EA029069B1 - C17-гетероарильные производные олеаноловой кислоты и способы их применения - Google Patents

C17-гетероарильные производные олеаноловой кислоты и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA029069B1
EA029069B1 EA201590539A EA201590539A EA029069B1 EA 029069 B1 EA029069 B1 EA 029069B1 EA 201590539 A EA201590539 A EA 201590539A EA 201590539 A EA201590539 A EA 201590539A EA 029069 B1 EA029069 B1 EA 029069B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound according
disease
compound
pharmaceutically acceptable
groups
Prior art date
Application number
EA201590539A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590539A1 (ru
Inventor
Синь Цзян
Кристофер Ф. Бендер
Мелеэн Висник
Original Assignee
Рита Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рита Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Рита Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201590539A1 publication Critical patent/EA201590539A1/ru
Publication of EA029069B1 publication Critical patent/EA029069B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Раскрыты новые C17-гетероарильные производные олеаноловой кислоты, включающие производные формулы (I), где переменные имеют значения, определенные в данном тексте. Также предложены фармацевтические композиции, наборы и продукты, включающие такие соединения. Также предложены способы и интермедиаты для получения этих соединений и способы применения соединений, например, в качестве антиоксидантов, модулирующих воспаление, и содержащие их композиции.

Description

изобретение относится, в целом, к областям биологии и медицины. Более конкретно, оно относится к соединениям, композициям и способам для лечения и предотвращения заболеваний, таких как заболевания, связанные с окислительным стрессом и воспалением.
Описание соответствующего уровня техники
Противовоспалительная и антипролиферативная активность природного тритерпеноида - олеаноловой кислоты - была повышена за счет химических модификаций. Например, были разработаны 2-циано3,12-диоксоолеана-1,9(11)-диен-28-оевая кислота (СОЭО) и родственные ей соединения (Нопйа е! а1., 1997, Нопйа е! а1., 1998; Нопйа е! а1., 1999; Нопйа е! а1., 2000а; Нопйа е! а1., 2000Ь; Нопйа, е! а1., 2002; ЗиБ е! а1. 1998; ЗиБ е! а1., 1999; Р1асе е! а1., 2003; ПЬу е! а1., 2005; и патенты США №№ 8129429, 7915402, 8124799, 8071632, 8338618 и 7943778). Была проведена клиническая оценка метилового эфира, бардоксолонметила (СББО Ме), в отношении лечения рака и хронической болезни почек (Рег§о1а е! а1., 2011; Нопд е! а1., 2012).
Также было показано, что синтетические тритерпеноидные аналоги олеаноловой кислоты являются ингибиторами воспалительных клеточных процессов, таких как индукция под действием ИНФ-γ индуцибельной ΝΟ-синтазы (ΪΝΟ3) и СОХ-2 в макрофагах мышей. См. Нопйа е! а1. (2000а), Нопйа е! а1. (2000Ь) и Нопйа е! а1. (2002). Было показано, что синтетические производные другого тритерпеноида, бетулиновой кислоты, также ингибируют воспалительные клеточные процессы, хотя эти соединения не так подробно описаны (Нопйа е! а1., 2006). Эти тритерпеноидные синтетические молекулы обладают сложными фармакологическими свойствами. Было показано, что соединения, являющиеся производными олеаноловой кислоты, влияют на функцию множества белков-мишеней и за счет этого модулируют активность нескольких важных сигнальных путей в клетке, связанных с окислительным стрессом, контролем клеточного цикла и воспалением (например, Эшкоуа-КозЩуа е! а1., 2005; АБтай е! а1., 2006; АБтай е! а1., 2008; ЫЬу е! а1., 2007а). Хотя производные бетулиновой кислоты и продемонстрировали сравнимые противовоспалительные свойства, их фармакологические характеристики, по-видимому, сильно отличаются от характеристик соединений - производных ОА (ЫЬу е! а1., 2007Ь). С учетом того, что известные производные тритерпеноидов имеют различные профили биологической активности, а также ввиду широкого спектра заболеваний, которые можно лечить и предотвращать при помощи соединений, обладающих мощным антиоксидантным и противовоспалительным действием, и большого количества нерешенных медицинских задач, связанных с этими заболеваниями, желательно синтезировать новые соединения с различными структурами, которые могут обладать улучшенными профилями биологической активности, для лечения одного или большего числа состояний.
Краткое описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены новые синтетические производные тритерпеноидов, обладающие противовоспалительными и/или антиоксидантными свойствами, фармацевтические композиции, способы их получения и способы их применения.
В одном аспекте предложены соединения формулы
где п составляет 0-3;
Аг представляет собой гетероарендиил(С<8) или его замещенный вариант; и Υ представляет собой водород, гидрокси, галоген, амино, циано или -Νί'Ό; или
- 1 029069
алкил(с<8), алкенил(с<8), алкинил(с<8), арил(с<12), аралкил(с<12), гетероарил(с<8), гетероциклоалкил(с<12), ацил(с<12), алкокси(с<8), арилокси(с<12), ацилокси(с<8), алкиламино(с<8), диалкиламино(с<8), ариламино(с<8), аралкиламино(с<8), алкилтио(с<8), ацилтио(с<8), алкилсульфониламино(с<8), или замещенный вариант любой из этих групп;
или фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
В некоторых вариантах реализации Υ представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации Υ представляет собой алкил(с<4), например метил, н-пропил, изопропил или циклопропил. В некоторых вариантах реализации Υ представляет собой замещенный алкил(с<4), например метоксиметил.
В некоторых вариантах реализации Аг представляет собой
Ν—N или О—N
В некоторых вариантах реализации п=0. В других вариантах реализации п=1.
В некоторых вариантах реализации соединение выбрано из группы, состоящей из
или фармацевтически приемлемых солей любой из приведенных выше формул.
В некоторых аспектах предложены фармацевтические композиции, содержащие одно или большее число описанных выше соединений и вспомогательное вещество. В других аспектах предложены способы лечения и/или предотвращения заболевания или нарушения у нуждающегося в этом пациента, включающие введение таким пациентам одного или большего числа приведенных выше соединений в количестве, эффективном для лечения и/или предотвращения заболевания или нарушения.
Другие объекты, признаки преимущества настоящего изобретения станут понятны из нижеследующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и характеризуют отдельные варианты реализации изобретения, приведены исключительно для иллюстрации, поскольку на основании этого подробного описания специалисту станут понятны различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего изобретения. Следует учесть, что само по себе указание на то, что конкретное соединение отнесено к одной конкретной общей формуле, не означает, что это соединение не может также принадлежать к другой конкретной общей формуле.
Описание иллюстративных вариантов реализации
В настоящем тексте раскрыты новые соединения и композиции, обладающие антиоксидантными и/или противовоспалительными свойствами, способы их получения и способы их применения, в том числе для лечения и/или предотвращения заболевания.
I. Определения.
При использовании в контексте химической группы "водород" означает -Н; "гидрокси" означает -ОН; "оксо" означает =О; "карбонил" означает -С(=О)-; "карбокси" означает -С(=О)ОН (также пишется как -СООН или -сО2Н); "галоген" означает независимо -Р, -с1, -Вг или -I; "амино" означает -ΝΗ2; "гидроксиамино" означает -ΝΗΟΗ; "нитро" означает -ΝΟ2; "имино" означает =ΝΗ; "циано" означает ^Ν; "изоцианат" означает \=с=О; "азидо" означает -Ν3; в контексте одновалентной группы "фосфат" означа- 2 029069
ет -ОР(О)(ОН)2 или ее депротонированную форму; в случае двухвалентной группы "фосфат" означает -ОР(О)(ОН)О- или ее депротонированную форму; "меркапто" означает -8Н; "тио" означает =8; "сульфонил" означает -8(О)2- и "сульфинил" означает -8(О)-.
В контексте химических формул символ "-" означает одинарную связь, "=" означает двойную связь и "ξ" означает тройную связь. Символ "----" представляет необязательную связь, которая в случае ее присутствия может быть одинарной или двойной. Символ "----" представляет одинарную связь или
двойную связь. Соответственно, например, формула θ включает θ' θ' θ и θ' При этом
понятно, что ни один из таких атомов кольца не является частью более чем одной двойной связи. Кроме того, следует отметить, что символ ковалентной связи "-", в случае, когда он соединяет один или два стереогенных атома, не указывает на предпочтительную стереохимию. Наоборот, он охватывает все стереоизомеры, а также их смеси. Символ "МЛ", изображенный поперек связи перпендикулярно к ней (напри(-СН3
мер, 1 "для метила), указывает место присоединения группы. Следует отметить, что место присоединения обычно показано таким образом только для более крупных групп, чтобы читатель мог легче однозначно определить место присоединения. Символ "^^" означает одинарную связь, причем группа, находящаяся на толстом конце клина, ориентирована "из страницы". Символ
означает одинарную
связь, причем группа, находящаяся на толстом конце клина, ориентирована "в страницу". Символ "МЛ" означает одинарную связь, для которой геометрия вокруг двойной связи (например, Е или Ζ) не определена. Соответственно, предусмотрены оба эти варианта, а также их комбинации. Приведенные выше порядки связей не являются ограничивающими в случаях, когда один из атомов, соединенных связью, является атомом металла (М). В таких случаях предполагается, что реальная связь может включать множественные связи и/или ионные связи. Соответственно, если не указано иначе, каждая из формул М-С, М=С, М—С и М----С относится к связи любого типа и порядка между атомом металла и атомом углерода. Неопределенная валентность на атоме в какой-либо структуре, показанной в этой заявке, подразумевает атом водорода, связанный с этим атомом. Жирная точка на атоме углерода указывает на то, что водород, связанный с этим атомом углерода, ориентирован по направлению из плоскости бумаги.
Если группа "К" изображена как "нелокализованная группа" на системе колец, например, в формуле
К может заменять любой атом водорода, присоединенный к любому из атомов кольца, включая изображенный, подразумеваемый или конкретно определенный водород, при условии, что образуется стабильная структура. Если группа "К" изображена как "нелокализованная группа" на системе конденсированных колец, например, в формуле
К может заменять любой атом водорода, связанный с любым из атомов кольца любого из конденсированных колец, если не указано иное. Атомы водорода, которые могут быть заменены, включают изображенные атомы водорода (например, водород, связанный с азотом, в приведенной выше формуле), подразумеваемые водороды (например, атом водорода в приведенной выше формуле, который не показан, но определенно присутствует), явно определенные атомы водорода и необязательные водороды, присутствие которых зависит от конкретного атома кольца (например, водород, присоединенный к группе X, в случае, когда X соответствует -СН-), при условии, что образуется стабильная структура. В приведенном примере К может находиться либо на 5-членном, либо на 5-членном кольце конденсированной системы колец. В приведенной выше формуле нижний индекс "у" непосредственно после группы "К", заключенный в скобки, представляет численную переменную. Если не указано иначе, эта переменная может принимать значения 0, 1, 2 или любого целого числа больше 2, ограниченного только максимальным числом атомов водорода в кольце или системе колец, которые могут быть заменены.
Для описанных ниже групп и классов заключенные в скобки нижние индексы дополнительно определяют группу/класс следующим образом: "(Сп)" определяет точное число (п) атомов углерода в группе/классе. "(С<п)" определяет максимальное число (п) атомов углерода, которые могут присутствовать в этой группе/классе, где минимальное число будет наименьшим возможным для рассматриваемой группы, например, предполагается, что минимальное число атомов углерода в группе "алкенил (С<8)" или класса "алкен(С<8)" равен двум. Например, "алкокси(С<10)" обозначает алкоксигруппы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода. (Сп-п') определяет и минимальное (п), и максимальное число (п') атомов углерода в группе. Аналогично, "алкил(С2-10)" обозначает те алкильные группы, которые содержат от 2 до 10 атомов углерода.
Термин "насыщенный" в настоящем тексте означает соединение или группу, модифицированные
- 3 029069
таким образом, что они не содержат двойных углерод-углеродных связей и тройных углерод-углеродных связей, за исключением обозначенных ниже случаев. В случае замещенных вариантов насыщенных групп могут присутствовать одна или больше двойных связей углерод-кислород или двойных связей углерод-азот. И в случае если такая связь присутствует, углерод-углеродные связи, которые могут существовать как часть кето-енольной таутомерии или имин/енаминовой таутомерии, не исключаются.
Термин "алифатический" в случае использования без модификатора "замещенный" обозначает, что соединение/группа, определенная таким образом, является ациклическим или циклическим, но не ароматическим углеводородным соединением или группой. В алифатических соединениях/группах атомы углерода могут быть соединены друг с другом с образованием линейных цепей, разветвленных цепей или неароматических групп (алициклических). Алифатические соединения/группы могут быть насыщенными, т.е. соединенными одинарными связями (алканы/алкил), или ненасыщенными, содержащими одну или большее количество двойных связей (алкены/алкенил), или содержащими одну или большее число тройных связей (алкины/алкинил).
Термин "алкил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к одновалентной насыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве места присоединения, линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой, не содержащей других атомов кроме углерода и водорода. Таким образом, в настоящем тексте циклоалкил представляет собой подкатегорию алкила, где атом углерода, который образует место присоединения, является также членом одной или большего числа неароматических структур, причем циклоалкильная группа не содержит других атомов кроме углерода и водорода. В настоящем тексте этот термин не исключает присутствия одной или большего числа алкильных групп (с учетом ограничения по числу атомов углерода), присоединенных к кольцу или системе колец. Группы -СН3 (Ме), -СН2СН3 (Εΐ), -СН2СН2СН3 (η-Рг или пропил), -СН(СН3)2 (ί-Рт, ‘Рт или изопропил), -СН(СН2)2 (циклопропил), -СН2СН2СН2СН3 (η-Ви), -СН(СН3)СН2СН3 (вторбутил), -СН2СН(СН3)2 (изобутил), -С(СН3)3 (трет-бутил, т-бутил, ΐ-Ви или 'Ви). -СН2С(СН3)3 (неопентил), циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексилметил являются неограничивающими примерами алкильных групп. Термин "алкандиил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной насыщенной алифатической группе с одним или большим числом насыщенных атомов углерода в качестве места(мест) присоединения, линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой, без двойных или тройных углерод-углеродных связей, не содержащей других атомов кроме углерода и водорода. Группы -СН2- (метилен), -СН2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2-,
-СН2СН2СН2- и являются неограничивающими примерами алкандиильных групп. Термин "алкилиден" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной группе =СКК', в которой К и К' независимо представляют собой водород, алкил, или К и К' вместе представляют алкандиил, содержащий по меньшей мере два атома углерода. Неограничивающие примеры алкилиденовых групп включают =СН2, =СН(СН2СН3) и =С(СН3)2. "Алкан" относится к соединению Н-К, где К представляет собой алкил в том значении, как этот термин определен выше. В случае, когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", один или большее число атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΉ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СН, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -ΝΙΚΊΕ -ΝΙΚΊΚΊΕ -Н(СН3)2, -С(О)НН2, ОС(О)СН3 или -5(О);МС Следующие группы представляют собой неограничивающие примеры замещенных алкильных групп -СН2ОН, СН2С1, -СР3, -СЩСН -СН2С(О)ОН, -СЩС(О)ОСН3, -СЩС^ГНЩ, -СЩС(О)СН3, -СН2ОСН3, -СЩОС(О)СН3, -СН2НН2, -СН2Н(СН3)2 и -СН2СН2С1. Термин "галогеналкил" представляет собой подкатегорию замещенного алкила, характеризующуюся тем, что один или большее число атомов водорода замещено галогенсодержащей группой и отсутствием других атомов кроме углерода, водорода и галогенов. Группа -СН2С1 является неограничивающим примером галогеналкила. Термин "фторалкил" представляет собой подкатегорию замещенного алкила, характеризующуюся тем, что один или большее число атомов водорода замещено фторсодержащей группой,и отсутствием других атомов кроме углерода, водорода и фтора. Группы -СН2Р, -СР3 и -СН2СР3 представляют собой неограничивающие примеры фторалкильных групп.
Термин "алкенил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к одновалентной ненасыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве места присоединения, линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой, по меньшей мере с одной неароматической двойной связью углерод-углерод, без тройных связей углерод-углерод, не содержащей других атомов кроме углерода и водорода. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают -СН=СН2 (винил), -СН=СНСН3, -СН=СНСН2СН3, -СН2СН=СН2 (аллил), -СН2СН=СНСН3 и -СН=СНСН=СН2. Термин "алкендиил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной ненасыщенной алифатической группе, с двумя атомами углерода в качестве точек присоединения, линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой, по меньшей мере с одной неароматической двойной связью углерод-углерод, без тройных связей углеродуглерод, не содержащей других атомов кроме углерода и водорода. Группы -СН=СН-, СН=С(СН3)СН2-, -СН=СНСН2- и Υ представляют собой неограничивающие примеры алкендиильных групп. Следует
- 4 029069
отметить, что хотя алкендиильная группа является алифатической, в случае, когда оба ее конца связаны, не исключено, что эта группа может образовывать часть ароматической структуры. Термины "алкен" или "олефин" являются синонимами и относятся к соединению, имеющему формулу I Ι-К, где К представляет собой алкенил в том смысле, в котором этот термин определен выше. "Концевой алкен" относится к алкену, содержащему только одну двойную связь углерод-углерод, причем указанная связь образует винильную группу на одном конце молекулы. В случае использования любого из этих терминов с модификатором "замещенный", один или большее число атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СИ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -ИНСН3, -ИНСН2СН3, -И(СН3)2, -С(О)ИН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ИН2. Группы -СН=СНГ, -СН=СНС1 и -СН=СНВг представляют собой неограничивающие примеры замещенных алкенильных групп.
Термин "алкинил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к одновалентной ненасыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве места присоединения, линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой, содержащей по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, не содержащей других атомов кроме углерода и водорода. В настоящем тексте термин "алкинил" не исключает присутствия одной или большего числа неароматических двойных связей углерод-углерод. Группы -С=СН, -С=ССН3 и СН2С=ССН3 представляют собой неограничивающие примеры алкинильных групп. "Алкин" относится к соединению IΙ-К, где К представляет собой алкинил. В случае использования любого из этих терминов с модификатором "замещенный", один или большее число атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ИН2, -ИО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СИ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -ИНСН3, -ИНСЩСЩ, -И(СЩ)2, -С(О)ИН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2ИН2.
Термин "арил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к одновалентной ненасыщенной ароматической группе с ароматическим атомом углерода в качестве места присоединения, где указанный атом углерода образует часть одной или большего числа шестичленных ароматических кольцевых структур, и при этом все атомы кольца представляют собой атомы углерода и при этом группа не содержит других атомов кроме углерода и водорода. В случае, когда присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. В настоящем тексте этот термин не исключает присутствия одного или большего числа алкильных или аралкильных групп (с учетом ограничения по числу атомов углерода), связанных с первым ароматическим кольцом или дополнительным присутствующим ароматическим кольцом.
Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил (РН), метилфенил, (диметил)фенил, -С6Н4СН2СН3 (этилфенил), нафтил и одновалентную группу, образованную из бифенила. Термин "арендиил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной ароматической группе с двумя ароматическими атомами углерода в качестве точек присоединения, причем указанные атомы углерода образуют часть одной или большего числа шестичленных ароматических кольцевых структур, где все атомы кольца являются углеродами, и при этом одновалентная группа не содержит других атомов, кроме углерода и водорода. В настоящем тексте этот термин не исключает присутствия одного или большего числа алкильных, арильных или аралкильных групп (с учетом ограничения по числу атомов углерода), связанных с первым ароматическим кольцом или дополнительным присутствующим ароматическим кольцом. В случае, когда присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неконденсированные кольца могут быть соединены одним или более из следующего: ковалентная связь, алкандиильная или алкендиильная группа (с учетом ограничения по числу атомов углерода). Неограничивающие примеры арендиильных групп включают
"Арен" относится к соединению Н-К, где К представляет собой арил в том смысле, в котором этот термин определен выше. Бензол и толуол представляют собой неограничивающие примеры аренов. В случае использования любого из этих терминов с модификатором "замещенный" один или большее число атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ИН2, -ИО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СИ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -ИНСН3, -ИНСН2СН3, -И(СН3)2, -С(О)ИН2, -ОС (О) СН3 или -8(О)2ИН2.
Термин "аралкил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к одновалентной группе -алкандииларил, причем каждый из терминов алкандиил и арил употребляется в соответствии с приведенными выше определениями. Неограничивающими примерами аралкилов являются фенилметил (бензил, Вп) и 2-фенилэтил. В случае, когда термин "аралкил" используется с модификатором "замещенный", один или большее число атомов водорода из алкандиильной и/или арильной группы независимо заменены на -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ИН2, -ИО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СИ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3,
- 5 029069
-С(О)СН3, -ЫНСН3, -ЫНСН2СН3, -Ν(ΟΗ3)2, -С(О)ЫН2, -ОС(О)СН3 или -8(Θ)2ΝΗ2. Неограничивающими примерами замещенных аралкилов являются (3-хлорфенил)метил и 2-хлор-2-фенил-эт-1-ил.
Термин "гетероарил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к одновалентной ароматической группе с ароматическим атомом углерода или атомом азота в качестве места присоединения, причем указанный атом углерода или атом азота образуют часть одной или большего числа ароматических циклических структур, где по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой азот, кислород или серу, и при этом гетероарильная группа не содержит других атомов кроме углерода, водорода, ароматического азота и ароматической серы. В случае, когда присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. В настоящем тексте этот термин не исключает присутствия одного или большего числа алкильных, арильных и/или аралкильных групп (с учетом ограничения по числу атомов углерода), присоединенных к ароматическому кольцу или ароматической системе колец. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают фуранил, имидазолил, индолил, индазолил (1т), изоксазолил, метилпиридинил, оксазолил, фенилпиридинил, пиридинил, пирролил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, хиназолил, хиноксалинил, триазинил, тетразолил, тиазолил, тиенил и триазолил. Термин "Ν-гетероарил" относится к гетероарильной группе с азотом в качестве места присоединения. Термин "гетероарендиил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной ароматической группе, с двумя ароматическими атомами углерода, двумя ароматическими атомами азота или одним ароматическим атомом углерода и одним ароматическим атомом азота в качестве двух точек присоединения, причем указанные атомы образуют часть одной или большего числа ароматических кольцевых структур, где по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой азот, кислород или серу, и при этом двухвалентная группа не содержит других атомов кроме углерода, водорода, ароматического азота, ароматического кислорода и ароматической серы. В случае, когда присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неконденсированные кольца могут быть соединены одним или более из следующего: ковалентная связь, алкандиильная или алкендиильная группа (с учетом ограничения по числу атомов углерода). В настоящем тексте этот термин не исключает присутствия одного или большего числа алкильных, арильных и/или аралкильных групп (с учетом ограничения по числу атомов углерода), присоединенных к ароматическому кольцу или ароматической системе колец. Неограничивающие примеры гетероарендиильных групп включают
"Гетероарен" относится к соединению Н-К, где К представляет собой гетероарил. Пиридин и хинолин представляют собой неограничивающие примеры гетероаренов. в случае, когда эти термины используются с модификатором "замещенный", один или большее число атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫН2, -ΝΘ2, -СО2Н, -СО2СН3, -ΌΝ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -\11СН;, -ЫНСН2СН3, -№(СН3)2, -С(О)ЫН2, ОС(О)СН3 или -8(О)2ЫН2.
Термин "гетероциклоалкил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к одновалентной неароматической группе с атомом углерода или атомом азота в качестве места присоединения, причем указанный атом углерода или атом азота образуют часть одной или большего числа неароматических кольцевых структур, где по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой азот, кислород или серу, и при этом гетероциклоалкильная группа не содержит других атомов кроме углерода, водорода, азота, кислорода и серы. В случае, когда присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. В настоящем тексте этот термин не исключает присутствия одной или большего числа алкильных групп (с учетом ограничения по числу атомов углерода), присоединенных к кольцу или системе колец. Также этот термин не исключает присутствия одной или большего числа двойных связей в кольце или системе колец, при условии, что образующаяся группа остается неароматической. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, оксиранил и оксетанил. Термин "Ν-гетероциклоалкил" относится к гетероциклоалкильной группе с атомом азота в качестве места присоединения. Термин "гетероциклоалкандиил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной циклической группе, с двумя атомами углерода, двумя атомами азота или одним атомом углерода и одним атомом азота в качестве двух точек присоединения, причем указанные атомы образуют часть одной или большего числа кольцевых структур, и при этом по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой азот, кислород или серу, и где указанная двухвалентная группа не содержит других атомов кроме углерода, водорода, азота, кислорода и серы. В случае, когда присутствует более одного кольца, кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Неконденсированные кольца могут быть соединены одним или более из следующего: ковалентная связь, алкандиильная или алкендиильная группа (с учетом ограничения по числу атомов углерода). В настоящем тексте этот термин не исключает присутствия одной или большего числа алкильных групп (с учетом ограниче- 6 029069
ния по числу атомов углерода), присоединенных к кольцу или системе колец. Также этот термин не исключает присутствия одной или большего числа двойных связей в кольце или системе колец при условии, что образующаяся группа остается неароматической. Неограничивающие примеры гетероциклоалкандиильных групп включают
в случае, когда эти термины используются с модификатором "замещенный", один или большее число атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -ΟΝ, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -№НСН3, -ХНСН2СН3, А(СН3)2, -С(О)ЯН2, -ОС(о)сН3, -8(О)2ЯН2 или -С(О)ОС(СН3)3 (трет-бутилоксикарбонил, ВОС).
Термин "ацил" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к группе -С(О)К, где К представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил, в том смысле как эти термины определены выше. Группы -СНО, -С(О)СН3 (ацетил, Ас), -С(О)СН2СН3, -С(О)СН2СН2СН3, -С(О)СН(СН3)2, С(О)СН(СН2)2, -С(О)СбН3, -С(О)СбН4СН3, -С(О)СЩСбН3, С(О)(имидазолил) представляют собой неограничивающие примеры ацильных групп. "Тиоацил" определен аналогичным образом за тем исключением, что атом кислорода в группе -С(О)К заменен атомом серы, -С(8)К. Термин "альдегид" соответствует алкану, как он определен выше, в котором по меньшей мере один из атомов водорода заменен на группу -СНО. В случае использования любого из этих терминов с модификатором "замещенный" один или большее число атомов водорода (включая атом водорода, непосредственно присоединенный к карбонильной или тиокарбонильной группе, если такой присутствует) независимо заменен на -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ХН2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, <Ν, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -NΗСΗ3, -ЯНСН2СН3, а(сН3)2, -С(О)НН2, -ОС(О)СН3 или -8(о)2ЯН2. Группы -С(О)СН2СГ3, -СО2Н (карбоксил), -СО2СН3 (метилкарбоксил), -СО2СН2СН3, -С(О)ИН2 (карбамоил) и -СО^СН3)2 представляют собой неограничивающие примеры замещенных ацильных групп.
Термин "алкокси" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к группе -ОК, в которой К представляет собой алкил, в том значении, как этот термин определен выше. Неограничивающие примеры алкоксигрупп включают -ОСН3 (метокси), -ОСН2СН3 (этокси), -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2 (изопропокси), -О(СН3)3 (трет-бутокси), -ОСН(СН2)2, -О-циклопентил и -О-циклогексил. Термины "алкенилокси", "алкинилокси", "арилокси", "аралкокси", "гетероарилокси", "гетероциклоалкокси" и "ацилокси" в случае использования без модификатора "замещенный", относятся к группам, определенным как -ОК, в которых К представляет собой алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил и ацил соответственно. Термин "алкоксидиил" относится к двухвалентной группе -Оалкандиил-, -О-алкандиил-Ο-, или -алкандиил-О-алкандиил-. Термин "алкилтио" и "ацилтио" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к группе -8К, в которой К представляет собой алкил и ацил соответственно. Термин "спирт" соответствует алкану, как он определен выше, в котором по меньшей мере один из атомов водорода заменен гидроксигруппой. Термин "эфир" соответствует алкану, как он определен выше, в котором по меньшей мере один из атомов водорода заменен на алкоксигруппу. В случае, когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", один или большее число атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ХН2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -№НСН3, -ЯНСН2СН3, А(СН3)2, -С(О)ЯН2, -ОС(О)СН3 или -8(О)2НН2.
Термин "алкиламино" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к группе -ННК, в которой К представляет собой алкил, в том значении, как этот термин определен выше. Неограничивающие примеры алкиламиногрупп включают АНСН3 и -ННСН2СН3. Термин "диалкиламино" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к группе -ΝΒΒ', в которой К и К' могут быть одинаковыми или различными алкильными группами, или К и К' могут вместе образовывать алкандиил. Неограничивающие примеры диалкиламиногрупп включают А(СН3)2, А(СН3)(СН2СН3) и Νпирролидинил. Термины "алкоксиамино", "алкениламино", "алкиниламино", "ариламино", "аралкиламино", "гетероариламино", "гетероциклоалкиламино" и "алкилсульфониламино" в случае использования без модификатора "замещенный" относятся к группам, определенным как -№НК, в которых К представляет собой алкокси, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил и алкилсульфонил соответственно. Неограничивающим примером ариламиногруппы является -МНСбН5. Термин "амидо" (ациламино), в случае использования без модификатора "замещенный", относится к группе -№НК, в которой К представляет собой ацил, в том значении, как этот термин определен выше. Неограничивающим примером амидогруппы является -МНС(О)СН3. Термин "алкилимино" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к двухвалентной группе =КК, в которой К представляет собой алкил, в том значении, как этот термин определен выше. Термин "алкиламинодиил" относится к двухвалентной группе -МН-алкандиил-, АН-алкандиил-МН- или -алкандиил-МН-алкандиил-. В случае, когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", один или большее число атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Г, -С1, -Вг, -I, -ХН2, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, <Ν, -8Н, -ОСН3, -ОСН2СН3,
- 7 029069
-С(О)СНз, -КНСНз, -4НСН;СН;. -Ы(СНз)2, -С(О)КН2, -ОС(О)СНз или -8(0)214¾. Группы -4НС(О)ОСН; и -ΝΗί'.'(0)ΝΗί'.Ή3 представляют собой неограничивающие примеры замещенных амидогрупп.
Термины "алкилсульфонил" и "алкилсульфинил" в случае использования без модификатора "замещенный" относятся к группам -8(О)2К и -8(О)К соответственно, в которых К представляет собой алкил, в том значении, как этот термин определен выше. Термины "алкенилсульфонил", "алкинилсульфонил", "арилсульфонил", "аралкилсульфонил", "гетероарилсульфонил" и "гетероциклоалкилсульфонил" определяются аналогичным образом. В случае, когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", один или большее число атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΗ2, -ΝΌ, -СО2Н, -СО2СН3, -СК, -8Н, -ОСНз, -ОСН2СН3, -С(О)СНз, -КНСНз, -КНСН2СНз, -К(СНз)2, -С(О)КН2, -ОС(О)СНз или -8(О);\Н;.
Термин "алкилфосфат" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к группе -ОР(О)(ОН)(ОК), в которой К представляет собой алкил, в том значении, как этот термин определен выше. Неограничивающие примеры алкилфосфатных групп включают -ОР(О)(ОН)(ОМе) и -ОР(О)(ОН)(ОЕ1). Термин "диалкилфосфат" в случае использования без модификатора "замещенный" относится к группе -ОР(О)(ОК)(ОК'), в которой К и К' могут быть одинаковыми или различными алкильными группами, или К и К' могут вместе образовывать алкандиил. Неограничивающие примеры диалкилфосфатных групп включают ОР(О)(ОМе)2, -ОР(О)(ОЕ1)(ОМе) и -ОР(О)(ОЕ1)2. В случае, когда любой из этих терминов используется с модификатором "замещенный", один или большее число атомов водорода независимо заменены на -ОН, -Р, -С1, -Вг, -I, -КН2, -КО2, -СО2Н, -СО2СНз, -СК, -8Н, -ОСНз, -ОСН2СНз, -С(О)СНз, -КНСНз, -КНСН2СНз, -К(СНз)2, -С(О)КН2, -ОС(О)СНз или -8(О)зКН2.
Применения слова в единственном числе без уточнения совместно с термином "содержащий" в формуле изобретения и/или описании означает "один", но также соответствует значению "один или больше", "по меньшей мере один" и "один или больше одного".
Во всем тексте этой заявки термин "приблизительно" (примерно) используется для указания на то, что значение учитывает вариации, связанные с погрешностью прибора, метода, применяемого для определения значения, или различия между исследуемыми субъектами.
В настоящем тексте "хиральная вспомогательная группа" относится к удаляемой хиральной группе, обладающей способностью влиять на стереоселективность реакции. Такие соединения знакомы специалистам в данной области, и многие из них доступны для приобретения.
Термины "содержать", "иметь" и "включать" являются неограничивающими (неисключающими) глаголами. Любые формы и времена одного или большего числа этих глаголов, такие как "содержит", "содержащий", "имеет", "имеющий", "включает" или "включающий" также имеют неограничивающее значение. Например, любой способ, который содержит, имеет или включает один или большее число этапов, не ограничивается только этим одним или большим числом этапов, но также охватывает другие этапы, которые не перечислены.
Термин "эффективный" в качестве термина, используемого в описании и/или формуле изобретения, означает достаточный для достижения желаемого, ожидаемого или предполагаемого результата. "Эффективное количество", "терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество", применяемые в контексте лечения пациента или субъекта, применительно к соединению означают то количество соединения, которое при введении субъекту или пациенту для лечения заболевания достаточно для обеспечения такого лечения заболевания.
В настоящем тексте термин "1С50" относится к ингибирующей дозе, которая соответствует 50% максимального полученного ответа. Эта количественная мера показывает, сколько конкретного лекарственного средства или другого вещества (ингибитора) нужно для ингибирования конкретного биологического, биохимического или химического процесса (или компонента процесса, т.е. фермента, клетки, клеточного рецептора или микроорганизма) в половину.
"Изомер" первого соединения представляет собой отдельное соединение, каждая молекула которого содержит те же составляющие ее атомы, что и первое соединение, но отличается трехмерным расположением этих атомов.
В настоящем тексте термин "пациент" или "субъект" относится к живому млекопитающему, такому как человек, обезьяна, корова, овца, коза, собака, кошка, мышь, крыса, морская свинка или трансгенные виды этих животных. В некоторых вариантах реализации пациент или субъект представляет собой примата. Неограничивающие примеры субъектов-людей представляют собой взрослых, детей, младенцев и плоды.
Широкоприменяемый в настоящем тексте термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые по обоснованному медицинскому суждению пригодны для применения в контакте с тканями, органами и/или биологическими жидкостями людей и животных, не приводящему к чрезмерной токсичности, раздражению, аллергическим реакциям или другим проблемам или осложнениями при адекватном отношении польза/риск.
"Фармацевтически приемлемые соли" означает соли соединений согласно настоящему изобретению, которые являются фармацевтически приемлемыми в определенном выше смысле и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают соли присоединения кислот, об- 8 029069
разованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или с органическими кислотами, такими как 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, уксусная кислота, алифатические моно- или дикарбоновые кислоты, алифатические серные кислоты, ароматические серные кислоты, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, циклопентанпропионовая кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гликолевая кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, гидроксинафтоевая кислота, молочная кислота, лаурилсерная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, щавелевая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, фенилзамещенные алкановые кислоты, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, третбутилуксусная кислота, триметилуксусная кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения основания, которые могут образовываться, если присутствующие протоны кислот способны вступать в реакцию с неорганическими и органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гироксид натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п. Следует понимать, что не принципиально, какой именно анион составляет часть соли согласно настоящему изобретению, при условии, что соль как целое является фармацевтически приемлемой. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способов их получения представлены в книге НапйЬоок оГ Ркаттасеийса1 δαίΐκ: РтореШек, апй Ике (Р.Н. 5>1ак1 & С.С. ХУегтШк ейк., Ует1ад НекеОса Скишса Лс1а. 2002).
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" в настоящем тексте означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или основу, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспорте химического агента.
"Предотвращение" или "предотвращать" включает: (1) подавление начала заболевания у субъекта или пациента, который возможно имеет риск или предрасположенность к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет патологии или симптоматики, характерных для данного заболевания, или не испытывает или не проявляет ни патологии, ни симптоматики, и/или (2) замедление проявления патологии или симптоматики заболевания у субъекта или пациента, который возможно имеет риск или предрасположенность к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет патологии или симптоматики, характерных для данного заболевания, или ни патологии, ни симптоматики.
"Пролекарство" обозначает соединение, которое в результате метаболизма превращается ίη у1уо в соединение согласно настоящему изобретению. Пролекарство само по себе может обладать или не обладать активностью в отношении данного белка-мишени. Например, соединение, содержащее гидроксильную группу, можно вводить в форме эфира, который превращается в результате гидролиза ίη У1уо в гидроксисоединение. Подходящие эфиры, которые могут превращаться ίη У1уо в гидроксисоединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, фосфаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-в-гидроксинафтоаты, гентизинаты, изотионаты, ди-птолилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хиннаты, эфиры аминокислот и т.п. Аналогично, соединение, содержащее аминогруппу, можно вводить в форме амида, который превращается в результате гидролиза ίη У1уо в аминное соединение.
"Стереоизомер" или "оптический изомер" представляет собой изомер данного соединения, в котором одни те же атомы соединены с одними теми же атомами, но трехмерная конфигурация этих атомов различается. "Энантиомерами" являются стереомеры данного соединения, которые являются зеркальными отражениями друг друга, как левая и правая руки. "Диастереомерами" являются стереомеры данного соединения, которые не являются энантиомерами. Хиральные молекулы содержат хиральный центр, также называемый стереоцентром или стереогенным центром, который является любым местом, необязательно атомом, в молекуле, содержащим группы, взаимная перестановка любых двух групп из которых приводит к получению стереоизомера. В органических соединениях указанным хиральным центром обычно является атом углерода, фосфора или серы, хотя также возможно, что другие атомы могут быть стереоцентрами в органических и неорганических соединениях. Молекула может иметь несколько стереоцентров, что приводит к появлению множества стереоизомеров. В соединениях, стереоизомерия которых обусловлена тетраэдрическими стереогенными центрами (например, тетраэдрический углерод), общее количество гипотетически возможных стереоизомеров не превышает 2η, где η является количеством тетраэдрических стереоцентров. Молекулы с симметрией часто имеют количество стереоизомеров меньшее, чем это максимально возможно. Смесь энантиомеров 50:50 называется рацемической смесью. Также смесь энантиомеров может быть энантиомерно обогащена таким образом, что один энантиомер
- 9 029069
присутствует в количестве большем чем 50%. Обычно энантиомеры и/или диастереомеры могут быть разрешены или разделены с использованием методов, известных в данной области техники. Предполагается, что для любого стереоцентра или оси хиральности, для которой стереохимия не определена, указанный стереоцентр или ось хиральности может присутствовать в К-форме, 8-форме или в виде смеси Ки 8-форм, включая рацемические и нерацемические смеси. В настоящем тексте фраза "по существу, свободный от других стереоизомеров" означает, что указанная композиция содержит <15%, более предпочтительно <10%, даже более предпочтительно <5% или наиболее предпочтительно <1% другого стереоизомера (других стереоизомеров).
"Лечить" или "лечение" включает: (1) подавление заболевания у субъекта или пациента, имеющего или демонстрирующего указанную патологию или симптоматику указанного заболевания (например, задержку дальнейшего развития указанной патологии и/или совокупности симптомов), (2) улучшение течения заболевания у субъекта или пациента, имеющего или демонстрирующего указанную патологию или симптоматику указанного заболевания (например, обращение патологии и/или совокупности симптомов), и/или (3) проявление любого измеряемого снижения уровня заболевания у субъекта или пациента, имеющего или демонстрирующего указанную патологию или симптоматику указанного заболевания.
Другие аббревиатуры, использованные в настоящем описании, означают следующее: ДМСО, диметилсульфоксид; (СОС1)2, оксалилхлорид; ΕΐΝ3 или ТФУК, триэтиламин; ΌΜΛΡ, диметиламинопиридин; Е12О, диэтиловый эфир; η-Ρι<.’ΟΝΗΝΗ2. гидразид масляной кислоты; ί-Ρι<.’ΟΝΗΝΗ2. гидразид изомасляной кислоты; ε-ΡιΓΟΝΗΝΗ2, гидразид циклопропанкарбоновой кислоты; ρ-ΤδΟΗ, п-толуолсульфоновая кислота; ДМФ, диметилформамид; ЕИС1 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; ΝΟ, оксид азота; ίΝΟ8, индуцируемая синтаза оксида азота; СΟX-2, циклооксигеназа-2; ФБС, фетальная бычья сыворотка; ΙΡΝγ или ΙΡΝ-γ, интерферон-γ; ФНОа или ΤΝΕα, фактор некроза опухоли а, ИЛ-1 β, интерлейкин1β; НО-1, индуцибельная гемоксигеназа.
Приведенные выше определения заменяют любые противоречивые определения в любых источниках, которые включены в настоящее описание посредством ссылки. Тот факт, что некоторые термины определены, не должен рассматриваться как указание на то, что любые термины, которые не определены, являются неопределенными. Напротив, предполагается, что все использованные термины описывают настоящее изобретение так, что специалист в данной области техники может определить объем и область осуществления настоящего изобретения.
ΙΙ. Соединения и способы синтеза.
Соединения, предложенные в настоящем описании, показаны выше в разделе "Краткое описание изобретения", в формуле изобретения и в разделах, приведенных ниже. Они могут быть получены с использованием способов, приведенных в разделе "Примеры". Указанные способы могут быть в дальнейшем модифицированы и оптимизированы с использованием принципов и методов органической химии, известных специалисту в данной области техники. Такие принципы и методы описаны, например, в книге Абуапсеб Οί^πηία СЬет181гу: Кеас1юп8г Месйаш8т8г апб 81гие1иге (автор Магсй, 2007), которая включена в настоящее описание посредством ссылки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрично замещенных атомов углерода или азота и могут быть выделены в виде оптически активной или рацемической формы. Таким образом, предусмотрены все хиральные, диастереомерные, рацемические формы, эпимерные формы и все геометрические изомерные формы химических формул, если только особо не указана конкретная стереохимическая или изомерная форма. Соединения могут быть представлены в виде рацематов и рацемических смесей, единичных энантиомеров, смесей диастереомеров и индивидуальных диастереомеров. В некоторых вариантах реализации получают единственный диастереомер. Хиральные центры соединений согласно настоящему изобретению могут иметь 8- или К-конфигурацию.
Химические формы, использованные для обозначения соединений согласно настоящему изобретению, обычно показывают только один из нескольких возможных таутомеров. Например, известно множество типов кетонных групп, существующих в равновесии с соответствующими енольными группами. Аналогично, известно множество типов иминных групп, существующих в равновесии с енаминными группами. Независимо от того, какой из таутомеров изображен для данного соединения, и независимо от того, какой из них является наиболее превалирующим, предусмотрены все таутомеры данной химической формулы.
Предполагается, что атомы, входящие в состав соединения согласно настоящему изобретению, включают все изотопные формы таких атомов. Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения с одним или более атомами, которые были модифицированы или обогащены изотопами, в частности соединения с фармацевтически приемлемыми изотопами или соединения, пригодные для фармацевтических исследований. В настоящем тексте изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но различные значения массового числа. В качестве общего неограничивающего примера, изотопы водорода включают дейтерий и тритий, а изотопы углерода включают 13С и 14С. Аналогично, предполагается, что один или более атомов углерода соединения согласно настоящему изобретению мо- 10 029069
жет быть замещен атомами кремния. Более того, предполагается, что один или более атомов кислорода соединения согласно настоящему изобретению может быть замещен атомами серы или селена.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в форме пролекарств. Ввиду известной способности пролекарств усиливать многие желательные свойства фармацевтических средств (например, растворимость, биодоступность, технологичность и т.д.), соединения, применяемые в некоторых способах согласно настоящему изобретению, могут, при желании, доставляться в форме пролекарств. Таким образом, изобретение предусматривает пролекарства соединений согласно настоящему изобретению, а также способы доставки пролекарств. Пролекарства соединений, применяемых в настоящем изобретении, могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что модификации расщепляются либо за счет рутинных манипуляций, либо ίη νίνο, в результате чего образуется родительское соединение. Соответственно, пролекарства включают, например, соединения, описанные здесь, в которых гидрокси-, амино- или карбоксигруппа связана с любой группой, которая при введении пролекарства субъекту отщепляется от гидрокси-, амино- или карбоновой кислоты соответственно.
Следует понимать, что не принципиально, какой именно анион составляет часть соли согласно настоящему изобретению, при условии, что соль как целое является фармацевтически приемлемой. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способов их получения представлены в книге НапбЬоок о£ РЬагтасеийса1 8аЬк: Ргорегйек, апб Ике (2002), которая включена в настоящий текст посредством ссылки.
Кроме того, следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, модифицированные таким образом, что они содержат заместители, которые могут быть преобразованы в водород ίη νίνο. К этому относятся группы, которые могут быть превращены в атом водорода ферментативными или химическими средствами, включая гидролиз и гидрогенолиз, но не ограничиваясь ими. Примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацильные группы, группу, содержащию оксикарбонильную группу, остатки аминокислот, остатки пептидов, о-нитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил и т.п. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторацетил и т.п. Примеры групп, содержащих оксикарбонильную группу, включают этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (-С(О)ОС(СН3)3, Вос), бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, в-(п-толуолсульфонил)этоксикарбонил и т.п. Подходящие примеры аминокислотных остатков включают, но не ограничиваются ими, остатки С1у (глицина), А1а (аланина), Агд (аргинина), Акп (аспарагина), Акр (аспарагиновой кислоты), Сук (цистеина), С1и (глютаминовой кислоты), Ηίκ (гистидина), 11е (изолейцина), Ьеи (лейцина), Бук (лизина), Ме1 (метионина), РЬе (фенилаланина), Рго (пролина), 8ег (серина), ТЬг (треонина), Тгр (триптофана), Туг (тирозина), Уа1 (валина), Ига (норвалина), Нке (гомосерина), 4-Нур (4-гидроксипролина), 5-Ну1 (5-гидроксилизина), От (орнитина) и β-Ака Примеры подходящих остатков аминокислот также включают остатки аминокислот, защищенные защитными группами. Примеры подходящих защитных групп включают группы, обычно применяемые в синтезе пептидов, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы (-С(О)ОС(СН3)3, Вос) и т.п. Подходящие пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие от двух до пяти остатков аминокислот. Остатки аминокислот или пептидов могут присутствовать в стереохимических конфигурациях, соответствующих Ό-форме, Ь-форме или их смесям. Дополнительно аминокислотный или пептидный остаток согласно настоящему изобретению может иметь асимметричный атом углерода. Примеры подходящих остатков аминокислот, содержащих асимметричный атом углерода, включают остатки А1а, Ьеи, РЬе, Тгр, Иуа, Уа1, Мер 8ег, Бук, ТЬг и Туг. Остатки пептидов, содержащие асимметричный атом углерода, включают остатки пептидов, содержащие в своем составе один или большее число остатков аминокислот, содержащих асимметричный атом углерода. Примеры подходящих защитных групп для аминокислот включают группы, обычно применяемые в синтезе пептидов, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы (-С(О)ОС(СН3)3) и т.п. Другие примеры заместителей, которые могут быть "превращены в водород ίη νί\Ό". включают удаляемые путем восстановления поддающиеся гидрогенолизу группы. Примеры подходящих удаляемых путем восстановления поддающихся гидрогенолизу групп включают, но не ограничиваются следующими: арилсульфонильные группы (такие как о-толуолсульфонил); метильные группы, замещенные фенилом или бензилокси (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метоксибензилоксикарбонил); и галогенэтоксикарбонильные группы (такие как β,β,β-трихлорэтоксикарбонил и β-йодэтоксикарбонил).
Соединения согласно настоящему изобретению могут также иметь преимущества в виде повышенной эффективности, меньшей токсичности, более продолжительного действия, более высокой активности, менее значительных побочных эффектов, более легкого всасывания и/или улучшенного фармакокинетического профиля (например, более высокой биоактивности при пероральном введении и/или более низкого клиренса) или обладать другими полезными фармакологическими, физическими или химиче- 11 029069
скими свойствами по сравнению с известными в данной области техники соединениями, при применении по показаниям, указанным в настоящем тексте, или в других случаях.
III. Биологическая активность.
Результаты исследования подавления индуцируемой интерфероном-γ продукции N0 для некоторых соединений согласно настоящему изобретению показаны ниже в таблице. В правом столбце этой таблицы в графе "КД^'264.7" эти результаты сравниваются с известными результатами для бардоксолонметила (КТЛ 402, СЭЭО-Ме). Процедуры исследования подробно описаны ниже в разделе "Примеры".
Подавление индуцируемой интерфероном γ-продукции N0
IV. Заболевания, связанные с воспалением и/или окислительным стрессом.
Воспаление представляет собой биологический процесс, который обеспечивает устойчивость к инфекционным или паразитическим организмам и восстановление поврежденной ткани. Воспаление обычно характеризуется локальной вазодилатацией, покраснением, опуханием и болью, привлечением лейкоцитов в очаг инфекции или повреждения, продукцией воспалительных цитокинов, таких как ФНО-α и ИЛ-1, и образованием активных форм кислорода и азота, таких как пероксид водорода, супероксид и пероксинитрит. На более поздних стадиях воспаления могут происходить ремоделирование ткани, ангиогенез и образование шрама (фиброз), являющиеся частью процесс заживления раны. В нормальных условиях воспалительный ответ носит регулируемый и временный характер и разрешается управляемым образом после адекватной реакции на инфекцию или повреждение. Однако в случае отказа регуляторных механизмов острое воспаление может приобрести избыточный и опасный для жизни характер. В других случаях воспаление может перейти в хроническое и привести к кумулятивным повреждениям тканей или
- 12 029069
системным осложнениям. Судя, по меньшей мере, по представленным выше подтверждающим данным, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в лечении или предотвращении воспаления или заболеваний, связанных с воспалением.
Многие тяжелые и не поддающиеся лечению заболевания человека включают нарушение регуляции воспалительных процессов, включая такие заболевания, как рак, атеросклероз и диабет, которые традиционно не рассматриваются как воспалительные состояния. В случае рака воспалительные процессы связаны с образованием, развитием, метастазированием опухоли, ее устойчивостью к лечению. Атеросклероз, который долгое время рассматривали как нарушения метаболизма липидов, в настоящее время считают в первую очередь воспалительным состоянием, при котором активированные макрофаги играют важную роль в образовании в разрушении атеросклеротических бляшек. Также было показано, что активация воспалительных сигнальных путей вовлечена в развитие устойчивости к инсулину, а также в повреждение периферических тканей, ассоциированное с диабетической гипергликемией. Избыточная продукция активных форм кислорода и активных форм азота, таких как супероксид, пероксид водорода, оксид азота и пероксинитрит, является отличительным признаком воспалительных состояний. Признаки нарушения регуляции продукции пероксинитрита отмечались при разнообразных заболеваниях (δ/аЬо с1 а1., 2007; δΠιιι1ζ е1 а1., 2008; Рот81еттапп, 2006; Ра11, 2007).
Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз и рассеянный склероз, включают неадекватную и хроническую активацию воспалительных процессов в пораженных тканях, причиной которой является дисфункция распознавания свой-чужой и механизмов ответа в иммунной системе. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, повреждение нейронов коррелирует с активацией микроглии повышенными уровнями провоспалительных белков, таких как индуцибельная ΝΟ-синтаза (ίΝΘδ). Хроническая недостаточность органов, такая как почечная недостаточность, сердечная недостаточность, печеночная недостаточность и хроническая обструктивная болезнь легких, тесно связана с присутствием хронического окислительного стресса и воспаления, которые приводят к развитию фиброза и в конечном итоге к утрате функции органа. Окислительный стресс в клетках сосудистого эндотелия, которые выстилают крупные и мелкие кровеносные сосуды, может привести к дисфункции эндотелия, и считается, что он является важным фактором в развитии системных сердечно-сосудистых заболеваний, осложнений диабета, хронической болезни почек и органной недостаточности, а также ряда других заболеваний, связанных со старением, включая дегенеративные заболевания центральной нервной системы и сетчатки.
Многие другие заболевания также включают окислительный стресс и воспаление в пораженных тканях, включая воспалительную болезнь кишечника, воспалительные болезни кожи; мукозит, связанный с лучевой терапией и химиотерапией; болезни глаз, такие как увеит, глаукома, дегенерацию желтого пятна и различные формы ретинопатии; недостаточность и отторжение трансплантата; ишемическиреперфузионное повреждение; хроническую боль, дегенеративные состояния костей и суставов, включая остеоартрит и остеопороз; астму и муковисцидоз; судорожные расстройства; и нервно-психиатрические состояния, включая шизофрению, депрессию, биполярное расстройство, нарушения, связанные с посттравматическим стрессом, нарушения с дефицитом внимания, нарушения аутического спектра и расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия. Нарушение регуляции воспалительных сигнальных путей считается основным фактором в патогенеза заболеваний, связанных с атрофией мышц, включая мышечную дистрофию и различные формы кахексии.
Различные опасные для жизни острые нарушения также включают нарушение регуляции передачи воспалительных сигналов, включая острую органную недостаточность, затрагивающую поджелудочную железу, почки, печень и легкие, инфаркт миокарда и острый коронарный синдром, инсульт, септический шок, травму, тяжелые ожоги и анафилаксию.
Многие осложнения инфекционных заболеваний также связаны с нарушением регуляции воспалительных реакций. Хотя воспалительный ответ позволяет уничтожать чужеродные патогены, избыточный воспалительный ответ может также быть деструктивным и в некоторых случаях может быть основной причиной повреждения инфицированных тканей. Кроме того, избыточный воспалительный ответ также может привести к системным осложнениям, обусловленным повышенной продукцией воспалительных цитокинов, таких как ФНО-α и ИЛ-1. Это считается одним из факторов, обуславливающих смертность от тяжелого гриппа, тяжелого острого респираторного синдрома и сепсиса.
Предполагают, что нарушенная или избыточная экспрессия ίΝΘδ или циклооксигеназы-2 (СОХ-2) является частью патогенеза многих болезненных процессов. Например, ясно, что ΝΟ является мощным мутагеном (Тати & ТаппеЬаит, 1996), и что оксид азота также активирует СОХ-2 (ХаКетий е1 а1., 1994). Кроме того, имеет место выраженное повышение ίΝΘδ в опухолях толстой кишки у крыс, вызываемое канцерогеном азоксиметаном (ТакайакЫ е1 а1., 1997). Было показано, что некоторые тритерпеноидные аналоги олеаноловой кислоты являются мощными ингибиторами клеточных воспалительных процессов, таких как индукция под действием ИФН-γ индуцибельной ΝΘ-синтазы и СОХ-2 в макрофагах мышей. См. статьи Нопба е1 а1. (2000а); Нопба е1 а1. (2000Ь) и Нопба е1 а1. (2002), каждая из которых включена в настоящий текст посредством ссылки.
- 13 029069
В одном аспекте раскрытые здесь соединения характеризуются способностью ингибировать продукцию оксида, индуцируемую γ-интерфероном, в клетках Κ.Λ\ν 264.7, являющихся производными макрофагов. Кроме того, они характеризуются способностью стимулировать экспрессию антиоксидантных белков, таких как N001. и снижать экспрессию провоспалительных белков, таких как СОХ-2 и индуцибельная ΝΟ-синтаза (ίΝΟδ). Эти свойства имеют отношение к лечению широкого спектра заболеваний и нарушений, включающих окислительный стресс и нарушение регуляции воспалительных процессов, включая местное и генерализаванное воздействие ионизирующего излечения, мукозит, являющийся следствием лучевой терапии или химиотерапии, аутоиммуные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, ишемическиреперфузионное повреждение, острую и хроническую недостаточность органов, включая почечную недостаточность и сердечную недостаточность, респираторные заболевания, диабет и осложнения диабета, тяжелые аллергии, отторжение трансплантата, болезнь трансплантат-против-хозяина, нейродегенеративные заболевания, заболевания глаза и сетчатки, острую и хроническую боль, дегенеративные заболевания костей, включая остеоартрит и остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, дерматит и другие заболевания кожи, сепсис, ожоги, судорожные нарушения и нервно-психиатрические нарушения.
Без ограничения рамками какой-то конкретной теории считается, что антиоксидантный/противовоспалительный путь Кеар1/№Г2/АКЕ вносит вклад как в противовоспалительные, так и антиканцерогенные свойства раскрытых в настоящей заявке соединений.
В другом аспекте раскрытые здесь соединения можно применять для лечения субъекта с состоянием, вызванным повышенными уровнями окислительного стресса в одной или большем числе тканей. Причиной окислительного стресса являются аномально высокие или длительно повышенные уровни активных форм кислорода, таких как супероксид, пероксид водорода, оксид азота и пероксинитрит (образующийся в результате реакции оксида азота и супероксида). Окислительный стресс может сопровождаться либо острым, либо хроническим воспалением. Окислительный стресс может быть вызван митохондриальной дисфункцией, активацией иммунных клеток, таких как макрофаги нейтрофилы, острым воздействием внешнего фактора, такого как ионизирующее излучение или цитотоксический химиотерапевтический агент (например, доксорубицин), травмой или другим острым повреждением ткани, ишемией/реперфузией, слабым кровообращением или анемией, локализованной или системной гипоксией или гипероксией, повышенными уровнями воспалительных цитокинов и других связанных с воспалением белков и/или другими абнормальными физиологическими состояниями, такими как гипергликемия или гипогликемия.
В моделях на животных многих таких состояний было показано, что стимуляция экспрессии индуцибельной гемоксигеназы (НО-1), гена-мишени каскада №Г2, оказывает значительное терапевтическое действие, включая модели инфаркта миокарда, почечной недостаточности, недостаточности отторжения трансплантата, инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний и аутоиммунных заболеваний (например, ЗасегбоО е! а1., 2005; АЪтайаш & Каррак, 2005; ВасЬ, 2006; Атаи)о е! а1., 2003; Пи е! а1., 2006; 1к1йка\уа е! а1., 2001; Кгидег е! а1., 2006; §а!ой е! а1., 2006; 2йои е! а1., 2005; Мотке и Сйо1, 2005; Мотке и Сйо1, 2002). Этот фермент разлагает свободный гем до железа, моноокисда углерода (СО) и биливердина (который затем превращается в эффективное антиоксидантное соединение, билирубин).
В другом аспекте соединения согласно настоящему изобретению можно применять в предотвращении или лечении повреждения ткани или недостаточности органа, острых и хронических, причиной которых является окислительный стресс, усугубляемый воспалением. Примеры заболеваний, которые попадают в эту категорию, включают сердечную недостаточность, печеночную недостаточность, недостаточность и отторжение трансплантата, почечную недостаточность, панкреатит, легочные фиброзы (муковисцидоз, ХОБЛ и идиопатический легочный фиброз, среди прочих), диабет(включая осложнения)), атеросклероз, ишемически-реперфузионное повреждение, глаукому, инсульт, аутоиммунное заболевание, аутизм, дегенерацию желтого пятна и мышечную дистрофию. Например, в случае аутизма исследования указывают на то, что окислительный стресс в центральной нервной системе возможно вносит некоторый вклад в развитие заболевания (СйаиЬаи & СйаиЬаи, 2006).
Существуют также свидетельства связи окислительного стресса и воспаления с развитием и патологией многих других нарушений центральной нервной системы, включая психиатрические нарушения, такие как психоз, большое депрессивное расстройство и биполярное расстройство; судорожные расстройства, такие как эпилепсия; болевые и чувствительные синдромы, такие как мигрень, нейропатическая боль или тиннитус; и поведенческие синдромы, такие как расстройства с дефицитом внимания. См., например, Эюкегкоп е! а1., 2007; Напкоп е! а1., 2005; КеибаИ-Таскей, 2007; Бенс/ е! а1., 2007; Эибкдаопкаг е! а1., 2006; Бее е! а1., 2007; Мотк е! а1., 2002; Кик!ег е! а1., 2005; МсКет е! а1., 2005; ЗатсЫеШ е! а1., 2006; 1<а\уакапи е! а1., 2006; Кокк е! а1., 2003, которые включены в настоящий текст посредством ссылки. Например, повышенные уровни воспалительных цитокинов, включая ФНО, интерферон-γ и ИЛ-6, связаны с тяжелыми душевными болезнями (Нюкегкоп е! а1., 2007). Активацию микроглии также связывают с тяжелыми душевными болезнями. Соответственно, понижающая регуляция воспалительных цитокинов и ингибирование избыточной активации микроглии могут быть полезны для пациентов с шизофренией,
- 14 029069
большой депрессией, биполярным расстройством, нарушений типа аутизма и другими нервнопсихиатрическими нарушениями.
Соответственно, при патологиях, включающих только окислительный стресс и окислительный стресс, усугубленный воспалением, лечение может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, таких как соединения, описанные выше и в настоящей заявке. Лечение можно осуществлять превентивно, перед предсказуемым возникновением состояния окислительного стресса (например, трансплантация органов или лечение пациента лучевой терапией), или его можно вводить в качестве терапии в условиях развившегося окислительного стресса и воспаления.
Раскрытые здесь соединения можно в целом применять для лечения воспалительных состояний, таких как сепсис, дерматит, аутоиммунные заболевания и остеоартрит. В одном аспекте соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения воспалительной боли и/или нейропатической боли, например, за счет индуцирования №Р2 и/или ингибирования ΝΕ-κΒ.
В некоторых вариантах реализации раскрытые здесь соединения можно применять в лечении и/или предотвращении таких заболеваний как рак, воспаление, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, аутизм, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, болезнь Крона и псориаз, воспалительное заболевание кишечника, все другие заболевания, патогенез которых, как считают, включает избыточную продукцию либо оксида азота, либо простагландинов, а также патологий, включающих только окислительный стресс или окислительный стресс, осложненный воспалением.
Другим аспектом воспаления является образование воспалительных простагландинов, таких как простагландин Е. Эти молекулы стимулируют вазодилатацию, выход плазмы из сосуда, локализованную боль и другие симптомы воспаления. С их продукцией связаны индуцибельные формы фермента СОХ-2, и в воспаленных тканях обнаруживаются высокие уровни СОХ-2. Соответственно, ингибирование СОХ2 может облегчать многие симптомы воспаления, и ряд важных противовоспалительных средств (например, ибупрофен и целекоксиб) действуют за счет ингибирования активности СОХ-2. Однако недавние исследования продемонстрировали, что один класс циклопентеноновых простагландинов (суРО) (например, 15-дезоксипростагландин 12. называемый также РОЛ2) играет некоторую роль в регулируемом разрешении воспаления (например, Ва)акапаг с1 а1., 2007). СОХ-2 также ассоциирован с продукцией циклопентеноновых простагландинов. Соответственно, ингибирование СОХ-2 может нарушить полное разрешение воспаления, возможно стимулируя персестирование активированных иммунных клеток и приводя к хроническому "вялотекущему" воспалению. Возможно, этот эффект обуславливает повышенную частоту сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, применяющих селективные ингибиторы СОХ-2 в течение длительных периодов времени.
В одном аспекте раскрытые здесь соединения можно применять для контроля продукции провоспалительных цитокинов в клетке путем селективной активации регуляторных остатков цистеина (КСК) на белках, которые регулируют активность редокс-чувствительных факторов транскрипции. Было показано, что активация остатков КСК под действием суРО инициирует проразрешающую программу, в которой происходит мощная индукция фактора транскрипции Ντί2, обладающего антиоксидантными цитопротекторными свойствами, и подавляются активности провоспалительных факторов транскрипции ΝΕ-κΒ и §ТАТ. В некоторых вариантах реализации это приводит к повышению продукции антиоксидантных и восстанавливающих молекул ЩфО1, НО-1, 8ОЭ1, у-ОС8) и снижению окислительного стресса и продукции прооксидантных и провоспалительных молекул ^ОК СОХ-2, ФНО-α). В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению могут приводить к переходу клеток, в которых происходят воспалительные события, в невоспалительное состояние за счет стимуляции разрешения воспаления и ограничения чрезмерного повреждения тканей хозяина.
V. Фармацевтические составы и пути введения.
Соединения согласно настоящему раскрытию можно вводить различными способами, например перорально или путем инъекции (например, подкожной, внутривенной, внутрибрюшинной, и т.д.). В зависимости от пути введения активные соединения могут быть покрыты каким-либо материалом для защиты соединения от действия кислот и других природных условий, которые могут инактивировать соединение. Также их можно вводить путем непрерывной перфузии/инфузии сайта заболевания или раны.
Для введения соединения путем, отличным от парентерального, может быть необходимо покрыть соединение материалом, который предотвращает его инактивацию, или вводить соединение вместе с таким материалом. Например, можно вводить терапевтическое соединение пациенту в подходящем носителе, например липосомах, или разбавителе. Фармацевтическим приемлемые растворители включают солевой раствор и водные буферные растворы. Липосомы включают эмульсии СОЕ (фактора роста СЬ1оге11а), а также обычные липосомы (§1гс_|ап с1 а1., 1984).
Терапевтические соединения можно также вводить перентаральным, интраперитонеальным, интраспинальным или интрацеребральным путем. Могут быть приготовлены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, а также их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти
- 15 029069
препараты могут содержать консерванты, предотвращающие рост микроорганизмов.
Фармацевтические композиции, подходящие для введения путем инъекции, включают стерильные водные растворы (в случае растворимости в воде), дисперсии стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных растворов и суспензий для инъекций. См., например, заявку на патент США, автор 1. Ζΐιαηβ. под заголовком "Атотрйоив δοϊίά П18рег8ЮИ8 о£ СЭЭО-Ме ίοτ Эе1ауеб Рс1са5с Ога1 Όοδаде Сотрозйюиз", поданную 13 февраля 2009 г., которая включена в настоящий текст посредством ссылки. Во всех случаях композиция должна быть стерильной и достаточно жидкой, чтобы обеспечивать возможность легкого введения при помощи шприца. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть устойчива к загрязняющему действию микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, многоатомный спирт (такой как глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Должна поддерживаться соответствующая текучесть, например, за счет применения покрытий, таких как лецитин, за счет поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии за счет применения поверхностно-активных веществ. Действие микроорганизмов можно предотвратить при помощи различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях предпочтительно включать в композицию изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия, многоатомные спирты, такие как маннитол и сорбит. Более длительное всасывание композиции для инъекций можно обеспечить путем включения в композицию агента, задерживающего всасывание, например моностеарата алюминия или желатина.
Стерильные растворы для инъекций можно получить путем введения терапевтического соединения в необходимом количестве в подходящий растворитель с одним из перечисленных выше ингредиентов или комбинацией таких ингредиентов, в зависимости от необходимости, с последующей стерилизацией. Дисперсии обычно готовят путем введения терапевтического соединения в стерильный носитель, который содержит двухфазную дисперсионную среду и необходимые ингредиенты из числа перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и лиофилизация, в результате которой получают порошок активного ингредиента (т.е. терапевтического соединения) плюс любой дополнительный желательный ингредиент, из подвергнутого стерильной фильтрации раствора этих ингредиентов.
Терапевтическое соединение можно вводить перорально, например, с инертным разбавителем или усвояемым съедобным носителем. Терапевтическое соединение и другие ингредиенты также могут быть заключены в желатиновую капсулу с твердой или мягкой оболочкой, спрессованы в таблетки или введены непосредственно в рацион субъекта. Для перорального терапевтического введения терапевтическое соединение может быть объединено с вспомогательными веществами и применяться в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, троше, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Процентная доля терапевтического соединения в композициях и препаратах безусловно будет варьироваться. Количество терапевтического соединения в такой терапевтически пригодной композиции таково, что оно обеспечивает получение подходящей дозировки.
Особенно предпочтительно изготавливать композиции для парентерального введения в форме дозирования, облегчающей введение и равномерность дозирования. Форма дозирования (лекарственная форма) в настоящем тексте относится к физически дискретным единицам, обеспечивающим введение субъектам, которых лечат, равномерных дозировок; причем каждая единица содержит заранее определенное количество терапевтического соединения, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Характеристики форм дозирования (лекарственных форм) определяются или напрямую зависят от (а) уникальных характеристик терапевтического соединения и конкретных терапевтических эффектов, которые необходимо достичь, и (Ь) ограничений, связанных с составлением смеси такого соединения для лечения выбранного состояния у пациента.
Терапевтическое соединение можно также вводить топически в кожу, глаз или слизистую оболочку. В альтернативном варианте, если желательна местная доставка в легкие, терапевтическое соединение можно вводить путем ингаляции в композиции, имеющей форму сухого порошка или аэрозоля.
Активные соединения вводят в терапевтически эффективной дозировке, достаточной для лечения состояния, связанного с состоянием у пациента. Например, эффективность соединения можно оценить в модельной системе с использованием животных, которая может позволить прогнозировать эффективность в лечении заболевания у людей, такой как модельные системы, показанные в примерах и в графических материалах.
Фактическая величина дозы соединения согласно настоящему раскрытию или композиции, содержащей соединение согласно настоящему раскрытию, вводимой субъекту, может определяться физическими физиологическими факторами, такими как возраст, пол, масса тела, тяжесть состояния, тип заболевания, которое лечат, предшествующие или сопутствующие терапевтические вмешательства, идиопатия субъекта и путь введения. Эти факторы могут быть определены опытным специалистом. Обычно концентрацию активного ингредиента(ов) в композиции, подходящую дозу(дозы) для конкретного субъ- 16 029069
екта будет определять практикующий специалист, ответственный за введение. В случае каких-либо осложнений врач сможет самостоятельно откорректировать дозировку.
Эффективное количество обычно будет варьироваться в переделах от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 750 мг/кг, от приблизительно 100 до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 1,0 до приблизительно 250 мг/кг, от приблизительно 10,0 до приблизительно 150 мг/кг при ежедневном введении одной или более доз, в течение одного или нескольких дней (конечно, в зависимости от способа введения и обсуждаемых выше факторов). Другие подходящие диапазоны доз включают от 1 до 10000 мг в день, от 100 до 10000 мг в день, от 500 до 10000 мг в день и от 500 до 1000 мг в день. В некоторых конкретных вариантах реализации это количество меньше 10000 мг в день с диапазоном от 750 до 9000 мг в день.
Эффективное количество может быть меньше 1 мг/кг/день, меньше 500 мг/кг/день, меньше 250 мг/кг/день, меньше 100 мг/кг/день, меньше 50 мг/кг/день, меньше 25 мг/кг/день или меньше 10 мг/кг/день. В альтернативном варианте оно может лежать в диапазоне от 1 до 200 мг/кг/день. Например, в случае лечения пациентов с диабетом единица дозирования может представлять собой количество, которое снижает глюкозу крови по меньшей мере на 40% по сравнению с субъектом, не получающим лечения. В другом варианте реализации единица дозирования может представлять собой количество, которое снижает глюкозу крови до уровня, соответствующего ±10% от уровня глюкозы крови у субъекта без диабета.
В других неограничивающих примерах доза может также включать от приблизительно 1 мкг/кг/массы тела, приблизительно 5 мкг/кг/массы тела, приблизительно 10 мкг/кг/массы тела, приблизительно 50 мкг/кг/массы тела, приблизительно 100 мкг/кг/массы тела, приблизительно 200 мкг/кг/массы тела, приблизительно 350 мкг/кг/массы тела, приблизительно 500 мкг/кг/массы тела, приблизительно 1 мг/кг/массы тела, приблизительно 5 мг/кг/массы тела, приблизительно 10 мг/кг/массы тела, приблизительно 50 мг/кг/массы тела, приблизительно 100 мг/кг/массы тела, приблизительно 200 мг/кг/массы тела, приблизительно 350 мг/кг/массы тела, приблизительно 500 мг/кг/массы тела, до приблизительно 1000 мг/кг/массы тела или больше на одно введение, а также любой диапазон, который можно получить из этих значений. В неограничивающих примерах диапазонов, которые можно получить из перечисленных здесь чисел, пригодными для введения являются диапазон от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг/кг/массы тела, от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг/кг/массы тела и т.д., основанные на описанных выше числах.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать, например, по меньшей мере приблизительно 0,1% соединения согласно настоящему раскрытию. В других вариантах реализации соединение согласно настоящему раскрытию может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 75% массы единицы или от приблизительно 25 до приблизительно 60%, например, и любой диапазон, который может быть получен из них.
Предусмотрены однократные или множественные дозы агентов. Желательные интервалы времени для доставки множественных доз могут быть определены средним специалистом в данной области при помощи не более чем рутинных экспериментов. В качестве примера субъекту можно вводить две дозы в день с приблизительно 12-часовыми интервалами. В некоторых вариантах реализации агент вводят один раз в день.
Агент(ы) можно вводить в соответствии со стандартным режимом. В настоящем тексте стандартное расписание относится к заранее определенному обозначенному периоду времени. Стандартный режим введения может включать периоды времени, идентичные или различающиеся по длине, при условии, что расписание определено заранее. Например, стандартное расписание может включать введение дважды в день, каждый день, раз в два дня, раз в три дня, раз в четыре дня, раз в пять дней, раз в шесть дней, еженедельно, ежемесячно или через любое заданное число дней или недель в интервале, заданном указанными значениями. В альтернативном варианте заранее определенное стандартное расписание может включать введение два раза в день в первую неделю с последующим ежедневным введением в течение нескольких месяцев и т.д. В других вариантах реализации настоящее изобретение предусматривает, что агент(ы) можно применять перорально, и что время приема зависит или не зависит от приема пищи. Таким образом, например, возможен прием агента каждое утро и/или каждый вечер, вне зависимости от того, поел ли уже субъект или будет есть.
VI. Комбинированная терапия.
В дополнение к применению в форме монотерапии, соединения согласно настоящему изобретению также могут найти применение к комбинированных видах терапии. Эффективная комбинированная терапия может осуществляться с использованием одной композиции или фармакологического состава, который включает оба агента, или двух различных композиций или составов, вводимых в одно время, где одна композиция включает соединение согласно этому изобретению, а вторая включает второй агент(ы). В альтернативном варианте терапия может предшествовать или следовать за лечением другим агентом с интервалами, варьирующимися от минут до месяцев.
Неограничивающие примеры такой комбинированной терапии включают комбинации одного или большего числа соединений согласно настоящему изобретению с другим противовоспалительным аген- 17 029069
том, химиотерапевтическим агентом, лучевой терапией, антидепрессантом, антипсихотическим агентом, противосудорожным, средством для стабилизации настроения, антигипертензивным средством, средством для снижения уровня холестерина или другим модулятором липидов крови, агентом для стимуляции снижения веса, антитромботическим агентом, агентом для лечения или предотвращения сердечнососудистых событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт, противодиабетическим агентов, агентом для снижения отторжения трансплантата или болезни трансплантат-против-хозяина, антиартритическим агентом, обезболивающим, противоастматическим агентом или другим средством лечения респираторных заболеваний или агентом для лечения или предотвращения заболеваний кожи. Соединения можно использовать в комбинации с указанными агентами для улучшения иммунного ответа пациента на рак, включая (но не ограничиваясь этим) раковые вакцины. См. Ьи с1 а1. (2011), которая включена в настоящий текст посредством ссылки.
VII. Примеры.
Нижеследующие примеры приведены для демонстрации предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения, и специалисту будет понятно, что методики, раскрытые в нижеследующих примерах, представляют методики, которые, как обнаружили авторы, хорошо подходят для реализации настоящего изобретения и, соответственно, могут рассматриваться как составляющие предпочтительные способы для его осуществления. Однако на основании настоящего раскрытия специалисты поймут, что конкретные раскрытые здесь варианты реализации могут быть подвергнуты многим изменениям, но при этом они все же будут обеспечивать аналогичный или близкий результат, не выходя за пределы сущности и объема изобретения.
Материалы и методы.
Получение оксида азота и анализ выживаемости клеток.
Макрофаги ΚΑΥ264.7 мыши помещали в 96-луночные планшеты в количестве 30000 клеток на лунку в трех повторах в среде КРМЛ640+0,5% фетальной бычьей сыворотки (ФБС) и инкубировали при 37°С с 5% СО2. На следующий день клетки предварительно обрабатывали ДМСО или лекарством (диапазон дозировок 0-200 нМ) в течение 2 ч, а затем обрабатывали рекомбинантным интерфероном гамма мыши (ΙΡΝγ) (Κ&Ό §у8(еш8) в течение 24 ч. Концентрацию оксида азота в среде определяли с использованием системы с реагентом Грисса (Рготеда). Выживаемость клеток определяли с использованием реагента Υ8Τ-1 (Косйе). Значения 1С50 определяли на основании супрессии продукции оксида азота, индуцированной ΙΡΝγ, нормированной по выживаемости клеток.
Анализ по репортерному гену Ν0Ο1-ΑΚΕ с использованием люциферазы.
Указанный анализ позволяет получать количественную оценку эндогенной активности фактора транскрипции Ντ£2 в культивируемых клетках млекопитающих. Экспрессия люциферазы ЕйеЛу в люциферазной репортерной плазмиде с Ν0Ο1-ΑΚΕ контролируется посредством связывания Ντ£2 со специфической последовательностью энхансера, соответствующей элементу антиокислительного ответа (апЛо.хШаШ гезропзе е1етеШ. АКЕ), которой был идентифицирован в участке промотора гена НАДФН:хиноновой оксидоредуктазы 1 (ΝΟΘ1) человека (Х1е и др., 1995). Указанная плазмида была сконструирована посредством вставки последовательности 5'-САОТСАСАОТОАСТСАОСАОААТСТО3' (δΕΟ ΙΌ ΝΟ:1), примыкающей к Ν0Ο1-ΑΚΕ человека, в вектор р^ис-ΜСδ с использованием сайтов клонирования НшбШ/ХМ (ОеАспр! Согр., Р18еа1а№ау, Ν1, США). Указанный анализ проводили на клетках НиН7, поддерживаемых в среде ΌΜΕΜ Дпуйтодеп), дополненной 10% ФБС и 100Е/мл (каждого) пенициллина и стрептомицина. Для указанного анализа клетки помещали в 96-луночные планшеты в количестве 17000 клеток на лунку. Через 24 ч клетки одновременно трансфицировали 50 нг репортерной плазмиды Ν0Ο1-ΑΚΕ и 50 нг плазмиды рКЕ-ТК с использованием трансфицирующего агента Ыройес(апппе 2000 Дпуйтодеп). Плазмида рКЬ-ТК постоянно экспрессирует люциферазу КепШа и используется в качестве внутреннего контроля для нормирования уровней трансфекции. Через 30 ч после трансфекции клетки обрабатывали соединениями (в концентрациях в диапазоне от 0 до 1 мкМ) в течение 18 ч. Активность люцифераз Ейейу и КепШа анализировали с использованием методики Эиа1-О1о Еисйета8е А88ау (Рготеда Согр., МаФ8оп, ΥΙ), уровень люминесценции измеряли на люминометре Ь-Мах II (Мо1еси1аг Пеу1се8). Активность люциферазы Ейейу нормировали по активности люциферазы КепШа и рассчитывали кратность индукции по отношению к контролю (ДМСО) нормированной активности люциферазы Ейейу. Кратность индукции при концентрации 62,5 нМ использовали для сравнения относительной способности соединений индуцировать активность фактора транскрипции №£2. См. Х1е и др., 1995, включенную в настоящее описание посредством ссылки.
- 18 029069
Схемы синтеза, реагенты и выход
Реагенты и условия: (а) (СОСЩ, ДМФ (кат.), СЩСЦ 0°С до к.т., 2 ч; (Ь) СЩСОМШЩ, Е1Д БЩ, 0°С до к.т., 30 мин, 97%; (с) ρ-ΤδΟΗ, толуол, нагревание с обратным холодильником, 1,5 ч, 74%.
Реагенты и условия: (а) π-ΡιΌΟΝΗΝΗ2, Εΐ3Ν, СН2С12, к.т., 2,5 ч, 98%; (Ь) ρ-ΤδΟΗ, толуол, нагревание с обратным холодильником, 2,5 ч, 8 3%.
Реагенты и условия: (а) ϊ-ΡιΌΟΝΗΝΗ2, Εΐ3Ν, СЩС12, к.т., 3 ч, 91%; (Ь) ρ-ΤδΟΗ, толуол, нагревание с обратным холодильником, 1 ч, 85%.
- 19 029069
Реагенты и условия: (а) с-РгСОМН№Н2, Ε!3Ν, СН2С12, к.т., 3,5 ч, 86%; (Ь) р-ТзОН, толуол, нагревание с обратным холодильником, 2,5 ч, 83%.
Реагенты и условия: (а) СН3ΟСН2СΟNНNН2, Ε!3Ν, СН2С12, к.т., 3,5 ч, 86%; (Ь) р-ТзОН, толуол, нагревание с обратным холодильником, 1 ч, 56%.
Реагенты и условия: (а) СНΟNНNН2, Ε!3Ν, СН2С12, к.т., 1,5 ч, 48%; (Ь) р-ТзОН, толуол, нагревание с обратным холодильником, 1 ч, 49%.
- 20 029069
Реагенты и условия: (а) ацетамид оксим, Εΐ3Ν, СН2С12, к.т., 5 ч, 93%; (Ь) толуол, микроволновая обработка, нагревание с обратным холодильником, 0,5 ч, 46%.
Реагенты и условия: (а) ^£ΟΝΗ2ΝΗ2, ЕБС1, ΏΜΆΡ, Εΐ3Ν, СН2С12, к.т., 17 ч, 57%; (Ь) ρ-ΤδΘΗ, толуол, микроволновая обработка, нагревание с обратным холодильником, 1 ч, 46%.
Синтез и исследование соединений и интермедиатов
Соединение 1: соединение ΚΤΆ 401 (1,00 г, 2,03 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл) и охлаждали раствор до 0°С. Добавляли оксалилхлорид (0,55 мл, 6,50 ммоль), а затем ДМФ (2 капли). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакционную смесь концентрировали. Остаток азеотропировали 2х с СН2С12, в результате чего получали соединение 1 в виде желтой пены, которую непосредственно использовали на следующем этапе.
Соединение 2: соединение 1 (2,03 ммоль) растворяли в Εΐ2Ο (20 мл) и охлаждали раствор до 0°С. К реакционной смеси добавляли Εΐ3Ν (0,565 мл, 4,05 ммоль) и раствор ацетгидразида (226 мг, 3,05 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем экстрагировали этилацетатом ЕЮЛе и промывали водой, 1н. НС1 и снова водой. Органические экстракты сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮЛе в гексанах), в результате чего получали соединение 2 (1,08 г, 97% из ΚΤΆ 401) в виде беловатого пористого твердого вещества: т/ζ 548,3 (М+1).
Соединение ТХ63384: к раствору соединения 2 (548 мг, 1,00 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли рΤδΟΗ (95 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 135°С с использованием присоединенного конденсатора Дина-Штарка в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали водой, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (силикагель, от 0 до 70% ЕЮЛе в гексанах), в результате чего получали соединение ТХ63384 (390 мг, 74%) в виде беловатого пористого твердого вещества: 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,02 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,94 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,53 (с, 3Н), 2,19 (м, 1Н), 1,20-2,05 (м, 14Н), 1,45 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н), 1,16 (с, 3Н), 1,06 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н); т/ζ 530,3 (М+1).
Соединение 3: к раствору гидразида масляной кислоты (156 мг, 1,53 ммоль) и Е^Л (0,58 мл, 4,16 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли раствор соединения 1 (510 мг, 1,00 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали 1н. НС1 и солевым раствором. Органические экстракты сушили над Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮЛе в гексанах), в результате чего получали соединение 3 (566 мг, 98%) в форме белого твер- 21 029069
дого вещества: т/ζ 576,4 (М+1).
Соединение ТХ63475: к раствору соединения 3 (197 мг, 0,342 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли рТкОН (33 мг, 0,174 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 135°С с использованием присоединенного конденсатора Дина-Штарка в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным №НСО3, и солевым раствором. Органические экстракты сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (силикагель, 100% Е1ОЛе в гексанах), в результате чего получали соединение ТХ63475 (159 мг, 83%) в форме белого твердого вещества: Υ-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,01 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 3,14 (тд, 1Н, 1=4,3, 13,4 Гц), 2,94 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,81 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,19 (м, 1Н), 1,93 (м, 3Н), 1,50 (м, 13Н), 1,45 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,16 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 0,99 (т, 3Н, 1=1,4 Гц), 0,95 (с, 3Н); т/ζ 558,4 (М+1).
Соединение 4: к раствору гидразида изомасляной кислоты (153 мг, 1,50 ммоль) и Εΐ3Ν (0,58 мл, 4,16 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли раствор соединения 1 (510 мг, 1,00 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали 1Ν НС1 и солевым раствором. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮЛе в гексанах), в результате чего получали соединение 4 (525 мг, 91%) в форме белого твердого вещества: т/ζ 576,4 (М+1).
Соединение ТХ63476: к раствору соединения 4 (282 мг, 0,490 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли рТкОН (48 мг, 0,253 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 135°С с использованием присоединенного конденсатора Дина-Штарка в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным NаНСО3 и солевым раствором. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (силикагель, от 0% до 100% ЕЮЛе в гексанах), в результате чего получали соединение ТХ63476 (233 мг, 85%) в форме белого твердого вещества: Υ-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,02 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 3,17 (м, 2Н), 2,99 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,18 (άΐ, 1Н, 1=4,2, 14,8 Гц), 1,90 (м, 3Н), 1,45 (м, 11Н), 1,45 (с, 3Н), 1,37 (д, 6Н, 1=7,0 Гц), 1,25 (с, 3Н), 1,16 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н); т/ζ 558,3 (М+1).
Соединение 5: к раствору гидразида циклопропанкарбоновой кислоты (155 мг, 1,55 ммоль) и Εΐ3Ν (0,58 мл, 4,16 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли раствор соединения 1 (510 мг, 1,00 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали 1н. НС1 и солевым раствором. Органические экстракты сушили над №ь8О+ фильтровали концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮЛе в гексанах), в результате чего получали соединение 5 (495 мг, 86%) в форме белого твердого вещества: т/ζ 574,3 (М+1).
Соединение ТХ63477: к раствору соединения 5 (288 мг, 0,502 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли рТкОН (55 мг, 0,289 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С с использованием присоединенного конденсатора Дина-Штарка в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным NаНСО3 и солевым раствором. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮЛе в гексанах), в результате чего получали соединение ТХ63477 (231 мг, 83%) в форме белого твердого вещества: Υ-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,02 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 3,10 (тд, 1Н, 1=3,6, 13,2 Гц), 2,98 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,12 (м, 2Н), 1,90 (м, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,43 (с, 15Н), 1,25 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 1,16 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н); т/ζ 556,3 (М+1).
Соединение 6: к раствору гидразида метоксиуксусной кислоты (166 мг, 1,59 ммоль) и Εΐ3N (0,56 мл, 4,02 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли раствор соединения 1 (510 мг, 1,00 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали 1н. НС1 и солевым раствором. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮЛе в гексанах), в результате чего получали соединение 6 (495 мг, 86%) в форме белого пористого твердого вещества: т/ζ 578,4 (М+1).
Соединение ТХ63478: к раствору соединения 6 (292 мг, 0,505 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли рТкОН (48 мг, 0,253 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С с использованием присоединенного конденсатора Дина-Штарка в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным NаНСО3 и солевым раствором. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮЛе в гексанах), в результате чего получали соединение ТХ63478 (158 мг, 56%) в форме белого твердого вещества: Υ-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,02 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,18 (тд, 1Н, 1=4,2, 13,7 Гц), 3,01 (д, 1Н, 1=4, 7 Гц), 2,21 (м, 1Н), 1,91 (м, 3Н), 1,50 (м, 11Н), 1,45 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н), 1,16 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н); т/ζ 560,3 (М+1).
- 22 029069
Соединение 7: к раствору гидразида муравьиной кислоты (92 мг, 1,53 ммоль) и Εΐ3Ν (0,56 мл, 4,02 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли раствор соединения 1 (510 мг, 1,00 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали 1н. НС1 и солевым раствором. Органические экстракты сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах), в результате чего получали соединение 7 (257 мг, 48%) в форме белого твердого вещества: т/ζ 534,3 (М+1).
Соединение ТХ63479: к раствору соединения 7 (256 мг, 0,480 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли рТЮН (48 мг, 0,253 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С с использованием присоединенного конденсатора Дина-Штарка в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным NаΗСΘ3 и солевым раствором. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах), в результате чего получали соединение ТХ63479 (120 мг, 49%) в форме белого твердого вещества: 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,36 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 3,20 (тд, 1Н, 1=3,8, 13,3 Гц), 2,91 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 2,23 (м, 1Н), 1,93 (м, 3Н), 1,46 (м, 11Н), 1,44 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н), 1,06 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,96 (с, 3Н); т/ζ 516,3 (М+1).
Соединение 8: к раствору ацетамида оксима (113 мг, 1,53 ммоль) и Εΐ3Ν (0,56 мл, 4,02 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли раствор соединения 1 (510 мг, 1,00 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах), в результате чего получали соединение 8 (510 мг, 93%) в форме белого твердого вещества: т/ζ 548,3 (М+1).
Соединение ТХ63501: соединение 8 (27 мг, 0,049 ммоль) растворяли в толуоле (1 мл) и нагревали этот раствор посредством микроволнового нагрева при 170°С в течение 10 мин, а затем 200°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0 до 80% ЕЮАс в гексанах), в результате чего получали соединение ТХ63501 (12 мг, 46%) в форме белого твердого вещества: 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,01 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,02 (д, 1Н, 1=4,7 Гц), 2,21 (с, 3Н), 2,14 (м, 1Н), 1,93 (м, 3Н), 1,50 (м, 13Н), 1,45 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,18 (м, 1Н), 1,16 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н); т/ζ 530,3 (М+1).
Соединение 9: к раствору соединения ТХ63199 (52 мг, 0,103 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли уксусный гидразид (18,6 мг, 0,251 ммоль), Εΐ3Ν (28 мкл, 0,201 ммоль), и ОМАР (24,4 мг, 0,200 ммоль). Затем добавляли ЕЭС! (40 мг, 0,209 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенной 1н. НС1 и солевым раствором. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0 до 10% МеОН в СН2С12), в результате чего получали соединение 9 (33 мг, 57%) в форме белого твердого вещества: т/ζ 512,3 (М+1).
Соединение ТХ63593: к раствору соединения 9 (25 мг, 0,045 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли рТЮН (4,8 мг, 0,025 ммоль). Реакционную смесь нагревали посредством микроволнового нагрева при 125°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным NаΗСΘ3 и солевым раствором. Органические экстракты сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 20 до 100% ЕЮАс в гексанах), в результате чего получали соединение ТХ63593 (11 мг, 46%) в виде беловатого твердого вещества: 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,04 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,12 (д, 1Н, 1=5,0 Гц), 3,12 (д, 1Н, 1=14,1 Гц), 2,69 (д, 1Н, 1=14,5 Гц), 2,52 (с, 3Н), 2,27 (м, 1Н), 1,98 (м, 2Н), 1,78 (м, 3Н), 1,56 (м, 3Н), 1,56 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,19 (м, 7 Н), 1,19 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н); т/ζ 544,3 (М+1).
Все соединения, композиции и способы, раскрытые и заявленные в настоящем тексте, могут в свете настоящего раскрытия быть реализованы без излишних экспериментов. Хотя предложенные объекты возможно описаны только в терминах конкретных вариантов реализации, для специалиста в соответствующей области очевидно, что возможны модификации соединений, композиций и способов, а также этапов или последовательности этапов описанного здесь способа, не выходящие за пределы замысла, сущности и объема настоящего изобретения. Более конкретно, будет очевидно, что некоторые агенты, близкие как в химическом, так и в физиологическом смысле, могут применяться для замены описанных в настоящей заявке агентов с достижением тех же или аналогичных результатов. Предполагается, что все близкие заменители и модификации, очевидные для специалиста, включены в сущность, объем и замысел настоящего изобретения, определенного прилагающейся формулой изобретения.
Цитируемые документы.
Перечисленные ниже цитируемые документы в той части, в которой представлены примеры процедур и детали, дополняющие информацию, приведенную в данном тексте, целенаправленно включены в настоящий текст посредством ссылки.
- 23 029069
Патент США № 7915402.
Патент США № 7943778.
Патент США № 8071632.
Патент США № 8124799.
Патент США № 8129429.
Патент США № 8338618.
АЬгаЬат, Καρραδ. Ргее Кайка1 Βίο1. Мей., 39:1-25, 2005.
АЬтай е! а1., Сапсег Κ^δ., 68:2920-2926, 2008.
АЬтай е! а1., 1. Βίο1. СЬет., 281:35764-9, 2006.
Агащо е! а1., 1. ТттипоЦ 171 (3) :1572-1580, 2003.
ВасЬ, Ηιιιη. ТттипоЦ 67 (6) : 430-432, 2006.
СЬаиЬап, СЬаиЬап, РаίЬορЬуδ^ο1ο§у, 13 (3):171-181, 2006.
Оккегеоп е! а1., Ргод Nеи^ορδусЬορЬа^тасο1 Βίο1. РδусЬ^а!^у, МагсЬ 6, 2007.
^^ηкονа-Κοδ!ονа е! а1., Ргос. №!1. Асай. 8ск И8А, 102 (12):4584-4589, 2005.
ЭийЬдаопкаг е! а1., Еиг. 1. Раш, 10(7):573-9, 2006.
Роткгтапп, Вю1. СЬет., 387:1521, 2006.
ΗапйЬοοк о! РЬагтасеийса1 5>;·ι1ΐδ: Р^ορе^ι^еδ. апй Ше, 81аЬ1 и ^егти!Ь Εйδ.), Vе^1ад Шкейса СЫтка Ас!а, 2002.
Ηапδοп е! а1., ВМС Мейка1 Сепе1к, 6(7), 2005.
№пйа е! а1. Вкогд. Мей. СЬет. Ье!!., 12:1027-1030, 2002.
№пйа е! а1., 1. Мей. СЬет., 43:4233-4246, 2000а.
№пйа, е! а1., 1. Мей. СЬет., 43:1866-1877, 2000Ь.
№пйа е! а1., Вкогд. Мей. СЬет. Ьей., 7:1623-1628, 1997.
№пйа е! а1., Вкогд. Мей. СЬет. Ье!!., 9 (24):3429-3434, 1999.
№пйа е! а1., Вюогд. Мей. СЬет. Ьей., 8 (19):2711-2714, 1998.
№пйа е! а1., Вкогд. Мей. СЬет. Ье!!., 16(24):6306-6309, 2006.
№пд е! а1., С1ш Сапсег Ке8, 18 (12):3396-406, 2012.
Ыйкатуа е! а1., СксЫайоп, 104 (15):1831-1836, 2001.
Ка\уакапй е! а1., Вгат Оеу., 28 (4):243-246, 2006.
КепйаЬ-ТаскеЬ, Тгаита νωΡι^ АЬте, 8 (2):117-126, 2007.
Кгидег е! а1., 1. РЬагтасо1. Εχρ. ТЬег., 319 (3):1144-1152, 2006.
Ьее е! а1., Ска., 55 (7):712-22, 2007.
Ьепс/ е! а1., Мо1. РδусЬ^аί^у, 12 (6):572-80, 2007.
ЫЬу е! а1., Сапсег Ке8., 65 (11):4789-4798, 2005.
ЫЬу е! а1., N3!. Кеу. Сапсег, 7(5):357-356, 2007а.
ЫЬу е! а1., Мо1. Сапсег ТЬег., 6(7):2113-9, 2007Ь.
ЫЬу е! а1., 2007Ь.
Ыи е! а1., РА8ЕВ 1., 20 (2):207-216, 2006.
Ьи е! а1., 1. СЬп. 121 (10):4015-29, 2011.
МагсЬ! Айуапсей Ο^дап^с СЬет^δί^у: Кеасйопк, МесЬап^δтδ, апй 81гис!иге, 2007.
Мскег е! а1., Раш, 120 (1-2):161-9, 2005.
Моп-ίδ е! а1., 1. Мо1. Мей., 80 (2):96-104, 2002.
Моте и СЬо1, Ат. 1. Ρ^δρίτ. Сп!. Саге Мей., 172(6):660-670, 2005.
Моте и СЬо1, Ат. 1. Ρ^δρίτ. Сп!. Саге Мей., 27(1):8-16, 2002.
Ра11, Мей. ΗуροίЬ., 69:821-825, 2007.
Регдо1а е!. а1., N Епд1 1 Мей, 365:327-336, 2011.
Р1асе е! а1., СЬп. Сапсег ^δ.. 9 (7):2798-806, 2003.
Ка)акапаг е! а1., Ргос. №!1. Асай. 8ск И8А, 104(52):20979-84, 2007.
Ко88 е! а1., Ат. 1. СЬп. Ра!Ьо1., 120(3υρρ1):353-71, 2003.
Ко88 е! а1., Εχρе^ι Кеу. Мо1. О1адп., 3(5):573-585, 2003.
Кш!ег е! а1., 8сапй. 1. КЬеита!о1., 34(6):460-3, 2005.
8асегйой е! а1., Сигг Nеи^ονаδс ^δ. 2 (2):103-111, 2005.
8а1ует1т е! а1., 1. СЬп. Iпνеδ!., 93 (5):1940-1947, 1994.
ЗагсЫеШ е! а1., СеρЬа1а1д^а, 26 (9):107'1-1079, 2006.
8а!оЬ е! а1., Ргос. Асай. 5ά. И8А, 103 (3):768-773, 2006.
ЗсЬик е! а1., АпИохЫ. Кейох. 81д., 10:115, 2008.
81ге_)ап е! а1., 1. №иго1ттипо1., 7:27, 1984.
8иЬ е! а1., Сапсег Ке8., 58:717-723, 1998.
8иЬ е! а1., Сапсег Кс8., 59 (2):336-341, 1999. δ/аЬо е! а1., №!иге Кеу. Эгид Όίδ^ 6:662-680, 2007.
ТакаЫтЫ е! а1., Сапсег ^δ., 57:1233-1237, 1997.
Тат1г, ТаппеЬаит, ВксЫт. Β^ορЬуδ. Ас!а, 1288:Р31-Р36, 1996.
- 24 029069
Х1е е! а1., I. Вю1. СБет., 270 (12):6894-6900, 1995.
/Бон е! а1., Ат. I. Ра!Бо1., 166 (1):27-37, 2005.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    где п равен 0 или 1;
    Аг представляет собой гетероарендиил(С<8), представляющий собой одиночное 5-членное ароматическое кольцо, в котором по меньшей мере один атом представляет собой азот, а остальные атомы кольца представляют собой углерод, азот или кислород, при этом кольцо необязательно замещено одной или более алкильными группами с учетом ограничения по числу атомов углерода; и
    Υ представляет собой водород, гидрокси, галоген или амино; или
    алкил(С<8), циклоалкил(С<8), ацил(С<12), алкокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8), или замещенный вариант любой из этих групп, где один или более атом водорода независимо необязательно замещен -ОН, -Е, -С1, -Вг, -I, -ЧН2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -ЗН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -ЧНСН3, -ЧНСН2СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -3(О)2ЧН2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где Υ представляет собой -Н.
  3. 3. Соединение по п.1, где Υ представляет собой алкил(С<4) или циклоалкил(С<4).
  4. 4. Соединение по п.3, где Υ представляет собой метил, н-пропил, изопропил или циклопропил.
  5. 5. Соединение по п.1, где Υ представляет собой замещенный алкил(С<4), где один или более атом водорода независимо замещен -ОН, -Е, -С1, -Вг, -I, -ЧН2, -ЧО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СЧ, -ЗН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -ЧНСН3, -ЧНСН2СН3, -Ч(СН3)2, -С(О)ЧН2, -ОС(О)СН3 или -3(О)2ЧН2.
  6. 6. Соединение по п.5, где Υ представляет собой метоксиметил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где Аг представляет собой
    Ν—N
    или
    О—N
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где п=0.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, где п=1.
  10. 10. Соединение по п.1, дополнительно определенное как
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.1, дополнительно определенное как
    - 25 029069
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.1, дополнительно определенное как
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.1, дополнительно определенное как
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.1, дополнительно определенное как
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.1, дополнительно определенное как
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.1, дополнительно определенное как
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.1, дополнительно определенное как
    - 26 029069
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, связанного с окислительным стрессом или воспалением, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  19. 19. Способ лечения и/или предотвращения заболевания или нарушения, связанного с окислительным стрессом или воспалением у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту соединения по любому из пп.1-17 в количестве, достаточном для лечения и/или предотвращения заболевания или нарушения, где заболевание или нарушение представляет собой рак, воспаление, ревматоидный артрит, волчанку, псориаз, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, болезнь Крона, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, ишемически-реперфузионное повреждение, хроническую обструктивную болезнь легких, кистозный фиброз, идиопатический легочный фиброз, диабет, хроническое заболевание почек, болезнь трансплантат-против-хозяина, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, остеоартрит, остеопороз, воспалительное заболевание кишечника, дерматит, сепсис, увеит, глаукому, дегенерацию желтого пятна, ретинопатию, астму, шизофрению, депрессию, биполярное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение с дефицитом внимания, аутизм, нервную анорексию, эпилепсию, мышечную дистрофию, кахексию или грипп.
EA201590539A 2012-09-10 2013-09-10 C17-гетероарильные производные олеаноловой кислоты и способы их применения EA029069B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261699199P 2012-09-10 2012-09-10
PCT/US2013/059015 WO2014040056A1 (en) 2012-09-10 2013-09-10 C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590539A1 EA201590539A1 (ru) 2015-08-31
EA029069B1 true EA029069B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=49253401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590539A EA029069B1 (ru) 2012-09-10 2013-09-10 C17-гетероарильные производные олеаноловой кислоты и способы их применения

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20140088163A1 (ru)
EP (1) EP2892911B1 (ru)
JP (1) JP6272870B2 (ru)
KR (1) KR102237364B1 (ru)
CN (1) CN104768965B (ru)
AU (1) AU2013312102B2 (ru)
BR (1) BR112015005200B1 (ru)
CA (1) CA2882417C (ru)
CY (1) CY1119762T1 (ru)
DK (1) DK2892911T3 (ru)
EA (1) EA029069B1 (ru)
ES (1) ES2644615T3 (ru)
HK (1) HK1211295A1 (ru)
HR (1) HRP20171565T1 (ru)
HU (1) HUE036797T2 (ru)
IL (1) IL237638B (ru)
IN (1) IN2015DN01547A (ru)
LT (1) LT2892911T (ru)
ME (1) ME02911B (ru)
MX (1) MX366954B (ru)
NZ (1) NZ705213A (ru)
PL (1) PL2892911T3 (ru)
PT (1) PT2892911T (ru)
RS (1) RS56563B1 (ru)
SG (1) SG11201501800UA (ru)
SI (1) SI2892911T1 (ru)
WO (1) WO2014040056A1 (ru)
ZA (1) ZA201501203B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2711834C (en) 2008-01-11 2017-03-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
EA019263B1 (ru) 2008-04-18 2014-02-28 Ритэ Фамэсутикл, Инк. Антиоксидативные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с аминовыми и другими модификациями на с-17
MX339476B (es) 2008-04-18 2016-05-27 Reata Pharmaceuticals Inc Compuestos que incluyen un nucleo farmaceutico antiinflamatorio y sus metodos de uso.
CN103596929B (zh) 2010-12-17 2016-10-19 里亚塔医药公司 作为抗氧化发炎调节剂的吡唑及嘧啶三环烯酮
ME02926B (me) 2012-04-27 2018-04-20 Reata Pharmaceuticals Inc 2,2-difluoropropionamidni derivati bardoksolon metila, polimorfni oblici i postupci za njihovu upotrebu
WO2013188818A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
EP2892912B1 (en) 2012-09-10 2019-04-24 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
TW201936625A (zh) 2013-04-24 2019-09-16 美商艾伯維有限公司 甲基巴多索龍之2,2-二氟丙醯胺衍生物、其多晶形及其使用方法
CA2974726C (en) 2015-02-12 2023-09-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
ES2865163T3 (es) 2015-09-23 2021-10-15 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de ácido oleanólico modificado en C4 para la inhibición de il-17 y otros usos
MX2019005401A (es) 2016-11-08 2019-08-05 Reata Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar el sindrome de alport con bardoxolona metilo o analogos de la misma.
CN106632574B (zh) * 2016-12-07 2018-05-29 广东天键生物科技有限公司 一种化合物、其制备方法及用途
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
EP3681508A4 (en) 2017-09-14 2021-05-19 Phoenix Biotechnology, Inc. METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTION
MX2020002884A (es) 2017-09-14 2020-10-05 Phoenix Biotechnology Inc Método y composición neuroprotectora mejorada para tratar afecciones neurológicas.
EP3807265A1 (en) 2018-06-15 2021-04-21 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole and imidazole compounds for inhibition of il-17 and rorgamma
EP3810141A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Reata Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith
AU2019346395A1 (en) * 2018-09-28 2021-04-22 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Terpinoid derivatives and uses thereof
US20210040142A1 (en) * 2019-07-19 2021-02-11 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17 polar-substituted heteroaromatic synthetic triterpenoids and methods of use thereof
EP4009981B1 (en) 2020-03-31 2023-08-16 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating coronavirus infection
RU2020130238A (ru) 2020-03-31 2022-03-14 Феникс Байотекнолоджи, Инк. Способ и композиции для лечения коронавирусной инфекции
JP7214696B2 (ja) * 2020-10-01 2023-01-30 一般財団法人 化学物質評価研究機構 新規ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚感作性試験法
EP4259155A1 (en) 2020-12-11 2023-10-18 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Synthetic triterpenoids for use in therapy
EP4277916A1 (en) 2021-01-18 2023-11-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic ursolic acid derivatives and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009129545A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the c-ring
WO2009129548A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives
WO2012125488A1 (en) * 2011-03-11 2012-09-20 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326507B1 (en) * 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
JP2006515859A (ja) * 2002-05-13 2006-06-08 トラスティーズ オブ ダートマス カレッジ 阻害剤およびその使用法
CA2711834C (en) 2008-01-11 2017-03-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
WO2009146216A2 (en) 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
EA019263B1 (ru) * 2008-04-18 2014-02-28 Ритэ Фамэсутикл, Инк. Антиоксидативные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с аминовыми и другими модификациями на с-17
WO2013188818A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009129545A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the c-ring
WO2009129548A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives
WO2012125488A1 (en) * 2011-03-11 2012-09-20 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ705213A (en) 2018-07-27
AU2013312102B2 (en) 2018-03-08
IL237638A0 (en) 2015-04-30
CY1119762T1 (el) 2018-06-27
JP6272870B2 (ja) 2018-01-31
HRP20171565T1 (hr) 2017-12-15
PT2892911T (pt) 2017-11-02
ES2644615T3 (es) 2017-11-29
HK1211295A1 (en) 2016-05-20
CN104768965A (zh) 2015-07-08
IL237638B (en) 2020-04-30
ZA201501203B (en) 2021-08-25
EP2892911B1 (en) 2017-08-30
MX2015003078A (es) 2015-07-14
PL2892911T3 (pl) 2018-03-30
HUE036797T2 (hu) 2018-07-30
RS56563B1 (sr) 2018-02-28
SG11201501800UA (en) 2015-04-29
BR112015005200B1 (pt) 2022-07-05
JP2015529227A (ja) 2015-10-05
AU2013312102A1 (en) 2015-03-12
CA2882417A1 (en) 2014-03-13
LT2892911T (lt) 2017-11-10
BR112015005200A2 (ru) 2017-08-15
EA201590539A1 (ru) 2015-08-31
ME02911B (me) 2018-10-20
WO2014040056A1 (en) 2014-03-13
US20140088163A1 (en) 2014-03-27
KR20150053982A (ko) 2015-05-19
MX366954B (es) 2019-07-31
SI2892911T1 (sl) 2017-12-29
CA2882417C (en) 2021-04-20
IN2015DN01547A (ru) 2015-07-03
EP2892911A1 (en) 2015-07-15
DK2892911T3 (en) 2017-10-23
KR102237364B1 (ko) 2021-04-06
CN104768965B (zh) 2018-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029069B1 (ru) C17-гетероарильные производные олеаноловой кислоты и способы их применения
US10898499B2 (en) C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US10501489B2 (en) C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9278912B2 (en) C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
ES2729405T3 (es) Derivados triterpenoides de C4-monometilo y métodos de uso de los mismos
US9556222B2 (en) A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
KR20130130784A (ko) 산화방지성 염증 조절제로서의 피라졸릴 및 피리미디닐 트리사이클릭 엔온
US11059792B2 (en) Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators