляли триэтиламин (0,15 мл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь быстро нагревали до 45°С и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь быстро нагревали до 60°С для обеспечения циклизации и затем, концентрировали, разбавляли ЕГОАс, сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали до стеклообразного остатка т/ζ: [М+Н]+ 278,1.
К раствору полученного выше промежуточного соединения (305 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ и МеОН (2:1) добавляли 30% №ОМе (8 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с КН2РО4 (насыщенный) и экстрагировали ЕГОАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 105 (0,297 г), т/ζ: [М+Н]+ 273,1. Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии.
Соединение 106.
Соединение 105 (0,297 г, 1,1 ммоль) растворяли в ЕГОН (20 мл) и добавляли метилгидразин (0,15 г, 3,26 ммоль) в виде раствора в ЕГОН (1 мл) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживали в течение ночи и шесть дополнительных часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 18 г), применяя 3:1, затем 1:1 гексан/ЕГОАс в качестве элюента. Соединение 106 (62 мг, 18%) получали в виде стеклообразного остатка, т/ζ: [М+Н]+ 306,2.
Соединение 107.
Соединение 106 (0,062 г, 0,20 ммоль) растворяли в ЕГОАс (7 мл). Добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,4 ммоль), с последующим добавлением бензоилхлорида (0,069 г, 0,49 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли ЕГОАс (50 мл), промывали насыщенным раствором №-1НСО3, (водн.) (10 мл), сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали до черного масла, получая соединение 107 (0,1145 г), которое применяли без дополнительной очистки, т/ζ: [М+Н]+ 410,3.
Соединение 108.
Раствор соединения 107 (114,5 мг, 0,28 ммоль) в МеОН (5 мл) обрабатывали 3н. НС1 (всдн.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали ЕГОАс (2x25 мл) и насыщенным раствором NаΗСΟз (водн.). Органический слой сушили над Мд5О4, концентрировали, получая соединение 108 (57 мг, 57%), т/ζ: [М+Н]+ 366,2.
Соединение 109.
К раствору соединения 108 (57 мг, 0,16 ммоль) в 2 мл НСООЕГ при комнатной температуре добавляли по каплям 30% №ОМе в МеОН (6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и подкисляли насыщенным раствором КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕГОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 109 (63 мг), которое применяли без дополнительной очистки, т/ζ: [М+Н]+ 394,2.
Соединение 110.
К раствору соединения 109 (0,063 г, 0,16 ммоль) в 2 мл ЕГОН добавляли ΝΗ2ΟΗ·ΗΟ соль (2 экв.), и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕГОАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 110 (0,0613 г), которое применяли без дополнительной очистки, т/ζ: [М+Н]+ 391,2.
Соединение 111.
К раствору соединения 110 (0,0613 г, 0,16 ммоль) в ТГФ и МеОН (2:1) добавляли 30% №ОМе (8 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с КН2РО4 (насыщенный) и экстрагировали ЕГОАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 111 (0,0493 г), которое применяли без дополнительной очистки, т/ζ: [М+Н]+ 391,2.
Соединение ТХ63531.
К раствору соединения 111 (0,0493 г, 0,13 ммоль) в 1 мл ДМФА при 0°С добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (30 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 2:1 ЭСМ/ЕЮДс, получая соединение ТХ63531 (5,8 мг, 11%).
!Н-ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 3,44 (с, 1Н), 7,88 (д, 2Н, 1=4,3 Гц), 7,60 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,54 (шир.с, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,60 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,14 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 1,79-1,66 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 1,07 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 389,2.
- 95 025568
Соединение ТХб3524.
Соединение 104 (42,5 мг, 0,13 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 30 мин), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХб3524 (11,8 мг, 28%) в виде твердого остатка.
1 Н-ЯМР (500 МГц, СНСГ) δ 7,б0 (м, 3Н), 7,57 (с, 1Н), 7,4б (с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 2,8б (ддд, 1Н, 1=1,1, 5,7, 15,9 Гц), 2,б5 (ддд, 1Н, 1=0,7, 12,0, 1б,1 Гц), 2,32 (дд, 1Н, 1=1,9, 11,9 Гц), 1,95 (м, 2Н), 1,б0 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н);
т/ζ: 332 [М+Н]+.
Соединение 112.
Раствор соединения 17 (б,4 г, 3б ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли к -78°С раствору лития (2 экв.) в жидком ЫН3 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, гасили ЫН4С1 (10 г) и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение 112 (1,5 г, 23%) в виде масла, т/ζ: 183 [М+Н]+.
Соединение 113.
Смесь соединения 112 (1,5 г, 8,2 ммоль), этиленгликоля и гидрата п-толуолсульфокислоты в бензоле кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водой и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение 113 (1,4 г, 75%) в виде масла, т/ζ: 227 [М+Н]+.
Соединение 114.
Соединение 113 (1,4 г, б,2 ммоль) растворяли в СН2С12 (100 мл), затем добавляли Мд8О4 (150 мг) и РОС (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля (элюировали СН2С12) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение 114 (1,25 г, 90%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: 225 [М+Н]+.
Соединение 115.
Соединение 114 (1,25 г, 5,57 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали водой, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 115 (1,35 г, 9б%) в виде твердого остатка, т/ζ: 253 [М+Н]+.
Соединение 11б.
Смесь соединения 115 (1,35 г, 5,35 ммоль) и метилгидразина (1,б экв.) в этаноле выдерживали при б0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс), получая соединение 11б (1,2 г, 85%) в виде твердого остатка, т/ζ: 2б3 [М+Н]+.
Соединение 117.
Соединение 11б (1,2 г, 4,б ммоль) растворяли в СН2С12 и добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (0,55 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали 1н. раствором Ыа2СО3 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-30% ЕЮАс в гексане), получая соединение 117 (1,0 г, б4%) в виде твердого остатка, т/ζ: 341, 343 (1:1) [М+Н]+.
Соединение 118.
Смесь соединения 117 (1,0 г, 2,9 ммоль), фенилбороновой кислоты (1,25 экв.), РЬ3Р (0,3 экв.), К3РО4 (3 экв.) и ОМЕ барботировали Ы2 в течение 10 мин. Добавляли Рά(ΟΑс)2 (0,15 экв.) и барботирование Ы2 продолжали в течение 10 мин. Реакционную смесь выдерживали при 85°С в течение 1б ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-30% ЕЮАс в гексане), получая соединение 118 (0,53 г, 53%) в виде масла, т/ζ: 339 [М+Н]+.
Соединение 119.
Соединение 118 (0,53 г, 1,б ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 119 (0,42 г, 91%) в виде твердого остатка, т/ζ: 295 [М+Н]+.
- 9б 025568
Соединение 120.
Соединение 119 (0,42 г, 1,4 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили ΚΗ2ΡΟ4 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 120 (0,44 г, 96%) в виде твердого остатка, т/ζ: 323 [М+Н]+.
Соединение 121.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 120 (0,44 г, 1,4 ммоль) в этаноле перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 121 (445 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 320 [М+Н]+.
Соединение 122.
Соединение 121 (445 мг, 1,4 ммоль) растворяли в смеси 1/1 метанол/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили добавлением насыщенного Κ^ΡΟψ Смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 122 (440 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 320 [М+Н]+.
Соединение ТХ63540.
Соединение 122 (440 мг, 1,4 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 2 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 15-35% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63540 (120 мг, 28%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,55 (с, 1Н), 7,50 (т, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,45 (м, 1Н), 7,35 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 3,83 (с, 3Н), 2,64 (м, 4Н), 2,51 (ддт, 1Н, 1=1,7, 5,7, 12,3 Гц), 1,89 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н), 1,48 (с, 3Н); т/ζ: 318 [М+Н]+.
Соединение 123.
Соединение 1 (30,0 г, 238 ммоль) суспендировали в ацетонитриле, и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли этилвинилкетон (25 г, 297 ммоль) и триэтиламин (53 мл, 380 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали ΚΗ2ΡΟ4 (водн.) и солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Остаток. растворяли в бензоле (250 мл), добавляли пирролидон (5,0 мл, 60 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20% ЕЮАс в гексане), получая желтое масло. Масло кристаллизовали из холодного трет-ΒиΟΜе (50 мл), получая соединение 123 (18,59 г, 41%) в виде белого твердого остатка.
Соединение 124.
Раствор ЫаВН4 (0,64 г, 17 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли к 0°С раствору соединения 123 (12,97 г, 67,5 ммоль) в этаноле (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 и гасили уксусной кислотой (7,7 мл, 135 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток разбавляли 10% ЫНЮН (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс в гексане), получая соединение 124 (7,28 г, 56%) в виде светло-желтого твердого остатка, т/ζ: 195 [М+Н]+.
Соединение 125.
Раствор соединения 124 (6,1 г, 31 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли к -78°С раствору лития (2 экв.) в жидком ЫН3 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, гасили ЫН4С1 (10 г), и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение 125 (1,7 г, 28%) в виде масла, т/ζ: 197 [М+Н]+.
Соединение 126.
Смесь соединения 125 (1,7 г, 8,7 ммоль), этиленгликоля и гидрата п-толуолсульфокислоты в бензоле кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водой и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение 126 (1,3 г, 62%) в виде масла, т/ζ: 241 [М+Н]+.
- 97 025568
Соединение 127.
Соединение 126 (1,3 г, 6,2 ммоль) растворяли в СН2С12 (100 мл), затем добавляли Мд§О4 (150 мг) и РЭС (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля (элюировали СН2С12) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение 127 (1,18 г, 92%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: 239 [М+Н]+.
Соединение 128.
Соединение 127 (0,67 г, 2,8 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали водой, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 128 (0,75 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 267 [М+Н]+.
Соединение 129.
Смесь соединения 128 (0,75 г, 2,8 ммоль) и метилгидразина (1,6 экв.) в этаноле выдерживали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс), получая соединение 129 (613 мг, 79%) в виде твердого остатка, т/ζ: 277 [М+Н]+.
Соединение 130.
Соединение 129 (0,61 г, 2,2 ммоль) растворяли в СН2С12 и добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (0,55 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали 1н. №-ьСО3 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-30% ЕЮАс в гексане), получая соединение 130 (580 мг, 74%) в виде твердого остатка, т/ζ: 355, 357 (1:1) [М+Н]+.
Соединение 131.
Смесь соединения 130 (0,58 г, 1,6 ммоль), фенилбороновой кислоты (1,25 экв.), РЬ3Р (0,3 экв.), К3РО4 (3 экв.) и ЭМЕ барботировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли Ρά(ΟАс)2 (0,15 экв.), и барботирование Ν2 продолжали в течение 10 мин. Реакционную смесь выдерживали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-30% ЕЮАс в гексане), получая соединение 131 (360 мг, 63%) в виде грязнобелого твердого остатка, т/ζ: 353 [М+Н]+.
Соединение 132.
Соединение 131 (0,33 г, 0,94 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл), затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 132 (300 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 309 [М+Н]+.
Соединение 133.
Соединение 132 (0,30 г, 0,94 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 133 (300 мг, 95%) в виде твердого остатка, т/ζ: 337 [М+Н]+.
Соединение 134.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 133 (0,30 г, 0,89 ммоль) в этаноле перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 134 (300 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 334 [М+Н]+.
Соединение 135.
Соединение 134 (0,30 г, 0,89 ммоль) растворяли в смеси 1/1 метанол/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили добавлением насыщенного КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 135 (300 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 334 [М+Н]+.
Соединение ТХ63541.
Соединение 135 (0,30 г, 0,89 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 2 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 15-35% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63541 (97 мг, 33%) в виде твердого остатка.
- 98 025568
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,53 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,45 (тт, 1Н, 1=2,1, 7,3 Гц), 7,35 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,61 (м, 3Н), 2,15 (дт, 1Н, 1=2,1, 12,7 Гц), 2,04 (м, 1Н), 1,75 (кв.д, 1Н, 1=6,6, 12,7 Гц), 1,50 (с, 3Н),
1,33 (с, 3Н); т/ζ: 332 [М+Н]+.
Соединения ТХ63791 и ТХ63792.
Энантиомеры соединения ТХ63541 (488,9 мг) разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ (СШКАЬРАК ТА, 5 мкм, 30x250 мм, 2:50:50 ЕЮН/ЕЮАс/гексан), получая два хорошо разрешающихся пика. Один при 3,98 мин, который давал соединение ТХ63791 (206,2 мг, чистота 99,6%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,50 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,59 (м, 3Н), 2,12 (т, 1Н, 1=12,6 Гц), 2,01 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,47 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н, 1=6,0 Гц) и другой при 5,04 мин, который давал соединение ТХ63792 (220,7 мг, чистота 99,8%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,50 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,59 (м, 3Н), 2,12 (т, 1Н, 1=12,6 Гц), 2,01 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,47 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н, 1=6,0 Гц).
Соединение 136а-Ъ.
Соединение 48 (0,360 г, 1,02 ммоль) растворяли в ЭСМ (30 мл) при комнатной температуре. Добавляли Ν,Ν'-дибромдиметилгидантоин (0,169 г, 0,59 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 24 г), применяя 10% ЕЮАс/гексан, получая соединение 136Ъ (0,1057 г), т/ζ: 433,0, [М+Н]+ и соединение 136а (0,1141 г), т/ζ: 389,0, [М+Н]+.
Соединение 137.
Смесь соединения 136а (105,7 мг) и соединения 136Ъ (114,1 мг) растворяли в ОМЕ. Добавляли РйВ(ОН)2 (1,5 экв.), Рй3Р (0,2 экв.) и К3РО4 (3,0 экв.) и смесь барботировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли Рб(ОАс)2 (0,1 экв.), и смесь барботировали Ν2 в течение 10 мин. Затем смесь перемешивали при 85°С в течение 9 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией, получая соответствующие продукты кросс-сочетания в виде смеси (а: 81,6 мг, Ъ: 37,4 мг), которую растворяли в МеОН и добавляли НС1 (водн., 3 н.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс и промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 (водн.), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 137 (108,9 мг), т/ζ: [М+Н]+ 385,1.
Соединение 138.
Соединение 137 (0,116 г, 0,30 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли КН2РО4 (водн.), экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл) и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 138 (134,2 мг, 100%), т/ζ: [М+Н]+ 413,1.
Соединение 139.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 117 (0,134 г, 0,33 ммоль) в Е!ОН перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 139 (124,9 мг, 94%), т/ζ:
[М+Н]+ 410,2.
Соединение 140.
Соединение 139 (0,1249 г, 0,31 ммоль) растворяли в смеси 1/1 МеОН/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили добавлением насыщенного КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 140 (119,5 мг, 94%), т/ζ: [М+Н]+ 410,2.
Соединение ТХ63544.
Соединение 140 (0,1195 г, 0,29 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 2 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 5 до 30% ЕЮАс/гексан), получая соединение ТХ63544 (60,9 мг, 52%).
’Н-ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,60 (с, 1Н), 7,31-7,28 (м, 5Н), 7,26-7,21 (м, 3Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 2,80 (дд, 1Н, 1=5,1, 16,4 Гц), 2,67-2,60 (м, 1Н), 2,28 (дд, 1Н, 1=2,1, 11,6 Гц), 1,98-1,86 (м, 2Н), 1,60 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 408,2.
- 99 025568
Соединение 141а.
Смесь соединения 68 (0,23 г, 0,62 ммоль), изопропенилпинаколбороната (1,25 экв.), РЬ3Р (0,3 экв.), К3РО4 (3 экв.) и ОМЕ барботировали Ч2 в течение 10 мин. Добавляли Рй(ОАс)2 (0,15 экв.), и барботирование Ч2 продолжали в течение 10 мин. Реакционную смесь выдерживали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 10 до 30% ЕЮАс в гексане), получая соединение 141а (85 мг, 41%) в виде твердого остатка, т/ζ: 331 [М+Н]+.
Соединение 142а.
Соединение 141а (85 мг, 0,26 ммоль) растворяли в ТГФ в атмосфере Ч2 и добавляли 10% Рй/С. Колбу тщательно продували Н2 и перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая соединение 142а (85 мг, 99%) в виде твердого остатка, т/ζ: 333 [М+Н]+.
Соединение 143а.
Соединение 142а (85 мг, 0,26 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ЧаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 143а (70 мг, 95%) в виде твердого остатка, т/ζ: 289 [М+Н]+.
Соединение 144а.
Соединение 143а (70 мг, 0,24 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 144а (80 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 317 [М+Н]+.
Соединение 145а.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 144а (80 мг, 0,24 ммоль) в этаноле перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 145а (80 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 314 [М+Н]+.
Соединение 146а.
Соединение 145а (80 мг, 0,24 ммоль) растворяли в смеси 1/1 метансл/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили добавлением насыщенного КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 146а (75 мг, 99%) в виде твердого остатка, т/ζ: 314 [М+Н]+.
Соединение ТХ63547.
Соединение 146а (75 мг, 0,24 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 2 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 15 до 35% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63547 (11 мг, 15%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,50 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,05 (септет, 1Н, 1=7, 0 Гц), 2,84 (ддд, 1Н, 1=7,0, 11,7, 15,7 Гц), 2,58 (ддд, 1Н, 1=7,0, 11,7, 15,7 Гц), 2,16 (дд, 1Н, 1=2,1, 11,9 Гц), 1,88 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 1,32 (д, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,29 (с, 3Н), 1,29 (д, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,24 (с, 3Н); т/ζ: 312 [М+Н]+.
Соединение 141Ь.
Соединение 68 (0,371 г, 1,00 ммоль), К2СО3 (0,417 г, 3,02 ммоль), пинаколовый эфир 1циклогексенилбороновой кислоты (0,269 г, 0,23 ммоль) и диоксан (15 мл) смешивали, и реакционную смесь барботировали Ч2 в течение 2-3 мин. Добавляли Рй(йрр£)С12 (0,079 г, 0,097 ммоль) и реакционную смесь барботировали Ч2 в течение приблизительно 5 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 100°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток распределяли между ЕЮАс (100 мл) и насыщенным раствором ЧаНСО3 (водн.) (30 мл), слои разделяли, и органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали до масла. Масло хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 19 г), применяя 20% ЕЮАс/гексан, получая соединение 141Ь (151 мг, 40%) в виде стеклообразного остатка/белого твердого остатка, т/ζ: [М+Н]+ 371,2.
Соединение 142Ь.
Соединение 141Ь (0,147 г, 0,40 ммоль) растворяли в ЕЮН (20 мл) и колбу продували газообразным азотом. Добавляли 10% Рй/С (0,035 г) и колбу разряжали и продували Н2 три раза и перемешивали в те- 100 025568 чение ночи плюс 6 ч в атмосфере Н2 при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, получая соединение 142Ъ (139 мг; 93%) в виде прозрачной пены/стеклообразного остатка, т/ζ: [М+Щ+ 373,1.
Соединение 143Ъ.
Соединение 142Ъ (0,139 г, 0,37 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 37а, получая соединение 143Ъ (110,6 мг, 92%) в виде стеклообразного остатка/твердого остатка, т/ζ: [М+Щ+ 329,1.
Соединение 144Ъ.
Соединение 143Ъ (0,1106 г, 0,34 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 143а, получая соединение 144а (128 мг, количественный), т/ζ: [М+Щ+ 357,1.
Соединение 145Ъ.
Соединение 144Ъ (0,128 г, 0,36 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 144а, получая соединение 145а (111,4 мг, 89%) в виде пены, т/ζ: [М+Щ+ 354,1.
Соединение 146Ъ.
Соединение 145Ъ (0,1114 г, 0,32 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 145а, получая соединение 146а (111,7 мг, 97%) в виде грязно-белой пены, т/ζ: [М+Щ+ 354,0.
Соединение ТХ63591.
Соединение 146Ъ (0,111 г, 0,31 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 146а, получая соединение ТХ63547, и хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 12 г), применяя смесь 3:1 гексан/Ε!ΟΑс и хроматографировали второй раз на силикагеле (230-400 меш, 8 г), применяя 5% метилтрет-бутиловый эфир в ОСМ, получая соединение ТХ63591 (14 мг, 12%).
Л-ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,45 (с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,82 (дд, 1Н, 1=15,5 Гц), 2,51-2,62 (м, 2Н), 2,12 (дд, 1Н, 1=10, 2,5 Гц), 1,74-1,89 (м, 7Н), 1,50-1,58 (м, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,29-1,37 (м, 2Н), 1,25 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н).
Соединение 147.
Соединение 68 (0,151 г, 0,41 ммоль), К2СО3 (0,176 г, 1,29 ммоль), пинаколовый эфир бензилбороновой кислоты (0,176 г, 0,8 ммоль), Рб(бррТ)С12 (0,038 г, 0,0046 ммоль) и диоксан (8 мл) взаимодействовали в атмосфере азота при 90°С в течение 1,5 ч и затем в течение ночи при 100°С. Добавляли дополнительное количество Рб(бррТ)С12 (0,041 г, 0,005 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 120°С в течение ночи и очищали хроматографией на силикагеле (230-400 меш, 9,9 г), элюируя смесью 5:1 гексан/Ε!ΟΑс, затем смесью 3:1 гексан/Ε!ΟΑс, получая соединение 147 в виде смеси с дегалогенированным исходным бромпиразолом в виде масла, (0,0736 г), т/ζ: [М+Щ+ 381,1.
Соединение 148.
Соединение 147 (73,6 мг, 0,19 ммоль) растворяли в МеОН и добавляли 3н. ΗΟ1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали Ε!ΟΑс (2x25 мл) и промывали насыщенным раствором ЧаΗСΟ3, затем сушили над М§8О4 и концентрировали, получая соединение 148 (58,8 мг) в виде твердого остатка, т/ζ: 337,1 [М+Н]+.
Соединение 149.
Соединение 148 (58,8 мг, 0,18 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли КΗ2ΡΟ4 (водн.), экстрагировали Ε!ΟΑс (2x25 мл) и промывали солевым раствором, затем сушили над М§8О4 и концентрировали, получая соединение 149 (74 мг) в виде твердого остатка. Соединение применяли непосредственно на следующей стадии.
Соединение 150.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 149 (74 мг, 0,2 ммоль) в ΕΏΗ перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали БЮАс, затем сушили над М§8О4 и концентрировали, получая соединение 150 (71 мг) в виде твердого остатка, т/ζ: 362,1 [М+Н]+.
Соединение 151.
Соединение 150 (71 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смеси 1/1 МеОН/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили добавлением насыщенного КЧРО.ц Смесь экстрагировали Ε!ΟΑс и промывали солевым раствором, затем сушили над М§8О4 и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 11 г), применяя смесь 50% гексанЛОАс, получая соединение 151 (23 мг) в виде твердого остатка, т/ζ: [М+Щ+ 362,1.
Соединение ТХ63550.
Соединение 151 (23 мг, 0,063 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор Вг2, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 2 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хромато- 101 025568 графией (230-400 меш, 7 г), применяя смесь 50% гексан/ЕЮЛс, получая соединение ТХ63550 (8,3 мг).
’Η-ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 8,45 (с, 1Н), 7,28 (дд, 2Н, 1=7,3, 7,5 Гц), 7,21 (т, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,04 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 3,90 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,57 (дд, 1Н, 1=5,9, 15,8 Гц), 2,35 (м, 1Н), 2,14 (дд, 1Н, 1=1,9, 11,8 Гц), 1,90-1,77 (м, 2Н), 1,47 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 360,1.
Соединение 152.
Соединение 130 (355 мг, 1,28 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ΝαΗί'.Ό3, и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл), затем сушили над М§§04 и концентрировали, получая соединение 152 (305 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 233 [М+Н]+.
Соединение 153.
Соединение 152 (305 мг, 1,28 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили ΚΗ2Ρ04 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс. затем промывали солевым раствором, сушили над М§§04 и концентрировали, получая соединение 153 (330 мг, 99%) в виде твердого остатка, т/ζ: 261 [М+Н]+.
Соединение 154.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 153 (330 мг, 1,27 ммоль) в этаноле перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над М§§04 и концентрировали, получая соединение 154 (320 мг, 98%) в виде твердого остатка, т/ζ: 258 [М+Н]+.
Соединение 155.
Соединение 154 (320 мг, 1,24 ммоль) растворяли в смеси 1/1 метанол/ТТФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили добавлением насыщенного ΚΗ2Ρ04. Смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над М§§04 и концентрировали, получая соединение 155 (320 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 258 [М+Н]+.
Соединение ТХ63551.
Соединение 155 (320 мг, 1,24 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 2 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 15 до 35% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63551 (120 мг, 38%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 8,46 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,75 (дд, 1Н, 1=6,3, 16,0 Гц), 2,57 (м, 2Н), 2,09 (дт, 1Н, 1=1,8, 12,4 Гц), 2,02 (дд, 1Н, 1=7,1, 13,7 Гц), 1,74 (м, 1Н), 1,44 (с, 3Н), 1,31 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); т/ζ: 256 [М+Н]+.
Соединение 156.
Раствор соединения 1 (2,50 г, 19,8 ммоль) и акриламида (2,15 г, 30,2 ммоль) в Βί3Ν (50 мл) выдерживали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и коричневый твердый остаток выделяли фильтрованием. Неочищенный твердый остаток растирали с ЕЮАс, получая соединение 156 (3,77 г, 96%) в виде светло-коричневого твердого остатка, т/ζ: 198 [М+Н]+.
Соединение 157.
Соединение 156 (3,75 г, 19,0 ммоль) растворяли в НОАс (37,5 мл), разделяли на 3 равные порции и герметично закрывали в пробирках СВЧ. Каждую пробирку выдерживали при 160°С в течение 1 ч в СВЧ-печи. Реакционные смеси объединяли, разбавляли ЕЮИ (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, и фильтрат промывали ЕЮАс, получая соединение 157 (2,48 г, 73%) в виде светло-коричневого твердого остатка, т/ζ: 180 [М+Н]+.
Соединение 158.
ΝαΗ (1,0 экв.) добавляли к 0°С раствору соединения 157 (1,5 г, 8,4 ммоль) в ДМФА/ТГФ (2,3/1, 30 мл), смесь перемешивали в течение 45 мин. Добавляли Ме1 (1,5 экв.) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили насыщенным раствором ХИ4С1 и экстрагировали СИ2С12, затем промывали водой, сушили над М§§04 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% ЕЮАс в гексане), получая соединение 158 (1,1 г, 68%) в виде светло-желтого твердого остатка, т/ζ: 194 [М+Н]+.
Соединение 159.
Соединение 158 (600 мг, 3,1 ммоль) растворяли в АсОН/вода (19/1, 12 мл) в атмосфере Ν2 и добавляли Ρΐ02 (120 мг). Колбу тщательно продували Н2 и перемешивали в течение 16 ч при комнатной темпе- 102 025568 ратуре. Реакционную смесь фильтровали через целит, элюировали ЕЮАс и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в СН2С12, сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 159 (864 мг, количественный) в виде вязкого масла, т/ζ: 198 [М+Н]+.
Соединение 160.
ТРАР (107 мг, 0,30 ммоль) добавляли при комнатной температуре к смеси соединения 159 (864 мг, 3,1 ммоль), НМО (770 мг, 6,6 ммоль) и 4А молекулярных сит (2 г) в СН2С12 (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля, элюировали ацетон/СН2С12 (1/1, 100 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12, промывали 1н. НС1 (водн.) и водой, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 50% ацетон в гексане), получая соединение 160 (480 мг, 79%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: 196 [М+Н]+.
Соединение 161.
Соединение 160 (120 мг, 0,61 ммоль) растворяли в этилформиате, охлаждали до 0°С и добавляли 25% метоксид натрия (25 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 12н. НС1 (0,55 мл) и экстрагировали СН2С12, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая неочищенное соединение 161, т/ζ: 224 [М+Н]+.
Соединение 162.
Смесь неочищенного соединения 161 и метилгидразина (52 л, 0,98 ммоль) в этаноле (6,1 мл) выдерживали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% МеОН в СН2С12), получая соединение 162 (134 мг, 93%) в виде масла, т/ζ: 234 [М+Н]+.
Соединение 163.
Раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (107 мг, 0,37 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору соединения 162 (134 мг, 0,57 ммоль) в СН2С12 (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь непосредственно очищали последующей колоночной хроматографией, вначале непосредственно наносили (силикагель, от 0 до 70% ацетон в гексане), затем (силикагель, от 0 до 5% МеОН в СН2С12), получая соединение 163 (87 мг, 49%) в виде масла, т/ζ: 312, 314 (1:1), [М+Н]+.
Соединение 164.
Смесь соединения 163 (87 мг, 0,28 ммоль), 3-фенилбороновой кислоты (1,5 экв.), Р13Р (0,2 экв.), К3РО4 (3,0 экв.) и ОМЕ барботировали Н2 в течение 10 мин. Добавляли Рй(ОАс)2 (0,1 экв.), и барботирование Н2 продолжали в течение 10 мин. Реакционную пробирку герметично закрывали и выдерживали при 110°С в течение 2,5 ч в СВЧ-печи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 65% ацетон в гексане), получая соединение 164 (82 мг, 95%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: 310 [М+Н]+.
Соединение 165.
Раствор Ь-ЭА (2,0 экв.) в ТГФ добавляли к -78°С раствору соединения 164 (40 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем добавляли раствор Р15еС1 (3 экв.) в ТГФ (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительного 1 ч, затем гасили насыщенным раствором НН4С1 (водн.) и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, затем промывали водой, сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮАс в гексане), получая соединение 165 (27 мг, 45%) в виде желтого твердого остатка, т/ζ: 466 [М+Н]+.
Соединение 166.
Соединение 165 (27 мг, 0,058 ммоль) растворяли в ЕЮАс/ТГФ (3/1, 1,2 мл) и добавляли Н2О2 (30%, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным раствором На25О3 (водн.) и водой, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮАс в гексане), получая соединение 166 (16 мг, 90%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: 308 [М+Н]+.
Соединение 167.
Добавляли йод (2 экв.) при комнатной температуре к раствору соединения 166 (14,2 мг, 0,046 ммоль) в пиридин/СС14 (1/2, 0,69 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем в течение 16 ч при 50°С, и, наконец, в течение 20 ч при 65°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Смесь промывали насыщенным раствором На25О3 (водн.), водой и солевым; раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮАс в гексане), получая соединение 167 (12 мг, 60%) в виде желтого твердого остатка, т/ζ: 434 [М+Н]+.
Соединение ТХ63568.
Соединение 167 (11 мг, 0,036 ммоль), 2п(СН)2 (3 экв.) и Рй(РРЬ3)4 (0,2 экв.) растворяли в дегазированном ДМФА (0,5 мл). Пробирку продували Н2, герметично закрывали и реакционную смесь переме- 103 025568 шивали в течение 20 мин при 80°С. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0 до 5 0% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63568 (7,5 мг, 89%) в виде светложелтого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,08 (с, 1Н), 7,49 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,43 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,32 (д, 2Н, 1=6,9 Гц), 3,88 (дд, 1Н, 1=2,8, 13,2 Гц), 3,80 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 2,72 (ддд, 1Н, 1=1,3, 6,6, 16,4 Гц), 2,63 (ддд, 1Н, 1=6,6, 11,4, 16,3 Гц), 2,30 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,35 (с, 3Н); т/ζ: 333 [М+Н]+.
Соединение 169.
Соединение 25 (0,294 г, 1,17 ммоль) растворяли в ЭСМ (50 мл). Добавляли последовательно МдВгЕьО (0,777 г, 3,0 ммоль) и 1Рг2Е1Ы (0,4 мл, 2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 15 мин, смесь постепенно становилась оранжевой. Добавляли по каплям бензоилхлорид (0,342 г, 2,43 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного ЫаНСО3 раствора, слои разделяли и органический слой сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали до масла, получая неочищенное соединение 168. Остаток растворяли в ЕЮН (25 мл), обрабатывали моногидратом гидразина (0,63 г, 12,6 ммоль) в ЕЮН, смесь выдерживали при 63°С в течение приблизительно 1 ч и затем концентрировали до желтого масла. Масло хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 15 г), применяя смесь 50% ЕЮАс/гексан, получая соединение 169 (158 мг, 38%) в виде практически прозрачного масла, т/ζ: [М+Н]+ 353,1.
Соединение 170.
Соединение 169 (0,158 г, 0,45 ммоль) растворяли в МеОН и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (водн.), затем сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 170 (174 мг, количественный) в виде масла, т/ζ: [М+Н]+ 309,0.
Соединение 171.
Соединение 170 (0,169 г, 0,5 5 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали КН2РО4 (водн.), затем сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 171 (154,8 мг, 84%), т/ζ: [М+Н]+ 337,0.
Соединение 172.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 171 (0,1548 г, 0,46 ммоль). Добавляли смесь 9:1 ЕЮН/вода, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, затем сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 172 (128 мг, 83%) в виде светло-желтого твердого остатка, т/ζ: [М+Н]+ 334,0.
Соединение 173.
Соединение 172 (0,128 г, 0,38 ммоль) растворяли в смеси 3:1 МеОН/ТГФ и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного КН2РО4, и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая соединение 173 (129 мг, количественный) в виде желтого стеклообразного/твердого остатка, т/ζ: [М+Н]+ 334,0.
Соединение ТХ63579.
Смесь соединения 173 (0,129 г, 0,39 ммоль) и ΌΌΟ (1,3 экв.) растворяли в бензоле. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 11 г), применяя смесь 3:1 гексан/ЕЮАс, получая соединение ТХ63579 (35,47 мг, 27%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ά.-ДМСО) δ 13,05 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,47 (дд, 2Н, 1=7,4, 7,5 Гц), 7,35 (т, 1Н, 1=7,4 Гц), 2,87 (дд, 1Н, 1=5,5, 15,8 Гц), 2,76-2,69 (м, 1Н), 2,26 (д, 1Н), 1,98-1,86 (м, 2Н), 1,45 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 332,0.
Соединение 174.
Раствор гидрохлорида ацетамида (0,68 г, 7,2 ммоль) и пиперидина (0,60 г, 7,0 ммоль) в изо-РгОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли соединение 26 (0,20 г, 0,71 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней, затем концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 5 до 25% ЕЮАс в гексане), получая соединение 174 (3,12 г, 56%) в виде твердого остатка, т/ζ: 303 [М+Н]+.
- 104 025568
Соединение 175а.
Гемисульфат О-метилизомочевины (0,946 г, 7,7 ммоль) и пиперидин (0,58 г, 6,8 ммоль) растворяли в 1РгОН (15 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 15 мин. Добавляли соединение 174 (0,212 г, 0,76 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 дней. 1РгОН заменяли на н-ВиОН и добавляли дополнительное количество гемисульфата 0-метилизомочевины (0,432 г, 3,5 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс (80 мл) и промывали насыщенным раствором ЧаНСО3 (водн.) (15 мл) и солевым раствором (15 мл), затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20% ЕЮАс/гексан), получая смесь трех компонентов (364 мг), т/ζ: 319,2 [М+Н]+.
Т аблица 8
Соединения 175Ь-175о (схема 31)
Название соединения К 9 (ммоль) Амидин (ммоль) Пиперидин (ммоль) Выход (%)
175Ь Ме 0,71 7,2 7,0 56
175с изо-Рг 1,091 10,93 б,60 63
1750 Н 1,081 10,85 6,46 75
175е РЪ 1,091 11,24 6,77 75
175£ трет-Ви 1,07 7,3 5,35 52
175д СР3 1,07 10,7 5,35 88
175Н 4-С1-РН 1,242 5,23 3,13 40
1751 2-С1-РП 1,25 1,118 5,58 5,86 3,23 количественный
1753 З-Ме-РЬ 3,53 39
175к 4-МеО-РН 1,258 5,4 3,23 32
1751 Ме-триазол 1,19 5,75 3,43 количественный
175т 3-пиридил 1,079 6,34 3,84 44
175п 4-пиридил 1,28 12,82 7,68 количественный
1750 2-пиридил 1,09 6,34 3,84 95
Общий способ Р.
Соединение 174 (смотрите табл. 8 относительно количества), замещенный амидин (смотрите табл. 8 относительно количества) и пиперидин (смотрите табл. 8 относительно количества) растворяли в изоРгОН (10 мл), и смесь перемешивали при 85°С в течение 48 ч в герметично закрытой колбе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали СНС13 и промывали раствором ЧН4С1 (водн., 10%), солевым раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан или МеОН/СНС13), получая соответствующие производные:
соединение 175Ь: 0,12 г, 56%: т/ζ: 303 [М+Н]+, соединение 175с: 0,2282 г, 63%: т/ζ: 331 [М+Н]+, соединение 175ά: 0,233 г, 75%: т/ζ: 289 [М+Н]+, соединение 175е: 0,307 г, 75%: т/ζ: 365 [М+Н]+, соединение 175ί: 0,190 г, 52%: т/ζ: 345 [М+Н]+, соединение 175д: 0,337 г, 88%: т/ζ: 357 [М+Н]+, соединение 175Ь: 0,2 г, 40%: т/ζ: 399, 401 (3:1) [М+Н]+, соединение 175ι: 1,38 г, больше 100%: т/ζ: 399/401 (39/14%) [М+Н]+, 155/157 (100/36%), соединение 175): 0,164 г, 39%: т/ζ: 379 [М+Н]+, соединение 175к: 0,161 г, 32%: т/ζ: 395 [М+Н]+, соединение 1751: 0,92 г, больше 100%: т/ζ: 386 (93%) [М+Н]+, 143 (64%) и 126 (100%), соединение 175т: 0,172 г, 44%: т/ζ: 366 [М+Н]+, соединение 175п: 1,05 г, больше 100%: т/ζ: 366 (83%) [М+Н]+ и 190 (100%), соединение 175о: 0,38 г, 95%: т/ζ: 366 (100%) [М+Н]+.
Соединение 176а.
Соединение 175а (0,364 г) растворяли в МеОН и добавляли НС1 (водн., 1н.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс и промывали насыщенным раствором ЧаНСО3 (водн.), затем сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая смесь (0,336 г), т/ζ: 275 [М+Н]+.
- 105 025568
Таблица 9
Соединения 176Ь-176о (схема 31)
Название соединения К 175Ъ-о (ммоль) 3 н. НС1 (мл) Растворитель Выход (%)
176Ъ Ме 0,50 не указано МеОН количественный
176с изо-Рг 0,69 2 МеОН (10 мл) 89
176ά Н 0,809 2 МеОН (10 мл) 93
17бе РЬ 0,844 2 МеОНхТГФ (1:1) (20 МЛ) количественный
17б£ трет-Ви 0,552 2 МеОН (10 мл) 84
17бд СР3 0,944 2 МеОН (10 мл) 65
176И 4-С1-РН 0,502 4 МеОН:ТГФ (1:1) (20 мл) 87
176Ϊ 2-С1-РЬ 1,25 5 МеОН (25 мл) 73
176} 3-Ме-РЬ 0,433 4 МеОН:ТГФ (1:1) (20 мл) 96
176к 4-МеО-РЬ. 0,409 4 МеОН-.ТГФ (1:1) (20 мл) 88
1761 Ме-триазол 1,19 5 мл (6Ν) МеОН (20 мл) 92
176т 3-пиридил 0,471 4 МеОН:ТГФ (1:1) (20 мл) количественный
176П 4-пиридил 1, 28 5 МЛ (6Ν) МеОН (25 мл) 66
1760 2-пиридил 1,06 5 МЛ (6 Ν) МеОН (20 мл) 72
Общий способ О.
Соединение 175Ь-о (смотрите табл. 9 относительно количества) растворяли в растворителе (смотрите табл. 9 относительно количества) и добавляли ΗΟ1 (водн.) (смотрите табл. 9 относительно количества). Смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток подщелачивали ΝΗ4ΟΗ (водн., 10%) до рН приблизительно 9-10, экстрагировали ΟΗΟ1β и промывали насыщенным раствором ΝαΟ1 (водн.), затем сушили над МдδΟ4 и концентрировали, получая соответствующие производные:
соединение 176Ь: 0,14 г, количественный: т/ζ: 259 [М+Н]+, соединение 176с: 0,176 г, 89%: т/ζ: 287 [М+Н]+, соединение 176ά: 0,134 г, 93%: т/ζ: 245 [М+Н]+, соединение 176е: 0,287 г, количественный: т/ζ: 321 [М+Н]+, соединение 1761': 0,139 г, 84%: т/ζ: 301 [М+Н]+, соединение 176д: 0,191 г, 65%: т/ζ: 313 [М+Н]+, соединение 176Н: 0,155 г, 87%: т/ζ: 355, 357 (3:1) [М+Н]+, соединение 176Ϊ: 0,32 г, 73%: т/ζ: 355/357 (100/74%) [М+Н]+, соединение 176): 0,139 г, 96%: т/ζ: 335 [М+Н]+, соединение 17 6к: 0,127 г, 88%: т/ζ: 351 [М+Н]+, соединение 1761: 0,37 г, 92%: т/ζ: 342 (100%), [М+Н]+, соединение 176т: 0,174 г, 100%: т/ζ: 322 [М+Н]+, соединение 176η: 0,27 г, 66%: т/ζ: 322 (100%), [М+Н]+, соединение 176о: 0,24 г, 72%: т/ζ: 322 (100%), [М+Н]+.
Соединение 177а.
Соединение 176а (0,33 6 г, 1,2 ммоль) растворяли в этилформиате (20 мл) и добавляли 30% NαΟМе в МеОН (1,56 мл, 28,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали ΕΐΟΑс и промывали ΚΗ2ΡΟ4 (водн.), затем сушили над МдδΟ4 и концентрировали, получая соединение 177а (0,152 г, 66% за 3 стадии), т/ζ: 303 [М+Н]+.
Таблица 10
Соединения 177Ь-о (схема 31)
Название соединения Р 176Ъ-О (ммоль) ЕСО2СН (МЛ) МеСДОа в МеОН (30% по весу, мл) Бензол (мл) Выход (%)
177Ь Ме 0,500 не указано не указано не указано 92
177с изо-Рг 0,616 0,50 0,60 20 количественный
177ά Н 0,752 0,61 0,71 20 95
177е РЬ 0,844 0,68 0,80 20 84
177£ трет-Ви 0,464 0,37 0,44 10 количественный
177д СРз 0,613 0,50 0,57 10 количественный
177Н 4-С1-РБ 0,437 0,35 0,41 10 99
1771 2-С1-РН. 0,910 0,73 0,85 20 91
1772 З-Ме-РП 0,417 0,34 0,39 10 89
177к 4-МеО-РЬ 0,362 0,30 0,34 10 количественный
1771 Ме-триазол 1,10 0,89 1,0 25 94
177т 3-пиридил 0,471 0,38 0,44 10 83
177п 4-пиридил 0,850 0,68 0,80 20 количественный
1770 2-пиридил 0,76 0,62 0,72 20 82
- 106 025568
Общий способ Н.
Соединение 176Ъ-о (смотрите табл. 10 относительно количества) и этилформиат (смотрите табл. 10 относительно количества) растворяли в бензоле (смотрите табл. 10 относительно количества) и добавляли 30% №ОМе в МеОН (смотрите табл. 10 относительно количества). Смесь перемешивали в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕГОАс и промывали насыщенным раствором КН2РО4 (водн.), насыщенным раствором №С1 (водн.), затем сушили над М§8Од и концентрировали, получая соответствующие производные:
соединение 177Ъ: 0,13 г, 92%: т/ζ: 287 [М+Н]+, соединение 177с: 0,206 г, количественный: т/ζ: 315 [М+Н]+, соединение 177й: 0,194 г, 95%: т/ζ: 273 [М+Н]+, соединение 177е: 0,248 г, 84%: т/ζ: 349 [М+Н]+, соединение; 177Г: 0,162 г, количественный: т/ζ: 329 [М+Н]+, соединение 177д: 0,228 г, количественный: т/ζ: 329 [М+Н]+, соединение 177Ь: 0,166 г, 99%: т/ζ: 397, 399 (3:1) [М+Н]+, соединение 177Ϊ: 0,32 г, 91%: т/ζ: 383/385 (100/42%), [М+Н]+, соединение 177]: 0,134 г, 89%: т/ζ: 363 [М+Н]+, соединение 177к: 0,156 г, количественный: т/ζ: 379 [М+Н]+, соединение 1771: 0,33 г, 94%: т/ζ: 392 (13%) [М+№]+ и 370 (100%) [М+Н]+, соединение 177т: 0,137 г, 83%: т/ζ: 350 [М+Н]+, соединение 177п: 0,35 г, больше 100%: т/ζ: 350 (100%) [М+Н]+, соединение 177о: 0,22 г, 82%: т/ζ: 350 (100%) [М+Н]+.
Соединение 178а.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (5,5 мл, 0,55 ммоль) добавляли к соединению 177а (0,152 г, 0,5 ммоль). Добавляли смесь 9/1 этанол/вода, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕГОАс, затем сушили над М§8Од и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕГОАс/гексан), получая соединение 178а (18 мг, 12%), т/ζ: 300 [М+Н]+.
Таблица 11
Соединение 178Ъ-178о (схема 31)
Название соединения К 177Ь-о (ммоль) ΝΗ2ΟΗ·ΗΟ1 (ммоль) Этанол (мл) Выход (%)
178Ь Ме 0ζ45 не указано не указано количественный
178с изо-Рг 0,616 0,921 10 36
178ά Н 0,712 1,065 10 88
178е РН 0,711 1,065 10 количественный
178£ трет-Ви. 0,464 0,69 10 количественный
178д СГз 0,613 0,92 10 85
178Н 4-С1-РН 0,434 0,65 20 90
1781 2-С1-РН 0,82 1,24 20 количественный
1783 3-Ме-РЬ 0,369 0,55 10 количественный
178к 4-МеО-РН 0,362 0,55 10 количественный
1781 Ме-триазол 1,02 1,58 20 количественный
178т 3-пиридил 0,391 0,59 10 82
178п 4-пиридил 0,85 1,29 50 83
1780 2-пиридил 0,63 0,94 25 45
Общий способ I.
Соединение 177Ъ-о (смотрите табл. 11 относительно количества) растворяли в ЕГОН (смотрите табл. 11 относительно количества) и добавляли гидроксиламингидрохлорид (смотрите табл. 11 относительно количества). Смесь перемешивали в течение ночи при 50°С в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕГОАс и промывали насыщенным раствором №НСО3 (водн.), насыщенным раствором №С1 (водн.), затем сушили над М§8Од и концентрировали, получая соответствующие производные:
соединение 178Ъ: 0,13 г, количественный: т/ζ: 284 [М+Н]+, соединение 178с: 0,183 г, 96%: т/ζ: 312 [М+Н]+, соединение 178й: 0,168 г, 88%: т/ζ: 270 [М+Н]+, соединение 178е: 0,247 г, количественный: т/ζ: 346 [М+Н]+, соединение 178Г: 0,167 г, количественный: т/ζ: 326 [М+Н]+, соединение 178д: 0,175 г, 85%: т/ζ: 338 [М+Н]+, соединение 178Ь: 0,149 г, 90%: т/ζ: 380, 382 (3:1) [М+Н]+, соединение 178Ϊ: 0,31 г, приблизительно 100%: т/ζ: 380/382 (100/63%) [М+Н]+, соединение 178^ 0,152 г, количественный: т/ζ: 360 [М+Н]+,
- 107 025568 соединение 178к: 0,146 г, количественный: т/ζ: 376 [М+Н]+, соединение 1781: 0,37 г, приблизительно 100%: т/ζ: 367 (100%), [М+Н]+, соединение 178т: 0,111 г, 82%: т/ζ: 347 [М+Н]+, соединение 178п: 0,24 г, 83%: т/ζ: 347 (100%), [М+Н]+, соединение 178о: 0,097 г, 45%: т/ζ: 347 (100%), [М+Н]+.
Соединение 179а.
Соединение 178а (18 мг, 0,06 ммоль) растворяли в смеси 3:1 МеОН/ТГФ (1,6 мл) и добавляли 30% метоксид натрия (0,066 мл, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 5,5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного КН2РО4 и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕкОАс и промывали солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 179а (13,3 мг, 74%).
Таблица 12
Соединения 179Ь-179о (схема 31)
Название соединения К 178Ь-о ммоль МеОИа в МеОН (30% по весу, мл) МеОН (мл) Выход (%)
179Ь Ме 0,45 не указано не указано количественный
179с изо-Рг 0,588 0,55 20 77
179ά Н 0,625 0,60 20 76
179е РЪ 0,711 0,67 10 92
17Э£ трет-Ви 0,464 0,44 10 81
179д СР3 0,518 0,49 10 80
179Ь 4-С1-РП 0,392 0,37 10 92
179ί 2 - С1 - РЬ. 0,82 0,77 20 68
179з 3-Ме-РЬ. 0,369 0,35 10 90
179к 4-МеО-РЬ 0,362 0,34 10 91
1791 Ме-триазол 1,02 0, 96 20 82
179т 3-пиридил 0,320 0,30 10 72
179п 4-пиридил 0,71 0,66 20 количественный
1790 2-пиридил 0,28 0,27 25 65
Общий способ 1.
Соединение 178Ь-о (смотрите табл. 12 относительно количества) растворяли в МеОН (смотрите табл. 12 относительно количества) и добавляли 30% ЫаОМе в МеОН (смотрите табл. 12 относительно количества). Смесь перемешивали в атмосфере Ы2 при 50°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕкОАс и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (водн.), насыщенным раствором ЫаС1 (водн.), затем сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соответствующие производные:
соединение 179Ь: 0,13 г, количественный: т/ζ: 284 [М+Н]+, соединение 179с: 0,141 г, 77%: т/ζ: 312 [М+Н]+, соединение 179й: 0,128 г, 76%: т/ζ: 270 [М+Н]+, соединение 179е: 0,225 г, 92%: т/ζ: 346 [М+Н]+, соединение 179Г: 0,123 г, 81%: т/ζ: 326 [М+Н]+, соединение 179д: 0,140 г, 80%: т/ζ: 338 [М+Н]+, соединение 179й: 0,137 г, 92%: т/ζ: 380, 382 (3:1) [М+Н]+, соединение 179Ϊ: 0,21 г, 68%: т/ζ: 380/382 (100/52%) [М+Н]+, соединение 179): 0,119 г, 90%: т/ζ: 360 [М+Н]+, соединение 179к: 0,123 г, 91%: т/ζ: 376 [М+Н]+, соединение 1791: 0,31 г, 82%: т/ζ: 367 (100%) [М+Н]+, соединение 179т: 0,080 г, 72%: т/ζ: 347 [М+Н]+, соединение 179п: 0,25 г, больше 100%: т/ζ: 347 (100%) [М+Н]+, соединение 179о: 0,063 г, 65%: т/ζ: 347 (100%) [М+Н]+.
Соединение ТХ63528.
Соединение 179а (13,3 мг, 0,044 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (0,26 мл), добавляли охлажденный до 0°С раствор дибромдиметилгидантоина (8,0 мг, 0,028 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ, как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин (0,034 мл, 0,416 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали ЕкОАс и промывали солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕкОАс/гексан), получая соединение ТХ63528 (6,5 мг, 50%), т/ζ: 298 [М+Н]+.
- 108 025568
Таблица 13
Соединения схемы 31
Название соединения К 179Ъ-о (ммоль) ΌΒΟΜΗ (ммоль) Пиридин (мл) Выход (%)
ТХ63468 Ме 0,45 не указано не указано 51
ТХ63534 изо-Рг 0,454 0,273 0,37 38
ТХ63542 Н 0,478 0,29 0,37 54
ТХ63552 РЬ 0,652 0,392 0,53 51
ТХ63561 трет-Ви 0,377 0,227 0,30 44
ТХ63567 СРЭ 0,415 0,248 0,34 38
ТХ63582 4-С1-РЬ 0,361 0,217 0,30 35
ТХ63612 2-С1-РК 0,56 0,28 0,45 67
ТХ63583 3-Ме-РЬ 0,330 0,199 0,27 35
ТХ63590 4-МеО-РЬ 0,328 0,196 0,27 38
ТХ63628 Ме-триазоле 0,84 0,42 0,70 23
ТХ63586 3-триазол 0,232 0,140 0,20 26
ТХ63636 4-триазол 0,71 0,35 0,60 51
ТХ63641 2-триазол 0,18 0,091 0,15 25
Общий способ К.
Соединение 179Ь-о (смотрите табл. 13 относительно количества) растворяли в сухом ДМФА (10 мл) и раствор охлаждали до 0°С в атмосфере Ы2. Добавляли дибромдиметилгидантоин (БВБМН) (смотрите табл. 13 относительно количества) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли пиридин (смотрите табл. 13 относительно количества) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1б ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (водн.), насыщенным раствором КН2РОд (водн.), насыщенным раствором ЫаС1 (водн.), затем сушили над МдЗОд и концентрировали, получая соответствующие производные:
соединение ТХб34б8: б5 мг, 51%: 'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,88 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 3,00 (дд, 1Н, 1=б,3, 17,2 Гц), 2,85 (ддд, 1Н, 1=7, б, 11,4, 17,2 Гц), 2,73 (с, 3Н), 2,21 (дд, 1Н, 1=2,2, 12,5 Гц), 2,0б (м, 1Н), 1,9б (м, 1Н), 1,48 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н); т/ζ: 282 [М+Н]+;
соединение ТХб3534: 53 мг, 38%: 1Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,88 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 3,18-3,27 (м, 1Н), 3,00 (дд, 1Н, 1=15,0, 10,0 Гц), 2,81-2,91 (м, 1Н), 2,24 (дд, 1Н, 1=10,0, 5,0 Гц), 2,03-2,09 (м, 1Н), 1,902,01 (м, 1Н), 1,48 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н); т/ζ: 310 [М+Н]+;
соединение ТХб3542: 5б,8 мг, 54%: 1Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 9,04 (шир.с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,55 (шир.с, 1Н), 3,02 (дд, 1Н, 1=б,1, 17,5 Гц), 2,92-2,84 (м, 1Н), 2,20 (дд, 1Н, 1=1,8, 12,б Гц), 2,0б-2,02 (м, 1Н), 1,93 (дддд, 1Н, 1=б,5, 12,0, 12,3, 12,б Гц), 1,45 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н); т/ζ: 2б8 [М+Н]+;
соединение ТХб3552: 114 мг, 51%: 1Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,95 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,43 (м, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 3,03 (дд, 1Н, 1=б,1, 17,5 Гц), 2,92-2,85 (м, 1Н), 2,25 (д, 1Н, 1=12,4 Гц), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,99-1,92 (м, 1Н), 1,51 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н); т/ζ: 344 [М+Н]+;
соединение ТХб35б1: 54 мг, 44%: 1Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,81 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 2,95 (дд, 1Н, 1=0,0, 17,3 Гц), 2,80 (дддд, 1Н, 1=7,3, 8,8, 8,9, 11,4 Гц), 2,20 (дд, 1Н, 1=1,9, 12,5 Гц), 2,03-1,99 (м, 1Н), 1,91 (дддд, 1Н, 1=б,4, 12,3, 12,5, 12,б Гц), 1,43 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н), 1,28 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н); т/ζ: 324 [М+Н]+;
соединение ТХб35б7: 52 мг, 38%: 1Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,70 (с, 1Н), 8,б7 (с, 1Н), 3,12 (дд, 1Н, 1=б,1, 18,1 Гц), 2,9б (дддд, 1Н, 1=7,5, 9,1, 9,3, 10,9 Гц), 2,23 (дд, 1Н, 1=2,1, 12,8 Гц), 2,12-2,08 (м, 1Н), 1,98 (дддд, 1Н, 1=б,б, 12,б, 13,0, 13,3 Гц), 1,49 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н); т/ζ: 33б [М+Н]+;
соединение ТХб3582: 47 мг, 35%: 1Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,90 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,39 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,4б (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 3,04 (дд, 1Н, 1=5,8, 17,4 Гц), 2,92-2,85 (м, 1Н), 2,24 (дд, 1Н, 1=1,8, 12,5 Гц), 2,08-2,04 (м, 1Н), 2,01-1,93 (м, 1Н), 1,51 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н); т/ζ: 378, 380 (100/38%) [М+Н]+;
соединение ТХб3б12: 140 мг, б7%: 1Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,88 (с, 1Н), 8,бб (с, 1Н), 7,79-7,81 (м, 1Н), 7,51-7,54 (м, 1Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 3,08 (дд, 1Н, 1=20, 5 Гц), 2,90-2,97 (м, 1Н), 2,28 (дд, 1Н, 1=15, 2,5 Гц), 1,95-2,11 (м, 2Н), 1,53 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,2б (с, 3Н); т/ζ: 378/380 (100/39%) [М+Н]+;
соединение ТХб3583: 30 мг, 35%: 1Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,95 (с, 1Н), 8,5б (с, 1Н), 8,23 (шир.с, 2Н), 7,44-7,30 (м, 2Н), 3,04-3,01 (м, 1Н), 2,91-2,84 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,25 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 2,07-1,95 (м, 2Н), 1,51 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н); т/ζ: 358 [М+Н]+;
соединение ТХб3590: 47 мг, 38%: 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,98 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,43 (д, 2Н, 1=10,0 Гц), 7,05 (д, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,92 (с, 3Н), 3,05 (дд, 1Н, 1=20,0, 5,0 Гц), 2,85-2,95 (м, 1Н), 2,28 (дд, 1Н, 1=10,0, 5,0 Гц), 1,94-2,13 (м, 2Н), 1,54 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н); т/ζ: 374 [М+Н]+;
соединение ТХб3б28: 70 мг, 23%: 1Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 8,93 (с, 1Н), 8,б5 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 3,09 (дд, 1Н, 1=б,2, б,1 Гц), 2,93 (м, 1Н), 2,8б (с, 3Н), 2,28 (дд, 1Н, 1=1,8, 1,8 Гц), 2,03 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н); т/ζ: 3б5 (100%) [М+Н]+;
соединение ТХб358б: 21 мг, 2б%: 1Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 9,б9 (с, 1Н), 8,91 (дт, 1Н, 1=1,5, 8,0
- 109 025568
Гц), 8,86 (с, 1Н), 8,75 (дд, 1Н, 1=1,0, 4,8 Гц), 8,63 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1Н, 1=5,0, 7,9 Гц), 3,08 (дд, 1Н, 1=6,0, 17,9 Гц), 2,93 (дддд, 1Н, 1=7,3, 9,0, 9,0, 11,0 Гц), 2,25 (дд, 1Н, 1=2,3, 12,6 Гц), 2,11-2,06 (м, 1Н), 2,02-1,94 (дддд, 1Н, 1=6,5, 12,5, 12,9, 13,5 Гц), 1,52 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); т/ζ: 345 [М+Н]+;
соединение ТХ63636: 120 мг, 51%: Ή-ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8,94 (с, 1Н), 8,83 (д, 2Н, 1=5,14), 8,68 (с, 1Н), 8,32 (д, 2Н, 1=5,45), 3,12 (дд, 1Н, 1=6,17, 11,64, 6,04 Гц), 3,02-2,92 (м, 1Н), 2,30 (дд, 1Н, 1=1,93, 10,6, 2,03), 2,17-1,97 (м, 2Н), 1,57 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н); т/ζ: 345 (100%) [М+Н]+;
соединение ТХ63641: 15 мг, 25%: Ή-ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8,98 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н, 1=7,7), 7,92 (т, 1Н, 7,2, 7,2), 7,49 (т, 1Н, 1=5,25, 5,7), 3,14 (дд, 1Н, 1=5,99, 12,01, 5,25 Гц), 3,042,91 (м, 1Н), 2,31 (д, 1Н, 1=11,88), 2,18-1,94 (м, 2Н), 1,57 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н); т/ζ: 345 (100%), [М+Н]+.
Соединение 180.
Раствор соединения 25 (1,4 г, 5,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к кипящей смеси диметилкарбоната (6 экв.) и №-)Н (избыток) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили раствором КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 180 (1,5 г, 87%) в виде твердого остатка, т/ζ: 311 [М+Н]+.
Соединение 181.
Раствор гидрохлорида ацетамид (5,3 г, 55 ммоль) и пиперидина (2,4 г, 28 ммоль) в изо-РгОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли соединение 184 (1,5 г, 4,8 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 15-65% ЕЮАс в гексане), получая соединение 181 (0,95 г, 62%) в виде твердого остатка, т/ζ: 319 [М+Н]+.
Соединение 182.
Соединение 185 (468 мг, 1,47 ммоль) растворяли в СНС13 (15 мл) и добавляли охлажденный до 0°С раствор триэтиламина (1,5 экв.) и ТГ2О (1,1 экз.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-15% ЕЮАс в гексане), получая соединение 182 (548 мг, 83%) в виде твердого остатка, т/ζ: 451 [М+Н]+.
Соединение 183.
Смесь соединения 182 (548 мг, 1,22 ммоль), фенилбороновой кислоты (1,2 экв.), РЬ3Р (0,36 экв.), К3РО4 (3 зкв.) и ЭМЕ барботировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли Ρά(ΟАс)2 (0,18 экв.), и барботирование Ν2 продолжали в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 5 до 35% ЕЮАс в гексане), получая соединение 183 (380 мг, 83%) в виде грязнобелого твердого остатка: т/ζ: 379 [М+Н]+.
Соединение 184.
Соединение 183 (0,38 г, 1,0 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл), затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 184 (0,36 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 335 [М+Н]+.
Соединение 185.
Соединение 184 (0,36 г, 1,0 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили раствором КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 184 (0,37 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 363 [М+Н]+.
Соединение 186.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 185 (0,37 г, 1,0 ммоль) в этаноле перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 186 (0,37 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 360 [М+Н]+.
Соединение 187.
Соединение 186 (0,37 г, 1,0 ммоль) растворяли в смеси 2/1 ТГФ/метанол и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили добавлением насыщенного раствора КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 187 (0,37 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 360 [М+Н]+.
- 110 025568
Соединение ТХ63529.
Соединение 187 (0,37 г, 1,0 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 2 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-25% ЕЮАс в гексане), получая соединение ТХ63529 (0,24 г, 67%) в виде белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,86 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,50 (с, 3Н), 2,88 (м, 1Н), 2,76 (дд, 1Н, 1=5,8, 17,0 Гц, 1Н), 2,67 (с, 3Н), 2,36 (дд, 1Н, 1=2,0, 12,4 Гц), 1,92 (м, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 1,47 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н); т/ζ: 358 [М+Н]+.
Соединение 188.
Смесь соединения 26 (148 мг, 0,53 ммоль) и мочевину (2 экв.) в диоксане перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли уксусной кислотой (0,2 мл) и водой (2 мл) и концентрировали. Остаток разбавляли 1н. НС1 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 188 в виде коричневого масла, т/ζ: 305 [М+Н]+.
Соединение 189.
Сединение 188 растворяли в МеОН и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, экстрагировали ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 189 (98 мг, 71%) в виде твердого остатка, т/ζ: 261 [М+Н]+.
Соединение 190.
Соединение 189 (98 мг, 0,38 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли дополнительное количество этилформиата (5 мл) и реакционную смесь выдерживали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали раствором ΚΗ2ΡΟ4 (водн.), затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 25 до 100% ЕЮАс/гексан), получая соединение 190 (52,7 мг, 49%) в виде твердого остатка, т/ζ: 289 [М+Н]+.
Соединение 191.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 190 (52,7 мг, 0,18 ммоль). Добавляли смесь 9:1 этанол/вода, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая соединение 191 в виде твердого остатка, т/ζ: 286 [М+Н]+.
Соединение 192.
Соединение 191 растворяли в смеси 3:1 МеОН/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН), реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 6 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением НОАс и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% ΜеΟΗ/СΗ2С12), получая соединение 192 (7,8 мг, 15%) в виде твердого остатка, т/ζ: 286 [М+Н]+.
Соединение ТХ63553.
Соединение 192 (7,8 мг, 0,027 ммоль) растворяли в сухом ДМФА, добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоика и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 30 мин), как определено тонкослойной хроматографией. Добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 8% МеОН/СН2С12), затем препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, ЕЮАс), получая соединение ТХ63553 (2,4 мг, 31%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 8,74 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,23 (шир.с, 1Н), 2,84 (дд, 1Н, 1=6,5, 16,6 Гц), 2,71-2,64 (м, 1Н), 2,14 (дд, 1Н, 1=2,0, 12,5 Гц), 1,94-1,85 (м, 2Н), 1,47 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н); т/ζ: 284 [М+Н]+.
Соединение 193.
Раствор соединения 129 (898 мг, 3,37 ммоль), гидрохлорида ацетамида (3,2 г, 34 ммоль) и пиперидина (2,0 мл, 20 ммоль) в изо-РЮН (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем концентрировали. Остаток растворяли в СНС13, промывали 10% раствором ЫНЮН (водн.) и солевым
- 111 025568 раствором, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮЛс в гексане), получая соединение 193 (464 мг, 48%) в виде твердого остатка, т/ζ: 289 [М+Н]+.
Соединение 194.
Соединение 193 (464 мг, 1,61 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли 10% раствором ИН4ОН (водн.) и экстрагировали СНС13, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 193 (371 мг, 94%) в виде твердого остатка, т/ζ: 245 [М+Н]+.
Соединение 195.
Соединение 194 (371 мг, 1,52 ммоль) растворяли в бензоле (20 мл), затем добавляли этилформиат (1,25 мл) и 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем концентрировали. Смесь разбавляли раствором КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕЮЛс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 194 (371 мг, 90%) в виде твердого остатка, т/ζ: 273 [М+Н]+.
Соединение 196.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 195 (371 мг, 1,36 ммоль) в этаноле перемешивали в течение 16 ч при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором ИаНСО3 (водн.) и экстрагировали ЕЮЛс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 196 (361 мг, 98%) в виде твердого остатка, т/ζ: 270 [М+Н]+.
Соединение 197.
Соединение 196 (361 мг, 1,34 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли ЕЮЛс, затем промывали насыщенным раствором КН2РО4 и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 197 (287 мг, 80%) в виде твердого остатка, т/ζ: 270 [М+Н]+.
Соединение ТХ63554.
Соединение 197 (287 мг, 0,80 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 1 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли ЕЮЛс, затем промывали насыщенным раствором КН2РО4 и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮЛс в гексане), получая соединение ТХ63554 (145 мг, 51%) в виде твердого остатка.
’Н-ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8,89 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 2,96 (дд, 1Н, 1=6,8, 17,5 Гц), 2,86 (ддд, 1Н, 1=7,0, 10,9, 17,1 Гц), 2,74 (с, 3Н), 2,60 (кв.д, 1Н, 1=6,7, 13,1 Гц), 2,15 (м, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); т/ζ: 268 [М+Н]+.
Соединение 198.
Раствор соединения 129 (330 мг, 1,24 ммоль), гидрохлорида ацетамид (1,94 г, 12,4 ммоль) и пиперидина (0,74 мл, 7,5 ммоль) в изо-РгОН (10 мл) выдерживали при 85°С в течение 4 дней, затем концентрировали. Остаток растворяли в СНС13, промывали 10% раствором ИН4ОН (водн.) и солевым раствором, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20% ЕЮЛс в гексане), получая соединение 198 (260 мг, 60%) в виде твердого остатка, т/ζ: 351 [М+Н]+.
Соединение 199.
Соединение 198 (260 мг, 0,74 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 3н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли 10% ИН4ОН (водн.) и экстрагировали СНС13, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 199 (217 мг, 95%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: 307 [М+Н]+.
Соединение 200.
Соединение 199 (217 мг, 0,71 ммоль) растворяли в бензоле (20 мл), затем добавляли этилформиат (1,25 мл) и 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем концентрировали. Смесь разбавляли КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕЮЛс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая соединение 200 (216 мг, 91%) в виде твердого остатка, т/ζ: 335 [М+Н]+.
Соединение 201.
Смесь гидроксиламингидрохлорида и соединения 200 (216 мг, 0,65 ммоль) в этаноле перемешивали в течение 4 ч при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮЛс, промывали насыщенным раствором ИаНСО3 (водн.) и солевым раство- 112 025568 ром, сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 200 (190 мг, 89%) в виде твердого остатка, т/ζ: 332 [М+Н]+.
Соединение 202.
Соединение 201 (190 мг, 0,57 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли Е!ОАс, затем промывали насыщенным раствором КН2РО4 и солевым раствором, сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 201 (228 мг, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 332 [М+Н]+.
Соединение ТХ63569.
Соединение 202 (228 мг, 0,57 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 1 ч), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли Е!ОАс, затем промывали насыщенным раствором КН2РО4 и солевым раствором, сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% Е!ОАс в гексане), получая соединение ТХ63569 (68 мг, 36%) в виде твердого остатка.
1Н-ЯМР (500 МГц, 9,01 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,49 (м, 2Н), 7,55 (м, 3Н), 3,04 (дд, 1Н, 1=6,5,
17,8 Гц), 2,94 (ддд, 1Н, 1=7,3, 11,3, 17,8 Гц), 2,64 (кв.д, 1Н, 1=6,7, 12,7 Гц), 2,22 (м, 2Н), 1,88 (м, 1Н), 1,51 (с, 3Н), 1,37 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); т/ζ: 330 [М+Н]+.
Соединение 203.
Соединение 25 (0,297 г, 1,18 ммоль) растворяли в ОСМ (50 мл) и добавляли М§Вг-Е12О (0,776 г, 3,0 ммоль), с последующим добавлением изо-Рг2МЕ1 (0,42 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 40 мин, в течение которых реакционная смесь постепенно становилась оранжевой. Добавляли по каплям бензоилхлорид (0,347 г, 2,44 ммоль) в ОСМ (3 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором МаНСО3 (10 мл), слои разделяли, и органический слой сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали до красноватого масла. Продукт исследовали масс-спектрометрическим анализом, МС: т/ζ: [М+Н]+ 357,0. Данный неочищенный материал применяли непосредственно на следующей стадии. Остаток растворяли в Е!ОН (16 мл), и газообразный азот барботировали через раствор в течение 5 мин. Добавляли шприцом фенилгидразин (0,5 мл, 5,08 ммоль) и плотно закрытую пробирку выдерживали в течение ночи при 80°С и перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали досуха, растворяли в Е!ОАс (80 мл), промывали насыщенным водным раствором КН2РО4 (15 мл) и насыщенным водным раствором МаНСО3 (15 мл), сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали до красного масла. Продукт исследовали масс-спектрометрическим анализом, МС: т/ζ: [М+Н]+ 429,1. Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии. Неочищенную кетальную смесь растворяли в МеОН (20 мл) и добавляли 1н. НС1 (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали, и остаток распределяли между Е!ОАс и насыщенным водным раствором МаНСО3 (20 мл). Органический слой сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали до красного масла/твердого остатка. Масло/твердый остаток хроматографировали последовательно 3 раза на силикагеле (230-400 меш, 26 г), применяя смесь 20% гексан/ЕЮАс, получая более полярный изомер (203, 94,4 мг) с небольшим количеством менее полярной примеси. МС: т/ζ: [М+Н]+ 385,1.
Соединение 204.
Соединение 203 (91 мг, 0,237 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли раствором КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 204 (90 мг), т/ζ: [М+Н]+ 413,1.
Соединение 205.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 203 (90 мг, 0,22 ммоль). Добавляли смесь 9:1 Е!ОН/Н2О, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (230400 меш, 10 г), применяя смесь 20% гексан/ЕЮАс в виде бледно-желтого стеклообразного остатка, получая соединение 205 (22,8 мг), т/ζ: [М+Н]+ 410,1.
Соединение 206.
Соединение 205 (22,8 мг, 0,054 ммоль) растворяли в смеси 3:1 МеОН/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 6 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора КН2РО4 и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над М§§О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая соединение 206 (22 мг) в
- 113 025568 виде грязно-белой пены. Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии.
Соединение ТХ63605.
Соединение 206 (22 мг, 0,038 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 30 мин), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток хроматографировали дважды на силикагеле, применяя смесь 3:1 гексан/ЕЮАс, затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией, применяя смесь 3:1 гексан/ЕЮАс, получая соединение ТХ63605 (4,5 мг) в виде стеклообразного остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, δ 7,73-7,76 (м, 2Н), 7,36-7,60 (м, 9Н), 3,00-3,08 (м, 1Н), 2,85-2,95 (м, 1Н),
2,41-2,44 (м, 1Н), 1,92-2,10 (м, 2Н), 1,62 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 408,1.
Соединение 208.
Соединение 207 (4,0 г, 19 ммоль) растворяли в трет-ВиОН и добавляли раствор КО-трет-Ви в третВиОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и добавляли йодметан. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре, гасили насыщенным раствором ЧН4С1 (водн.) и концентрировали. Смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% ЕЮАс в гексане), получая соединение 208 (2,5 г, 55%) в виде бледно-желтой жидкости, т/ζ: 177 (М-СН3ОСН2ОН).
Соединение 209.
Соединение 208 (2,5 г, 10 ммоль) растворяли в ЕЮАс в атмосфере Ч2 и добавляли 10% Рй/С. Колбу тщательно продували Н2 и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая соединение 209 (2,5 г, 99%) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, δ 4,70 (д, 1Н, 1=7 Гц), 4,61 (д, 1Н, 1=7 Гц), 3,65 (т, 1Н, 1=6 Гц), 3,38 (с,
3Н), 2,58 (тд, 1Н, 1=7,17 Гц), 2,25 (тд, 1Н, 1=7,17 Гц), 1,91 (м, 3Н), 1,77 (м, 2Н), 1,53 (м, 1Н), 1,23 (с, 6Н), 1,10 (м, 1Н), 1,01 (с, 3Н).
Соединение 210.
Смесь соединения 209 (2,5 г, 10 ммоль), этиленгликоля и гидрата п-толуолсульфокислоты в толуоле кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным раствором ЧаНСО3 (водн.) и солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в СН2С12 и добавляли РОС (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит (элюировали СН2С12) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% ЕЮАс в гексане), получая соединение 210 (1,8 г, 73%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (500 МГц, δ 3,90 (м, 4Н), 2,33 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 1,94 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,72 (м, 2Н), 1,49 (м, 1Н), 1,26 (м, 1Н), 1,25 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н).
Соединение 211.
Соединение 210 (0,81 г, 3,4 ммоль) растворяли в этилформиате (8,2 мл), охлаждали до 0°С и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН, 9,6 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли трет-ВиОМе, охлаждали до 0°С и гасили концентрированной НС1 (4,25 мл). Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 211 (0,92 г, количественный) в виде вязкого масла, т/ζ: 267 [М+Н]+.
Соединение 212.
Смесь 211 (0,90 г, 3,4 ммоль) и метилгидразина (0,20 г, 4,4 ммоль) в этаноле (20 мл) выдерживали при 65°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 50 до 75% ЕЮАс в гексане), получая соединение 212 (0,25 г, 27%) в виде вязкого масла, т/ζ: 277 [М+Н]+.
Соединение 213.
Соединение 212 (0,25 г, 0,91 ммоль) растворяли в ТГФ и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ЧаНСО3 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 213 (0,19 г, 90%) в виде твердого остатка, т/ζ: 233 [М+Н]+.
Соединение 214.
Раствор соединения 213 (0,27 г, 1,2 ммоль) в ТГФ добавляли к -78°С раствору БЭА (2,5 экв.) в ТГФ.
Реакционную смесь перемеривали при -78°С в течение 30 мин, затем добавляли раствор ТкСЧ (1,3 экв.) в
ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 30 мин, затем гасили насыщенным раствором ЧН4С1 (водн.) и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбав- 114 025568 ляли водой и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% Е!ОАс в СН2С12), получая соединение 214 (0,24 г, 80%) в виде твердого остатка, т/ζ: 258 [М+Н]+.
Соединение ТХ63436.
Соединение 214 (90 мг, 0,35 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли пиридин, и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали 1н. НС1 (водн.), насыщенным раствором NаНСΟз (водн.) и солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток перекристаллизовывали из ЕЮАс, получая соединение ТХ63436 (41 мг, 46%) в виде кристаллического твердого остатка.
’Н-ЯМР (500 МГц, δ 7,24 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,95 (шир.т, 1Н, 1=10 Гц), 2,82 (дд, 1Н, 1=8, 15 Гц), 2,18 (дд, 1Н, 1=10, 15 Гц), 1,81 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); т/ζ: 256 [М+Н]+.
Соединение 216.
Соединение 215 (2,8 г, 9,5 ммоль) растворяли в ТГФ (75 мл) в атмосфере Ν2 и добавляли 10% Рб/С (0,25 г). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и колбу тщательно продували Н2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 8 ч, затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Колбу снова охлаждали до 0°С и добавляли дополнительную порцию 10% Рб/С (0,20 г). Колбу тщательно продували Н2 и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 8 ч, затем перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (50 мл) и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН, 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Смесь разбавляли насыщенным раствором МН4С1 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 3 до 5% ЕЮАс в гексане), получая соединение 216 (1,18 г, 42%) в виде масла, т/ζ: 297 [М+Н]+.
Соединение 217.
Смесь соединения 216 (0,95 г, 3,2 ммоль), этиленгликоля и гидрата п-толуолсульфокислоты в толуоле кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NаНСΟ3 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 217 (1,09 г, количественный) в виде масла, т/ζ: 342 [М+Н]+.
Соединение 218.
Соединение 217 (1,33 г, 3,91 ммоль) растворяли в ТГФ и добавляли гидрат ТВАР (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, причем добавляли дополнительные порции гидрата ТВАР (0,55 экв.) через 8 и 24 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором №НСО3 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 40% ЕЮАс в гексане), получая соединение 218 (0,83 г, 94%) в виде твердого остатка, т/ζ: 227 [М+Н]+.
Соединение 219.
Соединение 218 (0,83 г, 3,67 ммоль) растворяли в СН2С12 и добавляли РОС (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит (элюировали СН2С12) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% ЕЮАс в гексане), получая соединение 219 (0,82 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 225 [М+Н]+.
Соединение 220.
Соединение 219 (0,80 г, 3,6 ммоль) растворяли в этилформиате, охлаждали до 0°С и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором МН4С1 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 220 (0,90 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 253 [М+Н]+.
Соединение 221.
Смесь соединения 220 (0,70 г, 2,8 ммоль) и метилгидразина (0,32 г, 6,9 ммоль) в этаноле (13 мл) выдерживали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 80 до 100% ЕЮАс в гексане), получая грязно-белый твердый остаток. Остаток растворяли в ТГФ и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаНСΟ3 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 221 (0,50 г, 83%) в виде твердого остатка, т/ζ: 219 [М+Н]+.
Соединение 222.
Соединение 221 (225 мг, 1,03 ммоль) растворяли в этилформиате, охлаждали до 0°С и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь нагревали до комнатной температуры и пере- 115 025568 мешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором КΗ2ΡΟ4 (водн.) и экстрагировали Ε!ΟΑс, затем промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали, получая соединение 222 (0,28 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 247 [М+Н]+.
Соединение 223.
Соединение 222 (0,28 г, 1,03 ммоль) растворяли в смеси 9/1 этанол/вода и добавляли гидроксиламингидрохлорид. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором ЧаΗСΟз (водн.) и экстрагировали Ε!ΟΑс, затем сушили над МдЗО4 и концентрировали, получая соединение 223 (0,26 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 244 [М+Н]+.
Соединение 224.
Соединение 223 (0,25 г, 1,03 ммоль) растворяли в смеси 1/1 метанол/ТГФ, добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН), реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора КΗ2ΡΟ4 и экстрагировали Ε!ΟΑс, затем промывали солевым, раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали, получая соединение 224 (0,15 г, 60%) в виде твердого остатка, т/ζ: 244 [М+Н]+.
Соединение ТХ63533.
Соединение 224 (150 мг, 0,62 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли пиридин и затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Ε!ΟΑс и промывали 1н. ΗΟ1 (водн.), насыщенным раствором ЧаΗСΟз (водн.) и солевым раствором, затем сушили над МдЗО4 и концентрировали. Объединенные водные фракции экстрагировали ΟΗΟ13, который сушили над МдЗО4 и концентрировали. Объединенный неочищенный продукт очищали последовательной колоночной хроматографией, вначале (силикагель, 50% Ε!ΟΑс в ΟΗ2Ο12), затем (силикагель, 2% МеОН в ΟΗ2Ο12), получая соединение ТХ63533 (30 мг, 20%) в виде твердого остатка.
Л-ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,28 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 2,95 (ддд, 1Н, 1=6,2, 10,8, 13,9 Гц), 2,86 (кв.д, 1Н, 1=6,5, 13,7 Гц), 2,73 (дд, 1Н, 1=6,1, 13,9 Гц), 2,46 (дд, 1Н, 1=10,8, 13,9 Гц), 1,36 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н, 1=6,6 Гц); т/ζ: 242 [М+Н]+.
Соединение 225.
Соединение 216 (0,61 г, 2,1 ммоль) растворяли в МеСЧ, затем добавляли гексаметилдисилазан (10 экв.) и ЧаI (5 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли хлортриметилсилан (5 экв.) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ΝΗ4Ο1 (водн.) и экстрагировали Ε!ΟΑс, затем промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали. Остаток растворяли в Ε!ΟΑс, фильтровали через короткий слой силикагеля (элюировали Ε!ΟΑс) и концентрировали. Остаток растворяли в МеСЧ, добавляли Рб(ОАс)2 (2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через короткий слой силикагеля (элюировали Ε!ΟΑс), промывали насыщенным раствором ЧаΗСΟ3 (водн.) и солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% Ε!ΟΑс в гексане), получая соединение 225 (0,48 г, 79%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: 295 [М+Н]+.
Соединение 226.
Раствор соединения 225 (0,47 г, 1,6 ммоль) в ТГФ добавляли к 0°С раствору КИМОЗ (2 экв.) в ТТФ. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли метилйодид (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο1 (водн.) и экстрагировали Ε!ΟΑс, затем промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 5 до 10% Ε!ΟΑс в гексане), получая соединение 226 (0,40 г, 81%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: 309 [М+Н]+.
Соединение 227.
Соединение 226 (0,39 г, 1,3 ммоль) растворяли в ТГФ в атмосфере Ч2 и добавляли 10% Рб/С. Колбу тщательно продували Н2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая соединение 227 (0,39 г, 99%) в виде масла, т/ζ: 311 [М+Н]+.
Соединение 228.
Соединение 227 (0,39 г, 1,3 ммоль) растворяли в ΟΗ2Ο12 (2 мл), затем добавляли метилэтилдиоксолан (3 мл), этиленгликоль (1 капля) и п-толуолсульфокислоту (кат.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, гасили насыщенным раствором ЧаΗСΟ3 (водн.) и экстрагировали Ε!ΟΑс, затем промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали, получая соединение 228 (0,44 г, 99%) в виде масла, т/ζ: 355 [М+Н]+.
Соединение 229.
Соединение 228 (0,44 г, 1,3 ммоль) растворяли в ТТФ и добавляли раствор ТВАР в ТГФ (1,0 М, 2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, причем порции
- 116 025568
ТВАР гидрата (0,65 экв.) добавляли через 24 и 48 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором НаНСОз (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 40% ЕЮАс в гексане), получая соединение 229 (0,27 г, 89%) в виде твердого остатка, т/ζ: 241 [М+Н]+.
Соединение 230.
Соединение 229 (0,27 г, 1,1 ммоль) растворяли в СН2С12 и добавляли РОС (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит (элюировали СН2С12) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20% ЕЮАс в гексане), получая соединение 230 (0,24 г, 90%) в виде твердого остатка, т/ζ: 239 [М+Н]+.
Соединение 231.
Соединение 230 (0,23 г, 0,97 ммоль) растворяли в этилформиате, охлаждали до 0°С и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором НН4С1 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 231 (0,29 г, количественный) в виде твердого остатка, т/ζ: 267 [М+Н]+.
Соединение 232.
Смесь соединения 231 (0,29 г, 0,97 ммоль) и метилгидразина (90 мг, 2,0 ммоль) в этаноле (0,5 мл) выдерживали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 75% ЕЮАс в гексане), получая белый твердый остаток. Остаток растворяли в ТГФ и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором НаНСО3 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 232 (0,17 г, 7 6%) в виде твердого остатка, т/ζ: 233 [М+Н]+.
Соединение 233.
Соединение 232 (0,17 г, 0,73 ммоль) растворяли в этилформиате, охлаждали до 0°С и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 233 (0,19 г, 96%) в виде твердого остатка, т/ζ: 261 [М+Н]+.
Соединение 234.
Соединение 233 (0,19 г, 0,73 ммоль) растворяли в смеси 8/1 этакол/вода и добавляли гидроксиламингидрохлорид. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором НаНСО3 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 234 (0,17 г, 91%) в виде бледно-желтого твердого остатка, т/ζ: 258 [М+Н]+.
Соединение 235.
Соединение 234 (0,17 г, 0,66 ммоль) растворяли в смеси 1/1 метанол/ТГФ, добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН), реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного КН2РО4 и экстрагировали ЕЮАс, затем промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс в СН2С12), получая соединение 235 (0,12 г, 71%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: 258 [М+Н]+.
Соединение ТХ63559.
Соединение 235 (0,12 г, 0,47 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли пиридин и затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс в СН2С12), получая соединение ТХ63559 (85 мг, 71%) в виде твердого остатка.
1 Н-ЯМР (500 МГц, СНСР) δ 8,29 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,11 (дд, 1Н, 1=6,3, 11,3 Гц), 2,67 (дд, 1Н, 1=6,3, 13,8 Гц), 2,60 (дд, 1Н, 1=11,4, 13,6 Гц), 1,40 (с, 6Н), 1,32 (с, 3Н); т/ζ: 256 [М+Н]+.
Соединение 236.
К раствору соединения 68 (260 мг, 0,70 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Е13Н (0,5 мл) и СФ (6,7 мг, 0,035 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 15 мин. Добавляли ТМ5-ацетилен (207 мг, 2,11 ммоль) и (Рй3Р)2РйС12 (14,8 мг, 0,021 ммоль) и смесь выдерживали в герметично закрытой колбе при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и концентрировали. Флэш-хроматография (20% ЕЮАс/ОСМ) давала 9 мг (3%) соединения 236 в виде белого твердого остатка. МС (АРСЧ): т/ζ: 387,1 [М+Н]+.
- 117 025568
Соединение 237.
Соединение 236 (30 мг, 0,077 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли 1 М ΗΟ (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 3 дней, затем разбавляли насыщенным раствором NаΗС0з (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над М§§04 и концентрировали, получая 26 мг (98%) соединения 237 в виде масла. МС (ΛΡΟ): т/ζ: 343 [М+Н]+.
Соединение 238.
Раствор соединения 237 (26 мг, 0,076 ммоль) в этилформиате (3 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям №0Ме (0,2 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили добавлением насыщенного водного ΚΗ2Ρ04 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§04 и концентрировали, получая 26 мг (больше 100%) соединения 238 в виде масла. МС (АБС1): т/ζ: 299 [М+Н]+.
Соединение 239.
Соединение 238 (0,076 ммоль) растворяли в Βΐ0Η (3 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (5,8 мг, 0,084 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 60°С в течение ночи. Раствор охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором NаΗС0з (водн.) (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над М§§04 и концентрировали, получая 27 мг (больше 100%) соединения 239 в виде коричневого твердого остатка. МС (ΛΡΟ): т/ζ: 296 [М+Н]+.
Соединение 240.
Соединение 239 (0,076 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и МеОН (1 мл) и добавляли №ЮМе (0,1 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный ΚΗ2Ρ04 (10 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§04 и концентрировали. Флэш-хроматография (1:4 ЕЮАс/ПСМ) давала 11 мг (50%) соединения 240 в виде белого твердого остатка. МС (АГО): т/ζ: 296 [М+Н]+.
Соединение ТХ63651.
Соединение 240 (11 мг, 0,0,037 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ν,Ν'-дибромдиметилгидантоин (6,4 мг, 0,022 ммоль) и раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°С. Добавляли пиридин (0,05 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение ночи. После охлаждения раствор концентрировали в вакууме до коричневого масла. Флэш-хроматография (25% ΒЮΛс/гексан) давала 6 мг (55%) соединения ТХ63651 в виде белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,45 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,63 (с, 1Н), 2,85-2,78 (дд, 1Н, 1=5,9, 11,5, 5,6 Гц), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,18-2,13 (дд, 1Н, 1=1,9, 10,26, 1,9), 1,99-1,93 (м, 1Н), 1,92-180 (м, 1Н), 1,48 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); МС (АБО): т/ζ: 294 [М+Н]+.
Соединение 241.
Соединение 68 (305 мг, 0,826 ммоль) растворяли в ЭМАс (5 мл). К данному раствору добавляли Ζη(ί.’Ν)2 (65 мг, 0,56 ммоль), йррГ (95 мг, 0,17 ммоль) и №ьС03 (90 мг, 0,83 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Добавляли Ρά(0Λс)2 (20 мг, 0,09 ммоль), и азот барботировали в течение 10 мин. Суспензию выдерживали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 25 мл воды и экстрагировали эфиром (2x50 мл). Органические экстракты концентрировали, очищали на колонке с силикагелем, элюировали от 5 до 20% Βΐ0Λс/гексан, получая соединение 241 в виде грязно-белого твердого остатка (0,21 г, выход 80%). МС (АБО): [М+Н]+ 316.
Соединение 242.
Раствор соединения 241 (145 мг, 0,46 ммоль) в МеОН (5 мл) обрабатывали 3н. ΗΟ (водн.) (1,5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл) и насыщенным раствором NаΗС03 (водн.) (15 мл). Органический слой сушили над М§§04, концентрировали, получая соединение 241 в виде пены (120 мг, 96%). МС (АΡСI): [М+Н]+ 272.
Соединение 243.
К раствору соединения 242 (120 мг, 0,44 ммоль) в 5 мл ΗС00Βΐ при комнатной температуре добавляли по каплям 30% №ЮМе в МеОН (0,5 г, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и подкисляли насыщенным раствором ΚΗ2Ρ04 (водн.). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§04 и концентрировали в вакууме, получая соединение 243 (130 мг, выход 100%). МС (АБО): [М+Н]+ 300.
Соединение 244.
К раствору соединения 243 (130 мг, 0,44 ммоль) в 5 мл ΒЮΗ добавляли ΝΗ20Η·ΗΟ соль (62 мг, 2 экв.), и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§04 и концентрировали в вакууме, получая соединение 244 (130 мг,
- 118 025568
100%). МС (АРС1): [М+Н]+ 297.
Соединения 245 и 246.
К раствору соединения 244 (130 мг, 0,44 ммоль) в 2 мл ТГФ и 1 мл МеОН добавляли 30% ЫаОМе (0,66 г, 8 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с раствором КН2РО4 (насыщенный, 15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме, получая смесь соединений 245 и 246 (130 мг, выход 100%). МС (АРС1): 297 [М+Н]+ и 315.
Соединения ТХ63613 и ТХ63619.
К смеси соединений 245 и 246 (130 мг, 0,44 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли ЭВЭМН (72 мг, 0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г, 30 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали 10-100% ЕЮАс/гексан, собирая первый менее полярный дикарбонитрил ТХ63613 в виде грязно-белого твердого остатка (50 мг, выход 39%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,36 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 2,90 (дд, 1Н, 1=15, 5 Гц), 2,64 (ддд, 1Н, 1=15, 10, 5 Гц), 2,12 (д, 1Н, 1=10 Гц), 1,98 (дд, 1Н, 1=15, 5 Гц), 1,86 (ддд, 1Н, 1=25, 15, 5 Гц), 1,45 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н); МС (АРС1): [М+Н]+ 295; с последующим вторым более полярным карбоксамидом ТХ63619 в виде грязно-белого твердого остатка (10 мг, выход 8%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,46 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,85 (дд, 1Н, 1=15, 5 Гц), 2,62-2,66 (м, 1Н), 2,15 (д, 1Н, 1=10 Гц), 1,89-1,92 (м, 1Н), 1,71-1,84 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н); МС (АРС1): [М+Н]+ 313.
Соединение 247.
Соединение 241 (110 мг, 0,34 ммоль) добавляли к 10 мл МеОН, насыщенного НС1, и смесь выдерживали при 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой емкости. Реакционную смесь концентрировали и гасили К2СО3 (конц., 25 мл), и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Экстракты сушили над М§§О4 и концентрировали, получая соединение 247 в виде белого твердого остатка (105 мг, выход 100%). МС (АРС1): т/ζ: [М+Н]+ 305.
Соединение 248.
К раствору соединения 247 (105 мг, 0,36 ммоль) в 5 мл НСООЕ1 при комнатной температуре добавляли по каплям 30% ЫаОМе в МеОН (0,2 г, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и подкисляли насыщенным раствором КН2РО4 (водн.). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 247 (110 мг, выход 88%). МС (АРС1): т/ζ: [М+Н]+ 347.
Соединение 249.
К раствору соединения 248 (110 мг, 0,32 ммоль) в 5 мл ЕЮН добавляли ЫН2ОН-НС1 соль (50 мг, 2 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 249 (110 мг, 100%). МС (АРС1): т/ζ: [М+Н]+ 344.
Соединения 250 и 251.
К раствору соединения 248 (110 мг, 0,32 ммоль) в 2 мл ТГФ и 1 мл МеОН добавляли №ЮЕ1 (40 мг металлического Ыа в 1 мл ЕЮН, 5 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с КН2РО4 (насыщенный, 15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме, получая смесь соединений 250 и 251 (110 мг, выход 100%). МС (АРС1): т/ζ: [М+Н]+ 316 и 344.
Соединения ТХ63630 и ТХ63631.
К смеси соединений 250 и 251 (110 мг, 0,32 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли ЭВЭМН (51 мг, 0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г, 40 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали от 10 до 100% ЕЮАс/гексан, получая менее полярный этиловый эфир ТХ63630 в виде грязно-белого твердого остатка (40 мг, выход 37%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,48 (с, 1Н), 4,40-4,34 (кв., 2Н, 1=7,1, 7,2, 7,1 Гц), 4,15 (с, 3Н), 3,10-3,00 (дд, 1Н, 1=5,3, 12,32, 5,3 Гц), 2,75-2,63 (м, 1Н), 2,18-2,12 (дд, 1Н, 1=1,7, 10,49, 1,8), 2,01-1,93 (дд, 1Н, 1=6,91, 6,44, 1,93), 1,92-1,81 (м, 1Н), 1,48 (с, 3Н), 1,44-1,37 (т, 3Н, 1=7,13, 7,08), 1,31 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н); МС (АРС1): т/ζ: |М+Н|' 342, и более полярную кислоту ТХ63631 выделяли в виде грязно-белого твердого остатка (13 мг, выход 13%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 13,40 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 2,92 (дд, 1Н, 1=5,6, 11,8, 5,6 Гц), 2,63-2,54 (м, 1Н), 2,19-2,13 (м, 1Н), 1,95-1,88 (м, 1Н), 1,88-1,75 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н); МС (АРС1): т/ζ: [М+Н]+ 314.
- 119 025568
Соединение 252.
К раствору соединения 241 (160 мг, 0,51 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли триметилсилилазид (0,13 мл, 1,01 ммоль), с последующим добавлением оксида дибутилолова (13 мг, 0,051 ммоль). Смесь выдерживали в течение ночи в масляной бане при 110°С. Раствор охлаждали и переносили в толстостенную колбу. Добавляли дополнительные порции триметилсилилазида (0,13 мл) и оксида дибутилолова (13 мг) и раствор выдерживали в течение ночи в масляной бане при 130°С. После охлаждения добавляли МеОН (5 мл) и раствор концентрировали и сушили в вакууме, получая 0,26 г неочищенного соединения 252 в виде оранжевого твердого остатка, МС (АРС1): т/ζ: 359,1 [М+Н]+.
Соединение 253а.
Соединение 252 растворяли в ДМФА (5 мл), добавляли карбонат калия (0,35 г, 2,55 ммоль) с последующим добавлением метилйодида (0,16 мл, 2,55 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали Е1ОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4, концентрировали и сушили в вакууме. Флэшхроматография (50% ЕЮАс/гексан) давала 112 мг (59%) соединения 253а в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 373,1 [М+Н]+.
Соединение 254а.
Соединение 253а (108 мг, 0,29 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли 1 М НС1 (1 мл). Раствор перемешивали в течение 3 дней, разбавляли насыщенным раствором ЧаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая 95 мг (100%) соединения 254а в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 329,0 [М+Н]+.
Соединение 255а.
Раствор соединения 254а (95 мг, 0,29 ммоль) в этилформиате (4 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям ЧаОМе (0,5 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили добавлением насыщенного водного КН2РО4 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая 100 мг (97%) соединения 254а в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 357,0 [М+Н]+.
Соединение 256а.
Соединение 255а (100 мг, 0,28 ммоль) растворяли в ЕЮН (2 мл), ТГФ (2 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (21 мг, 0,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем выдерживали при 50°С в течение ночи. Раствор охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором ЧаНСО3 (водн.) (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд5О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 97 мг (98%) соединения 256а в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 354,0 [М+Н]+.
Соединение 257а.
Соединение 256а (97 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и МеОН (1 мл) и добавляли ЧаОМе (0,5 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный КН2РО4 (20 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали. Флэш-хроматография (1:3 ЕЮАс/ЭСМ) давала 86 мг (89%) соединения 257а в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 354,0 [М+Н]+.
Соединение ТХ63665.
Соединение 256а (86 мг, 0,24 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ч,Ч'-дибромдиметилгидантоин (42 мг, 0,15 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Добавляли пиридин (0,3 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 5 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме до светло-коричневого твердого остатка. Флэшхроматография (15% ЕЮАс/ОСМ) давала 64 мг (74%) соединения ТХ63665 в виде белого твердого остатка.
1Н-ЯМР (500 МГц, δ 3,53 (с, 1Н), 4,46 (с, 3Н), 4,24 (с, 3Н), 3,15 (дд, 1Н, 1=6,1, 17,1 Гц), 2,78 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,87-2,05 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н); МС (АРС1): т/ζ: 352,0 [М+Н]+.
Соединение 253Ь.
Соединение 252 (0,41 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и добавляли К2СО3 (0,28 г, 2,06 ммоль) с последующим добавлением бензилбромида (0,1 мл, 0,82 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4, концентрировали и сушили в вакууме. Флэшхроматография (от 30 до 50% ЕЮАс/гексан) давала 47 мг (26%) соединения 253Ь в виде белой пены. МС (АРС1): т/ζ: 449,3 [М+Н]+.
- 120 025568
Соединение 254Ь.
Соединение 253Ь (44 мг, 0,098 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли 1 М НС1 (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 2 дней, разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая 40 мг (100%) соединения 254Ь в виде белого твердого остатка. МС (АРП): т/ζ: 405,3 [М+Н]+.
Соединение 255Ь.
Раствор соединения 254Ь (95 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (3 мл) и этилформиате (1 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям №ОМе (0,4 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной бане и гасили добавлением насыщенного водного КН2РО4 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая 105 мг (больше 100%) соединения 255Ь в виде белой пены. МС (АРСГ): т/ζ: 433,1 [М+Н]+.
Соединение 256Ь.
Соединение 255Ь (0,23 ммоль) растворяли в ЕЮН (1 мл), ТГФ (3 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (19 мг, 0,28 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 (водн.) (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 100 мг (100%) соединения 256Ь в виде белого твердого остатка. МС (АРО): т/ζ: 430,2 [М+Н]+.
Соединение 257Ь.
Соединение 256Ь (100 мг, 0,23 ммоль) суспендировали в 3:1 ТГФ/МеОН (4 мл) и добавляли №ОМе (0,4 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный водный КН2РО4 (20 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 70 мг (70%) соединения 257Ь в виде белой пены. МС (АРО): т/ζ: 430,2 [М+Н]+.
Соединение ТХ63729.
Соединение 257Ь (70 мг, 0,16 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ν,Ν'-дибромдиметилгидантоин (28 мг, 0,098 ммоль) и раствор перемешивали 90 мин при 0°С. Добавляли пиридин (0,3 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме до светло-коричневого твердого остатка. Флэш-хроматография (5% ЕЮАс/ЭСМ) давала 55 мг (79%) соединения ТХ63729 в виде светло-желтого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,47 (с, 1Н), 7,38 (м, 5Н), 5,81 (с, 2Н), 4,18 (с, 3Н), 3,08 (ддд, 1Н, 1=1,6, 6,0, 17,1 Гц), 2,73 (ддд, 1Н, 1=7,1, 11,7, 18,7, Гц), 2,18 (дд, 1Н, 1=2,1, 12,1 Гц), 1,81-1,99 (м, 2Н), 1,48 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н); МС (АРСЗ): т/ζ: 428,2 [М+Н]+.
Соединение 253с.
Неочищенное соединение 252 (0,41 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и добавляли К2СО3 (0,28 г, 2,05 ммоль), с последующим добавлением изопропилйодида (0,2 мл, 2,05 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 0,18 г сырого соединения 253с в виде коричневого масла. МС (АРО): т/ζ: 401,2 [М+Н]+.
Соединение 254с.
Неочищенное соединение 253с (0,18 г) растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли 1 М НС1 (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 5 дней, разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая 0,15 г неочищенного масла. Флэш-хроматография (30% ЕЮАс/гексан) давала 111 мг (76%) соединения 254с в виде бесцветного масла. МС (АРО): т/ζ: 357,2 [М+Н]+.
Соединение 255с.
Раствор соединения 254с (0,11 г, 0,31 ммоль) в ТГФ (3 мл) и этилформиате (1 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям №)ОМе (0,5 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной бане и гасили добавлением насыщенного водного КН2РО4 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 113 мг (95%) соединения 255с в виде белой пены. МС (АРСЕ): т/ζ: 385,1 [М+Н]+.
Соединение 256с.
Соединение 255с (113 мг, 0,29 ммоль) растворяли в ЕЮН (1 мл), ТГФ (2 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (25 мг, 0,35 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 50°С в течение 3 ч, затем охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 (водн.) (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали
- 121 025568 солевым раствором (20 мл), сушили над Μ§δΟ4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 111 мг (99%) соединения 256с в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): 382,2 [М+Н]+.
Соединение 257с.
Соединение 256с (111 мг, 0,29 ммоль) суспендировали в ТГФ:МеОН (4 мл) и добавляли NаΟΜе (0,5 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный водный ΚΗ2ΡΟ4 (20 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 112 мг (100%) соединения 257с в виде светло-желтой пены. МС (АРС1): т/ζ: 382,2 [М+Н]+.
Соединение ТХ63734.
Соединение 257с (111 мг, 0,29 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ν,Ν'-дибромдиметилгидантоин (50 мг, 0,17 ммоль) и раствор перемешивали в течение 90 мин при 0°С. Добавляли пиридин (0,5 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме, получая 0,18 г светло-коричневого твердого остатка. Флэш-хроматография (5% БЮЛс^СМ) давала 75 мг (68%) соединения ТХ63734 в виде светло-желтого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,50 (с, 1Н), 5,16 (септет, 1Н, 1=6,7 Гц), 4,22 (с, 3Н), 3,13 (ддд, 1Н, 1=1,3, 6,0, 17,1 Гц), 2,77 (ддд, 1Н, 1=7,1, 11,7, 17,1 Гц), 2,22 (дд, 1Н, 1=2,2, 12,1 Гц), 1,94 (м, 2Н), 1,71 (д, 6Н, 1=6,7 Гц), 1,52 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); МС (АРС1): т/ζ: 380,2 [М+Н]+.
Соединение 258.
Соединение 241 (115 мг, 0,36 ммоль) суспендировали в ЕЮН (2 мл) и добавляли гидроксиламин (70 мг, 50% раствор в воде). Грели при 50°С в течение ночи, затем охлаждали и концентрировали до белого твердого остатка, получая соединение 258. МС (АРС1): т/ζ: 349,1 [М+Н]+.
Соединение 259.
Соединение 258 (0,36 ммоль) суспендировали в диоксане (1 мл) и добавляли раствор диметилацеталя диметилацетамида (146 мг, 1,09 ммоль) в диоксане (1 мл). Смесь выдерживали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и концентрировали до желтого твердого остатка. Флэш-хроматография (20% НЮА^ОС^) давала 130 мг (96%) соединения 259 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1) 373,1 [М+Н]+.
Соединение 260.
Соединение 259 (125 мг, 0,34 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли 1 М НС1 (1 мл). Раствор перемешивали в течение 2 дней, разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая 110 мг (100%) соединения 260 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 329,1 [М+Н]+.
Соединение 261.
Раствор соединения 260 (110 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (2 мл) и этилформиате (2 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям NаΟΜе (0,6 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной бане и гасили добавлением насыщенного водного ΚΗ2ΡΟ4 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая 120 мг (100%) соединения 261 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 357,1 [М+Н]+.
Соединение 262.
Соединение 261 (119 мг, 0,33 ммоль) суспендировали в ЕЮН (2 мл), ТГФ (2 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (28 мг, 0,40 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выдерживали при 50°С в течение ночи. Раствор охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 (водн.) (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над ΜβδΟ.-μ концентрировали. Флэш-хроматография (15% ЕЮАс/^СΜ) давала 90 мг (77%) соединения 262 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 354,1 [М+Н]+.
Соединение 263.
Соединение 262 (90 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в ТГФ (3 мл) и МеОН (1 мл) и добавляли ЫаΟΜе (0,5 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли насыщенный водный ΚΗ2ΡΟ4 (20 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 88 мг (98%) соединения 263 в виде светло-желтого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 354,1 [М+Н]+.
Соединение ТХ63723.
Соединение 263 (88 мг, 0,25 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ν,Ν'-дибромдиметилгидантоин (43 мг, 0,15 ммоль) и раствор перемешивали в течение 90 мин при 0°С. Добавляли пиридин (0,4 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения рас- 122 025568 твор концентрировали и сушили в вакууме до светло-коричневого твердого остатка. Флэшхроматография (5% ЕЮАс/ОСМ) давала 68 мг (78%) соединения ТХ63723 в виде светло-желтого твердого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,41 (с, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,02 (ддд, 1Н, 1=1,3, 6,0, 17,3 Гц), 2,64 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,12 (дд, 1Н, 1=2,1, 12,1 Гц), 1,75-1,94 (м, 2Н), 1,43 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,16 (с, 3Н); МС (АРС1) т/ζ: 352,1 [М+Н]+.
Соединение 264.
Неочищенное соединение 252 (0,41 ммоль) растворяли в пиридине (3 мл) и добавляли уксусный ангидрид (0,42 мл, 4,44 ммоль). Раствор выдерживали при 110°С в течение 3 ч, затем охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором МаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 0,35 г темно-коричневого масла. Флэш-хроматография (1:1 ЕЮАс/гексан) давала 225 мг сырого соединения 264 в виде белой пены. МС (АРС1): т/ζ: 373,1 [М+Н]+.
Соединение 265.
Сырое соединение 264 (0,22 г, 0,5 9 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли 1 М НС1 (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 2 дней, разбавляли насыщенным раствором МаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§О4 и концентрировали, получая 0,20 г неочищенной пены. Флэш-хроматография (1:1 ЕЮАс/гексан) давала 66 мг (34%) соединения 264 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 329,1 [М+Н]+.
Соединение 266.
Раствор соединения 265 (66 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (2 мл) и этилформиате (2 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям МаОМе (0,36 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной бане, гасили добавлением насыщенного водного КН2РО4 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 71 мг (99%) соединения 266 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 357,2 [М+Н]+.
Соединение 267.
Соединение 266 (71 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ЕЮН (1 мл), ТГФ (2 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (17 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь выдерживали в течение ночи при 50°С, затем охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором МаНСО3 (водн.) (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над М§§О4, концентрировали и сушили в вакууме. Флэшхроматография (1:1 ЕЮАс/ОСМ) давала 20 мг (28%) соединения 267 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 354,2 [М+Н]+.
Соединение 268.
Соединение 267 (20 мг, 0,057 ммоль) растворяли в 1:1 ТГФ/МеОН (2 мл) и добавляли МаОМе (0,1 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч, затем охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный водный КН2РО4 (10 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 20 мг (100%) соединения 268 в виде бежевой пены. МС (АРС1): т/ζ: 354,1 [М+Н]+.
Соединение ТХ63735.
Соединение 268 (20 мг, 0,057 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли М,№-дибромдиметилгидантоин (9,7 мг, 0,034 ммоль) и раствор перемешивали в течение 90 мин при 0°С. Добавляли пиридин (0,1 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме. Флэш-хроматография (10% ЕЮАс/ОСМ) давала 12 мг (60%) соединения ТХ63735 в виде белого твердого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,46 (с, 1Н), 4,23 (с, 3Н), 3,06 (ддд, 1Н, 1=1,0, 6,0, 11,2 Гц), 2,75 (ддд, 1Н, 1=7,2, 11,7, 17,1 Гц), 2,62 (с, 3Н), 2,19 (дд, 1Н, 1=2,0, 12,1 Гц), 1,95 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); МС (АРС1): т/ζ: 352,1 [М+Н]+.
Соединение 269.
К раствору соединения 241 (0,47 г, 1,49 ммоль) в ЕЮН (6 мл) добавляли воду (3 мл), с последующим добавлением КОН (0,42 г, 7,45 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли насыщенный раствор КН2РО4, и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 0,50 г (100%) соединения 269 в виде белой пены. МС (АРС1): т/ζ: 334,2 [М+Н]+.
Соединение 270.
ОМА-диметилацеталь (2 мл) добавляли к соединению 269 (135 мг, 0,40 ммоль) и смесь выдерживали при 80°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали и концентрировали, получая соединение 270 в виде белого
- 123 025568 твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 403,3 [М+Н]+.
Соединение 271.
Гидроксиламингидрохлорид (36 мг, 0,52 ммоль) суспендировали в диоксане (1 мл) и добавляли Е13Ч (0,073 мл, 0,52 ммоль). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение нескольких минут. Добавляли раствор соединения 270 (0,40 ммоль) в диоксане (2 мл), с последующим добавлением уксусной кислоты (50 мг, 0,83 ммоль). Смесь выдерживали при 80°С в течение 1 ч и затем добавляли дополнительный гидроксиламингидрохлорид (5 мг), с последующим добавлением уксусной кислоты (100 мг). Смесь выдерживали при 80°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли насыщенным раствором ЧаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 150 мг липкой белой пены. Флэш-хроматография (25% ЕЮАс/гексан) давала 86 мг (58%) соединения 271 в виде белой пены. МС (АРС1): т/ζ: 373,2 [М+Н]+.
Соединение 272.
Соединение 271 (83 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли 1 М НС1 (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 2 дней, затем разбавляли насыщенным раствором ЧаНСО3 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 75 мг (100%) соединения 272 в виде белой пены. МС (АРС1): т/ζ: 329,1 [М+Н]+.
Соединение 273.
Соединение 272 (73 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и этилформиате (1 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям ЧаОМе (0,4 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной бане, гасили добавлением насыщенного водного КН2РО4 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 85 мг (больше 100%) соединения 273 в виде светло-желтого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 357,1 [М+Н]+.
Соединение 274.
Соединение 273 (0,22 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), ЕЮН (1 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (23 мг, 0,33 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 50°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором ЧаНСО3 (водн.) (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Мд8О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 80 мг (больше 100%) соединения 274 в виде светло-желтой пены МС (АРС1): т/ζ: 354,1 [М+Н]+.
Соединение 275.
Соединение 274 (стадия 5) (0,22 ммоль) растворяли в смеси 2:1 ТГФ/МеОН (3 мл) и добавляли ЧаОМе (0,4 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли насыщенный водный КН2РО4 (10 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая 78 мг светло-желтой пены. Флэш-хроматография (25% ЕЮАс/гексан) давала 60 мг (77%) соединения 275 в виде белой пены. МС (АРС1): т/ζ: 354,2 [М+Н]+.
Соединение ТХ63760.
Соединение 275 (59 мг, 0,17 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ч,Ч'-дибромдиметилгидантоин (29 мг, 0,10 ммоль) и раствор перемешивали 90 мин при 0°С. Добавляли пиридин (0,3 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме до светло-коричневого твердого остатка. Флэш-хроматография (5% ЕЮАс/ЭСМ) давала 49 мг (84%) соединения ТХ63760 в виде белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 3,46 (с, 1Н), 4,24 (с, 3Н), 3,16 (дд, 1Н, 1=5,8, 17,7Гц), 2,80 (ддд, 1Н, 1=7,1, 11,6, 17,5 Гц), 2,48 (с, 3Н), 2,19 (дд, 1Н, 1=1,7, 12,1 Гц), 1,95 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); МС (АРС1): т/ζ: 352,2 [М+Н]+.
Соединение 276.
Соединение 269 (29 мг, 0,087 ммоль) суспендировали в ДМФА-ЭМА (2 мл) и выдерживали при 80°С в течение ночи. Раствор охлаждали и концентрировали, получая соединение 276 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 389,1 [М+Н]+.
Соединение 277.
Соединение 276 (0,087 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли НОАс (4 капли), с последующим добавлением метилгидразина (1 капля). Раствор выдерживали при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение 277 в виде грязно-белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 372,1 [М+Н]+.
Соединение 278.
Соединение 277 (0,087 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли 1 М НС1 (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение ночи, разбавляли насыщенным раствором ЧаНСО3 (10 мл) и экстрагировали
- 124 025568
ЕЮЛс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая 28 мг (100%) соединения 278 в виде светло-желтого масла. МС (АРС1): т/ζ: 328,1 [М+Н]+.
Соединение 279.
Соединение 278 (28 мг, 0,087 ммоль) в этилформиате (2 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям ИаОМе (0,15 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили добавлением насыщенного водного КН2РО4 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая 30 мг (97%) соединения 279 в виде масла. МС (АРС1): т/ζ: 356,0 [М+Н]+.
Соединение 280.
Соединение 279 (30 мг, 0,084 ммоль) растворяли в ЕЮН (3 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (9 мг, 0,13 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 60°С в течение ночи. Раствор охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором ИаНСО3 (водн.) (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 28 мг (94%) соединения 280 в виде коричневой пены. МС (АРС1): т/ζ: 353,0 [М+Н]+.
Соединение 281.
Соединение 280 (28 мг, 0,079 ммоль) растворяли в смеси 4:1 ТГФ/МеОН (2 мл) и добавляли ИаОМе (0,15 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный КН2РО4 (10 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Флэш-хроматография (2-5% МеОН/СНС13) давала 22 мг (79%) соединения 280 в виде прозрачного стеклообразного остатка. МС (АРС1): т/ζ: 353,0 [М+Н]+.
Соединение ТХ63714.
Соединение 281 (21 мг, 0,060 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ν,Ν'-дибромдиметилгидантоин (10,2 мг, 0,15 ммоль) и раствор перемешивали Б течение 2 ч при 0°С. Добавляли пиридин (0,1 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме до светло-коричневого твердого остатка. Флэшхроматография (100% ЕЮАс) давала 15 мг (71%) соединения ТХ63714 в виде липкой белой пены.
’Н-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,45 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 2,60 (м, 1Н), 2,48 (ддд, 1Н, 1=6,6, 11,4, 16,1 Гц), 2,21 (дд, 1Н, 1=2,0, 12,0 Гц), 1,78-1,97 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н); МС (АРС1): т/ζ: 351,1 [М+Н]+.
Соединение ТХ63587.
Соединение ТХ63445 (0,052 г, 0,14 ммоль), К3РО4 (0,086 г, 0,40 ммоль), 4-феноксифенилбороновую кислоту (0,047 г, 0,22 ммоль) и диметоксиэтан (6 мл) смешивали, и смесь барботировали Ν2 в течение 3-5 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,014 г, 0,012 ммоль) и реакционную смесь барботировали в течение следующих 3-5 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 80°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 8 г), применяя смесь 3:1 гексан/ЕЮАс, получая соединение ТХ63587 (25,3 мг) в виде белого твердого остатка.
’Н-ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8,58 (с, 1Н), 7,38 (дд, 2Н, 1=7,6, 8,1 Гц), 7,25 (м, 2Н), 7,17 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,07 (д, 4Н, 1=7,5 Гц), 3,83 (с, 3Н), 2,65 (дд, 1Н, 1=6,0, 16,1 Гц), 2,52 (м, 1Н), 2,21 (д, 1Н, 1=11,9 Гц), 1,92 (дд, 1Н, 1=6,6, 13,4 Гц), 1,83 (дддд, 1Н, 1=6,0, 12,5, 12,8, 12,8 Гц), 1,55 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 438,0.
Соединение ТХ63588.
Соединение ТХ63445 (0,054 г, 0,146 ммоль), К3РО4 (0,090 г, 0,42 ммоль), пинаколовый эфир 1метил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты (0,048 г, 0,23 ммоль) и диметоксиэтан (6 мл) смешивали, и смесь барботировали Ν2 в течение 3-5 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,016 г, 0,014 ммоль) и реакционную смесь барботировали в течение следующих 3-5 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 80°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 10 г), применяя смесь от 50 до 100% ЕЮАс/гексан, получая соединение ТХ63588 (11,6 мг) в виде белого твердого остатка.
’Н-ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8,47 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 2,68 (ддд, 1Н, 1=1,1, 6,0, 15,8 Гц), 2,52 (дддд, 1Н, 1=6,9, 7,9, 8,0, 11,6 Гц), 2,17 (дд, 1Н, 1=1,9, 12,0 Гц), 1,92 (дд, 1Н, 1=6,6, 13,5 Гц), 1,86 (м, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 350,0.
Соединение ТХ63600.
Соединение ТХ63445 (0,049 г, 0,141 ммоль), К3РО4 (0,091 г, 0,43 ммоль), нафталин-2-бороновую кислоту (0,042 г, 0,28 ммоль) и диметоксиэтан (7 мл) смешивали, и смесь барботировали Ν2 в течение 3-5 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,014 г, 0,012 ммоль) и реакционную смесь барботировали в течение следующих 3-5 мин. Затем пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 80°С в течение ночи при
- 125 025568 перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 10 г), применяя смесь 3:1 гексан/ЕкОАс, получая соединение ТХ63600 (23,2 мг) в виде грязно-белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,54 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н, 1=5 Гц), 7,86-7,90 (м, 2Н), 7,78 (шир.с, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,42 (шир.д, 1Н, 1=10 Гц), 7,25 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,70 (дд, 1Н, 1=12,5, 5 Гц), 2,56-2,63 (м, 1Н), 2,25 (дд, 1Н, 1=12,5, 2,5 Гц), 1,85-1,95 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 396,1.
Соединение ТХ63603.
Соединение ТХ63445 (0,051 г, 0,146 ммоль), К3РО4 (0,093 г, 0,44 ммоль), нафталин-1-бороновую кислоту (0,053 г, 0,35 ммоль) и диметоксиэтан (7 мл) смешивали, смесь барботировали Ы2 в течение 3-5 мин. Добавляли Рй(РРй3)4 (0,018 г, 0,016 ммоль) и реакционную смесь барботировали в течение следующих 3-5 мин. Затем пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 80°С в течением ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 10 г), применяя смесь 3:1 гексан/ЕкОАс, получая соединение ТХ63603 (17 мг) в виде смеси взаимопревращающихся атропизомеров в виде желтого стеклообразного остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,58 (с, 1Н), 7,93-7,96 (м, 2Н), 7,35-7,56 (м, 5Н), 3,59 (с, 1,5Н), 3,58 (с, 1,5Н), 2,25-2,48 (м, 3Н), 1,85-1,88 (м, 2Н), 1,61 (с, 1,5Н), 1,58 (с, 1,5Н), 1,28 (с, 1,5Н), 1,27 (с, 1,5Н), 1,23 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 396,1.
Соединение ТХ63625.
Соединение ТХ63445 (0,053 г, 0,152 ммоль), К3РО4 (0,088 г, 0,42 ммоль), 3,5-диметилизоксазол-4бороновую кислоту (0,042 г, 0,30 ммоль) и диметоксиэтан (6 мл) смешивали и газообразный азот барботировали через перемешиваемую смесь в течение 3-5 мин. Добавляли Рй(РРй3)4 (0,014 г, 0,013 ммоль), и газообразный азот барботировали через перемешиваемую смесь в течение 3-5 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 80°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 8 г), применяя смесь 3:1 гексан/ЕкОАс, с последующей препаративной тонкослойной хроматографией, применяя смесь 3:1 гексан/ЕкОАс, получая соединение ТХ63625 (6,6 мг) в виде твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,51 (с, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 2,49 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,36, 2,31 (с, с [1,5, 1,5] 3Н), 2,25 (м, 1Н), 2,20, 2,15 (с, с [1,5, 1,5] 3Н), 2,1 (м, 2Н), 1,58 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 365,0.
Соединение ТХ63637.
Соединение ТХ63445 (0,049 г, 0,141 ммоль), К2СО3 (0,061 г, 0,44 ммоль), метилбороновую кислоту (0,037 г, 0,64 ммоль) и диоксан (8 мл) смешивали, и смесь барботировали Ы2 в течение 1-2 мин. Добавляли Рй(йррГ)С12 (0,0167 г, 0,023 ммоль) и реакционную смесь барботировали в течение следующих 1-2 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 90°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 9 г), применяя смесь 50% гексан/ЕкОАс и повторно хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 4 г), применяя смесь дихлорметан/метил-трет-бутиловый эфир/МеОН, 200/20/1, получая соединение ТХ63637 (20 мг) в виде белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 3,48 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,65 (дд, 1Н, 1=5,9, 15,6 Гц), 2,44 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 1,82-1,97 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 384,0.
Соединение 282.
Раствор соединения 241 (175 мг, 0,55 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли РйМдВг (1,1 мл, 1,0 М в ТГФ, 1,1 ммоль) и раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество РйМдВг (1,1 мл) и через 6 ч добавляли следующую порцию РйМдВг (3,3 мл). После перемешивания в течение ночи добавляли дополнительную порцию РйМдВг (3,3 мл). После перемешивания в течение ночи, раствор охлаждали в ледяной бане и гасили медленным добавлением 1 М НС1 (5 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 6 М НС1 (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительный ТГФ (5 мл), и смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь концентрировали, нейтрализовали насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ЕкОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 0,40 г масла. Флэш-хроматография (30% ЕкОАс/гексан) давала 0,21 г белой пены, которая представляла собой смесь соединений 282 и 283 МС (АРСЦ: т/ζ: 395, 351 [М+Н]+.
Соединение 283.
Смесь соединений 282 и 283 (0,21 г) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли 1 М НС1 (1 мл). Раствор перемешивали в течение ночи и затем выдерживали при 40°С в течение 6 ч. После охлаждения раствор нейтрализовали насыщенным раствором ЫаНСО3 (25 мл) и экстрагировали ЕкОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали и
- 126 025568 сушили в вакууме, получая 0,18 г (93%) соединения 283 в виде белой пены. МС (АРСГ): т/ζ: 351,0 [М+Н]+.
Соединение 284.
Раствор соединения 283 (0,18 г, 0,51 ммоль) в этилформиате (3 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям №ЮМе (0,9 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной бане, гасили добавлением насыщенного КН2РО4 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 184 мг (97%) соединения 284 в виде белого твердого остатка. МС (АРО): т/ζ: 379,0 [М+Н]+.
Соединение 285.
Соединение 284 (184 мг, 0,49 ммоль) растворяли в ЕЮН (2 мл), ТГФ (5 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (37 мг, 0,53 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выдерживали при 50°С в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество гидроксиламингидрохлорида (10 мг) и нагревание продолжали в течение ночи. Раствор охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором NаНСΟз (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд8О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 180 мг (98%) соединения 285 в виде белой пены. МС (АРСЕ): т/ζ: 376,0 [М+Н]+.
Соединение 286.
Соединение 285 (180 мг, 0,48 ммоль) растворяли в смеси 5:1 ТГФ/МеОН (6 мл) и добавляли №ЮМе (0,9 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали, добавляли насыщенный водный КН2РО4 (25 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая 0,18 г светло-желтой пены. Флэш-хроматография (40% ЕЮАс/гексан) давала 150 мг (83%) соединения 286 в виде белого твердого остатка. МС (АРСТ): т/ζ: 376,0 [М+Н]+.
Соединение ТХ63667.
Соединение 286 (150 мг, 0,40 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ν,Ν'-дибромдиметилгидантоин (69 мг, 0,24 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Добавляли пиридин (0,5 мл) и раствор выдерживали при 55°С в течение 5 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме до светло-коричневого твердого остатка. Флэшхроматография (25% ЕЮАс/гексан) давала 135 мг (90%) соединения ТХ63667 в виде белой пены.
’Н-ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,52 (с, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 2,242,38 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,69-1,83 (м, 2Н), 1,51 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н); МС (АРСТ): т/ζ: 374,1 [М+Н]+.
Соединение 287.
Ν-Хлорсукцинимид (0,124 г, 0,93 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси соединения 27 (0,235 г, 0,81 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток растворяли в Е!ОАс (80 мл), раствор промывали водным NаНСΟ3 раствором (20 мл), органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 287 (347,8 мг) в виде стеклообразного остатка/твердого остатка. Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии, т/ζ: [М+Н]+ 325,0, 326,9.
Соединение 288.
Соединение 287 (347,8 мг, 1,07 ммоль) растворяли в МеОН и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 (водн.), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 288 (198 мг, 76%), т/ζ: [М+Н]+ 280,9, 282,8.
Соединение 289.
Соединение 288 (192 мг, 0,68 ммоль) растворяли в МеОН и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 (водн.), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 289 (189,8 мг, 91%), т/ζ: [М+Н]+ 308,9.
Соединение 290.
Соединение 289 (189,8 мг, 0,61 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали КН2РО4 (водн.), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 12 г), применяя смесь 3:1 гексан/ЕЮАс, получая соединение 290 (92,8 мг, 50%) в виде белого твердого остатка, т/ζ: [М+Н]+ 305,9.
Соединение 291.
Соединение 290 (89 мг, 0,29 ммоль) растворяли в смеси 3/1 МеОН/ТГФ и добавляли метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН) и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 5 ч и затем пе- 127 025568 ремешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением, насыщенного КН2РО4 (водн.) и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮЛс/гексан), получая соединение 291 (88,6 мг) в виде стеклообразного остатка/пены. Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии.
Соединение ТХ63604.
Соединение 291 (88,6 мг, 0,29 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор дибромдиметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 30 мин), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% ЕЮАс/гексан), получая соединение ТХ63604 (52,5 мг, 60%) в виде светло-желтого твердого остатка.
!Н-ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 8,39 (с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,65 (дд, 1Н, 1=17,5, 7,5 Гц), 2,39-2,46 (м, 1Н), 2,11 (арр д, 1Н, 1=10 Гц), 1,94 (дд, 1Н, 1=12,5, 7,5 Гц), 1,82 (ддд, 1Н, 1=25, 12,5, 5 Гц), 1,45 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 303,9.
Соединение 292.
Раствор соединения 106 (173 мг, 0,57 ммоль) в МеОН обрабатывали 3н. НС1 раствором, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл) и насыщенным раствором НаНСО3 (15 мл). Органический слой сушили над Мд5О4, концентрировали, получая соединение 292, которое применяли непосредственно на следующей стадии.
Соединение 293.
Соединение 292 (принимают 0,57 ммоль из предыдущей стадии) растворяли в диоксане (10 мл) и воде (6 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (0,7 мл, 5 ммоль), ОМАР (0,013 г, 0,11 ммоль) и Вос2О (0,167 г, 0,78 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 3 ч добавляли дополнительный Вос2О (0,48 г, 2,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха и растворяли в МеСН. Добавляли дополнительные каталитический ОМАР и Вос2О (0,21 г, 1,0 ммоль) и смесь нагревали до 50°С. Смесь концентрировали досуха. Добавляли ЕЮАс и нерастворившиеся вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и повторно суспендировали в ТГФ (1 мл). Добавляли дополнительный Вос2О (0,71 г, 3,3 ммоль) и смесь выдерживали при 55°С в течение ночи, затем выдерживали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха и хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 12 г), применяя смесь 50% ΕΐΟЛс/гексан, получая продукт в виде смеси соединения 293 и продукта бис-Вос, 0,0471 г. МС: т/ζ: [М+Н]+ 362,1, 462,2.
Соединение 294.
К раствору соединения 293 (47,1 мг, приблизительно 0,11 ммоль) в НСООЕ1 при комнатной температуре добавляли по каплям 30% НаОМе в МеОН (6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и подкисляли насыщенным раствором КН2РО4 (водн.). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 294 (49,8 мг). МС (АРСЗ): [М+Н]+ 390,1.
Соединение 295.
К раствору соединения 294 (0,0498 г, 0,128 ммоль) в ЕЮН добавляли НН2ОН-НС1 соль (нейтрализовали ТЕА) и раствор пара-толуолсульфоната пиридиния в МеОН, и смесь выдерживали при 50°С в течение 4 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 295 (91 мг) в виде пены (это полностью отражало комбинацию предшествующего эксперимента), т/ζ: [М+Н]+ 387,1.
Соединение 296.
К раствору соединения 295 (0,091 г, 0,23 ммоль) в ТГФ и МеОН добавляли 30% НаОМе (8 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с раствором КН2РО4 (насыщенный, 15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 296 (71 мг, 78%) в виде грязно-белой пены, т/ζ: [М+Н]+ 387,1.
Соединение ТХ63594.
Соединение 296 (0,071 г, 0,18 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор дибромдиметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакцион- 128 025568 ную смесь экстрагировали Ε!ΟΑс и промывали солевым раствором, затем сушили над МдЗО4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% Ε!ΟΑс/гексан), получая соединение ТХ63594 (8,7 мг, 12,5%).
Л-ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО) δ 8,42 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,52-3,55 (м, 1Н), 2,31-2,36 (м, 1Н), 2,11-2,13 (м, 1Н), 1,75-1,86 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,39 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,12 (с, 3Н); т/ζ: |\1 + 1|' 385,1.
Соединение ТХ63642.
Соединение ТХ63467 (0,021 г, 0,082 ммоль) растворяли в смеси насыщенного водного ЧаΗСΟз (0,5 мл) и ТГФ (2,0 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли раствор бензоилхлорида в ТГФ, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение нескольких минут, после чего добавляли дополнительное количество раствора бензоилхлорида, и реакционную смесь перемешивали в течение нескольких минут. Реакционную смесь распределяли между Ε!ΟΑс (40 мл) и солевым раствором (2 мл), слои разделяли, органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали до масла. Масло хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 8 г), применяя смесь 10:1 гексанБЮАс. Соединение ТХ63642 (14 мг) получали в виде прозрачного стеклообразного остатка.
Л-ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,44 (с, 1Н), 8,12-8,15 (м, 3Н), 7,68 (м, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 2,96 (дд, 1Н, 1=5,9, 16,7 Гц), 2,69 (м, 1Н), 2,24 (дд, 1Н, 1=2,0, 12,0 Гц), 1,89-2,03 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н); т/ζ: [М+Щ+ 360,0, 255,9 (М-РЬСО).
Соединение ТХ63611.
Соединение ТХ63579 (17 мг, 0,051 ммоль) растворяли в смеси насыщенного ЧаΗСΟ3 (водн., 0,5 мл) и ТГФ (1,5 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли ацетилхлорид (1 капля, избыток) и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при 0°С. Затем добавляли дополнительный ацетилхлорид (2 капли, избыток) и реакционную смесь перемешивали в течение следующих 20 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл) и промывали ЧаС1 (водн., 10 мл), затем сушили над МдЗО4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25% Ε!ΟΑс в гексане), получая соединение ТХ63611 (2,9 мг, 15%) в виде прозрачного стеклообразного остатка.
Л-ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,50 (с, 1Н), 7,40-7,46 (м, 3Н), 7,26-7,30 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,64-2,73 (м, 1Н), 2,46-2,55 (м, 1Н), 2,30-2,34 (м, 1Н), 1,82-1,95 (м, 2Н), 1,56 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н); т/ζ: 298 [М+Н]+.
Соединение 297.
Раствор соединения 25 (1,4 г, 5,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к кипящей смеси диметилкарбоната (6 экв.) и ЧаΗ (избыток) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили раствором КΗ2ΡΟ4 (водн.) и экстрагировали Ε!ΟΑс. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали, получая соединение 297 (1,5 г, 87%) в виде твердого остатка, т/ζ: 311 [М+Н]+.
Соединение 298.
Смесь соединения 297 (1 г, 3,17 ммоль), метилгидразина (300 мг, 6,5 ммоль) и ΕΏΗ (15 мл) выдерживали при 60°С в течение 16 ч. ΕΏΗ удаляли, и неочищенный продукт обрабатывали 20 мл диэтилового эфира. Осадок собирали фильтрованием, получая соединение 298 в виде белого твердого остатка (450 мг, выход 46%). МС: т/ζ: [М+Щ+ 307.
Соединение 299.
Раствор соединения 298 (190 мг, 1,2 ммоль) в МеОН (5 мл) обрабатывали 3н. ΗΟ1 (водн.) (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали Ε!ΟΑс (2x25 мл) и промывали насыщенным раствором ЧаΗСΟ3 (водн.) (20 мл). Органический слой сушили над МдЗО4 и концентрировали, получая соединение 299 (165 мг, выход 100%). МС: т/ζ: |\1 + 1|' 263.
Соединение 300.
К раствору соединения 299 (165 мг, 0,62 ммоль) в 5 мл ΗСΟΟΕ! при комнатной температуре добавляли по каплям 30% ЧаОМе в МеОН (1,3 г, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и подкисляли КЧРО.ц Смесь экстрагировали Ε!ΟΑс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 300 (180 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Щ+ 291.
Соединение 301.
К раствору соединения 300 (180 мг, 0,62 ммоль) в 10 мл ΕΏΗ добавляли ΝΗ^Η-ΗΟ (95 мг, 2 экв.), и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали Ε!ΟΑс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 301 в виде твердого остатка (178 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Щ+ 288.
- 129 025568
Соединение 302.
К раствору соединения 301 (178 мг, 0,62 ммоль) в смеси 2:1 ТГФ/МеОН (3 мл) добавляли по каплям 30% №ОМе (1,2 г, 10 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 9 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с насыщенным раствором КН2РО4 (25 мл) и экстрагировали ЕГОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд5О4, концентрировали, получая соединение 302 в виде грязно-белого твердого продукта (175 мг, выход 99%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 288.
Соединение ТХ63676.
К раствору соединения 302 (175 мг, 0,61 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли дибромдиметилгидантоин (100 мг, 0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 20 до 55% ЕГОАс/гексан, собирая смесь исходного цианокетона и цианоенонового продукта (35 мг). Данную смесь (30 мг) смешивали с ΌΌΟ (30 мг, 0,13 ммоль) в 1 мл бензола и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученную в результате смесь растворяли в 10 мл ЕГОАс и промывали насыщенный ΝηΗίΌ, (2x15 мл). Органический слой концентрировали, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 20 до 55% ЕГОАс/гексан, получая соединение ТХ63676 в виде грязно-белого твердого остатка (15 мг, выход 9%).
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,46 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 2,09 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 1,66 (м, 1Н), 1,52 (с, 3Н), 1,39 (м, 1Н), 1,18 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н); МС: т/ζ: [М+Н]+ 286.
Соединение 303а-Ъ.
К смеси соединения 298 (670 мг, 2,18 ммоль) и К2СО3 (910 мг, 6,55 ммоль) в 15 мл ДМФА при комнатной температуре добавляли МеI (625 мг, 4,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 100 мл воды и экстрагировали ЕГОАс (2x50 мл). После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 10 до 35% ЕГОАс/гексан, получая смесь соединений 303а-Ъ (450 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 321.
Соединение 304а-Ъ.
Раствор соединений 303а-Ъ (450 мг, 1,4 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывали раствором 3н. НС1 (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали ЕГОАс (2x25 мл) и промывали насыщенным. раствором NаΗСΟ3 (20 мл). Органический слой сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая смесь соединений 304а-Ъ в виде масла (390 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 277.
Соединение 305а-Ъ.
К раствору соединений 304а-Ъ (390 мг, 1,4 ммоль) в 6 мл НСООЕГ при комнатной температуре добавляли по каплям 30% №ОМе в МеОН (1,5 г, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и подкисляли КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕГОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали в вакууме, получая смесь соединений 305а-Ъ (425 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 305.
Соединение 306а-Ъ.
К раствору соединений 305а-Ъ (425 мг, 1,4 ммоль) в 10 мл ЕГОН добавляли ΝΗ2ΟΗ·ΗΟ соль (195 мг, 2 экв.) и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕГОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали в вакууме, получая смесь соединений 306а-Ъ в виде масла (425 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 302.
Соединение 307а-Ъ.
К раствору соединений 306а-Ъ (425 мг, 1,4 ммоль) в смеси 1:1 ТГФ/МеОН (4 мл) добавляли 30% №)ОМс (2 г, 8 экв.). Раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с насыщенным раствором КН2РО4 (25 мл) и экстрагировали ЕГОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд5О4, концентрировали, получая смесь соединений 307а-Ъ в виде масла (425 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 302.
Соединения ТХ63691 и ТХ63692.
К раствору соединений 307а-Ъ (425 мг, 1,4 ммоль) в 3 мл ДМФА при 0°С добавляли дибромдиметилгидантоин (222 мг, 0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (2 г) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 10 до 50% ЕГОАс/гексан, получая соединение ТХ63691 в виде грязно-белого твердого остатка. К{=0,5 (гексан/ЕГОАс 1:3) (25 мг, выход 6%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,42 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 2,84 (ддд, 1Н, 1=1,4, 5,9, 15,2 Гц), 2,59 (м, 1Н), 2,11 (дд, 1Н, 1=2,4, 11,7 Гц), 1,75-1,91 (м, 2Н), 1,45 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н); МС: т/ζ: [М+Н]+ 300.
Продолжительное элюирование давало желтую пену, К(=0,25 (гексан/ЕГОАс 1:3) (260 мг, выход 62%), МС: т/ζ: [М+Н]+ 302. Данное вещество (260 мг) смешивали с ΌΌΟ (200 мг, 0,88 ммоль) в 10 мл
- 130 025568 бензола и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученную в результате смесь растворяли в 25 мл ЕЮАс и промывали насыщенным NаΗС0з (2x25 мл). Органический слой концентрировали, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 20 до 60% Βΐ0Λс/гексан, получая соединение ТХ63692 (60 мг, выход 15%) в виде грязно-белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,34 (с, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,09 (м, 1Н), 1,73-1,92 (м, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,42 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 1,21 (с, 6Н); МС: т/ζ: [М+Щ+ 300.
Соединения 308 и ТХ63804.
Смесь соединения 70 (0,48 г, 1,49 ммоль) и 1ВХ (1,67 г, 4 экв.) в ДМФА (8 мл) выдерживали при 65°С в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаΗС03 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Мд804. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 5 до 35% Е10Ас/гексан, получая заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого остатка, соединение 308, К{=0,45 (гексан/ЕЮАс 3:2) (286 мг, выход 60%), МС: т/ζ: [М+Щ+ 321. Соединение ТХ63804 также выделяли в виде желтой пены К=0,35 (гексан/Βΐ0Λс 3:2) (15 мг, выход 3%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,73 (д, 1Н, 1=10,4 Гц), 7,39-7,51 (м, 5Н), 5 6,08 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 3,75 (с, 3Н), 2,63-2,75 (м, 2Н), 2,54 (кв., 1Н, 1=13,2 Гц), 1,53 (с, 3Н), 1,20 (с, 6Н); МС: т/ζ: [М+Щ+ 335.
Соединение 309.
К раствору соединения 308 (286 мг, 0,89 ммоль) в ТГФ (5 мл) и пиридине (0,22 г, 3 экв.) добавляли йод (0,46 г, 2 экв.) и раствор выдерживали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Мд804. После концентрирования в вакууме, соединение 309 выделяли в виде светло-окрашенного твердого остатка (395 мг, 100%), МС: т/ζ: |\Е11|' 447.
Соединение ТХ63803.
Смесь соединения 309 (0,2 г, 0,45 ммоль) и Си1 (0,22 г, 2,5 экв.) в ДМФА (5 мл) выдерживали при 70°С. Добавляли последовательно Р802СР2С02Ме (1,3 г, 15 экв.) и НМРА (1,4 г, 17 экв.) и смесь выдерживали при 70°С в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Мд804. После концентрирования в вакууме, хроматография на силикагеле, элюируя смесью от 5 до 35% ЕЮАс/гексан, давала соединение ТХ63803 в виде белого твердого остатка (110 мг, 63%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 8,31 (с, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,41 (м, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,66 (дд, 1Н, 1=5,9, 16,1 Гц), 2,54 (ддд, 1Н, 1=6,6, 11,2, 15,9 Гц), 2,21 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 1,86 (м, 2Н), 1,51 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н); МС: т/ζ: [М+Щ+ 389.
Соединение 310а-Ь.
Соединение 26 (0,72 г, 2,57 ммоль), 3-аминопиразол (0,222 г, 2,67 ммоль), гидрат птолуолсульфокислоты (0,025 г, 0,12 ммоль) и толуол (70 мл) кипятили с обратным холодильником с удалением воды, применяя ловушку Дина-Старка. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и охлаждали и концентрировали досуха. Остаток растворяли в ЕЮАс (80 мл), промывали насыщенным раствором NаΗС03 (водн.) (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали до желтого твердого остатка. Твердый остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 16 г), применяя смесь 3:1 гексан/ΒЮΛс. Выделяли следующий продукт (продукты): соединение 310а (410 мг, 49%) - чистый неполярный изомер в виде белого твердого остатка, т/ζ: [М+Щ+ 328,0. Соединение 310Ь (56 мг, 6,7%) - чистый полярный изомер в виде желтого стеклообразного остатка, МС: т/ζ: [М+Щ+ 328,0.
Соединение 311а.
Соединение 311а (0,326 г, 1,15 ммоль) растворяли в МеОН и добавляли 1н. ΗΟ (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором NаΗС03, затем сушили над Мд804 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение 311а (303,5 мг, 100%), т/ζ: [М+Щ+ 283,9.
Соединение 312а.
Соединение 311а (0,326 г, 1,15 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ΚΗ2Ρ04 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем сушили над Мд804 и концентрировали, получая соединение 311а (393 мг), т/ζ: [М+Щ+ 312,0.
Соединение 313а.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 312а (0,393 г, 1,26 ммоль). Добавляли смесь 9:1 Βΐ0Η/Η20, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, затем сушили над Мд804 и концентрировали, получая соединение 313а (352 мг) в виде светложелтого твердого остатка, т/ζ: [М+Щ+ 309,0.
- 131 025568
Соединение 314а.
Соединение 313а (0,3518 г, 1,14 ммоль) растворяли в смеси 3:1 МеОН/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 6 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного КН2РО4 и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали Е1ОАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% Е1ОАс/гексан), получая соединение 313а (351 мг) в виде желтого твердого остатка. Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии.
Соединения ТХ63627 и ТХ63615.
Соединение 314а (0,204 г, 0,66 ммоль) растворяли в сухом ДМФА, добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 30 мин), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали Е1ОАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (230-400 меш, 18 г), применяя смесь 50% гексан/ЕЮАс, получая соединение ТХ63627 (34,1 мг, 17%) в виде белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 9,62 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н) 3,06 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,38 (д, 1Н, 1=11,4 Гц), 2,12 (дд, 1Н, 6,2, 5,9 Гц), 1,92 (м, 1Н), 1,84 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 306,9.
Соединение ТХ63615 (59,6 мг, 24%) также выделяли в виде белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 9,58 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 3,04 (дд, 1Н, 1=20, 5 Гц), 2,90-2,97 (м, 1Н), 2,33 (д, 1Н, 1=10 Гц), 2,08 (дд, 1Н, 1=15, 5 Гц), 1,83-1,92 (м, 1Н), 1,80 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 384,9, 386,8.
Соединение ТХ63626.
Соединение ТХ63615 (0,0486 г, 0,126 ммоль), К3РО4 (0,086 г, 0,41 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,024 г, 0,20 ммоль) и диметоксиэтан (6 мл) смешивали, и газообразный азот барботировали через перемешиваемую смесь в течение 1-2 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,015 г, 0,012 ммоль), и газообразный азот барботировали через перемешиваемую смесь в течение 1-2 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 90°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 9,7 г), применяя смесь 50% гексан/Е1ОАс, с последующей второй очисткой на силикагеле, применяя смесь 3:1 гексан/Е1ОАс, получая соединение ТХ63626 (12,8 мг, 26%) в виде желтоватого твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 9,75 (с, 1Н), 8,41 (д, 2Н, 1=13,3 ГЦ), 8,03 (д, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,50 (т, 1Н, 1=7,6, 7,6 Гц), 7,33 (т, 1Н, 1=7,2, 7,6 Гц), 3,07 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 2,30 (д, 1Н, 1=12,4 Гц), 2,11 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,89 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 383,0.
Соединение 311Ь.
Соединение 310Ь (0,0523 г, 0,16 ммоль) растворяли в МеОН и добавляли 1н. НС1 (водн.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь экстрагировали Е(ОАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором ЧаНСО3, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение 311Ь (40,7 мг, 90%), т/ζ: [М+Н]+ 283,9.
Соединение 312Ь.
Соединение 311Ь (0,0407 г, 0,144 ммоль) растворяли в этилформиате и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли раствором КН2РО4 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 312Ь (42,2 мг), т/ζ: [М+Н]+ 312,0.
Соединение 313Ь.
Раствор 0,1н. гидроксиламингидрохлорида (водн.) добавляли к соединению 312Ь (0,0422 г, 0,136 ммоль). Добавляли смесь 9:1 ЕЮН/Н2О и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая соединение 313Ь (43,7 мг) в виде желтого стеклообразного остатка, т/ζ: [М+Н]+ 309,0.
Соединение 314Ь.
Соединение 313Ь (0,0437 г, 0,14 ммоль) растворяли в смеси 3:1 МеОН/ТГФ и добавляли 30% метоксид натрия (30 вес.% раствор в МеОН). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 6 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного КН2РО4, и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд5О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая соединение 314Ь (44,5 мг). Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии.
- 132 025568
Соединение ТХб3б17.
Соединение 314Ь (0,0445 г, 0,14 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли охлажденный до 0°С раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и реакционную смесь перемешивали при 0°С до исчезновения исходных веществ (приблизительно 30 мин), как определено тонкослойной хроматографией. Затем добавляли пиридин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (230-400 меш, 10 г), применяя смесь 50% гексан/ЕЮАс, с последующей второй очисткой на силикагеле (230-400 меш, 8 г), применяя смесь 1% метил-трет-бутиловый эфир/ОСМ, получая соединение ТХб3б17 (18 мг, 33%) в виде белого твердого остатка.
1 Н-ЯМР (500 МГц, СОСР) δ 8,9б (с, 1Н), 8,4б (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 3,14 (дд, 1Н, 1=1б,4, б,0 Гц), 2,9б3,03 (м, 1Н), 2,27 (дд, 1Н, 1=11,9, 3,4 Гц), 2,00-2,11 (м, 2Н), 1,51 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н); т/ζ: [М+Н]+ 384,9, 38б,9.
Соединение 31ба-Ь.
Раствор слегка сырой смеси соединений 130, 315 и примеси X (1,9б г, принимаем 5,21 ммоль, с соединением 130 в качестве основной фракции) и 3н. НС1 (20 мл, б0 ммоль) в 20 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в течение 1б ч. Образец концентрировали, охлаждали, подщелачивали концентрированным ЫН4ОН до рН приблизительно 10, затем экстрагировали СНС13. Органический экстракт промывали насыщенный ЫаС1 раствором, сушили над (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получая 1,47 г (91%) неразделимой смеси соединений 31ба-Ь и примеси X в виде светложелтого пенообразного остатка, которую применяли без очистки.
Соединения 317а-Ь и X.
К перемешиваемому раствору слегка сырой смеси соединений 31ба-Ь и X (1,47 г, принимаем 4,73 ммоль) и этилформиата (3,8 мл, 47,0 ммоль) в 20 мл бензола добавляли по каплям ЫаОМе, 30 вес.% раствор в МеОН (4,4 мл, 23,4 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в течение 1б ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получая 1,51 г (94%) неразделимой смеси соединений 317а-Ь и X в виде оранжевого твердого остатка, которую применяли без очистки. МС (АРСЯ): т/ζ: 387 (78%) [М+Н]+ и 339/341 (91/100%) [М+Н]+.
Соединения 318а-Ь и X.
Раствор слегка сырой смеси соединений 317а-Ь и X (1,51 г, принимаем 4,4б ммоль) и гидроксиламингидрохлорида (0,47 г, б,7б ммоль) в 20 мл этанола выдерживали при 50°С в атмосфере Ы2 в течение 1б ч. Образец охлаждали, концентрировали и распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получая 1,47 г (98%) неразделимой смеси соединений 318а-Ь и X в виде темнокоричневого пенообразного остатка, которую применяли без очистки. МС (АРС!) т/ζ: 384 (79%) [М+Н]+ и 33б/338 (90/100%).
Соединения 319а-Ь и X.
К перемешиваемому раствору слегка сырой смеси соединений 318а-Ь и X (1,47 г, принимаем 4,37 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в 50 мл МеОН добавляли по каплям 30 вес.% раствор ЫаОМе в МеОН (4,1 мл, 21,8 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Образец хроматографировали (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая 0,81 г (55%) неразделимой смеси соединений 319а-Ь и X в виде светло-желтого пенообразного остатка. МС (АРО) т/ζ: 33б/338 (9б/100%) [М+Н]+.
Соединения ТХб3б0б и ТХб3б49.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ы2 раствору смеси соединений 319а-Ь и X (0,81 г, 2,40 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,38 г, 1,33 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (1,90 мл, 23,49 ммоль). Баню со льдом удаляли, и образец выдерживали при 50°С в течение 1б ч. Образец концентрировали (для удаления большего количества ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором КН2РО4 и насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Образец хроматографировали (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая 0,5б г (б9%) соединения ТХб3б0б в виде желтого твердого остатка.
!Н-ЯМР (500 МГц, СОСР) δ 8,3б (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,49-2,б0 (м, 2Н), 2,38-2,45 (м, 1Н), 2,00-2,0б (м, 2Н), 1,бб-1,75 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Н), 1,28 (шкр.д, 3Н, 1=5 Гц); МС (АРСБ) т/ζ: 334/33б (95/100%) [М+Н]+.
Все фракции с примесью в результате хроматографии объединяли, концентрировали и повторно
- 133 025568 хроматографировали (силикагель, 25% ΕΐΟΑс/гексан), получая 0,019 г (2%) соединения ТХ63649 в виде белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3,21 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,51-2,63 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,47 (с, 3Н), 1,32 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС ^0) т/ζ: 334/336 (96/100%) [М+Н]+.
Соединения ТХ63650 и ТХ63656.
Соединение ТХ63606 (0,102 г, 0,31 ммоль), Κ3ΡΟ4 (0,190 г, 0,90 ммоль), 3-метилфенилбороновую кислоту (0,065 г, 0,48 ммоль) и диметоксиэтан (7 мл) смешивали и раствор барботировали Ν2 в течение 35 мин. Добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,022 г, 0,019 ммоль) и раствор барботировали снова в течение 3-5 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 80°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 10 г), применяя смесь 3:1 гексанЕЮАс, получая соединение ТХ63650 (52 мг) в виде светло-желтого твердого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, 0)03 δ 8,48 (с, 1Н), 7,34 (т, 1Н, 1=7,6, 7,3 Гц), 7,22 (д, 1Н, 7,7 Гц), 7,11 (д, 2Н, 7,8 Гц), 3,77 (с, 3Н), 2,53 (м, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,70 (м, 1Н), 1,45 (с, 3Н), 1,28 (д, 3Н, 1=6,8); т/ζ: [Μ+Η]+ 346,1.
Соединение ТХ63656 (2,9 мг) также выделяли в виде желтого стеклообразного остатка; т/ζ: |Μ+Η|' 344,0.
Соединение ТХ63659 и ТХ63663.
Соединение ТХ63606 (0,141 г, 0,42 ммоль), Κ3ΡΟ4 (0,27 г, 1,27 ммоль) 3-фторфенилбороновую кислоту (0,091 г, 0,65 ммоль) и диметоксиэтан (10 мл) смешивали и раствор барботировали Ν2 в течение 3-5 мин. Добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,027 г, 0,023 ммоль) и раствор барботировали снова в течение 3-5 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 80°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и растворитель декантировали с твердого остатка. Жидкость концентрировали до остатка, который хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 14 г), применяя смесь 3:1 гексан/ΕΐΟΑс, получая соединение ТХ63659 (42 мг) в виде желтой пены/стеклообразного остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, 0)03 δ 3,51 (с, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,58 (м, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,50 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н); т/ζ: [Μ+Η]+ 350,0; и соединение ТХ63663 (6,4 мг) в виде желтого стеклообразного остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8,32 (с, 1Н), 7,48 (дд, 1Н, 1=6,3, 7,79, 7,74), 7,15 (т, 1Н, 1=8,49, 8,49), 7,12 (д, 1Н, 1=7,67), 7,06-7,02 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,16-3,08 (м, 1Н), 2,83-2,75 (м, 1Н), 2,68-2,55 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 1,72 (с, 3Н); т/ζ: [Μ+Η]+ 348,0.
Соединение ТХ63664.
Соединение ТХ63606 (0,1209 г, 0,36 ммоль), Κ3ΡΟ4 (0,227 г, 1,07 ммоль), 3метоксифенилбороновую кислоту (0,083 г, 0,55 ммоль) и диметоксиэтан (8 мл) смешивали и раствор барботировали Ν2 в течение 3-5 мин. Добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,030 г, 0,026 ммоль) и раствор барботировали снова в течение 3-5 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 80°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 15 г), применяя смесь 3:1 гексан/ΕΐΟΑс, получая соединение ТХ63664 (34 мг) в виде белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, 0)03 δ 8,52 (с, 1Н), 7,42 (т, 1Н, 1=7,83, 8,06), 6,96 (д, 1Н, 1=8,38), 6,92 (д, 1Н, 1=7,58), 6,87 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 2,67 (дд, 1Н, 1=6,46, 9,77, 6,59 Гц), 2,62-2,54 (м, 2Н), 2,16 (т, 1Н, 1=12,86, 12,75), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,62 (м, 1Н), 1,50 (с, 3Н), 1,32 (д, 3Н, 1=6,74); т/ζ: [Μ+Η]+ 362,1.
Соединение 320а.
Соединение 130 (0,450 г, 1,27 ммоль), Κ3ΡΟ4 (0,86 г, 4,05 ммоль), пинаколовый эфир 1метилпиразол-4-бороновой кислоты (0,554 г, 2,65 ммоль) и диметоксиэтан (20 мл) смешивали, и смесь барботировали Ν2 в течение 3-5 мин. Добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,122 г, 0,11 ммоль) и реакционную смесь барботировали снова в течение 3-5 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 95°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток распределяли между ΕΐΟΑс (100 мл) и насыщенным раствором Να0 (водн.) (40 мл), и органический слой сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Полученное в результате масло хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 18 г), применяя ΕΐΟΑс в качестве элюента, получая соединение 320а (374,5 мг) в виде желтой пены/стеклообразного остатка, т/ζ: [М+Н]+ 357,1.
Соединение 321а.
Соединение 320а (0,371 г, 1,04 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл) и 1н. Η0 (5 мл), и смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, удаляя МеОН, и затем распределяли между ΕΐΟΑс (80 мл) и насыщенным раствором ΝαΗί'.Ό3 (водн.) (15 мл). Органический слой сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали до грязно-белого твердого остатка (321а, 285 мг), т/ζ: [Μ+Η]+ 313,1.
- 134 025568
Соединение 322а.
Соединение 321а (0,285 г, 0,91 ммоль) растворяли в этилформиате (30 мл) и добавляли 30% ЫаОМе в МеОН (1,1 мл, 5,9 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором КН2РО4 (водн.) (20 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали до стеклообразного остатка (322а, 323 мг), т/ζ: [М+Н]+ 341,0.
Соединение 323а.
Раствор гидроксиламингидрохлорида (0,105 г, 1,52 ммоль) добавляли к соединению 322а (0,323 г, 0,95 ммоль) в смеси 10:1 ЕЮН/Н2О (22 мл). Реакционную смесь быстро нагревали до 50°С и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха, распределяли между ЕЮАс (100 мл) и солевым раствором (20 мл), и органический раствор сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали до пены/твердого остатка (323а, 289 мг), т/ζ: [М+Н]+ 338,0.
Соединение 324а.
Соединение 323а (0,289 г, 0,86 ммоль) растворяли в смеси 1:1 МеОН/ТГФ, (20 мл) и добавляли 30% ЫаОМе в МеОН (1,0 мл, 5,4 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором КН2РО4 (20 мл) и ЕЮАс (100 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали обратно ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 324а (275 мг) в виде стеклообразного остатка/пены, т/ζ: [М+Н]- 338,0.
Соединение ТХ63690.
Соединение 324а (0,275 г, 0,82 ммоль) растворяли в бензоле (30 мл) и добавляли ΌΌΟ (0,220 г, 0,969 ммоль) и реакционную смесь быстро нагревали до 45°С и образовался темный остаток. Добавляли ЭСМ (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, затем разбавляли ЕЮАс (80 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (водн.) (2x20 мл). Органический слой сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали два раза на силикагеле (230-400 меш), применяя смесь 50% ЕЮАс/ЭСМ, получая стеклообразный остаток. Стеклообразный остаток растворяли в этиловом эфире (5 мл), и при стоянии при комнатной температуре образовывался твердый остаток, который собирали фильтрованием, промывали этиловым эфиром (1 мл) и сушили в потоке воздуха, получая соединение ТХ63690 (69 мг) в виде желтого твердого остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8,46 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 2,65 (м, 1Н), 2,48-2,58 (м, 2Н), 1,99-2,12 (м, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,28 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); т/ζ: [М+Н]+ 336,0.
Соединение 320Ь.
Соединение 130 (0,455 г, 1,28 ммоль), К3РО4 (0,877 г, 4,14 ммоль), 2-фторфенилбороновую кислоту (0,343 г, 2,48 ммоль), диметоксиэтан (12 мл) и ДМФА (6 мл) смешивали, и смесь барботировали Ν2 в течение 3-5 мин. Добавляли РД(РРЬ3)4 (0,126 г, 0,11 ммоль) и реакционную смесь барботировали снова в течение 3-5 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 95°С в течение 2 дней при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток распределяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (20 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаС1 (водн.) (20 мл), слои разделяли, объединенные водные слои промывали ЕЮАс (50 мл) и объединенные органические слои сушили над М§§О4, фильтровали, концентрировали, и остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 19,7 г), применяя смесь 40% ЕЮАс/гексан в качестве элюента, получая соединение 320Ь (134,6 мг) в виде прозрачного стеклообразного остатка, т/ζ: [М+Н]+ 371,1.
Соединение 321Ь.
Соединение 320Ь (0,1346 г, 0,36 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и 1н. НС1 (3 мл) и смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, удаляя МеОН, и затем распределяли между ЕЮАс (50 мл) и насыщенным раствором ЫаНСО3 (водн.). Органический слой сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 321Ь (108 мг) в виде пены/стеклообразного остатка, т/ζ: [М+Н]+ 327,1.
Соединение 322Ь.
Соединение 321Ь (0,108 г, 0,33 ммоль) растворяли в этилформиате (10 мл) и добавляли 30% ЫаОМе в МеОН (0,4 мл, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем распределяли между насыщенным раствором КН2РО4 (водн.) (10 мл) и ЕЮАс (80 мл). Органический слой экстрагировали солевым раствором (10 мл) и сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали до стеклообразного остатка (322Ь, 111 мг), т/ζ: [М+Н]+ 355,1.
Соединение 323Ь.
Раствор 0,1 М гидроксиламингидрохлорида в смеси 9:1 ЕЮН/Н2О (6 мл) добавляли к соединению 322Ь (0,111 г, 0,31 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, удаляя этанол, распределяли между ЕЮАс (100 мл) и насыщенным раствором ЫаС1 (водн.) (10 мл) и органический раствор сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали до
- 135 025568 стеклообразного остатка (323Ь, 113 мг), т/ζ: [М+Н]+ 352,1.
Соединение 324Ь.
Соединение 323Ь (0,113 г, 0,32 ммоль) растворяли в смеси 1:1 МеОН/ТГФ (б мл) и добавляли 30% ЫаОМе в МеОН (0,3 мл, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре, затем распределяли между насыщенным раствором КН2РО4 (15 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 324Ь (110,5 мг) в виде пены, т/ζ: [М+Н]+ 352,1.
Соединение ТХ63721.
Соединение 324Ь (0,1105 г, 0,31 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл), и добавляли охлажденную до 0°С смесь Ν,Ν'-дибромдиметилгидантоина (0,051 г, 0,18 ммоль) и перемешивали до исчезновения исходных веществ по тонкослойной хроматографии. Добавляли пиридин (0,2 мл, 2,4 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем выдерживали при 60°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 16,6 г), применяя смесь 3:1 гексан/ЕЮАс, получая соединение ТХ63721 (45,7 мг) в виде грязно-белой пены.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,48 (с, 1Н), 7,26-7,43 (м, 4Н), 3,72 (с, 3Н), 2,47-2,57 (м, 3Н), 2,14 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,45 (с, 3Н), 1,22 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); т/ζ: [М+Н]+ 350,1.
Соединение 320с.
Соединение 130 (0,450 г, 1,27 ммоль), К3РО4 (0,866 г, 4,08 ммоль), 4-пиридинбороновую кислоту (0,310 г, 2,58 ммоль), диметоксиэтан (12 мл) и ДМФА (6 мл) смешивали и смесь барботировали Ν2 в течение 3-5 мин. Добавляли Ρά(ΡΡЬ3)4 (0,120 г, 0,10 ммоль) и реакционную смесь барботировали снова в течение 3-5 мин. Затем пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 95°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток распределяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (20 мл) и промывали насыщенным раствором №С1 (водн.) (20 мл), слои разделяли, и объединенные водные слои промывали ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, и остаток хроматографировали на силикагеле (230400 меш, 20 г), применяя смесь 3% МеОН/ЕЮАс в качестве элюента, получая соединение 320с (404,4 мг) в виде белой пены/твердого остатка, т/ζ: [М+Н]+ 354,1.
Соединение 321с.
Соединение 320с (0,402 г, 1,14 ммоль) растворяли в МеОН (25 мл) и 1н. НС1 (6 мл) и смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, удаляя МеОН, и затем распределяли между ЕЮАс (80 мл) и насыщенным раствором NаΗСΟ3 (водн.) (15 мл). Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали до пены/стеклообразного остатка (321с, 342 мг), т/ζ: [М+Н]+ 310,0.
Соединение 322с.
Соединение 321с (0,310 г, 1,0 ммоль) растворяли в этилформиате (30 мл) и добавляли 30% №ОМе в МеОН (1,2 мл, 6,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором КН2РО4 (водн.) (40 мл) и ЕЮАс (100 мл). Водный слой экстрагировали обратно ЕЮАс (50 мл), и объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали до стеклообразного остатка (322с, 330 мг), т/ζ: [М+Н]+ 338,0.
Соединение 323с.
Раствор 0,1 М гидроксиламингидрохлорида в смеси 9:1 ЕЮН/Н2О (17,6 мл) добавляли к соединению 322с (0,330 г, 0,98 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, удаляя этанол, распределяли между ЕЮАс (100 мл) и насыщенным раствором NаΗСΟ3 (водн.) (20 мл), и органический раствор сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали до пены (323с, 321 мг), т/ζ: [М+Н]+ 335,1.
Соединение 324с.
Соединение 323с (0,321 г, 0,9 6 ммоль) растворяли в смеси 1:1 МеОН/ТГФ (20 мл) и добавляли 30% №)ОМе в МеОН (1,0 мл, 5,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между насыщенным раствором КН2РО4 (20 мл) и ЕЮАс (150 мл). Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 324с (312 мг) в виде пены, т/ζ: [М+Н]+ 335,1.
Соединение ТХ63720.
Соединение 324с (0,312 г, 0,93 ммоль) растворяли в ЭСМ (40 мл). Добавляли ΩΩΟ (0,252 г, 1,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха, распределяли между ЕЮАс (150 мл), и органический слой промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 (водн.) (50 мл). Водный слой экстрагировали обратно ЕЮАс (100 мл), и объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 20 г), применяя смесь 2% МеОН/ОСМ в качестве элюента, получая зеленоватое масло. Масло растирали со смесью гексан/Е12О, получая соединение ТХ63720 (38,5 мг) в виде грязно-белого твердого остатка.
- 136 025568
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,73 (шир.с, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,50-2,70 (м,
3Н), 1,98-2,14 (м, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,44 м.д. (с, 3Н), 1,29 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); т/ζ: [М+Н]+ 333,1.
Соединение 320ά.
Соединение 130 (0,450 г, 1,27 ммоль), К3РО4 (0,873 г, 4,12 ммоль), 3-пиридинбороновую кислоту (0,313 г, 2,61 ммоль), диметоксиэтан (12 мл) и ДМФА (6 мл) смешивали, и смесь барботировали Ч2 в течение 3-5 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,124 г, 0,11 ммоль) и реакционную смесь барботировали снова в течение 3-5 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 95°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток распределяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (20 мл) и промывали насыщенным раствором ЧаС1 (водн.) (20 мл). Объединенные водные слои промывали ЕЮАс (50 мл), и объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 20 г), применяя смесью 3% МеОН/ЕЮАс в качестве элюента, получая соединение 320ά (416 мг) в виде белой пены/стеклообразного остатка, т/ζ: [М+Н]+ 354,1.
Соединение 321ά.
Соединение 320ά (0,413 г, 1,17 ммоль) растворяли в МеОН (25 мл) и 1н. НС1 (6 мл), и смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, удаляя МеОН, и затем распределяли между ЕЮАс (80 мл) и насыщенным раствором ЧаНСО3 (водн.) (15 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали до пены/стеклообразного остатка (321ά, 338 мг), т/ζ: [М+Н]+ 310,0.
Соединение 322ά.
Соединение 321ά (0,303 г, 0,98 ммоль) растворяли в этилформиате (30 мл) и добавляли 30% ЧаОМе в МеОН (1,2 мл, 6,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем распределяли между насыщенным раствором КН2РО4 (водн.) (40 мл) и ЕЮАс (100 мл). Водным слой экстрагировали обратно ЕЮАс (50 мл), и объединенные органические слои сушили над КН2РО4, фильтровали и концентрировали до стеклообразного остатка (322ά, 346 мг), т/ζ: [М+Н]+ 338,0.
Соединение 323ά.
Раствор 0,1 М гидроксиламингидрохлорида в смеси 9:1 ЕЮН/Н2О (16 мл, 1,6 ммоль) добавляли к соединению 322ά (0,346 г, 1,03 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, удаляя этанол, распределяли между ЕЮАс (100 мл) и насыщенным раствором ЧаНСО3 (водн.) (20 мл), и органический раствор сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали до пены/твердого остатка (323ά, 299 мг), т/ζ: [М+Н]+ 335,1.
Соединение 324ά.
Соединение 323ά (0,289 г, 0,86 ммоль) растворяли в смеси 1:1 МеОН/ТГФ (20 мл) и добавляли 30% ЧаОМе в МеОН (1,0 мл, 5,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между насыщенным раствором КН2РО4 (20 мл) и ЕЮАс (150 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 324ά (307 мг) в виде пены, т/ζ: [М+Н]+ 335,1.
Соединение ТХ63722.
Соединение 324ά (0,307 г, 0,92 ммоль) растворяли в ОСМ (40 мл) и добавляли ΌΌΟ (0,228 г, 1,004 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и органический слой промывали насыщенным раствором ЧаНСО3 (водн.) (50 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (230400 меш, 18 г), применяя смесь 1,5% МеОНЮСМ в качестве элюента, получая зеленоватое масло. Масло растирали со смесью гексан/Е12О, получая соединение ТХ63722 (40,3 мг) в виде грязно-белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,67 (м, 1Н), 8,61 (шир.с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,50-2,66 (м, 3Н), 1,97-2,14 (м, 2Н), 1,73 (м, 1Н), 1,45 (с, 3Н), 1,28 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); т/ζ: [М+Н]+ 333,1.
Соединение 320е.
Соединение 130 (0,453 г, 1,28 ммоль), К3РО4 (0,882 г, 4,16 ммоль), пиримидин-5-бороновую кислоту (0,315 г, 2,6 ммоль), диметоксиэтан (12 мл) и ДМФА (6 мл) смешивали и смесь барботировали Ч2 в течение 3-5 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,118 г, 0,10 ммоль) и реакционную смесь барботировали снова в течение 3-5 мин. Пробирку плотно герметично закрывали и выдерживали при 95°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток распределяли между ЕЮАс (100 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, и остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 18 г), применяя смесь 3% МеОН/ЕЮАс в качестве элюента, получая соединение 320е (333 мг) в виде грязно-белого твердого остатка, т/ζ: [М+Н]+ 355,2.
Соединение 321е.
Соединение 320е (0,333 г, 0,94 ммоль) растворяли в МеОН (25 мл) и добавляли 1н. НС1 (6 мл).
Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали, удаляя МеОН,
- 137 025568 и распределяли между ЕЮАс (80 мл) и насыщенным раствором НаНСО3 (водн.). Органический слой сушили над М§5О4, фильтровали и концентрировали до твердого остатка (321е, 280,9 мг), т/ζ: [М+Н]+ 311,2.
Соединение 322е.
Соединение 321е (0,2809 г, 0,91 ммоль) растворяли в этилформиате (34 мл) и добавляли 30% НаОМе в МеОН (1,05 мл, 5,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре, затем распределяли между насыщенным раствором КН2РО4 (водн.) (20 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой экстрагировали солевым раствором (10 мл), затем сушили над М§5О4, фильтровали и концентрировали до стеклообразного остатка (322е, 280 мг), т/ζ: [М+Н]+ 339,1.
Соединение 323е.
Раствор гидроксиламингидрохлорида (0,15 г, 2,2 ммоль) в смеси 10:1 Е(ОН/Н2О (22 мл) добавляли к соединению 322е (0,280 г, 0,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха и распределяли между ЕЮАс (100 мл) и насыщенным раствором НаНСО3 (водн.) (10 мл). Органический раствор сушили над М§5О4, фильтровали и концентрировали до стеклообразного остатка, который затвердевал при стоянии. Твердый остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 11 г), применяя ЕЮАс в качестве элюента, получая соединение 323е (180 мг), т/ζ: [М+Н]+ 336,1.
Соединение 324е.
Соединение 323е (0,180 г, 0,54 ммоль) растворяли в смеси 1:1 МеОН/ТГФ (10 мл) и добавляли 30% НаОМе в МеОН (0,6 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем распределяли между насыщенным раствором КН2РО4 (15 мл) и ЕЮАс (120 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором НаС1 (водн.), сушили над М§5О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 324е (189 мг) в виде пены, т/ζ: [М+Н]+ 336,1.
Соединение ТХ63748.
Соединение 324е (0,189 г, 0,56 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и добавляли охлажденную до 0°С смесь брома (0,092 г, 0,58 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и перемешивали до исчезновения исходных веществ по тонкослойной хроматографии. Добавляли пиридин (0,45 мл, 5,6 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем выдерживали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток распределяли между ЕЮАс (100 мл) и насыщенным раствором НаНСО3 (водн.) (50 мл), слои разделяли, органический слой сушили над М§5О4, фильтровали и концентрировали до желтого твердого остатка. Твердый остаток растирали с этиловым эфиром, и соединение ТХ63748 (108 мг) собирали фильтрованием в виде светло-желтого твердого остатка.
!Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 9,25 (с, 1Н), 8,74 (с, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,59 (м, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,45 (с, 3Н), 1,29 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); т/ζ: [М+Н]+ 334,1.
Соединение 325.
Раствор соединения 132 (431 мг, 1,4 ммоль) и ШХ (1,6 г, 5,6 ммоль) в ДМСО (7 мл) выдерживали при 65°С в течение 7 ч. Смесь гасили 50 мл воды и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). ЕЮАс экстракты концентрировали, и очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 5 до 25% ЕЮАс/гексан), получая соединение 325 в виде белого твердого остатка (189 мг, 43%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 307.
Соединение 326.
Смесь соединения 325 (182 мг, 0,59 ммоль), йода (302 мг, 1,2 ммоль) и пиридина (145 мг, 1,8 ммоль) в ТГФ (3 мл) выдерживали при 60°С в течение 30 ч. Реакционную смесь гасили тиосульфатом натрия (25 мл), экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл), промывали водой, сушили над М§5О4 и концентрировали, получая соединение 326 в виде светлоокрашенного твердого остатка (258 мг, 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 433.
Соединение ТХ63829.
Смесь соединения 326 (254 мг, 0,58 ммоль) и СШ (0,28 г, 1,4 ммоль) в 5 мл ДМФА выдерживали при 70°С. Добавляли последовательно Р5О2СР2СО2Ме (1,7 г, 8,8 ммоль) и НМРА (1,8 г, 10 ммоль), затем выдерживали при 70°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-25% ЕЮАс/гексан), получая соединение ТХ63829 в виде светло-желтого твердого остатка (95 мг, 42%).
!Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,27 (с, 1Н), 7,35-7,48 (м, 3Н), 7,28-7,32 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,49-2,65 (м, 3Н), 2,10 (дт, 1Н, 1=2,0, 12,8 Гц), 1,95-2,02 (м, 1Н), 1,64-1,77 (м, 1Н), 1,44 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 375.
Соединение 327.
Соединение 130 (0,54 г, 1,52 ммоль) растворяли в ОМА (6 мл) и добавляли цианид цинка (120 мг, 1,02 ммоль), άρρί (169 мг, 0,30 ммоль) и карбонат натрия (161 мг, 1,52 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин, затем добавляли Рй(ОАс)2 (34 мг, 0,15 ммоль), и барботирование азотом продолжали в течение следующих 10 мин. Затем смесь выдерживали при 120°С в герметично закрытой колбе в течение ночи. После охлаждения добавляли воду (25 мл), и смесь экстрагировали эфиром (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§5О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая коричневый полутвердый остаток. Флэш-хроматография (10%
- 138 025568
ЕЮАс/^СΜ) давала 0,41 г (90%) соединения 327 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 302 [М+Н]+.
Соединение 328.
Соединение 327 (108 мг, 0,36 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли 1 М НС1 (1 мл). Раствор перемешивали в течение 3 дней, затем разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая 91 мг (99%) соединения 328 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 257,9 [М+Н]+.
Соединение 329.
Раствор соединения 328 (90 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ (2 мл) и этилформиата (2 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям NаΟΜе (0,6 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной бане и гасили добавлением насыщенного водного ΚΗ2ΡΟ4 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая 105 мг (больше 100%) соединения 329 в виде светло-желтого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 286 [М+Н]+.
Соединение 330.
Соединение 329 (0,35 ммоль) растворяли в ЕЮН (2 мл), ТГФ (2 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (27 мг, 0,38 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выдерживали при 50°С в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию гидроксиламингидрохлорида (5 мг), и нагревание продолжали в течение дополнительных 4 ч при 50°С. Раствор охлаждали и концентрировали. Остаток, разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 (водн.) (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Μ§δΟ4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 100 мг (100%) соединения 330 в виде светло-желтого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 283 [М+Н]+.
Соединение 331.
Соединение 330 (100 мг, 0,35 ммоль) суспендировали в смеси 3:1 ТГФ/МеОН (4 мл) и добавляли NаΟΜе (0,6 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали и добавляли насыщенный водный ΚΗ2ΡΟ4 (20 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл), и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Флэш-хроматография (10% ЕЮАс/^СΜ) давала 71 мг (72%) соединения 331 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 283,1 [М+Н]+.
Соединение ТХ63725.
Соединение 331 (71 мг, 0,25 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ν,Ν'-дибромдиметилгидантоин (43 мг, 0,15 ммоль) и раствор перемешивали 90 мин при 0°С. Добавляли пиридин (0,4 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 5 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме до светло-коричневого твердого остатка. Флэш-хроматография (от 5 до 10% ЕЮАс/^СΜ) давала 52 мг (74%) соединения ТХ63725 в виде белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЫ δ 8,28 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,81 (ддд, 1Н, 1=1,2, 6,4, 17,2 Гц), 2,60 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 1,92-2,06 (м, 2Н), 1,67 (м, 1Н), 1,34 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); МС (АРС1): т/ζ: 281,1 [М+Н]+.
Соединение 332.
Соединение 327 (0,29 г, 0,96 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) в толстостенной колбе. Добавляли триметилсилилазид (0,25 мл, 1,92 ммоль) с последующим добавлением оксида дибутилолова (24 мг, 0,096 ммоль). Колбу герметично закрывали и выдерживали в течение ночи в 130°С масляной бане. После охлаждения добавляли МеОН (5 мл) и раствор концентрировали и сушили в вакууме, получая 0,45 г желтого стеклообразного остатка. МС (АРС1): т/ζ: 345 [М+Н]+. Данное вещество растворяли в ДМФА (5 мл) и добавляли Κ2ΟΟ3 (0,66 г, 4,81 ммоль), с последующим добавлением метилйодида (0,30 мл, 4,81 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, добавляли воду (25 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 0,40 г коричневого масла. Флэш-хроматография (50% ЕЮАс/гексан) давала 147 мг (43%) соединения 332 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 373,1 [М+Н]+.
Соединение 333.
Соединение 332 (177 мг, 0,49 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли 1 М НС1 (1 мл). Раствор перемешивали в течение 3 дней, разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая 150 мг (97%) соединения 333 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 315 [М+Н]+.
Соединение 334.
Раствор соединения 333 (95 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (2 мл) и этилформиате (2 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям NаΟΜе (0,85 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной
- 139 025568 температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной бане и гасили добавлением насыщенного водного КН2РО4 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая 165 мг (100%) соединения 334 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 343,1 [М+Н]+.
Соединение 335.
Соединение 334 (163 мг, 0,48 ммоль) суспендировали в ЕЮН (3 мл), ТГФ (3 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (37 мг, 0,53 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выдерживали при 50°С в течение ночи. Раствор охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором МаНСО3 (ВОДН.) (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 145 мг (90%) соединения 335 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 340,1 [М+Н]+.
Соединение 336.
Соединение 335 (145 мг, 0,43 ммоль) суспендировали в ТГФ (4 мл) и МеОН (1 мл) и добавляли МаОМе (0,8 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли насыщенный водный КН2РО4 (20 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 148 мг коричневой пены. Флэшхроматография (1:3 ЕЮАс/ОСМ) давала 125 мг (86%) соединения 336 в виде грязно-белого твердого остатка. МС (АРС1): 340,1 [М+Н]+.
Соединение ТХ63719.
Соединение 336 (125 мг, 0,37 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли М,№-дибромдиметилгидантоин (63 мг, 0,22 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Добавляли пиридин (0,5 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме до светло-окричневого твердого остатка. Флэшхроматография (10% ЕЮЛс/ОСМ) давала 87 мг (70%) соединения ТХ63719 в виде светло-желтого твердого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, δ 8,46 (с, 1Н), 4,41 (с, 3Н), 4,20 (с, 3Н), 3,06 (дд, 1Н, 1=6,3, 17,3 Гц), 2,75 (ддд, 1Н, 1=7,2, 11,6, 17,6 Гц), 2,55 (м, 1Н), 2,01-2,13 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,44 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); МС (АРС1): 338,1 [М+Н]+.
Соединение 337.
Неочищенное соеэдинение 332 (1,29 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл) и добавляли уксусный ангидрид (0,25 мл, 2,64 ммоль). Раствор выдерживали при 110°С в течение 3 ч, затем охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором МаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 0,40 г соединения 337 в виде темно-коричневого масла. МС (АРС1): т/ζ: 359,2 [М+Н]+.
Соединение 338.
Неочищенное соединение 337 (0,40 г, 1,12 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли 1 М НС1 (1 мл). Раствор перемешивали в течение 3 дней, разбавляли насыщенным раствором МаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Флэш-хроматография (75% ЕЮАс/гексан) давала 70 мг (20%) соединения 338 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 315,1 [М+Н]+.
Соединение 339.
Раствор соединения 338 (69 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (2 мл) и этилформиате (1 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям МаОМе (0,4 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной бане, гасили добавлением насыщенного водного КН2РО4 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 75 мг (100%) соединения 33 9 в виде белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 343,1 [М+Н]+.
Соединение 340.
Соединение 339 (75 мг, 0,22 ммоль) растворяли в смеси 3:1 ТГФ/ЕЮН (4 мл). Добавляли гидроксиламин (34 мг, 50 вес.% раствор в воде) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли вторую порцию гидроксиламина (34 мг) и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор выдерживали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором МаНСО3 (водн.) (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд§О4, концентрировали и супили в вакууме, получая 70 мг коричневой пены. Данное вещество суспендировали в бензоле (3 мл) и добавляли п-ТзОН (1 мг). Смесь выдерживали при 70°С в течение 8 ч. После охлаждения раствор разбавляли насыщенным раствором МаНСО3 (водн.) (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд§О4, концентри- 140 025568 ровали и сушили в вакууме, получая 70 мг коричневой пены. Флэш-хроматография (1:2 ЕкОАс/ЭСМ - 2:1 ЕкОАс/ОСМ)) давала 35 мг (47%) соединения 340 в виде белого твердого остатка. МС (АР0): т/ζ: 340,1 [М+Н]+.
Соединение 341.
Соединение 340 (35 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и МеОН (1 мл) и добавляли ЫаОМе (0,2 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 5 ч затем охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный водный КН2РО4 (10 мл), и смесь экстрагировали ЕкОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 35 мг (100%) соединения 341 в виде коричневой пены. МС (АРСР): т/ζ: 340,1 [М+Н]+.
Соединение ТХ63857.
Соединение 341 (35 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ы,Ы'-дибромдиметилгидантоин (17,7 мг, 0,062 ммоль) и раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли пиридин (0,2 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 5 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме. Флэш-хроматография (20% ЕкОАс/ОСМ) давала 16 мг (46%) соединения ТХ63857 в виде белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СССР) δ 8,43 (с, 1Н), 4,22 (с, 3Н), 3,01 (дд, 1Н, 1=6,4, 17,2 Гц), 2,68-2,82 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,49-2,59 (м, 1Н), 2,00-2,13 (м, 2Н), 1,69-1,84 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС (АРО): т/ζ: 338,0 [М+Н]+.
Соединение 342.
Соединение 327 (0,71 г, 2,36 ммоль) суспендировали в ЕкОН (10 мл) и добавляли воду (5 мл), с последующим добавлением КОН (0,66 г, 11,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 дней и затем выливали в насыщенный КН2РО4 (50 мл) и экстрагировали ЕкОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 0,75 г (100%) соединения 342 в виде белого твердого остатка. МС (АРС!): т/ζ: 320,1 [М+Н]+.
Соединение 343.
Соединение 342 (380 мг, 1,19 ммоль) добавляли к ЭМАс-ЭМА (3 мл), и смесь выдерживали при 80°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали, концентрировали и сушили в вакууме, получая соединение 343 в виде белого твердого остатка. МС (АРС!): т/ζ: 389,1 [М+Н]+.
Соединение 344.
Гидроксиламингидрохлорид (124 мг, 1,78 ммоль) суспендировали в диоксане (4 мл) и добавляли Ек3Ы (0,25 мл, 1,78 ммоль). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение нескольких минут. Добавляли раствор соединения 343 (1,19 ммоль) в диоксане (4 мл) с последующим добавлением уксусной кислоты (0,36 г, 5,94 ммоль). Смесь выдерживали при 80°С в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли насыщенным раствором ЫаНСО3 (25 мл) и экстрагировали ЕкОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме. Флэш-хроматография (5-20% ЕкОАс/ОСМ) давала 295 мг (69%) соединения 344 в виде белого твердого остатка. МС (АРС!): т/ζ: 359,1 [М+Н]+.
Соединение 345.
Соединение 344 (290 мг, 0,81 ммоль) растворяли в ТГФ (12 мл) и добавляли 1 М НС1 (3 мл). Раствор перемешивали в течение 4 дней, затем разбавляли насыщенным раствором ЫаНСО3 (25 мл) и экстрагировали ЕкОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 246 мг (97%) соединения 345 в виде белой пены. МС (АР0): т/ζ: 315,0 [М+Н]+.
Соединение 346.
Соединение 345 (230 мг, 0,73 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл) и этилформиате (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям ЫаОМе (1,3 г, 30 вес.% в МеОН), раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной бане, гасили добавлением насыщенного водного КН2РО4 (30 мл) и экстрагировали ЕкОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 250 мг (100%) соединения 346 в виде светло-желтого твердого остатка. МС (АРС!): т/ζ: 343,0 [М+Н]+.
Соединение 347.
Соединение 346 (250 мг, 0,73 ммоль) суспендировали в ТГФ (6 мл), ЕкОН (3 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлсрид (76 мг, 1,10 ммоль) и смесь выдерживали при 50°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором ЫаНСО3 (водн.) (25 мл) и экстрагировали ЕкОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Мд§О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 250 мг (100%) соединения 347 в виде светло-желтой пены. МС (АР0): т/ζ: 340,1 [М+Н]+.
- 141 025568
Соединение 348.
Соединение 347 (0,73 ммоль) растворяли в смеси 3:1 ТГФ/МеОН (8 мл) и добавляли №ЮМе (1,3 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли насыщенный водный КН2РО4 (40 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая 250 мг светло-желтой пены. Флэш-хроматография (10-15% ЕЮАс/ОСМ) давала 190 мг (77%) соединения 348 в виде белой пены. МС (АРО): т/ζ: 340,1 [М+Н]+.
Соединение ТХ63872.
Соединение 348 (190 мг, 0,56 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ν,Ν'-дибромдиметилгидантоин (96 мг, 0,34 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Добавляли пиридин (1 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме до светло-коричневого твердого остатка. Флэшхроматография (5% ЕЮАс/ОСМ) давала 150 мг (79%) соединения ТХ63872 в виде светло-желтого твердого остатка.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 8,42 (с, 1Н), 4,23 (с, 3Н), 3,10 (дд, 1Н, 1=6,0, 17,2 Гц), 2,75-2,86 (м, 1Н), 2,48-2,60 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,00-2,15 (м, 2Н), 1,69-1,83 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС (АРСТ): т/ζ: 338,0 [М+Н]+.
Соединение 349.
Диэтилоксалат (5 г, 10 экв.) добавляли к суспензии NаН (0,51 г, 60% в масле) в ТГФ (10 мл). Добавляли раствор соединения 127 (0,8 г, 3,35 ммоль) в ТГФ (10 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 16 ч смесь охлаждали, нейтрализовали насыщенным раствором КН2РО4 и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). ЕЮАс промывали солевым раствором и сушили над Мд8О4, получая соединение 349 (1,1 г, 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 311.
Соединение 350.
Смесь соединения 349 (1,1 г, 3,35 ммоль), метилгидразина (310 мг, 6,7 ммоль) и ЕЮН (15 мл) выдерживали при 60°С в течение 16 ч. Е!ОН удаляли и неочищенный продукт пропускали через короткую колонку с силикагелем, элюировали смесью 50% Е!ОАс/гексан, получая соединение 350 в виде белого твердого остатка (220 мг, выход 19%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 349.
Соединение 351.
Раствор соединения 350 (0,22 г, 0,63 ммоль) в МеОН (5 мл) обрабатывали 3н. НС1 (водн.) (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 (водн.) (25 мл). Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 351 в виде твердого остатка. (0,14 г, выход 73%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 305.
Соединение 352.
К раствору соединения 351 (0,14 г, 0,46 ммоль) в 5 мл НСООЕ! при комнатной температуре добавляли по каплям 30% №ЮМе в МеОН (0,4 г, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и подкисляли насыщенным раствором КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 352 (15 5 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 333.
Соединение 353.
К раствору соединения 352 (155 мг, 0,46 ммоль) в 10 мл ЕЮН добавляли МН2ОН-НС1 (75 мг, 2 экв.), и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 353 (155 мг, 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 330.
Соединение 354.
К раствору соединения 353 (155 мг, 0,46 ммоль) в смеси 2:1 ТГФ/МеОН (3 мл) добавляли 30% Ν;-ιОМе в МеОН (0,95 г, 10 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с насыщенным раствором КН2РО4 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 354 (140 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 302.
Соединение 355.
К раствору соединения 354 (140 мг, 0,46 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли ЭВЭМН (92 мг, 0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (0,4 г, 10 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью от 25 до 100% ЕЮАс/гексан, получая соединение 355 в виде грязно-белого твердого остатка (110 мг, выход 80%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 300.
- 142 025568
Соединение ТХ63655.
К раствору соединения 355 (110 мг, 0,36 ммоль) в 5 мл ТГФ при 0°С добавляли (СОС1)2 (350 мг, 6 экв.) и 1 каплю ДМФА и раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя остаток растворяли в пиридине (5 мл), добавляли диметиламингидрохлорид (450 мг, 10 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После упаривания пиридина неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 15 до 50% Ε!ΟΑс/гексан, получая соединение ТХ63655 в виде грязно-белого твердого остатка (40 мг, выход 35%).
Л-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,39 (с, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 2,76-2,67 (м, 1Н), 2,46-2,40 (м, 2Н), 2,20-2,05 (т, 1Н, 1=2,37, 12,3, 12,5), 1,95-1,85 (м, 1Н), 1,65-1,60 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,201,12 (д, 3Н, 1=6,61); МС: т/ζ: [М+Н]+ 327.
Соединение 356.
н-ВиЫ (1,6 М в гексане, 0,6 мл, 0,96 ммоль) добавляли к ОША (110 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С, перемешивали в течение 30 мин и затем реакционную смесь охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям к БОА раствору соединение ТХ63570 (0,2 г, 0,68 ммоль) в 1 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и добавляли бензилбромид (65 мг, 1,1 экв.) в 1 мл ТГФ. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1н. ΗΟ1 (2 мл), реакционную смесь экстрагировали Ε!ΟΑс (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 5 до 30% Ε!ΟΑс/гексан), получая соединение 356 в виде масла (115 мг, 45%). МС (АРСР): т/ζ: |\М1|' 383.
Соединение 357.
Соединение 356 (115 мг, 0,3 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) с 10% Рб/С (65 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали водородом и перемешивали в течение двух дней, фильтровали и концентрировали, получая соединение 357, 105 мг. МС (АРСР): т/ζ: [М+Щ+ 385.
Соединение 358.
К раствору соединения 357 (105 мг, 0,27 ммоль) в 5 мл ΗСΟΟΕ! при комнатной температуре добавляли по каплям 30% ЧаОМе в МеОН (0,5 г, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и подкисляли насыщенным раствором КΗ2ΡΟ4 (водн.). Смесь экстрагировали Ε!ΟΑс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 358 (110 г, выход 98%). МС (АРСР): т/ζ: [М+Щ+ 413.
Соединение 359.
К раствору соединения 358 (105 мг, 0,26 ммоль) в 5 мл ΕΏΗ, добавляли ΝΗ^Η-ΗΟ соль (85 мг, 2 экв.), и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали Ε!ΟΑс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 359 (110 мг, 100%). МС (АРСР): т/ζ: [М+Щ+ 410.
Соединение 360.
К раствору соединения 359 (110 мг, 0,26 ммоль) в смеси 2:1 ТГФ/МеОН (3 мл) добавляли 30% ЧаОМе (0,5 г, 5 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 9 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с КΗ2ΡΟ4 (насыщенный, 15 мл) и экстрагировали Ε!ΟΑс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 360 (110 мг, выход 100%). МС (АРСР): т/ζ: [М+Н]+ 410.
Соединение ТХ63607.
К раствору соединения 360 (110 мг, 0,26 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли ^В^МΗ (42 мг, 0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г, 50 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, злюировали смесью от 5 до 30% Ε!ΟΑс/гексан, получая соединение ТХ63607 в виде грязно-белого твердого остатка (41 мг, выход 39%).
Л-ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,45 (с, 1Н), 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,23-7,30 (м, 4Н), 7,117,19 (м, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,58 (шир.д, 1Н, 1=15 Гц), 3,07 (дд, 1Н, 1=15,5 Гц), 2,84 (шир.д, 1Н, 1=10 Гц), 2,53 (дд, 1Н, 1=20,5 Гц), 2,37-2,44 (м, 1Н), 2,16-2,20 (м, 2Н), 1,70-1,79 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н); МС (АР0Т): т/ζ: | М +1|' 408.
Соединение 361.
Раствор КЛМОЗ (658 мг, 3,30 ммоль) в ТГФ (6 мл) охлаждали до -60°С. Добавляли по каплям раствор соединения ТХ63570 (482 мг, 1,65 ммоль) в ТГФ (4 мл). Раствор медленно нагревали до 0°С и перемешивали 30 мин. Раствор повторно охлаждали до -60°С и добавляли бензилбромид (0,30 мл, 2,47 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный ΝΗ4Ο1 (20 мл), и смесь экстрагировали Ε!ΟΑс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали, получая 0,67 г неочищенной пены.
- 143 025568
Флэш-хроматография (10% ЕГОАс/ЭСМ) давала 120 мг (15%) соединения 361 в виде светло-желтой пены. МС (АРСТ): т/ζ: 473,1 [М+Н]+.
Соединение 362.
Соединение 361 (120 мг, 0,25 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) с 10% Рй/С (65 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали водородом и перемешивали в течение двух дней, фильтровали и концентрировали, получая соединение 362, 120 мг. МС (АРСТ): т/ζ: [М+Н]+ 475.
Соединение 363.
К раствору соединения 362 (120 мг, 0,25 ммоль) в 4 мл НСООЕГ при комнатной температуре добавляли по каплям 30% №ОМе в МеОН (0,3 г, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и подкисляли насыщенным раствором КН2РО4 (водн.). Смесь экстрагировали ЕГОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 363 (120 мг, выход 95%). МС (АРСТ): т/ζ: [М+Н]+ 503.
Соединение 364.
К раствору соединения 363 (120 мг, 0,23 ммоль) в 5 мл ЕГОН, добавляли ΝΗ2ΟΗ-ΗΟ (85 мг, 2 экв.) и выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕГОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 364 (120 мг, 100%). МС (АРСТ): т/ζ: [М+Н]+ 500.
Соединение 365.
К раствору соединения 364 (120 мг, 0,23 ммоль) в смеси 2:1 ТГФ/МеОН (3 мл) добавляли 30% ΝηОМе (0,5 г, 5 экв.), и смесь выдерживали при 50°С в течение 12 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с КН2РО4 (насыщенный, 15 мл) и экстрагировали ЕГОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над КН2РО4, концентрировали в вакууме, получая соединение 365 (115 мг, выход 98%). МС (АРСТ): т/ζ: [М+Н]+ 500.
Соединение ТХ63601.
К раствору соединения 365 (115 мг, 0,23 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли ЭВОМН (38 мг, 0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г, 55 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем (от 5 до 30% ЕГОАс/гексан), получая соединение ТХ63601 в виде грязно-белого твердого остатка (31 мг, выход 28%).
!Н-ЯМР (500 МГц, СЭСТ) δ 8,35 (с, 1Н), 7,40-7,48 (м, 3Н), 7,25-7,31 (м, 5Н), 7,09-7,18 (м, 5Н), 6,91 (д, 2Н, 1=10 Гц), 3,74 (с, 3Н), 3,28 (д, 1Н, 15 Гц), 3,18 (д, 1Н, 1=15 Гц), 2,92 (д, 1Н, 1=15 Гц), 2,62-2,69 (м, 2Н), 2,36-2,43 (м, 2Н), 2,16 (дд, 1Н, 1=15, 5 Гц), 2,02-2,08 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н); МС (АРСТ): т/ζ: [М+Н]+ 498.
Соединение 366.
Раствор диизопропиламина (0,30 мл, 2,15 ммоль) в ТГФ (2 мл) охлаждали до -78°С и добавляли по каплям ВиЫ (1,6 М в гексане, 1,35 мл, 2,15 ммоль). Раствор удаляли из охлаждающей бани и перемешивали 15 мин. Раствор повторно охлаждали до -78°С и добавляли по каплям раствор соединения ТХ63570 (0,21 г, 0,72 ммоль) в ТГФ (3 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин, затем переносили в баню со льдом и перемешивали в течение 30 мин. Раствор повторно охлаждали до -78°С и добавляли суспензию хлорида дифенилйодония (0,227 г, 0,72 ммоль) в ДМФА (8 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Раствор гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο (водн.) (20 мл) и экстрагировали ЕГОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая 0,33 г коричневого масла. Флэш-хроматография (25% ЕГОАс/ОСМ) давала 80 мг (31%) соединения 366 в виде белой пены. МС (АРСТ): т/ζ: 369 [М+Н]+.
Соединение 367.
Соединение 366 (76 мг, 0,019 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли в атмосфере азота 10% Рй/С (20 мг). Смесь разряжали и продували Н2 (3х) и перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи. Смесь фильтровали через тонкий фритт и фильтрат концентрировали, получая 80 мг (больше 100%) соединения 367 в виде белой пены. МС (АРСТ): т/ζ: 371,1 [М+Н]+.
Соединение 368.
Раствор соединения 367 (75 мг, 0,20 ммоль) в этилформиате (5 мл) охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям №ОМе (0,55 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили добавлением насыщенного водного КН2РО4 (10 мл) и экстрагировали ЕГОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая 90 мг (больше 100%) соединения 368 в виде коричневой пены. МС(АРСТ): т/ζ: 399 [М+Н]+.
- 144 025568
Соединение 369.
Соединение 368 (0,20 ммоль) растворяли в ЕЮН (3 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (15 мг, 0,22 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 60°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟз (водн.) (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая 90 мг (больше 100%) соединения 369 в виде коричневой пены. МС (АРС1): т/ζ: 396 [М+Н]+.
Соединение 370.
Соединение 369 (0,20 ммоль) растворяли в смеси 2:1 ТГФ:МеОН (3 мл) и добавляли №ЮМе (0,3 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный КН2РО4 (10 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Флэш-хроматография (1:2 ЕЮАс/ЭСМ) давала 72 мг (91%) соединения 370 в виде грязно-белого твердого остатка. МС (АРС1): т/ζ: 396,1 [М+Н]+.
Соединение ТХ63629.
Соединение 370 (71 мг, 0,18 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ν,Ν'-дибромдиметилгидантоин (31 мг, 0,11 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Добавляли пиридин (0,2 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения раствор концентрировали в вакууме до коричневого твердого остатка. Флэш-хроматография (20% ЕЮАс/ЭСМ) давала 56 мг (79%) соединения ТХ63629 в виде бледно-желтого твердого остатка.
’Н-ЯМР (500 МГц, СЮСЕ) δ 8,65 (с, 1Н), 7,52-7,26 (м, 8Н), 7,14 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,68 (д, 1Н, 1=13,6), 2,72 (м, 1Н), 2,54-2,39 (м, 2Н), 2,67 (м, 1Н), 1,63 (с, 3Н), 1,46 (м, 1Н); МС (АРС1): т/ζ: 394,1 [М+Н]+.
Соединение 371.
Диметилкарбонат (3,1 г, 10 экв.) добавляли к суспензии NаΗ (0,51 г, 60% в масле) в ТГФ (10 мл). Добавляли раствор соединения 127 (0,8 г, 3,35 ммоль) в ТГФ (10 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 16 ч раствор охлаждали, нейтрализовали КН2РО4 (конц.) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). ЕЮАс промывали солевым раствором и сушили над Мд§О4, получая неочищенное соединение 371 (1 г, 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 297.
Соединение 372.
Раствор гидрохлорида ацетимидамида (3,2 г, 10 экв.) и пиперидина (1,45 г, 5 экв.) в 10 мл изо-РгОН перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Медленно добавляли неочищенное соединение 371 (1 г, 3,35 ммоль) в 5 мл 2-пропанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух дней, затем концентрировали. Реакционную смесь смешивали с эфиром (50 мл). Продукт осаждали, фильтровали и промывали водой, получая соединение 372 в виде грязно-белого твердого остатка (425 мг, выход 42%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 305.
Соединение 373.
К суспензии соединения 372 (0,4 г, 1,3 ммоль) в хлорокиси фосфора (10 мл, 107 ммоль) при комнатной температуре добавляли две капли ДМФА. Полученную в результате смесь перемешивали при 140°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали досуха, разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали ΝηНСО3 (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и упаривали досуха. Соединение 373 получали в виде сырого желтого масла (385 мг, 100%) и применяли без дополнительной очистки.
Соединение 374.
30% №ЮМе (1,2 г, 5 экв.) в МеОН добавляли по каплям к перемешиваемому раствору соединения 373 в сухом. МеОН (10 мл). Раствор выдерживали при 50°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали досуха, разбавляли ЕЮАс (35 мл) и промывали насыщенным раствором КН2РО4 (25 мл), с последующей промывкой солевым раствором, сушили (Мд§О4) и растворители удаляли. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле, применяя (от 5 до 40% ЕЮАс/гексан градиент) давала соединение 374 в виде масла (155 мг, выход 44%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 275.
Соединение 375.
К раствору соединения 374 (155 мг, 0,56 ммоль) в 5 мл НСООЕ1 добавляли по каплям 30% №ОМе в МеОН (1 г, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и подкисляли насыщенным раствором КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 375. (170 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 303.
Соединение 376.
К раствору соединения 375 (170 мг, 0,56 ммоль) в 10 мл ЕЮН добавляли НН2ОН-НС1 соль (80 мг, 2 экв.) и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали со- 145 025568 левым раствором, сушили над Мд804, концентрировали в вакууме, получая соединение 376 (170 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Щ+ 300.
Соединение 377.
К раствору соединения 376 (170 мг, 0,56 ммоль) в 2 мл ТГФ и 1 мл МеОН добавляли 30% №0Ме (1 г, 10 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 9 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с насыщенным раствором ΚΗ2Ρ04 (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд804, концентрировали в вакууме, получая соединение 377 (170 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Щ+ 300.
Соединение ТХ63646.
К раствору соединения 377 (170 мг, 0,56 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли ΩΒΟΙΠΗ (90 мг, 0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 15 до 40% Βΐ0Λс/гексан, собирая соединение ТХ63646 в виде грязно-белого твердого остатка (50 мг, выход 30%).
Ή-ЯМР (500 МГц, δ 8,92 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,80 (дд, 1Н, 1=6,7, 18,3 Гц), 2,61 (с, 3Н), 2,522,60 (м, 2Н), 2,04-2,16 (м, 2Н), 1,73 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Н), 1,32 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); МС: т/ζ: [М+Щ+ 398.
Соединение 378.
В герметично закрываемой пробирке раствор слегка сырого соединения 371 (неочищенное из предыдущей стадии, принимаем 3,36 ммоль) в 20 мл изо-ΡιΌΗ обрабатывали твердым гидрохлоридом циклопропанкарбоксимидамида (4,05 г, 33,59 ммоль), с последующей обработкой пиперидином (1,7 мл, 17,2 ммоль). Образец продували Ν2, герметично закрывали и выдерживали (нагревательный блок) при 90°С в течение 72 ч. Образец охлаждали, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ΚΗ2Ρ04. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 50% Βΐ0Λс/гексан), получая 0,85 г (77%) соединения 378 в виде грязно-белого твердого остатка. МС (АБС1) т/ζ: 331 (100%) [М+Н]+.
Соединение 379.
Раствор соединения 378 (0,85 г, 2,58 ммоль) в 10 мл МеОН и 3н. ΗΟ (10 мл, 30 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Образец концентрировали, охлаждали, подщелачивали 10% водным раствором ΝΗ40Η до рН приблизительно 9-10 и экстрагировали ί.ΉΟ3,. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали, получая 0,70 г (94%) соединения 379 в виде грязно-белого твердого остатка. МС (А?С1) т/ζ: 287 (100%) [М+Н]+.
Соединение 380.
К перемешиваемому раствору соединения 379 (0,70 г, 2,43 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,47 мл, 2,70 ммоль) в 24 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) хлорокись фосфора (2,3 мл, 24,6 ммоль). После добавления образец выдерживали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, охлаждали, концентрировали, затем аккуратно распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗС03. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали, получая 0,69 г (94%) соединения 380 в виде грязно-белого твердого остатка. МС (АВО) т/ζ: 305/307 (100/47%) [М+Н]+.
Соединение 381.
Раствор соединения 380 при комнатной температуре в атмосфере Ν2 (0,32 г, 1,07 ммоль) в 10 мл ТГФ:МеОН (1:1) обрабатывали 30 вес.% раствором №0Ме в МеОН (2,0 мл, 10,7 ммоль). Образец выдерживали при 50°С в течение 2 ч, охлаждали, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ΚΗ2Ρ04. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали, получая 0,34 г (больше 100%) слегка сырого соединения 381 в виде желтого масла, которое применяли без очистки.
Соединение 382.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 381 (0,34 г, принимаем 1,07 ммоль) и этилформиата (9,0 мл, 111,0 ммоль) в 10 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор №0Ме в МеОН (2,0 мл, 10,7 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ΚΗ2Ρ04. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали, получая 0,35 г (больше 100%) слегка сырого соединения 382 в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки.
Соединение 383.
Раствор слегка сырого соединения 382 (0,35 г, принимаем 1,07 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,11 г, 1,58 ммоль) в 25 мл Βΐ0Η выдерживали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Образец концентрировали и распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗС03. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали, получая 0,31 г (90%) слегка сырого соединения 383 в виде
- 146 025568 коричневого пенообразного остатка, который применяли без очистки. МС (Е5) т/ζ: 326 (100%) [М+Н]+.
Соединение 384.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 383 (0,31 г, 0,96 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ч2 в 20 мл МеОН добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор ЧаОМе в МеОН (0,90 мл, 4,80 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЧаС1, сушили (Мд5О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 30% ЕЮАс/гексан), получая 0,13 г (41%) соединения 384 в виде грязно-белого пенообразного остатка.
Соединение ТХ63761.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ч2 раствору соединения 3 84 (0,13 г, 0,40 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,057 г, 0,20 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,33 мл, 4,08 ммоль). Ледяную баню удаляли, и образец выдерживали при 50°С в течение 3 ч. Образец охлаждали, концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ЧаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором КН2РО4 и насыщенным раствором ЧаС1, сушили (Мд5О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 30% ЕЮАс/гексан), получая 0,030 г (23%) соединения ТХ63761 в виде грязно-белого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,88 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,75 (дд, 1Н, 1=7,0, 18,2 Гц), 2,52 (м, 2Н), 2,16 (м, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 1,68 (дкв., 1Н, 1=6,5, 12,8 Гц), 1,38 (с, 3Н), 1,29 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,10 (м, 2Н), 1,02 (м, 2Н); МС (АРС1) т/ζ: 324 (100%) [М+Н]+.
Соединение 385.
В герметично закрываемой пробирке раствор соединения 371 (неочищенный из предыдущей стадии, принимаем 4,20 ммоль) в 15 мл н-ВиОН обрабатывали твердым гидрохлоридом 2,2диметилпропионамидина (5,0 г, 36,6 ммоль), с последующей обработкой пиперидином (2,1 мл, 21,2 ммоль). Образец продували Ч2, герметично закрывали и выдерживали (нагревательным блоком) при 100°С в течение 72 ч. Образец охлаждали, концентрировали, затем распределяли между Е(ОАс и насыщенным раствором ЧаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЧаС1, сушили (Мд5О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая 0,87 г (60%) соединения 385 в виде коричневого липкого остатка. МС (АРС1) т/ζ: 347 (100%) [М+Н]+.
Соединение 386.
К раствору соединения 385 (0,87 г, 2,50 ммоль) и Ч,Ч-диизопропилэтиламкна (0,48 мл, 2,76 ммоль) в 10 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) хлорокись фосфора (2,3 мл, 24,7 ммоль). После добавления образец выдерживали при 90°С в атмосфере Ч2 в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Образец концентрировали, затем аккуратно распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором. ЧаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЧаС1, сушили (Мд5О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,85 г (93%) соединения 386 в виде светло-желтого масла, которое применяли без очистки. МС (АРС1) т/ζ: 365/367 (100/38%) [М+Н]+.
Соединение 387.
Раствор соединения 386 (0,42 г, 1,16 ммоль) в 10 мл МеОН обрабатывали 30 вес.% раствором ЧаОМе в МеОН (1,1 мл, 5,9 ммоль). Образец продували Ч2, герметично закрывали и выдерживали при 80°С в течение 48 ч. Образец охлаждали, концентрировали, затем распределяли между Е(ОАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЧаС1, сушили (Мд5О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,42 г (приблизительно 100%) соединения 387 в виде темножелтого масла, которое применяли без очистки.
Соединение 388.
Раствор соединения 387 (0,42 г, 1,16 ммоль) и 3н. НС1 (10 мл, 30 ммоль) в 10 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ч2 в течение 16 ч. Образец концентрировали, охлаждали, подщелачивали 10% водным ЧН4ОН раствором до рН приблизительно 9-10 и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЧаС1, сушили (Мд5О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,34 г (92%) соединения 388 в виде желтого твердого остатка, которое применяли без очистки. МС (АРС1) т/ζ: 317 (100%) [М+Н]+.
Соединение 389.
К перемешиваемому раствору соединения 388 (0,34 г, 1,07 ммоль) и этилформиата (10 мл, 124 ммоль) в 10 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор ЧаОМе в МеОН (1,0 мл, 5,3 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ч2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЧаС1, сушили (Мд5О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,36 г (97%) соединения 389 в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки. МС (АРС1) т/ζ: 345 (100%) [М+Н]+.
Соединение 390.
- 147 025568
Раствор соединения 389 (0,3б г, 1,04 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,11 г, 1,58 ммоль) в 10 мл ЕЮН выдерживали при 50°С в атмосфере Ы2 в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Образец концентрировали и распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,59 г (больше 100%) соединения 390 в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки.
Соединение 391.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 390 (неочищенный из предыдущей стадии, принимаем 1,04 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в 10 мл МеОН:ТГФ (1:1) добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор ЫаОМе в МеОН (0,98 мл, 5,22 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 20% ЕЮАс/гексан), получая 0,18 г (50%) соединения 391 в виде светло-желтого масла. МС (АРО) т/ζ: 342 (100%) [М+Н]+.
Соединение ТХб3853.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ы2 раствору соединения 391 (0,18 г, 0,52 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,075 г, 0,2б ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,42 мл, 5,20 ммоль). Ледяную баню удаляли, и образец выдерживали при 50°С в течение 2 ч. Образец охлаждали, концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 20% ЕЮАс/гексан), получая 0,0б8 г (38%) соединения ТХб3853 в виде светло-желтого твердого остатка.
1 Н-ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 8,б0 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 2,7б (дд, 1Н, 1=б,4, 18,0 Гц), 2,51-2,б0 (м, 2Н), 2,00-2,15 (м, 2Н), 1,б0-1,75 (м, 1Н), 1,3б (с, 12Н), 1,28 (д, 3Н, 1=б,8 Гц); МС (АРО) т/ζ: 340 (100%) [М+Н]+.
Соединение 392.
КО-трет-Ви (250 мг, 1 экв.) растворяли в безводном ЕЮН (20 мл). Добавляли к основному раствору тиомочевину (1,7 г, 10 экв.) и соединение 371 (950 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1б ч. Растворитель концентрировали в вакууме практически досуха, и остаток растворяли в воде (10 мл). Раствор нейтрализовали 3н. НС1, осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме, получая соединение 392 (900 мг, выход 87%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 323.
Соединение 393.
Соединение 392 (900 мг, 2,79 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) и добавляли К2СО3 (1,2 г, 3 экв.), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли по каплям МеI (0,8 г, 2 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором и концентрировали, получая соединение 393 (975 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 351.
Соединение 394.
К перемешиваемой смеси соединения 3 93 (975 мг, 2,79 ммоль) и Рά(РРЬ3)4 (200 мг, 5 моль. %) в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота добавляли фенилбороновую кислоту (1 г, 3 экв.) и СиТС (1,8 г, 3,5 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1б ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью от 10 до 35% ЕЮАс/гексан, получая соединение 394 в виде твердого остатка (415 мг, выход 40%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 381.
Соединение 395.
Раствор соединения 394 (455 мг, 1,2 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывали 3н. НС1 (водн.) (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (водн.) (25 мл). Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая соединение 395 в виде масла (405 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 337.
Соединение 39б.
К раствору соединения 395 (405 мг, 1,2 ммоль) в 5 мл НСООЕ1 добавляли по каплям 30% ЫаОМе в МеОН (1,3 г, б экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и подкисляли насыщенным раствором КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым, раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 39б (435 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 3б5.
Соединение 397.
К раствору соединения 39б (435 мг, 1,18 ммоль) в 20 мл ЕЮН добавляли ЫН2ОН-НС1 соль (170 мг, 2 экв.), и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали
- 148 025568 солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 397 (430 мг, выход 98%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 362.
Соединение 398.
К раствору соединения 397 (430 мг, 1,18 ммоль) в 2 мл ТГФ и 2 мл МеОН добавляли 30% №ОМе (1,7 г, 8 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с насыщенным раствором КН2РО4 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 15 до 45% ЕЮАс/гексан, получая соединение 398 в виде грязно-белого твердого остатка (215 мг, выход 50%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 362.
Соединение ТХ63666.
К раствору соединения 398 (210 мг, 0,58 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (95 мг, 0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 15 до 45% ЕЮАс/гексан, получая соединение ТХ63666 в виде грязно-белого твердого остатка (130 мг, выход 62%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8,76 (с, 1Н), 7,58 (м, 5Н), 3,50 (с, 3Н), 2,90 (м, 1Н), 2,52-2,61 (м, 2Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,45 (с, 3Н), 1,34 (д, 3Н, 1=6,6 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 360.
Соединение 399.
Смесь соединения 392 (2,6 г, 8,06 ммоль) и 8,1 г хлоруксусной кислоты (10 экв.) выдерживали при 100°С в течение 1 ч, затем добавляли 10 мл воды, нагревание продолжали в течение следующих 5 ч. Добавляли концентрированную НС1 (0,5 мл) и смесь выдерживали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 50 мл ледяной воды. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая соединение 399 в виде грязно-белого твердого остатка (2,1 г, выход 93%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 263.
Соединение 400.
Смесь соединения 399 (2,03 г, 7,73 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,01 г, 1 экв.) в 10 мл РОС13 выдерживали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили льдом, и продукт осаждали, фильтровали и сушили в вакууме, получая соединение 400 в виде коричневого твердого остатка (2,1 г, выход 90%). МС: т/ζ: 299, 301 (3:2) [М+Н]+.
Соединения 401а-Ь.
Раствор соединения 400 (2,05 г, 6,85 ммоль), №ОМе (1,85 г, 1,5 экв., 30% в МеОН) и 25 мл МеОН выдерживали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл), промывали водой и очищали на колонке с силикагелем, элюирую смесью от 10 до 15% ЕЮАс/гексан. Первым полученным соединением было соединение 401а (1,3 г, выход 65%), МС: т/ζ: 295, 297 (3:1) [М+Н]+. Вторым полученным соединением было соединение 401Ь (110 мг, выход 5,5%), МС: т/ζ: 291 [М+Н]+.
Соединение 402.
К раствору соединения 401а (130 мг, 0,44 ммоль) в 5 мл НСООЕ1 добавляли по каплям 30% №ОМе в МеОН (0,5 г, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и подкисляли КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 402 (140 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 319.
Соединение 403.
К раствору соединения 402 (140 мг, 0,44 ммоль) в 10 мл ЕЮН добавляли КН2ОН-НС1 соль (65 мг, 2 экв.), и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 403 (138 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 316.
Соединение 404.
К раствору соединения 403 (138 мг, 0,44 ммоль) в 2 мл ТГФ и 1 мл МеОН добавляли по каплям 30% №)ОМе (0,63 г, 8 экз.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с насыщенным раствором КН2РО4 (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым, раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 404 (136 мг, выход 100%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 316.
Соединение ТХ63718.
К раствору соединения 404 (136 мг, 0,44 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (70 мг, 0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 5 до 30% ЕЮАс/гексан, получая соединение ТХ63718 в виде грязно-белого твердого остатка (55 мг, выход 40%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,71 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 2,67 (дд, 1Н, 1=7,0, 17,5 Гц), 2,372,51 (м, 2Н), 1,95-2,06 (м, 2Н), 1,62 (м, 1Н),1,33 (с, 3Н), 1,22 (д, 3Н, 1=6,5 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 314.
- 149 025568
Соединения ТХ63793 и ТХ63794.
Энантиомеры соединения ТХ63718 (32,7 мг) разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ (СΗIΚΑ^ΡΑΚ
1А, 5 мкм, 30x250 мм, 2:50:50 ΕίΟΗ/ΕίΟΑс/гексан), получая два хорошо разрешенных пика. Один на 4,04 мин, который давал соединение ТХ63793 (17,6 мг, чистота больше 99,9%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,79 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 2,75 (дд, 1Н, 1=6,4, 18,0 Гц), 2,52 (м, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,70 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); и второй на 4,66 мин, который давал соединение ТХ63794 (15,1 мг, чистота 98,8%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,79 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 2,75 (дд, 1Н, 1=6,4, 18,0 Гц), 2,52 (м, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,70 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н, 1=6,7 Гц).
Соединение 405а.
Соединение 401Ь (0,25 г, 0,84 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (6 мл) и ДМФА (3 мл). К данному раствору добавляли пиридин-3-илбороновую кислоту (125 мг, 1 ммоль), Ρ1ι3Ρ (85 мг, 0,32 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (0,54 г, 2,54 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Добавляли Ρά(ΟΑс)2 (35 мг, 0,16 ммоль), и азот барботировали в течение следующих 10 мин. Суспензию выдерживали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 5 до 35% ΕΐΟΑс/гексан, получая соединение 405а в виде твердого остатка (0,28 г, выход 98%). МС: т/ζ: [Μ+Η]+ 338.
Соединение 405Ь.
Пиридин-4-илбороновую кислоту (125 мг, 1 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 401Ь, получая соединение 405Ь (270 мг, выход 95%). МС: т/ζ: [Μ+Η]+ 338.
Соединение 405с.
2-Метоксифенилбороновую кислоту (155 мг, 1 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 401Ь, получая соединение 405с (150 мг, выход 49%). МС: т/ζ: [Μ+Η]+ 367.
Соединение 4056.
Фенилбороновую кислоту (155 мг, 1 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 401Ь, получая соединение 405ά (185 мг, выход 65%). МС: т/ζ: [Μ+Η]+ 337.
Соединение 405е.
Пиримидин-5-илбороновую кислоту (140 мг, 1,13 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 401Ь, получая соединение 405е (185 мг, выход 58%). МС: т/ζ: [Μ+Η]+ 339.
Соединение 406а.
К раствору соединения 405а (280 мг, 0,82 ммоль) в 10 мл Ηί,ΌΟΕί добавляли по каплям 30% ΝαΟМе в МеОН (6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и подкисляли ΚΗ2ΡΟ4. Смесь экстрагировали ΕΐΟΑс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 40ба (300 мг). МС: т/ζ: [Μ+Η]+ 366.
Соединение 406Ь.
Соединение 405Ь (270 мг, 0,82 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 406а, получая заявленное в заголовке соединение 406Ь (290 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 366.
Соединение 406с.
Соединение 405с (150 мг, 0,4 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 406а, получая заявленное в заголовке соединение 406с (120 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 395.
Соединение 406ά.
Соединение 405ά (185 мг, 0,51 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 406а, получая заявленное в заголовке соединение 406ά (185 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 365.
Соединение 406е.
Соединение 405е (17 5 мг, 0,51 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 406а, получая заявленное в заголовке соединение 406е (185 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 367.
Соединение 407а.
К раствору соединения 406а (300 мг, 0,82 ммоль) в 20 мл ΕίΟΗ добавляли ΝΗ2ΟΗ·Η0 соль (2 экв.), и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ΕίΟΑс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, концентрировали в вакууме, получая соединение 407а (280 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 363.
Соединение 407Ь.
Соединение 406Ь (290 мг, 0,79 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 407а, получая заявленное в заголовке соединение 407Ь (290 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 363.
Соединение 407с.
Соединение 406с (120 мг, 0,3 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 407а, получая заявленное в заголовке соединение 407с (117 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 392.
- 150 025568
Соединение 407ά.
Соединение 406ά (130 мг, 0,3 4 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 407а, получая заявленное в заголовке соединение 407ά (120 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 376.
Соединение 407е.
Соединение 406е (185 мг, 0,5 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 407а, получая заявленное в заголовке соединение 407е (180 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 364.
Соединение 408а.
К раствору соединения 407а (280 мг, 0,78 ммоль) в 4 мл ТГФ и 2 мл МеОН добавляли по каплям 30% ЧаОМе (8 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с насыщенным раствором КН2РО4 (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 408а (220 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 363.
Соединение 408Ь.
Соединение 407Ь (290 мг, 0,79 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 408а, получая заявленное в заголовке соединение, 408Ь (280 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 363.
Соединение 408с.
Соединение 407с (117 мг, 0,3 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 408а, получая заявленное в заголовке соединение 408с (117 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 392.
Соединение 408ά.
Соединение 407ά (120 мг, 0,32 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 408а, получая заявленное в заголовке соединение 408ά (110 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 376.
Соединение 408е.
Соединение 407е (180 мг, 0,5 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения 408а, получая заявленное в заголовке соединение 408е (180 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 364.
Соединение ТХ63724.
Соединение 408а (0,19 г, 0,52 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА при 0°С. Добавляли Вг2 (95 мг, 1,1 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (2 мл) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 5 до 45% ЕЮАс/гексан, получая соединение ТХ63724 в виде грязно-белого твердого остатка (45 мг, выход 24%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,60 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 8,67 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1Н, 1=4,9, 7,8 Гц), 4,06 (с, 3Н), 2,82 (ддд, 1Н, 1=1,1, 6,8, 18,7 Гц), 2,47-2,64 (м, 2Н), 2,03-2,13 (м, 2Н), 1,69 (м, 1Н), 1,40 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 361.
Соединение ТХ63728.
Соединение 408Ь (0,28 г, 0,77 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения ТХ63724, получая соединение ТХ63728 (25 мг, 9%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,59 (с, 1Н), 8,46 (шир.с, 2Н), 8,06 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,56 (дд, 1Н, 1=5,9, 18,9 Гц), 2,22-2,35 (м, 2Н), 1,75-1,87 (м, 2Н), 1,44 (м, 1Н), 1,13 (с, 3Н), 0,99 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 361.
Соединение ТХ63727.
К раствору соединения 408с (0,117 г, 0,3 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 5 до 30% ЕЮАс/гексан, получая соединение 45 (80 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,97 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1Н, 1=1,8, 7,6 Гц), 7,42 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 2,85 (ддд, 1Н, 1=1,0, 6,7, 18,5 Гц), 2,51-2,66 (м, 2Н), 2,07-2,17 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 390.
Соединение ТХ63769.
Соединение 408ά (110 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения ТХ63727, получая соединение ТХ63769 (75 мг, 69%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,00 (с, 1Н), 8,46 (м, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 2,86 (ддд, 1Н, 1=1,0, 6,8, 18,4 Гц), 2,59 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,45 (с, 3Н), 1,31 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 374.
Соединение ТХ63757.
Соединение 408е (180 мг, 0,5 ммоль) обрабатывали согласно способу для соединения ТХ63724, получая соединение ТХ63757 (100 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,70 (с, 2Н), 9,33 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 4,13 (с, 3Н), 2,90 (ддд, 1Н, 1=0,9, 6,6, 18,8 Гц), 2,63 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,77 (м, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 362.
- 151 025568
Соединение 409.
Соединение 401Ь (515 мг, 1,75 ммоль) растворяли в ЭМАс (10 мл). К данному раствору добавляли 2и(СН)2 (135 мг, 1,15 ммоль), άρρί (200 мг, 0,3 6 ммоль) и На2СО3 (190 мг, 1,75 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Добавляли Рά(ΟЛс)2 (40 мг, 0,018 ммоль), и азот барботировали в течение следующих 10 мин. Суспензию выдерживали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 50 мл воды и экстрагировали эфиром (2x50 мл). Органические экстракты концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 5 до 20% ЕЮАс/гексан, получая соединение 409 в виде грязно-белого твердого остатка (0,2 г, выход 40%). МС (АРСР): т/ζ: [М+Н]+ 286.
Соединение 410.
К раствору соединения 409 (0,2 г, 0,7 ммоль) в 10 мл НСООЕ1 добавляли по каплям 30% НаОМе в МеОН (6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и подкисляли КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§5О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 410 (220 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 361.
Соединение 411.
К раствору соединения 410 (0,22 г, 0,7 ммоль) в 20 мл ЕЮН добавляли НН2ОН-НС1 соль (2 экв.) и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§5О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 411 (60 мг, выход 30%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 358.
Соединение 412.
Раствор соединения 411 (60 мг, 0,17 ммоль) и 1 мл триэтиламина в 2 мл ацетонитрила выдерживали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь сушили в вакууме досуха, получая соединение 412 (60 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 358.
Соединение ТХ63730.
К раствору соединения 412 (60 мг, 0,17 ммоль) в 1 мл ДМФА при 0°С добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 5 до 30% ЕЮАс/гексан, получая соединение ТХ63730 (25 мг, 41%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,83 (с, 1Н), 4,42 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 2,82 (м, 1Н), 2,45-2,63 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,02 (дд, 1Н, 1=2,7, 12,8 Гц), 1,70 (м, 1Н), 1,39 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,37 (с, 3Н), 1,25 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 356.
Соединение 413.
К раствору слегка сырого соединения 372 (1,39 г, принимаем 4,20 ммоль) и Н,Ндиизопропилэтиламина (0,80 мл, 4,60 ммоль) в 20 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) хлороксись фосфора (4,0 мл, 42,9 ммоль). После добавления образец выдерживали при 90°С в атмосфере Н2 в течение 4 ч, охлаждали, концентрировали, затем аккуратно распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором НаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором НаС1, сушили (М§5О4), фильтровали, концентрирозали и хроматографировали (силикагель, 30% ΕЮЛс/гексан), получая 0,75 г (55%) соединения 413 в виде светло-желтого масла. МС (АРС!) т/ζ: 323/325 [М+Н]+ (100/91%).
Соединение 414а.
Раствор соединения 413 (0,44 г, 1,36 ммоль), Н,Н-диизопропилэтиламина (1,00 мл, 5,74 ммоль) и морфолина (0,24 мл, 2,75 ммоль) в 10 мл изо-РгОН продували Н2, герметично закрывали и выдерживали при 90°С в течение 48 ч. Образец охлаждали, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором НаС1, сушили (М§5О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,50 г (98%) соединения 414а в виде светлокоричневого пенообразного остатка, которое применяли без очистки. МС (АРО): т/ζ: 374 [М+Н]+ (100%),
Соединение 415а.
Раствор соединения 414а (0,50 г, 1,34 ммоль) и 3н. НС1 (5 мл, 15 ммоль) в 5 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Образец концентрировали, охлаждали, подщелачивали 10% водным НН4ОН раствором до рН приблизительно 9-10 и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали насыщенным раствором НаС1, сушили (М§5О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,37 г (84%) соединения 415а в виде коричневого твердого остатка, которое применяли без очистки. МС (АРСР) т/ζ: 330 [М+Н]+ (100%).
Соединение 416а.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 415а (0,37 г, 1,12 ммоль) и этилформиата (9,0 мл, 111,0 ммоль) в 10 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор НаОМе в МеОН (1,0 мл, 5,3 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический
- 152 025568 экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,45 г (больше 100%) слегка сырого соединения 416а в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки.
Соединение 417а.
Раствор слегка сырого соединения 416а (0,45 г, принимаем 1,12 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,12 г, 1,73 ммоль) в 20 мл ЕЮН выдерживали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, охлаждали, концентрировали и распределяли между СНС13 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,47 г (100%) темно-желтого масла, которое по ТСХ и МС представляло собой смесь требуемого соединения 417а и недегидратированного продукта. ТСХ (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан) 2 компонента; К(=0,47 и 0,12. МС (Е§) т/ζ: 355 (100%) [М+Н]+. Раствор приведенной выше смеси (все количество) и небольшого количества моногидрата п-толуолсульфокислоты в 50 мл бензола выдерживали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч (ТСХ показала отсутствие нижнего компонента). Образец охлаждали и концентрировали, получая 0,77 г (много больше 100%) соединения 417а в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки.
Соединение 418а.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 417а (все количество неочищенной смеси из предшествующей стадии, принимаем 1,12 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в 10 мл МеОН добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор МаОМе в МеОН (1,1 мл, 5,9 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,37 г (94%) соединения 418а в виде желтого твердого остатка, которое применяли без очистки.
Соединение ТХ63758.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ν2 раствору слегка сырого соединения 418а (0,37 г, 1,05 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,15 г, 0,52 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (1,0 мл, 12 ммоль). Ледяную баню удаляли и образец выдерживали при 50°С в течение 2 ч. Образец охлаждали, концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (М§§О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 40% ЕЮАс/гексан), получая 0,20 г (54%) соединения ТХ63758 в виде светло-желтого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,84 (с, 1Н), 3,84 (ддд, 2Н, 1=2,9, 6,4, 11,3 Гц), 3,75 (ддд, 2Н, 1=2,8, 6,6, 11,2 Гц), 3,43 (ддд, 2Н, 1=2,4, 6,4, 13,1 Гц), 3,22 (ддд, 2Н, 1=2,4, 6,5, 13,1 Гц), 2,68 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 1,69 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Н), 1,29 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); МС (АРС1) т/ζ: 353 [М+Н]+ (100%).
Соединение 414Ь.
Смесь соединения 413 (0,38 г, 1,17 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,72 мл, 4,13 ммоль) и гидрохлорида диметиламина (0,11 г, 1,35 ммоль) в 10 мл н-ВиОН продували Ν2, герметично закрывали и выдерживали при 90°С в течение 16 ч. Образец охлаждали, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (М§§О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 30% ЕЮАс/гексан), получая 0,25 г (64%) соединения 414Ь в виде белого воскообразного остатка. МС (АРС1) т/ζ: 332 [М+Н]+ (100%).
Соединение 415Ь.
Раствор соединения 414Ь (0,25 г, 0,75 ммоль) и 3н. НС1 (6 мл, 18 ммоль) в 10 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Образец концентрировали, охлаждали, подщелачивали 10% водным ХН4ОН раствором до рН приблизительно 9-10 и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,22 г (больше 100%) слегка сырого соединения 415Ь в виде светло-желтого масла, которое применяли без очистки.
Соединение 416Ь.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 415Ь (все количество из предшествующей стадии, принимаем 0,75 ммоль) и этилформиата (6,1 мл, 75,5 ммоль) в 10 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор №ЮМе в МеОН (1,42 мл, 7,57 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между СНС13 и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,25 г (больше 100%) слегка сырого соединения 416Ь в виде желтого м.асла, которое применяли без очистки.
Соединение 417Ь.
Раствор слегка сырого соединения 416Ь (все количество из предшествующей стадии, принимаем 0,75 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,080 г, 1,15 ммоль) в 10 мл ЕЮН выдерживали при 50°С в
- 153 025568 атмосфере Ν2 в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Образец концентрировали и распределяли между СНС13 и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали, получая 0,23 г (98%) желтого масла, которое по ТСХ и МС представляло собой смесь требуемого соединения 417Ь и недегидратированного продукта. ТСХ (силикагель, 40% ЕЮАс/гексан) 2 компонента; К{=0,38 и 0,06. МС (АРС1) т/ζ: 331 (М+19, 70%) и 313 (М+1, 100%). Раствор приведенной выше смеси (все количество) и небольшое количество моногидрата п-толуолсульфокислоты в 50 мл бензола выдерживали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч (ТСХ показала отсутствие нижнего компонента). Образец охлаждали, концентрировали и распределяли между СНС13 и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали, получая 0,20 г (83%) соединения 417Ь в виде светло-желтого пенообразного остатка, которое применяли без очистки.
Соединение 418Ь.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 417Ь (0,20 г, 0,63 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в 10 мл МеОН добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор ΝηΟΜο в МеОН (1,2 мл, 6,4 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между СНС13 и насыщенным раствором ΚΗ2ΡΟ4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали, получая 0,20 г (99%) слегка сырого соединения 418Ь в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки.
Соединение ТХ63774.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ν2 раствору слегка сырого соединения 418Ь (0,20 г, 0,62 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,088 г, 0,31 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,50 мл, 6,18 ммоль). Ледяную баню удаляли и образец выдерживали при 50°С в течение 2 ч. Образец охлаждали, концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между СНС13 и насыщенным раствором КН^. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 30% ЕЮАс/гексан), получая 0,046 г (24%) соединения ТХ63774 в виде светло-желтого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,85 (с, 1Н), 3,00 (с, 6Н), 2,75 (м, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,67 (с, 1Н), 1,39 (с, 3Н), 1,29 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); МС (АРС1) т/ζ: 311 [М+Н]+ (100%).
Соединение 414с.
Смесь соединения 413 (0,44 г, 1,37 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,26 мл, 1,49 ммоль) и нбутиламина (0,70 мл, 7,08 ммоль) в 5 мл н-ВиΟΗ продували Ν2, герметично закрывали и выдерживали при 90°С в течение 48 ч. Образец охлаждали, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ΚΗ2ΡΟ4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали, получая 0,59 г (больше 100%) слегка сырого соединения 414с в виде желтого масла, которое применяли без очистки. МС (АРС1) т/ζ: 360 [М+Н]+ (100%).
Соединение 415с.
Раствор слегка сырого соединения 414с (все количество из предшествующей стадии, принимаем 1,37 ммоль) и 3н. НС1 (5 мл, 15 ммоль) в 10 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Образец концентрировали, охлаждали, подщелачивали 10% водным ННЮН раствором до рН приблизительно 9-10 и экстрагировали СНС13. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали, получая 0,42 г (98%) слегка сырого соединения 415с в виде светло-желтого масла, которое применяли без очистки. МС (АРС1) т/ζ: 316 [М+Н]+ (100%).
Соединение 416с.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 415с (0,42 г, 1,34 ммоль) и зтилформиата (10,8 мл, 133,7 ммоль) в 20 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор ΝηΟΜο в МеОН (1,25 мл, 6,66 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре; в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между СНС13 и насыщенным раствором ΚΗ2ΡΟ4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали, получая 0,60 г (больше 100%) слегка сырого соединения 416с в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки. МС (АРС1) т/ζ: 344 [М+Н]+ (100%).
Соединение 417с.
Раствор слегка сырого соединения 416с (все количество из предшествующей стадии, принимаем 1,34 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,24 г, 3,45 ммоль) в 10 мл ЕЮН выдерживали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Образец концентрировали и распределяли между СНС13 и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали, получая 0,58 г (больше 100%) темно-желтого масла, которое по ТСХ и МС представляло собой смесь требуемого соединения 417с и недегидратированного продукта. ТСХ (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан) 2 компонента; К(=0,42 и 0,06. МС (АРС1) т/ζ: 359 (М+19, 70%) и 341 (М+1, 100%). Раствор приведенной выше смеси (все количе- 154 025568 ство) и небольшое количество моногидрата п-толуолсульфокислоты в 50 мл бензола выдерживали при 90°С в атмосфере М2 в течение 2 ч (ТСХ показала отсутствие нижнего компонента). Образец охлаждали, концентрировали и распределяли между СНС13 и насыщенным раствором МаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором МаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,46 г (приблизительно 100%) соединения 417с в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки. (АРС1) т/ζ: 341 [М+Н]+ (100%).
Соединение 418с.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 417с (0,46 г, принимаем 1,34 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере М2 в 10 мл МеОН добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор МаОМе в МеОН (1,25 мл, 6,66 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между СНС13 и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором МаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая 0,19 г (41%) соединения 418с в виде желтого масла.
Соединение ТХ63827.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере М2 раствору соединения 4.18с (0,19 г, 0,55 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,078 г, 0,27 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,44 мл, 5,44 ммоль). Ледяную баню удаляли, и образец выдерживали при 50°С в течение 2 ч. Образец охлаждали, концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором МаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая 0,079 г (43%) соединения ТХ63827 в виде светло-желтого твердого остатка.
!Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,91 (с, 1Н), 4,39 (с, шир., 1Н), 3,49 (кв., 1Н, 1=7,2 Гц), 2,45-2,54 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,28-2,44 (м, 2Н), 2,08-2,17 (м, 1Н), 2,01 (дт, 1Н, 1=2,4, 12,8 Гц), 1,68-1,81 (м, 1Н), 1,50-1,62 (м, 3Н), 1,31-1,45 (м, 2Н), 1,37 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,94 (т, 3Н, 1=7,6 Гц); МС (АРС1) т/ζ: 339 (100%) [М+Н]+.
Соединение 414ά.
Смесь соединения 413 (0,40 г, 1,24 ммоль) и 2,0 М раствора метиламина в ТГФ (3,1 мл, 12,4 ммоль) в 10 мл изо-РгОН продували М2, герметично закрывали и выдерживали при 90°С в течение 48 ч. Образец охлаждали, концентрировали, затем распределяли между СНС13 и насыщенным раствором МаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором МаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 100% ЕЮАс), получая 0,34 г (87%) соединения 414ά в виде белого твердого остатка. МС (АРС1) т/ζ: 318 [М+Н]+ (100%).
Соединение 415ά.
Раствор соединения 414ά (0,34 г, 1,08 ммоль) и 3н. НС1 (6 мл, 18 ммоль) в 12 мл МеОН:ТГФ (2:1) перемешивали при комнатной темлературе в атмосфере М2 в течение 16 ч. Образец концентрировали, охлаждали, подщелачивали 10% водным МН4ОН раствором до рН приблизительно 9-10 и экстрагировали СНС13. Органический экстракт промывали насыщенным раствором МаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,26 г (87%) слегка сырого соединения 415ά в виде светло-желтого пенообразного остатка, которое применяли без очистки.
Соединение 416ά.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 415ά (0,26 г, 0,94 ммоль) и этилформиата (7,6 мл, 94,1 ммоль) в 10 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор МаОМе в МеОН (0,88 мл, 4,69 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере М2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором МаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,20 г (70%) слегка сырого соединения 416ά в виде светло-желтого твердого остатка, которое применяли без очистки. МС (АРС1) т/ζ: 302 [М+Н]+ (100%).
Соединение 417ά.
Раствор слегка сырого соединения 416ά (0,20 г, 0,65 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,069 г, 0,99 ммоль) в 10 мл ЕЮН выдерживали при 50°С в атмосфере М2 в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Образец концентрировали и распределяли между СНС13 и насыщенным раствором МаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором МаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,24 г (больше 100%) в виде светлого пенообразного остатка, который по ТСХ и МС представлял собой смесь требуемого соединения 417ά и недегидратированного продукта. ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СНС13) 2 компонента; К(=0,44 и 0,13. МС (АРС1) т/ζ: 317 (М+19, 52%) и 299 (М+1, 100%). Раствор приведенной выше смеси (все количество) и небольшой порции моногидрата п-толуолсульфокислоты в 50 мл бензола выдерживали при 90°С в атмосфере М2 в течение 4 ч (ТСХ показала отсутствие нижнего компонента). Образец охлаждали, концентрировали и распределяли между СНС13 и 10% водным раствором МН4ОН. Органический экстракт промывали насыщенным раствором МаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,20 г (больше 100%) слегка сыро- 155 025568 го соединения 417й в виде желтого твердого остатка, которое применяли без очистки. МС (АРО) т/ζ: 299 [М+Н]+ (100%).
Соединение 418й.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 417й (0,20 г, принимаем 0,65 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в 10 мл МеОН добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор ЫаОМе в МеОН (0,61 мл, 3,25 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между СНС13 и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,17 г (89%) соединения 418й в виде светло-желтого твердого остатка, которое применяли без очистки.
Соединение ТХ63852.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ы2 раствору соединения 418й (0,17 г, 0,58 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,083 г, 0,29 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,47 мл, 5,81 ммоль). Ледяную баню удаляли и образец выдерживали при 50°С в течение 2 ч. Образец охлаждали, концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕкОАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 75% ЕкОАс/гексан), получая 0,044 г (25%) соединения ТХ63852 в виде светло-желтого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 8,93 (с, 1Н), 4,48 (с, шир., 1Н), 3,05 (д, 3Н, 1=4,4 Гц), 2,29-2,57 (м, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,09-2,13 (м, 1Н), 2,03 (т, 1Н, 1=13,2 Гц), 1,68-1,82 (м, 1Н), 1,37 (с, 3Н), 1,28 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС (АРСЗ) т/ζ: 297 [М+Н]+ (100%).
Соединения 419а-Ь.
Раствор соединения 400 (0,56 г, 1,87 ммоль) и металлического Ыа (200 мг, 8,7 ммоль) в 15 мл ЕкОН выдерживали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали ЕкОАс (2x25 мл), промывали водой и очищали на колонке с силикагелем. Выделяли два соединения, элюирую смесью от 10 до 15% ЕкОАс/гексан. Первое соединение представляло собой соединение 419а (160 мг, выход 28%), МС: т/ζ: [М+Н]+ 309, 311 (3:1). Второе соединение представляло собой соединение 419Ь (210 мг, выход 35%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 319.
Соединение 420.
К раствору соединения 419Ь (210 мг, 0,66 ммоль) в 5 мл НСООЕк при комнатной температуре добавляли по каплям раствор металлического Ыа (50 мг, 2,17 ммоль) в ЕкОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и подкисляли КН2РО4. Смесь экстрагировали ЕкОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 420 (210 мг, выход 92%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 347.
Соединение 421.
К раствору соединения 420 (0,21 г, 0,6 ммоль) в 13 мл ЕкОН добавляли ЫН2ОН-НС1 соль (2 экв.) и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕкОАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 421 (210 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 344.
Соединение 422.
К раствору соединения 421 (0,21 г, 0,6 ммоль) в 3 мл ТГФ и 1,5 мл МеОН добавляли по каплям 30% ЫаОМе (8 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с насыщенным раствором КН2РО4 (20 мл) и экстрагировали ЕкОАс, Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 422 (200 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 344.
Соединение ТХ63736.
К раствору соединения 422 (200 мг, 0,58 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 5 до 30% ЕкОАс/гексан, получая соединение ТХ63736 в виде грязно-белого твердого остатка (23 мг, 12%).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 8,78 (с, 1Н), 4,44 (т, 2Н, 1=7,1), 4,42 (т, 2Н, 1=7,0), 2,74 (ддд, 1Н, 1=0,9, 6,7, 17,9 Гц), 2,51 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,69 (м, 1Н), 1,45 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,40 (с, 3Н), 1,39 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,30 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 342.
Соединение 423.
Соединение 419а (0,16 г, 0,51 ммоль) растворяли в ОМЕ (6 мл) и ДМФА (3 мл). К данному раствору добавляли фенилбороновую кислоту (80 мг, 0,65 ммоль), Рй3Р (85 мг, 0,32 ммоль) и К3РО4 (0,33 г, 1,56 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Добавляли Рй(ОАс)2 (35 мг, 0,16 ммоль) и
- 156 025568 азот барботировали в течение следующих 10 мин. Суспензию выдерживали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 5 до 25% Е!ОАс/гексан, получая соединение 423 в виде твердого остатка (120 мг, выход 67%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 351.
Соединение 424.
К раствору соединения 423 (120 мг, 0,34 ммоль) в 2,5 мл НСООЕ! добавляли по каплям 30% №ОМе в МеОН (6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и подкисляли КН2РО4. Смесь экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение 424 (130 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 379.
Соединение 425.
К раствору соединения 424 (130 мг, 0,34 ммоль) в 6,5 мл ЕЮН добавляли МН2ОН-НС1 соль (2 экв.), и смесь выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 425 (120 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 376.
Соединение 426.
К раствору соединения 425 (120 мг, 0,32 ммоль) в 1,5 мл ТГФ и 0,75 мл МеОН добавляли по каплям 30% №ЮМе (8 экв.) и раствор выдерживали при 50°С в течение 6 ч. После концентрирования в вакууме остаток смешивали с насыщенным раствором КН2РО4 (20 мл) и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме, получая соединение 426 (110 мг). МС: т/ζ: [М+Н]+ 376.
Соединение ТХ63731.
К раствору соединения 426 (110 мг, 0,29 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (0,55 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Добавляли пиридин (1 г) и раствор выдерживали при 50°С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали на колонке с силикагелем, элюировали смесью от 5 до 30% ЕЮАс/гексан, получая соединение ТХ63731 (75 мг, 69%).
' Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 9,02 (с, 1Н), 8,46 (м, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 4,60 (кв., 2Н, 1=7,1 Гц), 2,87 (ддд, 1Н, 1=1,1, 6,8, 18,6), 2,61 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,46 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,32 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 374.
Соединение 427.
К раствору соединения 413 (0,38 г, 1,17 ммоль) в 20 мл ЕЮН добавляли (по каплям, шприцом) 21 вес.% раствор этоксида натрия в ЕЮН (4,4 мл, 11,8 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч (ТСХ, силикагель, 30% Е!ОАс/гексан, еще показывало наличие непрореагировавшего исходного соединения), затем выдерживали при 70°С в течение 8 ч. Образец концентрировали, затем распределяли между Е!ОАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,52 г (больше 100%) слегка сырого соединения 427 в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки.
Соединение 428.
Раствор слегка сырого соединения 427 (0,52 г, принимаем 1,17 ммоль) и 3н. НС1 (4 мл, 12 ммоль) в 10 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Образец концентрировали, охлаждали, подщелачивали 10% водным МН4ОН раствором до рН приблизительно 9-10 и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 30% ЕЮАс/гексан), получая 0,28 г (84%) соединения 428 в виде коричневого твердого остатка.
Соединение 429.
К перемешиваемому раствору соединения 428 (0,28 г, 0,98 ммоль) и этилформиата (9,0 мл, 111,0 ммоль) в 10 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) 21 вес.% раствор этоксида натрия в Е!ОН (3,7 мл, 9,9 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между Е!ОАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,30 г (96%) слегка сырого соединения 429 в виде темно-желтого маслянистого остатка, которое применяли без очистки.
Соединение 430.
Раствор соединения 429 (0,30 г, 0,94 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,10 г, 1,44 ммоль) в 10 мл Е!ОН выдерживали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Образец концентрировали и распределяли между Е!ОАс и насыщенным раствором NаНСΟ3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,30 г (больше 100%) слегка сырого соединения 430 в виде коричневого пенообразного остатка, которое применяли без очистки.
- 157 025568
Соединение 431.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 430 (все количество из предшествующей стадии, принимаем 0,94 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в 10 мл МеОН добавляли по каплям (шприцом) 21 вес.% раствор этоксида натрия в ЕГОН (3,5 мл, 9,4 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕГОАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд5О4), фильтровали и концентрировали, получая 0,28 г (95%) слегка сырого соединения 431 в виде желто-оранжевого твердого остатка, которое применяли без очистки.
Соединение ТХ63773.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ν2 раствору слегка сырого соединения 431 (0,28 г, 0,89 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,13 г, 0,45 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,70 мл, 8,65 ммоль). Ледяную баню удаляли, и образец выдерживали при 50°С в течение 2 ч. Образец охлаждали, концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕГОАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд5О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 30% ЕГОАс/гексан), получая 0,14 г (48%) соединения ТХ63773 в виде светло-желтого твердого остатка.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ 8,87 (с, 1Н), 4,40 (кв., 2Н, 1=7,1 Гц), 2,75 (дд, 1Н, 1=7,0, 18,5 Гц), 2,54 (с, 3Н), 2,52 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,65 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,37 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,27 (д, 3Н, 1=6,7 Гц); МС (АРСТ) т/ζ: 312 [М+Н]+ (100%).
Соединение 432.
Соединение 127 (0,964 г, 4,04 ммоль) растворяли в ЭСМ (100 мл) и добавляли МдВг2-ЕГ2О (2,707 г, 10,5 ммоль) и изо-Р^ЖГ (1,39 мл, 8,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин, в процессе чего реакционная смесь постепенно становилась оранжевой. Затем добавляли по каплям бензоилхлорид (1,17 г, 8,3 ммоль) в ОСМ (3 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и оранжевый цвет постепенно исчезал. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл), затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяли и сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали до масла. Масло хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 42 г) 10% ЕГОАс/гексан в качестве злюента, получая продукт 432 в виде практически прозрачного масла (0,372 г, 27%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 343,1.
Соединение 433.
Соединение 432 (0,372 г, 1,09 ммоль) растворяли в ЕГОН (40 мл) и добавляли моногидрат гидразина (0,244 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 65°С в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь концентрировали досуха и оставшиеся летучие компоненты удаляли в вакууме, получая продукт 433 в виде масла/твердого остатка (0,41 г), который применяли непосредственно на следующей стадии. МС: т/ζ: [М+Н]+ 339,1.
Соединение 434.
Соединение 433 (0,41 г, 1,2 ммоль) растворяли в МеОН (35 мл) и 1н. НС1 (3 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, удаляя МеОН и затем распределяли между ЕГОАс (60 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 434 в виде масла/стеклообразного остатка (0,3266 г), т/ζ: [М+Н]+ 295,1.
Соединение 435.
Соединение 434 (0,3266 г, 1,11 ммоль) растворяли в этилформиате (50 мл) и добавляли 30% №ОМе в МеОН (1,8 мл, 9,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем выливали в делительную воронку, содержащую насыщенный водный КН2РО4 (20 мл) и ЕГОАс (125 мл). Органический слой отделяли и сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали до масла/стеклообразного остатка, который содержал большое количество исходного соединения, и его обрабатывали этилформиатом (30 мл) и 30% №ОМе в МеОН (1,2 мл, 6,48 ммоль) в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали, как и ранее, получая продукт 435 в виде желтого стеклообразного остатка (0,247 г, 70% на три стадии). МС: т/ζ: [М+Н]+ 323,1.
Соединение 436.
Раствор 0,1 М гидрохлорида гидроксиламина в смеси 9:1 ЕГОН/вода (12 мл, 1,2 ммоль) добавляли к 435 (0,247 г, 0,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующее утро смесь выдерживали при 50°С на роторном испарителе и концентрировали досуха. Неочищенный остаток распределяли между ЕГОАс (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл), и органический слой сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали до стеклообразного остатка. Стеклообразный остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 8 г), применяя смесь 50% ЕГОАс/гексан в качестве элюента, получая продукт 436 в виде стеклообразного остатка (0,0844 г, 34%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 320,1.
- 158 025568
Соединение 437.
Изоксазол 436 (0,0844 г, 0,26 ммоль) растворяли в смеси 1:1 МеОН/ТГФ (10 мл) и добавляли 30% ЧаОМе в МеОН (0,2 мл, 1,08 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между насыщенным раствором КΗ2ΡΟ4 (15 мл) и Ε!ΟΑс (100 мл). Органический слой отделяли и сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали, получая продукт 437 в виде стеклообразного остатка (0,085 г). МС: т/ζ: [М+Щ+ 320,1.
Соединение ТХ63836.
Цианокетон 437 (0,085 г, 0,26 ммоль) растворяли в ДМФА (2,5 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли дибромдиметилгидантоин (0,048 г, 0,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,75 ч. Добавляли безводный пиридин (0,25 мл, 3,1 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и хроматографировали на силикагеле (230400 меш, 6 г), применяя смесь 3:1 гексатБЮАс в качестве элюента, получая продукт ТХ63836 в виде грязно-белого твердого остатка (0,0355 г, 43% на две стадии).
Л-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,47 (с, 1Н), 7,42-7,50 (м, 5Н), 7,33-7,41 (м, 1Н), 2,91 (дд, 1Н, 1=6,4, 16,4 Гц), 2,70-2,82 (м, 1Н), 2,51-2,62 (м, 1Н), 2,05-2,18 (м, 2Н), 1,69-1,85 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,31 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС: т/ζ: |\1 + 1|' 318,0.
Соединение ТХ63850.
Соединение ТХ63836 (0,015 г, 0,047 ммоль) смешивали с Ас2О (2 мл) и безводным ЧаОАс (0,013 г, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре, затем концентрировали досуха и фильтровали через силикагель (230-400 меш, 1 г), применяя смесь 4:1 гексан/Ε!ΟΑс, получая продукт ТХ63850 в виде стеклообразного остатка (0,0052 г, 31%).
Л-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,42 (с, 1Н), 7,28-7,41 (м, 3Н), 7,15-7,27 (м, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,38-2,62 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 1,43 (с, 3Н), 1,23 (д, 3Н, 1=6,4 Гц); МС: т/ζ: [М+Щ+ 360,1.
Соединение ТХ63871.
Соединение ТХ63836 (0,015 г, 0,047 ммоль) смешивали с этилхлорформиатом (1 мл) и твердым ЧаΗСΟ3 (0,056 г, 6,67 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха и хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 4 г), применяя смесь 3:1 гексатЛОАс, получал продукт ТХ63871 в виде грязно-белого твердого остатка (0,014 г, 76%).
Л-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,72 (с, 1Н), 7,65-7,70 (м, 2Н), 7,36-7,45 (м, 3Н), 4,57 (кв., 2Н, 1=7,2 Гц), 2,69-2,81 (м, 2Н), 2,59-2,68 (м, 1Н), 2,18 (дд, 1Н, 1=1,2, 12,4 Гц), 2,02-2,10 (м, 1Н), 1,62-1,74 (м, 1Н), 1,67 (с, 3Н), 1,51 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,34 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС: т/ζ: [М+Щ+ 390,1.
Соединение 438.
Соединение 127 (0,971 г, 4,1 ммоль) растворяли в ОСМ (50 мл) и добавляли МдВ^ШкО (2,90 г, 11,2 ммоль) и изо -Рг2ЧВ! (2,4 мл, 13,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин, в течение которых смесь постепенно становилась оранжевой. Добавляли хлорид гидрохлорид пиридин-2-карбоновой кислоты (1,71 г, 9,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением избытка насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Очень темную реакционную смесь концентрировали, удаляя ЭСМ и Ε!ΟΑс (250 мл), и добавляли избыток насыщенного КЧРО.-ι. Органический слой отделяли, сушили над МдЗО4 и концентрировали, получая соединение 438 в виде темного масла (1,09 г), которое применяли непосредственно на следующей стадии. МС: т/ζ: [М+Щ+ 344,1.
Соединение 439.
Неочищеннное соединение 438 (1,09 г, 3,2 ммоль) растворяли в ΕΏΗ (100 мл) и добавляли метилгидразин (1,306 г, 28,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем выдерживали при 70°С, после чего добавляли дополнительное количество ΕΏΗ, и нагревание продолжали при 70°С. Реакционную смесь концентрировали досуха, и черное масло хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 40 г), применяя смесь 50% гексан/Ε!ΟΑс, и затем Ε!ΟΑс в качестве элюента, получая продукт 439 в виде желтого масла/стеклообразного остатка (0,1453 г, 10% за две стадии). МС: т/ζ: [М+Щ+ 354,2.
Соединение 440.
Соединение 439 (0,1453 г, 0,41 ммоль) растворяли в МеОН (25 мл) и 1н. ΗΟ1 (4 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, удаляя МеОН, и затем распределяли между Ε!ΟΑс (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 440 в виде масла/стеклообразного остатка (0,1197 г, 94%), т/ζ: [М+Щ+ 310,1.
Соединение 441.
Соединение 440 (0,1197 г, 0,39 ммоль) растворяли в этилформиате (20 мл) и добавляли 30% ЧаОМе в МеОН (0,6 мл, 3,24 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре и затем выливали в делительную воронку, содержащую насыщенный водный КΗ2ΡΟ4 (20 мл) и Ε!ΟΑс (100 мл). Органический слой отделяли и сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали, получая соедине- 159 025568 ние 441 в виде оранжевого стеклообразного остатка (0,1267 г, 96%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 338,1.
Соединение 442.
Раствор 0,1 М гидроксиламингидрохлорида в смеси 9:1 ЕЮН/вода (6 мл, 0,6 ммоль) добавляли к соединению 441 (0,1267 г, 0,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения смесь концентрировали досуха (Т=50°С) и остаток распределяли между ЕЮАс (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический раствор сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 442 в виде желтого стеклообразного остатка (0,1053 г, 85%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 335,1.
Соединение 443.
Соединение 442 (0,1053 г, 0,31 ммоль) растворяли в смеси 1:1 МеОН/ТГФ (10 мл) и добавляли 30% ЧаОМе в МеОН (0,25 мл, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между насыщенным раствором КН2РО4 (15 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали, получая продукт 443 в виде стеклообразного остатка (0,1022 г, 99%). МС: т/ζ: [М+Н]+ 335,1.
Соединение ТХ63851.
Соединение 443 (0,1022 г, 0,31 ммоль) растворяли в ДМФА (2,5 мл) и добавляли охлажденную до 0°С смесь Вг2 (0,055 г, 0,34 ммоль) в ДМФА (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,75 ч. Добавляли безводный пиридин (0,25 мл, 3,1 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и распределяли между ЕЮАс (80 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали до коричневого масла/стеклообразного остатка. Масло хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 8 г), применяя смесь 50% гексан/ЕЮАс в качестве элюента, и повторно хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 6 г), применяя смесь 50% гексан/ЕЮАс в качестве элюента, получая продукт ТХ63851 (0,0163 г, 16%).
Ή-ЯМР (400 МГц, δ 8,65 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 8,44 (с, 1Н), 7,72 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,32 (д, 1Н,
1=7,6 Гц), 7,17-7,24 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 2,55-2,75 (м, 2Н), 2,44-2,55 (м, 1Н), 1,94-2,11 (м, 2Н), 1,62-1,75 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС: т/ζ: [М+Н]+ 333,1.
Соединение ТХ63849.
Соединение ТХ63690 (0,034 г, 0,10 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и добавляли АссиЯиог (0,042 г, 0,126 ммоль (на основе 3 ммоль/г)). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С и затем в течение 3 дней при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество АссиЯиог (0,046 г, 0,138 ммоль) и смесь выдерживали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 6 г), применяя ЕЮАс, и затем смесь 5% ТГФ/ЕЮАс в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, хроматографировали снова на силикагеле (230-400 меш, 2,8 г), применяя смесь 1,2% МеОН/ЭСМ в качестве элюента, получая продукт ТХ63849 (0,005 г, 14%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,29 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 2,72 (д, 1Н, 1=14,0 Гц), 2,40-2,51 (м, 1Н), 1,45-1,96 (м, 4Н), 1,22 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,12 (с, 3Н); МС: т/ζ: [М+Н]+ 352,1.
Соединения 444 и 445.
Раствор соединения 181 (1,663 г, 5,223 ммоль) и Е13Ч (1,0 мл, 5,94 ммоль) в СНС13 (50 мл) в атмосфере Ч2 охлаждали до 0°С и добавляли по каплям метилтрифторметансульфонат (1,0 мл, 8,8 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры в течение ночи, затем промывали насыщенным раствором ЧаНСО3 и насыщенным раствором ЧаС1, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Хроматография (силикагель, 70% ЕЮАс/гексан) давала соединение 444 (0,786 г, 33%) в виде грязно-белого твердого остатка; МС (АРС1) т/ζ: 333 (М+1, 100); и соединение 445 (0,247 г, 10%) в виде светло-желтого масла; МС (АРС1) т/ζ: 333 (100) [М+Н]+.
Соединение 446.
Раствор соединения 444 (0,786 г, 2,3 65 ммоль) и 3н. НС1 (4 мл, 12 ммоль) в 20 мл МеОН:ТГФ (1:1) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ч2 в течение 16 ч. Раствор концентрировали, затем распределяли между СНС13 и 10% водным ЧН4ОН. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЧаС1, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 446 (0,633 г, 93%) в виде белого пенообразного остатка. МС (АРС1) т/ζ: 289 (100%) [М+Н]+.
Соединение 447.
К раствору соединения 446 (1,8 мл, 22,3 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляли по каплям (шприцом) ЧаОМе (30 вес.% в МеОН, 2,0 мл, 10,7 ммоль) в атмосфере Ч2. Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали и затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ЧаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором КН2РО4 и насыщенным раствором ЧаС1, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 447 (0,502 г, 72%) в виде светло-коричневого пенообразного остатка. МС (АРС1) т/ζ: 317 (100%) [М+Н]+.
- 160 025568
Соединение 448.
Раствор соединения 447 (0,502 г, принимаем 1,585 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали твердым гидрохлоридом гидроксиламина (0,16 г, 2,30 ммоль). Образец выдерживали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Образец концентрировали, затем распределяли между СНС13 и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 448 (0,658 г, больше 100%) в виде светло-коричневого пенообразного остатка. МС (АРС1) т/ζ: 314 (100%) [М+Н]+.
Соединение 449.
Раствор слегка сырого соединения 448 (0,658 г, принимаем 1,585 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывали №ЮМе (30 вес.% в МеОН, 1,48 мл, 7,89 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 449 (0,578 г, больше 100%) в виде желтого пенообразного остатка. МС (АРС1) т/ζ: 314 (100%) [М+Н]+.
Соединение ТХ63584.
Дибромдиметилгидантоин (0,272 г, 0,951 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 449 (0,578 г, принимаем 1,585 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (1,3 мл, 16,1 ммоль). Ледяную баню удаляли, и образец выдерживали при 50°С в течение 16 ч. Образец концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина) и затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором КН2РО4 и насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 2% МеОН/СНС13) давала соединение ТХ63584 (0,151 г, 31%) в виде светло-желтого пенообразного остатка.
’Н-ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8,75 (с, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 2,79 (дд, 1Н, 1=6,1, 18,5 Гц), 2,57 (с, 3Н), 2,46 (дддд, 1Н, 1=7,4, 9,4, 9,4, 11,4 Гц), 2,06 (дд, 1Н, 1=2,0, 12,8 Гц), 1,96 (дд, 1Н, 1=7,3, 13,3 Гц), 1,76 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н); МС (АРС1) т/ζ: 312 (100%) [М+Н]+.
Соединение 450.
Раствор соединения 445 (0,247 г, 0,74 2 ммоль) и 3н. НС1 (4 мл, 12 ммоль) в 20 мл МеОН:ТГФ (1:1) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Раствор концентрировали, затем распределяли между СНС13 и 10% водным МН4ОН. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 450 (0,191 г, 89%) в виде светло-желтого масла. МС (АРС1) т/ζ: 289 (100%) [М+Н]+.
Соединение 451.
К перемешиваемому раствору соединения 450 (0,191 г, 661 ммоль) и этилформиата (0,53 мл, 6,56 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляли по каплям (шприцом) №ЮМе (30 вес.% в МеОН, 0,62 мл, 3,30 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 451 (0,211 г, больше 100%) в виде желтого масла. МС (АРС1) т/ζ: 317 (100%) [М+Н]+.
Соединение 452.
Раствор слегка сырого соединения 451 (0,211 г, принимаем 0,661 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали твердым гидрохлоридом гидроксиламина (0,069 г, 0,99 ммоль). Образец выдерживали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 452 (0,176 г, 85%) в виде желтого масла. МС (АРС1) т/ζ: 314 (100%) [М+Н]+.
Соединение 453.
Раствор соединения 452 (0,176 г, 0,561 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывали №ОМе (30 вес.% в МеОН, 0,53 мл, 2,82 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, концентрировали и затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 453 (0,170 г, 96%) в виде желтого липкого остатка. МС (АРС1) т/ζ: 314 (100%) [М+Н]+.
Соединение ТХ63595.
Дибромдиметилгидантоин (0,093 г, 0,325 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 453 (0,170 г, 0,541 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,44 мл, 5,44 ммоль). Ледяную баню удаляли, и образец выдерживали при 50°С в течение 16 ч. Образец концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором КН2РО4 и насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 30% ЕЮАс/гексан) давала соединение ТХ63595 (0,066 г, 39%) в виде грязно-белого пенообразного остатка.
- 161 025568
Ή-ЯМР (500 МГц, ά.-ДМСО) δ 8,86 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,80 (дд, 1Н, 1=17,5, 7,5 Гц), 2,56 (с, 3Н), 2,48-2,54 (м, 1Н), 2,12 (дд, 1Н, 1=12,5, 2,5 Гц), 1,98 (арр дд, 1Н, 1=12,5, 7,5 Гц), 1,78-1,87 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н); 13С-ЯМР (125 МГц, С1)С1;) δ 197,6, 169,1, 167,9, 165,8, 165,0, 114,8, 114,6, 111,5, 53,9, 46,1, 44,8, 42,8, 27,1, 25,6, 25,4, 21,4, 17,9; МС (Εδ) т/ζ: 312 (М+23, 100%) и 312 (67%) [М+Н]+.
Соединение 454.
К перемешиваемой суспензии соединения 1 при 0°С в атмосфере Ν2 (4,67 г, 37,02 ммоль) в 70 мл ацетонитрила добавляли по каплям 1-гексен-3-он (5 г, 46 ммоль, 90+%, стабилизированный приблизительно 0,6% 4-метоксифенола), с последующим добавлением по каплям триэтиламина (8,25 мл, 59,19 ммоль). Все твердые вещества были в растворе после завершении добавления триэтиламина. Желтый раствор медленно нагрегвали до комнатной температуры в течение ночи. Образец концентрировали, растворяли в ΕίΟΑс, промывали насыщенным раствором NαΗСΟ3 и насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали, получая 8,85 г (больше 100%) неочищенного соединения 454 в виде желтой жидкости. МС (АГС1) т/ζ: 225 (17%) [М+Н]+.
Соединение 455.
К перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере Ν2 раствору неочищенного соединения 454 (все количество из предыдущей стадии, принимаем 37,02 ммоль) в 150 мл ацетонитрила добавляли твердый (К^)-фенилаланин (6,11 г, 36,99 ммоль), с последующим добавлением твердой (1К)-(+)-10камфорсульфокислоты (4,30 г, 18,51 ммоль). Образец выдерживали в атмосфере Ν2 при 70°С в течение 48 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали. Твердый остаток промывали свежим ацетонитрилом, объединенный фильтрат концентрировали, затем аккуратно распределяли между насыщенным раствором NаΗСΟ3 и дизтиловым эфиром. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 50% ΕΗ03-10% ΕίΟΑс-40% гексан). Разделение осуществлялось плохо, все фракции, содержащие видимый в УФ компонент (ТСХ, δίΟ2 [10% ΕίΟΑс-40% гексан-50% ОДСУ, Кг приблизительно 0,45) объединяли и концентрировали, получая 5,38 г (70%) сырого соединения 455 в виде светло-желтой жидкости. (АГС1) т/ζ: 207 (100%) [М+Н]+.
Соединение 456.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ν2 раствору сырого соединения 455 (6,101 г, 29,575 ммоль) в 100 мл ΕίΟΗ добавляли по каплям слегка мутный раствор боргидрида натрия (0,31 г, 8,19 ммоль) в 50 мл ΕίΟΗ. Через приблизительно 15 мин (по ТСХ исходного вещества не оставалось) охлажденный образец гасили добавлением по каплям уксусной кислоты (3,4 мл, 59,4 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Полученный в результате светложелтый липкий остаток растворяли в 200 мл ΕίΟΑс, содержащего 5 мл воды, сушили над избытком твердого NаΗСΟ3 и фильтровали, получая 5,92 г (96%) сырого соединения 456 в виде светло-желтого масла. МС (АГС1) т/ζ: 209 (100%) [М+Н]+.
Соединение 457.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ν2 раствору слегка сырого соединения 456 (5,92 г, 28,42 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (3,6 мл, 39,6 ммоль) в 100 мл 9¾¾ добавляли одной порцией твердый моногидрат п-толуолсульфокислоты (0,50 г, 2,63 ммоль). Образец тут же темнел (из светло-желтого до коричневого) и его медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Темный образец концентрировали, затем распределяли между гексаном и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ΚΗ2ΡΟ4 и насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 20% ΕίΟΑс в гексане), получая 3,868 г (46%) соединения 457 в виде светло-желтого масла. МС (АГС1) т/ζ: 293 (88%) [М+Н]+ и 191 (100%).
Соединение 458.
Жидкий аммиак (приблизительно 5 мл) конденсировали в двухгорлой колбе при -78°С. Добавляли небольшими порциями литиевую проволоку (0,185 г, 26,66 ммоль, 2 экв.). Через 45 мин литиевая проволока растворялась, затем добавляли по каплям раствор соединения 457 (3,868 г, 13,227 ммоль) в 15 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при -78°С. Затем добавляли твердый хлорид аммония (5 г, 93 ммоль), и аммиак упаривали. Остаток растворяли в 100 мл воды и экстрагировали ΕίΟΑс (2х). Объединенный органический слой концентрировали и хроматографировали (силикагель, 10% ΕίΟΑс в гексане), получая 2,649 г (68%) соединения 458 в виде бесцветного масла. МС (АГС1) т/ζ: 175 (100%) [М+Н]+.
Соединение 459.
Раствор соединения 458 (2,649 г, 8,997 ммоль) и п-толуолсульфоната пиридиния (0,23 г, 0,92 ммоль) в 50 мл ΕίΟΗ выдерживали при 70°С в атмосфере Ν2 в течение 6 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Образец концентрировали, затем распределяли между ΕίΟΑс и насыщенным раствором NαΗСΟ3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ΚΗ2ΡΟ4 и насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали, получая 2,112 г (больше 100%) слегка сырого соединения 459 в виде желтого масла. МС (АГС1) т/ζ: 211 (24%) [М+Н]+ и 175 (100%).
- 162 025568
Соединение 460.
Раствор в атмосфере Н2 слегка сырого соединения 459 (2,112 г, принимаем 8,997 ммоль), этилен гликоля (5,0 мл, 89,6 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфокислоты (0,171 г, 0,899 ммоль) в 100 мл бензола кипятили с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 16 ч. Образец концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором НаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором КН2РО4 и насыщенным раствором НаС1, сушили (М§5О4), фильтровали и концентрировали, получая 2,388 г (больше 100%) неочищенного соединения 460 в виде темножелтого масла. МС (АРП) т/ζ: 255 (35%) [М+Н]+ и 175 (100%).
Соединение 461.
К перемешиваемому при комнатной температуре раствору слегка сырого соединения 460 (2,388 г, принимаем 8,997 ммоль) в 100 мл СН2С12 добавляли твердый М§5О4 (1,08 г, 8,97 ммоль), с последующим добавлением твердого дихромата пиридиния (6,77 г, 17,99 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, концентрировали, суспендировали в 100 мл диэтилового эфира, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали и хроматографировали (силикагель, 30% ЕЮАс в гексане), получая 1,513 г (67%) соединения 461 в виде белого остатка. МС (АРП) т/ζ: 253 (79%) [М+Н]+ и 173(100%).
Соединение 462.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Н2 раствору соединения 461 (1,513 г, 5,995 ммоль) и этилформиата (5 мл, 62 ммоль) в 10 мл бензола добавляли 30 вес.% раствор метоксида натрия в метаноле (6 мл, 32 ммоль). Образец медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Образец растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным раствором КН2РО4 и насыщенным раствором НаС1, сушили (М§5О4), фильтровали и концентрировали, получая 1,624 г (97%) соединения 462 в виде желтого липкого остатка. МС (АРО) т/ζ: 295 (100%) [М+Н]+.
Соединение 463.
Раствор соединения 462 (1,206 г, 4,303 ммоль) в ЕЮН (20 мл) обрабатывали метилгидразином (0,46 мл, 8,65 ммоль). Образец герметично закрывали, выдерживали при 50°С в течение 16 ч, охлаждали, концентрировали и затем распределяли между СНС13 и 10% водным НН4ОН. Органический экстракт промывали насыщенным раствором НаС1, сушили (М§5О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 50% ЕЮАс в гексане), получая соединение 463 (0,989 г, 78%) в виде липкого белого остатка. МС (АРП) т/ζ: 291 (100) [М+Н]+.
Соединение 464.
Раствор соединения 463 (0,320 г, 1,102 ммоль) и 3н. НС1 (4 мл, 12 ммоль) МеОН/ТГФ (1:1, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Раствор концентрировали и затем распределяли между СНС13 и 10% водным НН4ОН. Органический экстракт промывали насыщенным раствором НаС1, сушили (М§5О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 464 (0,287 г, больше 100%) в виде светло-желтого масла. МС (АРСЛ) т/ζ: 247 (100%) [М+Н]+.
Соединение 465.
К перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере Н2 раствору слегка сырого соединения 464 (0,287 г, принимаем 1,102 ммоль) и этилформиата (0,89 мл, 11,02 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляли по каплям (шприцом) НаОМе (30 вес.% в МеОН, 1,0 мл, 5,5 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором НаС1, сушили (М§5О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 465 (0,296 г, 98%) в виде желтого масла. МС (АРО) т/ζ: 276 (100%) и 275 (90%) [М+Н]+.
Соединение 466.
Раствор соединения 465 (0,296 г, принимаем 1,077 ммоль) в ЕЮН (10 мл) обрабатывали твердым гидрохлоридом гидроксиламина (0,12 г, 1,73 ммоль). Образец выдерживали при 50° С в атмосфере Н2 в течение 16 ч, охлаждали, концентрировали, затем распределяли между СНС13 и 10% водным НН4ОН. Органический экстракт промывали насыщенным раствором НаС1, сушили (М§5О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 466 (0,273 г, 93%) в виде темно-желто-коричневого масла. МС (АРСТ) т/ζ: 273 (100%) и 272 (86%) [М+Н]+.
Соединение 467.
Раствор соединения 466 (0,273 г, 1,006 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывали НаОМе (30 вес.% в МеОН, 0,94 мл, 5,01 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором НаС1, сушили (М§5О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 467 (0,226 г, 83%) в виде темно-желтого пенообразного остатка. МС (АРО) т/ζ: 273 (М+2, 100%) и 272 (85%) [М+Н]+.
Соединение ТХ63589.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Н2 раствору соединения 467 (0,226 г, 0,834 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли одной порцией твердый 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,143 г, 0,500 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,68 мл, 8,41 ммоль). Ледяную
- 163 025568 баню удаляли, и образец выдерживали при 50°С в течение 16 ч. Образец концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗС0з. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ΚΗ2Ρ04 и насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали, концентрировали, затем хроматографировали (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая соединение ТХ63589 (0,068 г, 30%) в виде грязно-белого пенообразного остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,36 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,74 (дд, 1Н, 1=15,0, 5,0 Гц), 2,502,55 (м, 2Н), 2,19-2,31 (м, 2Н), 1,95 (арр дд, 1Н, 1=15,0, 5,0 Гц), 1,62-1,71 (м, 2Н), 1,39 (с, 3Н), 0,81 (т, 3Н, 1 = 7, 5 Гц); МС (АБСТ) т/ζ: 270 (100%) [М+Н]+.
Соединение 468.
Смесь соединения 462 (0,412 г, 1,471 ммоль), гидрохлорида бензамидина (2,3 г, 16,68 ммоль) и пиперидина (0,87 мл, 8,80 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) выдерживали в герметично закрытой пробирке при 85°С в течение 96 ч. Образец охлаждали, концентрировали, затем распределяли между ϋΗΟ3 и 10% водным ΝΗ40Η. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали, получая соединение 468 (0,910 г, больше 100%) в виде коричнево-желтого твердого остатка, которое применяли без очистки. МС (ΛΡСI) т/ζ: 365 (100) [М+Н]+.
Соединение 469.
Раствор слегка сырого соединения 468 (0,910 г, принимаем 1,471 ммоль) и 3н. ΗΟ (10 мл, 30 ммоль) в МеОН/ТГФ (1:1, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Раствор концентрировали, затем распределяли между ОДОз и 10% водным ΝΗ40Η раствором. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали, получая соединение 469 (0,778 г, больше 100%) в виде темно-желтого липкого остатка, которое применяли без очистки. МС (ΛΡСI) т/ζ: 321 (100%) [М+Н]+.
Соединение 470.
К перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере Ν2 раствору слегка сырого соединения 469 (0,778 г, принимаем 1,471 ммоль) и этилформиата (1,20 мл, 14,80 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляли по каплям (шприцом) №ЮМе (30 вес.% в МеОН, 1,40 мл, 7,46 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ΚΗ2Ρ04. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали, получая соединение 470 (0,684 г, больше 100%) в виде темножелтого масла, которое применяли без очистки. МС (ΛΡСI) т/ζ: 349 (100%) [М+Н]+.
Соединение 471.
Раствор слегка сырого соединения 470 (0,684 г, принимаем 1,471 ммоль) в ΒЮΗ (10 мл) обрабатывали твердым гидрохлоридом гидроксиламина (0,15 г, 2,16 ммоль). Образец выдерживали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, охлаждали, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗС03. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали, получая соединение 471 (0,639 г, больше 100%) в виде темножелтого масла, которое применяли без очистки.
Соединение 472.
Раствор слегка сырого соединения 471 (0,639 г, принимаем 1,471 ммоль) в МеОН (20 мл) обрабатывали №ЮМе (30 вес.% раствор в МеОН (1,38 мл, 7,36 ммоль)). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ΚΗ2Ρ04. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 30% ЕЮАс/гексан), получая соединение 472 (0,267 г, 52%) в виде грязно-белого пенообразного остатка. МС (ΛΡСI) т/ζ: 368 (100%) |М+№|' и 346 (45%) [М+Н]+.
Соединение ТХ63598.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ν2 раствору соединения 472 (0,267 г, 0,773 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли одной порцией твердый 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,12 г, 0,42 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,63 мл, 7,79 ммоль). Ледяную баню удаляли и образец выдерживали при 50°С в течение 16 ч. Образец концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КаИС03. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ΚΗ2Ρ04 и насыщенным раствором №С1, сушили (Мд804), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 30% ЕЮАс/гексан), получая соединение ТХ63598 (0,209 г, 79%) в виде грязно-белого пенообразного остатка.
Ή-ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 8,96 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,44-8,46 (м, 2Н), 7,48-7,53 (м, 3Н), 3,01 (дд, 1Н, 1=20,0, 5,0 Гц), 2,87-2,94 (м, 1Н), 2,59 (арр дт, 1Н, 1=12,5, 5,0 Гц), 2,41 (тд, 1Н, 1=12,5, 3,3 Гц), 2,232,31 (м, 1Н), 2,11-2,16 (м, 1Н), 1,69-1,86 (м, 2Н), 1,46 (с, 3Н), 0,84 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); МС (Е8) т/ζ: 366 (100%) [М+Н]+ и 344 (37%) [М+Н]+.
- 164 025568
Соединение 473.
К перемешиваемому раствору соединения 4б3 (0,бб1 г, 2,275 ммоль) в СН2С12 (10 л) добавляли одной порцией твердый 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,3б г, 1,2б ммоль). Раствор тут же становился желто-оранжевым и все твердые вещества переходили в раствор. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин (ТСХ показала отсутствие исходного соединения), концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором КН2РО4 и насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая соединение 473 (0,490 г, 58%) в виде бесцветного масла. МС (АРО) т/ζ: 3б9/371 (100/б4%) [М+Н]+.
Соединение 474.
К перемешиваемой дегазированной смеси соединения 473 (0,490 г, 1,327 ммоль), фосфата калия (0,85 г, 4,00 ммоль) и фенилбороновой кислоты (0,24 г, 1,97 ммоль) в ОМЕ (10 мл) добавляли одной порцией твердый тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,153 г, 0,132 ммоль). Образец дегазировали, выдерживали при 80°С в атмосфере Ы2 в течение 1б ч, охлаждали и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, растворяли в ЕЮАс, промывали 1н. ЫаОН, насыщенным раствором КН2РО4 и насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая соединение 474 (0,201 г, 41%) в виде грязно-белого твердого остатка. МС (АРО) т/ζ: 3б7 (100%) [М+Н]+.
Соединение 475.
Раствор соединения 474 (0,201 г, 0,548 ммоль) и 3н. НС1 (4 мл, 12 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере М2 в течение 1б ч. Образец концентрировали, затем аккуратно распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 475 (0,1б3 г, 92%) в виде грязно-белого пенообразного остатка. МС (АРО) т/ζ: 323 (100%) [М+Н]+.
Соединение 47б.
К перемешиваемому раствору соединения 475 (0,1б3 г, 0,505 ммоль) и этилформиата (4,1 мл, 50,8 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляли по каплям (шприцом) ЫаОМе (30 вес.% раствор в МеОН, 0,47 мл, 2,50 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в течение 1б ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 47б (0,187 г, больше 100%) в виде желтого липкого остатка, которое применяли без очистки. МС (АРО) т/ζ: 351 (100%) [М+Н]+.
Соединение 477.
Раствор слегка сырого соединения 47б (0,187 г, принимаем 0,505 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,53 г, 0,7б ммоль) б ЕЮН (20 мл) выдерживали при 50°С в атмосфере Ы2 в течение 1б ч. Образец охлаждали, концентрировали и распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 477 (0,181 г, больше 100%) в виде темно-желтого-коричневого масла, которое применяли без очистки. МС (АРО) т/ζ: 348 (100%) [М+Н]+.
Соединение 478.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 477 (0,181 г, принимаем 0,505 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в МеОН (20 мл) добавляли по каплям (шприцом) ЫаОМе (30 вес.% раствор в МеОН, 0,47 мл, 2,50 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 478 (0,204 г, больше 100%) в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки. МС (АРО) т/ζ: 348 (100%) [М+Н]+.
Соединение ТХб3599.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ы2 раствору слегка сырого соединения 478 (0,204 г, принимаем 0,505 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,072 г, 0,252 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,б3 мл, 7,79 ммоль). Ледяную баню удаляли и образец выдерживали при 50°С в течение 1б ч. Образец концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором КН2РО4 и насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан), получая соединение ТХб3599 (0,052 г, 30% на 4 стадии) в виде желтого твердого остатка.
1 Н-ЯМР (500 МГц, СОСР) δ 8,48 (с, 1Н), 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,31-7,33 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,53-2,б5 (м, 3Н), 2,35 (т, 1Н, 1=12,5 Гц), 2,22-2,25 (м, 1Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 1,бб-1,70 (м, 2Н), 1,45 (с, 3Н), 0,82 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); МС (АРО) т/ζ: 34б (100%) [М+Н]+.
- 1б5 025568
Соединение 479.
Гидрохлорид гидразина (86 мг, 1,26 ммоль) суспендировали в диоксане (2 мл) и добавляли триэтиламин (0,18 мл, 1,26 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (0,19 г, 3,15 ммоль). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение нескольких минут. Добавляли раствор соединения 276 (0,24 г, 0,63 ммоль) в диоксане (4 мл) и смесь выдерживали при 70°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали, разбавляли насыщенным раствором ЧаНСО3 (20 мл) и экстрагировали Е(ОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд5О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 0,215 г (96%) соединения 479 в виде белого твердого остатка. АРС1 МС: т/ζ: 358,1 [М+Н]+.
Соединение 480.
Гидрид натрия (72 мг, 1,80 ммоль) суспендировали в ДМФА (2 мл). Добавляли соединение 479 (215 мг, 0,60 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли изопропилйодид (0,30 мл, 3,01 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного ЧН4С1 (20 мл) и экстрагировали Е(ОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд5О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая светложелтое масло. Флэш-хроматография (ЕЮАс) давала 190 мг (79%) соединения 480 в виде белой пены. АРС1 МС: т/ζ: 400,2 [М+Н]+.
Соединение 481.
Соединение 480 (18 5 мг, 0,46 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли 1 М НС1 (1 мл). Раствор перемешивали в течение 2 дней, затем разбавляли насыщенным раствором ЧаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая 160 мг (97%) соединения 481 в виде белой пены. АРС1 МС: т/ζ: 356,0 [М+Н]+.
Соединение 482.
Соединение 481 (160 мг, 0,45 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и этилформиате (1 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям ЧаОМе (0,8 г, 30 вес.% в МеОН) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили добавлением насыщенного водного КН2РО4 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд5О4 и концентрировали, получая 170 мг (98%) соединения 482 в виде белого твердого остатка. АРС1 МС: т/ζ: 384,1 [М+Н]+.
Соединение 483.
Соединение 482 (170 мг, 0,44 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл), ЕЮН (2 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (46 мг, 0,66 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 50°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После концентрирования остаток разбавляли насыщенным раствором ЧаНСО3 (водн.) (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд5О4, концентрировали и сушили в вакууме, получая 170 мг (100%) соединения 483 в виде грязнобелого твердого остатка. АРС1 МС: т/ζ: 381,1 [М+Н]+.
Соединение 484.
Соединение 483 (170 мг, 0,44 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и МеОН (2 мл) и добавляли ЧаОМе (0,8 г, 30 вес.% в МеОН). Раствор выдерживали при 50°С в течение 3 ч, затем охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный водный КН2РО4 (20 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Мд5О4 и концентрировали. Флэш-хроматография (70% ЕЮАс/ОСМ) давала 121 мг (72%) соединения 484 в виде белой пены. АРС1 МС: т/ζ: 381,1 [М+Н]+.
Соединение ТХ63905.
Соединение 484 (120 мг, 0,32 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли Ч,Ч'-дибромдиметилгидантоин (54 мг, 0,19 ммоль) и раствор перемешивали 90 мин при 0°С. Добавляли пиридин (0,5 мл) и раствор выдерживали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения раствор концентрировали и сушили в вакууме до светло-коричневого твердого остатка. Флэш-хроматография (3:1 ЕЮАс/ЭСМ) давала 82 мг (69%) соединения ТХ63905 в виде светло-желтого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,50 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 4,52-4,63 (м, 1Н), 4,17 (с, 3Н), 3,08 (дд, 1Н, 1=5,2, 17,2 Гц), 2,66-2,77 (м, 1Н), 2,20 (дд, 1Н, 1=2,0, 11,6 Гц), 1,80-1,99 (м, 2Н), 1,58 (д, 6Н, 1=6,8 Гц), 1,49 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н); АРС1 МС т/ζ: 379,1 [М+Н]+.
Соединение ТХ63834.
Раствор соединения ТХ63465 (33 мг, 0,1 ммоль) в МеСЧ (5 мл) обрабатывали 30% Н2О2 (0,27 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Органический слой сушили над Мд5О4 и очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 5 до 25% ЕЮАс/гексан), получая соединение ТХ63834 в виде белого твердого остатка (30 мг, 85%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7,37-7,49 (м, 3Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 4,77 (с, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,58 (дд,
- 166 025568
1Н, 1=5,6, 15,6 Гц), 2,36-2,54 (м, 2Н), 1,72-1,80 (м, 1Н), 1,58-1,70 (м, 1Н), 1,32 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н); МС: т/ζ: [М+Н]+ 362.
Соединение ТХ63848.
Раствор соединения ТХ64541 (80 мг, 0,24 ммоль) в МеСN (7 мл) обрабатывали 30% Н2О2 (0,63 мл), перемешивали при комна.тной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Органический слой сушили над Мд§О4 и очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 5 до 35% ЕЮАс/гексан), получая соединение ТХ63848 в виде светложелтого твердого остатка (8 мг, 10%).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1Ю1;) δ 7,26-7,54 (м, 5Н), 4,77 (с, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,45-2,64 (м, 3Н), 2,10-2,24 (м, 3Н), 1,25-1,35 (м, 3Н), 1,30 (с, 3Н); МС: т/ζ: [М+Н]+ 348.
Соединения 485 и 486.
К перемешиваемому при 0°С раствору соединения 152 (0,37 г, 1,59 ммоль) в 20 мл СН2С12 добавляли одной порцией 1, 3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,23 г, 0,80 ммоль). Образец перемешивали в течение 30 мин, при охлаждении гасили насыщенным раствором NаΗСΟ3 (приблизительно 100 мл). Образец нагревали до комнатной температуры, концентрировали, затем экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Образец хроматографировали (силикагель, 80% ЕЮАс/гексан), получая соединение 485 (0,27 г, 55%) в виде белого твердого остатка (МС [АΡСI] т/ζ: 311/313 (М+1, 91/100%) и соединение 486 (0,080 г, 14%) в виде белого твердого остатка. МС (АРО) т/ζ: 359 (100%) [М+Н]+.
Соединение 487.
К перемешиваемому раствору соединения 486 (0,080 г, 0,22 ммоль) и этилформиата (1,8 мл, 22,3 ммоль) в 10 мл бензола добавляли по каплям (шприцем) №)ОМе (30 вес.% раствор в метаноле, 0,42 мл, 2,24 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между СНС13 и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 487 (0,067 г, 78%) в виде коричневого твердого остатка, которое применяли без очистки. МС (АРП) т/ζ: 387 (100%) [М+Н]+.
Соединение 488.
Раствор слегка сырого соединения 487 (0,067 г, 0,17 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,018 г, 0,26 ммоль) в 10 мл этанола выдерживали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Образец концентрировали и распределяли между СНС13 и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 488 (0,067 г, приблизительно 100%) в виде коричневого твердого остатка, которое применяли без очистки.
Соединение 489.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 488 (0,067 г, принимаем 0,17 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в 10 мл метанол:ТГФ (1:1) добавляли по каплям (шприцом) ΝπОМе (30 вес.% раствор в метаноле, 0,32 мл, 1,71 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между СНС13 и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 489 (3,054 г, 81%) в виде желтого масла, которое применяли без очистки.
Соединение ТХ63776.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ν2 раствору слегка сырого соединения 489 (0,054 г, 0,14 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,020 г, 0,070 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,12 мл, 1,48 ммоль). Ледяную баню удаляли, и образец выдерживали при 50°С в течение 2 ч. Образец охлаждали, концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между СНС13 и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 100% ЕЮАс), получая соединение ТХ63776 (0,014 г, 27%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1Ю1;) δ 8,36 (с, 1Н), [5,70 (с), 5,65 (с), 1Н], [3,63 (с), 3,63 (с), 3Н], 2,41 (м, 3Н), 2,05 (арр, дт, 2,2, 12,8, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), [1,53 (с), 1,52 (с), 3Н], [1,50 (с), 1,49 (с), 3Н], 1,37 (с, 3Н), 1,21 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС (АРСТ) т/ζ: 382 (100%) [М+Н]+.
Соединение 490.
Раствор соединения 386 (0,42 г, 1,16 ммоль) в 10 мл этанола обрабатывали 21 вес.% раствором этоксида натрия в этаноле (2,2 мл, 5,9 ммоль). Образец продували Ν2, герметично закрывали и выдерживали при 80°С в течение 48 ч. Образец охлаждали, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 490 (0,40 г, приблизительно 92%) в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки.
- 167 025568
Соединение 491.
Раствор соединения 490 (0,40 г, 1,07 ммоль) и 3н. НС1 (10 мл, 30 ммоль) в 10 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Образец концентрировали, охлаждали, подщелачивали 10% водным ХН4ОН раствором до рН приблизительно 9-10 и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 491 (0,35 г, 99%) в виде желтого твердого остатка, которое применяли без очистки. МС (АРС1) т/ζ: 331 (100%) [М+Н]+.
Соединение 492.
К перемешиваемому раствору соединения 491 (0,35 г, 1,06 ммоль) и этилформиата (10 мл, 124 ммоль) в 10 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) 21 вес.% раствор этоксида натрия в этаноле (2,0 мл, 5,4 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 492 (0,38 г, приблизительно 100%) в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки. МС (АРС1) т/ζ: 359 (100%) [М+Н]+.
Соединение 493.
Раствор соединения 492 (0,38 г, 1,06 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,11 г, 1,58 ммоль) в 10 мл этанола выдерживали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Образец концентрировали и распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 493 (0,33 г, 88%) в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки. МС (АРС1) т/ζ: 378 (100%) и 356 (88%) [М+Н]+.
Соединение 494.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 493 (0,33 г, 0,93 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в 20 мл этанола добавляли по каплям (шприцом) 21 вес.% раствор этоксида натрия в этаноле (1,75 мл, 4,69 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (М§§О4), фильтровали, концентрировали, получая соединение 494 (0,32 г, 96%) в виде темно-желтого пенообразного остатка. МС (АРС1) т/ζ: 356 (100%) [М+Н]+.
Соединение ТХ63900.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ν2 раствору соединения 494 (0,32 г, 0,89 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,125 г, 0,44 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,72 мл, 8,90 ммоль). Ледяную баню удаляли, и образец выдерживали при 50°С в течение 2 ч. Образец охлаждали, концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (М§§О4), фильтровали, концентрировали, хроматографировали (силикагель, 20% ЕЮАс/гексан), затем кристаллизовали из холодного гексана, получая соединение ТХ63900 (0,097 г, 31%) в виде светло-желтого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,85 (с, 1Н), 4,42 (кв., 2Н, 1=6,8 Гц), 2,53 (дд, 1Н, 1=6,4, 18,4 Гц), 2,452,55 (м, 2Н), 1,98-2,10 (м, 2Н), 1,60-1,73 (м, 1Н), 1,35 (с, 3Н), 1,35 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,33 (с, 9Н), 1,26 (д, 3Н, 1=6,8 Гц); МС (АРС1) т/ζ: 354 (100%) [М+Н]+.
Соединение 495.
К перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере Ν2 раствору соединения 127 (1,00 г,
4,20 ммоль) и диметилкарбоната (7,1 мл, 84,2 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляли порциями 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (0,67 г, 16,75 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем 80°С в течение ночи. Образец охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, затем распределяли между ЕьО и насыщенным раствором КН2РО4 (водн.). Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали, получая промежуточный кетоэфир (1,69 г, больше 100 в виде темно-желтого масла). В герметично закрываемой пробирке раствор промежуточного соединения (принимаем 4,20 ммоль) в 10 мл 2-пропанола обрабатывали твердым формамидинацетатом (4,40 г, 42,26 ммоль) с последующей обработкой пиперидином (2,1 мл, 21,2 ммоль). Образец продували Ν2, герметично закрывали и выдерживали (нагревательным элементом) при 80°С в течение 7 2 ч. Образец охлаждали, концентрировали, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили (М§§О4), фильтровали, концентрировали, затем хроматографировали (силикагель, от 30 до 50% ЕЮАс/гексан), получая соединение 495 (0,189 г, 16%) в виде светло-желтого твердого остатка. МС (АРС1) т/ζ: 291 (100%) [М+Н]+.
Соединение 496.
К раствору соединения 495 (0,189 г, 0,652 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,125 мл, 0,718 ммоль) в 10 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) хлорокись фосфора (0,61 мл, 6,54 ммоль). После добавления образец выдерживали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, охлаждали, концентрировали,
- 168 025568 затем аккуратно распределяли между ЕкОАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенный ЫаС1 раствором, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 496 (0,172 г, 86%) в виде коричневого твердого остатка. МС (АРО) т/ζ: 309/311 (100/42%) [М+Н]+.
Соединение 497.
Раствор соединения 496 (0,172 г, 0,558 ммоль) в 10 мл метаноле обрабатывали 30 вес.% раствором метоксида натрия в метаноле (0,52 мл, 2,77 ммоль). Образец продували Ы2, герметично закрывали и выдерживали при 60°С в течение 16 ч. Образец охлаждали, концентрировали, затем распределяли между ЕкОАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 497 (0,151 г, 88%) в виде желтого твердого остатка, которое применяли без очистки. МС (АРО) т/ζ: 305 (100%) [М+Н]+.
Соединение 498.
Раствор соединения 497 (0,151 г, 0,496 ммоль) и 3н. НС1 (4 мл, 12 ммоль) в 20 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в течение 16 ч. Образец концентрировали, охлаждали, подщелачивали 10% водным ЫН4ОН раствором до рН приблизительно 9-10 и экстрагировали ЕкОАс. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 498 (0,128 г, 99%) в виде темно-желтого масла, которое применяли без очистки. МС (АРСЦ т/ζ: 261 (100%) [М+Н]+.
Соединение 499.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 498 (0,128 г, 0,492 ммоль) и этилформиата (4,0 мл, 50 ммоль) в 10 мл бензола добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор метоксида натрия в метаноле (0,46 мл, 52,45 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в течение 48 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕкОАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 499 (0,115 г, 82%) в виде светло-желтого твердого остатка, которое применяли без очистки. МС (АРО) т/ζ: 289 (100%) [М+Н]+.
Соединение 500.
Раствор слегка сырого соединения 499 (0,115 г, принимаем 0,401 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,042 г, 0,604 ммоль) в 10 мл этанола выдерживали при 50°С в атмосфере Ы2 в течение 16 ч, охлаждали, концентрировали и распределяли между СНС13 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 500 (0,109 г, 95%) в виде желтого масла, которое применяли без очистки. МС (АРСЗ) т/ζ: 286 (100%) [М+Н]+.
Соединение 501.
К перемешиваемому раствору слегка сырого соединения 500 (0,109 г, 0,381 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ы2 в 10 мл метанола добавляли по каплям (шприцом) 30 вес.% раствор метоксида натрия в метаноле (0,36 мл, 1,92 ммоль). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали, затем распределяли между ЕкОАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали, получая соединение 501 (0,096 г, 88%) в виде желтого масла, которое применяли без очистки. МС (АРСЗ) т/ζ: 286 (100%) [М+Н]+.
Соединение ТХ63874.
К перемешиваемому при 0°С в атмосфере Ы2 раствору слегка сырогс соединения 501 (0,096 г, 0,338 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,048 г, 0,168 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли пиридин (0,27 мл, 3,34 ммоль). Ледяную баню удаляли и образец выдерживали при 50°С в течение 2 ч. Образец охлаждали, концентрировали (удаляя большую часть ДМФА и пиридина), затем распределяли между ЕкОАс и насыщенным раствором КН2РО4. Органический экстракт промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали (силикагель, 30% ЕкОАс/гексан), получая соединение ТХ63874 (0,028 г, 30%) в виде коричневого твердого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,81 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 2,81 (дд, 1Н, 1=6,4, 18,4 Гц), 2,492,64 (м, 2Н), 2,00-2,15 (м, 2Н), 1,64-1,77 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Н), 1,29 (д, 3Н, 1=8,8 Гц); МС (АРП) т/ζ: 284 (100%) [М+Н]+.
Все из способов, описанных и заявленных в настоящем изобретении, можно осуществлять и исполнять без лишнего экспериментирования в свете настоящего изобретения. Тогда как способы настоящего изобретения описаны с точки зрения предпочтительных вариантов осуществления, специалисту в данной области техники ясно, что можно применять варианты способов и стадий или последовательности стадий способа, описанного в настоящем изобретении, не выходя за пределы концепции, сущности и объема настоящего изобретения. Более конкретно, ясно, что определенные агенты, которые являются и химически и физиологически родственными, можно заменять на агенты, описанные в настоящем изобретении, при этом получая аналогичные или такие же результаты. Считается, что все данные аналогичные заместители и модификации, ясные специалисту в данной области техники, включены в объем, сущность и
- 169 025568 концепцию настоящего изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.
Ссылки.
Следующие ссылки, поскольку они обеспечивают примерные методики или другие подробности, дополнительные для тех, что изложены в настоящем изобретении, специально введены в настоящее изобретение с помощью ссылки.
АЬгаЬат и Карраз, Ргее Еаббса1 ΒίοΙ. Мей,, 39:1-25, 2005.
АЬтаб ее а1., Сапсег Нее., 68:2920-2926, 2008.
АЬтаб ее а1., σ. ΒίοΙ. СЬет., 281:35764-9, 2006,
Агаи)о ее а1., Ц. 1ттипо1., 171(3):1572-1580, 2003.
ВасЬ, Нит. 1ттипо1., 67(6):430-432, 2006.
СЬаиЬап апб СЬаиЬап, РаеЬорЬуз1о1оду, 13(3):171-181 2006.
О1скегзоп ее а!., Ргод ЫеигорзусЬорЬагтасо1 ΒίοΙ.
РзусЫаегу, Маг. 6, 2007.
Вхпкоуа-Козеоуа ее а1., Ргос. МаЬ1. Асаб, 3οί. ОЗА,
102(12):4584-4589, 2005.
ВибЬдаопкаг ее а1., Еиг, 0', Ра1п, 10(7):573-9, 2006.
Рогзеегтапп, ΒίοΙ. СЬет., 387:1521, 2006.
НапбЬоок о£ РЬагтасеиС1са1 За1ед; РгорегеХез, апб изе,
ЗСаЫ апб ИегтиеЬ Ебз.), Уег1ад Не1уее1са СЫтхса Асеа, 2002.
Напзоп ее а1., ВМС Мебтса! Сепеегсз, 6(7), 2005.
Нопба ее а1. Вгоогд. Меб. СЬет. Ьеее., 12:1027-1030, 2002.
Нопба ее а!., б. Меб. СЬет., 43:4233-4246, 2000а.
- 170 025568
Нопба, Нопба Нопба еЪ еЪ ес а1. а1. , а!, , σ. меб, В1оогд. , В1оогд. Скет Меа. , Меа.. ., 43:1866-1877, 2000Ъ.
Скет. Ьекк., Скет. Ьекк. 7:1623-1623, 1997.
., 9(24) : 3429-3434,
1999 Нопба еЪ а!. , ВЬоогд. . Меа. . Скет. Ьекк. 8(19) :2711-2714,
1998 Нопба ее а!., , ВЬоогд. Меа. СЪет. Ьекк. , 16(24) : 6306-6309,
2006.
1вЫкау?а ек а1. , СагсиХакгоп, 104 (15):1831-1836, 2001. Кавдакат! ек а1. , Вгаап ϋθ.ν. , 2 6(4):243-246, 2006. [1042]
КепааЫ-Таскекк, Тгаита νίοίβηοβ АЪизе, 8(2):117-126, 2007.
Кгидег ек а1., Ркагтасо1. Ехр. Ткег., 319(3):1144-1152,
2006 .
Ьее ек а1., С11а., 55(7):712-22, 2007.
Ьепсг ек а1., Мо1. РзусЫакгу, 12(6):572-80, 2007. ЫЪуека1., Сапсег Еез., 65(11):4789-4793, 2005.
ЫЪу ек а1,, Мак. Εθν. Сапсег, 7(5):357-356, 2007а.
ЫЪу ек а1., Мо1. Сапсег. Ткег., 6(7):2113-9, 2007Ъ.
ЫЪу ек а1., 2007Ъ.
Ыиека1., РАЗЕВЛ., 20(2):207-216, 2006.
Ьи ек а1., Л. СЫп. 1пуезк., 121(10):4015-29, 2011.
Магск'з Аауапсеа ОгдапХс Скетазкгу: ЕеасЫопз, Мескапазтз, апс! Зкгискиге, 2007,
МсЫег ек а1. , РаЬп, 120 (1-2):161-9, 2005.
МсгЫз ек а1., СГ. Μοί. Мей., 80(2):96-104, 2002.
Могзе апа Скох, Ат. Л. ЕезрЫ. СЫк. Саге Меа.,
172(6):660-670, 2005.
Могзе апб СЪо1, Ат. И. Еезраг. СЫк. Саге Меа. , 27(1):816, 2002.
Ра11, Меа. Нурокк., 69:821-825, 2007,
Р1асе ек а1., С11п. Сапсег Еез., 9(7):2798-806, 2003.
Еа)акаг1аг ек а1., Ргос. Иак1. Асаа. Зет . из А,
104(52):20979-84, 2007.
Еозз ек а1., Ат. Л. СЫп. Ракко!. , 120{Зирр1): 553-71,
2003 .
Еозз ек а1., Ехрегк Ееу. Мо1. Ыадп. , 3(5):573-585, 2003 .
- 171
КиеЕег еЬ а1., ЗсапФ. СГ. КЬ.еитако1. , 34(6):460-3, 2005. ЗасегФоЫ еС а1. , Сигг Кеигсггаес Кее. 2(2):103-111, 2005. За1уеш1П1 еЪ а1. , Ф. СИп. Ιηνεεΐ., 93(5):1940-1947, 1994. ЗагсМеШ еС а1,, СерЬа1а1д1а, 26(9):1071-1079, 2006. ЗаЪоН еЪ а1. , Ргос. ЫаЫ. АсаФ. Зет. иБА, 103(3):768-773
2006 .
Зс1ш12 еЬ а1., АпСΐοχΐΦ. КеФох. 31д., 10:115, 2008. ЗЬгезап еЬ а1., 7. Пеиго1ттипо1., 7:27, 1984.
ЗиЬе1а1., Сапеег Кее., 58:717-723, 1998.
ЗиЬ. ей. а1., Сапсег Кее., 59(2):336-341, 1999.
ЗгаЬо еС а1., Иаеиге Κβν. Бгид Ώϊξο., 6:662-680, 2007. ТакаказЫ ек а1., Сапсег Нее., 57:1233-1237, 1997.
Таптг апФ ТаппеЬаит, ΒίοοΗίπι. ВторЬуз. Аска, 1288:Р31-Р36
1996.
2кои ек а!., Ат. ф, Ракко!., 166(1):27-37, 2005.
Список последовательностей <110> ΑΝ0ΕΗ50Ν, ЕН1С ΒΟίΤΟΝ, САНУ Ь.
САРНАТНЕ, ВНАОЬЕУ ЛАЫС, ΧΙΝ ЬЕЕ, СН1ТА5Е НОАНК, И1ЬЫАМ Н. νΐΕΝΙΟΚ, МЕБЕЛИ <120> ПИРАЗОЛИЛЬНЫЕ И ПИРИМИДИНИЛЬНЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЕНОНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТИОКСИДАНТНЫХ МОДУЛЯТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ <130> НЕАТ.Р0066МО <14 0> НЕИЗВЕСТНО <141> 2011-12-19 <150> 61/424601 <151> 2010-12-17 <160> 1 <170> РаЕепЫп уегзЬоп 3.5 <210> 1 <211> 26 <212> ДНК <213> Ното зарЬепз <400> 1 садЕсасадЕ дасЕсадсад ааЕсЕд 26
- 172 025568

Claims (69)

1. Соединение формулы
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где атомы, обозначенные 1 и 2, соединены или двойной связью, или эпоксидированной двойной связью;
η равно 1 или 2; т равно 0 или 1;
X представляет собой -СН -СР3 или -С(О)Ка, где Ка представляет собой -ОН, алкокси(С<6), алкиламино(С<6), диалкиламино(С<6) или -NΗ5(О)2-алкиЛ(С1-4);
каждый К! и К2 независимо представляет собой водород или алкил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<2), где один или более атомов водорода любой из последних трех групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -И(СН3)2, <(Ο)ΝΗ2, -ОС(О)СН3 или -5(Ο)2ΝΗ2; или
К1 и К2 соединены вместе и представляют собой алкандиил(С 12), или замещенный алкандиил(С 12), в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -И(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(Ο)2ΝΗ2;
К3 отсутствует или представляет собой водород; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних восьми групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, Ш(СН3)2, <(Ο)ΝΗ2, -ОС(О)СН3 или -5(Ο)2ΝΗ2; или К3 соединен вместе с К4, как показано ниже; при условии, что К3 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи;
К4 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано или оксо; или алкил(С 12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<!2), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<!2), где один или более атомов водорода любой из последних девятнадцати групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, Ш(СН3)2, <(Ο)ΝΗ2, -ОС(О)СН3 или -5(Ο)2ΝΗ2; или К4 соединен вместе или с К3, или с К5, как показано ниже;
К5 отсутствует или представляет собой водород или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних восьми групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3 -С(О)СН3, Ш(СН3)2, <(Ο)ΝΗ2, -ОС(О)СН3 или -5(Ο)2ΝΗ2; или К5 соединен вместе с К4, как показано ниже; при условии, что К5 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи;
К6 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано или оксо; или алкил(С 12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних девятнадцати групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -И(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(Ο)2ΝΗ2;
при условии, если К3 и К4 соединены вместе, соединение определено формулой Да)
- 173 025568 в которой В7 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(с<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(с<12), аралкил(с<12), гетероарил(с<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(с<12), алкокси(с<12), арилокси(с<12), аралкокси(с<12), гетероарилокси(с<12), ацилокси(с<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(с<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(с<12), амидо(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних девятнадцати групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -01, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ЧО2, -0О2^ -0Ο20Ηз, -ΟΝ, -8Η, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ν(ΟΗ3)2, -0(Ό)ΝΗ2, -ОСОС^ или -δ(Ό)2ΝΗ2; или при условии, если К4 и К5 соединены вместе, соединение определено формулой (1Ъ) в которой В§ представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(с<12), алкенил(с<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил^ 12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(с<12), ацил(С 12), алкокси(с<12), арилокси(с<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(с<12), ацилокси(с<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(с<12), аралкиламино(с<12), гетероариламино(С<12), амидо(с<12), где один или более атомов водорода любой из последних девятнадцати групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -01, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ЧО2, -СО2^ -0Ο20Ηз, -СЧ, -8Η, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ν(ΟΗ3)2, -0(Ό)ΝΗ2,
-ОС(О)СН3 или -δ(Ό)24Η2;
в котором по меньшей мере один атом кольца групп гетероарил(с<12), гетероциклоалкил(С<12), гетероарилокси(с<12) и гетероариламино(С<12) представляет собой Ч, О или 8;
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
2. Соединение по п.1, дополнительно определенное формулой в которой η равно 1 или 2;
X представляет собой -СЧ, -СР3 или -С(О)Ва, где Ва представляет собой -ОН, алкокси(С<6), алкиламино(с<6), диалкиламино(С<6) или -Ч^СО^-алкил^м);
каждый В1 и В2 независимо представляет собой водород или алкил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних трех групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -01, -Вг, -I, -ЧЩ, -ЧО2, -^Η, -^0¾ -СЧ, -8Η, -ОСН3, -ОСН2СН3, -0(Ό)0Η3,
-Ν(ΟΗ3)2, -С(О)ЧЩ, -ОСОС^ или -8(Ό)2ΝΗ2; или
В1 и В2 соединены вместе и представляют собой алкандиил(С<12) или замещенный алкандиил(С<12), в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -01, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ЧО2, -^Η, -^20¾ -СЧ, -8Η, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ν(ΟΗ3)2, -0(Ό)ΝΗ2, -ОС(О)СН3 или -8(^24¾
В3 отсутствует или представляет собой водород или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С 12), аралкил(С 12), гетероарил(С 12), гетероциклоалкил(С 12), ацил(С 12), где один или более атомов водорода любой из последних восьми групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -01, -Вг,
- 174 025568
-I, -ЧН2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЧН2; при условии, что К3 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи;
К5 отсутствует или представляет собой водород или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних восьми групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЧН2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЧН2; при условии, что К5 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи;
Кб представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С 12,, арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних девятнадцати групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЧН2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЧН2;
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
3. Соединение по п.1, дополнительно определенное формулой в которой каждый К! и К2 независимо представляет собой водород или алкил(С<12), арил(С 12,, аралкил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних трех групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЧН2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЧН2; или
Κι и К2 соединены вместе и представляют собой алкандиил(С<12) или замещенный алкандиил(С<12), в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЧН2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЧН2;
К3 отсутствует или представляет собой водород; алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних восьми групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЧН2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЧН2; при условии, что К3 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи;
К5 отсутствует или представляет собой водород; алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних восьми групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЧН2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЧН2; при условии, что К5 отсутствует тогда и только тогда, когда атом, с которым он соединен, образует часть двойной связи;
К6 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних девятнадцати групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЧН2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЧН2;
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
4. Соединение по п.3, дополнительно определенное формулой
- 175 025568 в которой каждый Κι и К2 независимо представляет собой водород или алкил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних трех групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -]НН2, -НО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Н(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2НН2;
К3 представляет собой водород или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних восьми групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -НН2, -НО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Н(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2НН2; и
Кб представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С;12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних девятнадцати групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -НН2, -НО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Н(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2НН2;
или его фармацевтически приемлемая соль или его таутомер.
5. Соединение по п.3, дополнительно определенное формулой в которой каждый Κι и К2 независимо представляет собой водород или алкил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних трех групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -]НН2, -НО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Н(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2НН2; или
Κι и К2 соединены вместе и представляют собой алкандиил(С<12) или замещенный алкандиил(С<12), в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -НН2, -НО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Н(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2НН2;
К5 представляет собой водород; алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних восьми групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -НН2, -НО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Н(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2НН2;
Кб представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних девятнадцати групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -НН2, -НО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -5Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Н(СН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -5(О)2НН2;
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
6. Соединение по п.1, дополнительно определенное формулой
- 176 025568 в которой каждый К) и К2 независимо представляет собой водород или алкил^п), арил^п), аралкил(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних трех групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЫН;
К4 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкилен), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12) алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних девятнадцати групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЫН2;
К6 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген или циано; или алкил(С<12), алкенил(С<12), алкинил(С<12), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<12), гетероциклоалкил(С<12), ацил(С<12), алкокси(С<12), арилокси(С<12), аралкокси(С<12), гетероарилокси(С<12), ацилокси(С<12), алкиламино(С<12), диалкиламино(С<12), ариламино(С<12), аралкиламино(С<12), гетероариламино(С<12), амидо(С<12), где один или более атомов водорода любой из последних девятнадцати групп независимо необязательно замещен группой -ОН, -Г, -С1, -Вг,
-I, -ЫН2, -ЫО2,
-СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -8Н, -ОСН3,
-ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЫН2;
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
7. Соединение по п.1, в котором атомы, обозначенные 1 и 2, соединены двойной связью.
8. Соединение по п.1, в котором атомы, обозначенные 1 и 2, соединены эпоксидированной двойной связью.
9. Соединение по одному из пп. 1,2, 7 и 8, в котором η равно 1.
10. Соединение по одному из пп.1, 2, 7 и 8, в котором η равно 2.
11. Соединение по одному из пп.1 и 7-10, в котором т равно 0.
12. Соединение по одному из пп.1 и 7-10, в котором т равно 1.
13. Соединение по одному из пп.1, 2 и 7-12, в котором X представляет собой -СЫ.
14. Соединение по одному из пп.1-13, в котором каждый К1 и К2 представляет собой метил.
15. Соединение по одному из пп.1-13, в котором К1 представляет собой метил и К2 представляет собой водород.
16. Соединение по одному из пп.1-3, 5 и 7-13, в котором К1 и К2 соединены вместе и представляют собой алкандиил(С<8).
17. Соединение по одному из пп.1-3 и 7-1б, в котором К3 отсутствует.
18. Соединение по одному из пп.14 и 7-1б, в котором К3 представляет собой водород.
19. Соединение по одному из пп.1-4 и 7-1б, в котором К3 представляет собой алкилу^), арил(С<8) или ацил(С<8), где один или более атомов водорода любой из последних трех групп независимо необязательно замещены группой -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЫН2.
20. Соединение по п.19, в котором К3 представляет собой метил.
21. Соединение по п.19, в котором К3 представляет собой фенил.
22. Соединение по одному из пп.1 и б-21, в котором К4 представляет собой водород.
23. Соединение по одному из пп.1 и 7-21, в котором К4 представляет собой оксо.
24. Соединение по одному из пп.1 и б-21, в котором К4 представляет собой алкилу^), арил(С<8), ацил(С<8), алкокси(С<8), где один или более атомов водорода любой из последних четырех групп независимо необязательно замещены группой -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЫ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -Ы(СН3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ЫН2.
25. Соединение по п.24, в котором К4 представляет собой метил, изопропил, трет-бутил или циклопропил.
26. Соединение по п.24, в котором К4 представляет собой галогеналкил(С<б).
27. Соединение по п.24, в котором К4 представляет собой метокси или этокси.
28. Соединение по п.24, в котором К4 представляет собой фенил, хлорфенил, метилфенил или метоксифенил.
- 177 025568
29. Соединение по любому из пп.1 и 6-21, в котором К4 представляет собой гетероарил(С<8), в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой Ν, О или δ.
30. Соединение по п.29, в котором К4 представляет собой пиридинил или пиримидинил.
31. Соединение по п.24, в котором К4 представляет собой этоксикарбонил.
32. Соединение по одному из пп.1-3 и 7-31, в котором К5 отсутствует.
33. Соединение по одному из пп.1-3 и 7-31, в котором К5 представляет собой водород.
34. Соединение по одному из пп.1-5 и 7-31, в котором К5 представляет собой алкил(С<8), арил(С<8), ацил(С<8), где один или более атомов водорода любой из последних трех групп независимо необязательно замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО! I, -02^¾ -ΌΝ, -δΗ, -ОСН3, -Οϋ^ϋ^, -СЮ)СН3, -Ν^Η^, -ε(Ο)ΝΗ2, ЮСЮЮ^ или -δ(Ο)2ΝΗ2.
35. Соединение по п.34, в котором К5 представляет собой метил, циклогексил или трет-бутил.
36. Соединение по п.34, в котором К5 представляет собой 2-гидроксиэтил или 2,2,2-трифторэтил.
37. Соединение по п.34, в котором К5 представляет собой фенил.
38. Соединение по п.34, в котором К5 представляет собой ацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или фенилкарбонил.
39. Соединение по одному из пп.1-38, в котором Кб представляет собой водород.
40. Соединение по одному из пп.1-38, в котором Кб представляет собой циано.
41. Соединение по одному из пп.1-38, в котором Кб представляет собой галоген.
42. Соединение по одному из пп.1-38, в котором К6 представляет собой алкил(С<6).
43. Соединение по п.42, в котором К6 представляет собой метил, изопропил или циклогексил.
44. Соединение по одному из пп.1-38, в котором К6 представляет собой арил(С<8) или гетероарил(С<8), в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой Ν, О или δ, где один или более атомов водорода любой из групп независимо необязательно замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО! ί -εΟ^, -СК, -δΗ, Όαΐ3) -ОСН2СН3, -СЮ)СН3, -СЮ)]^, -ОСЮ)СН3 или -δ(Ο)2ΝΗ2.
45. Соединение по любому из пп.1-38, в котором К6 представляет собой фенил, метилфенил или нафтил.
46. Соединение по п.44, в котором К6 представляет собой хлорфенил, фторфенил или метоксифенил.
47. Соединение по п.44, в котором К6 представляет собой пиридинил, пиримидинил, метилпиразолил, диметилизоксазолил, метилтриазолил или метилтетразолил.
48. Соединение по одному из пп.1-38, в котором К6 представляет собой аралкил(С<12) или замещенный аралкил(С<12), в котором один или более атомов водорода независимо замещены группой -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -ίΌ2Η, -^ОД, -СЫ, -δΗ, -ОСН3, -ОСН2СН3 -СОСНэ, -Ν^Η^, -С(Ο)NΗ2, -Ο^Ο^Η или -δ(Ο);\Η;.
49. Соединение по п.48, в котором К6 представляет собой бензил.
50. Соединение по одному из пп.1-38, в котором К6 представляет собой амидо(С<8).
51. Соединение по п.50, в котором К6 представляет собой фенилкарбониламино.
52. Соединение по одному из пп.1-38, в котором К6 представляет собой алкинил(С<8).
53. Соединение по п.52, в котором К6 представляет собой этинил.
54. Соединение по одному из пп.1-38, в котором К6 представляет собой ацил(С<8).
55. Соединение по любому из пп.1-38, в котором К6 представляет собой аминокарбонил или диметиламинокарбонил.
56. Соединение по одному из пп.1-38, в котором К6 представляет собой алкокси(С<8).
57. Соединение по п.56, в котором К6 представляет собой метокси.
58. Соединение по одному из пп.1, 7-16 и 39-57, в котором К7 или К8 представляет собой водород.
59. Соединение по одному из пп.1, 7-12 и 39-57, в котором К7 или К8 представляет собой галоген.
60. Соединение по одному из пп.1, 7-16 и 39-57, в котором К7 или К8 представляет собой арил(С<8).
61. Соединения по любому из пп.3-6, где атом углерода 10 имеет К-конфигурацию.
62. Соединения по любому из пп.3-6, где атом углерода 10 имеет δ-конфигурацию.
63. Соединения по любому из пп.3-6, где атом углерода 5 имеет К-конфигурацию.
64. Соединения по любому из пп.3-6, где атом углерода 5 имеет δ-конфигурацию.
65. Соединение по п.1, выбранное из
- 178 025568
- 179 025568
- 180
181 025568
66. Соединение по п.1, выбранное из
- 182 025568
- 183 025568
67. Соединение, выбранное из
68. Соединение, выбранное из
184 025568
69. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения воспаления или заболеваний, связанных с воспалением, содержащая:
a) соединение по любому из пп.1-68 в терапевтически эффективном количестве и
b) фармацевтически приемлемый носитель.
EA201390894A 2010-12-17 2011-12-19 Пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления EA025568B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061424601P 2010-12-17 2010-12-17
PCT/US2011/065897 WO2012083306A2 (en) 2010-12-17 2011-12-19 Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390894A1 EA201390894A1 (ru) 2013-12-30
EA025568B1 true EA025568B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=45470714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390894A EA025568B1 (ru) 2010-12-17 2011-12-19 Пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления

Country Status (32)

Country Link
US (6) US8513436B2 (ru)
EP (1) EP2651902B1 (ru)
JP (1) JP5857068B2 (ru)
KR (1) KR102000301B1 (ru)
CN (1) CN103596929B (ru)
AR (1) AR084353A1 (ru)
AU (1) AU2011343466B2 (ru)
BR (1) BR112013015241B1 (ru)
CA (1) CA2822071C (ru)
CL (1) CL2013001754A1 (ru)
CO (1) CO6910185A2 (ru)
CY (1) CY1120032T1 (ru)
DK (1) DK2651902T3 (ru)
EA (1) EA025568B1 (ru)
ES (1) ES2653717T3 (ru)
HK (1) HK1189595A1 (ru)
HR (1) HRP20171859T1 (ru)
HU (1) HUE038046T2 (ru)
IL (1) IL226923A (ru)
LT (1) LT2651902T (ru)
ME (1) ME02973B (ru)
MX (1) MX2013006902A (ru)
NO (1) NO2651902T3 (ru)
NZ (1) NZ612788A (ru)
PL (1) PL2651902T3 (ru)
PT (1) PT2651902T (ru)
RS (1) RS56795B1 (ru)
SG (1) SG191181A1 (ru)
SI (1) SI2651902T1 (ru)
TW (1) TWI527788B (ru)
WO (1) WO2012083306A2 (ru)
ZA (1) ZA201305060B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2955987C (en) 2008-01-11 2020-01-07 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
JP5564490B2 (ja) 2008-04-18 2014-07-30 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性ファルマコアを含む化合物および使用法
LT2276493T (lt) 2008-04-18 2019-01-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioksidaciniai uždegimo moduliatoriai: oleanolio rūgšties dariniai su amino ir kitomis modifikacijomis c-17
LT3121171T (lt) 2010-12-17 2018-11-12 Novartis Ag Kristalinės 5-chlor-n2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamino formos
ES2653717T3 (es) 2010-12-17 2018-02-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pirazolil- y pirimidinil-enonas tricíclicas como moduladores antioxidantes de la inflamación
ME02926B (me) 2012-04-27 2018-04-20 Reata Pharmaceuticals Inc 2,2-difluoropropionamidni derivati bardoksolon metila, polimorfni oblici i postupci za njihovu upotrebu
WO2013188818A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
RS59194B1 (sr) 2012-09-10 2019-10-31 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkandiilni i alkendiilni derivati oleanolne kiseline i metode za njihovu upotrebu
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
UY39092A (es) 2013-04-24 2021-03-26 Abbvie Inc Derivados de 2,2-difluoropropanamida y metil bardoxolona, formas polimórficas y métodos de uso
TWI670263B (zh) * 2014-01-24 2019-09-01 美商瑞塔醫藥有限責任公司 作為抗氧化發炎調節劑之經芳基及芳基烷基取代之吡唑及嘧啶三環烯酮
CA2974726C (en) * 2015-02-12 2023-09-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
NZ753546A (en) 2016-11-08 2022-10-28 Reata Pharmaceuticals Holdings Llc Methods of treating alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof
TWI831738B (zh) * 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
US11286226B2 (en) 2017-09-21 2022-03-29 Northwestern University Polycyclic carbogenic molecules and uses thereof as anti-cancer agents
EP3713913A1 (en) * 2017-11-21 2020-09-30 Biogen MA Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives useful as nrf2 activators
BR112020025605A2 (pt) * 2018-06-15 2021-03-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. compostos de pirazol e imidazol para inibição de il-17 e rorgama
US20210147380A1 (en) * 2018-06-20 2021-05-20 Reata Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith
WO2023092034A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Northwestern University Wt-idh1 inhibition using a covalent and brain-penetrant small molecular inhibitor for ferroptosis induction in high-grade glioma

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009146216A2 (en) * 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2875201A (en) 1957-08-28 1959-02-24 Searle & Co Dehydrotigogenone intermediates
US3071577A (en) * 1959-08-13 1963-01-01 Syntex Corp Pyrimidinyl androstanes
US3994935A (en) 1975-11-24 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroidal 16β-alkyl[16α,17-b]naphthalenes
NZ191586A (en) 1978-10-10 1981-10-19 Sterling Drug Inc Cyanoketones derived from glycyrrhetinic acid and pharmaceutical compositions
US4395423A (en) 1978-10-10 1983-07-26 Sterling Drug Inc. Polycyclic cyanoketones
CN1013672B (zh) * 1983-10-03 1991-08-28 美国辉瑞有限公司 2-氨基-5-羟基-4-甲基嘧啶衍生物的制备方法
US5064823A (en) 1988-08-24 1991-11-12 Research Triangle Institute Pentacyclic triterpenoid compounds as topoisomerase inhibitors or cell differentiation inducers
DE4014171A1 (de) 1990-05-03 1991-11-07 Basf Ag Cyanochinolinverbindungen
JPH08208479A (ja) * 1994-04-29 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd クラビンアルカロイド誘導体を含有する鎮痛剤
WO1995029912A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ergoline derivatives as analgesics
CN100430049C (zh) * 1994-09-09 2008-11-05 小山省三 分子表达功能抑制剂
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US6369101B1 (en) 1999-02-26 2002-04-09 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic method to treat herpes virus infection
CN1361760A (zh) 1999-05-14 2002-07-31 尼瑞斯药品公司 新的白介素－1和肿瘤坏死因子－α调节剂、所述调节剂的合成以及使用所述调节剂的方法
US6649654B1 (en) 1999-11-23 2003-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for identifying and using IKK inhibitors
US6890946B2 (en) 1999-12-23 2005-05-10 Indiana University Research And Technology Corporation Use of parthenolide to inhibit cancer
CA2400626C (en) 2000-02-14 2010-06-01 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
JP2001240573A (ja) 2000-03-01 2001-09-04 Meiji Seika Kaisha Ltd トリテルペン誘導体及び肝疾患治療剤
WO2002003996A1 (en) 2000-07-12 2002-01-17 RAJKUMAR, Sujatha Use of dammarane-type tritepenoid saporins
US6951847B2 (en) 2000-09-29 2005-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Methods of treating fungal infections using lupeol
WO2002026761A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having fungicidal activity against yeast
WO2002026762A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having antibacterial activity
US6878751B1 (en) 2000-10-19 2005-04-12 Imperial College Of Science Technology And Medicine Administration of resveratrol to treat inflammatory respiratory disorders
CA2430454A1 (en) 2000-11-28 2002-06-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Cddo-compounds and combination therapies thereof
US7435755B2 (en) 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
EP1832590B8 (en) * 2000-12-28 2012-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterotricyclic compounds as CRF receptor antagonists
AU2002308701A1 (en) 2001-05-14 2002-11-25 University Of Maryland, Baltimore Novel alanine transaminase enzyme and methods of use
CA2456150A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Selective estrogen receptor modulators
US6956052B2 (en) 2001-09-19 2005-10-18 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6991814B2 (en) 2001-12-13 2006-01-31 Council Of Scientific And Industrial Research Herbal medicaments for the treatment of neurocerebrovascular disorders
EP1465615B1 (en) 2002-01-15 2012-08-01 Trustees of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
AU2003205244B2 (en) 2002-01-18 2009-01-08 Regents Of The University Of Minnesota Triterpene quaternary salts as biologically active surfactants
CA2478981A1 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
AU2003303128A1 (en) 2002-05-13 2004-08-13 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors and methods of use thereof
US20050014730A1 (en) 2003-04-02 2005-01-20 Carlson Robert M. Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
JP4842818B2 (ja) 2003-09-02 2011-12-21 ユニジェン・インコーポレーテッド 認知衰退および加齢性記憶障害の予防および処置に用いるためのフリーｂ環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤
WO2005042002A2 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Entelos, Inc. Treatment of rhematoid arthritis with flip antagonists
WO2005046732A2 (en) 2003-11-04 2005-05-26 THE UNITED SATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, NIH Methods and compositions for the inhibition of hiv-1 replication
US20060258752A1 (en) 2004-02-12 2006-11-16 Vander Jagt David L Method and compounds for cancer treatment utilizing NFkB as a direct or ultimate target for small molecule inhibitors
JP2005314381A (ja) 2004-03-30 2005-11-10 Anges Mg Inc 増殖性腎疾患の予防・治療・改善剤
JP5087400B2 (ja) 2004-09-07 2012-12-05 パシフィック アロー リミテッド アンゲロイル基を有する抗腫瘍化合物
WO2006089406A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Gemin X Biotechnologies Inc. Diterpenoid compounds, compositions thereof and their use as anti-cancer or anti-fungal agents
US7902196B2 (en) 2005-03-17 2011-03-08 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of avrainvillamide, strephacidin B, and analogues thereof
WO2007005879A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
DE102005041613A1 (de) 2005-09-01 2007-03-08 Ergonex Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Karzinoid-Syndrom
US20070232577A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Advanced Life Sciences, Inc. Synthetic pentacyclic triterpenoids and derivatives of betulinic acid and betulin
WO2007127791A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund New pharmacological method for treatment of neuropathic pain
WO2008000070A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Wellington Laboratories Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives
JP2008110962A (ja) 2006-08-02 2008-05-15 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
WO2008016095A1 (fr) 2006-08-02 2008-02-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. REMÈDE PRÉVENTIF OU CURATIF POUR LES KÉRATOCONJONCTIVITES CONTENANT UN ACTIVATEUR DE Nrf2 EN TANT QUE MATIÈRE ACTIVE
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
WO2008063318A2 (en) 2006-10-12 2008-05-29 The Texas A & M University System And Safe Et Al Betulinic acid, derivatives and analogs thereof and uses therefor
WO2008064132A2 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
US7714012B2 (en) 2006-11-17 2010-05-11 Trustees Of Dartmouth University Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (TBEs)
RS63489B1 (sr) 2007-02-08 2022-09-30 Biogen Ma Inc Kompozicije i upotrebe za tretiranje multiple skleroze
JP2008247898A (ja) 2007-03-08 2008-10-16 Santen Pharmaceut Co Ltd トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
WO2009023845A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
US9012439B2 (en) 2007-10-29 2015-04-21 University Of Rochester Use of electrophilic compounds for inducing platelet production or maintaining platelet function
CA2955987C (en) 2008-01-11 2020-01-07 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
JP5564490B2 (ja) 2008-04-18 2014-07-30 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性ファルマコアを含む化合物および使用法
NZ588711A (en) 2008-04-18 2012-10-26 Reata Pharmaceuticals Inc C-17 homologated oleanolic acid derivatives for treating cancer
BRPI0911208B1 (pt) 2008-04-18 2021-05-25 Reata Pharmaceuticals, Inc Compostos moduladores inflamatórios antioxidantes, seu uso, e composição farmacêutica
LT2276493T (lt) 2008-04-18 2019-01-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioksidaciniai uždegimo moduliatoriai: oleanolio rūgšties dariniai su amino ir kitomis modifikacijomis c-17
US8278311B2 (en) 2008-04-28 2012-10-02 Abbott Laboratories Substituted pyrimidine derivatives
CA2731650A1 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Tadashi Honda Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
WO2010053817A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
WO2010093944A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous cddo-me
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
EP2558105B1 (en) 2010-04-12 2019-11-20 Reata Pharmaceuticals, Inc. Bardoxolone methyl for the treatment of obesity
CN102079772A (zh) 2010-12-09 2011-06-01 中国药科大学 一类五环三萜-13,28-内酯化合物、其制备方法和用途
ES2653717T3 (es) 2010-12-17 2018-02-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pirazolil- y pirimidinil-enonas tricíclicas como moduladores antioxidantes de la inflamación
US20130261154A1 (en) 2010-12-17 2013-10-03 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
JP6001560B2 (ja) 2011-01-31 2016-10-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１７およびｃ−３修飾トリテルペノイド
MX348862B (es) 2011-03-11 2017-07-03 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados c4-monometil triterpenoides y sus metodos de uso.
ME02926B (me) 2012-04-27 2018-04-20 Reata Pharmaceuticals Inc 2,2-difluoropropionamidni derivati bardoksolon metila, polimorfni oblici i postupci za njihovu upotrebu
WO2013188818A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US20140088163A1 (en) 2012-09-10 2014-03-27 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
RS59194B1 (sr) 2012-09-10 2019-10-31 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkandiilni i alkendiilni derivati oleanolne kiseline i metode za njihovu upotrebu
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
KR102322057B1 (ko) 2013-08-23 2021-11-05 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 이용한 내피 기능장애의 치료 및 예방 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009146216A2 (en) * 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HONDA, T. FINLAY, H.J. GRIBBLE, G.W. SUH, N. SPORN, M.B.: "New enone derivatives of oleanolic acid and ursolic acid as inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 7, no. 13, 8 July 1997 (1997-07-08), AMSTERDAM, NL, pages 1623 - 1628, XP004136268, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/S0960-894X(97)00279-5 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9884809B2 (en) 2018-02-06
WO2012083306A2 (en) 2012-06-21
RS56795B1 (sr) 2018-04-30
JP5857068B2 (ja) 2016-02-10
SI2651902T1 (en) 2018-02-28
US11814338B2 (en) 2023-11-14
AU2011343466B2 (en) 2017-01-05
EP2651902B1 (en) 2017-11-08
US20120196880A1 (en) 2012-08-02
US20160130220A1 (en) 2016-05-12
US11192852B2 (en) 2021-12-07
WO2012083306A3 (en) 2012-10-11
US20220281807A1 (en) 2022-09-08
NZ612788A (en) 2015-10-30
AU2011343466A1 (en) 2013-07-25
LT2651902T (lt) 2018-01-10
AR084353A1 (es) 2013-05-08
CA2822071A1 (en) 2012-06-21
EP2651902A2 (en) 2013-10-23
ES2653717T3 (es) 2018-02-08
IL226923A (en) 2016-06-30
PT2651902T (pt) 2018-02-01
CA2822071C (en) 2019-07-16
JP2014501250A (ja) 2014-01-20
TWI527788B (zh) 2016-04-01
ME02973B (me) 2018-07-20
US20200207706A1 (en) 2020-07-02
US20180265455A1 (en) 2018-09-20
BR112013015241B1 (pt) 2022-03-29
HK1189595A1 (zh) 2014-06-13
US9174941B2 (en) 2015-11-03
EA201390894A1 (ru) 2013-12-30
CL2013001754A1 (es) 2013-11-29
CN103596929A (zh) 2014-02-19
CY1120032T1 (el) 2018-12-12
TW201249785A (en) 2012-12-16
CN103596929B (zh) 2016-10-19
US8513436B2 (en) 2013-08-20
SG191181A1 (en) 2013-07-31
PL2651902T3 (pl) 2018-04-30
MX2013006902A (es) 2013-10-17
HRP20171859T1 (hr) 2018-01-26
ZA201305060B (en) 2016-07-27
KR102000301B1 (ko) 2019-07-15
US20140051739A1 (en) 2014-02-20
BR112013015241A2 (pt) 2021-04-20
KR20130130784A (ko) 2013-12-02
NO2651902T3 (ru) 2018-04-07
CO6910185A2 (es) 2014-03-31
HUE038046T2 (hu) 2018-09-28
DK2651902T3 (en) 2018-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025568B1 (ru) Пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления
ES2731758T3 (es) Derivados de alcanodiil y alquenodiil de c17 del ácido oleanólico y métodos de uso de los mismos
ES2729405T3 (es) Derivados triterpenoides de C4-monometilo y métodos de uso de los mismos
WO2019042445A1 (zh) 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
US20080096861A1 (en) Chemical Compounds
EA029069B1 (ru) C17-гетероарильные производные олеаноловой кислоты и способы их применения
JP2016528179A (ja) 製造方法及びｍｄｍ２阻害剤の結晶形
CA2974726A1 (en) Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
CN115413279A (zh) P2x3调节剂
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
JP2003505451A (ja) セラミド類似体類、それらの調製方法及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用
WO2021150697A1 (en) N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents
WO2021150700A1 (en) N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents
WO2024012425A1 (zh) 作为ripk1抑制剂的杂环化合物
WO2021098732A1 (zh) 一种1&#39;,2&#39;-二氢-3&#39;h-螺[环丁烷1,4&#39;-异喹啉]-3&#39;-酮衍生物及其应用
TW202413376A (zh) 嗒𠯤基-噻唑甲醯胺化合物
TW202413375A (zh) 嗒𠯤基-噻唑甲醯胺化合物
US20010051637A1 (en) Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists