KR20220044942A - C17 극성-치환된 헤테로방향족 합성 트리터페노이드 및 그의 사용 방법 - Google Patents

C17 극성-치환된 헤테로방향족 합성 트리터페노이드 및 그의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220044942A
KR20220044942A KR1020227001950A KR20227001950A KR20220044942A KR 20220044942 A KR20220044942 A KR 20220044942A KR 1020227001950 A KR1020227001950 A KR 1020227001950A KR 20227001950 A KR20227001950 A KR 20227001950A KR 20220044942 A KR20220044942 A KR 20220044942A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
dioxo
octadecahydropicene
carbonitrile
oxadiazol
Prior art date
Application number
KR1020227001950A
Other languages
English (en)
Inventor
신 지앙
크리스토퍼 에프. 벤더
하 도
하이저우 선
멜린 비스니크
Original Assignee
리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. filed Critical 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨.
Publication of KR20220044942A publication Critical patent/KR20220044942A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0063—Nitrogen and oxygen at position 2(3)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

본원은 하기 화학식 I의 화합물을 개시한다:
화학식 I
Figure pct00216

여기서, 변수는 본원에 정의되어 있다.
또한, 이의 약학 조성물을 제공한다. 일부 태양에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 산화방지성 염증 조절제로서 사용될 수 있다. 일부 태양에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 및 조성물을 염증 및 암과 연관된 질환 및 장애를 포함한, 질환 및 장애의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.

Description

C17 극성-치환된 헤테로방향족 합성 트리터페노이드 및 그의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 2019년 7월 19일자로 출원된 미국 가 출원 제 62/876,467 호, 및 2019년 12월 20일자로 출원된 제 62/952,048 호에 대한 우선권의 이득을 주장하며, 이들 출원은 모두 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다.
I. 발명의 분야
본 발명은 일반적으로 생물학, 화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 산화 스트레스 및 염증과 연관된 바와 같은 질환 및 장애의 치료 및 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
II. 관련 분야의 서술
천연 트리터페노이드, 올레아놀산의 소염 및 증식방지 활성이 화학적 변형에 의해 개선되었다. 예를 들어, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오산(CDDO) 및 관련 화합물이 개발되었다(Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005; 및 미국특허 제 6,326,507, 6,974,801, 7,435,755, 7,795,305, 7,863,327, 7,915,402, 7,943,778, 8,034,955, 8,071,632, 8,124,656, 8,124,799, 8,129,429, 8,338,618, 8,394,967, 8,440,820, 8,440,854, 8,455,544, 8,586,775, 8,993,640, 9,090,574, 9,102,681, 9,249,089, 9,278,912, 9,278,913, 9,290,536, 9,593,074, 9,701,709, 9,512,094, 9,556,222, 9,670,147, 9,757,359, 9,856,286, 9,889,143, 10,093,614, 10,105,372, 10,398,711, 10,501,489, 또는 10,556,858 호). 바르독솔론 메틸(bardoxolone methyl)(CDDO-Me; RTA 402) 및 오마벨록솔론(omaveloxolone)(RTA 408)이, 예를 들어 암, 만성 신장질환, 폐 동맥 고혈압 및 프리드라이히 운동실조(Friedreich's Ataxia)의 치료를 포함하여, 임상적으로 평가되었다(Pergola et al., 2011; Hong et al., 2012; 미국특허 제 8,993,640 호).
올레아놀산(OA)의 합성 트리터페노이드 유사체가 또한 마우스 대식세포에서 유도성 산화 질소 신타제(iNOS) 및 COX-2의 IFN-γ에 의한 유도와 같은 세포 염증 과정의 억제제인 것으로 나타났다. 문헌[Honda et al. (2000a)]; 문헌[Honda et al. (2000b)], 및 문헌[Honda et al. (2002)]을 참조하시오. 또 다른 트리터페노이드, 베툴린산의 합성 유도체가 또한 세포 염증 과정을 억제하는 것으로 나타났지만, 이러한 화합물은 그다지 광범위하게 특성화되지 않았다(Honda et al., 2006). 이러한 합성 트리터페노이드 분자의 약물학은 복잡하다. 올레아놀산으로부터 유도된 화합물은 다수의 단백질 표적의 기능에 영향을 미치며, 이에 의해 산화 스트레스, 세포주기 조절 및 염증과 관련된 여러 중요한 세포 신호전달 경로의 활성을 조절하는 것으로 나타났다(예를 들어 문헌[Dinkova-Kostova et al., 2005]; 문헌[Ahmad et al., 2006]; 문헌[Ahmad et al., 2008]; 문헌[Liby et al., 2007a]을 참조하시오). 베툴린산의 유도체는, 필적하는 소염 성질을 나타내었지만, OA-유도된 화합물과 비교하여 약물학에 있어서 상당한 차이가 있는 것으로 보인다(Liby et al., 2007b).
공지된 트리터페노이드 유도체의 생물학적 활성 프로파일이 다양함을 고려하고, 효능있는 산화방지 및 소염 효과를 갖는 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 광범위하게 다양한 질환, 및 이러한 다양한 질환내에서 나타나는 높은 정도의 충족되지 않은 의학적 요구에 비추어, 하나 이상의 적응증의 치료를 위해 개선된 생물학적 활성 프로파일을 가질 수 있는 다양한 구조를 가진 신규 화합물을 합성하는 것이 바람직하다.
본 개시내용은 소염 및/또는 산화방지 성질을 갖는 신규의 합성 트리터페노이드 유도체, 약학 조성물, 및 그의 제조 방법, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
하나의 태양에서, 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서:
A1은 -헤테로아렌디일(C≤3)-이고;
R1은 극성-치환된 알킬(C≤3)-이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 화합물은 추가로 정의된다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서:
A1은 -헤테로아렌디일(C≤3)-이고;
R1은 극성-치환된 알킬(C≤3)-이다;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 화합물은 추가로 정의된다:
[화학식 III]
Figure pct00003
상기 식에서:
A1은 -헤테로아렌디일(C≤3)-이고;
R1은 극성-치환된 알킬(C≤3)-이다;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, -A1-R1은
Figure pct00004
이다.
다른 구현예에서, -A1-R1은
Figure pct00005
이다.
더욱 다른 구현예에서, -A1-R1은
Figure pct00006
이다.
더욱 다른 구현예에서, -A1-R1은
Figure pct00007
이다.
일부 구현예에서, R은 극성-치환된 에틸이다. 다른 구현예에서, R1은 극성-치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 단일극성-치환된 알킬(C≤3)이다. 추가의 구현예에서, R1은 단일극성-치환된 에틸이다. 다른 구현예에서, R1은 단일극성-치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 모노아미노알킬(C≤3), 모노플루오로알킬(C≤3), 또는 모노하이드록시알킬(C≤3)이다. 일부 구현예에서, R1은 모노아미노알킬(C≤3), 예를 들어 2-아미노에틸, 또는 아미노메틸이다. 다른 구현예에서, R1은 모노플루오로알킬(C≤3), 예를 들어 2-플루오로에틸 또는 플루오로메틸이다. 더욱 다른 구현예에서, R1은 모노하이드록시알킬(C≤3), 예를 들어 2-하이드록시에틸 또는 하이드록시메틸이다. 더욱 다른 구현예에서, R1은 -CH2CH2NHC(O)OCH3, -CH2CH2NHC(O)NHCH2CH3, 또는 -CH2CH2NHC(O)CH3이다.
일부 구현예에서, -A1-R1은
Figure pct00008
이고, R1은 아미노메틸, 플루오로메틸, 또는 하이드록시메틸이고, R2는 수소 또는 메틸이고, R2'는 메틸이다. 이러한 구현예 중 일부에서, -A1-R1은
Figure pct00009
이고, R1은 플루오로메틸이고, R2는 수소 또는 메틸이고, R2'는 메틸이다.
본 발명은 구체적으로, 일반적인 및/또는 특정한 특징/구현예의 임의의 조합을 포함하여, 본원에 기재된 특징 및 구현예의 모든 조합에 관한 것임을 알아야 한다. 특히, 본 발명은 구체적으로, 화학식 I에 포함된 다양한 기 및 변수에 대한 의미(일반적인 및/또는 특정한 의미 포함)의 각각의 조합에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
추가의 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
Figure pct00013
또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
더욱 추가의 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
Figure pct00014
또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
더욱 추가의 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
Figure pct00015
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
Figure pct00016
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
추가의 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
Figure pct00017
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
더욱 다른 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
Figure pct00018
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
Figure pct00019
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
더욱 다른 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
Figure pct00020
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(2-아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(하이드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-2H-테트라졸-2-일)에틸 아세테이트;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-(2-플루오로에틸)-2H-테트라졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸 아세테이트;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
메틸 (2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)카바메이트;
1-(2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-3-에틸우레아;
N-(2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)아세트아미드;
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(하이드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴; 또는
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
추가의 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴; 또는
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
더욱 추가의 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴; 또는
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
일부 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
다른 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
더욱 다른 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
더욱 다른 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
다른 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
다른 구현예에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
또 다른 태양에서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00021
Figure pct00022
또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
더욱 또 다른 태양에서, 본 개시내용은 하기의 화합물을 제공한다:
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-(2-메톡시에틸)-2H-테트라졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-8a-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-8a-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-8a-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-8a-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(3급-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(사이클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-사이클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-사이클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-사이클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-8a-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-8a-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-8a-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴; 또는
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
더욱 또 다른 태양에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 경구, 지방내, 동맥내, 관절내, 두개내, 피내, 병변내, 근육내, 비강내, 안내, 심낭내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 직장내, 척추강내, 기관내, 종양내, 탯줄내, 질내, 정맥내, 낭내, 유리체내, 리포솜으로, 국소적으로, 점막으로, 비경구적으로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국부적으로, 협측으로, 경피적으로, 질로, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해, 또는 국소화된 관류를 통해 투여하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학 조성물을 경구 투여를 위해 제형화한다. 다른 구현예에서, 약학 조성물을 주사를 통한 투여를 위해 제형화한다. 일부 구현예에서, 약학 조성물을 동맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여 또는 정맥내 투여를 위해 제형화한다. 일부 구현예에서, 약학 조성물을 국소 투여를 위해 제형화한다. 일부 구현예에서, 약학 조성물을 피부나 눈에의 국소 투여를 위해 제형화한다. 일부 구현예에서, 약학 조성물을 단위 용량으로서 제형화한다.
또 다른 태양에서, 본 개시내용은 질환 또는 장애의 치료나 예방이 필요한 환자에게 약학적으로 유효한 양의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 환자는 포유동물, 예를 들어 인간이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 염증 및/또는 산화 스트레스와 연관된 상태이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 심혈관 질환, 예를 들어 죽상동맥경화증이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 루푸스, 또는 건선이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환, 예를 들어 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 헌팅톤병이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 만성 신장 질환, 당뇨병, 점막염, 염증성 장 질환, 피부염, 패혈증, 허혈성-재관류 손상(겸상 적혈구 빈혈로부터의 합병증 포함), 인플루엔자 골관절염, 골다공증, 췌장염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 다발성 경화증, 근육 이영양증, 악액질, 또는 이식편대 숙주병이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 눈병, 예를 들어 포도막염, 녹내장, 황반 변성, 또는 망막병증이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 신경정신병, 예를 들어 조현병, 우울증, 양극성 장애, 간질, 외상 후 스트레스 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐증 또는 신경성 식욕 부진이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 프리드라이히 운동실조와 같은 미토콘드리아 기능장애와 연관된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 만성 통증이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 신경병성 통증이다.
더욱 또 다른 태양에서, 본 개시내용은 산화 질소 생성의 억제가 필요한 환자에게, 상기 환자의 하나 이상의 세포에서 IFN-γ-유발된 산화 질소 생성의 억제를 유발하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 산화 질소 생성의 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정한 실시예는, 본 발명의 특정한 구현예를 나타내지만, 단지 예시로서 제공될 뿐이며, 따라서 본 발명의 진의 및 범위내의 다양한 변화 및 수정은 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명해질 것임을 알아야 한다. 특정 화합물이 하나의 특정한 화학식에 속한다고 해서 그것이 다른 일반적인 화학식에 또한 속할 수 없다는 것을 의미하지는 않음에 유의한다.
하기의 도면은 본 명세서의 부분을 형성하며 본 발명의 몇몇 태양을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제공된 특정한 구현예의 상세한 설명과 함께 이러한 도면 중 하나 이상을 참조하여 보다 양호하게 이해될 수 있다.
도 1은 인간 간 마이크로솜에서 1 μM에서의 CYP3A4 억제를 도시하며, 이때 각각의 샘플은 0.1 ㎎/㎖ 인간 간 마이크로솜, 기질로서 5 μM 미다졸람, 및 1 μM의 시험 화합물을 함유하고, 37℃에서 10분간 배양되었다. 추가적인 세부사항에 대해서, 실시예 3을 참조하시오.
본원은 산화방지 및/또는 소염 성질을 갖는 신규의 화합물 및 조성물, 그의 제조 방법, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 포함한 그의 사용 방법을 개시한다.
I. 본 발명의 화합물
본 발명의 화합물(또한 "본원에 제공된 합성 트리터페노이드 유도체", "본 개시내용의 화합물" 또는 "본원에 개시된 화합물"로서 지칭됨)을, 예를 들어 상기에, 발명의 요약 섹션, 하기의 실시예, 표 1 및 하기의 청구범위에 나타낸다. 이러한 화합물을 실시예 섹션에 개략된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법을 당업자에 의해 적용되는 바와 같은 유기화학의 원리 및 기법을 사용하여 추가로 변형시키고 최적화할 수 있다. 이와 같은 원리 및 기법은 예를 들어 문헌[Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (2013)](본원에 참고로 인용된다)에 교시되어 있다. 또한, 합성 방법을 당업자에 의해 적용되는 바와 같은 공정 화학의 원리 및 기법을 사용하여 배치식으로 또는 연속식으로, 예비, 파일럿- 또는 대규모-생산을 위해 추가로 변형시키고 최적화할 수 있다. 이와 같은 원리 및 기법은 예를 들어 문헌[Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists (2012)(본원에 참고로 인용된다)에 교시되어 있다.
[표 1]
본원에 제공된 합성 트리터페노이드 유도체의 예
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
본 발명의 모든 화합물을 일부 구현예에서 본원에 논의되거나 달리 논의된 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 및 치료에 사용할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 일부 구현예에서, 본원에서 중간체, 대사산물, 및/또는 전구약물로서 특성화되거나 예시된 화합물 중 하나 이상이 또한 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 발명의 모든 화합물은 활성 약학 성분(API)으로서 사용하기 위해 고려되는 "활성 화합물" 및 "치료 화합물"로 간주된다. 인간 또는 수의학적 사용에 대한 실제 적합성은 일반적으로 식품의약국(FDA)에서 관리하는 것과 같은 임상 시험 프로토콜 및 규제 절차의 조합을 사용하여 결정된다. 미국에서 FDA는 인체 및 동물용 의약품, 백신 및 기타 생물학적 제품, 의료 기기의 안전성, 유효성, 품질 및 보안을 보장함으로써 공중 보건을 보호할 책임이 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에서 서술된 적응증에 사용하기 위한 것이든 그렇지 않은 것이든 간에, 종래 기술 분야에 공지된 화합물보다 더 효과적일 수 있고, 독성이 더 적을 수 있으며, 더 오래 작용할 수 있고, 더 효능이 있을 수 있으며, 더 적은 부작용을 생성할 수 있고, 더 쉽게 흡수될 수 있으며, 더 대사적으로 안정할 수 있고, 더 친지성일 수 있고, 더 친수성일 수 있으며, 및/또는 더 양호한 약동학적 프로파일(예를 들어 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 제거율)을 갖고, 및/또는 다른 유용한 약물학적, 물리적 또는 화학적 성질을 가질 수 있다는 장점을 갖는다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로-치환된 탄소 또는 질소 원자를 함유할 수 있으며, 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 따라서, 특정한 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 화학식의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태, 에피머 형태, 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다. 화합물은 라세메이트 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일의 부분입체이성질체가 수득된다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 한정된 입체화학적 배향을 갖는 2개 이상의 원자를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 나타내는데 사용되는 화학식은 전형적으로 가능한 다수의 상이한 토오토머 중 단지 하나만을 나타낼 것이다. 예를 들어, 다수의 유형의 케톤 기는 상응하는 에놀 기와 평형으로 존재하는 것으로 공지되어 있다. 유사하게, 다수의 유형의 이민 기가 엔아민 기와 평형으로 존재한다. 주어진 화합물에 대해 어떠한 토오토머가 명시되는 지에 관계 없이, 및 어느 것이 가장 우세한 지에 관계 없이, 주어진 화학식의 모든 토오토머가 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물을 구성하는 원자는 이와 같은 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하고자 한다. 동위원소는, 본원에 사용되는 바와 같이, 동일한 원자수를 갖지만 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 일반적인 예로서, 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 작용하거나, 또는 전구약물로서 작용하도록 유도체화될 수 있다. 전구약물은 약제의 다수의 바람직한 성질(예를 들어 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 향상시키는 것으로 공지되어 있으므로, 본 발명의 일부 방법에 사용되는 화합물을, 경우에 따라, 전구약물 형태로 전달할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물뿐만 아니라 전구약물 전달 방법을 고려한다. 본 발명에 사용되는 화합물의 전구약물은, 통상적인 조작에서 또는 생체내에서 변형이 절단되어 모 화합물로 되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물은 예를 들어 하이드록시, 아미노 또는 카복시기가, 환자에게 투여될 때 절단되어 각각 하이드록시, 아미노 또는 카복실산을 형성하는 임의의 기에 결합된, 본원에 기재된 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 염 또는 비-염 형태로 존재한다. 염 형태(들)에 관하여, 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물의 임의의 염 형태의 일부를 형성하는 특정한 음이온 또는 양이온은, 상기 염이 전체로서 약물학적으로 허용가능한 한, 중요하지 않다. 약학적으로 허용가능한 염의 추가적인 예 및 그의 제조 방법 및 용도는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)](본원에 참고로 인용된다)에 제공된다.
다수의 유기 화합물이, 이들 화합물이 반응하거나 침전되거나 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 알 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"로서 공지된다. 용매가 물인 경우, 복합체는 "수화물"로서 공지된다. 다수의 유기 화합물이 결정형 및 비결정형을 포함하여, 하나 초과의 고체 형태로 존재할 수 있음을 또한 알 것이다. 본원에 제공된 화합물의 모든 고체 형태는 그의 임의의 용매화물을 포함하여, 본 발명의 범위내에 있다.
II. 생물학적 활성
IFNγ-유도된 NO 생성의 억제에 대한 분석 결과를 본 발명의 다수의 화합물에 대해서 실시예 2의 표 2 및 표 3에 나타낸다. 표 2는 바르독솔론 메틸((RTA 402, CDDO-Me)의 경우와 비교된 결과를 제공한다. 표 3은 비교 화합물 CC1, CC2 및 CC3과 비교된 결과를 제공한다. 이러한 분석에 관한 세부사항은 하기 실시예 섹션에 제공되어 있다.
일부 구현예에서, C17 헤테로아릴기에서 극성 치환체로 치환된 본원에 제공된 합성 트리터페노이드 유도체는 이와 같은 치환체가 없는 화합물, 예를 들어 US 9,512,094(본원에 참고로 인용된다)에 개시된 것들과 비교하여 개선된 산화 질소 억제를 나타내었다. 예를 들어, 플루오로-치환된 T12에 대한 IC50 값은 상응하는 치환되지 않은 화합물, CC2(TX63501; US 9,512,094)보다 36% 더 낮다(1.27 nM 대 1.98 nM). 또 다른 예에서, 하이드록시-치환된 T13 및 아세톡시-치환된 T14에 대한 IC50 값은 상응하는 치환되지 않은 화합물, T23보다 88% 및 90% 더 낮다(각각 0.56 nM 및 0.48 nM, 대 4.85 nM). 또 다른 예에서, 플루오로-치환된 T1, 아미노-치환된 T2, 및 하이드록시-치환된 T4에 대한 IC50 값은 상응하는 치환되지 않은 화합물, T20보다 67%, 70% 및 52% 더 낮다(각각 1.24 nM, 1.15 nM 및 1.82 nM, 대 3.79 nM). 유사하게, 아미노-치환된 T3 및 하이드록시-치환된 T5는 상응하는 치환되지 않은 화합물, T24보다 72% 및 83% 더 낮다(각각 2.60 nM 및 1.57 nM, 대 9.21 nM). 또 다른 예애서, 플루오로-치환된 T11에 대한 IC50 값은 상응하는 치환되지 않은 화합물, CC1(TX63384; US 9,512,094)보다 52% 더 낮다(0.98 nM 대 2.05 nM). 더욱 또 다른 예에서, 플루오로-치환된 T34에 대한 IC50 값은 상응하는 치환되지 않은 화합물, CC3(TX63787; US 9,290,536)보다 31% 더 낮다(0.93 nM 대 1.34 nM). 일부 구현예에서, 극성 치환체를 갖는 모든 수소의 완전한 교체는 산화 질소 억제 활성의 감소를 생성시킨다. 트리플루오로메틸 유도체 T22(23.95 nM)와 모노플루오로메틸 유도체 T12(1.27 nM)를 비교한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 공지된 화합물과 비교하여 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)의 감소된 억제를 나타낸다. CYP3A4는 신체에서 중요한 효소이며, 작은 외부 유기 분자(제노바이오틱스), 예를 들어 독소 또는 약물을 산화시켜 이들을 신체로부터 제거할 수 있다. CYP3A4의 조절은 CYP3A4에 의해 조정되는 약물의 작용을 증폭시키거나 약화시킬 수 있다. CYP3A4의 억제는 음성 부작용(예를 들어 감소된 약물 제거율, 약물 작용의 증폭, 및/또는 약물-약물 상호작용 확률의 증가)을 가질 수 있으며, 투약을 복잡하게 할 수 있다. 따라서, CYP3A4를 억제하지 않는 약물이 종종 더 바람직할 수 있다.
CYP3A4의 억제에 대한 분석 결과를 본 개시내용의 다수의 화합물에 대해서 실시예 3의 표 4-7에 나타낸다. 일부 구현예에서, C17 헤테로아릴기에서 극성 치환체로 치환된 본원에 제공된 합성 트리터페노이드 유도체는 이와 같은 치환체가 없는 화합물, 예를 들어 US 9,512,094 및 US 9,290,536(둘 다 본원에 참고로 인용된다)에 개시된 것들과 비교하여 감소된 CYP3A4 억제를 나타내었다. 예를 들어 플루오로-치환된 T1, 아미노-치환된 T2, 및 플루오로-치환된 T12에 대한 CYP3A4 억제값은 상응하는 비치환된 화합물, CC2(TX64501; US 9,512,094)보다 36%, 53% 및 35% 더 낮았다(각각 29.1%, 21.4%, 및 29.7% 억제, 대 45.8% 억제). 또 다른 예에서, 플루오로-치환된 T11에 대한 CYP3A4 억제는 상응하는 비치환된 화합물, CC1(TX63384; US 9,512,094)보다 15% 더 낮았다(17.7% 억제 대 20.7% 억제). 또 다른 예에서, 플루오로-치환된 T34에 대한 CYP3A4 억제는 상응하는 비치환된 화합물, CC3(TX63787; US 9,290,536)보다 22% 더 낮았다(29.4% 억제 대 37.7% 억제). 또한, T1, T2, T11, T12, 및 T34 각각은 필적하는 조건하에서 수행된 RTA 402 및 RTA 408에 대한 과거 데이터와 비교하여 감소된 CYP3A4 억제를 나타내었다(도 1).
III. 염증 및/또는 산화 스트레스와 연관된 질환
염증은 감염성 또는 기생성 유기체에 대한 저항성과 손상된 조직의 복구를 제공하는 생물학적 과정이다. 염증은 일반적으로 국소적 혈관 확장, 발적, 부기 및 통증, 감염 또는 손상 부위로의 백혈구 모집, TNF-α 및 IL-1과 같은 염증성 사이토카인 생성, 및 활성 산소 또는 질소 종, 예를 들어 과산화수소, 과산화물 및 과산화아질산염의 생성을 특징으로 한다. 염증의 후기 단계에서 조직 재형성, 혈관신생 및 흉터 형성(섬유증)이 상처 치유 과정의 일부로 발생할 수 있다. 정상적인 상황에서 염증 반응은 조절되고 일시적이며, 일단 감염이나 부상이 적절하게 처리되면 조정된 방식으로 해소된다. 그러나 조절 기전이 실패하면 급성 염증이 과도해지고 생명을 위협할 수 있다. 한편으로, 염증이 만성화되어 누적 조직 손상 또는 전신 합병증을 유발할 수 있다. 적어도 상기 제시된 증거에 기초하여, 본 개시내용의 화합물을 염증 또는 염증과 연관된 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
많은 심각하고 다루기 힘든 인간 질환은, 전통적으로 염증 상태로 간주되지 않았던 암, 죽상동맥경화증 및 당뇨병과 같은 질환을 포함하여, 염증 과정의 조절 장애를 수반한다. 암의 경우 염증 과정은 종양 형성, 진행, 전이 및 치료 내성과 관련이 있다. 오랫동안 지질 대사 장애로 여겨져 온 죽상동맥경화증은 현재 주로 염증성 질환으로 이해되고 있으며, 이때 활성화된 대식세포는 죽상경화반의 형성과 궁극적인 파열에 중요한 역할을 한다. 염증 신호 경로의 활성화는 인슐린 저항성의 발달과 당뇨병성 고혈당증과 관련된 말초 조직 손상에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 과산화물, 과산화수소, 산화질소 및 과산화아질산염과 같은 반응성 산소 종 및 반응성 질소 종의 과도한 생성은 염증 상태의 특징이다. 조절되지 않는 과산화아질산염 생성의 증거가 다양한 질환에서 보고되었다(Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007). 치매, 근육 소모, 심혈관 질환, 신경 퇴행성 질환, 및 관절염과 같은 노화 관련 질환은 흔히 만성 염증과 산화 스트레스를 주요 기여 요인으로 수반한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 노화-관련 질환, 예를 들어 치매, 근육 소모, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환 또는 관절염의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
류머티스성 관절염, 루푸스, 건선 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환은 면역계의 자기 대 비-자기 인식 및 반응 기전의 기능 장애로 인해, 병든 조직에서 염증 과정의 부적절하고 만성적인 활성화를 수반한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 류머티스성 관절염, 루푸스, 건선 또는 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에서 신경 손상은 미세 아교 세포의 활성화 및 유도성 산화 질소 신타제(iNOS)와 같은 염증-전 단백질의 증가와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 신부전, 심부전, 간부전 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 만성 기관 부전은 만성 산화 스트레스 및 염증의 존재와 밀접한 관련이 있으며, 이는 섬유증의 발병 및 궁극적인 기관 기능 상실로 이어진다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 신부전, 심부전, 간부전, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 만성 기관 부전의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 주요 혈관 및 보조 혈관을 따라 늘어선 혈관 내피 세포의 산화 스트레스는 내피 기능 장애를 유발할 수 있으며 전신 심혈관 질환, 당뇨병 합병증, 만성 신장 질환 및 기타 형태의 장기 부전, 및 중추신경계 및 망막의 퇴행성 질환을 비롯한 다수의 기타 노화 관련 질환의 발병에 중요한 기여 인자로 여겨진다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 전신 심혈관 질환, 당뇨병의 합병증, 만성 신장 질환 및 기타 형태의 장기 부전, 및 중추신경계 및 망막의 퇴행성 질환을 비롯한 다수의 기타 노화 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
다른 많은 장애는 염증성 장 질환; 염증성 피부 질환; 방사선 요법 및 화학 요법과 관련된 점막염; 포도막염, 녹내장, 황반변성 및 다양한 형태의 망막병증과 같은 안과 질환; 이식 실패 및 거부; 허혈-재관류 손상; 만성 통증; 골관절염 및 골다공증을 포함한 뼈 및 관절의 퇴행성 상태; 천식 및 낭포성 섬유증; 발작 장애; 및 조현병, 우울증, 양극성 장애, 외상후 스트레스 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 및 신경성 식욕 부진과 같은 섭식 장애를 포함하는 신경정신병적 상태를 포함하여 병든 조직의 산화 스트레스 및 염증과 관련이 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 염증성 장 질환; 염증성 피부 질환; 방사선 요법 및 화학 요법과 관련된 점막염; 포도막염, 녹내장, 황반변성 및 다양한 형태의 망막병증과 같은 안과 질환; 이식 실패 및 거부; 허혈-재관류 손상(겸상 적혈구 빈혈의 합병증 포함); 만성 통증; 골관절염 및 골다공증을 포함한 뼈 및 관절의 퇴행성 상태; 천식 및 낭포성 섬유증; 발작 장애; 및 조현병, 우울증, 양극성 장애, 외상후 스트레스 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 또는 신경성 식욕부진과 같은 섭식 장애를 비롯한 신경정신병적 상태의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 염증성 신호전달 경로의 조절장애는 근이영양증 및 다양한 형태의 악액질을 비롯한 근육 소모성 질환의 병리의 주요 인자로 여겨진다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 근이영양증 및 다양한 형태의 악액질과 같은 근육 소모성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
생명을 위협하는 다양한 급성 장애는 또한 췌장, 신장, 간 또는 폐를 수반하는 급성 기관 부전, 심근경색 또는 급성 관상동맥 증후군, 뇌졸중, 패혈성 쇼크, 외상, 심한 화상 및 아나필락시스를 비롯한 조절되지 않은 염증 신호를 수반한다.
감염성 질환의 많은 합병증은 또한 염증 반응의 조절 장애를 수반한다. 염증 반응은 침입하는 병원체를 죽일 수 있지만 과도한 염증 반응은 또한 매우 파괴적일 수 있으며 어떤 경우에는 감염된 조직의 주요 손상원이 될 수 있다. 또한 과도한 염증 반응은 TNF-α 및 IL-1과 같은 염증성 사이토카인의 과잉 생산으로 전신 합병증을 유발할 수 있다. 이는 중증 인플루엔자, COVID-19를 유발하는 SARS-CoV-2를 비롯한 코로나바이러스 및 상기도 질환을 유발하는 기타 바이러스에 의한 감염에 기인한 중증 급성 호흡기 증후군, 및 패혈증으로 인한 사망에 중요한 인자로 여겨진다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 인플루엔자, SARS-Cov-2를 비롯한 코로나바이러스 또는 상기도 질환을 유발하는 기타 바이러스에 의한 감염으로 인한 중증 급성 호흡기 증후군, 또는 패혈증의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
iNOS 또는 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 비정상적이거나 과도한 발현은 많은 질환 과정의 발병기전과 관련이 있다. 예를 들어, NO는 강력한 돌연변이 유발원이며(Tamir and Tannebaum, 1996) 산화질소도 또한 COX-2를 활성화할 수 있음(Salvemini et al., 1994)이 분명하다. 더욱 또한, 발암 물질인 아족시메탄에 의해 유발된 쥐의 결장 종양에서 iNOS가 현저하게 증가한다(Takahashi et al., 1997). 올레아놀산의 일련의 합성 트리터페노이드 유사체는 세포 염증 과정, 예를 들어 마우스 대식세포에서 유도성 산화질소 신타제(iNOS) 및 COX-2의 IFN-γ에 의한 유도의 강력한 억제제인 것으로 나타났다. 문헌[Honda et al. (2000a)]; 문헌[Honda et al. (2000b)], 및 문헌[Honda et al. (2002)](모두 본원에 참고로 인용된다)을 참조하시오. iNOS의 상승된 뇌 조직 수준은 또한 알츠하이머병과 연관이 있다(Sporn et al., 1996). 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
하나의 태양에서, 본원에 개시된 화합물은 γ-인터페론에 대한 노출에 의해 유발된 대식세포 유래 RAW 264.7 세포에서 산화질소의 생성을 억제하는 능력을 특징으로 한다. 이 화합물은 NQO1과 같은 항산화 단백질의 발현을 유도하고 COX-2 및 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)와 같은 염증-전 단백질의 발현을 감소시키는 능력을 또한 특징으로 한다. 이러한 성질은 암, 이온화 방사선에 대한 국소 또는 전신 노출로 인한 합병증, 방사선 요법 또는 화학요법으로 인한 점막염, 자가면역 질환, 죽상 동맥경화증을 포함한 심혈관계 질환, 허혈 재관류 손상(겸상 적혈구 빈혈의 합병증 포함), 신부전 및 심부전을 포함한 급성 및 만성 기관 부전, 호흡기 질환, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 중증 알러지, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 신경퇴행성 질환, 안구 및 망막 질환, 급성 및 만성 통증, 골관절염 및 골다공증을 포함한 퇴행성 골 질환, 염증성 장 질환, 피부염 및 기타 피부 질환, 패혈증, 화상, 발작 장애 및 신경정신병성 장애를 비롯한 염증 과정의 산화 스트레스 및 조절 장애를 수반하는 광범위한 질환 및 장애의 치료와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 암, 이온화 방사선에 대한 국소 또는 전신 노출로 인한 합병증, 방사선 요법 또는 화학요법으로 인한 점막염, 자가면역 질환, 죽상 동맥경화증을 포함한 심혈관계 질환, 허혈 재관류 손상(겸상 적혈구 빈혈의 합병증 포함), 신부전 및 심부전을 포함한 급성 및 만성 기관 부전, 호흡기 질환, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 중증 알러지, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 신경퇴행성 질환, 안구 및 망막 질환, 급성 및 만성 통증, 골관절염 및 골다공증을 포함한 퇴행성 골 질환, 염증성 장 질환, 피부염 및 기타 피부 질환, 패혈증, 화상, 발작 장애 또는 신경정신병성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 산화방지/소염성 Keap1/Nrf2/ARE 경로의 활성화는 본원에 개시된 화합물의 소염 및 항발암 성질 모두에 연루된 것으로 여겨진다.
또 다른 태양에서, 본원에 개시된 화합물을 하나 이상의 조직에서 높은 수준의 산화 스트레스에 의해 유발된 상태를 갖는 피실험자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 산화 스트레스는 과산화물, 과산화수소, 산화질소 및 과산화아질산염(산화질소와 과산화물의 반응에 의해 형성됨)과 같은 반응성 산소 종의 비정상적으로 높거나 연장된 수준으로 인해 발생한다. 산화 스트레스는 급성 또는 만성 염증을 동반할 수 있다. 산화 스트레스는 미토콘드리아 기능 장애, 대식세포 및 호중구와 같은 면역 세포의 활성화, 이온화 방사선 또는 세포독성 화학요법제(예를 들어 독소루비신)와 같은 외부 인자에 대한 급성 노출, 외상 또는 기타 급성 조직 손상, 허혈/재관류, 순환 불량 또는 빈혈, 국소적 또는 전신적 저산소증 또는 과산소, 염증성 사이토카인 및 기타 염증 관련 단백질의 상승된 수준, 및/또는 고혈당증 또는 저혈당증과 같은 기타 비정상적인 생리학적 상태로 인해 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 미토콘드리아 기능장애 및 이와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
다수의 이와 같은 상태의 동물 모델에서, Nrf2 경로의 표적 유전자인 유도성 헴 옥시게나제(HO-1)의 발현을 자극하는 것은 심근 경색, 신부전, 이식 실패 및 거부, 뇌졸중, 심혈관 질환 및 자가면역 질환의 모델을 포함하여 상당한 치료 효과가 있는 것으로 나타났다(예를 들어, Sacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). 이러한 효소는 유리 헴을 철, 일산화탄소(CO) 및 빌리베르딘(후속적으로 강력한 산화방지 분자인 빌리루빈으로 전환됨)으로 분해한다. 일산화탄소는 신호 전달 기능을 가지고 있는 것으로 나타났으며, 빌리베르딘을 빌리루빈으로 전환하는 것을 촉매하는 효소인 빌리베르딘 리덕타제는 HO-1 발현을 조절할 뿐만 아니라 이중 특이성 키나제로서 기능하는 것으로 나타났다(Motterlini & Foresti, 2017; Florczyk et al., 2008).
또 다른 태양에서, 본 개시내용의 화합물을 염증에 의해 악화된 산화 스트레스로 인한 급성 및 만성 조직 손상 또는 장기 부전을 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다. 이 범주에 속하는 질환의 예로는 심부전, 간부전, 이식 실패 및 거부, 신부전, 췌장염, 섬유성 폐 질환(특히 낭포성 섬유증, COPD 및 특발성 폐섬유증), 당뇨병(합병증 포함), 죽상동맥경화증, 겸상 적혈구 빈혈의 합병증을 포함한 허혈 재관류 손상, 녹내장, 뇌졸중, 자가 면역 질환, 자폐증, 황반 변성 및 근이영양증이 있다. 예를 들어, 자폐증의 경우에, 연구에 따르면 중추 신경계의 산화 스트레스 증가가 장애의 발병에 기여할 수 있음을 제시한다(Chauhan and Chauhan, 2006).
증거는 또한 산화 스트레스와 염증을 정신병, 주요 우울증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 및 양극성 장애와 같은 정신 장애; 간질과 같은 발작 장애; 편두통, 신경병성 통증 또는 이명과 같은 통증 및 감각 증후군; 및 주의력 결핍 장애와 같은 행동 증후군을 포함한 중추 신경계의 많은 다른 장애의 발병 및 병리와 연관시킨다. 예를 들어, 하기의 문헌을 참조하시오: Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003(모두 본원에 참고로 인용된다). 예를 들어, TNF, 인터페론-γ 및 IL-6을 포함한 염증성 사이토카인의 상승된 수준은 주요 정신 질환과 관련이 있다(Dickerson et al., 2007). 미세아교세포 활성화가 또한 주요 정신 질환과 연관되었다. 따라서 염증성 사이토카인을 하향조절하고 미세아교세포의 과도한 활성화를 억제하는 것은 조현병, 주요 우울증, 양극성 장애, 자폐 스펙트럼 장애 및 기타 신경정신병적 장애를 가진 환자에게 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 정신병, 주요 우울증, 외상후 스트레스 장애(PTSD) 및 양극성 장애와 같은 정신 장애; 간질과 같은 발작 장애; 편두통, 신경병성 통증 또는 이명과 같은 통증 및 감각 증후군; 또는 주의력 결핍 장애와 같은 행동 증후군을 포함한 중추신경계 장애의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
따라서, 산화 스트레스 단독 또는 염증에 의해 악화된 산화 스트레스를 수반하는 병리에서, 치료는 치료 유효량의, 상기 또는 본 명세서 전체를 통해 기재된 것과 같은 본 개시내용의 화합물을 피실험자에게 투여함을 포함할 수 있다. 치료를, 산화 스트레스의 예측 가능한 상태(예를 들어 장기 이식 또는 암 환자에 대한 방사선 요법의 투여)에 앞서 예방학적으로 투여하거나, 또는 확립된 산화 스트레스 및 염증과 관련된 상황에서 치료학적으로 투여할 수 있다.
본원에 개시된 화합물을 일반적으로 패혈증, 피부염, 자가면역 질환 및 골관절염과 같은 염증성 질환의 치료에 적용할 수 있다. 하나의 태양에서, 본 개시내용의 화합물을, 예를 들어 Nrf2를 유도하고/하거나 NF-κB를 억제함으로써 염증성 통증 및/또는 신경병성 통증을 치료하는데 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물을 암, 염증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 자폐증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 류머티스성 관절염, 루푸스와 같은 자가면역 질환, 크론병 및 건선, 염증성 장 질환, 병인이 산화질소 또는 프로스타글란딘의 과도한 생성을 수반하는 것으로 여겨지는 기타 모든 질환, 및 산화 스트레스 단독 또는 염증에 의해 악화되는 산화 스트레스를 수반하는 병리와 같은 질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있다.
염증의 또 다른 태양은 프로스타글란딘 E와 같은 염증성 프로스타글란딘의 생성이다. 이러한 분자는 혈관 확장, 혈장 유출, 국소 통증, 고온 및 기타 염증 증상을 촉진한다. 유도성 형태의 효소 COX-2가 그의 생성과 관련이 있으며 염증 조직에서 높은 수준의 COX-2가 발견된다. 결과적으로 COX-2의 억제는 염증의 많은 증상을 완화시킬 수 있으며 많은 중요한 소염제(예를 들어 이부프로펜 및 셀레콕시브)는 COX-2 활성을 억제함으로써 작용한다. 그러나 최근 연구에 따르면 사이클로펜테논 프로스타글란딘(cyPG) 계열(예를 들어 15-데옥시 프로스타글란딘 J2, 일명 PGJ2)이 조직화된 염증 해결을 자극하는 역할을 한다는 것이 입증되었다(예를 들어, Rajakariar et al., 2007). COX-2는 또한 사이클로펜테논 프로스타글란딘의 생성과 관련이 있다. 결과적으로, COX-2의 억제는 염증의 완전한 해결을 방해할 수 있으며, 잠재적으로 조직에서 활성화된 면역 세포의 지속을 촉진하고 만성적인 "무증상" 염증을 유발할 수 있다. 이러한 효과는 장기간 선택적 COX-2 억제제를 사용하는 환자의 심혈관 질환 발병률 증가의 원인이 될 수 있다.
하나의 태양에서, 본원에 개시된 화합물을, 산화환원-민감성 전사 인자의 활성을 조절하는 단백질상의 조절성 시스테인 잔기(RCR)를 선택적으로 활성화함으로써 세포 내에서 염증-전 사이토카인의 생성을 조절하는데 사용할 수 있다. cyPG에 의한 RCR의 활성화는, 산화방지 및 세포보호 전사 인자 Nrf2의 활성을 강력하게 유도하고 산화유도 및 염증-전 전사 인자 NF-κB 및 STAT의 활성을 억제하는 해소유도 프로그램을 개시하는 것으로 나타났다. 일부 구현예에서, 이는 산화방지 및 환원성 분자(NQO1, HO-1, SOD1, γ-GCS)의 생성을 증가시키고 산화 스트레스, 및 산화유도 및 염증-전 분자(iNOS, COX-2, TNF-α)의 생성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 염증의 해소를 촉진하고 숙주에 대한 과도한 조직 손상을 제한함으로써 염증 사건를 호스트하는 세포가 비염증 상태로 되돌아가게 할 수 있다.
IV. 약학 제형 및 투여 경로
또 다른 태양에서, 이와 같은 치료가 필요한 환자에게 투여하기 위해, 약학 제형(또한 약학 제제, 약학 조성물, 약학 제품, 의약품, 약물, 약 또는 약제로서 지칭됨)은 지시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 부형제 및/또는 약물 담체와 함께 제형화된 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 인간 및/또는 수의과 환자의 치료가 가능한 방식으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 제형은 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상을 하기의 부형제 중 하나 이상과 혼합하거나 결합시킴을 포함한다: 락토스, 슈크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알콜. 일부 구현예에서, 예를 들어 경구 투여를 위해서, 약학 제형을 타정하거나 캡슐화할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물을 수, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 면실유, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화 나트륨, 및/또는 다양한 완충제에 용해시키거나 슬러리화할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 제형에 멸균과 같은 약제 공정을 가하고/가하거나, 상기 약학 제형은 약물 담체 및/또는 부형제, 예를 들어 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 캡슐화제, 예를 들어 지질, 덴드리머, 중합체, 단백질, 예를 들어 알부민, 핵산 및 완충제를 함유할 수 있다.
약학 제형을 다양한 방법에 의해, 예를 들어 경구로 또는 주사에 의해(예를 들어 피하, 정맥내 및 복강내) 투여할 수 있다. 투여 경로에 따라, 본원에 개시된 화합물을, 산 및 상기 화합물을 불활성화시킬 수 있는 다른 자연적인 조건의 작용으로부터 보호하는 물질로 코팅할 수 있다. 비경구 투여 이외의 방법에 의해 활성 화합물을 투여하기 위해서, 화합물을 그의 불활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나 이러한 물질과 함께 투여하는 것이 필요할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성 화합물을 적합한 담체, 예를 들어 리포솜 또는 희석제 중에서 환자에게 투여할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 희석제는 염수 및 수성 완충 용액을 포함한다. 리포솜은 수중 유중 수적형 CGF 유화액뿐만 아니라 통상적인 리포솜을 포함한다.
본원에 개시된 화합물을 또한 비경구, 복강내, 척수내, 또는 뇌내로 투여할 수 있다. 분산액을 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서, 및 오일 중에서 제조할 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건하에서, 이러한 제제는 미생물의 생육을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
주사용으로 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사성 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 담체는 예를 들어 수, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성을, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 성취될 수 있다. 다수의 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 염화 나트륨, 또는 다가알콜, 예를 들어 만니톨 및 솔비톨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사성 조성물의 연장된 흡수는 조성물 중에 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 발생할 수 있다.
본원에 개시된 화합물을, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 상기 화합물 및 다른 성분을 또한 경질 또는 연질-쉘 젤라틴 캡슐로 싸거나, 정제로 압착하거나, 또는 환자의 식사에 직접 혼입할 수 있다. 경구 치료 투여를 위해서, 본원에 개시된 화합물에 부형제를 혼입하고 이를 삼킬 수 있는 정제, 구강정, 트로키제, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 조성물 및 제제 중 치료 화합물의 백분율은 물론 다양할 수 있다. 이와 같은 약학 제형 중 치료 화합물의 양은 적합한 투여량이 획득되도록 하는 것이다.
치료 화합물을 또한 피부, 눈, 귀 또는 점막에 국소 투여할 수 있다. 치료 화합물의 국소 투여는 국소 용액, 로션, 크림, 연고, 젤, 폼, 경피 패치, 또는 팅크제로서의 화합물의 제형을 포함할 수 있다. 치료 화합물을 국소 투여용으로 제형화하는 경우, 상기 화합물을, 상기 화합물이 투여되는 조직을 통한 상기 화합물의 투과성을 증가시키는 하나 이상의 작용제와 병용할 수 있다. 다른 구현예에서, 국소 투여는 눈에 투여되는 것을 고려한다. 이러한 투여는 각막, 결막 또는 공막의 표면에 적용될 수 있다. 어떠한 이론에도 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 눈의 표면에 투여하면 치료 화합물이 눈의 후방 부분에 도달할 수 있다고 여겨진다. 안과 국소 투여는 용액, 현탁액, 연고, 젤 또는 유화액으로 제형화될 수 있다. 마지막으로, 국소 투여는 또한 구강 내부와 같은 점막에의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 투여는 치아, 상처 또는 궤양과 같은 점막 내의 특정 위치에서 직접적으로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 폐로의 국소 전달이 요구되는 경우, 치료 화합물은 건조 분말 또는 에어로졸 제형으로 흡입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해서 비경구 조성물을 단위 투여형으로 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 단위 투여형은 치료하고자 하는 환자에 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약학 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 치료 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 단위 투여형에 대한 사양은 (a) 치료 화합물 특유의 특징 및 성취하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 환자에서 선택된 상태의 치료에 대해 이와 같은 치료 화합물의 배합 분야에 고유한 제한에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다. 일부 구현예에서, 활성 화합물은 환자의 상태와 연관된 상태를 치료하기에 충분한 치료 유효량으로 투여된다. 예를 들어, 화합물의 효능을, 인간 또는 다른 동물에서 질환 치료 효능을 예측할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 화합물에 유효한 용량 범위는 다양한 동물에 대한 동물 연구에서 결정된 유효 용량으로부터 외삽될 수 있다. 일부 구현예에서, ㎎/㎏ 단위의 인간 등가 용량(HED)을 하기 식에 따라 계산할 수 있다(예를 들어, 문헌[Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008](본원에 참고로 인용된다)을 참조하시오):
HED(㎎/㎏) = 동물 용량(㎎/㎏) × (동물 Km/인간 Km)
변환에서 Km 인자를 사용하면 체질량만이 아닌 체표면적(BSA)을 기준으로 HED 값이 생성된다. 인간 및 다양한 동물에 대한 Km 값은 주지되어 있다. 예를 들어, 평균 60 ㎏ 인간(BSA 1.6 ㎡)의 Km은 37인 반면, 20 ㎏ 아동(BSA 0.8 ㎡)의 Km은 25이다. 일부 관련 동물 모델의 Km도 주지되어 있다, 예를 들어 마우스 Km 3(0.02 ㎏의 체중 및 0.007의 BSA가 주어진 경우); 햄스터 Km 5(0.08 ㎏의 체중, 0.02의 BSA가 주어진 경우); 래트 Km 6(0.15 ㎏의 체중 및 0.025의 BSA가 주어진 경우) 및 원숭이 Km 12(3 ㎏의 체중 및 0.24의 BSA가 주어진 경우).
치료 조성물의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 다르며 각 개인에 따라 다르다. 그럼에도 불구하고 계산된 HED 용량은 일반적인 가이드를 제공한다. 용량에 영향을 미치는 기타 인자에는 환자의 신체적 및 임상적 상태, 투여 경로, 의도된 치료 목표 및 특정 치료 제형의 효능, 안정성 및 독성이 포함된다.
환자에게 투여되는 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물의 실제 투여량은 치료되는 동물의 유형, 연령, 성별, 체중, 상태의 중증도, 치료 중인 질환의 유형, 선행 또는 동반 치료 중재, 환자의 특발성 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 이러한 인자는 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 의사는 전형적으로 조성물의 활성 성분(들) 농도 및 개별 환자에 대한 적합한 용량(들)을 결정할 것이다. 투여량은 임의의 합병증의 경우 개별 의사에 의해 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 유효량은 전형적으로 하루 또는 수일간(투여 방식의 과정 및 상기에서 논의된 인자에 따라), 하루에 1회 이상 용량의 투여에서, 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 1000 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 750 ㎎/㎏, 약 100 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 250 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 150 ㎎/㎏으로 다양할 것이다. 다른 적합한 용량 범위는 하루에 1 ㎎ 내지 10,000 ㎎, 하루에 100 ㎎ 내지 10,000 ㎎, 하루에 500 ㎎ 내지 10,000 ㎎, 및 하루에 500 ㎎ 내지 1,000 ㎎을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 량은 하루에 10,000 ㎎ 미만이며, 그 범위는 하루에 750 ㎎ 내지 9,000 ㎎이다.
일부 구현예에서, 약학 제형 중 활성 화합물의 양은 약 2 내지 약 75 중량%이다. 이러한 구현예 중 일부에서, 상기 량은 약 25 내지 약 60 중량%이다.
작용제의 단일 또는 수회 용량이 고려된다. 수회 용량의 전달에 바람직한 시간 간격은 통상적인 실험을 사용하여 통상적인 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 일례로서, 환자에게 대략 12-시간 간격으로 하루에 2회 용량을 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 작용제를 하루에 1회 투여한다.
작용제(들)는 일상적인 일정에 따라 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 일상적인 일정은 미리 결정된 지정된 기간을 지칭한다. 일상적인 일정은 일정이 미리 결정되는 한 동일하거나 길이가 다른 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일상적인 일정은 하루에 2회, 매일, 이틀마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 매월, 또는 이들 사이의 임의의 정해진 일수 또는 주수의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리 결정된 일상적인 일정은 첫 주 동안 매일 2회 투여한 후 수개월 동안 매일 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명은 작용제(들)를 경구로 복용할 수 있고 그 타이밍은 음식 섭취에 의존하거나 의존하지 않는다. 따라서, 예를 들어, 상기 작용제를 환자가 언제 먹었거나 먹을 것인지에 관계없이 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 복용할 수 있다.
V. 병용 요법
단독요법으로서 사용되는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 병용 요법으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 CFTR(보정제)의 적절한 폴딩 또는 조립을 촉진하거나 CFTR(강화제)의 기능을 향상시키는 하나 이상의 작용제와 조합될 수 있다. 예를 들어, 조합은 하나 이상의 보정제, 하나 이상의 강화제, 보정제 및 강화제와 조합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 조합은 본 발명의 화합물 중 단지 하나만, 또는 본 발명의 화합물 및 상술한 보정제 및 강화제의 조합과 병용된 증폭제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물이 또 다른 CF 치료, 예를 들어 세포막에 도달하여 적어도 부분적 기능을 할 수 있는 CFTR의 기능을 개선하도록 설계된 화합물과 병용되는 병용 요법이 제공된다. 이러한 화합물은 CFTR 강화제로 공지되어 있으며, CF에 대한 최초의 질환 특이적 치료법인 이바캡토는 몇 가지 중요한 돌연변이가 있는 환자에서 CFTR 기능을 개선하는 것으로 임상적으로 입증되었다. CFTR의 잘못된 폴딩을 방지하는 화합물은 보정제로서 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 보정제로서 기능하기 위해 사용될 수 있다. 2개의 보정제, 또는 보정제와 강화제의 조합에 의한 CF의 치료에 대한 향상된 효능은 당업계에 주지되어 있으며 이러한 조합은 시판을 위해 승인되었거나 현재 임상 시험에서 연구되고 있다. 3가지 작용제의 조합도 임상 시험에서 연구되고 있다. 다중요법이 치료의 표준이 되거나 곧 표준이 될 수 있음이 인식되고 있다. 일부 구현예에서, CFTR의 정상 상태 수준을 증가시키는 "증폭제"와 같은 CFTR 조절제의 다른 부류는 입수가 가능해질 수 있으며 이를 또한 다중요법의 일부로서 사용할 수 있다.
다른 잠재적인 조합은 숙련가에게 자명할 것이다. 일부 구현예에서, 유효 병용 요법은 다수의 작용제를 포함하는 단일 조성물 또는 약물학적 제형에 의해, 또는 동시에 투여되는 2개 이상의 별개의 조성물 또는 조합에 의해 성취되며, 여기서 하나의 조성물은 본 개시내용의 화합물을 포함하고, 다른 것(들)은 함께 또는 별도로 제형화된 추가적인 작용제(들)를 포함한다. 대안적으로, 다른 구현에에서, 상기 요법은 수분에서부터 수 개월 범위의 간격으로 다른 작용제 치료에 선행하거나 후행한다.
VI. 정의
하기의 정의는 본원에 참고로 인용된 임의의 참고문헌에서 상충되는 정의를 대체한다. 그러나 특정 용어가 정의되어 있다는 사실이, 정의되지 않은 용어가 분명히 규정되지 않은 것을 나타내는 것으로 간주되어서는 안 된다. 오히려, 사용된 모든 용어를, 당업자가 본 개시내용의 범위를 인식하고 이를 실시할 수 있는 용어로 본 개시내용을 설명하는 것으로 여긴다.
화학기의 상황에서 사용시: "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하고; "옥소"는 =O를 의미하고; "카보닐"은 -C(=O)-를 의미하고; "카복시"는 -C(=O)OH(또한 -COOH 또는 -CO2H로서 표현됨)를 의미하고; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "아미노"는 -NH2를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하고; "니트로"는 -NO2를 의미하고; 이미노는 =NH를 의미하고; "시아노"는 -CN을 의미하고; "이소시아닐"은 -N=C=O를 의미하고; "아지도"는 -N3을 의미하고; 1가 상황에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)2 또는 이의 탈양자화된 형태를 의미하고; 2가 상황에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양자화된 형태를 의미하고; "머캅토"는 -SH를 의미하고; "티오"는 =S를 의미하고; "티오카보닐"은 -C(=S)-를 의미하고; "설포닐"은 -S(O)2-를 의미하고; "설피닐"은 -S(O)-를 의미한다.
화학식의 상황에서, 기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, "≡"는 삼중 결합을 의미한다. 기호 "---"는 임의의 결합을 나타내며, 존재하는 경우 단일 또는 이중 결합이다. 기호 "
Figure pct00035
"는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 따라서, 식
Figure pct00036
는 예를 들어
Figure pct00037
및
Figure pct00038
를 포함한다. 하나의 이와 같은 고리 원자는 하나 초과의 이중 결합 부분을 형성하지 않는 것으로 이해된다. 더욱 또한, 공유 결합 기호 "-"는 하나 또는 2개의 입체발생 원자를 연결하는 경우, 어떠한 바람직한 입체화학도 가리키지 않음에 유의한다. 대신에, 상기는 모든 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 기호 "
Figure pct00039
"는 결합에 수직으로 그려지는 경우(예를 들어 메틸의 경우
Figure pct00040
), 기의 부착점을 가리킨다. 부착점을 전형적으로는 단지, 독자가 부착점을 모호하게 식별하지 않게 하기 위해서 보다 큰 기에 대해서 이러한 방식으로 나타냄에 유의한다. 기호 "
Figure pct00041
"는 쐐기의 두꺼운 단부에 부착된 기가 "페이지 밖으로 나오는" 단일 결합을 의미한다. "기호 "
Figure pct00042
"는 쐐기의 두꺼운 단부에 부착된 기가 "페이지 안으로 들어가는" 단일 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00043
"는 이중 결합 둘레의 기하학(예를 들어 E 또는 Z)이 정의되지 않은 단일 결합을 의미한다. 따라서 상기 두 옵션뿐만 아니라, 이의 조합이 의도된다. 본원에 도시된 구조의 원자상의 임의의 한정되지 않은 원자가는 암묵적으로 그 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다. 탄소 원자상의 짙은 점은 그 탄소에 부착된 수소가 종이면 밖으로 배향됨을 가리킨다. 예를 들어, 하기 2개의 묘사는 동일하다:
Figure pct00044
변수를 고리 시스템상에 "부유하는 기", 예를 들어 하기 화학식에서 "R"기로서 묘사하는 경우,
Figure pct00045
상기 변수는 안정한 구조가 형성되는 한, 도시되거나, 암시되거나 또는 명시적으로 정의된 수소를 포함하여 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 교체할 수 있다. 변수를 축합된 고리 시스템상의 "부유하는 기"로서, 예를 들어 하기 화학식에서 "R"기로서 묘사하는 경우,
Figure pct00046
상기 변수는 달리 명시되지 않는 한, 축합된 고리 중 어느 하나의 임의의 수소 원자에 부착된 임의의 수소를 교체할 수 있다. 교체가능한 수소는, 안정한 구조가 형성되는 한, 묘사된 수소(예를 들어 상기 화학식에서 질소에 부착된 수소), 암시된 수소(예를 들어 도시되지 않았지만 존재하는 것으로 이해되는 상기 화학식의 수소), 명백히 정의된 수소, 및 그 존재가 고리 원자의 정체에 따라 변하는 임의의 수소(예를 들어 X가 -CH-인 경우, X기에 부착된 수소)를 포함한다. 묘사된 예에서, R은 축합된 고리 시스템의 5원 또는 6원 고리상에 있을 수 있다. 상기 화학식에서, 괄호안에 있는 R 바로 뒤의 아래첨자 "y"는 수치 변수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 이 변수는 0, 1, 2 또는 2 초과의 정수일 수 있으며, 단지 상기 고리 또는 고리 시스템의 교체 가능한 수소 원자의 최대 수까지로 제한된다.
화학기 및 화합물 부류에 대해서, 기 또는 부류 중의 탄소 원자의 수는 하기에 나타낸 바와 같다: "Cn" 또는 "C=n"은 기/부류 중의 탄소 원자의 정확한 수(n)를 한정한다. "C≤n"은 기/부류 중에 있을 수 있는 탄소 원자의 최대 수(n)를 정의하며, 이때 최소수는 문제의 기/부류에 대해 가능한 한 작은 수이다. 예를 들어, "알킬(C≤8)", "알칸디일(C≤8)", "헤테로아릴(C≤8)" 및 "아실(C≤8)" 기에서 탄소 원자의 최소수는 1이고, "알케닐(C≤8)", "알키닐(C≤8)", 및 헤테로사이클로알킬(C≤8)" 기에서 탄소 원자의 최소수는 2이고, "사이클로알킬(C≤8)" 기에서 탄소 원자의 최소수는 3이며, "아릴(C≤8)" 및 "아렌디일(C≤8)" 기에서 탄소 원자의 최소수는 6인 것으로 이해된다. "Cn-n'"는 기 중 탄소 원자의 최소(n) 및 최대수(n') 모두를 한정한다. 따라서, "알킬(C2-10)"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지정한다. 이러한 탄소수 지표는 상기 지표가 변형시키는 화학기 또는 부류에 선행하거나 후행할 수 있으며, 의미의 어떠한 변화도 나타내지 않으면서 괄호안에 넣을 수도, 넣지 않을 수도 있다. 따라서, "C1-4-알킬", "C1-4-알킬", "알킬(C1-4)" 및 "알킬(C≤4)"이란 용어는 모두 동의어이다. 하기에 나타내는 경우를 제외하고, 모든 탄소 원자가, 기 또는 화합물이 명시된 탄소 원자수에 속하는 지의 여부를 결정하기 위해 카운트된다. 예를 들어, 디헥실아미노 기는 디알킬아미노(C12) 기의 예이나; 디알킬아미노(C6) 기의 예는 아니다. 마찬가지로, 페닐에틸은 아르알킬(C=8) 기의 예이다. 본원에 정의된 화학기 또는 화합물 부류 중 임의의 것이 "치환된"이란 용어에 의해 변형될 때, 수소 원자를 교체하는 모이어티의 임의의 탄소 원자는 카운트되지 않는다. 따라서 총 7개의 탄소 원자를 갖는 메톡시헥실은 치환된 알킬(C1-6)의 예이다. 달리 명시되지 않는 한, 탄소 원자 제한 없이 청구항 세트에 나열된 모든 화학기 또는 화합물 부류는 12개 이하의 탄소 원자 제한을 갖는다.
"포화된"이란 용어는 화합물 또는 화학기를 변형하는데 사용될 때 하기에 언급된 경우를 제외하고 화합물 또는 화학기에 탄소-탄소 이중 및 탄소-탄소 삼중 결합이 없음을 의미한다. 상기 용어가 원자를 변형하는데 사용되는 경우 이는 상기 원자가 이중 또는 삼중 결합의 일부가 아님을 의미한다. 포화된 기의 치환된 버전의 경우, 하나 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 그리고 그러한 결합이 존재할 때, 케토-에놀 토오토머화 또는 이민/엔아민 토오토머화의 일부로서 발생할 수 있는 탄소-탄소 이중 결합은 배제되지 않는다. "포화된"이라는 용어가 물질의 용액을 변형하는데 사용되는 경우, 이는 해당 물질이 더 이상 해당 용액에 용해될 수 없음을 의미한다.
"지방족"이라는 용어는 이렇게 변형된 화합물 또는 화학기가 비환상 또는 환상이지만, 비방향족 화합물 또는 기임을 의미한다. 지방족 화합물/기에서 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄 또는 비방향족 고리(지환족)로 함께 연결될 수 있다. 지방족 화합물/기는 단일 탄소-탄소 결합(알칸/알킬)에 의해 연결되어 포화되거나, 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(알켄/알케닐) 또는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(알킨/알키닐)으로 불포화될 수 있다.
"방향족"이란 용어는 이렇게 변형된 화합물 또는 화학기가 완전히 공액된 환상 π 시스템에서 4n+2 전자를 갖는 원자의 평면 불포화된 고리를 가짐을 나타낸다. 방향족 화합물 또는 화학기를 단일 공명 구조로서 묘사할 수 있지만; 하나의 공명 구조의 묘사는 임의의 다른 공명 구조를 또한 지칭하는 것으로 간주된다. 예를 들어:
Figure pct00047
는 또한
Figure pct00048
를 지칭하는 것으로 간주된다. 방향족 화합물을 또한 완전히 공액된 환상 π 시스템에서 전자의 탈편재된 성질을 나타내기 위해 원을 사용하여 묘사할 수 있으며, 이의 2개의 비제한적인 예를 하기에 나타낸다:
Figure pct00049
"알킬"이란 용어는 부착점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지된 비환상 구조를 갖고, 탄소 및 수소 이외의 원자는 없는 1가 포화된 지방족 기를 지칭한다. 알킬 기의 비제한적인 예로는 -CH3(Me), -CH2CH3(Et), -CH2CH2CH3(n-Pr 또는 프로필), -CH(CH3)2(i-Pr, i Pr 또는 이소프로필), -CH2CH2CH2CH3(n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3(2급-부틸), -CH2CH(CH3)2(이소부틸), -C(CH3)3(3급-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 t Bu), 및 -CH2C(CH3)3 기가 있다. "알칸디일"이란 용어는 부착점(들)으로서 하나 또는 2개의 포화된 탄소 원자(들), 선형 또는 분지된 비환상 구조를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없으며, 탄소 및 수소 이외의 원자는 없는 2가 포화된 지방족 기를 지칭한다. 알칸디일 기의 비제한적인 예는 -CH2-(메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, 및 -CH2CH2CH2- 기이다. "알킬리덴"이란 용어는 2가 기 =CRR'(여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)을 지칭한다. 알킬리덴 기의 비제한적인 예는 =CH2, =CH(CH2CH3), 및 =C(CH3)2이다. "알칸"은 화학식 H-R(여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다)을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 부착점으로서 탄소 원자를 갖는 1가 포화된 지방족 기를 지칭하며, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 비-방향족 고리 구조 부분을 형성하고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없으며, 탄소 및 수소 이외의 원자는 없다. 비제한적인 예로는 -CH(CH2)2(사이클로프로필), 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실(Cy)이 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 상기 용어는 비-방향족 고리 구조의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 기의 존재를 배제하지 않는다(탄소수 제한 허용). "사이클로알칸디일"이란 용어는 부착점으로서 2개의 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없으며, 탄소 및 수소 이외의 원자는 없는 2가 포화된 지방족 기를 지칭한다. 기
Figure pct00050
는 사이클로알칸디일 기의 비제한적인 예이다. "사이클로알칸"은 식 H-R(여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다)을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 부착점으로서 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자가 하나 이상의 비-방향족 고리 구조 부분을 형성하며, 각각 3 내지 8개의 고리 원자를 갖고, 여기서 상기 비-방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이며, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 원자는 없는 1가 비-방향족 기를 지칭한다. 하나 초과의 고리가 존재하는 경우, 고리들은 축합된다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 하나 이상의 고리 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 기의 존재를 배제하지 않는다(탄소수 제한 허용). 또한, 상기 용어는 고리 또는 고리 시스템 중의 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않으나, 단 생성되는 기는 여전히 비-방향족이어야 한다. 헤테로사이클로알킬 기의 비제한적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 옥시라닐, 및 옥세타닐을 포함한다. "N-헤테로사이클로알킬"이란 용어는 부착점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. N-피롤리디닐은 이와 같은 기의 일례이다. "헤테로사이클로알칸디일"이란 용어는 2개의 부착점으로서 2개의 탄소 원자, 2개의 질소 원자, 또는 하나의 탄소 원자 및 하나의 질소 원자를 가지며, 상기 원자들이 하나 이상의 고리 구조(들) 부분을 형성하고, 여기서 상기 비-방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이며, 여기서 상기 2가 기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 원자는 없는 2가 환상 기를 지칭한다. 하나 초과의 고리가 존재하는 경우, 상기 고리들은 축합된다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로사이클로알칸디일이란 용어는 하나 이상의 고리 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 기의 존재를 배제하지 않는다(탄소수 제한 허용). 또한, 상기 용어는 고리 또는 고리 시스템 중의 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않으나, 단 생성되는 기는 여전히 비-방향족이어야 한다. 헤테로사이클로알칸디일 기의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00051
"알케닐"이란 용어는 부착점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지된, 비환상 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 탄소-탄소 삼중 결합이 없고, 탄소 및 수소 이외의 원자는 없는 1가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 -CH=CH2(비닐), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2(알릴), -CH2CH=CHCH3, 및 -CH=CHCH=CH2를 포함한다. "알켄디일"이란 용어는 부착점으로서 2개의 탄소 원자, 선형 또는 분지된 비환상 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 탄소-탄소 삼중 결합이 없고, 탄소 및 수소 이외의 원자는 없는 2가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 알켄디일의 비제한적인 예는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2-, 및 -CH2CH=CHCH2-이다. 알켄디일 기는 지방족이지만, 일단 양쪽 단부가 연결되면, 상기 기는 방향족 구조의 부분을 형성하는 것으로부터 배제되지 않음에 유의한다. "알켄" 및 "올레핀"이란 용어는 동의어이며, 식 H-R(여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 알케닐이다)을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 유사하게, "말단 알켄" 및 "α-올레핀"이란 용어는 동의어이며 단지 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알켄을 지칭하고, 여기서 상기 결합은 상기 분자 단부의 비닐 기의 부분이다.
"알키닐"이란 용어는 부착점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지된 비환상 구조, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 탄소 및 수소 이외의 원자는 없는 1가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 알키닐이란 용어는 하나 이상의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 알키닐 기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, 및 -CH2C≡CCH3이다. "알킨"은 식 H-R(여기서 R은 알키닐이다)을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다.
"아릴"이란 용어는 부착점으로서 방향족 탄소 원자를 가지며, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 각각의 고리는 모두 탄소인 6개의 고리 원자를 가지며, 여기서 상기 기가 탄소 및 수소 이외의 원자는 없는 1가 불포화된 방향족 기를 지칭한다. 하나 초과의 고리가 존재하는 경우, 상기 고리들은 축합되거나 축합되지 않을 수 있다. 축합되지 않은 고리는 공유 결합으로 연결된다. 본원에 사용된 바와 같이, 아릴이란 용어는 첫 번째 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가적인 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬기의 존재를 배제하지 않는다(탄소수 제한 허용). 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐(Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C6H4CH2CH3(에틸페닐), 나프틸, 및 비페닐로부터 유도된 1가 기(예를 들어 4-페닐페닐)를 포함한다. "아렌디일"이란 용어는 부착점으로서 2개의 방향족 탄소 원자를 가지며, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 6-원 방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 각각의 고리는 모두 탄소인 6개의 고리 원자를 가지며, 여기서 2가 기가 탄소 및 수소 이외의 원자는 없는, 2가 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 아렌디일이란 용어는 첫 번째 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가적인 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬기의 존재를 배제하지 않는다(탄소수 제한 허용). 하나 초과의 고리가 존재하는 경우, 상기 고리들은 축합되거나 축합되지 않을 수 있다. 축합되지 않은 고리는 공유 결합으로 연결된다. 아렌디일 기의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00052
"아렌"은 식 H-R(여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 아릴이다)을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비제한적인 예이다.
"아르알킬"이란 용어는 1가 기 -알칸디일-아릴을 지칭하며, 여기서 알칸디일 및 아릴이란 용어는 상기에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 각각 사용된다. 비제한적인 예는 페닐메틸(벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 부착점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 가지며, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 이상의 방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 각각의 고리가 3 내지 8개의 고리 원자를 가지며, 여기서 상기 방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자는 없는 1가 방향족 기를 지칭한다. 하나 초과의 고리가 존재하는 경우, 상기 고리들은 축합되지만; 헤테로아릴이란 용어는 하나 이상의 고리 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아릴 기의 존재를 배제하지 않는다(탄소수 제한 허용). 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 이미다졸리(Im), 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐(피리딜), 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 및 트리아졸릴을 포함한다. "N-헤테로아릴"이란 용어는 부착점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다. "헤테로아렌"은 화학식 H-R(여기서 R은 헤테로아릴이다)을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 비제한적인 예이다. "헤테로아렌디일"이란 용어는 2개의 부착점으로서 2개의 방향족 탄소 원자, 2개의 방향족 질소 원자, 또는 하나의 방향족 탄소 원자 및 하나의 방향족 질소 원자를 갖고, 상기 원자가 하나 이상의 방향족 고리 구조 부분을 형성하며, 각각의 고리가 3 내지 8개의 고리 원자를 가지며, 여기서 상기 방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 여기서 2가 기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자는 없는 2가 방향족 기를 지칭한다. 하나 초과의 고리가 존재하는 경우, 상기 고리들은 축합되지만; 헤테로아렌디일이란 용어는 하나 이상의 고리 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아릴 기의 존재를 배제하지 않는다(탄소수 제한 허용). 헤테로아렌디일 기의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00053
"아실"이란 용어는 -C(O)R 기를 지칭하며, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴이다. 아실 기의 비제한적인 예는 -CHO, -C(O)CH3(아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, 및 -C(O)C6H4CH3이다. "티오아실"은 -C(O)R 기의 산소 원자가 황 원자로 교체된, -C(S)R을 제외하고, 유사한 방식으로 정의된다. "알데히드"란 용어는 -CHO 기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 상응한다.
"알콕시"란 용어는 -OR(여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다) 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 -OCH3(메톡시), -OCH2CH3(에톡시), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2(이소프로폭시), 또는 -OC(CH3)3(3급-부톡시)를 포함한다. "사이클로알콕시", "알케닐옥시", "알키닐옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로사이클로알콕시" 및 "아실옥시"란 용어는 "치환된"이란 수식어 없이 사용될 때 -OR(여기서 R은 각각 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아실이다)로서 정의되는 기를 지칭한다. "알킬티오" 및 "아실티오"란 용어는 -SR(여기서 R은 각각 알킬 및 아실이다) 기를 지칭한다. "알콜"이란 용어는 수소 원자 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 교체된, 상기에 정의된 바와 같은 알칸에 상응한다. "에테르"란 용어는 수소 원자 중 적어도 하나가 알콕시 기로 교체된 상기에 정의된 바와 같은 알칸에 상응한다.
"알킬아미노"란 용어는 -NHR(여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다) 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 -NHCH3 및 -NHCH2CH3을 포함한다. "디알킬아미노"란 용어는 -NRR'(여기서 R 및 R'는 동일하거나 상이한 알킬 기이다) 기를 지칭한다. 디알킬아미노 기의 비제한적인 예는 -N(CH3)2 및 -N(CH3)(CH2CH3)을 포함한다. "사이클로알킬아미노", "알케닐아미노", "알키닐아미노", "아릴아미노", "아르알킬아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로사이클로알킬아미노" 및 "알콕시아미노"란 용어는 "치환된"이란 수식어 없이 사용될 때, -NHR(여기서 R은 각각 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 알콕시이다)로서 정의되는 기를 지칭한다. 아릴아미노 기의 비제한적인 예는 -NHC6H5이다. "아미도"(아실아미노)란 용어는 "치환된"이란 수식어 없이 사용될 때, -NHR(여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 아실이다) 기를 지칭한다. 아미도 기의 비제한적인 예는 -NHC(O)CH3이다.
화학 기가 "치환된"이란 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 각각의 경우에 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 치환되었다. 예를 들어, 하기의 기는 치환된 알킬 기의 비제한적인 예이다: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, 및 -CH2CH2Cl. "하이드록시알킬"이란 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시(즉 -OH) 기로 교체되었고, 따라서 탄소, 수소 및 산소 이외의 다른 원자는 존재하지 않는, 치환된 알킬의 부분집합이다. 하이드록시알킬 기의 비제한적인 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CHOH, -CH2CH(OH)CH3, 및 -CH(OH)CH2OH 기이다. "모노하이드록시알킬"이란 용어는, 하나의 수소 원자가 하이드록시(즉 -OH) 기로 교체되었고, 따라서 탄소, 수소 및 하나의 산소 이외의 다른 원자는 존재하지 않는, 치환된 알킬의 부분집합이다. 모노하이드록시알킬 기의 비제한적인 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 -CH2CH(OH)CH3 기이다. "플루오로알킬"이란 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 플루오로로 교체되었고, 따라서 탄소, 수소 및 불소 이외의 다른 원자는 존재하지 않는, 치환된 알킬의 부분집합이다. 플루오로알킬 기의 비제한적인 예는 -CH2F, -CHF2, 및 -CF3 기이다. "모노플루오로알킬"이란 용어는, 하나의 수소 원자가 플루오로로 교체되었고, 따라서 탄소, 수소 및 하나의 불소 이외의 다른 원자는 존재하지 않는, 치환된 알킬의 부분집합이다. 모노플루오로알킬 기의 비제한적인 예는 -CH2F, -CH2CH2F, 및 -CH2CH(F)CH3 기이다. "아미노알킬"이란 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 아미노(즉 -NH2) 기로 교체되었고, 따라서 탄소, 수소 및 질소 이외의 다른 원자는 존재하지 않는, 치환된 알킬의 부분집합이다. 아미노알킬 기의 비제한적인 예는 -CH2NH2, -CH(NH2)CH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3 및-CH(NH2)CH2NH2이다. "모노아미노알킬"이란 용어는, 하나의 수소 원자가 아미노(즉 -NH2) 기로 교체되었고, 따라서 탄소, 수소 및 하나의 질소 이외의 다른 원자는 존재하지 않는, 치환된 알킬의 부분집합이다. 모노아미노알킬 기의 비제한적인 예는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, 및 -CH2CH(NH2)CH3이다. 치환된 아르알킬의 비제한적인 예는 (3-클로로페닐)-메틸, 및 2-클로로-2-페닐-에트-1일이다. 치환된 아실 기의 비제한적인 예는 -C(O)CH2CF3, -CO2H(카복실), -CO2CH3(메틸카복실), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2(카바모일), 및 -CON(CH3)2 기이다. 치환된 아미노 기의 비제한적인 예는 -NHC(O)OCH3 및 -NHC(O)NHCH3 기이다.
화학 기가 "극성-치환된"이란 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 각각의 경우에 독립적으로 하기의 극성 치환체 중 하나에 의해 교체되었으나: -OH, -F, -NH2, -CO2H, -CO2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2, 단 모든 수소가 그렇게 교체되는 것은 아니다. 극성-치환된 알킬 기의 비제한적인 예는 -CH2F, -CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, 및 -CH(NH2)CH2OH를 포함한다.
화학 기가 "단일극성-치환된"이란 수식어와 함께 사용되는 경우, 단 하나의 수소원자만이 하기의 극성 치환체 중 하나에 의해 교체되었다:-OH, -F, -NH2, -CO2H, -CO2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2. 단일극성-치환된 알킬 기의 비제한적인 예는 -CH2F, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, 및 -CH(NH2)CH3을 포함한다.
본원에 사용된 약어 중 일부는 하기와 같다: Ac는 아세틸 기(-C(O)CH3)를 지칭하고; Boc는 3급-부틸옥시카보닐을 지칭하고; COPD는 만성 폐쇄성 폐 질환을 나타내고; Cox-2는 사이클로옥시게나제-2를 지칭하고; CYP3A4는 시토크롬 P450 3A4를 나타내고; cyPG는 사이클로펜테논 프로스타글란딘을 지칭하고; DBDMH는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 지칭하고; DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드이고; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 지칭하고; DMF는 디메틸포름아미드이고; DMSO는 디메틸 설폭사이드이고; EDC는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드이고; Et2O, 디에틸 에테르; HO-1은 유도성 헴 옥시게나제를 지칭하고; IFNγ 또는 IFN-γ는 인터페론 γ를 지칭하고; IL-1은 인터류킨-1 패밀리를 지칭하고; iNOS는 유도성 산화질소 신타제를 나타내고; NCS는 N-클로로숙신이미드를 지칭하고; NMO는 N-메틸모르폴린 N-옥사이드를 지칭하고; NO는 산화질소를 나타내고; NQO1은 NAD(P)H 데하이드로게나제(퀴논 1)를 나타내고; Nrf2는 핵 인자 적혈구계 2-관련 인자 2를 지칭하고; OA는 올레아놀산을 지칭하고; Py는 피리딘을 나타내고; T3P는 프로필포스폰산 무수물을 지칭하고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물을 나타내고; THF는 테트라하이드로푸란이고; TNFα 또는 TNF-α, 종양 괴사 인자-α; TPAP는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트이고; T는 토실을 나타내고; TsOH 또는 p-TsOH는 p-톨루엔설폰산이고; 4Å MS는 4 옹스트롬 분자체를 지칭한다.
"하나의"란 단어의 사용은 청구범위 및/또는 명세서에서 "포함하는"이라는 용어와 함께 사용될 때 "하나"를 의미할 수 있지만 "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 일치한다.
본원 전체에 걸쳐, "약"이란 용어는 하나의 값이 장치에 대한 고유의 오차의 변동, 값을 측정하는데 사용되는 방법, 또는 연구 피실험자 또는 환자 중에 존재하는 변동을 포함하는 것을 나타내기 위해 사용된다.
"활성 성분"(AI) 또는 활성 약학 성분(API)(또한 활성 화합물, 활성 물질, 활성제, 약제, 작용제, 생물학적 활성 분자 또는 치료 화합물이라고도 함)은 생물학적으로 활성인 약물 중의 성분이다.
"포함하다", "가지다" 및 "포함하다"란 용어는 개방형 연결 동사이다. 이러한 동사 중 하나 이상의 임의의 형태 또는 시제, 예를 들어 "포함하다", "포함하는", "가지다", "갖는", "포함하다" 및 "포함하는"도 또한 개방형이다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함하는", "갖는" 또는 "포함하는" 임의의 방법은 하나 이상의 단계만 소유하는 것으로 제한되지 않고 다른 나열되지 않은 단계도 포함한다.
명세서 및/또는 청구범위에서 사용된 바와 같은 "유효한"이란 용어는 목적하는, 예상된 또는 의도된 결과를 수행하기에 적합함을 의미한다. "유효량", "치료 유효량" 또는 "약학적으로 유효한 양"은 환자 또는 피실험자를 화합물로 처리하는 맥락으로 사용될 때, 상기 환자 또는 피실험자에게 투여시 하기에 정의되는 바와 같은 질환의 치료 또는 예방을 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
"부형제"는 약물, 약학 조성물, 제형 또는 약물 전달 시스템의 활성 성분(들)과 함께 제형화되는 약학적으로 허용가능한 물질이다. 부형제는 예를 들어 조성물을 안정화시키거나, 조성물을 증량하거나(따라서 종종 이러한 목적으로 사용되는 경우 "증량제", "충전제" 또는 "희석제"로서 지칭됨), 또는 최종 투여형 중의 활성 성분에 치료학적 향상, 예를 들어 약물 흡수 촉진, 점도 감소, 또는 용해도 증대를 부여하기 위해 사용될 수 있다. 부형제는 약학적으로 허용가능한 버전의 부착방지제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 풍미제, 활주제, 윤활제, 보존제, 흡수제, 감미제 및 비히클을 포함한다. 활성 성분을 전달하기 위한 수단으로서 작용하는 주요 부형제를 대개는 비히클이라 칭한다. 부형제를 또한, 예를 들어 분말 유동성 또는 들러붙지 않는 성질을 촉진하는 것과 같이 활성 물질의 취급을 돕기 위해 제조 공정에서 사용할 수 있으며, 추가로 예상 유효기간에 걸쳐 변성 또는 응집 방지와 같은 시험관내 안정성을 도울 수 있다. 부형제의 적합성은 전형적으로 투여 경로, 투여형, 활성 성분 및 기타 인자에 따라 변할 것이다.
"수화물"이란 용어는 화합물에 대한 수식어로서 사용되는 경우, 상기 화합물이 각각의 화합물 분자와 회합된 하나 미만(예를 들어 반수화물), 하나(예를 들어 일수화물), 또는 하나 초과(예를 들이 이수화물)의 물 분자를 가짐을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "IC50"이란 용어는 획득되는 최대 반응의 50%인 억제 용량을 지칭한다. 이러한 정량적인 척도는 특정 약물 또는 다른 물질(억제제)이 주어진 생물학적, 생화학적 또는 화학적 과정(또는 과정의 성분, 즉 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반으로 억제하는데 얼마나 많이 필요한 지를 가리킨다. "상대적인 IC50"이란 용어는 2개 화합물 간의 효능의 차이 배수를 지칭한다. 이는 관심 화합물의 IC50 값을 하기 방정식을 사용하여 각각의 실험 분석 내에서 기준 화합물의 IC50 값으로 나누어 결정된다:
상대적인 IC50(배수) = IC50(관심 화합물)/IC50(기준)
제1 화합물의 "이성질체"는 각각의 분자가 상기 제1 화합물과 동일한 구성 원자를 함유하지만 상기 원자의 3차원 배열이 상이한 별도의 분자이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "환자" 또는 "피실험자"란 용어는 살아있는 포유동물 유기체, 예를 들어 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니 피그, 또는 이들의 트랜스제닉 종을 지칭한다. 몇몇 구현예에서, 환자 또는 피실험자는 영장류이다. 인간 환자의 비제한적인 예는 성인, 청소년, 유아 및 태아이다.
본원에 일반적으로 사용되는 바와 같이 "약학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 합리적인 이득/위험비에 상응하는 기타 문제 또는 합병증이 없이, 인간 및 동물의 조직, 장기 및/또는 체액과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 상기에 정의된 바와 같이, 약학적으로 허용가능하고 목적하는 약물학적 활성을 갖는 본원에 개시된 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 유기산, 예를 들어 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥산산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타타르산, 3급-부틸아세트산, 트리메틸아세트산 등과 형성된 산 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가염을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 염이 전체적으로 약물학적으로 허용되는 한, 본 개시내용의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은 중요하지 않음을 인식해야 한다. 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 및 사용 방법의 추가 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002]에 제시되어 있다.
"약학적으로 허용가능한 담체", "약물 담체" 또는 간단히 "담체"는 화학적 작용제를 운반, 전달 및/또는 수송하는데 관련되는, 활성 성분 약물과 함께 제형화되는 약학적으로 허용가능한 물질이다. 약물 담체는 예를 들어 약물 생체이용률을 조절하고, 약물 대사를 감소시키고, 및/또는 약물 독성을 감소시키는 조절된-방출 기술을 포함하여, 약물의 전달 및 유효성을 개선시키는데 사용될 수 있다. 일부 약물 담체는 특정 표적 부위로의 약물 전달의 유효성을 증가시킬 수 있다. 담체의 예는 리포솜, 미소구(예를 들어 폴리(락트-코-글리콜)산), 알루미늄 미소구, 합성 중합체, 나노섬유, 단백질-DNA 복합체, 단백질 접합체, 적혈구, 바이로솜, 및 덴드리머를 포함한다.
"약학적 약물"(또한 약제, 약학 제제, 약학 조성물, 약학 제형, 약학 제품, 약물 제품, 약물, 약, 약제, 또는 간단히 약물, 작용제 또는 제제라고도 칭함)은 질환의 진단, 치유, 치료 또는 예방에 사용되는 조성물이며, 활성 약학 성분(API)(상기에 정의됨)을 포함하고 임의로 하나 이상의 불활성 성분(또한 부형제(상기에 정의됨)라고도 칭한다)을 함유한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 (1) 질환에 걸릴 위험 및/또는 소인이 있을 수 있지만 아직 상기 질환의 병리 또는 증상의 일부 또는 전부를 경험하거나 나타내지 않은 피실험자 또는 환자의 질환 발병을 억제하고/하거나, (2) 질환의 위험 및/또는 소인이 있을 수 있지만 아직 상기 질환의 병리 또는 증상의 일부 또는 전부를 경험하거나 나타내지 않은 환자 또는 피실험자에서 상기 질환의 병리 또는 증상의 발병을 늦춤을 포함한다.
"전구약물"은 생체내에서 본 개시내용의 활성 약학 성분으로 대사적으로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약물 자체는 그의 전구약물 형태에서 활성을 가질 수도, 갖지 않을 수도 있다. 예를 들어, 하이드록시 기를 포함하는 화합물을 에스테르로서 투여할 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해에 의해 하이드록시 화합물로 전환된다. 생체내에서 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 적합한 에스테르의 비제한적인 예는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이소티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 및 아미노산의 에스테르를 포함한다. 유사하게, 아민 기를 포함하는 화합물을 싱체내에서 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여할 수 있다.
"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합하지만 이들 원자의 3차원 배열이 상이한, 주어진 화합물의 이성질체이다. "거울상이성질체"는 왼쪽 손과 오른쪽 손 같이, 서로 거울상인, 주어진 화합물의 입체이성질체이다. "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌, 주어진 화합물의 입체이성질체이다. 키랄 분자는 입체 중심 또는 입체발생 중심이라고도 하는 키랄 중심을 포함하며, 이는, 반드시 원자는 아니지만 분자 함유 기 중의, 임의의 두 기의 교환이 입체이성질체를 유도하는 임의의 지점이다. 유기 화합물에서 키랄 중심은 일반적으로 탄소, 인 또는 황 원자이지만 다른 원자가 유기 및 무기 화합물에서 입체 중심이 될 수도 있다. 분자는 여러 입체 중심을 가질 수 있어서, 많은 입체이성질체를 제공한다. 사면체 입체발생 중심(예를 들어 사면체 탄소)으로 인한 입체이성질현상을 갖는 화합물에서, 가설적으로 가능한 입체이성질체의 총 수는 2n을 초과하지 않으며, 여기서 n은 사면체 입체중심의 수이다. 대칭성을 가진 분자는 종종 가능한 최대 입체 이성질체 수보다 적다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물이라고 한다. 대안적으로, 거울상이성질체의 혼합물은 하나의 거울상 이성질체가 50% 초과의 양으로 존재하도록 거울상이성질체가 풍부할 수 있다. 전형적으로, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 분해 또는 분리될 수 있다. 입체화학이 정의되지 않은 임의의 입체중심 또는 키랄 축의 경우, 입체중심 또는 키랄 축은 R 형태, S 형태, 또는 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함한 R 및 S 형태의 혼합물로서 존재할 수 있음이 고려된다. 본원에 사용된 바와 같이, "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"이라는 문구는 조성물이 ≤15%, 보다 바람직하게는 ≤10%, 훨씬 더 바람직하게는 ≤5%, 또는 가장 바람직하게는 ≤1%의 다른 입체이성질체(들)를 함유함을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 피실험자 또는 환자에서 질환의 억제(예를 들어 상기 병리 및/또는 증상의 추가적인 발생의 저지), (2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 피실험자 또는 환자에서 질환의 개선(예를 들어 상기 병리 및/또는 증상의 역전), 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 피실험자 또는 환자에서 상기 질환 또는 증상의 임의의 측정가능한 감소의 수행을 포함한다.
"단위 용량"이란 용어는 제형이 단일 투여로 환자에게 단일의 치료 유효 용량의 활성 성분을 제공하기에 충분한 방식으로 제조되도록 하는 화합물 또는 조성물의 제형을 지칭한다. 사용될 수 있는 이와 같은 단위 용량 제형은 비제한적으로 단일 정제, 캡슐, 또는 다른 경구 제형, 또는 주사가능한 액체 또는 다른 주사성 제형을 갖는 단일 바이알을 포함한다.
상기 정의는 본원에 참고로 인용되는 임의의 참고문헌에서 상충하는 정의를 대체한다. 그러나 특정 용어가 정의되어 있다는 사실이, 정의되지 않은 용어가 분명히 규정되지 않은 것을 나타내는 것으로 간주되어서는 안 된다. 오히려, 사용된 모든 용어를, 당업자가 본 개시내용의 범위를 인식하고 이를 실시할 수 있는 용어로 본 개시내용을 설명하는 것으로 여긴다.
VII. 실시예
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 당업자는 하기의 실시예에 개시된 기법이 본 발명의 실시에서 잘 기능하도록 발명자에 의해 발견된 기법을 나타내며, 따라서 그의 실행에 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 알아야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어, 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이, 다수의 변화를 개시된 특정한 구현예에서 수행하고 여전히 동일하거나 유사한 결과를 획득할 수 있음을 인식할 것이다.
실시예 1: 합성 및 특성화
A. 일반적인 정보
달리 서술되지 않는 한, 상업적인 시약을 받은 그대로 사용하였으며, 모든 반응을 질소 분위기하에서 실행하였다. 모든 용매는 HPLC 또는 ACS 등급의 것이었다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 400 MHz(1H NMR)의 작동 주파수에서 Varian Inova-400 분광계상에 기록되었다. 화학 이동(δ)은 잔류 용매에 대한 ppm(대개는 1H NMR의 경우 클로로포름 δ 7.26 ppm) 및 결합 상수(J)(Hz)로 제공된다. 다중도는 단일선의 경우 s, 이중선의 경우 d, 삼중선의 경우 t, 사중선의 경우 q, 및 다중선의 경우 m으로서 표로 제시된다. 질량 스펙트럼은 Agilent 6120 질량 분광계상에 기록되었다. 본 개시내용의 화합물을 실시예 1에 개략된 방법뿐만 아니라, 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 WO 2012/125488 및 WO　2014/040056(둘 다 본원에 참고로 인용된다)에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
B. 본 개시내용의 화합물로의 합성 경로
[반응식 1]
Figure pct00054
[반응식 2]
Figure pct00055
[반응식 3]
Figure pct00056
[반응식 4]
Figure pct00057
[반응식 5]
Figure pct00058
[반응식 6]
Figure pct00059
[반응식 7]
Figure pct00060
[반응식 8]
Figure pct00061
[반응식 9]
Figure pct00062
[반응식 10]
Figure pct00063
[반응식 11 및 12]
Figure pct00064
[반응식 13]
Figure pct00065
[반응식 14]
Figure pct00066
[반응식 15 및 16]
Figure pct00067
[반응식 17]
Figure pct00068
[반응식 18 및 19]
Figure pct00069
[반응식 20]
Figure pct00070
[반응식 21]
Figure pct00071
[반응식 22 및 23]
Figure pct00072
[반응식 24 및 25]
Figure pct00073
[반응식 26]
Figure pct00074
[반응식 27 및 28]
Figure pct00075
[반응식 29]
Figure pct00076
[반응식 30]
Figure pct00077
[반응식 31 및 32]
Figure pct00078
[반응식 33 및 34]
Figure pct00079
[반응식 35]
Figure pct00080
C. 특성화 데이터
화합물 2: THF(200 ㎖) 중의 화합물 1(10.00 g, 19.71 mmol)을 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. DIBAL-H(톨루엔 중의 1.0 M, 100 ㎖, 100 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 이어서 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수(20 ㎖)로 조심스럽게 급냉시킨 다음 1 N 수성 HCl(300 ㎖)로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(4 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 조 화합물 2(9.5 g, 정량적 수율)를 제공하였다. m/z = 482(M+1).
화합물 3: 화합물 2(9.5 g, <19.71 mmol)를 CH2Cl2(200 ㎖)에 용해시켰다. 4 Å MS(20 g) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(5.10 g, 43.53 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 10분간 교반하였다. TPAP(690 ㎎, 1.96 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5h 동안 교반하고, 이어서 10% Na2SO3(50 ㎖)로 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 CH2Cl2(50 ㎖)로 용출시켰다. 여액으로부터 유기상을 분리시켰다. 여액으로부터 수성상을 CH2Cl2(2 x 50 ㎖) 및 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수(100 ㎖)로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고; 실리카젤 패드를 통해 여과하고, 이를 EtOAc(100 ㎖)로 용출시켰다. 여액을 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중 0 내지 35%로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 3(6.39 g, 68% 수율)을 제공하였다. m/z = 478(M+1).
화합물 4: 화합물 3(2.72 g, 5.69 mmol), NH2OH-HCl(514 ㎎, 7.40 mmol) 및 NaOAc(841 ㎎, 10.2 mmol)를 플라크스에 칭량하여 가하였다. EtOH(120 ㎖) 및 수(8 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 14h 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50 ㎖)와 수(30 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사는 소량의 AcOH 및 수를 함유한다. EtOH(10 ㎖) 및 톨루엔(10 ㎖)을 가하고, 이어서 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 환류하에서 CH2Cl2(30 ㎖)로 10분간 습성화하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 실온에서 30분간 유지시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고; CH2Cl2(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 화합물 4(2.15 g, 77% 수율)를 제공하였다. m/z = 493(M+1).
화합물 5: N2 하에서, 화합물 4(2.68 g, 5.44 mmol)를 MeCN(11 ㎖)에 현탁시키고 -10℃로 냉각시켰다. 수성 HCl(12 N, 91 ㎕, 1.09 mmol)을 가한 다음, MeCN(11 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(726 ㎎, 5.44 mmol)를 가하였다. 반응물을 -10℃에서 30분간 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 거의 전부 소비되었음을 가리켰다. 수성 암모니아(28%, 3.7 ㎖, 54.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 수(2 x 40 ㎖)로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 60% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 5(1.87 g, 68% 수율)를 제공하였다. m/z = 508(M+1).
화합물 6: CH2Cl2(1 ㎖) 중의 2-플루오로아세트산(23 ㎎, 0.30 mmol)의 용액을 실온에서 N2 하에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl, 57 ㎎, 0.30 mmol)에 가하였다. 촉매량의 DMAP(1.8 ㎎, 0.015 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. CH2Cl2(2 ㎖) 중의 화합물 5(50 ㎎, 0.098 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20 ㎖)로 희석하고 수(2 x 10 ㎖)로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 CH2Cl2(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 동일한 과정을 사용하여 화합물 5(11 ㎎, 0.022 mmol)로부터 수득된 조 생성물과 합하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 6(47 ㎎, 69% 수율)을 제공하였다. m/z = 568(M+1).
화합물 7: AcOH(1 ㎖) 중의 화합물 6(47 ㎎, 0.083 mmol)을 100℃에서 N2 하에 40분간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 톨루엔(15 ㎖)으로 희석하고; 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(15 ㎖)으로 다시 희석하고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 7(38 ㎎, 84% 수율)을 제공하였다. m/z = 550(M+1).
화합물 8: 무수 MeOH(1 ㎖) 중의 화합물 7(52 ㎎, 0.095 mmol)의 혼합물에 N2 하에 NaOMe(MeOH 중 4.37 M, 43 ㎕, 0.19 mmol)를 가하였다. 혼합물을 55℃에서 1h 동안 가열하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 NaH2PO4(15 ㎖)로 희석하고 EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 8(46 ㎎, 88% 수율)을 제공하였다. m/z = 550(M+1).
T1: N2 하에서, 화합물 8(46 ㎎, 0.084 mmol)을 무수 DMF(0.4 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(DBDMH, 13 ㎎, 0.046 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 피리딘(30 ㎕, 0.38 mmol)을 가하였다. 혼합물을 55℃에서 6h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고; 1 N 수성 HCl(10 ㎖) 및 수(2 x 15 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 35% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T1(36 ㎎, 79% 수율)을 제공하였다. m/z = 548(M+1);
Figure pct00081
화합물 9: CH2Cl2(4 ㎖) 중의 Boc-글리신(207 ㎎, 1.18 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(227 ㎎, 1.18 mmol)의 혼합물을 DMAP(4.8 ㎎, 0.039 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 15분간 교반하였다. CH2Cl2(4 ㎖) 중의 화합물 5(200 ㎎, 0.39 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 수(15 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 9(206 ㎎, 79% 수율)을 제공하였다. m/z = 665(M+1).
화합물 10: 1,4-디옥산(4 ㎖) 중의 화합물 9(206 ㎎, 0.31 mmol)의 혼합물을 가압 용기에서 160℃에서 100분간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 회전증발기상에서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(10 ㎖)에 용해시키고 다시 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 10(160 ㎎, 80% 수율)을 제공하였다. m/z = 647(M+1).
화합물 11: MeOH(2.5 ㎖) 중의 화합물 10(159 ㎎, 0.25 mmol)을 실온에서 N2 하에 K2CO3(136 ㎎, 0.98 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 14h 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 가리켰다. 10% 수성 NaH2PO4(15 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 11(141 ㎎, 89% 수율)을 제공하였다. m/z = 669(M+Na).
화합물 12: N2 하에서, 화합물 11(140 ㎎, 0.22 mmol)을 무수 DMF(1.1 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(34 ㎎, 0.12 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 피리딘(70 ㎕, 0.87 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 5h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고; 1 N 수성 HCl(10 ㎖) 및 수(3 x 15 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 12(126 ㎎, 90% 수율)를 제공하였다. m/z = 589(M-C4H7).
T2: CH2Cl2(1.8 ㎖) 중의 화합물 12(113 ㎎, 0.18 mmol)를 실온에서 N2 하에 TFA(135 ㎕, 1.75 mmol)로 처리하였다. 실온에서 5h 동안 교반 후에, 포화된 수성 NaHCO3(15 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 20% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 황색 폼으로서 화합물 T2(47 ㎎, 49% 수율)을 제공하였다. m/z = 545(M+1);
Figure pct00082
화합물 13: CH2Cl2(3 ㎖) 중의 Boc-β-Ala-OH(168 ㎎, 0.89 mmol) 및 EDC·HCl(170 ㎎, 0.89 mmol)의 혼합물에 실온에서 N2 하에 DMAP(5 ㎎, 0.04 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. CH2Cl2(3 ㎖) 중의 화합물 5(150 ㎎, 0.30 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고 이어서 수(15 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 13(201 ㎎, 정량적 수율)을 제공하였다. m/z = 679(M+1).
화합물 14: 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 화합물 13(200 ㎎, 0.30 mmol)을 160℃에서 1h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 55% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 14(137 ㎎, 70% 수율)을 제공하였다. m/z = 661(M+1).
화합물 15: MeOH(2 ㎖) 중의 화합물 14(135 ㎎, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 K2CO3(113 ㎎, 0.82 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 14h 동안 교반하였다. 10% 수성 NaH2PO4(15 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 수(10 ㎖)로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 15(114 ㎎, 84% 수율)를 제공하였다. m/z = 683(M+Na).
화합물 16: 무수 DMF(1.7 ㎖) 중의 화합물 15(114 ㎎, 0.17 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(27 ㎎, 0.095 mmol) 용액을 0℃에서 N2 하에 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 피리딘(56 ㎕, 0.69 mmol)으로 처리하고, 이어서 60℃에서 5h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후에, 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고; 1 N 수성 HCl(10 ㎖) 및 수(3 x 15 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 16(93 ㎎, 82% 수율)을 제공하였다. m/z = 559(M-C5H7O2).
T3: CH2Cl2(0.65 ㎖) 중의 화합물 16(85 ㎎, 0.13 mmol)을 실온에서 TFA(99 ㎕, 1.32 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5h 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 NaHCO3(15 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 20% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 화합물 T3(56 ㎎, 78% 수율)을 제공하였다. m/z = 559(M+1);
Figure pct00083
화합물 17: CH2Cl2(1 ㎖) 중의 화합물 5(100 ㎎, 0.20 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 Et3N(55 ㎕, 0.39 mmol), 및 CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 아세톡시아세틸 클로라이드(40 ㎎, 0.30 mmol)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동아 교반하고, 이어서 포화된 수성 NaHCO3(5 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이어서 CH2Cl2(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 17(119 ㎎, 정량적 수율)을 제공하였다. m/z = 608(M+1).
화합물 18: AcOH(1 ㎖) 중의 화합물 17(119 ㎎, 0.20 mmol)을 100℃에서 1h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 톨루엔(15 ㎖)으로 희석하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(10 ㎖)으로 희석하고 다시 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 18(100 ㎎, 86% 수율)을 제공하였다. m/z = 590(M+1).
화합물 19: MeOH(1.7 ㎖) 중의 화합물 18(99 ㎎, 0.17 mmol)을 실온에서 NaOMe(MeOH 중의 4.37 M, 0.12 ㎖, 0.50 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 1h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH2PO4(10 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 19(83 ㎎, 90% 수율)을 제공하였다. m/z = 548(M+1).
T4: 무수 DMF(1.5 ㎖) 중의 화합물 19(82 ㎎, 0.15 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(23.5 ㎎, 0.082 mmol)의 용액을 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하고, 이어서 피리딘(48 ㎕, 0.60 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 6h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고 1 N 수성 HCl(10 ㎖) 및 수(2 x 15 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T4(67 ㎎, 82% 수율)을 제공하였다. m/z = 546(M+1);
Figure pct00084
화합물 20: CH2Cl2(2 ㎖) 중의 3-아세톡시프로판산(78 ㎎, 0.59 mmol)을 실온에서 EDC·HCl(113 ㎎, 0.59 mmol)에 가하였다. DMAP(8 ㎎, 0.06 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. CH2Cl2(2 ㎖) 중의 화합물 5(100 ㎎, 0.20 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3(3 ㎖) 및 수(10 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20 ㎖) 및 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 희석하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 20(80 ㎎, 66% 수율)을 제공하였다. m/z = 622(M+1).
화합물 21: 화합물 20(77 ㎎, 0.12 mmol)을 AcOH(1 ㎖)에 용해시키고 100℃에서 2h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후에, 혼합물을 톨루엔(10 ㎖)으로 희석하고, 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(10 ㎖)으로 희석하고 다시 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 21(41 ㎎, 55% 수율)을 제공하였다. m/z = 604(M+1).
화합물 22 및 23: MeOH(1.2 ㎖) 중의 화합물 21(40 ㎎, 0.066 mmol)을 실온에서 NaOMe(MeOH 중의 4.37 M, 45 ㎕, 0.20 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 1h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH2PO4(10 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 22(19 ㎎, 51% 수율) 및 화합물 23(17 ㎎, 45% 수율)을 제공하였다. 화합물 22: m/z = 562(M+1); 화합물 23: m/z = 576(M+1).
T5: 무수 DMF(0.3 ㎖) 중의 화합물 22(19 ㎎, 0.034 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF(55 ㎕) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(5.3 ㎎, 0.019 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, 이어서 피리딘(11 ㎕, 0.14 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 5h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고, 1 N 수성 HCl(10 ㎖) 및 수(2 x 15 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T5(16 ㎎, 86% 수율)을 제공하였다. m/z = 560(M+1);
Figure pct00085
T6: 무수 DMF(0.3 ㎖) 중의 화합물 23(17 ㎎, 0.030 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF(46 ㎕) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(4.6 ㎎, 0.016 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, 이어서 피리딘(9.5 ㎕, 0.12 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 5h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고, 1 N 수성 HCl(10 ㎖) 및 수(2 x 15 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T6(14 ㎎, 83% 수율)을 제공하였다. m/z = 574(M+1);
Figure pct00086
화합물 25: o-자일렌(5 ㎖) 중의 화합물 24(1.366 g, 3.04 mmol)의 혼합물에 아지도트리부틸틴(1.00 ㎖, 3.65 mmol)을 가하였다. 혼합물을 150℃에서 48h 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 60% 아세톤으로 용출)에 의해 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물 25를 제공하였으며, 이를 다시 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 화합물 25(710 ㎎, 47% 수율)을 제공하였다. m/z = 493(M+1).
화합물 26: MeCN(4 ㎖) 중의 화합물 25(200 ㎎, 0.41 mmol) 및 Cs2CO3(160 ㎎, 0.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 2-브로모에탄올(40 ㎕, 0.56 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 3h 동안 가열하고, 이어서 추가량의 2-브로모에탄올(40 ㎕, 0.56 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 추가로 3h 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔사를 화합물 25(50 ㎎, 0.10 mmol)로부터 수득한 조 생성물과 합하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% 아세톤으로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 26(222 ㎎, 82% 수율)을 제공하였다. m/z = 537(M+1).
화합물 27: 에틸 포르메이트(1.00 ㎖, 12.29 mmol) 중의 화합물 26(220 ㎎, 0.41 mmol) 혼합물을 N2 하에서 0℃로 냉각시키고, 나트륨 메톡사이드 용액(메탄올 중의 4.37 M, 1.40 ㎖, 6.12 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5h 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 6 N 수성 HCl(1.1 ㎖, 6.6 mmol)로 처리한 다음 EtOH(8 ㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(43 ㎎, 0.62 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 5h 동안 가열하고; 실온으로 냉각시키고; 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 27(166 ㎎, 72% 수율)을 제공하였다. m/z = 562(M+1).
화합물 28: 무수 MeOH(3 ㎖) 중의 화합물 27(166 ㎎, 0.30 mmol)의 혼합물에 N2 하에서 NaOMe(MeOH 중의 4.37 M, 0.14 ㎖, 0.61 mmol)를 가하였다. 혼합물을 55℃에서 1h 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 NaH2PO4로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 화합물 28(180 ㎎, 정량적 수율)을 제공하였다. m/z = 562(M+1).
T7: N2 하에서, 화합물 28(180 ㎎, 0.30 mmol)을 무수 DMF(1 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(42 ㎎, 0.15 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 피리딘(72 ㎕, 0.89 mmol)을 가하였다. 혼합물을 55℃에서 16h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl 및 수(3 x)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T7(114 ㎎, 68% 수율)을 제공하였다. m/z = 560(M+1);
Figure pct00087
T8: CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 화합물 T7(30 ㎎, 0.054 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 피리딘(13 ㎕, 0.16 mmol), 아세트산 무수물(10 ㎕, 0.11 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5h 동안 교반하고, 톨루엔(5 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 45% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T8(23 ㎎, 71% 수율)을 제공하였다. m/z = 602(M+1);
Figure pct00088
T9: CH2Cl2(1.2 ㎖) 중의 화합물 T7(72 ㎎, 0.13 mmol), 양성자 스펀지(82 ㎎, 0.38 mmol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(56 ㎎, 0.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3로 급냉시키고; 5분간 교반하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 수, 1 N 수성 HCl 및 수로 순차적으로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T9(32 ㎎, 43% 수율)을 제공하였다. m/z = 574(M+1);
Figure pct00089
화합물 29: 바이알에서, MeCN(2 ㎖) 중의 화합물 25(200 ㎎, 0.41 mmol) 및 Cs2CO3(160 ㎎, 0.49 mmol)의 혼합물을 MeCN(2 ㎖) 중의 1-플루오로-2-요오도에탄(100 ㎎, 0.58 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고 60℃에서 6h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액과 세척물을 농축시켰다. 잔사를 화합물 25(50 ㎎, 0.10 mmol)로부터 수득된 조 생성물과 합하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 화합물 29(142 ㎎, 52% 수율)을 제공하였다. m/z = 539(M+1).
화합물 30: 에틸 포르메이트(0.64 ㎖, 7.86 mmol) 중의 화합물 29(142 ㎎, 0.26 mmol) 혼합물을 N2 하에서 0℃로 냉각시키고 나트륨 메톡사이드 용액(메탄올 중의 4.37 M, 0.90 ㎖, 3.93 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5h 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 6 N 수성 HCl(0.66 ㎖, 3.96 mmol)에 이어서 EtOH(5.2 ㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(28 ㎎, 0.40 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 5h 동안 가열하고; 실온으로 냉각시키고; 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 30(102 ㎎, 71% 수율)을 제공하였다. m/z = 544(M+1).
화합물 31: 화합물 30(102 ㎎, 0.19 mmol)을 MeOH(1 ㎖) 및 CH2Cl2(1 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지(∼10분) 오존을 반응 혼합물을 통해 발포하였다. 산소가 5분간 발포되었다. NaBH4(15 ㎎, 0.40 mmol)를 가하였다. 저온 욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하고; EtOAc로 희석하고; 1 N 수성 HCl 및 수로 세척하였다. 수성 세척물을 합하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고; 농축시켜 백색 고체로서 화합물 31(96 ㎎, 99% 수율)을 제공하였다. m/z = 518(M+1).
화합물 32: 화합물 31(96 ㎎, 0.19 mmol) 및 Cs2CO3(73 ㎎, 0.22 mmol)의 혼합물을 MeCN(1.8 ㎖) 중의 1-플루오로-2-요오도에탄(45 ㎎, 0.26 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 N2 하에 6h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 10% 수성 Na2SO3 및 수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 32(63 ㎎, 60% 수율)을 제공하였다. m/z = 564(M+1).
화합물 33: MeOH(1 ㎖) 중의 화합물 32(61 ㎎, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 K2CO3(45 ㎎, 0.33 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 10% 수성 NaH2PO4(15 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 33(48 ㎎, 79% 수율)을 제공하였다. m/z = 564(M+1).
T10: 무수 DMF(0.42 ㎖) 중의 화합물 33(48 ㎎, 0.085 mmol)의 용액을 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(12 ㎎, 0.042 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, 이어서 피리딘(21 ㎕, 0.26 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 16h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl 및 수(3 x)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T10(34 ㎎, 71% 수율)을 제공하였다. m/z = 562(M+1);
Figure pct00090
화합물 35: 화합물 34(1.00 g, 2.03 mmol)를 CH2Cl2(20 ㎖)과 혼합하고 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 염화 옥살릴(0.54 ㎖, 6.17 mmol) 및 DMF(16 ㎕, 0.20 mmol)를 순차적으로 가하였다. 저온 욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(3 x 10 ㎖)에 용해시키고 농축시켜 잔류 염화 옥살릴을 제거하였다. 조 화합물 35(1 g)를 밝은 황색 고체로서 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 36: CH2Cl2(4 ㎖) 중의 화합물 35(200 ㎎, 0.39 mmol)를 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 히드라진 수화물(50 중량%, 75 ㎎, 1.18 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고; CH2Cl2(10 ㎖)로 희석하고; 수(15 ㎖)로 세척하였다; 수성 세척물을 CH2Cl2(2 x 15 ㎖) 및 EtOAc(15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 유리로서 화합물 36(179 ㎎, 90% 수율)을 제공하였다.
화합물 37: CH2Cl2(1 ㎖) 중의 2-플루오로아세트산(67 ㎎, 0.86 mmol)의 용액을 EDC·HCl(164 ㎎, 0.85 mmol) 및 DMAP(3.5 ㎎, 0.028 mmol)로 N2 하에 실온에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 이어서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 화합물 36(144 ㎎, 0.29 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 14h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(10 ㎖) 및 수(10 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 60% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 분홍색 고체로서 화합물 37(96 ㎎, 60% 수율)을 제공하였다. m/z = 566(M+1).
T1: 톨루엔(10 ㎖) 중의 화합물 37(115 ㎎, 0.20 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(19 ㎎, 0.10 mmol)을 딘-스타크 장치에 의해 3h 동안 수를 제거하면서 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고; EtOAc(10 ㎖)로 희석하고; 수(2 x 15 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 40% 아세톤으로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T11(67 ㎎, 60% 수율)을 제공하였다. m/z = 548(M+1);
Figure pct00091
화합물 39: CH2Cl2(25 ㎖) 중의 화합물 35[화합물 34(1.52 g, 3.09 mmol)로부터 생성된]의 용액을 0℃로 냉각시켰다. Et3N(1.70 ㎖, 12.4 mmol) 및 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 화합물 38(404 ㎎, 4.39 mmol)의 용액을 순차적으로 가하였다. 실온에서 4h 동안 교반 후에, 혼합물을 수(30 ㎖)로 처리하였다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 CH2Cl2(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 60% 아세톤으로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 39(1.46 g, 84% 수율)을 제공하였다. m/z = 566(M+1).
T12: EtOAc(1 ㎖) 중의 화합물 39(148 ㎎, 0.26 mmol), T3P(EtOAc 중의 50 중량%, 0.40 g, 0.63 mmol) 및 Et3N(0.18 ㎖, 1.31 mmol)의 혼합물을 바이오테이지 극초단파 합성기에서 125℃에서 1h 동아 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 1N 수성 HCl(15 ㎖), 포화된 수성 NaHCO3(15 ㎖) 및 수(15 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T12(9 ㎎, 6% 수율)을 제공하였다. m/z = 548(M+1);
Figure pct00092
CH2Cl2 중의 화합물 35(≤0.183 M) 및 트리메틸아민(0.735 M)의 모액을, 화합물 35(11.11 mmol의 화합물 34로부터 제조됨) 및 트리에틸아민(6.20 ㎖, 44.5 mmol)을 CH2Cl2(52 ㎖)에 용해시켜 제조하였다. 용액의 총 부피는 60.5 ㎖이었다. 모액을 화합물 40 및 41의 합성에 사용하였다.
화합물 40: CH2Cl2[12.5 ㎖, 화합물 35(2.29 mmol) 및 트리메틸아민(9.19 mmol) 함유] 중의 화합물 35 및 Et3N의 모액을 3-하이드록시프로피온아미드 옥심(347 ㎎, 3.33 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 희석하고; 수, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 고체로서 화합물 40(604.4 ㎎, 화합물 34로부터 46% 수율)을 제공하였다.
T13: THF(8.4 ㎖) 중의 화합물 40(604.4 mmol, 1.046 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 2.1 ㎖, 3.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 희석하고; 수, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T13(265.5 ㎎, 45% 수율)을 제공하였다. m/z = 560.3(M+1);
Figure pct00093
Figure pct00094
T14: 빙초산(10 ㎖) 중의 화합물 T13(101.2 ㎎, 0.1808 mmol) 및 HCl(12 M aq, 0.5 ㎖, 6.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 75℃에서 20h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 톨루엔(60 ㎖, 이어서 50 ㎖)과 공비증류시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T14(48.0 ㎎, 44% 수율)을 제공하였다. m/z = 602.3(M+1);
Figure pct00095
화합물 41: CH2Cl2[12.5 ㎖, 화합물 35(2.29 mmol) 및 트리메틸아민(9.19 mmol) 함유] 중의 화합물 35 및 Et3N의 모액을 3-메톡시프로피온아미드옥심 하이드로클로라이드(516 ㎎, 3.33 mmol) 및 추가의 트리에틸아민(0.46 ㎖, 3.3 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 희석하고; 수, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 고체로서 화합물 41 및 화합물 34의 혼합물(1.22 g, ∼2.5:1 - 41:34)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
T15: THF(17 ㎖) 중의 화합물 34로 오염된 화합물 41(1.22 g, ∼2.5:1 - 41:34) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 4.2 ㎖, 6.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 희석하고; 수, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T15(494.7 ㎎, 화합물 34로부터 37% 수율)을 제공하였다. m/z = 574.4(M+1);
Figure pct00096
화합물 42: 에탄올(20 ㎖) 중의 N-3급-부톡시카보닐-3-아미노프로피오니트릴(858 ㎎, 5.04 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.39 g, 20.0 mmol) 및 트리에틸아민(4.2 ㎖, 30 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 2d 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 생성 용액을 EtOAc(300 ㎖)로 희석하고 수/포화된 수성 NaHCO3(1:1, 100 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켜, 결정성 고체로서 N-3급-부톡시카보닐-3-아미노프로피오니트릴로 오염된 화합물 42(73:27, 773.4 ㎎)를 제공하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 43: CH2Cl2(18 ㎖) 중의 화합물 35[화합물 34(1.08 g, 2.20 mmol)로부터 합성됨], 불순한 화합물 42(73:27 - Int4: N-3급-부톡시카보닐-3-아미노프로피오니트릴, 773.4 ㎎) 및 트리에틸아민(1.23 ㎖, 8.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고; 수(25 ㎖), 포화된 수성 NaHCO3(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 고체로서 화합물 43 및 34의 혼합물(1.01 g, ∼4:1 - 43:34)을 제공하였으며 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 44: THF(14 ㎖) 중의 불순한 화합물 43(∼4:1 - 43:34, 904 ㎎, ∼1.07 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 3.6 ㎖, 5.5 mmol)의 용액을 실온에서 N2 하에 5h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고; 수(50 ㎖), 포화된 수성 NaHCO3(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 고체로서 화합물 44(578.2 ㎎, 화합물 34로부터 45% 수율)을 제공하였다. m/z = 559.4(M-Boc+2).
T16: MeOH(2.5 ㎖) 중의 화합물 44(61 ㎎, 0.093 mmol) 및 HCl(12 M 수성, 0.25 ㎖, 3.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 추가의 HCl(12 M 수성, 0.75 ㎖, 9.0 mmol)을 3.5h 후에 가하였으며, 실온에서 총 24h 동안 계속 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3(25 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 화합물 T16(43.1 ㎎, 83% 수율)을 제공하였다. m/z = 559.3(M+1);
Figure pct00097
T17: 메틸 클로로포르메이트(12 ㎕, 0.16 mmol)를 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 화합물 T16(51.7 ㎎, 0.0926 mmol) 및 트리에틸아민(42 ㎕, 0.301 mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 추가의 메틸 클로로포르메이트(30 ㎕, 0.39 mmol)를 가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 CH2Cl2(35 ㎖)로 희석하고, HCl(1 M 수성, 15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T17(11.6 ㎎, 20% 수율)을 제공하였다. m/z = 617.4(M+1);
Figure pct00098
T18: 에틸 이소시아네이트(8 ㎕, 0.101 mmol)를 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 화합물 T16(55.8 ㎎, 0.0999 mmol) 및 트리에틸아민(0.14 ㎖, 1.0 mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 1h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 CH2Cl2(35 ㎖)로 희석하고, HCl(1 M 수성, 15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T18(42.1 ㎎, 67% 수율)을 제공하였다. m/z = 630.4(M+1);
Figure pct00099
T19: 염화 아세틸(0.15 ㎖, 2.1 mmol)을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 화합물 T16(45.7 ㎎, 0.0818 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 ㎖, 0.79 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 생성된 이종 혼합물을 HCl(1 M 수성, 15 ㎖)로 희석하고 EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 분획을 염수(10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 15% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T19(16.3 ㎎, 33% 수율)을 제공하였다. m/z = 601.4(M+1);
Figure pct00100
화합물 45: AcOH(1 ㎖) 중의 화합물 5(40 ㎎, 0.079 mmol)를 실온에서 아세트산 무수물(11 ㎕, 0.12 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 100℃에서 2h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔(100 ㎖)으로 희석하고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0-40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 폼로서 화합물 45(40 ㎎, 95% 수율)을 제공하였다. m/z = 532(M+1).
화합물 46: 화합물 45(40 ㎎, 0.075 mmol)를 K2CO3(44 ㎎, 0.32 mmol) 및 MeOH(2 ㎖)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 14h 동안 교반하고; 10% NaH2PO4(20 ㎖)로 처리하고; EtOAc(2 x 20 ㎖ )로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켰다. 잔사를 화합물 46(16 ㎎, 0.030 mmol)으로부터 수득된 조 생성물과 합하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 46(43.5 ㎎, 78% 수율)을 제공하였다. m/z = 532(M+1).
T20: 화합물 46(43.5 ㎎, 0.082 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(13 ㎎, 0.045 mmol)을 0℃에서 N2 하에 무수 DMF(0.8 ㎖)와 혼합하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, 피리딘(20 ㎕, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 6h 동안 가열하고; 실온으로 냉각시키고, EtOAc(25 ㎖)로 희석하고; 1 N 수성 HCl(10 ㎖) 및 수(2 x 15 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 35% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T20(34 ㎎, 78% 수율)을 제공하였다. m/z = 530(M+1);
Figure pct00101
화합물 47: THF(2.4 ㎖) 및 MeOH(0.6 ㎖) 중의 화합물 25(150 ㎎, 0.30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. (트리메틸실릴)디아조메탄(헥산 용액 중 2 M, 183 ㎕, 0.366 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하고; 아세트산으로 급냉시키고; 톨루엔으로 희석하고; 농축시켰다. 잔사를 화합물 25(50 ㎎, 0.10 mmol)로부터 수득된 조 생성물과 합하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 35% 아세톤으로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 47(139 ㎎, 90% 수율)을 제공하였다. m/z = 507(M+1).
화합물 48: 에틸 포르메이트(0.65 ㎖, 8.08 mmol) 중의 화합물 47(137 ㎎, 0.27 mmol) 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시키고 나트륨 메톡사이드 용액(메탄올 중의 4.37 M, 0.62 ㎖, 2.71 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, 이어서 6 N 수성 HCl(0.45 ㎖, 2.7 mmol)에 이어서 EtOH(2.7 ㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(28 ㎎, 0.40 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6h 동안 가열하고; 실온으로 냉각시키고; EtOAc로 희석하고; 수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 48(112 ㎎, 78% 수율)을 제공하였다. m/z = 532(M+1).
실시예 49: 무수 MeOH(2 ㎖) 중의 화합물 48(110 ㎎, 0.21 mmol)의 혼합물에 N2 하에서 NaOMe(MeOH 중의 4.37 M, 95 ㎕, 0.42 mmol)를 가하였다. 혼합물을 45℃에서 1 내지 2h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 NaH2PO4로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 49(86 ㎎, 77% 수율)을 제공하였다. m/z = 532(M+1).
T21: N2 하에서, 화합물 49(84 ㎎, 0.16 mmol)를 무수 DMF(0.4 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.4 ㎖) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(23 ㎎, 0.080 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 피리딘(40 ㎕, 0.50 mmol)을 가하였다. 혼합물을 55℃에서 6h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl 및 수(3 x)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T21(65 ㎎, 78% 수율)을 제공하였다. m/z = 530(M+1);
Figure pct00102
CH2Cl2 중의 화합물 35(≤0.113 M) 및 트리메틸아민(0.453 M)의 모액을, 화합물 35(28.92 mmol의 화합물 34로부터 제조됨) 및 트리에틸아민(16.1 ㎖, 116 mmol)을 CH2Cl2(230 ㎖)에 용해시켜 제조하였다. 용액의 총 부피는 256 ㎖이었다. 모액을 화합물 50 및 52의 합성에 사용하였다.
화합물 50: CH2Cl2 중의 화합물 35 및 Et3N의 모액[26.1 ㎖, 화합물 35(2.95 mmol) 및 Et3N(11.8 mmol) 함유]에 2,2,2-트리플루오로-N'-하이드록시-에탄이미드아미드(229.2 ㎎, 1.79 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 희석하고; 수, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 고체로서 불순한 화합물 50(965.7 ㎎)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. m/z = 602.3(M+1).
T22: THF(5 ㎖) 중의 화합물 50(353 ㎎) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 1.25 ㎖, 1.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 희석하고; 수, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T22(63.3 ㎎, 화합물 34로부터 10% 수율)을 제공하였다. m/z = 584.3(M+1);
Figure pct00103
Figure pct00104
화합물 51: 프로피온아미드옥심(250 ㎎, 2.84 mmol)을 CH2Cl2 중의 화합물 35 및 Et3N의 모액[30 ㎖, 화합물 35(3.38 mmol) 및 Et3N(13.5 mmol) 함유]에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 희석하고; 수, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 불순한 화합물 51(1.0959 g)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. m/z = 562.3(M+1).
T23: THF(5 ㎖) 중의 화합물 51(346.2 ㎎) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 1.25 ㎖, 1.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 희석하고; 수, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T23(209.9 ㎎, 화합물 34로부터 36% 수율)을 제공하였다. m/z = 544.3(M+1);
Figure pct00105
화합물 52a: CH2Cl2(6 ㎖) 중의 화합물 5(84 ㎎, 0.17 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1 ㎖) 중의 Et3N(46 ㎕, 0.33 mmol) 및 염화 프로피오닐(23 ㎎, 0.25 mmol)을 순차적으로 가하였다. 0℃에서 1h 동안 교반 후에, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(5 ㎖)로 처리하고; 5분간 교반하고; CH2Cl2(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 52a(83 ㎎, 89% 수율)을 제공하였다. m/z = 564.3(M+1).
화합물 53a: AcOH(1 ㎖) 중의 화합물 52a(83 ㎎, 0.15 mmol)를 100℃에서 1h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 톨루엔(15 ㎖)으로 희석하고; 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(10 ㎖)으로 희석하고 다시 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 53a(67 ㎎, 77% 수율)을 제공하였다. m/z = 546.3(M+1).
화합물 54a: MeOH(1.2 ㎖) 중의 화합물 53a(67 ㎎, 0.12 mmol)를 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25 중량%, 66 ㎎, 0.31 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 1h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 10% NaH2PO4(5 ㎖)로 처리하고; EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 45% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 54a(65 ㎎, 97% 수율)을 제공하였다. m/z = 546.3(M+1).
T24: 화합물 54a(65 ㎎, 0.12 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(18.7 ㎎, 0.066 mmol)을 무수 DMF(0.6 ㎖)와 0℃에서 N2 하에 혼합하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, 피리딘(38 ㎕, 0.48 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 2h, 및 60℃에서 4h 동안 가열하고; 실온으로 냉각시키고; EtOAc(25 ㎖)로 희석하고; 1 N 수성 HCl(10 ㎖) 및 수(2 x 15 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 45% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T24(49 ㎎, 76% 수율)을 제공하였다. m/z = 544.3(M+1);
Figure pct00106
화합물 52b: 화합물 52a의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 52b(백색 고체, 96 ㎎, 82% 수율)를 화합물 5(103 ㎎, 0.20 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 576(M+1).
화합물 53b: 화합물 53a의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 53b(고체, 67 ㎎, 72% 수율)를 화합물 52b(96 ㎎, 0.17 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 558(M+1).
화합물 54b: 화합물 54a의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 54b(백색 고체, 58 ㎎, 89% 수율)를 화합물 53b(65 ㎎, 0.12 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 558(M+1).
T25: 화합물 T24의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 T25(백색 고체, 44 ㎎, 76% 수율)를 화합물 54b(58 ㎎, 0.10 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 556(M+1);
Figure pct00107
화합물 55a: 화합물 51의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 불수한 화합물 55a(1.3624 g)를 화합물 35(3.67 mmol), n-부틸아미드옥심(234.6 ㎎, 2.30 mmol) 및 트리메틸아민(14.6 mmol)으로부터 합성하였다. m/z = 576(M+1).
T26: 화합물 T23의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 T26(백색 고체, 159.3 ㎎, 35로부터 47% 수율)를 화합물 55a(361.1 ㎎) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 1.25 ㎖, 1.9 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 558(M+1);
Figure pct00108
화합물 55b: 화합물 51의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 불순한 화합물 55b(1.1737 g)를 화합물 35(3.67 mmol), 이소부티르아미드옥심(255.1 ㎎, 2.50 mmol) 및 트리메틸아민(14.6 mmol)으로부터 합성하였다. m/z = 576(M+1).
T27: 화합물 T23의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 T27(백색 고체, 240.3 ㎎, 35로부터 57% 수율)를 화합물 55b(354.1 ㎎) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 1.25 ㎖, 1.9 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 558(M+1);
Figure pct00109
화합물 55c: 화합물 51의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 불순한 화합물 55c(1.4948 g)를 화합물 35(3.13 mmol), N-하이드록시-2,2-디메틸프로판이미드아미드(258.2 ㎎, 2.22 mmol) 및 트리메틸아민(12.5 mmol)으로부터 합성하였다. m/z = 590(M+1).
T28: 화합물 T23의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 T28(백색 고체, 157.2 ㎎, 35로부터 52% 수율)를 화합물 55c(357.7 ㎎) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 1.25 ㎖, 1.9 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 572(M+1);
Figure pct00110
화합물 55d: 화합물 51의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 불순한 화합물 55d(279.1 ㎎)를 화합물 35(0.64 mmol), N' 하이드록시사이클로프로판카복스이미드아미드(84.3 ㎎, 0.842 mmol) 및 트리메틸아민(2.6 mmol)으로부터 합성하였다. m/z = 574(M+1).
T29: 화합물 T23의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 T29(백색 고체, 129.3 ㎎, 35로부터 36% 수율)를 화합물 55d(279.1 ㎎) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 1 ㎖, 1.5 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 556(M+1);
Figure pct00111
Figure pct00112
화합물 55e: 화합물 51의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 불순한 화합물 55e(514.3 ㎎)를 화합물 35(1.33 mmol), 2-사이클로프로필-N'-하이드록시에탄이미드아미드(101.3 ㎎, 0.887 mmol) 및 트리메틸아민(5.31 mmol)으로부터 합성하였다. m/z = 588(M+1).
T30: 화합물 T23의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 T30(백색 고체, 176.0 ㎎, 35로부터 52% 수율)를 화합물 55e(344.0 ㎎) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 1.25 ㎖, 1.9 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 570(M+1);
Figure pct00113
화합물 55f: 화합물 51의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 불순한 화합물 55f(239.0 ㎎)를 화합물 35(0.64 mmol), N'-하이드록시사이클로부탄카복스이미드아미드(89.8 ㎎, 0.787 mmol) 및 트리메틸아민(2.6 mmol)으로부터 합성하였다. m/z = 588(M+1).
T31: 화합물 T23의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 T31(백색 고체, 129.9 ㎎, 35로부터 36% 수율)을 화합물 55f(239.0 ㎎) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 0.9 ㎖, 1.35 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 570(M+1);
Figure pct00114
화합물 55g: 화합물 51의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 55g(115.6 ㎎)를 화합물 35(0.64 mmol), N-하이드록시사이클로펜탄카복스이미드아미드(97.7 ㎎, 0.762 mmol) 및 트리메틸아민(2.6 mmol)으로부터 합성하였다. m/z = 602(M+1).
T32: 화합물 T23의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 T32(백색 고체, 60.9 ㎎, 35로부터 16% 수율)를 화합물 55g(115.6 ㎎, 0.192 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 0.4 ㎖, 0.6 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 584(M+1);
Figure pct00115
화합물 55h: 화합물 51의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 불순한 화합물 55h(544.9 ㎎)를 화합물 35(1.06 mmol), N'-하이드록시사이클로헥산카복스이미드아미드(99.5 ㎎, 0.700 mmol) 및 트리메틸아민(4.2 mmol)으로부터 합성하였다. m/z = 616(M+1).
T33: 화합물 T23의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여, 화합물 T33(백색 고체, 149.8 ㎎, 35로부터 56% 수율)를 화합물 55h(346.1 ㎎) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40% w/w, 1.25 ㎖, 1.9 mmol)로부터 합성하였다. m/z = 598(M+1);
Figure pct00116
화합물 58: CH2Cl2(19 ㎖) 중의 화합물 56(0.86 g, 1.9 mmol)을 0℃에서 염화 옥살릴(0.5 ㎖, 5.7 mmol) 및 DMF(15 ㎕, 0.19 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(3 x 20 ㎖)에 용해시키고 농축시켜 황색 고체로서 화합물 57을 제공하였다. 화합물 57을 CH2Cl2(25 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. Et3N(1.1 ㎖, 7.6 mmol)을 가한 다음, 2-플루오로-N-하이드록시에탄이미드아미드(0.26 g, 2.8 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(30 ㎖)와 수(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고; 유기층을 수(2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 수성 세척물을 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 58(0.87 g, 87% 수율)을 제공하였다. m/z = 529(M+1).
화합물 59: 화합물 58(20 ㎎, 0.038 mmol)을 o-자일렌(0.5 ㎖)에 용해시키고 반응물을 밀폐된-튜브에서 180℃에서 14h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 59(9 ㎎, 49% 수율)을 제공하였다. m/z = 511(M+1).
화합물 60: 화합물 59(233 ㎎, 0.46 mmol)를 에틸 포르메이트(3.3 ㎖, 41 mmol)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중의 25 중량%, 1 ㎖, 4.56 mmol)을 N2 하에서 가하였다. 실온에서 1.5h 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HCl(12 N 수용액, 0.8 ㎖, 4.56 mmol)을 가한 다음, EtOH(5 ㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(47.6 ㎎, 0.68 mmol)를 가하였다. 반응물을 60℃에서 4h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고; 수(2 x 20 ㎖) 및 포화된 수성 NaHCO3(20 ㎖)로 세척하였다. 수성 세척물을 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 화합물 60(265 ㎎, 정량적 수율)을 제공하였다. m/z = 536(M+1).
화합물 61: MeOH(5 ㎖) 중의 화합물 60(265 ㎎, 0.49 mmol)을 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25 중량%, 226 ㎕, 0.99 mmol)로 처리하였다. 반응물을 55℃에서 1.5h 동안 가열하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH2PO4(10 ㎖)를 가하고 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 61(217 ㎎, 82% 수율)을 제공하였다. m/z = 536(M+1).
T34: 화합물 61(217 ㎎, 0.41 mmol)을 DMF(1 ㎖)에 용해시키고 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. DMF(1 ㎖) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(58 ㎎, 0.20 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 피리딘(98 ㎕, 1.21 mmol)을 가하였다. 반응물을 60℃에서 4h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 1 N 수성 HCl(10 ㎖), 수(2 x 15 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T34(168 ㎎, 78% 수율)을 제공하였다. m/z = 534(M+1);
Figure pct00117
화합물 62: CH2Cl2(14 ㎖) 중의 화합물 56(500 ㎎, 1.02 mmol)을 0℃에서 염화 옥살릴(275 ㎕, 3.14 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎕, 0.1 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하고 이어서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(3 x 20 ㎖)에 용해시키고 농축시켜 황색 고체로서 산 염화물을 제공하였다. 산 염화물을 CH2Cl2(14 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.58 ㎖, 4.16 mmol) 및 2,2-디플루오로-N'-하이드록시에탄이미드아미드(173 ㎎, 1.57 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 가리킨다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(20 ㎖)와 포화된 수성 NaHCO3(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 포화된 수성 NaHCO3(10 ㎖)로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 화합물 62(337 ㎎, 57% 수율)을 제공하였다. m/z = 570(M+1).
T35: 0℃에서 THF(4 ㎖) 중의 화합물 62(100 ㎎, 0.176 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40 중량%, 0.36 ㎖, 0.55 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 가리킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)와 수(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 포화된 수(2 x 10 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기 세척물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 화합물 T35(15.7 ㎎, 16% 수율)을 제공하였다. m/z = 552(M+1);
Figure pct00118
화합물 63: CH2Cl2(50 ㎖) 중의 화합물 56(1.21 g, 2.46 mmol)의 용액에 0℃에서 염화 옥살릴(0.65 ㎖, 7.43 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎕, 0.26 mmol)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 0℃에서 20h 동안 교반하고 이어서 진공하에서 농축시켜 황색 폼 고체로서 화합물 63(1.48 g, 정량적 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 64: 트리에틸아민(0.79 ㎖, 5.67 mmol)을 N2 하에 실온에서 CH2Cl2(15 ㎖) 중의 화합물 63(82 중량%, 860 ㎎, 1.42 mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 이어서 CH2Cl2(6 ㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-N'-하이드록시-에탄이미드아미드(181 ㎎, 1.42 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 오렌지색 폼 고체로서 부분적으로 정제된 화합물 64(615 ㎎)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 588.2(M+1).
T36: THF(20 ㎖) 중의 화합물 64(615 ㎎, <1.04 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40 중량%, 2.16 ㎖, 3.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 20h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 수(20 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 분리시키고 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T36(72.3 ㎎, 화합물 63으로부터 9% 수율)을 제공하였다. m/z = 570.2(M+1);
Figure pct00119
화합물 65: 트리에틸아민(0.579 ㎖, 4.15 mmol)을 실온에서 N2 하에 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 화합물 63(83 중량%, 620 ㎎, 1.04 mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 이어서 CH2Cl2(6 ㎖) 중의 N'-하이드록시프로판이미드아미드(92 ㎎, 1.04 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100 ㎖)로 희석하였다. 생성 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 부분적으로 정제된 화합물 65(520 ㎎)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 548.3(M+1).
T37: THF(15 ㎖) 중의 화합물 65(520 ㎎, 0.95 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(수 중 40 중량%, 1.98 ㎖, 3.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 15h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고 수(20 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 분리시키고 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T37(267 ㎎, 화합물 63으로부터 48% 수율)을 제공하였다. m/z = 530.3(M+1);
Figure pct00120
화합물 66: CH2Cl2(5 ㎖) 중의 화합물 65(260 ㎎, 0.524 mmol)를 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 하이드라진 수화물(50 중량%, 98 ㎕, 1.57 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고; CH2Cl2(10 ㎖)로 희석하고; 수(15 ㎖)로 세척하였다. 수성 세척물을 CH2Cl2(3 x 15 ㎖) 및 EtOAc(15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 화합물 66(220 ㎎, 85% 수율)을 제공하였다. m/z = 492(M+1).
화합물 67: CH2Cl2(2 ㎖) 중의 2-플루오로아세트산(38 ㎕, 0.67 mmol)의 용액을 실온에서 N2 하에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(129 ㎎, 0.67 mmol) 및 DMAP(5 ㎎, 0.045 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 이어서 화합물 66(220 ㎎, 0.45 mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 60% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 화합물 67(72 ㎎, 29% 수율)을 제공하였다. m/z = 552(M+1).
T38: 톨루엔(7 ㎖) 중의 화합물 67(70 ㎎, 0.13 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(12 ㎎, 0.063 mmol)을 딘-스타크 장치에 의해 5h 동안 수를 제거하면서 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고; EtOAc(10 ㎖)로 희석하고; 수(2 x 15 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 아세톤으로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T38(33 ㎎, 49% 수율)를 제공하였다. m/z = 534(M+1);
Figure pct00121
화합물 69: EtOH(30 ㎖) 및 H2O(2 ㎖) 중의 화합물 68(898 ㎎, 1.94 mmol), NaOAc(286 ㎎, 3.49 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(175 ㎎, 2.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(20 ㎖)와 수(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 화합물 69(863 ㎎, 93% 수율)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 가져갔다. m/z = 479(M+1).
화합물 70: MeCN(9 ㎖) 중의 화합물 69(863 ㎎, 1.80 mmol)를 -10℃로 냉각시켰다. 12 N 수성 HCl(30 ㎕, 0.36 mmol), 및 MeCN(9 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(241 ㎎, 1.80 mmol)의 용액을 순차적으로 가하였다. 반응을 -10℃에서 30분간 실행하고, 이어서 수산화 암모늄(28 중량%, 수성, 3 ㎖, 21.5 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 수(20 ㎖)를 가하였다. 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(4 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 화합물 70(457 ㎎, 51% 수율)을 제공하였다. m/z = 494(M+1).
화합물 71: CH2Cl2(15 ㎖) 중의 2-플루오로아세트산(169 ㎎, 2.17 mmol)의 용액을 실온에서 N2 하에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl, 416 ㎎, 2.17 mmol)에 가하였다. 촉매량의 DMAP(8 ㎎, 0.072 mmol)를 가하였다. 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 이어서 화합물 70(357 ㎎, 0.72 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석하고 수(2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 화합물 71(150 ㎎, 38% 수율)을 제공하였다. m/z = 554(M+1).
화합물 72: 1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 화합물 71(207 ㎎, 0.374 mmol)을 100℃에서 N2 하에 5h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 화합물 72(158 ㎎, 79% 수율)을 제공하였다. m/z = 536(M+1).
화합물 73: MeOH(4 ㎖) 중의 화합물 72(158 ㎎, 0.295 mmol)를 실온에서 NaOMe(MeOH 중의 25 중량%, 135 ㎕, 0.59 mmol)로 처리하였다. 반응물을 55℃에서 2.5h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH2PO4(20 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 화합물 73(134 ㎎, 85% 수율)을 제공하였다. m/z = 536(M+1).
T39: 화합물 73(134 ㎎, 0.25 mmol)을 DMF(3 ㎖)에 용해시키고 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. DMF(1 ㎖) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(38 ㎎, 0.13 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 피리딘(61 ㎕, 0.75 mmol)을 가하고 반응물을 60℃에서 4h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 1 N 수성 HCl(10 ㎖), 수(2 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 폼으로서 화합물 T39(96 ㎎, 70% 수율)을 제공하였다. m/z = 534(M+1);
Figure pct00122
화합물 74: 1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 화합물 5(150 ㎎, 0.295 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(124 ㎕, 0.886 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(45 ㎕, 0.325 mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 실온에서 19h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 화합물 5로 출발하는 또 다른 동일한 반응과 합하였다. 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3(2 x 20 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 74(130 ㎎, 56% 수율)을 제공하였다. m/z = 586(M+1).
화합물 75: MeOH(2 ㎖) 중의 화합물 74(125 ㎎, 0.213 mmol)를 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25 중량%, 100 ㎕, 0.44 mmol)로 처리하였다. 반응물을 55℃에서 2h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH2PO4(20 ㎖)를 가하고 혼합물을 EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 75(85 ㎎, 68% 수율)을 제공하였다. m/z = 586(M+1).
T40: 화합물 75(82 ㎎, 0.14 mmol)를 DMF(0.7 ㎖)에 용해시키고 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.2 ㎖) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(20 ㎎, 0.070 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. DMF(0.5 ㎖)를 가하여 반응 동안 침전된 백색 고체를 용해시켰다. 반응을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 피리딘(45 ㎕, 0.56 mmol)을 가하고 반응물을 55℃에서 5h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고; EtOAc(20 ㎖)로 희석하고; 1 N 수성 HCl(10 ㎖), 수(2 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 40% 아세톤으로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T40(70 ㎎, 85% 수율)을 제공하였다. m/z = 584(M+1);
Figure pct00123
화합물 76: CH2Cl2(3 ㎖) 중의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(170 ㎎, 0.886 mmol)의 용액에 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 2,2-디플루오로아세트산(85 ㎎, 0.886 mmol) 및 DMAP(3.6 ㎎, 0.030 mmol)를 실온에서 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반 후에, CH2Cl2(4 ㎖) 중의 화합물 5(150 ㎎, 0.295 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 19h 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2(20 ㎖)로 희석하고 수(15 ㎖)로 세척하였다. 수성 세척물을 EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 한한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 76(106 ㎎, 63% 수율)을 제공하였다. m/z = 568(M+1).
화합물 77: MeOH(1.8 ㎖) 중의 화합물 76(106 ㎎, 0.187 mmol)를 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25 중량%, 85.5 ㎕, 0.373 mmol)로 처리하였다. 반응물을 55℃에서 2h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH2PO4(20 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 77(90 ㎎, 85% 수율)을 제공하였다. m/z = 568(M+1).
T41: 화합물 77(66 ㎎, 0.12 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(17 ㎎, 0.058 mmol)을 환저 플라스크에 칭량하여 가하고, 0℃로 냉각시켰다. DMF(1.2 ㎖)를 N2 하에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 이어서 피리딘(38 ㎕, 0.47 mmol)을 가하고 반응물을 55℃에서 5h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 1 N 수성 HCl(10 ㎖), 수(2 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T41(57 ㎎, 87% 수율)을 제공하였다. m/z = 566(M+1);
Figure pct00124
화합물 79: CH2Cl2(10 ㎖) 중의 화합물 35(500 ㎎, 0.980 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.55 ㎖, 3.95 mmol) 및 화합물 78(215 ㎎, 1.47 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2h 동안 교반하고, 이어서 수로 세척하였다. 수성층을 분리시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 60% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 79(437 ㎎, 72% 수율)을 제공하였다. m/z = 620(M+1).
화합물 80: THF(15 ㎖) 중의 화합물 79(437 ㎎, 0.705 mmol)의 용액을 실온에서 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(메탄올 중의 1.0 M 용액, 1.41 ㎖, 1.41 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 11h 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 수 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 30% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 화합물 80(258 ㎎, 61% 수율)을 제공하였다. m/z = 602(M+1).
T42: CH2Cl2(10 ㎖) 중의 화합물 80(258 ㎎, 0.428 mmol)의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산(1 ㎖, 12.98 mmol)으로 처리하였다. 반응을 22h 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔에 용해시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 30 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T42(178 ㎎, 76% 수율)을 제공하였다. m/z = 546(M+1);
Figure pct00125
화합물 81: CH2Cl2(3.0 ㎖) 중의 트리에틸아민(0.266 ㎖, 1.90 mmol) 및 2,2-디플루오로-N-하이드록시에탄이미드아미드(78.6 ㎎, 0.71 mmol)의 용액을 0℃에서 N2 하에 CH2Cl2(4.0 ㎖) 중의 화합물 35(243 ㎎, 0.476 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2(40 ㎖)와 수(40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리시키고 CH2Cl2(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 고체로서 화합물 81(186 ㎎, 67% 수율)을 제공하였다. m/z = 584.3(M+1).
T43: 무수 THF(10 ㎖) 중의 화합물 81(136.0 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0 M, 0.70 ㎖, 0.70 mmol)를 가하였다. 혼합물을 5.5h 동안 환류하에서 교반하고 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(40 ㎖)와 수(40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리시키고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 50% 아세톤으로 용출)에 의해 정제시켜 고체로서 화합물 T43(73 ㎎, 55% 수율)을 제공하였다. m/z = 566.4(M+1);
Figure pct00126
화합물 82: 디플루오로아세트산 무수물(52 ㎕, 0.45 mmol)을 N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 화합물 36(0.19 g, 0.38 mmol) 및 피리딘(46 ㎕, 0.56 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 및 이어서 실온에서 75분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고 1 N 수성 HCl(20 ㎖), 수(20 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 화합물 82(95 ㎎, 43% 수율) 및 화합물 82와 T44의 혼합물(4/1, 80 ㎎, 36% 수율)을 제공하였다. 화합물 82: m/z = 584.3(M+1).
T44: p-톨루엔설폰산 일수화물(13 ㎎, 0.068 mmol)을 실온에서 톨루엔(8 ㎖) 중의 화합물 82(80.0 ㎎, 0.14 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응물을 딘-스타크 장치에 의해 3h 동안 물을 제거하면서 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)와 수(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 수(2 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T44(24 ㎎, 31% 수율)을 제공하였다. m/z = 566.4(M+1);
Figure pct00127
화합물 83: 트리플루오로아세트산 무수물(74 ㎕, 0.52 mmol)을 실온에서 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 화합물 36(0.22 g, 0.44 mmol) 및 피리딘(53 ㎕, 0.65 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 40℃에서 75분간 교반하였다. 추가량의 트리플루오로아세트산 무수물(20 ㎕, 0.14 mmol)을 가하고 생성 혼합물을 추가로 1h 동안 교반하였다. 화합물 83이 완전히 소비되었다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; EtOAc(25 ㎖)로 희석하고 1 N 수성 HCl(20 ㎖), 수(2 x 20 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 75% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 83(0.22 g, 84% 수율)을 제공하였다.
T45: 버게스(Burgess) 시약(0.42 g, 1.76 mmol)을 실온에서 THF(4 ㎖) 중의 화합물 83(0.21 g, 0.35 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 70℃에서 7h 동안 교반하였다. 추가량의 버게스 시약(210 ㎎, 0.88 mmol)을 가하고 생성 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 화합물 83이 완전히 소비되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc(25 ㎖)와 수(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리시키고 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수(2 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T45(0.11 g, 54% 수율)을 제공하였다. m/z = 584.3(M+1);
Figure pct00128
화합물 84: 프로피온산 무수물(0.076 ㎖, 0.59 mmol)을 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 화합물 36(0.25 g, 0.49 mmol) 및 피리딘(60 ㎕, 0.74 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 40℃에서 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고 1 N 수성 HCl(1 N, 20 ㎖), 수(2 x 20 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 84(0.21 g, 76% 수율)을 제공하였다. m/z = 562.3(M+1).
T46: 버게스 시약(0.21 g, 0.88 mmol)을 실온에서 THF(2 ㎖) 중의 화합물 84(99 ㎎, 0.18 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)와 수(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리시키고 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수(2 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 T46(71 ㎎, 74% 수율)을 제공하였다. m/z = 544.3(M+1);
Figure pct00129
화합물 87: CH2Cl2(66 ㎖) 중의 화합물 85(6.58 g, 14.0 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 염화 옥살릴(3.69 ㎖, 42.1 mmol) 및 DMF(0.11 ㎖, 1.40 mmol)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(3 x 60 ㎖)에 용해시키고 농축시켜 잔류 염화 옥살릴을 제거하였다. 화합물 86을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 86을 CH2Cl2(100 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(7.83 ㎖, 56.2 mmol) 및 2-플루오로-N-하이드록시아세트이미드아미드(1.94 g, 21.1 mmol)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하고, 이어서 수(20 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 분리시키고, CH2Cl2(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 화합물 87(6.81 g, 89% 수율)을 제공하였다. m/z = 543.3(M+1).
화합물 88: 화합물 87(4.782 g, 8.811 mmol)을 무수 0-자일렌(48 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(6.75 ㎖, 48.5 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 중의 50 중량% 용액, 17.3 ㎖, 29.1 mmol)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 7h 동안 가열 환류시키고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 포화된 수성 NaHCO3(100 ㎖)를 서서히 가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 CH2Cl2(100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3(100 ㎖) 및 수(100 ㎖)로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc(2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고; 실리카젤 패드(25 g)를 통해 여과하고; EtOAc(100 ㎖)로 용출시켰다. 여액을 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 화합물(1.65 g, 36% 수율)을 제공하였다. m/z = 525.3(M+1).
화합물 89: 에틸 포르메이트(13.2 ㎖, 164 mmol) 중의 화합물 88(2.865 g, 5.460 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25 중량%, 12.3 ㎖, 53.8 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5h 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. HCl(6 M 수성, 9.10 ㎖, 54.6 mmol), EtOH(55 ㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(569 ㎎, 8.19 mmol)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 60℃에서 3h 동안 가열하고; 실온으로 냉각시키고; 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(60 ㎖)에 용해시키고 수(2 x 30 ㎖)로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 89(2.754 g, 92% 수율)을 제공하였다. m/z = 550.3(M+1).
화합물 90: MeOH(50 ㎖) 중의 화합물 89(2.754 g, 5.010 mmol)를 N2 하에 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25 중량%, 2.29 ㎖, 10.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 1.5h 동안 가열하고; 0℃로 냉각시키고; 10% 수성 NaH2PO4(30 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)와 염수(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리하고 EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 30% 아세톤으로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 90(2.52 g, 92% 수율)을 제공하였다. m/z = 550.3(M+1).
T12: 화합물 90(2.570 g, 4.675 mmol)을 DMF(12 ㎖)에 용해시키고 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(735 ㎎, 2.57 mmol)을 가한 다음, 추가량의 DMF(11 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 피리딘(1.51 ㎖, 18.7 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 4h 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 1 N 수성 HCl(30 ㎖), 수(2 x 30 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 수성 세척물을 합하고 EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수(2 x 30 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고; Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 헥산 중의 0 내지 30% 아세톤으로 용출)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 화합물 T12(2.456 g, 96% 수율)을 제공하였다. m/z = 548.3(M+1);
Figure pct00130
Figure pct00131
실시예 2: 산화 질소 억제 데이터
조직 배양. 마우스 대식세포 세포주, RAW 264.7을 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(Manassas VA)으로부터 수득하고, 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청(FBS) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 로즈웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute) 배지 1640(RPMI 1640)에서 대수기로 유지시켰다. 세포를 배양하고 5% CO2 하에 37℃에서 가습 배양기에서 유지시켰다. 세포를 3일마다 계대배양하였다. 알파 마우스 리버(Alpha Mouse Liver)(AML-12) 세포를 ATCC로부터 구입하고 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양하였다. 모든 세포 배양 공급물은 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)(Grand Island, NY) 및 VWR(Radnor, PA)로부터 수득되었다.
산화 질소 억제 분석. RAW 264.7 세포를 실험 처리 하루 전에, 0.5% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640을 사용하여 웰당 200 ㎕의 총 부피로 팔콘(Falcon)-96 웰 투명 바닥 플레이트(Corning, NY)상에 30,000 세포/웰의 농도로 도말하였다. 다음 날, 세포를 1000x 모액으로부터 연속 희석된 화합물로 전처리하였다. 모든 화합물은 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 10 mM 모액으로 용해되었다. 화합물을 후속적으로 DMSO 및 RPMI 1640에 용해시켰다. 각 웰에 최종 농도의 0.1% DMSO를 제공하였다. 세포를 2시간 동안 전처리하고 37℃에서 배양한 다음 웰당 20 ng/㎖의 인터페론 감마(R&D Systems, Minneapolis, MN)로 24시간 동안 처리하였다. 다음 날, 아질산염 표준을 RPMI 1640에서 100 μM에서 1.6 μM로 연속 희석하였다. 그 후에, 50 ㎕의 세포 배양 상등액을 각 웰로부터 새로운 팔콘-96웰 투명 바닥 플레이트로 옮겼다. 아질산염을 프로메가 그리스(Promega's Griess) 검출 키트 #G2930(Madison, WI)을 사용하여 산화 질소에 대한 대용물로서 측정하였으며, 이는 상기 이동된 세포 배양 상등액 및 표준의 각 웰에 50 ㎕의 상기 제공된 설프아닐아미드 용액의 첨가에 이은 실온에서의 10-분 배양을 수반한다. 이어서, 50 ㎕의 상기 제공된 N-1-나프틸에틸렌디아민 디하이드로클로라이드(NED) 용액을 설프아닐아미드 반응에 가하고 암실의 실온에서 10분간 배양하였다. 그 후에, 에탄올 증기를 사용하여 기포를 제거하고 흡광도를 스펙트라맥스(Spectramax) M2e 플레이트 판독기를 사용하여 525 ㎚로 설정된 파장으로 측정하였다. 생육력을 롯슈(Roche)(Basel, Switzerland)의 WST-1 세포 증식 시약을 사용하여 평가하였다. 산화 질소 억제 분석을 위해 배지를 제거한 후에, 15 ㎕의 WST-1 시약을 각 웰의 세포에 가하였다. 플레이트를 간단히 궤도 진탕기상에서 혼합하고 세포를 37℃에서 30분간 배양하였다. 흡광도를 스펙트라맥스 M2e 플레이트 판독기를 사용하여 440 ㎚ 및 700 ㎚에서 설정된 파장으로 측정하였다.
인터페론 감마에 의해 유발된 산화 질소 방출의 증가를 억제하는 화합물의 능력에 대해서, 각 웰에서 생성된 아질산염의 절대량을, 선형 회귀 정합을 사용하여 아질산염 표준으로부터 외삽하였다. 이어서 모든 값을 DMSO-인터페론 감마 처리된 웰에 정규화하고 산화 질소 퍼센트로서 플롯팅하였다. IC50 값을 Excel 및/또는 GraphPad Prism(San Diego, CA)을 사용하여 WST1 생육력에 의존하여 계산하였다. 데이터를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
산화 질소 억제(NO IC 50 ) 및 RTA 402에 대한 NO IC 50
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
[표 3]
비교 화합물에 대한 NO IC 50
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 3: CYP3A4 억제
방법. 다수의 화합물을 1 μM에서, 인간 간 마이크로솜에서의 CYP3A4(미다졸람) 억제에 대해 평가하였다. CYP3A4 억제를 문헌[Dierks et al., Drug Metabolism Deposition, 29:23-29, 2001](본원에 참고로 인용된다)에 일반적으로 기재된 바와 같이 시험관내 분석을 사용하여 시험하였다. 0.1 ㎎/㎖ 인간 간 마이크로솜, 기질로서 5 μM 미다졸람, 및 1 μM의 시험 화합물을 함유하는 각 샘플을 37℃에서 10분간 배양하였다. 배양 후에, 1-하이드록시미다졸람의 대사산물을 HPLC-MS/MS를 사용하여 측정하였다. 기질의 대사산물에 상응하는 피크 면적을 기록하였다. 이어서 대조용 활성 퍼센트를, 시험 화합물의 존재하에서 획득된 피크 면적과 시험 화합물 부재하에서 획득된 피크 면적을 비교하여 계산하였다. 후속적으로, 억제 퍼센트를, 각각의 화합물에 대해 100에서 대조용 활성 퍼센트를 감하여 계산하였다. CYP3A4 분석의 결과를 하기 표 4-7에 나타낸다.
[표 4]
CYP3A4(미다졸람) 억제
Figure pct00153
Figure pct00154
비교 화합물 CC1 및 T11(둘 다 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일 모이어티를 포함한다)을 또한 CYP3A4 억제에 대해 시험하였다. CYP3A4 분석의 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
[표 5]
CC1과 비교된 T11의 CYP3A4(미다졸람) 억제
Figure pct00155
비교 화합물 CC2 및 T12(둘 다 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일 모이어티를 포함한다)를 또한 CYP3A4 억제에 대해 시험하였다. CYP3A4 분석의 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
[표 6]
CC2와 비교된 T12의 CYP3A4(미다졸람) 억제
Figure pct00156
비교 화합물 CC3 및 T34(둘 다 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일 모이어티 및 C4에서의 모노메틸 치환을 포함한다)를 또한 CYP3A4 억제에 대해 시험하였다. 결과를 하기 표 7에 나타낸다.
[표 7]
CC3과 비교된 T34의 CYP3A4(미다졸람) 억제
Figure pct00157
실시예 4: 글루타치온 분석
총 글루타치온 수준에 대한 화합물 치료 효과를 마우스 AML-12 간세포 세포주에서 평가하였다. 글루타치온(시스테인, 글루타메이트 및 글리신으로 이루어지는 트리펩티드)은 세포내 주요 티올-함유 단백질이며, 세포 산화환원 균형을 조절한다. 글루타치온은 또한 해독작용, 단백질 글루타치온화, 및 철-황 클러스터 생물발생에 중요한 역할을 한다(Bachhawat and Yadav, 2018). Nrf2는, 글루타치온 생합성의 속도 제한 단계를 촉매화하는 효소인 글루타메이트 시스테인 리가제(GCL)의 2개 서브유닛을 모두 포함하여, 글루타치온 합성 및 대사에 관련된 다수 유전자의 발현을 조절한다(Thimmulappa et al., 2002).
AML-12 세포를, 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM/F12 배지 200 ㎕에 8,000 세포/웰의 밀도로 백색 투명-바닥 96-웰 플레이트에 도말하였다. 다음 날, 세포를 비히클(DMSO) 또는 시험 화합물(0.03 nM 내지 1000 nM)로 처리하였다. 각 웰에 최종 농도의 0.1% DMSO를 제공하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 총 글루타치온 농도를 제조사의 설명에 따라 GSH-Glo 글루타치온 분석 키트(Promega)를 사용하여 측정하였다. 간단히, 상기 제공된 글루타치온 용액을 연속 희석하여 표준 곡선을 작성하였다. 전체 글루타치온 표준의 최종 농도는 5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.313, 0.156, 0.078, 0.039, 및 0.0195 μM이었다. 샘플 웰로부터 배지 제거 후에, GSH-Glo 반응 완충제, 글루타치온 S-트랜스퍼라제, 루시페린-NT, 및 TCEP로 이루어지는 글루타치온 반응 믹스 100 ㎕를 각각의 샘플 웰 및 모든 표준 곡선 웰에 가하였다. 실온에서 30-분 배양 후에, 100 ㎕의 루시페린 검출 시약을 모든 샘플 및 표준 웰에 가하고 15분간 배양하였다. PHERAstar 플레이트 판독기를 사용하여 발광을 측정하였다. EC50 값을 Excel 및 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 글루타치온의 기본 농도를 0%로 설정하고 시험 화합물 처리에 따라 생성된 글루타치온의 최고 농도를 100%로 설정하여 용량-반응 곡선을 생성시켰다. 상기 용량-반응 곡선을 비선형 회귀 분석을 사용하여 정합시키고 EC50 값의 외삽에 사용하였다. EC50 값은 글루타치온 농도를 최대 농도의 50%까지 증가시키는데 필요한 시험 화합물의 농도로서 정의된다. 데이터를 표 8 및 표 9에 나타낸다.
[표 8]
글루타치온(GSH) EC50 및 RTA 402에 대한 EC50
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
[표 9]
비교 화합물에 대한 글루타치온(GSH) EC50
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
실시예 5: 루시페라제 리포터 활성화에 대한 영향
AREc32 리포터 세포주(인간 유방 암종 MCF7 세포로부터 유래됨)를 CXR Bioscience Limited(Dundee, UK)로부터 수득하고 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 및 0.8 ㎎/㎖ 제네티신(G418)이 보충된 DMEM(저 글루코스)에서 배양하였다. 이 세포주는 래트 GSTA2 ARE 서열의 8개 사본의 전사 조절하에서 루시페라제 리포터 유전자로 안정하게 형질감염된다.
루시페라제 리포터 활성화에 대한 본원에 개시된 다수 화합물의 영향을 AREc32 리포터 세포주에서 평가하였다(표 10 및 표 11 참조). 이 세포주는 인간 유방 암종 MCF-7 세포로부터 유래되며 래트 Gsta2 유전자, Nrf2 표적 유전자로부터의 산화방지 반응 요소의 8개 사본의 전사 조절하에서 루시페라제 리포터 유전자로 안정하게 형질감염된다(Frilling et al., 1990). AREc32 세포를 검은색 96-웰 플레이트에서 200 ㎕ 배지에 웰당 20,000 세포로 도말하였다. 도말 후 24시간째에, 세포를 비히클(DMSO) 또는 0.03 내지 1000 nM 범위 농도의 시험 화합물로 19시간 동안 처리하였다. 배지를 제거하고 100 ㎕의 One-Glo 루시페라제 분석 시약 및 배양 배지의 1:1 혼합물을 각 웰에 가하였다. 실온에서 5분간 배양 후에, PHERAstar 플레이트 판독기에서 발광 신호를 측정하였다. EC2X 값을 Excel 및 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 비히클로 처리된 세포에 대한, 각 농도의 화합물로 처리된 세포에 대한 발광 신호의 증가 배수를 측정하고 용량-반응 곡선을 생성시켰다. 상기 용량-반응 곡선을 비선형 회귀 분석을 사용하여 적합시키고 EC2X 값을 외삽하는데 사용하였다. EC2X 값은 비히클-처리된 샘플에서 발광 신호를 2-배 이상 수준으로 증가시키는데 필요한 시험 화합물의 농도로서 정의된다.
[표 10]
AREc32 EC 2X 및 RTA 402에 대한 EC 2X
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
[표 11]
비교 화합물에 대한 AREc32 EC 2X
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
*******
본원에 개시되고 청구된 모든 화합물, 제형 및 방법을 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조하고 실행할 수 있다. 본 개시내용의 화합물, 제형 및 방법을 바람직한 구현예에 비추어 기재하였지만, 본 발명의 개념, 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 본원에 기재된 화합물, 제형 및 방법뿐만 아니라 단계 또는 단계들의 순서에 변화가 적용될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적으로 및 물리적으로 모두 관련된 몇몇 작용제가 동일하거나 유사한 결과를 성취하면서 본원에 기재된 시약 대신 사용될 수 있음은 자명할 것이다. 당업자에게 자명한 이와 같은 모든 유사한 대체 및 수정은 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 진의, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 생각된다.
참고문헌
하기의 참고문헌은 본원에 제시된 예시적인 과정 또는 이에 보충적인 세부사항을 제공하는 정도로 본원에 참고로 인용된다.
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194

Claims (78)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure pct00195

    상기 식에서:
    A1은 -헤테로아렌디일(C≤3)-이고;
    R1은 극성-치환된 알킬(C≤3)-이고;
    R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    추가로 정의되는 화합물:
    화학식 II
    Figure pct00196

    상기 식에서:
    A1은 -헤테로아렌디일(C≤3)-이고;
    R1은 극성-치환된 알킬(C≤3)-이다;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    추가로 정의되는 화합물:
    화학식 III
    Figure pct00197

    상기 식에서:
    A1은 -헤테로아렌디일(C≤3)-이고;
    R1은 극성-치환된 알킬(C≤3)-이다;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    -A1-R1이
    Figure pct00198
    인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    -A1-R1이
    Figure pct00199
    인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    -A1-R1이
    Figure pct00200
    인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    -A1-R1이
    Figure pct00201
    인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 극성-치환된 에틸인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 극성-치환된 메틸인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 단일극성-치환된 알킬(C≤3)인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R1이 단일극성-치환된 에틸인 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    R1이 단일극성-치환된 메틸인 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 모노아미노알킬(C≤3), 모노플루오로알킬(C≤3), 또는 모노하이드록시알킬(C≤3)인 화합물.
  14. 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 모노아미노알킬(C≤3)인 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    R1이 아미노에틸인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    R1이 2-아미노에틸인 화합물.
  17. 제14항에 있어서,
    R1이 아미노메틸인 화합물.
  18. 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 모노플루오로알킬(C≤3)인 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    R1이 플루오로에틸인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    R1이 2-플루오로에틸인 화합물.
  21. 제18항에 있어서,
    R1이 플루오로메틸인 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 모노하이드록시알킬(C≤3)인 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    R1이 하이드록시에틸인 화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    R1이 2-하이드록시에틸인 화합물.
  25. 제22항에 있어서,
    R1이 하이드록시메틸인 화합물.
  26. 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CH2CH2OC(O)CH3인 화합물.
  27. 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CH2CH2NHC(O)OCH3인 화합물.
  28. 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CH2CH2NHC(O)NHCH2CH3인 화합물.
  29. 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CH2CH2NHC(O)CH3인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    Figure pct00202

    Figure pct00203

    또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    Figure pct00204

    또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    Figure pct00205

    Figure pct00206
    ;
    또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    Figure pct00207

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    Figure pct00208

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    Figure pct00209

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    Figure pct00210

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    Figure pct00211

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    Figure pct00212

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  39. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(2-아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(하이드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-2H-테트라졸-2-일)에틸 아세테이트;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-(2-플루오로에틸)-2H-테트라졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸 아세테이트;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    메틸 (2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)카바메이트;
    1-(2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-3-에틸우레아;
    N-(2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-시아노-2,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-10,14-디옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)아세트아미드;
    (4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(하이드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴; 또는
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
  40. 제1항 내지 제30항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴; 또는
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
  41. 제1항 내지 제31항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴; 또는
    (4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
  42. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
  43. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
  44. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
  45. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
  46. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    (4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
  47. 제1항 내지 제31항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같이 추가로 정의되는 화합물:
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
  48. 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  49. 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 화합물:
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-(2-메톡시에틸)-2H-테트라졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-8a-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-8a-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-8a-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-8a-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(3급-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(사이클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-사이클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-사이클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-사이클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-8a-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-8a-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴;
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-8a-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴; 및
    (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13-디옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보니트릴.
  50. (A) 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (B) 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  51. 제50항에 있어서,
    경구, 지방내, 동맥내, 관절내, 두개내, 피내, 병변내, 근육내, 비강내, 안내, 심낭내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 직장내, 척추강내, 기관내, 종양내, 탯줄내, 질내, 정맥내, 낭내, 유리체내, 리포솜으로, 국소적으로, 점막으로, 비경구적으로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국부적으로, 협측으로, 경피적으로, 질로, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해, 또는 국소화된 관류를 통해 투여하기 위해 제형화되는 약학 조성물.
  52. 제51항에 있어서,
    경구 투여를 위해 제형화되는 약학 조성물.
  53. 제51항에 있어서,
    주사를 통한 투여를 위해 제형화되는 약학 조성물.
  54. 제53항에 있어서,
    동맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여 또는 정맥내 투여를 위해 제형화되는 약학 조성물.
  55. 제51항에 있어서,
    국소 투여를 위해 제형화되는 약학 조성물.
  56. 제55항에 있어서,
    피부나 눈에의 국소 투여를 위해 제형화되는 약학 조성물.
  57. 제50항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    단위 용량으로서 제형화되는 약학 조성물.
  58. 질환 또는 장애의 치료나 예방이 필요한 환자에게 약학적으로 유효한 양의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 또는 예방 방법.
  59. 제58항에 있어서,
    환자가 포유동물인 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    환자가 인간인 방법.
  61. 제58항에 있어서,
    질환 또는 장애가 염증 및/또는 산화 스트레스와 연관된 상태인 방법.
  62. 제58항에 있어서,
    질환 또는 장애가 암인 방법.
  63. 제58항에 있어서,
    질환 또는 장애가 심혈관 질환인 방법.
  64. 제63항에 있어서,
    질환 또는 장애가 죽상동맥경화증인 방법.
  65. 제58항에 있어서,
    질환 또는 장애가 자가면역 질환인 방법.
  66. 제65항에 있어서,
    자가면역 질환이 크론병, 류머티스성 관절염, 루푸스, 또는 건선인 방법.
  67. 제58항에 있어서,
    질환 또는 장애가 신경퇴행성 질환인 방법.
  68. 제67항에 있어서,
    신경퇴행성 질환이 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 헌팅톤병인 방법.
  69. 제58항에 있어서,
    질환 또는 장애가 만성 신장 질환, 당뇨병, 점막염, 염증성 장 질환, 피부염, 패혈증, 허혈성-재관류 손상(겸상 적혈구 빈혈로부터의 합병증 포함), 인플루엔자 골관절염, 골다공증, 췌장염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 다발성 경화증, 근육 이영양증, 악액질, 또는 이식편대 숙주병인 방법.
  70. 제58항에 있어서,
    질환 또는 장애가 눈병인 방법.
  71. 제70항에 있어서,
    눈병이 포도막염, 녹내장, 황반 변성, 또는 망막병증인 방법.
  72. 제58항에 있어서,
    질환 또는 장애가 신경정신병인 방법.
  73. 제72항에 있어서,
    신경정신병성 질환 또는 장애가 조현병, 우울증, 양극성 장애, 간질, 외상 후 스트레스 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐증 또는 신경성 식욕 부진인 방법.
  74. 제58항에 있어서,
    질환 또는 장애가 미토콘드리아 기능장애와 연관되는 방법.
  75. 제74항에 있어서,
    미토콘드리아 기능장애와 연관된 질환 또는 장애가 프리드라이히 운동실조(Friedreich's ataxia)인 방법.
  76. 제58항에 있어서,
    질환 또는 장애가 만성 통증인 방법.
  77. 제58항에 있어서,
    질환 또는 장애가 신경병성 통증인 방법.
  78. 산화 질소 생성의 억제가 필요한 환자에게, 상기 환자의 하나 이상의 세포에서 IFN-γ-유발된 산화 질소 생성의 억제를 유발하기에 충분한 양의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 산화 질소 생성의 억제 방법.
KR1020227001950A 2019-07-19 2020-07-20 C17 극성-치환된 헤테로방향족 합성 트리터페노이드 및 그의 사용 방법 KR20220044942A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962876467P 2019-07-19 2019-07-19
US62/876,467 2019-07-19
US201962952048P 2019-12-20 2019-12-20
US62/952,048 2019-12-20
PCT/US2020/042788 WO2021016191A1 (en) 2019-07-19 2020-07-20 C17 polar-substituted heteroaromatic synthetic triterpenoids and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220044942A true KR20220044942A (ko) 2022-04-12

Family

ID=74192606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227001950A KR20220044942A (ko) 2019-07-19 2020-07-20 C17 극성-치환된 헤테로방향족 합성 트리터페노이드 및 그의 사용 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20210040142A1 (ko)
EP (1) EP3999522A1 (ko)
JP (1) JP2022541545A (ko)
KR (1) KR20220044942A (ko)
CN (1) CN114641483A (ko)
AU (1) AU2020316351A1 (ko)
CA (1) CA3144603A1 (ko)
MX (1) MX2022000781A (ko)
TW (1) TW202116327A (ko)
WO (1) WO2021016191A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102164941B (zh) * 2008-04-18 2015-05-27 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物
ME03469B (me) * 2011-03-11 2020-01-20 Reata Pharmaceuticals Inc DERIVATI C4-MONOMETIL TRITERPENOIDA l POSTUPCI ZA NJIHOVU UPOTREBU
DK2892911T3 (en) * 2012-09-10 2017-10-23 Reata Pharmaceuticals Inc C17 heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
CN108290922B (zh) * 2015-09-23 2021-12-07 里亚塔医药公司 用于抑制il-17和其它用途的c4-改性的齐墩果酸衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
US20210040142A1 (en) 2021-02-11
CA3144603A1 (en) 2021-01-28
WO2021016191A1 (en) 2021-01-28
EP3999522A1 (en) 2022-05-25
TW202116327A (zh) 2021-05-01
CN114641483A (zh) 2022-06-17
AU2020316351A1 (en) 2022-02-17
MX2022000781A (es) 2022-04-26
JP2022541545A (ja) 2022-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6272870B2 (ja) オレアノール酸のｃ１７−ヘテロアリール誘導体ならびにその使用方法
KR101956399B1 (ko) Ｃ４­모노메틸 트리터페노이드 유도체 및 그의 이용 방법
ES2731758T3 (es) Derivados de alcanodiil y alquenodiil de c17 del ácido oleanólico y métodos de uso de los mismos
KR102000301B1 (ko) 산화방지성 염증 조절제로서의 피라졸릴 및 피리미디닐 트리사이클릭 엔온
CA2974726C (en) Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
KR20220116209A (ko) C-17에서 질소 기반 치환기를 갖는 합성 트리테르페노이드 및 이의 사용 방법
KR20220044942A (ko) C17 극성-치환된 헤테로방향족 합성 트리터페노이드 및 그의 사용 방법
JP2024504637A (ja) 合成ウルソール酸誘導体及びその使用方法
BR112017017133B1 (pt) Enonas tricíclicas de imidazolila e composição farmacêutica