MX2015003078A

MX2015003078A - Derivados de c17-heteroarilo de acido oleanolico y metodos de uso de los mismos.

Info

Publication number: MX2015003078A
Application number: MX2015003078A
Authority: MX
Inventors: Melean Visnick; Xin Jiang; Christopher F Bender
Original assignee: Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-09-10
Filing date: 2013-09-10
Publication date: 2015-07-14
Also published as: HK1211295A1; EP2892911A1; RS56563B1; MX366954B; HUE036797T2; BR112015005200B1; BR112015005200A2; LT2892911T; IL237638A0; EP2892911B1; IL237638B; IN2015DN01547A; KR20150053982A; CA2882417C; AU2013312102B2; HRP20171565T1; EA029069B1; KR102237364B1; EA201590539A1; JP2015529227A

Abstract

En la presente invención se describen derivados de ácido oleanólico C17-heteroarilo novedosos, que incluyen los de la fórmula (1), en donde las variables se definen en la presente invención. También se proporcionan composiciones farmacéuticas, equipos y artículos de fabricación que comprenden dichos compuestos. También se proporcionan métodos e intermediarios útiles para elaborar los compuestos, y métodos para utilizar los compuestos, por ejemplo, como moduladores de inflamación antioxidantes y composiciones.

Description

DERIVADOS DE C17-H ETEROARILO DE ÁCIDO OLEANÓLICO Y MÉTODOS DE USO DE LOS M ISMOS Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 61 /699, 122, presentada el 10 de septiembre de 2012 , cuya totalidad está incorporada a la presente invención como referencia.

De acuerdo con 37 C. F .R, 1 .821 (C) , se presenta un listado de secuencia como un archivo de texto de conformidad con ASC I I nombrado “REATP0074US_SequenceListing ST25.txt”, creado el 5 de Septiembre de 2013, y que tiene u n tamaño de ~1 KB. El contenido del archivo antes mencionado está incorporado en su totalidad a la presente invención como referencia .

Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general a los campos de biolog ía y medicina. Más particularmente , se refiere a compuestos, composiciones y metodos para el tratamiento y prevención de enfermedades tal como las asociadas con tensión oxidativa e inflamación .

Antecedentes de la I nvención La actividad antiinflamatoria y antiproliferativa del triterpenoide de origen natural, ácido oleanólico, ha sido incrementada a través de modificaciones qu ímicas. Por ejemplo, se ha desarrollo el ácido 2-ciano-3, 12-d100xooleana-1 ,9(11 )-dien-28-oico (CDDO) y compuestos relacionados (Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005; y las Patentes Norteamericanas Nos. 8,129,429; 7,915,402; 8,124,799; 8,071,632; 8,338,618; y 7,943,778). El ester metílico, metilo de bardoxolona (CDDO-Me), ha sido evaluado clínicamente para el tratamiento de cáncer y enfermedad de riñón crónica (Pérgola et al., 2011; Hong et al., 2012).

Los análogos triterpenoides sintéticos de ácido oleanólico también han mostrado ser inhibidores de procesos inflamatorios celulares, tal como la inducción de IFN-g de la sintasa de óxido nítrico (¡NOS) inducible y de COX-2 en macrófagos de ratón. Ver las Publicaciones de Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b) y Honda et al. (2002). Los derivados sintéticos de otro triterpenoide, ácido betulínico, también han mostrado inhibir procesos inflamatorios celulares, aunque estos compuestos han sido caracterizados en forma menos extensa (Honda et al., 2006). La farmacología de estas moléculas triterpenoides sintéticas es compleja. Los compuestos derivados de ácido oleanólico han mostrado llevar a cabo la función de objetivos de proteína múltiple y de esta forma modular la actividad de varias trayectorias de señalización celular importante relacionadas con tensión oxidativa, control de ciclo celular e inflamación (por ejemplo, Dinkova-Kostova et al. , 2005; Ahmad et al. , 2006; Ahmad et al. , 2008; Liby et al. , 2007a). Los derivados de ácido betulínico, aunque han mostrado propiedades antiinflamatorias comparables, tambien parecen tener diferencias significativas en su farmacolog ía en comparación con los compuestos derivados de OA (Liby et al. , 2007b) . Debido a que los perfiles de actividad biológica de derivados triterpenoides conocidos, y en virtud de la amplia variedad de enfermedades q ue se pueden tratar o prevenir con compuestos que tienen potentes efectos antioxidantes y antiinflamatorios, y el alto g rado de necesidad méd ica no cumplida representada dentro de esta variedad de enfermedades, es deseable sintetizando los compuestos con diversas estructuras que puedan tener perfiles de actividad biológica mejorados para el tratamiento de una o más indicaciones.

Breve Descripción de la Invención La presente descripción proporciona derivados triterpenoides sintéticos novedosos, con propiedades antiinflamatorias y/o antioxidantes, composiciones farmacéuticas y métodos para su fabricación , y métodos para su uso.

En un aspecto, se proporcionan compuestos de la fórmula: en donde: n es 0 a 3; Ar es heteroarenodiilO(c£8) o una versión sustituida del mismo; y Y es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o ciano o -NCO; o a Iq u i I (C£8 ; alquenil(c£8 , alqumil(C£8 , aril(C£i2 , aralquil(C£i2 , heteroaril(C£s , heterocicloalquil(C£i2 , acil(CS 2), alcoxi(C£8 , ariloxi(c£i2), aciloxi(C£8), alquilamino(C£8), dialquilamino(c£8). arilam¡no(C£8 , aralquilamino(C£8 , alquiltio(C£8 , aciltio(Cs8. alquilsulfonilamino(c£8. o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En algunas modalidades, Y es -H. En algunas modalidades, Y es alquilo(C , por ejemplo, metilo, n-propilo, isopropilo o ciclopropilo. En algunas modaliades, Y es alquilo(c , mor ejemplo metoximetilo.

En algu nas modalidades, Ar es En algunas modalidades, n = 0. En otras modalidades, n = 1 .

En algunas modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en : · . · .. o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunos aspectos, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos anteriores y un excipiente. En otros aspectos, se proporcionan métodos para tratar y/o prevenir una enfermedad o trastorno en pacientes que necesitan de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar a dichos pacientes uno o más de los compuestos anteriores en u na cantidad suficiente para tratar y/o prevenir la enfermedad o trastorno.

Otros objetos, características y ventajas de la presente descripción podrán ser apreciados a partir de la descripción detallada que se encuentra más adelante. Sin embargo, deberá quedar entendido que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican modalidades específicas de la invención, se proporcionan únicamente a manera de ilustración, ya que varios cambios y modificaciones dentro del alcance y espíritu de la presente invención podrán ser apreciados por los expertos en la téenica a partir de la descripción detallada . Se debe observar que simplemente debido a que un compuesto particular es asignado a una fórmula genérica particular, no significa que no pueda pertenecer también a otra fórmula genérica.

Descripción Detallada de la Invención En la presente invención se describen compuestos y composiciones nuevas con propiedades antioxidantes y/o antiinflamatorias, metodos para su fabricación y métodos para su uso, que incluyen el tratamiento y/o prevención de una enfermedad.

I. Definiciones Cuando se utiliza dentro del contexto de un g rupo qu ímico: “hidrógeno” significa -H ; “hidroxi” significa -O H ; “oxo” significa = 0 ; “carbonilo” significa -C( = 0)-; “carboxi” significa -C( = 0)0H (también escrito como -COO H o -CO2H); “halo” significa independientemente -F, -Cl , -Br o -I ; “amino” significa -N H2; “hidroxiamino” sig nifica -NHOH ; “nitro” significa -NO2; imino significa =N H ; “ciano” sig nifica -CN ; “isocianato” significa -N = C = 0; “azido” significa -N3; en un contexto monovalente “fosfato” significa -OP(0)(O H)2 o una forma desprotonada del mismo; en u n contexto divalente “fosfato” significa OP(Q)(OH)0- o una forma desprotonada del mismo; “mercapto” significa -SH ; y “tio” significa =S; “sulfonilo” significa -S(0)2-; y “sulfinilo” significa -S(O)-.

Dentro del contexto de las fórmulas químicas, el símbolo significa un enlace simple, “ =” significa un enlace doble, y i v- .;sí sig nifica un enlace triple. El símbolo “ - “ representa un enlace opcional , el cual si está presente es ya sea simple o doble. El símbolo epresenta un enlace simple o un enlace doble. Por lo tanto, por ejemplo, la fórmula incluye quedará entendido que ningu no de dichos átomos de anillo forma parte de más de un enlace doble. Además, se debe observar que el símbolo de enlace covalente cuando conecta uno o dos átomos estereogénicos, no indica cualquier estereoquímica preferida.

Más bien , cubre todos los estereoisómeros, así como mezclas Xvvv-de los mismos. El símbolo cuando se dibuja perpendicularmente a través de un enlace (por ejemplo, para metilo) indica un punto de adhesión del grupo. Se debe observar que el pu nto de adhesión normalmente es identificado únicamente en esta forma para grupos más g randes, con el objeto de ayudar al lector a identificar de manera no ambig ua un punto de adhesión. El símbolo significa un enlace simple en donde el g rupo adherido al extremo grueso de la cuña está “fuera de la página”. El símbolc significa un enlace simple en donde el grupo adherido al extremo grueso de la cuña está “dentro de la página”. El símbolo " Vvv significa un enlace simple en donde no está definida la geometría alrededor de un enlace doble (por ejemplo, ya sea E o Z). Ambas opciones, así como combinaciones están proyectadas de esta manera . Los órdenes de enlace descritos anteriormente no son limitantes cuando uno de los átomos conectado por el enlace es un átomo de metal (M) . En dichos casos, q uedará entendido q ue el enlace real puede comprender un carácter de enlace múltiple g y/o iónico significativo. Por consiguiente , a menos que se indique de otra manera, las fórmulas M-C, M = C, M---C, y M cada una se refieren a un en lace de cualquier tipo y orden entre un átomo de metal y un átomo de carbono. Cualquier valencia no definida en u n átomo de una estructura mostrada en esta solicitud , representa implícitamente un átomo de hidrógeno unido a dicho átomo. U n punto en negritas sobre u n átomo de carbono indica que el hidrógeno adherido al carbono está orientado fuera del plano del papel.

Cuando u n grupo “R” se ilustra como un “grupo flotante” sobre un sistema de anillo, por ejemplo, en la fórmula : entonces R puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno adherido a cualquiera de los átomos de anillo, incluyendo un hidrógeno ilustrado, implicado o definido en forma expresa , siempre que se forme una estructu ra estable. Cuando el grupo “R” se ilustra como un “g rupo flotante” en un sistema de anillo fusionado, como por ejemplo en la fórmula: entonces R puede reemplazar cualquier hidrógeno ad herido a cualquier átomos de anillo de cualquiera de los anillos fusionados a menos que se especifique de otra manera. Los hid rógenos reemplazables incluyen hid rógenos ilustrados (el hidrógeno adherido al nitrógeno en la fórmula anterior), h idrógenos implicados (por ejemplo, un hid rógeno de la fórmula anterior que no se muestra pero q ue se entiende que está presente), hid rógenos expresamente definidos e hidrógenos opcionales cuya presencia depende de la identidad de u n átomo de anillo (por ejemplo, un hidrógeno adherido a u n grupo X, cuando X es igual a -CH-) , siempre que se forme una estructura estable. En el ejemplo ilustrado, R puede residir en ya sea el anillo de 5 miembros o el de 6 miembros del sistema de anillo fusionado. En la fórmula anterior, la letra en subíndice “y” inmediatamente despues de un grupo “R” encerrado en paréntesis, representa una variable n umérica. A menos que se especifique de otra manera, la variable puede ser 0, 1 , 2 o cualquier entero mayor a 2 , limitado únicamente por el número máximo de átomos de hidrógeno reemplazables del anillo o sistema de anillo.

Para los grupos y clases que se encuentran más adelante, los siguientes subíndices en paréntesis definen en forma adicional el grupo/clase como se indica: “(Cn)” define el número exacto (n) de átomos de carbono en el grupo/clase. “(C£n)” indica el número máximo (n) de átomos de carbono que pueden estar en el grupo/clase con el número mínimo tan pequeño como es posible para el grupo en cuestión , por ejemplo, quedará entendido que el número mínimo de los átomos de carbono en el g rupo “alquenil(C£8” o en la clase “alqueno(C£8” es dos. Por ejemplo “alcoxi(C io” designa los grupos alcoxi que tienen 1 a 10 átomos de carbono. (Cn-n') define tanto el número mínimo (n) como el número máximo (n’) de átomos de carbono en el grupo. En forma similar, “alquil(c2-ci o” designa los grupos alq uilo q ue tienen de 2 a 10 átomos de carbono.

El termino “saturado tal como se describe en la presente invención, significa un compuesto o grupo ya modificado que no tiene enlaces dobles carbono-carbono y enlaces triples carbono-carbono, excepto tal como se indica más adelante. En el caso de versiones sustituidas de los g rupos saturados, pueden estar presentes uno o más enlaces dobles de carbono-oxígeno o un enlace doble de carbono-nitrógeno. Y se encuentra dicho enlace, entonces los enlaces dobles de carbono-carbono que pueden su rgir como parte del tautomerismo ceto-enol o tautomerismo imina/enamina no son excluidos.

El término “alifático” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” sig nifica que el compuesto/grupo ya modificado es un compuesto o grupo de hidrocarbu ro acíclico o cíclico, pero no aromático. En compuestos/grupos alifáticos, los átomos de carbono pueden unirse en cadenas rectas, cadenas ramificadas o anillos no aromáticos (alicíclicos) . Los compuestos/g rupos alifáticos pueden ser saturados, esto es unidos por enlaces simples (alcanos/alquilo) , o insaturados, con uno o más enlaces dobles (alquenos/alquenilo) o con uno o más enlaces triples (alqumos/alquinilo) .

El termino “alquilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo alifático saturado monovalente con u n átomo de carbono en el punto de adhesión , u na estructura lineal o ramificada , ciclo, cíclica o acíclica), y sin átomos además de carbono e hidrógeno. Por lo tanto, tal como se describe en la presente invención , cicloalquilo es un subconjunto de alq uilo, con el átomo de carbono que forma el pu nto de adhesión también siendo el miembro de una o más estructuras de anillo no aromático en donde el grupo cicloalquilo consiste de no átomos además de carbono e hid rógeno. Tal como se describe en la presente invención , el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo (permitiendo una limitación en el número de carbonos) adheridos al anillo o sistema de anillo. Los grupos -C H3 (Me) , -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr o propilo) , -CH (CH3)2 (/'- Pr, ' Pr o isopropilo) , -CH(CH2)2 (ciclopropilo) , -C H2CH2CH2CH3 (n-Bu) , -CH(CH3)CH2CH3 (sec-butilo) , -CH2CH (CH3)2 (isobutilo), -C(CH3)3 (fer-butilo, f-butilo, f-Bu o fBu) , -CH2C(CH3)3 ( neo -pentilo) , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexilmetilo son ejemplos no limitantes de grupo alquilo. El término “alcanodiilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere a un grupo alifático saturado divalente, con uno o dos átomo(s) de carbono en el punto(s) de adhesión , una estructura lineal o ramificada, ciclo, cíclica o acíclica, sin enlaces dobles o triples de carbono-carbono, y sin átomos además de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH2- (metileno), -CH2CH2-, - CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2- y son ejemplos no < limitantes de grupos alcanodiilo. El termino “alquilideno” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere al grupo divalente =CRR' en donde R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo o R y R' se toman juntos para representar un alcanodiilo que tiene al menos dos átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilideno incluyen: =CH2, = CH(CH2CH3) y =C(CH3)2. Un “alcano” se refiere al compuesto H-R, en donde R es alquilo tal como se definió el término anteriormente. Cuando cualquiera de estos términos se utiliza sin el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2 -CO2H, -C02CH3 -CN, -SH, -OCH3 - OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3 -NHCH2CH3 -N(CH3)2, -C(0)NH2 -0C(0)CH3 O -S(0)2NH2. LOS siguientes grupos son ejemplos no limitantes de grupos alquilo sustituidos: -CH2OH, -CH2CI, -CF3, -CH2CN, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)0CH3, -CH2C(0)NH2 CH2C(0)CH3 -CH2OCH3, -CH2OC(0)CH3 -CH2NH2 -CH2N(CH3)2 y -CH2CH2CI. El término “haloalquilo” es un subconjunto de alquilo sustituido, en donde uno o más átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un grupo halo, y sin estar presentes otros átomos además de carbono, hidrógeno y halógeno. El grupo, -CH CI, es un ejemplo no limitante de un haloalquilo. El término “fluoroalq uilo” es u n subconjunto de alquilo sustituido, en donde u no o más hidrógenos han sido sustituidos con un grupo fluoro y sin otros átomos presentes además de carbono, hidrógeno y fluoro. Los grupos, -CH2F , -CF3 y -CH2CF3 son ejemplos no limitantes de g rupos fluoroalq uilo.

El termino “alquenilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere a un grupo alifático insaturado monovalente con un átomo de carbono como el punto de adhesión, una estructura lineal o ramificada , ciclo , cíclica o acíclica, al menos un enlace doble de carbono-carbono no aromático, sin enlaces triples carbono-carbono, y sin átomos además de carbono e hidrógeno. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen : -C H = CH2 (vinilo), -CH = CHCH3, -CH = C HCH2CH3, -CH2CH = CH2 (alilo), -CH2CH = CHC H3 y -CH = C HCH = CH2. El término “alquenodiilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere a un grupo alifático insaturado divalente, con dos átomos de carbono como los pu ntos de ad hesión , una estructu ra lineal o ramificada, ciclo, cíclica o acíclica, al menos un enlace doble carbono-carbono no aromático, sin enlaces triples de carbono-carbono y sin átomos además de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH = CH-, - CH = C(CH3)CH2-, -CH = C HC H2-, y son ejemplos no limitantes de grupos alquenodiilo. Se deberá observar que au nque el grupo alquenodiilo es alifático, una vez que se conecta a ambos extremos, este g rupo no se excluye de formar parte de una estructura aromática. Los terminos “alqueno” u “olefina” son sinónimos y se refieren a un compuesto que tiene la fórmula H-R, en donde R es alquenilo tal como se definió este término anteriormente. Un “alqueno terminal” se refiere a un alqueno que tiene sólo un enlace doble de carbono-carbono, en donde el enlace forma un grupo vinilo en un extremo de la molécula. Cuando cualquiera de estos términos se utilizan con el modificador “sustituido”, se han reemplazado independientemente uno o más átomos de hidrógeno por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2 -CO2H, -C02CH3 -CN, -SH, -OCH3 -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3 -N(CH3)2 -C(0)NH2 -0C(0)CH3 O -S(0)2NH2. LOS grupos -CH = CHF, -CH = CHCI y -CH = CHBr, son ejemplos no limitantes de grupos alquenilo sustituidos.

El término “alqumilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere a un grupo alifático insaturado monovalente con un átomo de carbono como el punto de adhesión, una estructura lineal o ramificada, ciclo, cíclica o acíclica, al menos un enlace triple carbono-carbono, y sin átomos además de carbono e hidrógeno. Tal como se describe en la presente invención, el término alquinilo no excluye la presencia de uno o más enlaces dobles de carbono-carbono no aromáticos. Los grupos, -CºCH, -CºCCH3 y -CH2CºCCH3, son ejemplos no limitantes de grupos alquinilo. Un “alquino” se refiere al compuesto H-R, en donde R es alquinilo. Cuando cualquiera de estos terminos se utilizan con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCHJ, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2 -0C(0)CH3 o -S(0)2NH2.

El término “arilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere a un grupo aromático insaturado monovalente con un átomo de carbono aromático como el punto de adhesión, formando parte de una o más estructuras de anillo aromáticas de seis miembros, en donde los átomos de anillo todos son carbono, y en donde el grupo consiste de no átomos además de carbono e hidrógeno. Si está presente más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Tal como se describe en la presente invención, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo o aralquilo (permitiendo la limitación del número de carbono) adheridos al primer anillo aromático o cualquier anillo aromático adicional presente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo (Ph), metilfenilo, (dimetil)fenilo, -C6H4CH2CH3 (etilfenilo), naftilo y un grupo monovalente derivado de bifenilo. El término “arenodiilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo aromático divalente con dos átomos de carbono aromáticos como los puntos de adhesión, formando parte los átomos de carbono de una o más estructuras de anillo aromático de seis miembros, en donde los átomos de carbono todos son carbono, y en donde el grupo monovalente consiste en no átomos además de carbono e hidrógeno. Tal como se describe en la presente invención, el termino no excluye la presencia de uno o más grupos alq uilo, arilo o aralquilo (permitiendo la limitación del número de carbono) adherido al primer anillo aromático o cualquier anillo aromático adicional presente. Si está presente más de un an illo, el anillo puede ser fusionado o no fusionado. Los anillos no fusionados pueden ser conectados a través de uno o más de los siguientes: enlace covalente, grupos alcanodiilo o alquenodiilo (permitiendo la limitación del número de carbono) . Los ejemplos no limitantes de grupos arenodiilo incluyen : U n “areno” se refiere al compuesto H-R, en donde R es arilo tal como se definió el término anteriormente. Benceno y tolueno son ejemplos no limitantes de árenos. Cuando cualquiera de estos términos se utilizan con el mod ificador “sustituido”, se han reemplazado independientemente uno o más átomos de hidrógeno mediante -OH , -F, -C l , -Br, -I , -N H2, -NO2, -CO2H, -C02CH3 -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3 NHCH3 -NHCH2CH3 -N(CH3)2, -C(0)NH2 -0C(0)CH3 O - S ( O )2NH2.

El termino “aralquilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido”, se refiere al grupo monovalente -alcanodiil-arilo, en donde los términos alcanodiilo y arilo cada uno se utilizan en una forma consistente con las definiciones proporcionadas anteriormente. Los ejemplos no limitantes de aralquilos son: fenilmetilo (bencilo, Bn) y -fe n i l-eti I o . Cuando el término aralquilo se utiliza con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de carbono del grupo alcanodiilo y/o arilo han sido reemplazados independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -NHCH3 -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2 -0C(0)CH3 o -S(0)2NH2. LOS ejemplos no limitantes de aralquilos sustituidos son: (3-clorofenil)-metilo y 2-cloro-2-fenil-et-1 -ilo.

El término “heteroarilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere a un grupo aromático monovalente con un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno aromático como el punto de adhesión, formando parte el átomo de hidrógeno o el átomo de nitrógeno de una o más estructuras de anillo aromáticas en donde al menos uno de los átomos de anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el grupo heteroarilo consiste en no átomos además de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxígeno aromático y azufre aromático. Si está presente más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Tal como se describe en la presente invención , el termino no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo, arilo y/o aralquilo (permitiendo la limitación del número de carbono) adheridos al anillo aromático o sistema de anillo aromático. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen furanilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo (I m) , isoxazolilo, metilpiridinilo, oxazolilo, fenilpiridinilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, qumolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. El término “N-heteroarilo” se refiere a un g rupo heteroarilo con un átomo de nitrógeno como el punto de adhesión . El término “heteroarenodiilo” cuando se utiliza sin el mod ificador “sustituido” se refiere a un grupo aromático divalente, con dos átomos de carbono aromáticos, dos átomos de nitrógeno aromáticos y u n átomo de carbono aromático y un átomo de nitrógeno aromático como los dos puntos de adhesión , formando parte los átomos de una o más estructuras de anillo aromáticas cuando al menos uno de los átomos de anillo es nitrógeno , oxígeno o azufre, y en donde el grupo divalente consiste en no átomos además de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxígeno aromático y azufre aromático. Si está presente más de u n anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Los anillos no fusionados pueden conectarse a través de uno o más de los siguientes: un enlace covalente, grupos alcanodiilo, o alquenodiilo (permitiendo la limitación del número de carbono). Tal como se describe en la presente invención , el termino excluye la presencia de u no o más grupos alqu ilo, arilo y/o aralquilo (permitiendo la limitación del número de carbono) ad heridos al anillo aromático o sistema de anillo aromático. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarenodiilo incluyen: U n “heteroareno” se refiere al compuesto H-R, en donde R es heteroarilo. Pirid ina y qumolina son ejemplos no limitantes de heteroarenos. Cualq uiera de estos términos se utilizan con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados independientemente por -OH , -F, -Cl , -Br, -I , -N H2 , - NO2 , -CO2H , -CO2CH3, -CN , -SH , -O CH 3 -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N HCH3, -N HCH2CH3, -N(CH3)2, -C(0) N H 2 -0C(0)CH3 o -S(0)2N H2.

El término “heterocicloalquilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere a u n grupo no aromático monovalente con un átomo de carbono o átomo de nitrógeno como el punto de ad hesión , formando parte el átomo de carbono o el átomo de nitrógeno de una o más estructuras de anillo no aromáticas en donde al menos uno de los átomos de anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el grupo heterocicloalquilo consiste en no átomos además de carbono, hidrógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre. Si está presente más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Tal como se describe en la presente invención , el termino no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo (permitiendo la limitación del número de carbono) adheridos al anillo o sistema de anillo. Asimismo, el término no excluye la presencia de uno o más enlaces dobles en el anillo o sistema de anillo, siempre que el grupo resultante permanezca no aromático. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiran ilo , piranilo, oxiranilo y oxetanilo. El término “N-heterocicloalquilo” se refiere a un g rupo heterocicloalq uilo con un átomo de nitrógeno como el pu nto de adhesión . El término “heterocicloalcanodiilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere a u n g rupo cíclico divalente, con dos átomos de carbono, dos átomos de n itrógeno o un átomo de carbono y un átomo nitrógeno como los dos puntos de adhesión , formando parte los átomos de u na o más estructuras de anillo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno es nitrógeno, oxígeno o azufre , y en donde el grupo divalente consiste en no átomos además de carbono, hidrógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre. Si está presente más de u n anillo, los anillo pueden ser fusionados o no fusionados. Los anillos no fusionados pueden conectarse a través de uno o más de los siguientes: un enlace covalente, g rupos alcanodiilo, o alquenodiilo (permitiendo la limitación del número de carbono). Tal como se describe en la presente invención, el termino no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo (permitiendo la limitación del número de carbono) adheridos al anillo o sistema de anillo. Asimismo, el término no excluye la presencia de uno o más enlaces dobles en el anillo o sistema de anillo, siempre que el grupo resultante permanezca no aromático. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalcanodiilo incluyen : Cuando estos términos se utilizan sin el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -C02CH3 -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3 -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2 -0C(0)CH3 o -S(0)2NH2 O -C(0)0C(CH3)3 (ter-butiloxicarbonilo, BOC).

El término “acilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere al grupo -C(0)R, en donde R es un hidrógeno, alquilo, arilo, aralquiio o heteroarilo, tal como fueron definidos estos términos anteriormente. Los grupos -CHO, -C(0)CH3 (acetilo, Ac), -C(0)CH2CH3, -C(0)CH2CH2CH3 -C(0)CH(CH3)2, -C(0)CH(CH2)2, -C(0)C6H5, -C(0)C6H4CH3, - C(0)CH2C6H5, -C(0)(imidazol¡lo) son ejemplos no limitantes de grupos acilo. Un “tioacilo” se define en una forma análoga, excepto que el átomo de oxígeno del grupo -C(O)R ha sido reemplazado con un átomo de azufre, -C(S)R. El termino “aldehido” corresponde a un alcano, tal como se describe en la presente invención, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo -CHO. Cuando cualquiera de los términos se utilizan con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno (incluyendo un átomo de hidrógeno directamente adherido al grupo carbonilo o tiocarbonilo, si es que existe), ha sido reemplazado independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3 -OCH2CH3, -C(0)CH3 -NHCH3, -NHCH2CH3 -N(CH3)2 -C(0)NH2, -0C(0)CH3 O - S ( O )2NH2. LOS grupos -C(0)CH2CF3, -C02H (carboxilo), C02CH3 (metilcarboxilo), -C02CH2CH3, -C(0)NH2 (carbamoilo) y -CON(CH3)2 son ejemplos no limitantes de grupos acilo sustituidos.

El término “alcoxi” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere al grupo -OR, en donde R es un alquilo, tal como el término lo definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen: -OCH3 (metoxi), -OCH2CH3 (etoxi), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 (isopropoxi) , -0(CH3)3 (ter-butoxi), -OCH(CH2)2, -O-ciclopentilo y -O-cicIohexilo. Los términos “alqueniloxi”, “alqumiloxi”, “ariloxi”, “aralcoxi”, “heteroariloxi”, “heterocicloalcoxi” y “aciloxi”, cuando se utilizan sin el modificador “sustituido” se refieren a grupos, definidos como -OR, en donde R es alquenilo, alqumilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y acilo, respectivamente. El termino “alcoxidiilo” se refiere al grupo divalente -O-alcanodiil-, -O-alcanodiol-O- o -alcanodiil-O-alcanodiil- El término “alquiltio” y “aciltio” cuando se utilizan sin el modificador “sustituido” se refieren al grupo -SR, en donde R es un alquilo y acilo, respectivamente. El término “alcohol” corresponde a un alcano, tal como se define en la presente invención, en donde al menos dos átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un grupo hidroxi. El término “éter” corresponde a un alcano, tal como se describe en la presente invención, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo alcoxi. Cuando cualquiera de estos términos se utiliza con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, - OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3 -NHCH2CH3, -N(CH3)2 -C(0)NH2, -0C(0)CH3 O -S(O)2NH2.

El término “alqu ilamino”, cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere al grupo -NHR, en donde R es un alquilo, como el término se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilamino incluyen: -NHCH3 y -NHCH2CH3. El término “dialquilamino”, cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere al grupo -NRR', en donde R y R' pueden ser los mismos grupos alquilo o diferentes, o R y R' pueden permanecer juntos para representar un alcanodiilo. Los ejemplos no limitantes de grupos dialquilamino incluyen: -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) y h/-r irrolídinilo. Los terminos “alcoxiamino”, “alquenilamino”, “alqumilamino”, “arilamino”, “aralquilamino”, “heteroarilamino”, “heterocicloalquilamino” y “alquilsulfonilamino” cuando se utilizan sin el modificador “sustituido” se refieren a grupos definidos como -NHR, en donde R es alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y alquilsulfonilo, respectivamente. Un ejemplo no limitante de un grupo arilamino es -NHC6H5. El término “amido” (acilamino), cuando se utiliza sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo -NHR, en donde R es acilo, tal como se definió dicho término anteriormente. Un ejemplo no limitante de un grupo amido es -NHC(O)CH3. El término “alquilimino” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere a un grupo divalente =NR, en donde R es alquilo, tal como se definió dicho término anteriormente. El término “alquilaminodiilo” se refiere a un grupo divalente -N H-alcanodiil-, -NH-alcanodiil-NH- o -alcanodiil-NH-alcanodiil-. Cuando cualquiera de estos términos se utiliza con el modificador “sustituido” se han reemplazado independientemente uno o más átomos de hidrógeno mediante -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3 -OCH2CH3 -C(0)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2 -C(0)NH2 -OC(0)CH3 O - S(0)2NH2. LOS grupos -NHC(0)0CH3 y -NHC(0)NHCH3 son ejemplos no limitantes de los grupos amido sustituidos.

Los terminos “alquilsulfonilo” y “alquilsulfinilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refieren a los grupos -S(O)2R y -S(0)R, respectivamente, en donde R es alquilo, tal como dicho término se definió anteriormente. Los términos “alquenilsulfonilo”, “alqumilsulfonilo”, “arilsulfonilo”, “aralquilsulfonilo”, “heteroarilsulfonilo” y “heterocicloalquilsulfonilo” se definen en una forma análoga. Cuando cualquiera de estos términos se utiliza con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado independientemente mediante -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3 -NHCH2CH3 -N(CH3)2 -C(0)NH2 -0C(0)CH3 o -S(0)2NH2.

El término “alquilfosfato” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere al grupo -OP(0)(OH)(OR), en donde R es alquilo, tal como se definió dicho término anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilfosfato incluyen: -OP(0)(OH)(OMe) y -0P(0)(0H)(0Et). El término “dialquilfosfato”, cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” se refiere al grupo -0P(0)(0R)(0R'), en donde R y R' pueden ser los mismos grupos alquilo o diferentes, o R y R' se pueden tomar juntos para representar alcanodiilo. Los ejemplos no limitantes de grupos dialquilfosfato incluyen: -0P(0)(0Me)2, -OP(0)(OEt)(OMe) y -0P(0)(0Et)2. Cuando cualquiera de estos terminos se utiliza con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado independientemente mediante -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3 -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3 -NHCH2CH3 -N(CH3)2 -C(0)NH2 -0C(0)CH3 o -S(0)2NH2.

El uso de la palabra “un” o “uno, una” cuando se utiliza junto con el término “que comprende” en las reivindicaciones y/o en la especificación, pueden significar “uno”, aunque también son consistentes con el significado de “uno o más”, “al menos uno” y “uno o más de uno”.

A lo largo de la presente solicitud, se utiliza el término “aproximadamente” para indicar que un valor incluye la variación inherente de error del dispositivo, el método que está siendo empleado para determinar el valor, o la variación que existe entre los sujetos de estudio.

Tal como se describe en la presente invención, un “auxiliar de quiralidad” se refiere a un grupo quirálico removible que tiene la capacidad de influenciar la estereoselectividad de una reacción. Los expertos en la téenica están familiarizados con dichos compuestos, y muchos están comercialmente disponibles.

Los términos “comprende”, “tiene” e “incluye” son verbos de enlace de extremo abierto. Cualquiera formas u oraciones de uno o más de estos verbos, tal como “que comprende”, “comprendiendo”, “tiene”, “que tiene”, “incluye”, “que incluye”, tambien son de extremo abierto. Por ejemplo, cualqu ier método que “comprenda”, “tenga” o “incluya” uno o más pasos, no se limita a poseer únicamente dichos uno o más pasos, y también cubre otros pasos no descritos.

El término “efectivo”, tal como se utiliza dicho término en la especificación y/o reivindicaciones, significa adecuado para lograr u n resultado deseado, esperado o proyectado. “Cantidad efectiva”, “cantidad terapéuticamente efectiva” o “cantidad farmacéuticamente efectiva” cuando se utiliza dentro del contexto de tratar a un paciente o sujeto con un compuesto, significa que dicha cantidad del compuesto, el cual, cuando se administra a un sujeto o paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad .

Tal como se describe en la presente invención, el término “I C50” se refiere a una dosis inhibidora que es el 50% de la respuesta máxima obtenida. Esta medida cuantitativa indica que tanto fármaco u otra sustancia en particular (inh ibidor) se necesita para inhibir un proceso biológico, bioq uímico o qu ímico determinado (o componente de un proceso, es decir, u na enzima, célula, receptor de célula o microorganismo) a la mitad .

U n “isómero” de un primer compuesto, es un compuesto separado en el cual cada molécula contiene los mismos átomos constituyentes q ue el primer compuesto, pero en donde difiere la config uración de dichos átomos en tres dimensiones.

Tal como se utiliza en la presente invención , el termino “paciente” o “sujeto” se refiere a un organismo de mamífero vivo, tal como un h umano, mono, vaca, oveja, cabra, perro, gato, ratón , rata, cerdo de gumea o especies transgénicas del mismo. En ciertas modalidades, el paciente o sujeto es un primate. Los ejemplos no limitantes de sujetos humanos son ad ultos, jóvenes, bebés y fetos.

Tal como se usa generalmente el término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a los compuestos, materiales , composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico notable, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos, órganos y/o fluidos corporales de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación , respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones excesivas, con una proporción beneficio/riesgo razonable.

Las “sales farmacéuticamente aceptables” significan sales de los compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, tal como se definió anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromh ídrico, ácido sulfúrico , ácido n ítrico, ácido fosfórico y similares; o con ácidos orgánicos tales como ácido 1 ,2- etanodisulfón ico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfon ico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-ene-1 -carboxílico), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-ene-1 -carboxílico, ácido acetico, ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos sulfúricos, ácidos sulfúricos aromáticos, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido láctico, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, acido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido alcanoico fen il-sustituido, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tertiaributilacético, ácido trimetilacético, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición base que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes tienen la capacidad de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de alumin io e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Deberá reconocerse que el anión o catión particular que forma parte de cualquier sal de la presente invención no es importante, siempre que la sal , como una totalidad, sea farmacológicamente aceptable. Los ejemplos adicionales de sales farmaceuticamente aceptables y sus métodos de preparación y uso se presentan en la Publicación de Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (Manual de Sales Farmacéuticas: Propiedades y Uso) (P . H . Stal & C. G . Wermuth eds. , Verlag Helvética Chimica Acta, 2002).

El término “transportador farmacéuticamente aceptable”, tal como se describe en la presente invención, significa un material , composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como u n rellenador líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante, implicado en llevar o transportar u n agente qu ímico.

El término “prevención” o “prevenir” incluye: ( 1 ) inhibir la generación de u na enfermedad en u n sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o predispuesto a la enfermedad , pero que aún no experimenta o muestra cualquiera o toda la patolog ía o sintomatolog ía de la enfermedad y/o (2) disminuir la generación de la patolog ía o sintomatolog ía de una enfermedad en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o pred ispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra cualquiera o toda la patolog ía o sintomatolog ía de la enfermedad.

El termino “profármaco” significa un compuesto que se puede convertir metabólicamente in vivo en u n inhibidor de acuerdo con la presente invención . El propio profármaco puede o no tener también actividad con respecto a la proteína objetivo determinada. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto que comprende un g rupo hidroxi como u n éster que se convierte med iante hidrólisis in vivo al compuesto hidroxi. Los ésteres adecuados que pueden ser convertidos in vivo en compuestos hidroxi , incluyen acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-p-hid roxinaftoato, gentisatos, isetionatos, d i-p-tuloiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos, qumatos, ésteres de aminoácidos y similares. Similarmente, un compuesto que comprende un grupo amina puede ser administrado como u na amida que se convierte mediante hid rólisis in vivo al compuesto amina.

U n “estereoisómero” o “isómero óptico” es u n isómero de un compuesto determinado en el cual se unen los mismos átomos a los mismos otros átomos, pero en donde difiere la configuración en d ichos átomos en tres dimensiones. Los “enantiómeros” son estereoisómeros de un compuesto determinado que son imágenes de espejo una de la otra, tipo manos izquierda y derecha. Los “diastereómeros” son estereoisómeros de un compuesto determinado que no son enantiómeros. Las moleculas quirálicas contienen un centro q uirálico, también referido como un estereocentro o centro estereogénico, el cual es cualq uier punto, aunque no necesariamente un átomo, en una molécula que contiene grupos de modo que un intercambio de cualquiera de dos grupos conduce a u n estereoisómero. En compuesto inorgánicos, el centro quirálico normalmente es un átomo de carbono, fósforo o azufre, aunque también es posible que otros átomos sean estereocentros en compuestos orgánicos e inorgánicos. U na molécula puede tener múltiples estereocentros, proporcionándoles muchos estereoisómeros. En compuestos cuyo estereoisomerismo se debe a centros estereogénicos tetrahédricos (por ejemplo, carbono tetrahédrico) , el número total de estereoisómeros hipotéticamente posible no excederá 2n , en donde n es el número de estereocentros tetrahéd ricos. Las moléculas con simetría frecuentemente tienen menos que el número máximo posible de estereoisómeros. Una mezcla 50:50 de enantiómeros es referida como una mezcla racémica. Alternativamente, una mezcla de enantiómeros puede ser enantioméricamente enriquecida de modo que un enantiómero esté presente en una cantidad mayor al 50% . Normalmente, los enantiómeros y/o diastereómeros pueden resolverse o separarse utilizando téenicas conocidas en el arte. Se contempla que para cualq uier estereocentro o eje de quiralidad para el cual no se ha definido la estereoqu ímica, dicho estereocentro o eje de q uiralidad pueda estar presente en su forma R, forma S o una mezcla de las formas R y S, incluyendo mezclas racemicas y no racémicas. Tal como se describe en la presente invención , la frase “sustancialmente libre de otros estereoisómeros” significa que las composiciones contienen £1 5% , más preferentemente £10% , incluso más preferentemente £5% , o lo más preferentemente £1 % de otro estereoisómero(s) .

El término “tratamiento” o “tratar” incluye ( 1 ) inhibir la enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o muestra la patolog ía o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, deteniendo el desarrollo adicional de la patolog ía y/o sintomatología (2) disminuir una enfermedad en un sujeto o paciente q ue está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, revirtiendo la patolog ía y/o sintomatología) y/o (3) llevando a cabo cualq uier disminución medióle en una enfermedad en un sujeto o paciente que está experimentando o mostrando la patolog ía o sintomatología de la enfermedad .

Otras de las abreviaturas aqu í utilizadas son como se indica a continuación : DMSO , sulfóxido de dimetilo; (COCI)2; cloruro de oxalilo; EtN3 o TEA, trietilamina ; DMAP, dimetilaminopiridina; Et20; éter dietílico; r?-PrCONH NH2; hid ra zina de ácido butírico; /-PrCONH N H2; hidriza de ácido isobutírico; c-PrCON H N H2; hidrazina de ácido carboxílico de ciclopropano; p-TsOH ; ácido p-toluensulfónico; DM F, dimetilformamida; EDCI, 1 -etil-3-(3-d imetilaminopropil)carbodiimida; NO , óxido n ítrico; ¡NOS, sintasa de óxido n ítrico inducible; COX-2, ciclooxigenasa-2; suero de bovino fetal FBS; I FNy o TNF-a, factor-a de necrosis de tumor; I L- 1 b , interleucina-1 b; HO-1 , oxigenasa de heme inducible.

Las definiciones anteriores anteceden cualquier definición en conflicto en cualq uiera de las referencias que esten incorporadas a la presente invención . El hecho de que ciertos términos se definan , sin embargo no deberá considerarse el hecho de que ciertos términos sean definidos, como indicativos de que cualquier término no definido es indefinido. Más bien , todos los términos utilizados se considera que describen la presente invención en términos de modo que un experto en la téenica pueda apreciar el alcance o práctica de la presente invención.

II. Compuestos y Métodos Si ntéticos Los compuestos proporcionados por la presente descripción se muestran anteriormente en la Breve Descripción de la I nvención , en las reivindicaciones y en las secciones que se encuentran más adelante. Se pueden elaborar utilizando métodos señalados en la sección de ejemplos. Los métodos pueden ser modificados adicionalmente y optimizados utilizando los principios y técnicas de la qu ímica orgánica tal como lo aplica un experto en la teenica. Dichos principios y técnicas se enseñan , por ejemplo, en la Publicación de March 's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure ( Química Orgánica Avanzada de March: Reacciones, Mecanismos y Estructura) (2007) , la cual está incorporada a la presente invención como referencia.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono o nitrógeno asimétricamente sustituidos, y pueden aislarse en una forma racémica u ópticamente activa . Por lo tanto, todas las formas q uirálicas, diastereoméricas, racémicas, formas epiméricas y todas las formas isoméricas geométricas de u na fórmula qu ímica están proyectadas, a menos que la estereoqu ímica o forma isomérica específica esté indicada en forma específica. Pueden surgir compuestos como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. En algunas modalidades, se obtiene un diastereómero simple. Los centros quirálicos de los compuestos de la presente invención pueden tener la configuración S o R.

Las fórmulas químicas utilizadas para representar los compuestos de la presente invención normalmente mostrarán sólo uno de los d iversos diferentes tautómeros posibles. Por ejemplo, se sabe que muchos grupos cetona existen en equilibrio con grupos enol correspondientes. Similarmente, existen muchos tipos de grupos imina en equilibrio con grupos enamina . Sin importar que tautómero se ilustre para un compuesto determinado, y sin importar cual es el más prevalente, están proyectados todos los tautómeros de una fórmula química determinada.

Los átomos que hacen los compuestos de la presente invención están proyectados para incluir todas las formas isotópicas de dichos átomos. Los compuestos de la presente invención incluyen los que tienen uno o más átomos que han sido isotópicamente modificados o enriquecidos, en particular los que tienen isótopos farmaceuticamente aceptables o los útiles para investigación farmacéutica. Los isótopos tal como aquí se utilizan , incluyen los átomos q ue tienen el mismo número atómico aunque diferente número de masa. A manera de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hid rógeno incluyen deuterio y tritio, y los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C . Similarmente, se contempla que uno o más átomos de carbono de un compuesto de la presente invención puedan ser reemplazados por un átomo(s) de silicón . Además, se contempla que uno o más átomo(s) de oxígeno de los compuestos de la presente invención pueden ser reemplazados por un átomo(s) de azufre o selenio.

Los compuestos de la presente invención también pueden existir en forma de profármaco. Dichos profármacos son conocidos para incrementar las numerosas cualidades deseables de los farmaceuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación , etc.) , los compuestos empleados en algunos métodos de la invención , si se desea, pueden ser suministrados en forma de fármaco. Por lo tanto, la presente invención contempla profármacos de compuestos de la presente invención , así como métodos para suministrar profármacos. Los profármacos de los compuestos empleados en la presente invención pueden ser preparados modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones sean separadas, ya sea con manipulación rutinaria o irt vivo , del compuesto de origen . Por consiguiente, los profármacos incluyen , por ejemplo, compuestos aqu í descritos en los cuales los grupos hidroxi, amino o carboxi se unen a cualquier grupo que , cuando el profármaco se administra a un sujeto, se separa para formar u n hidroxi, amino o ácido carboxílico, respectivamente.

Se deberá reconocer que el anión o catión particular que forman parte de cualquier sal de la presente invención no son importantes, siempre que las sales, como una totalidad , sean farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos adicionales de las sales farmacéuticamente aceptables y sus métodos de preparación y uso se presentan en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (Manual de Sales Farmacéuticas: Propiedades y Uso) (2002), el cual está incorporado a la presente invención como referencia.

Deberá reconocerse en forma adicional que los compuestos de la presente invención incluyen los que han sido modificados en forma adicional para comprender sustituyentes q ue se pueden convertir a hidrógeno in vivo. Esto incluye los grupos que pueden ser convertibles a un átomo de hidrógeno mediante medios enzimológicos o qu ímicos que incluyen pero no se limitan a, hid rólisis y hidrogenólisis. Los ejemplos incluyen grupos hidrolizables tal como grupos acilo, grupos que tienen un grupo oxicarbonilo, residuos de aminoácido, residuos de peptido, o-nitrofenilsulfenilo, trimetilsililo, tetrahid ropiranilo, difenilfosfinilo, y similares. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo y similares. Los ejemplos de grupos que tienen un g rupo oxicarbonilo incluyen etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo (-C(O)0C(CH3)3, Boc), benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 3-(p-toluenosulfonil)etoxicarbonilo, y similares. Los residuos de aminoácido adecuados incluyen pero no se limitan a residuos de Gly (glicina) , Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (ácido aspártico) , Cys (Cisteína) , Glu (ácido glutámico) , His (histidina) , lie (isoleucina), Leu (leucina), Lys (lisina) , Met (metion ina) , Phe (fenilalanina), Pro (prolina), Ser (serina) , Thr (treonina) , Trp (triptofan) , Tyr (tirosina), Val (valina), Nva (norvalina) , Hse (homoserina), 4-Hyp (4-h idroxiprolina), 5-Hyl (5-hidroxilisina) , Orn (ornítina) y b-Ala. Los ejemplos de residuos de aminoácido adecuados también incluyen residuos de aminoácido que son protegidos con un grupo de protección. Los ejemplos de grupos de protección adecuados incluyen los normalmente empleados en síntesis de peptido, incluyendo grupos acilo (tal como formilo y acetilo) , g rupos arilmetoxicarbonilo (tal como benciloxicarbon ilo y p-n itrobenciloxicarbonilo), g rupos fer-butoxicarbonilo (-C(O)OC(CH3)3, BOC) , y similares. Los residuos de péptido adecuados residuos de péptido que comprenden dos a cinco residuos de aminoácido. Los residuos de estos aminoácidos o péptidos pueden estar presentes en configuraciones estereoquímicas de la forma D, la forma L, o una mezcla de las mismas. Además, el residuo de aminoácido o péptido puede tener un átomo de carbono asimétrico. Los ejemplos de residuos de aminoácido adecuado q ue tiene un átomo de carbono asimétrico incluyen residuos de Ala, Leu , Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr y Tyr. Los residuos de péptido que tienen un átomo de carbono asimétrico incluyen residuos de péptido que tienen uno o más residuos de aminoácido constituyentes que tienen un átomo de carbono asimétrico. Los ejemplos de grupos de protección de amino adecuados incluyen los normalmente empleados en síntesis de péptido, incluyendo grupos acilo (tal como formilo y acetilo) , grupos arilmetoxicarbonilo (tal como benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo) , grupos ter-butoxicarbonilo (-C(0)OC(CH3)3), y similares. Otros ejemplos de sustituyentes “q ue se pueden convertir a hidrógeno ¡n vivo” incluyen grupos h idrogenolizables red uctivamente eliminables. Los ejemplos de g rupos hidrogenolizables red uctivamente eliminables incluyen pero no se limitan a grupos arilsulfonilo (tal como o-toluenosulfonilo); grupos metilo sustituidos con fenilo o benciloxi (tal como bencilo, tritilo y benciloximetilo); grupos arilmetoxicarbonilo (tal como benciloxicarbonilo y o-metoxi-benciloxicarbonilo) ; y grupos haloetoxicarbonilo (tal como b,b, b-tricloroetoxicarbonilo y b-yodoetoxicarbonilo).

Los compuestos de la presente invención tambien pueden tener la ventaja de que sean más eficaces que, sean menos tóxicos que o sean de acción más prolongada que, sean más potentes que, produzcan menos efectos secu ndarios que, sean absorbidos más fácilmente que, y/o tengan mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor despeje) que y/o tengan otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas con respecto a los compuestos conocidos en la téenica anterior, si se utilizan en las indicaciones aquí manifestadas o de otra forma .

I II. Actividad Biológica Resultados de ensayo para la supresión de la producción NO inducida por I FNy se muestran para varios de los compuestos de la presente invención en la tabla I que se encuentra a contin uación . En la columna del lado derecho de esta tabla bajo el encabezado de RAW264.7, los resultados se comparan con los de metilo de bardoxolona (RTA 402, C DDO-Me). Los detalles con respecto a este ensayo se proporcionan en la sección de Ejemplos que se encuentra más adelante.

M > Oí O Oí o OI Tabla 1. Supresión sin Producción de IFNY Inducido .

. - - N> M OI O OI O oí .

- . · - G? Oí N O3 Oí Oí .

. IV Enfermedades Asociadas con Inflamación y/o Tensión Oxidativa La inflamación es u n proceso biológico que proporciona resistencia a organismos infecciosos o parasitarios y la reparación del tejido dañado. La inflamación está caracterizada comúnmente por vasodilatación localizada, enrojecimiento, hinchazón y dolor, el reclutamiento de leucocitos en el sitio de infección o lesión , la producción de citocinas inflamatorias tales TN F-a y I L-1 , y la producción de especies de oxígeno o nitrógeno reactivas tal como peróxido de hidrógeno, superóxido y peroxinitrito. En las etapas posteriores de inflamación , la remodelación del tejido, la angiogenesis, y la formación de cicatriz (fibrosis) puede ocu rrir como parte del proceso de curación de herida. Bajo circunstancias normales, la respuesta inflamatoria es regulada y temporal, y se resuelve en una forma orquestada una vez que la infección o lesión ha sido tratada en forma adecuada. Sin embargo, la inflamación aguda puede volverse excesiva y poner en riesgo la vida si fallan los mecanismos reguladores. Alternativamente, la inflamación puede volverse crónica y originar daño del tej ido acumulativo o complicaciones sistémicas. Con base en al menos la evidencia presentada anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para el tratamiento o prevención de inflamación o enfermedades asociadas con inflamación.

M uchas enfermedades humanas severas e intratables implican desregulación de los procesos inflamatorios, incluyendo enfermedades tal como cáncer, ateroesclerosis, y diabetes, las cuales no eran tradicionalmente vistas como condiciones inflamatorias. En el caso de cáncer, los procesos inflamatorios están asociados con la formación , progreso y metástasis y resistencia del tumor a la terapia. La ateroesclerosis, vista mucho tiempo como un trastorno del metabolismo de lípidos, ahora se entiende que es principalmente una condición inflamatoria, con macrófagos activados que desempeñan un papel importante en la formación y ruptura eventual de las placas ateroescleróticas. La activación de las trayectorias de señalización inflamatorias tambien ha mostrado desempeñar u n papel importante en el desarrollo de la resistencia a insulina, así como en el daño de tejido periférico asociado con hiperglicemia diabética . La producción excesiva de las especies de oxígeno reactivo y las especies de nitrógeno reactivas tal como superóxido, peróxido de hid rógeno, óxido nítrico, y peroxinitrito es una marca característica de las condiciones inflamatorias. La evidencia de la producción de peroxinitrito desregulada ha sido reportada en una amplia variedad de enfermedades (Szabo et at, 2007; Schulz et at, 2008; Forstermami, 2006; Rail , 2007) .

Las enfermedades autommu ne, tal como artritis reumatoide, lupus, psoriasis, y esclerosis múltiple implican la activación inadecuada y crónica de procesos inflamatorios en tejidos afectados, que surgen de la disfunción de mecanismos de autoreconocimiento y respuesta versus no autoreconocimiento y respuesta del sistema inmu ne. Las enfermedades neu rodegenerativas, tal como enfermedades de Alzheimer y Parkinson, el daño neural está correlacionado con la activación de microglia y niveles elevados de proteínas promflamatorias tal como sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS). La falla crónica de órganos tal como falla renal, falla cardiaca , falla de h ígado y enfermedad pulmonar obstructiva crónica están asociadas cercanamente con la presencia de tensión oxidativa e inflamación crónica, que cond ucen al desarrollo de fibrosis y la perdida eventual de fu nción de órganos. La tensión oxidativa en células endoteliales vasculares, q ue revisten los vasos sangu íneos mayores y menores, puede conducir a disfunción endotelial y se considera como u n factor contribuyente importante en el desarrollo de enfermedad cardiovascular sistémica, complicaciones de d iabetes, enfermedad de riñón crónica y otras formas de falla de órganos, y un número de otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento incluyendo enfermedades degenerativa del sistema nervioso central y retina.

M uchos otros trastornos implican tensión oxidativa e inflamación en tejidos afectados, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad inflamatoria de la piel; mucositis relacionada con terapia de radiación y quimioterapia; enfermedades de los ojos tales como uveítis, glaucoma, degeneración macular, y diversas formas de retinopatía; falla y rechazo de trasplante; lesión de isquemia-reperfusión ; dolor crónico; condiciones degenerativas de huesos y articu laciones que incluyen osteoartritis y osteoporosis; asma y fibrosis qu ística; trastornos de convulsiones; y condiciones neuropsiq uiátricas incluyendo esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, trastorno de tensión postraumática, trastornos de deficit de atención , trastornos de espectro de autismo y trastornos de la alimentación tal como anorexia nerviosa. La desregulación de las trayectorias de señalización inflamatorias se considera como un factor importante en la patología de enfermedades de desgaste muscular incluyendo distrofia muscular y varias formas de caq uexia.

U na variedad de trastornos ag udos que ponen en riesgo la vida también implican señalización inflamatoria desreg ulada incluyendo falla de órganos aguda que implican el páncreas, riñones, h ígado o pulmones, infarto del miocardio, o síndrome coronario ag udo, ataq ue, choque séptico, trauma, quemadu ras severas y anafilaxis.

M uchas complicaciones de enfermedades infecciosas también implican desreg ulación de respuestas inflamatorias. Aunque una respuesta inflamatoria puede exterminar patógenos invasores, una respuesta inflamatoria excesiva también puede ser muy destructiva y en algunos casos puede ser la fuente principal de daño en tejidos infectados. Además, una respuesta inflamatoria excesiva también puede cond ucir a complicaciones sistémicas debido a la sobreprod ucción de citocinas inflamatorias tal como TNF-a y I L-1 . Esto se considera un factor importante en la mortalidad que surge por influenza severa, síndrome respiratorio agudo severo y sepsis.

La expresión aberrante o excesiva ya sea de ¡ NOS o ciclooxigenasa-2 (COX-2) ha estado implicada en la patogénesis de muchos procesos de enfermedad . Por ejemplo, queda claro que NO es un mutageno potente (Tamir y T ansiebaum , 1996) , y que el óxido nítrico también puede activar COX-2 (Salvemini et at, 1 994). Además, existe un incremento marcado en iNOS en tumores de colon de rata inducidos por carcinogen , azoximetano (Takahashi el at, 1997) . Una serie de análogos triterpenoides sintéticos de ácido oleanólico ha mostrado ser poderosos inhibidores de procesos inflamatorios celulares, tal como la inducción de I FN-g o sintasa de óxido n ítrico inducible (¡NOS) y de COX-2 en macrófagos de ratón. Ver las Publicaciones de Honda el at (2000a) ; Honda el at (2000b) , y Honda el at (2002) , las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia.

En un aspecto, los compuestos aquí descritos están caracterizados por su capacidad de inhibir la producción de óxido nítrico en células RAW 264.7 derivadas de macrófagos inducidas mediante la exposición a g-interferón. Están caracterizados en forma adicional por su capacidad de inducir la expresión de proteínas antioxidantes tal como NQ01 y reducir la expresión de proteínas promflamatorias tales como COX-2 y sintasa de óxido nítrico inducible (¡NOS) . Estas propiedades son relevantes para el tratamiento de u na amplia variedad de enfermedades y trastornos que implican tensión oxidativa y desregu lación de procesos inflamatorios que incluyen cáncer, complicaciones por exposición del cuerpo localizada o total a radiación de ionización , mucositis que resulta de terapia de radiación o quimioterapia, enfermedades autoinmune, enfermedades cardiovasculares que incluyen ateroesclerosis, lesión de isquemia-reperfusión , falla de órganos aguda y crónica incluyendo falla renal y falla cardiaca, enfermedades respiratorias, diabetes y complicaciones de diabetes, alergias severas, rechazo de trasplante, enfermedad de injerto versus huesped, enfermedad neu rodegenerativas, enfermedad de los ojos y retina, dolor agudo y crónico, enfermedades degenerativas de los huesos incluyendo osteoartritis y osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, dermatitis y otras enfermedades de la piel, sepsis, quemaduras, trastornos de convulsiones y trastornos neuropsiquiátricos.

Sin pretender limitarse a la teoría, la activación de la trayectoria antioxidante/anti-inflamatoria Keap1 /Nrf2/ARE se considera que está implicada tanto en las propiedades anti inflamatorias como anti-carcinogenicas de los compuestos aquí descritos.

En otro aspecto, los compuestos aquí descritos pueden utilizarse para tratar a un sujeto que tiene una condición originada por niveles elevados de tensión oxidativa en uno o más tejidos. La tensión oxidativa resulta de los niveles normalmente altos o prolongados de especies de oxígeno reactivas tal como superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico, y peroxinitrito (formado mediante reacción de óxido nítrico y superóxido) . La tensión oxidativa puede estar acompañada ya sea por inflamación aguda o crónica . La tensión oxidativa puede ser originada por d isfunción mitocondrial, por activación de células inmune tal como macrófagos, y neutrófilos, por exposición aguda a un agente externo tal como radiación de ionización o un agente de quimioterapia citotóxico (por ejemplo, doxorubicina) , por trauma u otra lesión de tejido aguda , por isquemia/reperfusión, por circulación deficiente o anemia, por hipoxia o hiperoxia localizado sistémica, por niveles elevados de citocinas inflamatorias y otras proteínas relacionadas con la inflamación , y/o por otros estados fisiológicos anormales tal como hiperglicemia o hipoglicemia.

En modelos animales de muchas condiciones, la estimulación de la expresión de la oxigenasa herne inducible (HO-1 ), un gen objetivo de la trayectoria Nrf2 , ha mostrado tener un efecto terapeutico significativo incluyendo modelos de infarto al miocardio, falla renal , falla y rechazo de trasplante, ataque, enfermedad cardiovascular, y enfermedad autommu ne (por ejemplo, Sacerdoti et al, 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach , 2006; Araujo et al , 2003; Liu et al, 2006; Ishikawa et al, 2001 ; Kruger et al, 2006; Satoh et al, 2006; Zhou et al, 2005; Morse y Choi , 2005; Morse y Choi , 2002). Esta enzima rompe el herne en hierro, monóxido de carbono (CO), y biliverdina (que subsecuentemente se convierte a la molécula antioxidante potente, bilirrubina).

En otro aspecto, los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar para prevenir o tratar daño a tejido o falla de órganos, aguda o crónica, que resulta de la tensión oxidativa exacerbada por inflamación . Los ejemplos de enfermedades que fallan en esta categoría incluyen: falla cardiaca, falla de h ígado, falla y rechazo del trasplante, falla renal , pancreatitis, enfermedades fibróticas del pulmón (fibrosis quística, COPD, y fibrosis pulmonar idiopática, entre otras), diabetes (incluyendo complicaciones), ateroesclerosis, lesión de isquemia-reperfusión, glaucoma, ataque, enfermedad autoinmune, autismo, degeneración macular y distrofia muscular. Por ejemplo, en el caso de autismo, los estudios sugieren que la tensión oxidativa incrementada en el sistema nervioso central puede contribuir al desarrollo de la enfermedad (Chauhan y Chauhan , 2006).

La evidencia tambien liga la tensión oxidativa y la inflamación al desarrollo y patolog ía de muchas otras enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo trastornos psiquiátricos tal como psicosis, depresión mayor y trastorno bipolar, trastornos de convulsiones tal como epilepsia; síndrome de dolor y sensoriales tal como mig raña, dolor neuropático o tinnitus; y síndromes de comportamiento tal como trastorno de déficit de atención . Ver por ejemplo, las Publicaciones de Dickerson et al, 2007; Hanson et al , 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al , 2007; Dudhgaonkar el al, 2006; Lee et al , 2007; Morris et al, 2002 ; Ruster et al, 2005; Mclver et al, 2005; Sarchielli et al , 2006; Kawakami et al, 2006; Ross et al , 2003, las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia. Por ejemplo, los niveles elevados de citocinas inflamatorias, incluyendo TN F , interferón-g, y IL-6, están asociada con enfermedad mental mayor (Dickerson et al . , 2007) . La activación microglial también ha estado ligada a enfermedad mental mayor. Por consiguiente, la desreg ulación de citocinas inflamatorias y la inhibición de la activación excesiva de microglia pueden ser benéficas en pacientes de esquizofrenia, depresión mayor, trastorno bipolar, trastornos de espectro-autismo y otros trastornos neurosiquiátricos.

Por consiguiente, en patolog ías q ue implican tensión oxidativa sola o tensión oxidativa exacerbada por inflamación, el tratamiento puede comprender administrar un sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención , tal como los descritos anteriormente o a lo largo de la presente especificación. El tratamiento puede administrarse en forma preventiva, antes de un estado predecible de tensión oxidativa (por ejemplo, trasplante de órganos o la administración de la terapia de radiación a un paciente con cáncer) , o puede administrarse terapéuticamente en preparaciones que implican tensión oxidativa e inflamación establecida.

Los compuestos aquí descritos pueden aplicarse generalmente al tratamiento de condiciones inflamatorias tal como sepsis, dermatitis, enfermedad autommune y osteoartritis. En un aspecto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar dolor inflamatorio y/o dolor neuropático, por ejemplo, induciendo Nrf2 y/o inhibiendo N F-KB .

En algunas modalidades, los compuestos aquí descritos se pueden utilizar en el tratamiento y prevención de enfermedades tales como cáncer, inflamación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson , esclerosis múltiple, autismo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedades autoinmune tal como artritis reumatoide, lupus, enfermedad de Crohn y psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, otras enfermedades cuyo patogénesis se considera que implica la producción excesiva ya sea de óxido nítrico o prostaglandinas, y patologías que implican tensiones oxidativas sola o tensión oxidativa exacerbada por inflamación .

Otro aspecto de la inflamación es la producción de prostaglandinas inflamatorias tal como prostaglandina E. Estas moleculas promueven el vasodilatación , extravasación de plasma , dolor localizado, temperatu ra elevada y otros síntomas de inflamación . La forma inducible de la enzima COX-2 está asociada con su producción , y los altos niveles de COX-2 se encuentran en tejidos inflamados. En consecuencia, la inhibición de COX-2 puede liberar muchos síntomas de inflamación y una cantidad de fármacos anti-inflamatorios importantes (por ejemplo, ibuprofeno y celecoxib) actúan inhibiendo la actividad de COX-2. Sin embargo, la investigación reciente ha demostrado que una clase de prostaglandinas de ciclopentenona (cyPGs) (por ejemplo, prostaglandina J2 1 5-desoxi, a.k.a. PGJ2) desempeña un papel importante en estimular la resolución orquestada de inflamación (por ejemplo, Rajakariar et al, 2.007). COX-2 también está asociada con la producción de prostaglandinas de ciclopentenona. En consecuencia , la inhibición de COX-2 puede interferir con la resolución total de la inflamación , promoviendo potencialmente la persistencia de células inmune activadas en tejidos y conduciendo a inflamación crónica “ardorosa”. Este efecto puede ser responsable de la incidencia incrementada de la enfermedad cardiovascular en pacientes que utilizan inhibidores de COX-2 selectivos durante períodos de tiempo prolongados.

En un aspecto, los compuestos aq uí descritos pueden utilizarse para controlar la producción de citocinas promflamatorias dentro de la celula , activando selectivamente los residuos de cisteína reguladores (RCRs) en proteínas que regulan la actividad de los factores de transcripción sensibles redox. La activación de RCRs mediante cyPGs ha mostrado iniciar un programa proresolución en donde la actividad del antioxidante y factor de transcripción citoprotector Mrf2 se induce potentemente y las actividades de los factores de transcripción prooxidantes y proinflamatorios NF-kB y STATs se suprimen. En algunas modalidades, esto incrementa la producción de moléculas antioxidantes y reductores (NQOL HQ-1 , SODL g-GCS) y disminuye la tensión oxidativa y la producción de moléculas prooxidantes y proinflamatorias (¡NOS, COX-2, TN F-a). En alg unas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden originar células que captan el evento inflamatorio para revertirlo a un estado no inflamatorio promoviendo la resolución de inflamación y limitando el daño de tejido excesivo al receptor.

V. Form ulaciones Farmacéuticas y Rutas de Administración Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a través de una variedad de métodos, por ejemplo, en forma oral o mediante inyección (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal , etc.) . Dependiendo de la ruta de administración , los compuestos activos deben ser recubiertos en una material para proteger el compuesto de la acción de ácidos y otras condiciones naturales que pueden desactivar el compuesto inactivo. Tambien se pueden administrar mediante perfusión/infusión continua de u n sitio enfermo o herido.

Para administrar el compuesto terapéutico, a través de administración además de parenteral, puede ser necesario cubrir el compuesto con, o coadministrar el compuesto con , un material para evitar su desactivación . Por ejemplo, el compuesto terapéutico puede ser administrado a un paciente en un transportador adecuado, por ejemplo, liposomas o un diluyente. Los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones amortiguadoras salinas y acuosas. Los liposomas incluyen emulsiones en agua en aceite en agua CGF, así como liposomas convencionales (Strejan el al ., 1984) .

El compuesto terapéutico también puede administrarse en forma parenteral, intraperitoneal, intraespinal e intracerebral. Las dispersiones se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones de almacenamiento y uso ordinarias, estas preparaciones pueden contener u n conservador para evitar el crecimiento de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen : soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) , dispersiones, y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables esteriles. Ver por ejemplo, la Solicitud de Patente Norteamericana de J . Zhang , titulada “Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release Oral Dosage Compositions”, (Dispersiones Sólidas Amorfas de CDDO-Me para Composiciones de Dosificación Oral de Liberación Retardada) , presentada el 13 de febrero del 2009, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto en que exista una fácil capacidad de inyección. Debe ser estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos. El transportador puede ser un solvente o medio de dispersión q ue contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (tal como, glicerol, propilenglicol , y polietilenglicol líquido y similar), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez adecuada , por ejemplo, a través del uso de un recubrimiento tal como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso de dispersión y mediante el uso de tensoactivo. La prevención de acción de microorganismos puede lograrse a través de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol , ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, puede ser preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcar, cloruro de sodio o polialcoholes tal como manitol y sorbitol , en la composición . La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción , por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.

Se pueden preparar las soluciones inyectables esteriles incorporando el compuesto terapéutico en la cantidad requerida en un solvente adecuado con uno o u na combinación de ingredientes descritos anteriormente, según se req uiera, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las d ispersiones se preparan incorporando el compuesto terapéutico en un transportador estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ing redientes requeridos de los descritos anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío y secado por congelación que produce un polvo del ingrediente activo (por ejemplo, el compuesto terapéutico) más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente filtrada estéril del mismo.

El compuesto terapéutico puede ser administrado en forma oral , por ejemplo, con un diluyente inerte o un transportador comestible asimilable. El compuesto terapéutico y los otros ingredientes también pueden contenerse en una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda, comprimirse en tabletas o incorporarse directamente en la dieta del sujeto. Para administración terapeutica oral, el compuesto terapéutico puede incorporarse con excipientes y utilizarse en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, grajeas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. El porcentaje de compuestos terapéuticos en las composiciones y preparaciones pueden , por supuesto puede variar. La cantidad de compuesto terapéutico en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que obtendrá una dosificación adecuada.

Es especialmente conveniente formular composiciones parenterales de dosificación unitaria para la facilidad de administración y uniformidad de la dosificación . La forma de dosificación unitaria tal como aquí se utiliza, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos que serán tratados; cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de compuesto terapéutico calculada para producir el efecto terapéutico deseado en la asociación con el transportador farmacéutico requerido. La especificación de las formas de dosificación unitaria de la presente invención son dictadas por y dependen directamente de (a) las característica únicas del compuesto terapéutico y el efecto terapéutico particular que se va a lograr, (b) las limitaciones inherentes en la téenica y la generación de compuestos tal como un compuesto terapéutico para el tratamiento de u na condición seleccionada en un paciente.

El compuesto terapeutico también se puede administrar en forma tópica a la piel , ojos y mucosas. Alternativamente, si se desea una administración local a los pulmones, el compuesto terapéutico puede administrarse mediante inhalación en u na formulación de polvo seco o aerosol.

Los compuestos activos se administran en una dosificación terapéuticamente efectiva suficiente para tratar una condición adecuada con una condición en un paciente. Por ejemplo, la eficacia de un compuesto puede ser evaluada en un sistema de modelo animal que puede ser predictivo de la eficacia en el tratamiento de la enfermedad en humanos, tal como los sistemas modelo mostrados en los ejemplos y dibujos.

La cantidad de dosificación real de un compuesto de la presente descripción o una composición que comprende un compuesto de la presente descripción administrada a u n sujeto puede determinarse mediante factores físicos o fisiológicos tal como la edad , sexo, peso corporal , severidad de la condición, el tipo de enfermedad que está siendo tratada, las intervenciones terapéuticas previas o concurrentes, la idiopatía del sujeto y la ruta de administración . Estos factores pueden ser determinados por un experto en la téenica. El practicante responsable de la administración , normalmente determinará la concentración del ¡ngrediente(s) activo en la composición y la dosis(s) adecuada para el sujeto individual. La dosificación puede ajustarse a través del médico del individuo en el caso de cualquier combinación .

U na cantidad efectiva normalmente variará de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 1000 mg/kg, de aproximadamente 0.01 mg kg hasta aproximadamente 750 mg/kg , de aproximadamente 1 00 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg , de aproximadamente 1 .0 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg kg , de aproximadamente 10.0 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg en una o más administraciones de dosis diarias, du rante uno o varios d ías, dependiendo del curso del modo de administración y los factores descritos anteriormente. Otros rangos de dosificación adecuado incluyen 1 mg a 10000 mg por d ía , 100 mg a 10000 mg por día , 500 mg a 10000 mg por día, y 500 mg a 1000 mg por día. En algunas modalidades particulares, la cantidad es menor a 1 0,000 mg por día con un rango de 750 mg a 9000 mg por día.

La cantidad efectiva puede ser menor a 1 mg/kg/d ía, menor a 500 mg/kg/d ía, menor a 250 mg/kg/día , menor a 100 mg/kg/día , menor a 50 mg/kg día, menor a 25 mg/kg/día o menor a 10 mg/kg/día. Alternativamente puede estar dentro del rango de 1 mg/kg/d ía a 200 mg/kg d ía . Por ejemplo, con respecto al tratamiento de pacientes diabeticos, la dosis unitaria puede ser una cantidad que reduzca la glucosa en la sangre en al menos el 40% en comparación con un sujeto no tratado. En otra modalidad, la dosis u nitaria es una cantidad que reduce la glucosa en la sangre a un nivel que es ± 10% del nivel de glucosa en la sangre de un sujeto no diabetico.

En otros ejemplos no limitantes, una dosis también puede comprender de aproximadamente 1 micro-gramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 microg ramo/kg/peso corporal, aproximadamente 10 microgramo/kg/peso corporal, aproximadamente 50 microgramo/kg/peso corporal, aproximadamente 100 microgramo/kg/peso corporal, aproximadamente 200 microgramo/kg/peso corporal, aproximadamente 350 microg ramo/kg/peso corporal, aproximadamente 500 microgramo/kg/peso corporal, aproximadamente 1 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 10 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 50 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 1 00 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 200 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 350 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 500 miligramo/kg/peso corporal, hasta aproximadamente 1000 mg/kg/peso corporal o más para administración , y cualquier rango derivable de los mismos. Los ejemplos no limitantes de un rango derivable de los números aquí descritos, es de aproximadamente 5 mg/kg/peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg peso corporal, aproximadamente 5 microgramo kg/peso corporal hasta aproximadamente 500 milig ramo/kg/peso corporal etc. , se pueden administrar con base en los números descritos anteriormente.

En ciertas modalidades, una composición farmaceutica de la presente descripción puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.1 % de un compuesto de la presente descripción. En otras modalidades, el compuesto de la presente descripción puede comprender entre aproximadamente 2% hasta aproximadamente 75% del peso de la u nidad, o entre aproximadamente 25% hasta aproximadamente 60% , Por ejemplo, y cualquier rango de ah í derivable.

Las dosis simples y múltiples de los agentes están contempladss. Los intervalos de tiempo deseados para el suministro de dosis múltiples pueden determinarse a través de un experto en la téenica que emplea no más que experimentación de rutina . Como un ejemplo, a los sujetos se les puede suministrar dos dosis diarias en intervalos de aproximadamente 12 horas. En algunas modalidades, el agente se administra una vez al d ía.

El agente(s) puede administrarse sobre un prog rama de rutina. Tal como se utiliza en la presente invención , un programa de rutina se refiere a un período de tiempo diseñado predeterminado. El programa de rutina puede comprender períodos de tiempo q ue son idénticos o que difieren en longitud, siempre que el programa sea predeterminado. Por ejemplo, el programa de rutina puede implicar administración dos veces al d ía, diario, cada dos d ías, cada tres días, cada cuatro d ías, cada cinco días, cada seis días, una base semanal, una base mensual o cualquier n úmero de días o semanas entre ellos. Alternativamente, el prog rama de rutina predeterminado puede implicar administración en una base de dos veces al día du rante la primera semana , seguido de una base diaria durante varios meses, etc. En otras modalidades, la presente invención proporciona q ue el agente(s) pueda tomarse en forma oral y que su programación dependa o no de la ingesta de alimentos. Por lo tanto, por ejemplo, el agente se puede tomar cada mañana y/o cada noche, sin importar de cuando el sujeto come o comerá.

VI. Terapia de Combinación Además de utilizarse como una monoterapia, los compuestos de la presente invención tambien encuentran uso en terapias de combinación . La terapia de combinación efectiva puede lograrse con una sola composición o formulación farmacológica que incluya ambos agentes, o con dos distintas composiciones o formulaciones, administradas al mismo tiempo, en donde una composición incluye un compuesto de la presente invención , y la otra incluye el segu ndo agente(s). Alternativamente , la terapia puede preceder o seguir el otro tratamiento de agente mediante intervalos que fluctúan de minutos a meses.

Los ejemplos no limitantes de dicha terapia de combinación incluyen la combinación de uno o más compuestos de la presente invención con otro agente, u n agente antiinflamatorio, un agente quimioterapeutico, terapia de radiación , un antidepresivo, un agente antipsicótico, un agente anticonvulsivo, un estabilizador del humor, u n agente antiinfeccioso, un agente anti-hipertensión , un agente que disminuye el colesterol u otro modulador de lípidos de sang re, un agente que promueve la pérdida de peso, un agente antitrombótico, un agente para tratar o prevenir eventos tales como infarto al miocardio o ataque, un agente antidiabético, un agente para reducir el rechazo al trasplante o enfermedad de injerto versus huésped , un agente anti-artrítico, un analgésico, u n agente anti-asmático, u otro tratamiento para enfermedades respiratorias, o un agente para el tratamiento o prevención de trastornos de la piel. Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con agentes diseñados para mejorar la respuesta inmune del paciente a cáncer incluyendo (pero sin limitarse a) vacunas de cáncer. Ver la Publicación de Lu et at (201 1 ), la cual está incorporada a la presente invención como referencia.

Vil. Ejemplos Se incluyen los siguientes ejemplos para demostrar las modalidades preferidas de la presente invención . Los expertos en la téenica deberán apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos q ue se encuentran a continuación representan teenicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la presente invención , y por lo tanto se puede considerar que constituye los modos preferidos de su práctica. Sin embargo, los expertos en la técn ica, a la luz de la presente descripción , deberán apreciar que se pueden realizar muchos cambios en las modalidades específicas que se describen y que se obtendrá aú n u n resultado igual o similar sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención .

Métodos y Materiales Producción de Óxido Nítrico y Ensayo Viabilidad Celular.

Se revistieron macrófagos de ratón RAW264.7 en placas de 96 depósitos en 30,000 células/depósitos por triplicado en RPMJ 1640 + 0.5% FBS y se incubaron a una temperatura de 37°C con 5% CO2. Al siguiente día , las células se trataron previamente con fármaco DMSO (rango de dosis de 0-200nM) du rante 2 horas, y posteriormente se trataron con I FNy de ratón recombinante (R&D Systems) durante 24 horas. Se determinó la concentración de Óxido Nítrico en el medio utilizando el sistema de reactivo G riess (Promega) . Se determinó la viabilidad celular utilizando el reactivo WST-1 (Roche) . Los valores IC50 fueron determinados con base en la supresión de la producción de Ácido N ítrico inducida I FNy normalizada para la viabilidad celular.

Ensayo de Reportero de Luciferasa NQOI -ARE Este ensayo permite la evaluación cuantitativa de la actividad endógena del factor de transcripción Nrf2 en celulas de mam ífero cultivadas. La expresión de luciferasa de luciérnaga del plásmido reportero de luciferasa NQ01 -ARE se controla mediante el enlace de N rf2 a una secuencia incrementadora específica que corresponde al elemento de respuesta antioxidante (ARE) que fue identificada en la región promotora del gen NADPH : oxidoreductasa de qumona 1 ( NQO I ) (Xie el al. , 1995) . El plásmido se construye insertando u na secuencia: 5'- CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3' (SEQ I D NO: 1 ) que comprende NQ01 -ARE h umano en el vector pLuc-MCS utilizando sitios de clonación Hindlll/Xhol (GenScript Corp. , Piscaiaway, NJ). El ensayo se lleva a cabo en células H uH7, mantenidas en DM EM (Invitrogen) suplementado con 10% FBS y 100 U/ml (cada u no) de penicilina y estreptomicina . Para el ensayo, las células se revistieron en placas de 96 depósitos en 1 7,000 células por depósito. Veinticuatro horas después, las células se co-transfectaron con 50 ng cada uno de plásmido reportero de NQ01 -ARE y plásmido pRL-TK utilizando reactivo de transfección de Lipofectamina 2.000 (I nvitrogen) . El plásmido pRL-TK expresa constitutivamente luciferasa de Renilia y se utiliza como un control interno para la normalización de n iveles de transfección . Treinta horas después de la transfección , las celulas se trataron con compuestos (en concentraciones que fluctúa de 0 a 1 mM) durante dieciocho horas. Se ensayó la actividad de lucifersa de Luciérnaga y Renila mediante Ensayo de Luciferasa Dual-Glo (Promega Corp. , Madison , Wl) , la señal de luminiscencia se mide en un luminómetro L-Max I I (Molecular Devices). Se normalizó la actividad de luciferasa de luciérnaga para la actividad de Renila, y se calculó la inducción de la multiplicación con respecto a un control de veh ículo (DMSO) de la actividad de la luciérnaga normalizada. La ind ucción de multiplicación en la concentración de 62.5 n M se utiliza para comparar las potencias relativas de los compuestos para inducir la actividad de trascripción Nrf2. Ver la Publicación de Xie et al , 1 995, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. r Esquema 1 Esquemas Sinteticos, Reactivos y Producciones · - i : .

; Reactivos y condiciones (a) (€ a; 30 mili.97 %: fe) /HTSOH, tolueno, reflujo, 1,5 h, 74 Reactivos y condiciones: {a> í-T»r€C) MHH2, EtjR€%<¾?, ta, 2.5 h» 982¾ 0¾ TsQfI, tolueno, reflujo, 2 83%. . - i w Reactivos y condiciones: €?¾>?¾ ta, 3 ¾» 91%; (b) XTsOfí, tolueno, reflujo .

I? r en o en en Esquema 5 -vi en Reactivos y condiciones: Ca p¾OCe2G0 H: ¾f ¾tjNr€!¾<¾» la, 3.5 i¾ ¾#¾; <t>) F-TsOíi tolueno, reflujo, £ ¾ sm. ro N oJ en Esquema 6 05 Reactivos y condiciones: (^COHO HNH^, Bí¾ , CHíCfe ta, 1.5 fe, 48%; (b)^Ts0M, tolueno, reflujo 1 fe, ¾, t ) Oo I O OI o OI Esquema 7 .

-J - i Reactivos y condiciones:¾ acetamida oxima, Btj . Bjíl it, 5 h, 93%; 0>) tolueno, microonda, reflujo, 05 X 46¼ to en o w Esquema 8 - : - j 00 Reactivos y condiciones: : süEL tolueno, microonda, reflujo, \ h¾ 46¾.

Síntesis y Caracterización de Compuestos e intermediarios Compuesto 1: Se disolvió el compuesto RTA 401 (1.00 g, 2,03 mmol) en CH2CI2 (20 ml_), y la solución se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó cloruro de oxalilo (0.55 mL, 6,50 mmol), seguido de DMF (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente la mezcla de reacción se concentró. El residuo se azeotropó 2x con CH2CI2 para proporcionar el compuesto 1, en la forma de una espuma amarilla, la cual se utilizó directamente en el siguiente paso.

Compuesto 2: Se disolvió el compuesto 1 (2.03 mmol) en Et20 (20 mL), y la solución se enfrió a una temperatura de 0°C. A la mezcla de reacción se le agregaron Et3N (0.565 mL, 4.05 mmoL) y a una solución de acetohidrazida (226 mg, 3.05 mmol) en CH2CI2 (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y posteriormente se extrajo con EtOAc y se lavó con agua, HCI 1N, y nuevamente agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 100% EtOAc: en hexanos) para proporcionar el compuesto 2 (1.08 g, 97% de RTA 401) como un sólido espumoso color crema: m/z 548.3 (M + 1 ).

Compuesto TX63384: A una solución del compuesto 2 (548 mg, 1.00 mmol) en tolueno (20 mL) se le agregó p-TsOH (95 mg, 0.50 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 135°C con un condensador de Dean-Stark adherido durante 1.5 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentro. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 70% EtOAc: en hexanos) para proporcionar el compuesto TX63384 (390 mg, 74%) en la forma de un sólido espumoso color crema: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (s, 1 H ) , 5,96 (s, 1H), 3.13 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, 5 = 4.5 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.20-2.05 (m, 14H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); m/z 530.3 (M + 1).

Compuesto 3: A una solución de hidrazida de ácido butírico (156 mg, 1.53 mmol) y Et3N (0.58 mL, 4.16 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se le agregó una solución del compuesto 1 (510 mg, 1.00 mmol en CH2CI2 (5.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción posteriormente se extrajo con EtOAc y se lavó con HCI 1N, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 100% EtOAc: en hexanos) para proporcionar el compuesto 3 (566 g, 98%) en la forma de sólido color blanco: m/z 576.4 (M + 1).

Compuesto TX63475: A una solución del compuesto 3 (197 mg, 0.342 mmol) en tolueno (12 mL) se le agregó p-TsOH (33 mg, 0.174 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 135°C con un condensador de Dean-Stark adherido durante 2.5 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con NHCO3 saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 100% EtOAc: en hexanos) para proporcionar el compuesto TX63745 (390 mg, 74%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.01 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3.14 (td, 1H, J = 4.3, 13.4 Hz), 2.94 (d, 1 H , J = 4.7 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.19 (m, 1 H), 1.93 (m, 3H) , 1.50 (m, 13H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.95 (s, 3H); m/z 558.4 (M + 1).

Compuesto 4: A una solución de hidrazida de ácido butírico (153 mg, 1.50 mmol) y Et3N (0.58 mL, 4.16 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se le agregó una solución del compuesto 1 (510 mg, 1.00 mmol) en CH2CI2 (5.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo posteriormente con EtOAc y se lavó con HCI 1N, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 100% EtOAc: en hexanos) para proporcionar el compuesto 4 (525 g, 91%) en la forma de sólido color blanco: m/z 576.4 (M + 1).

Compuesto TX63476: A una solución del compuesto 4 (282 mg, 0.490 mmol) en tolueno (12 mL) se le agregó p-TsOH (48 mg, 0.253 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 135°C con un condensador de Dean-Stark adherido durante 1 hora. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con NHCO3 saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto TX63746 (233 mg, 85%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (s, 1 H) , 5,95 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.99 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.18 (td, 1H, 5 = 4.2, 14.8 Hz), 1.90 (m, 3H), 1.45 (m, 11 H) , 1.45 (s, 3 H) , 1.37 (d, 6H J= 7.0 Hz), 1.25 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); m/z 558.3 (M + 1).

Compuesto 5: A una solución de hidrazida de ácido carboxílico de ciclopropano (155 mg, 1.55 mmol) y Et3N (0.58 mL, 4.16 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se le agregó una solución del compuesto 1 (510 mg, 1.00 mmol) en CH2CI2 (5.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se extrajo posteriormente con EtOAc y se lavó con HCI 1N, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 100% EtOAc: en hexanos) para proporcionar el compuesto 5 (525 g, 91%) en la forma de sólido color blanco: m/z 574.3 (M + 1).

Compuesto TX63477: A una solución del compuesto 5 (288 mg, 0.502 mmol) en tolueno (12 mL) se le agregó p-TsOH (55 mg, 0.289 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 130°C con un condensador de Dean-Stark adherido durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con NHCO3 saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto TX63477 (231 mg, 83%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3.10 (td, 1H, 5 = 3.6, 13.2 Hz), 2.98 (d, 1H, J= 4.7 Hz), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 3 H ) , 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 15H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 10.4 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); m/z 556.3 (M + 1).

Compuesto 6: A una solución de hidrazida de ácido metoxiacético (166 mg, 1.59 mmol) y Et3N (0.56 mL, 4.02 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se le agregó una solución del compuesto 1 (510 mg, 1.00 mmol) en CH2CI2 (5.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se extrajo posteriormente con EtOAc y se lavó con HCI 1N, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 100% EtOAC en hexanos) para proporcionar el compuesto 6 (495 g, 86%) en la forma de sólido espumoso color blanco: m/z 578.4 (M + 1 ).

Compuesto TX63478: A una solución del compuesto 6 (292 mg, 0.505 mmol) en tolueno (12 mL) se le agregó p-TsOH (48 mg, 0.253 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C con un condensador de Dean-Stark adherido durante 1 hora. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con NHCO3 saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 100% EtOAc: en hexanos) para proporcionar el compuesto TX63478 (158 mg, 56%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (s, 1 H) , 5,96 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.18 (td, 1H, J = 4.2, 13.7 Hz), 3.01 (d, 1H, J= 4.7 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 1.50 (m, 11 H) , 1.45 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H ) , 10.5 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); m/z 560.3 (M + 1).

Compuesto 7: A una solución de hidrazida de ácido fórmico (92 mg, 1.53 mmol) y Et3N (0.56 mL, 4.02 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se le agregó una solución del compuesto 1 (510 mg, 1.00 mmol) en CH2CI2 (5.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se extrajo posteriormente con EtOAc y se lavó con HCI 1N, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto 7 (257 g, 48%) en la forma de sólido color blanco: m/z 534.3 (M + 1).

Compuesto TX63479: A una solución del compuesto 7 (256 mg, 0.480 mmol) en tolueno (12 mL) se le agregó p-TsOH (48 mg, 0.253 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C con un condensador de Dean-Stark adherido durante 1 hora. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con NHCO3 saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 100% EtOAc: en hexanos) para proporcionar el compuesto TX63479 (158 mg, 56%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCIs) d 8.36 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.20 (td, 1H, J = 3.8, 13.3 Hz), 2.91 (d, 1H, 5 = 4.8 Hz), 2.23 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.46 (m, 11H), 1.44 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.06 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H); m/z 516.3 (M + 1 ).

Compuesto 8: A una solución de oxima de acetamida (113 mg, 1.53 mmol) y Et3N (0.56 mL, 4.02 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se le agregó una solución del compuesto 1 (510 mg, 1.00 mmol) en CH2CI2 (5.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 100% EtOAc: en hexanos) para proporcionar el compuesto 8 (257 g, 48%) en la forma de sólido color blanco: m/z 548.3 (M + 1).

Compuesto TX63501: Se disolvió el compuesto 8 (27 mg, 0.049 mmol) en tolueno (1 mL) y la solución se calentó mediante calentamiento con microondas a temperatura de 170°C durante 10 minutos, seguido de una temperatura de 200°C durante 20 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 80% EtOAC: en hexanos) para proporcionar el compuesto TX63501 (158 mg, 56%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.01 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.14 (m, 1 H), 3.02 (d, 1 H , J= 4.7 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 3H) , 1.50 (m, 13H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); m/z 530.3 (M + 1).

Compuesto 9: A una solución del compuesto TX63199 (52 mg, 0.103 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregaron hidrazina acético (18.6 mg, 0.251 mmol) y Et3N (0.56 mL, 4.02 mmol) en CH2CI2 (5 mL). Posteriormente se agregó EDCI (40 mg, 0.209 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con HCI 1N saturada y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0% a 10% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto 9 (33 g, 57%) en la forma de sólido color blanco: m/z 512.3 (M + 1).

Compuesto TX63593: A una solución del compuesto 9 (25 mg, 0.045 mmol) en tolueno (1.5 mL) se le agregó p-TsOH (4.8 mg, 0.025 mmol). La reacción se calentó mediante calentamiento con microondas a una temperatura de 125°C durante 1 hora. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con NHCO3 saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 20% a 100% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto TX63593 (11 mg, 46%) en la forma de un sólido color crema: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.12 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.12 (d, 1 H , J = 14.5 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.98 (m, 2 H) , 1.78 (m, 3H), 1.56 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.27 (s, 3H) , 1.19 (m, 7H), 1.19 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 544.3 (M + 1).

Todos los compuestos, composiciones y metodos descritos y reivindicados en el presente documento, pueden ser elaborados y ejecutados sin experimentación indebida a la luz de la presente descripción . Aunque la presente descripción puede haber sido descrita únicamente en términos de ciertas modalidades, los expertos en la téen ica podrán apreciar que se pueden aplicar variaciones a los compuestos, composiciones y métodos y en los pasos o en la secuencia de pasos del método aq uí descrito sin apartarse del concepto, esencia y alcance de la presente invención . Más específicamente, se podrán apreciar que ciertos agentes que están tanto qu ímica como fisiológicamente relacionados pueden ser sustituidos por los agentes aq uí descritos, pudiéndose lograr al mismo tiempo los mismos resultados o similares. Todos de dichos sustitutos y modificaciones similares aparentes para los expertos en la técnica, se consideran dentro de la esencia, alcance y concepto de la presente invención tal como se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

REFERENCIAS Las siguientes referencias hasta el punto en que proporcionan procedimientos u otros detalles de ejemplo suplementarios a los aquí establecidos, están incorporadas a la presente invención como referencia.

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula: en donde: n es 0 a 3; Ar es heteroarenodiilo(cs8) o una versión sustituida del mismo; y Y es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o ciano o -NCO; o alquil(C£8); alquenil(C£8), alqumil(C£8), aril(Csi2), a ra I q u i I (C£ 12 , heteroaril(C£ , heterocicloalquil(C , acil(C , alcoxi(C 8 , ariloxi(c£i2 , aciloxi(c£8 , alquilamino(C£8 , dialquilamino(c£8 , arilamino(C£ , aralquilamino(C£ , alquiltio(C£ , aciltio(C£ , alquilsulfonilamino(C£ , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -H .

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Y es alq uil(c£4 .

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Y es metilo, n-propilo, isopropilo o ciclopropilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Y es alquil(c£4 sustituido.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Y es metoximetilo.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las N~N reivindicaciones de la 1 a la 6, en donde Ar es o

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en donde n = 0.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en donde n = 1 .

1 0. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que se define en forma adicional como: · . o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

1 1 . U na composición farmacéutica que comprende: a) el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10; y b) u n excipiente.

12. U n método para tratar y/o prevenir una enfermedad o un trastorno en un paciente q ue necesita del mismo, en donde el método comprende administrar a un paciente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en una cantidad suficiente para tratar y/o prevenir la enfermedad o trastorno.