CN114641483A - C17极性的-取代的杂芳族合成三萜类化合物及其使用方法 - Google Patents

C17极性的-取代的杂芳族合成三萜类化合物及其使用方法 Download PDF

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夏·都
孙海洲
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Abstract

本文中公开了下式的化合物：

Description

C17极性的-取代的杂芳族合成三萜类化合物及其使用方法
对相关申请的引用
本申请要求2019年7月19日提交的美国临时申请号62/876,467和2019年12月20日提交的美国临时申请号62/952,048的优先权权益，它们二者的整个内容特此通过引用并入。
发明背景
I.发明领域
本发明总体上涉及生物学、化学和医学领域。更具体地，它涉及用于治疗和预防疾病和病症(诸如与氧化性应激和炎症相关的那些)的化合物、组合物和方法。
II.相关技术的描述
天然存在的三萜类化合物齐墩果酸的抗炎和抗增殖活性已经通过化学修饰得到改进。例如，已经开发了2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸(CDDO)和有关的化合物(Honda等人，1997；Honda等人，1998；Honda等人，1999；Honda等人，2000a；Honda等人，2000b；Honda，等人，2002；Suh等人.1998；Suh等人，1999；Place等人，2003；Liby等人，2005；和美国专利6,326,507，6,974,801，7,435,755，7,795,305，7,863,327，7,915,402，7,943,778，8,034,955，8,071,632，8,124,656，8,124,799，8,129,429，8,338,618，8,394,967，8,440,820，8,440,854，8,455,544，8,586,775，8,993,640，9,090,574，9,102,681，9,249,089，9,278,912，9,278,913，9,290,536，9,593,074，9,701,709，9,512,094，9,556,222，9,670,147，9,757,359，9,856,286，9,889,143，10,093,614，10,105,372，10,398,711，10,501,489，或10,556,858)。已经在临床上评价了甲基巴多索隆(CDDO-Me；RTA 402)和omaveloxolone(RTA 408)，包括、例如用于治疗癌症、慢性肾脏疾病、肺动脉高血压和弗里德赖希氏共济失调(Pergola等人，2011；Hong等人，2012；美国专利8,993,640)。
齐墩果酸(OA)的合成三萜类化合物类似物也已经被显示是细胞炎性过程的抑制剂，诸如IFN-γ在小鼠巨噬细胞中对可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的诱导。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)，和Honda等人(2002)。另一种三萜类化合物白桦脂酸的合成衍生物也已经被显示抑制细胞炎性过程，尽管这些化合物被不太广泛地表征(Honda等人，2006)。这些合成三萜类化合物分子的药理学是复杂的。衍生自齐墩果酸的化合物已被显示影响多种蛋白质靶标的功能并且由此调节与氧化性应激、细胞周期控制和炎症相关的几个重要细胞信号传导途径的活性(例如，Dinkova-Kostova等人，2005；Ahmad等人，2006；Ahmad等人，2008；Liby等人，2007a)。白桦脂酸的衍生物虽然已经显示相当的抗炎特性，但与OA-衍生的化合物相比，它们的药理学也似乎具有显著差异(Liby等人，2007b)。鉴于已知的三萜类化合物衍生物的生物活性概况有所不同，并且考虑到存在多种可用具有有效抗氧化作用和抗炎作用的化合物治疗或预防的疾病以及在此多种疾病内所代表的医疗需求在很大程度上未得到满足，合乎需要的是，合成具有不同结构的新化合物，所述化合物可能具有改善的生物活性概况，用于治疗一种或多种适应症。
发明概述
本公开内容提供了具有抗炎和/或抗氧化特性的新颖的合成三萜类化合物衍生物、药物组合物、它们的制备方法和它们的使用方法。
在一个方面，提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003538789760000021
其中：
A1是-杂芳烃二基(C≤3)-；
R1是极性的-取代的烷基(C≤3)；且
R2和R2′各自独立地是氢或甲基。
在一些实施方案中，所述化合物进一步如下定义：
Figure BDA0003538789760000031
其中：
A1是-杂芳烃二基(C≤3)-；且
R1是极性的-取代的烷基(C≤3)；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物进一步如下定义：
Figure BDA0003538789760000032
其中：
A1是-杂芳烃二基(C≤3)-；且
R1是极性的-取代的烷基(C≤3)；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，-A1-R1是：
Figure BDA0003538789760000033
在其它实施方案中，-A1-R1是：
Figure BDA0003538789760000045
在其它实施方案中，-A1-R1是：
Figure BDA0003538789760000041
在其它实施方案中，-A1-R1是：
Figure BDA0003538789760000042
在一些实施方案中，R1是极性的-取代的乙基。在其它实施方案中，R1是极性的-取代的甲基。在一些实施方案中，R1是单极性的-取代的烷基(C≤3)。在其它实施方案中，R1是单极性的-取代的乙基。在其它实施方案中，R1是单极性的-取代的甲基。在一些实施方案中，R1是单氨基烷基(C≤3)、单氟烷基(C≤3)或单羟基烷基(C≤3)。在一些实施方案中，R1是单氨基烷基(C≤3)，诸如2-氨基乙基或氨基甲基。在其它实施方案中，R1是单氟烷基(C≤3)，诸如2-氟乙基或氟甲基。在其它实施方案中，R1是单羟基烷基(C≤3)，诸如2-羟基乙基或羟基甲基。在其它实施方案中，R1是-CH2CH2NHC(O)OCH3、-CH2CH2NHC(O)NHCH2CH3或-CH2CH2NHC(O)CH3。
在一些实施方案中，-A1-R1是
Figure BDA0003538789760000043
R1是氨基甲基、氟甲基或羟基甲基，R2是氢或甲基，且R2′是甲基。在这些实施方案中的一些中，-A1-R1是
Figure BDA0003538789760000044
R1是氟甲基，R2是氢或甲基，且R2′是甲基。
应当理解，本发明具体涉及本文描述的特征和实施方案的每个和每种组合，包括一般和/或特定特征/实施方案的任何组合。具体而言，本发明具体涉及在式(I)中包含的各种基团和变量的含义(包括一般含义和/或特定含义)的每种组合。
在一些实施方案中，所述化合物进一步定义为：
Figure BDA0003538789760000051
Figure BDA0003538789760000061
或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
Figure BDA0003538789760000071
或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
Figure BDA0003538789760000072
Figure BDA0003538789760000081
或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
Figure BDA0003538789760000082
或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
Figure BDA0003538789760000083
或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
Figure BDA0003538789760000084
或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
Figure BDA0003538789760000091
或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
Figure BDA0003538789760000092
或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
Figure BDA0003538789760000093
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物进一步定义为：
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(2-氨基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
乙酸2-(5-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧代-1，3，4，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，14，14a，14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-2H-四唑-2-基)乙酯；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(2-(2-氟乙基)-2H-四唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
乙酸2-(5-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧代-1,3，4，5，6，6a，6b,7，8,8a，9，10，12a，14,14a，14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)乙酯；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR,14bS)-8a-(3-(2-氨基乙基)-1,2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(2-(5-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧代-1，3，4，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，14，14a，14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)氨基甲酸甲酯；
1-(2-(5-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧代-1，3，4，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，14，14a，14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)-3-乙基脲；
N-(2-(5-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧代-1，3，4，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，14，14a，14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)乙酰胺；
(4S，4aS，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(3-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，6a，6b，11，11，14b-六甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S，4aS，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，6a，6b，11，11，14b-六甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S，4aS，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(5-(氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，6a，6b，11，11，14b-六甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S，4aS，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(5-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，6a，6b，11，11，14b-六甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；或者
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S，4aS，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(3-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，6a，6b，11，11，14b-六甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；或者
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR,14bS)-8a-(5-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；或者
(4S，4aS，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(3-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，6a，6b，11，11，14b-六甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈。
在一些实施方案中，所述化合物进一步定义为：
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
(4S，4aS，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(3-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，6a，6b，11，11，14b-六甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈。
在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈。
在另一个方面，本公开内容提供了下式的化合物：
Figure BDA0003538789760000141
Figure BDA0003538789760000151
或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。
在另一个方面，本公开内容提供了：
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-四唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-8a-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR,14bS)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-8a-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-8a-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-8a-(3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-环丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-环戊基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(3-环己基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S，4aS，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-4，6a，6b，11，11，14b-六甲基-3，13-二氧代-8a-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S，4aS，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，6a，6b，11，11，14b-六甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-8a-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-8a-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈；或者
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧代-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-十八氢苉-2-甲腈。
在另一个方面，本公开内容提供了包含本公开内容的化合物和赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，将所述药物组合物配制用于口服地、脂肪内地、动脉内地、关节内地、颅内地、真皮内地、病灶内地、肌肉内地、鼻内地、眼内地、心包内地、腹膜内地、胸膜内地、前列腺内地、直肠内地、鞘内地、气管内地、肿瘤内地、脐带内地、阴道内地、静脉内地、膀胱内地、玻璃体内地、以脂质体形式、局部地(locally)、粘膜地、胃肠外地、直肠地、结膜下的、皮下地、舌下地、局部地(topically)、经颊地、透皮地、阴道地、以乳膏(crèmes)形式、以脂质组合物形式、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送或经由局部灌注进行施用。在一些实施方案中，将所述药物组合物配制用于口服施用。在其它实施方案中，将所述药物组合物配制用于经由注射施用。在一些实施方案中，将所述药物组合物配制用于动脉内施用、肌肉内施用、腹膜内施用或静脉内施用。在一些实施方案中，将所述药物组合物配制用于局部地(topically)施用。在一些实施方案中，将所述药物组合物配制用于局部施用至皮肤或眼。在一些实施方案中，将所述药物组合物配制为单位剂量。
在另一个方面，本公开内容提供了在有此需要的患者中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括给所述患者施用药学有效量的本公开内容的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物，诸如人。在一些实施方案中，所述疾病或病症是与炎症和/或氧化性应激有关的病况。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是心血管疾病，诸如动脉粥样硬化。在一些实施方案中，所述疾病或病症是自身免疫性疾病，诸如克罗恩氏病、类风湿性关节炎、狼疮或银屑病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是神经变性疾病，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化或亨廷顿病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是慢性肾脏疾病、糖尿病、粘膜炎、炎性肠病、皮炎、脓毒症、缺血-再灌注损伤(包括由镰刀状细胞贫血引起的并发症)、流感骨关节炎、骨质疏松症、胰腺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、多发性硬化、肌营养不良、恶病质或移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是眼病，诸如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性或视网膜病变。在一些实施方案中，所述疾病或病症是神经精神病学疾病或病症，诸如精神分裂症、抑郁症、双相型障碍、癫痫、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、孤独症或神经性厌食。在一些实施方案中，所述疾病或病症与线粒体功能障碍有关，诸如弗里德赖希氏共济失调。在一些实施方案中，所述疾病或病症是慢性疼痛。在一些实施方案中，所述疾病或病症是神经性疼痛。
在另一个方面，本公开内容提供了抑制一氧化氮产生的方法，其包括给有此需要的患者施用足以在患者的一个或多个细胞中造成IFN-γ诱导的一氧化氮产生的抑制的量的本公开内容的化合物或组合物。
从下面的详细描述会明白本发明的其它目的、特征和优点。但是，应当理解，详细描述和具体实施例尽管指明了本发明的具体实施方案，但是仅通过举例说明来给出，因为本领域技术人员从该详细描述会明白在本发明的精神和范围内的各种变化和修改。应当指出，仅仅因为特定化合物归于一个特定通式不意味着它不可以也属于另一个通式。
附图简述
以下附图形成本说明书的一部分，并且被包括在内以进一步证实本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个，并结合本文中呈现的具体实施方案的详细描述，可以更好地理解本发明。
图1显示了在1μM在人肝微粒体中的CYP3A4抑制，其中将每个样品在37℃温育10min，每个样品含有0.1mg/mL人肝微粒体、5μM作为底物的咪达唑仑和1μM测试化合物。关于额外细节，参见实施例3。
说明性实施方案的描述
本文中公开了具有抗氧化和/或抗炎特性的新化合物和组合物，它们的制备方法，和它们的使用方法，包括用于治疗和/或预防疾病。
I.本发明的化合物
显示了本发明的化合物(也被称作“本文提供的合成三萜类化合物衍生物”、“本公开内容的化合物”或“本文中公开的化合物”)，例如在上面在发明概述部分中，在下面实施例、表1中，和在下面权利要求书中。使用在实施例部分中概述的合成方法可以制备它们。使用本领域技术人员所应用的有机化学的原理和技术，可以进一步修改和优化这些方法。这样的原理和技术教导在，例如，Smith，March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，(2013)，其通过引用并入本文。另外，使用本领域技术人员所应用的过程化学的原理和技术，可以为制备、中试规模或大规模生产进一步修改和优化合成方法，无论批式还是连续式。这样的原理和技术教导在，例如，Anderson，PracticalProcess Research&Development-A Guide for Organic Chemists(2012)，其通过引用并入本文。
表1：本文提供的合成三萜类化合物衍生物的例子
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本发明的所有化合物在一些实施方案中可以用于预防和治疗在本文中或在别处讨论的一种或多种疾病或病症。在一些实施方案中，在本文中表征或举例说明为中间体、代谢物和/或前药的一种或多种化合物仍然也可以用于预防和治疗一种或多种疾病或病症。因此，除非明确地做出相反说明，否则本发明的所有化合物被视作考虑用作活性药物成分(API)的“活性化合物”和“治疗性化合物”。通常使用临床试验方案和规定程序(诸如由食品和药品管理局(FDA)颁布的那些)的组合来确定对人或兽医学应用的实际适合性。在美国，FDA负责通过确保人和兽用药物、疫苗和其它生物产品和医疗装置的安全性、有效性、质量和可靠性来保护公共卫生。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有的优点是，与现有技术中已知的化合物(无论是用于本文所述的适应症还是其它方面)相比，它们可能更有效，毒性更小，作用时间更长，更强效，产生更少的副作用，更容易被吸收，在代谢上更稳定，更亲脂，更亲水，和/或具有更好的药代动力学概况(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学特性。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以以光学活性或外消旋形式分离。因而，除非特别指出具体的立体化学或异构形式，否则意指化学式的所有手性、非对映异构、外消旋形式、差向异构形式和所有几何异构形式。化合物可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和各非对映异构体存在。在一些实施方案中，获得单一非对映异构体。本发明的化合物的手性中心可以具有S或R构型。在一些实施方案中，本发明化合物可以含有两个或更多个具有确定的立体化学取向的原子。
用于表示本发明化合物的化学式通常仅显示可能几种不同的互变异构体之一。例如，已知许多类型的酮基与相应的烯醇基平衡存在。类似地，许多类型的亚胺基与烯胺基平衡存在。无论对于给定的化合物描绘了哪种互变异构体，并且无论哪一种是最普遍的，意指给定化学式的所有互变异构体。
另外，构成本发明化合物的原子意图包括这样的原子的所有同位素形式。本文中使用的同位素包括具有相同原子序数但是具有不同质量数的那些原子。作为一般示例而非限制性地，氢的同位素包括氚和氘，且碳的同位素包括13C和14C。
在一些实施方案中，本发明的化合物作为前药发挥功能或可以被衍生化以作为前药发挥功能。由于已知前药增强药物的众多期望的特性(例如，溶解度、生物利用度、制造等)，因此如果期望的话，在本发明的一些方法中采用的化合物可以以前药形式递送。因而，本发明预见到本发明的化合物的前药以及递送前药的方法。本发明中所用的化合物的前药可以通过以这样的方式修饰存在于所述化合物中的官能团来制备：所述修饰在常规操作中或在体内被裂解为母体化合物。因此，前药包括例如这样的本文描述的化合物：其中羟基、氨基或羧基键合到任何基团，当给患者施用所述前药时，所述任何基团裂解而分别形成羟基、氨基或羧酸。
在一些实施方案中，本发明的化合物以盐或非盐形式存在。关于盐形式，在一些实施方案中，形成本文提供的化合物的任何盐形式的一部分的特定阴离子或阳离子不是关键性的，只要该盐作为整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐的其它例子和它们的制备方法与使用方法呈现于Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，and Use(2002)，其通过引用并入本文。
应当理解，许多有机化合物可以与它们在其中反应或从中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称为“溶剂合物”。在溶剂是水的情况下，该复合物被称为“水合物”。还应当理解，许多有机化合物可以以超过一种固体形式存在，包括结晶形式和无定形形式。本文提供的化合物的所有固体形式，包括其任何溶剂合物，都在本发明范围内。
II.生物活性
在实施例2中的表2和表3中显示了本发明的几种化合物的抑制IFNγ诱导的NO产生的测定结果。表2呈现了与甲基巴多索隆(RTA 402，CDDO-Me)的结果相比的结果。表3呈现了与对比化合物CC1、CC2和CC3相比的结果。在下面的实施例部分中提供了关于该测定的细节。
在一些实施方案中，在C17杂芳基处被极性取代基取代的本文提供的合成三萜类化合物衍生物与缺乏这样的取代基的化合物(诸如在US 9,512,094中公开的那些，其通过引用并入本文)相比表现出改善的一氧化氮抑制。例如，氟-取代的T12的IC50值比对应的未被取代的化合物CC2(TX63501；US 9,512,094)低36％(1.27nM相对于1.98nM)。在另一个实施例中，羟基-取代的T13和乙酰氧基-取代的T14的IC50值比对应的未被取代的化合物T23低88％和90％(分别0.56nM和0.48nM，相对于4.85nM)。在另一个实施例中，氟-取代的T1、氨基-取代的T2和羟基-取代的T4的IC50值比对应的未被取代的化合物T20低67％、70％和52％(分别1.24nM、1.15nM和1.82nM，相对于3.79nM)。类似地，氨基-取代的T3和羟基-取代的T5比对应的未被取代的化合物T24低72％和83％(分别2.60nM和1.57nM，相对于9.21nM)。在另一个实施例中，氟-取代的T11的IC50值比对应的未被取代的化合物CC1(TX63384；US 9,512,094)低52％(0.98nM相对于2.05nM)。在另一个实施例中，氟-取代的T34的IC50值比对应的未被取代的化合物CC3(TX63787；US 9,290,536)低31％(0.93nM相对于1.34nM)。在一些实施方案中，用极性取代基对所有氢的完全替换导致一氧化氮抑制活性的降低。将三氟甲基衍生物T22(23.95nM)与单氟甲基衍生物T12(1.27nM)进行对比。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物相对于已知化合物表现出降低的细胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制。CYP3A4是体内的一种重要酶，其氧化小的外来有机分子(外源物(xenobiotics))，诸如毒素或药物，使得可以将它们从体内清除。CYP3A4的调节可能放大或削弱由CYP3A4修饰的药物的作用。CYP3A4的抑制可能具有负面副作用(例如降低的药物清除率、药物作用的放大和/或增加药物-药物相互作用的可能性)并可能使施用复杂化。因此，不抑制CYP3A4的药物经常更期望。
在实施例3中的表4-7中显示了本公开内容的几种化合物的CYP3A4抑制的测定结果。在一些实施方案中，在C17杂芳基处被极性取代基取代的本文提供的合成三萜类化合物衍生物与缺乏这样的取代基的化合物(诸如在US 9,512,094和US 9,290,536中公开的那些，它们二者通过引用并入本文)相比表现出降低的CYP3A4抑制。例如，氟-取代的T1、氨基-取代的T2和氟-取代的T12的CYP3A4抑制值比对应的未被取代的化合物CC2(TX63501；US 9,512,094)低36％、53％和35％(分别29.1％、21.4％和29.7％抑制，相对于45.8％抑制)。在另一个实施例中，氟-取代的T11的CYP3A4抑制比对应的未被取代的化合物CC1(TX63384；US9,512,094)低15％(17.7％抑制相对于20.7％抑制)。在另一个实施例中，氟-取代的T34的CYP3A4抑制比对应的未被取代的化合物CC3(TX63787；US 9,290,536)低22％(29.4％抑制相对于37.7％抑制)。另外，与在可比较条件下进行的RTA 402和RTA408的历史数据相比，TI、T2、T11、T12和T34中的每一种表现出降低的CYP3A4抑制(图1)。
III.与炎症和/或氧化性应激有关的疾病
炎症是提供对感染性或寄生性生物体的抗性和受损组织的修复的生物过程。炎症的特征通常在于局部的血管舒张、发红、肿胀和疼痛，白细胞被募集到感染或损伤的部位，产生炎性细胞因子诸如TNF-α和IL-1，和产生活性氧或氮物质诸如过氧化氢、超氧化物和过氧亚硝酸盐。在炎症的晚期阶段，组织重构、血管生成和瘢痕形成(纤维化)可作为创伤愈合过程的一部分而发生。在正常情况下，炎性应答受调节且是暂时的，并且一旦感染或损伤经适当处置就以协调方式消退。但是，如果调节机制失效，则急性炎症可变得过度和危及生命。可替换地，炎症可变成慢性的，并引起累积性组织损伤或全身性并发症。至少基于上文所呈现的证据，本公开内容的化合物可用于治疗或预防炎症或与炎症相关的疾病。
许多严重的和难治的人疾病涉及炎性过程的调节异常，包括疾病诸如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病，它们传统上并不被视为炎性病况。在癌症的情况下，炎性过程与肿瘤形成、进展、转移和对疗法的抗性相关。长期被视为脂质代谢病症的动脉粥样硬化现在被理解为主要是一种炎性病况，其中活化的巨噬细胞在粥样硬化斑块的形成和最终破裂中起重要作用。炎性信号传导途径的活化也已被显示在胰岛素抗性的发展中以及在与糖尿病性高血糖相关的外周组织损伤中起作用。活性氧物质和活性氮物质(诸如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐)的过度产生是炎性病况的标志。已经在多种疾病中报道了过氧亚硝酸盐产生失调的证据(Szabo等人，2007；Schulz等人，2008；Forstermann，2006；Pall，2007)。老化相关的疾病诸如痴呆、肌萎缩、心血管疾病、神经变性疾病和关节炎经常涉及慢性炎症和氧化性应激作为主要促成因子。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防老化相关的疾病，诸如痴呆、肌萎缩、心血管疾病、神经变性疾病或关节炎。
自身免疫病诸如类风湿性关节炎、狼疮、银屑病和多发性硬化涉及受影响的组织中炎性过程的不适当的和慢性的活化，这由免疫系统中自身相对于非自身识别和应答机制的功能障碍引起。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防自身免疫性疾病，诸如类风湿性关节炎、狼疮、银屑病或多发性硬化。在神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病和帕金森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎性蛋白诸如可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)的升高水平有关。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防神经变性疾病，诸如阿尔茨海默氏病或帕金森病。慢性器官衰竭诸如肾衰竭、心力衰竭、肝衰竭和慢性阻塞性肺疾病与慢性氧化性应激和炎症的存在密切相关，导致纤维化的发展和器官功能的最终丧失。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防慢性器官衰竭，诸如肾衰竭、心力衰竭、肝衰竭或慢性阻塞性肺疾病。衬于大血管和小血管中的血管内皮细胞中的氧化性应激可以导致内皮功能障碍，并被认为是在全身性心血管疾病、糖尿病并发症、慢性肾脏疾病和其它形式的器官衰竭以及许多其它老化相关疾病(包括中枢神经系统和视网膜的变性疾病)的发展中的重要促成因素。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防全身性心血管疾病、糖尿病并发症、慢性肾脏疾病和其它形式的器官衰竭和许多其它老化相关疾病(包括中枢神经系统和视网膜的变性疾病)。
许多其它病症涉及受影响组织中的氧化性应激和炎症，包括炎性肠病；炎性皮肤疾病；与辐射疗法和化学疗法有关的粘膜炎；眼疾病诸如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性和各种形式的视网膜病变；移植失败和排斥；缺血-再灌注损伤；慢性疼痛；骨和关节的变性病况，包括骨关节炎和骨质疏松症；哮喘和囊性纤维化；癫痫发作障碍；和神经精神病学病况，包括精神分裂症、抑郁症、双相型障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、孤独症-谱群障碍和进食障碍诸如神经性厌食。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防炎性肠病；炎性皮肤疾病；与辐射疗法和化学疗法有关的粘膜炎；眼疾病诸如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性和各种形式的视网膜病变；移植失败和排斥；缺血-再灌注损伤(包括镰刀状细胞贫血的并发症)；慢性疼痛；骨和关节的变性病况，包括骨关节炎和骨质疏松症；哮喘和囊性纤维化；癫痫发作障碍；和神经精神病学病况，包括精神分裂症、抑郁症、双相型障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、孤独症-谱群障碍或进食障碍诸如神经性厌食。炎性信号传导途径的调节异常被认为是肌萎缩疾病(包括肌营养不良和各种形式的恶病质)的病理学中的重要因素。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防肌萎缩疾病，诸如肌营养不良和各种形式的恶病质。
多种危及生命的急性病症也涉及失调的炎性信号传导，包括涉及胰腺、肾、肝或肺的急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠状动脉综合征、中风、脓毒性休克、创伤、严重烧伤和过敏反应。
感染性疾病的许多并发症也涉及炎性应答的调节异常。尽管炎性应答可以杀死侵入的病原体，但是过度的炎性应答也可具有相当的破坏性，并且在一些情况下可以是受感染组织中的损伤的一个主要来源。此外，过度炎性应答还可能由于炎性细胞因子(诸如TNF-α和IL-1)的过度产生而导致全身并发症。这被认为是由严重流感、由冠状病毒(包括造成COVID-19的SARS-CoV-2)和造成上呼吸系统疾病的其它病毒的感染引起的严重急性呼吸综合征和脓毒症引起的死亡率的重要因素。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防流感、由冠状病毒(包括SARS-Cov-2)或造成上呼吸系统疾病的其它病毒的感染引起的严重急性呼吸综合征、或脓毒症。
iNOS或环加氧酶-2(COX-2)的异常或过度表达已涉及许多疾病过程的发病机制。例如，显然，NO是一种有效的诱变剂(Tamir和Tannebaum，1996)，并且一氧化氮还可以活化COX-2(Salvemini等人，1994)。此外，iNOS在致癌原氧化偶氮基甲烷诱导的大鼠结肠肿瘤中显著增加(Takahashi等人，1997)。已显示齐墩果酸的一系列合成三萜类化合物类似物是细胞炎性过程(诸如在小鼠巨噬细胞中IFN-γ对可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的诱导)的强效抑制剂。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)，和Honda等人(2002)，它们都通过引用并入本文。iNOS的升高的脑组织水平还已经与阿尔茨海默氏病相关联(Sporn等人，1996)。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病。
在一个方面，本文中公开的化合物的特征在于，其能够抑制巨噬细胞-衍生的RAW264.7细胞中通过向γ-干扰素的暴露而诱导的一氧化氮产生。其进一步特征在于，其能够诱导抗氧化蛋白诸如NQO1的表达并减少促炎性蛋白诸如COX-2和可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)的表达。这些特性与众多种涉及氧化性应激和炎性过程的调节异常的疾病和病症的治疗相关，所述疾病和病症包括癌症、局部或全身暴露于电离辐射而引起的并发症、由辐射疗法或化学疗法引起的粘膜炎、自身免疫性疾病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)、缺血-再灌注损伤(包括镰刀状细胞贫血的并发症)、急性和慢性器官衰竭(包括肾衰竭和心力衰竭)、呼吸系统疾病、糖尿病和糖尿病并发症、严重变态反应、移植排斥、移植物抗宿主病、神经变性疾病、眼和视网膜的疾病、急性和慢性疼痛、退行性骨疾病(包括骨关节炎和骨质疏松症)、炎性肠病、皮炎和其它皮肤疾病、脓毒症、烧伤、癫痫发作障碍和神经精神病学障碍。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防癌症、局部或全身暴露于电离辐射而引起的并发症、由辐射疗法或化学疗法引起的粘膜炎、自身免疫性疾病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)、缺血-再灌注损伤(包括镰刀状细胞贫血的并发症)、急性和慢性器官衰竭(包括肾衰竭和心力衰竭)、呼吸系统疾病、糖尿病和糖尿病并发症、严重变态反应、移植排斥、移植物抗宿主病、神经变性疾病、眼和视网膜的疾病、急性和慢性疼痛、退行性骨疾病(包括骨关节炎和骨质疏松症)、炎性肠病、皮炎和其它皮肤疾病、脓毒症、烧伤、癫痫发作障碍或神经精神病学障碍。
不受理论的约束，认为抗氧化/抗炎Keap1/Nrf2/ARE途径的活化牵涉本文中公开的化合物的抗炎特性及抗癌特性。
在另一个方面，本文中公开的化合物可用于治疗患有由一种或多种组织中的氧化性应激水平升高所引起的病况的受试者。氧化性应激由异常高或延长水平的活性氧物质诸如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮、和过氧亚硝酸盐(通过一氧化氮和超氧化物的反应形成)产生。氧化性应激可伴有急性或慢性炎症。氧化性应激可由以下因素引起：线粒体功能障碍，免疫细胞诸如巨噬细胞和嗜中性粒细胞的活化，急性暴露于外部剂(external agent)诸如电离辐射或细胞毒性的化疗剂(例如，多柔比星)，创伤或其它急性组织损害，缺血/再灌注，循环不良或贫血，局部或全身性的缺氧或高氧症，炎性细胞因子和其它炎症相关蛋白的水平升高，和/或其它异常生理状态诸如高血糖症或低血糖症。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防线粒体功能障碍和与其有关的病症。
在许多此类病况的动物模型中，已经显示刺激诱导型血红素加氧酶(HO-1)(Nrf2途径的一个靶基因)的表达具有显著的治疗作用，所述动物模型包括心肌梗塞、肾衰竭、移植失败和排斥、中风、心血管疾病和自身免疫性疾病的模型(例如，Sacerdoti等人，2005；Abraham&Kappas，2005；Bach，2006；Araujo等人，2003；Liu等人，2006；Ishikawa等人，2001；Kruger等人，2006；Satoh等人，2006；Zhou等人，2005；Morse和Choi，2005；Morse和Choi，2002)。这种酶将游离的血红素分解成铁、一氧化碳(CO)和胆绿素(其随后转化成强效的抗氧化分子胆红素)。一氧化碳已被显示具有信号传导功能，且胆绿素还原酶(催化胆绿素转化为胆红素的酶)已被显示作为双特异性激酶发挥功能以及调节HO-1表达(Motterlini和Foresti，2017；Florczyk等人，2008)。
在另一个方面，本公开内容的化合物可用于预防或治疗急性和慢性组织损伤或器官衰竭，其因被炎症加重的氧化性应激所致。落入该类别的疾病的例子包括：心力衰竭、肝衰竭、移植失败和排斥、肾衰竭、胰腺炎、纤维化肺病(尤其是囊性纤维化、COPD和特发性肺纤维化)、糖尿病(包括并发症)、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤(包括镰刀状细胞贫血的并发症)、青光眼、中风、自身免疫性疾病、孤独症、黄斑变性和肌营养不良。例如，在孤独症的情况下，研究提示，中枢神经系统中增加的氧化性应激可能促进该病症的发展(Chauhan和Chauhan，2006)。
证据也将氧化性应激和炎症与中枢神经系统的许多其它病症的发展及病理学关联起来，所述其它病症包括精神病学病症诸如精神病、重性抑郁、创伤后应激障碍(PTSD)和双相型障碍；癫痫发作障碍诸如癫痫；疼痛和感觉综合征诸如偏头痛、神经性疼痛或耳鸣；以及行为综合征，诸如注意力缺陷障碍。参见，例如，Dickerson等人，2007；Hanson等人，2005；Kendall-Tackett，2007；Lencz等人，2007；Dudhgaonkar等人，2006；Lee等人，2007；Morris等人，2002；Ruster等人，2005；McIver等人，2005；Sarchielli等人，2006；Kawakami等人，2006；Ross等人，2003，它们都通过引用并入本文。例如，升高的炎性细胞因子(包括TNF、干扰素-γ和IL-6)的水平与重度精神疾病相关(Dickerson等人，2007)。小胶质细胞活化也已与严重精神疾病相关联。因此，下调炎性细胞因子和抑制小胶质细胞的过度活化在患有精神分裂症、重性抑郁、双相型障碍、孤独症谱系障碍和其它神经精神病学障碍的患者中可能是有益的。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防中枢神经系统的病症，包括精神病学病症诸如精神病、重性抑郁、创伤后应激障碍(PTSD)和双相型障碍；癫痫发作障碍诸如癫痫；疼痛和感觉综合征诸如偏头痛、神经性疼痛或耳鸣；或行为综合征诸如注意力缺陷障碍。
因此，在涉及单独的氧化性应激或由炎症加重的氧化性应激的病状(pathology)中，治疗可以包括给受试者施用治疗有效量的本公开内容的化合物，诸如在上面或贯穿本说明书描述的那些。可在可预测的氧化性应激状态(例如，器官移植或给癌症患者施用辐射疗法)之前预防性地施用治疗，或可在涉及已形成的氧化性应激和炎症的背景下治疗性地施用治疗。
本文中公开的化合物通常可适用于治疗炎性病况，诸如脓毒症、皮炎、自身免疫性疾病和骨关节炎。在一个方面，本公开内容的化合物可以用于治疗炎性疼痛和/或神经性疼痛，例如，通过诱导Nrf2和/或抑制NF-κB。
在一些实施方案中，本文中公开的化合物可以用于治疗和预防疾病诸如癌症、炎症、阿尔茨海默氏病、帕金森病、多发性硬化、孤独症、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩氏病和银屑病、炎性肠病，其发病机制被认为涉及一氧化氮或前列腺素的过量产生的所有其它疾病、以及涉及单独的氧化性应激或由炎症加重的氧化性应激的病状。
炎症的另一个方面是炎性前列腺素诸如前列腺素E的产生。这些分子促进血管舒张、血浆外渗、局部疼痛、体温升高及其它炎症症状。酶COX-2的可诱导形式与它们的产生相关，并且在发炎的组织中发现高水平的COX-2。因此，COX-2的抑制可缓解许多炎症症状，且多种重要的抗炎药(例如，布洛芬和塞来考昔)通过抑制COX-2活性发挥作用。但是，最近的研究已证实，一类环戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如，15-脱氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的协调消退中发挥作用(例如，Rajakariar等人，2007)。COX-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，COX-2的抑制可干扰炎症的完全消退，从而潜在地促进组织中活化的免疫细胞持续存在和导致慢性“阴燃性(smoldering)”炎症。该作用可引起长时间段使用选择性COX-2抑制剂的患者中增加的心血管疾病发生率。
在一个方面，本文中公开的化合物可用于通过选择性地活化调节氧化还原敏感性转录因子的活性的蛋白质上的调节性半胱氨酸残基(RCR)来控制细胞内促炎细胞因子的产生。已经显示cyPG对RCR的活化引起这样的促消退程序：其中有效地诱导了抗氧化和细胞保护转录因子Nrf2的活性，并抑制促氧化和促炎性转录因子NF-кB和STAT的活性。在一些实施方案中，这增加抗氧化和还原分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生并减少氧化性应激以及促氧化和促炎分子(iNOS、COX-2、TNF-α)的产生。在一些实施方案中，本公开内容的化合物可以通过促进炎症消退及限制对宿主的过度组织损伤使主导炎性事件的细胞恢复至非炎性状态。
IV.药物制剂和施用途径
在另一个方面，为了施用给需要这种治疗的患者，药物制剂(也被称作药物制品、药物组合物、药物产品、医学产品、药品、药物或药剂)包含治疗有效量的本文中公开的化合物，所述化合物与适合于所指示的施用途径的一种或多种赋形剂和/或药物载体一起配制。在一些实施方案中，以适于治疗人和/或兽医患者的方式配制本文中公开的化合物。在一些实施方案中，配制包括将一种或多种本文公开的化合物与一种或多种以下赋形剂混合或组合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。在一些实施方案中，例如，对于口服施用，可以将药物制剂制成片剂或包囊。在一些实施方案中，可以将所述化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中或在其中制浆。在一些实施方案中，可以对药物制剂进行药物操作，诸如灭菌，和/或可以含有药物载体和/或赋形剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、包囊剂诸如脂质、树枝状聚合物、聚合物、蛋白诸如白蛋白、核酸和缓冲液。
通过多种方法，例如口服或通过注射(例如，皮下、静脉内和腹膜内)，可以施用药物制剂。取决于施用途径，本文中公开的化合物可以被包封在材料中以保护所述化合物免受酸和可能使化合物失活的其它自然条件的作用。为了通过除胃肠外施用以外的方式施用活性化合物，可能必需用防止其失活的物质包被所述化合物，或与所述物质一起共同施用所述化合物。在一些实施方案中，所述活性化合物可以在适当的载体(例如，脂质体或稀释剂)中施用给患者。药学上可接受的稀释剂包括盐水和缓冲水溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳剂以及常规脂质体。
也可以胃肠外地、腹膜内地、椎管内地或大脑内地施用本文中公开的化合物。可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。所述载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(诸如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适混合物和植物油。可以维持适当的流动性，例如，通过使用包衣剂诸如卵磷脂通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)和通过使用表面活性剂。微生物的作用的阻止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂实现，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇(chlorobutanol)、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选的是在所述组合物中包括等渗剂，例如，糖、氯化钠或多元醇诸如甘露醇和山梨醇。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)，可以实现可注射组合物的延长吸收。
可以口服地施用本文中公开的化合物，例如，与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起。所述化合物和其它成分也可以包封在硬或软壳明胶胶囊中，压制成片剂，或直接掺入所述患者的饮食中。对于口服治疗性施用，本文公开的化合物可以与赋形剂结合并以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。治疗性化合物在所述组合物和制剂中的百分比当然可以变化。在这样的药物制剂中的治疗性化合物的量使得将获得合适的剂量。
所述治疗性化合物也可以局部施用于皮肤、眼睛、耳朵或粘膜。治疗性化合物的局部施用可以包括作为局部溶液、洗剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶、泡沫、透皮贴剂或酊剂的化合物制剂。当将治疗性化合物配制成用于局部施用时，所述化合物可以与一种或多种试剂组合，所述试剂增加所述化合物穿过它所施用的组织的渗透性。在其它实施方案中，预期将局部施用施用于眼睛。可以将这样的施用应用于角膜、结膜或巩膜的表面。不希望受任何理论约束，据信向眼睛表面的施用允许治疗性化合物到达眼睛的后部。眼科局部施用可以配制成溶液、混悬液、软膏剂、凝胶剂或乳剂。最后，局部施用还可以包括向粘膜如口腔内部施用。这样的施用可以直接施用于粘膜内的特定位置，诸如牙齿、疮或溃疡。可替换地，如果期望局部递送到肺，则可以以干粉或气溶胶制剂的形式通过吸入来施用治疗性化合物。
在一些实施方案中，可能有利的是，为了容易施用和剂量均匀，以剂量单位形式配制胃肠外组合物。本文中使用的剂量单位形式表示适合作为待治疗患者的单位剂量的物理上离散的单元；每个单元含有与所需药用载体联合的经计算会产生期望治疗效果的预定量的治疗性化合物。在一些实施方案中，本发明的剂量单位形式的规格决定于且直接取决于：(a)治疗性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，和(b)为了治疗患者的选定病况而配制这样的治疗性化合物的领域内固有的限制。在一些实施方案中，以足以治疗与患者中的病况相关的病况的治疗有效剂量施用活性化合物。例如，可以在动物模型系统中评价化合物的效力，所述动物模型系统可以预测治疗人类或另一种动物中的疾病的效力。
在一些实施方案中，可以从针对多种不同动物的动物研究中确定的有效剂量推断治疗性化合物的有效剂量范围。在一些实施方案中，可以根据下式计算以mg/kg为单位的人等效剂量(HED)(参见，例如，Reagan-Shaw等人，FASEB J.，22(3)：659-661，2008，其通过引用并入本文)：
HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)×(动物Km/人Km)
Km因子在转换中的应用产生基于体表面积(BSA)、而不仅仅基于体重的HED值。人类和各种动物的Km值是众所周知的。例如，平均60kg的人(BSA为1.6m2)的Km为37，而20kg儿童(BSA为0.8m2)具有25的Km。一些相关动物模型的Km也是众所周知的，包括：小鼠Km为3(给定0.02kg的重量和0.007的BSA)；仓鼠Km为5(给定0.08kg的重量和0.02的BSA)；大鼠Km为6(给定0.15kg的重量和0.025的BSA)和猴Km为12(给定3kg的重量和0.24的BSA)。
治疗组合物的精确量取决于从业人员的判断，并且对每个个体是特异性的。尽管如此，计算出的HED剂量仍提供一般指导。影响剂量的其它因素包括患者的身体和临床状态、施用途径、预期的治疗目标以及特定治疗制剂的功效、稳定性和毒性。
施用给患者的本公开内容的化合物或包含本公开内容的化合物的组合物的实际剂量的量可以通过以下因素确定：身体和生理学因素，诸如治疗的动物的类型、年龄、性别、体重、病况的严重程度、所治疗的疾病的类型、先前或并行的治疗干预、患者的特发病以及施用途径。这些因素可以由技术人员确定。负责施用的从业人员通常将确定组合物中的活性成分的浓度和个别患者的适当剂量。在任何并发症的情况下，个体医师可以调整所述剂量。
在一些实施方案中，所述治疗有效量通常在约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约1mg/kg至约250mg/kg、约10mg/kg至约150mg/kg之间变化，每天以一剂或多剂施用，持续一天或数天(当然取决于施用模式和上文讨论的因素)。其它合适的剂量范围包括1mg至10,000mg/天，100mg至10,000mg/天，500mg至10,000mg/天，和500mg至1,000mg/天。在一些实施方案中，所述量小于10,000mg/天，范围为750mg至9,000mg/天。
在一些实施方案中，药物制剂中的活性化合物的量是约2至约75重量％。在这些实施方案中的一些中，所述量是约25至约60重量％。
考虑试剂的单剂量或多剂量。本领域普通技术人员采用不超过例行实验可以确定用于递送多次剂量的期望时间间隔。作为一个例子，可以每天以大约12小时的间隔向患者施用两剂。在一些实施方案中，每天1次施用所述药剂。
可以按照常规时间表施用所述药剂。本文中使用的常规时间表表示预定的指定时间段。常规时间表可以涵盖相同的时间段，或者不同长度的时间段，只要该时间表是预定的即可。例如，常规时间表可以包括每天2次、每天1次、每两天1次、每三天1次、每四天1次、每五天1次、每六天1次、每周1次、每月1次或其之间的任何设定的天数或周数的施用。可替换地，预定的常规时间表可以包括第一周按每天两次施用，之后数月按每天一次施用等。在其它实施方案中，本发明提供了，所述药剂可以口服施用，并且施用的时机取决于或不取决于食物摄入。因此，例如，所述药剂可以在每天早晨和/或每天夜晚施用，不管是在患者已经进食时还是将要进食时。
V.联合疗法
除了用作单一疗法之外，本公开内容的化合物还可以用于联合疗法中。在一些实施方案中，本公开内容的化合物可以与一种或多种促进CFTR的适当折叠或组装(校正剂)或增强CFTR的功能(增强剂)的药剂组合。例如，组合可以包括与一种或多种校正剂、一种或多种增强剂、一种校正剂和一种增强剂组合的本发明化合物。在其它实例中，组合包括放大剂与仅一种本发明化合物或与本发明化合物以及校正剂和增强剂的上述组合的组合。
在一些实施方案中，提供了联合疗法，其中本文公开的化合物与另一种CF治疗组合，例如，设计用于改善已到达细胞膜并且能够至少部分发挥功能的CFTR的功能的化合物。这样的化合物被称为CFTR增强剂，且第一种针对CF的疾病特异性疗法ivacaftor已在临床上被证明改善具有几种显著突变的患者中的CFTR功能。防止CFTR的错误折叠的化合物被称为校正剂。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用于作为校正剂发挥功能。通过组合两种校正剂或校正剂与增强剂来增强治疗CF的效力是本领域中充分理解的，并且这样的组合已被批准上市或目前正在临床试验中进行研究。三种药剂的组合也在临床试验中进行研究。应当认识到，多药疗法已经或可能很快成为护理标准。在一些实施方案中，其它种类的CFTR调节剂，诸如增加CFTR的稳态水平的“放大剂”，可能变得可用并且也可以用作多药疗法的一部分。
其它潜在组合对于熟练的从业人员而言将是显而易见的。在一些实施方案中，有效的联合疗法如下实现：使用包括多种药剂的单一组合物或药理学制剂，或用同时施用的两种或更多种不同的组合物或制剂，其中一种组合物包含本公开内容的化合物，并且其它组合物包含另外的药剂，它们一起或分开配制。可替换地，在其它实施方案中，所述疗法在其它药剂治疗之前或之后，间隔从数分钟到数月。
VI.定义
以下定义替代在通过引用并入本文的任何参考文献中的任何冲突的定义。但是，对某些术语加以定义的事实不应当被认为表示未被定义的任何术语是不确定的。相反，所有使用的术语都被认为按照普通技术人员可以理解本公开内容的范围和实践的方式来描述本公开内容。
当在化学基团的上下文中使用时：“氢”是指-H；“羟基”是指-OH；“氧代”是指＝O；“羰基”是指-C(＝O)-；“羧基”是指-C(＝O)OH(也写作-COOH或-CO2H)；“卤素”独立地是指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”是指-NH2；“羟氨基”是指-NHOH；“硝基”是指-NO2；亚氨基是指＝NH；“氰基”是指-CN；“异腈基”是指-N＝C＝O；“叠氮基”是指-N3；在单价上下文中，“磷酸酯”是指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价上下文中，“磷酸酯”是指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”是指-SH；且“硫代”是指＝S；“硫代羰基”是指-C(＝S)-；“磺酰基”是指-S(O)2-；且“亚磺酰基”是指-S(O)-。
在化学式的上下文中，符号“-”是指单键，“＝”是指双键，且“≡”是指三键。符号“----”代表任选的键，其如果存在的话是单键或双键。符号
Figure BDA0003538789760000431
代表单键或双键。因此，式
Figure BDA0003538789760000432
涵盖，例如，
Figure BDA0003538789760000433
Figure BDA0003538789760000434
且应当理解，没有一个这样的环原子形成超过一个双键的部分。此外，应当指出，当连接一个或两个立体原子时，共价键符号“-”未指示任何优选的立体化学。相反，它涵盖所有立体异构体及其混合物。当垂直穿过键绘制时(例如，对于甲基，
Figure BDA0003538789760000435
)，符号
Figure BDA0003538789760000436
旨示该基团的连接点。应当指出，通常仅以这种方式为较大的基团标识连接点，以帮助读者明确标识连接点。符号
Figure BDA0003538789760000437
是指单键，其中连接至楔的粗端的基团“从纸面出来”。符号
Figure BDA0003538789760000438
是指单键，其中连接至楔的粗端的基团“进入纸面”。符号
Figure BDA0003538789760000439
是指单键，其中在双键周围的几何形状(例如，E或Z)未确定。因此，两种选择以及它们的组合都是预期的。在本申请中显示的结构的原子上的任何未定义化合价暗含地表示与该原子键合的氢原子。在碳原子上的粗体点指示，与该碳相连的氢朝向纸平面之外。例如，以下两种描绘是等效的：
Figure BDA00035387897600004310
当一个变量被描述为在环系上的“浮动基团”时，例如，下式中的基团“R”：
Figure BDA0003538789760000441
则该变量可以替代与环原子中的任一个相连的任何氢原子，包括所描绘的、暗示的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。当一个变量被描述为在稠合环系上的“浮动基团”时，例如，下式中的基团“R”：
Figure BDA0003538789760000442
则该变量可以替代与稠合环中的任一个的任何环原子相连的任何氢，除非另有指明。可替换的氢包括所描绘的氢(例如，在上式中与氮连接的氢)、隐含的氢(例如，未示出但理解为存在的上式中的氢)、明确定义的氢以及其存在取决于环原子的身份的任选氢(例如，当X等于-CH-时，与基团X相连的氢)，只要形成稳定的结构即可。在所示的例子中，R可以位于稠合环系的5元或6元环上。在上式中，在括号中包括的R后面紧跟着的下标字母“y”表示数字变量。除非另有指明，否则此变量可以是0、1、2或大于2的任何整数，仅受限于环或环系统的可替换氢原子的最大数目。
对于化学基团和化合物类别，该基团或类别中的碳原子的数目如下指示：“Cn”或“C＝n”定义了该基团/类别中的碳原子的确切数目(n)。“C≤n”定义了可以在该基团/类别中的碳原子的最大数目(n)，而最小数目对于所讨论的基团/类别而言尽可能小。例如，应当理解，在基团“烷基(C≤8)”、“烷二基(C≤8)”、“杂芳基(C≤8)”和“酰基(C≤8)”中的碳原子的最小数目为1，在基团“烯基(C≤8)”、“炔基(C≤8)”和“杂环烷基(C≤8)”中的碳原子的最小数目为2，在基团“环烷基(C≤8)”中的碳原子的最小数目为3，且在基团“芳基(C≤8)”和“芳烃二基(C≤8)”中的碳原子的最小数目为6。“Cn-n′”定义了基团中碳原子的最小数目(n)和最大数目(n′)。因此，“烷基(C2-10)”表示具有2-10个碳原子的那些烷基。这些碳数指示符可以在其修饰的化学基团或类别之前或之后，并且它可以包括或不包括在括号中，而不表示含义的任何变化。因此，术语“C1-4-烷基”、“C1-4-烷基”、“烷基(C1-4)”和“烷基(C≤4)”都是同义的。除以下所述外，对每个碳原子计数以确定该基团或化合物是否落入碳原子的指定数目内。例如，基团二己基氨基是二烷基氨基(C12)基团的一个例子；但是，它不是二烷基氨基(C6)基团的一个例子。同样地，苯乙基是芳烷基(C＝8)基团的一个例子。当本文定义的任何化学基团或化合物类别被术语“取代的”修饰时，替换氢原子的部分中的任何碳原子均不计算在内。因此，总共具有七个碳原子的甲氧基己基是取代的烷基(C1-6)的一个例子。除非另有指明，否则在权利要求组中列出的没有碳原子限制的任何化学基团或化合物类别具有小于或等于12的碳原子限制。
当用于修饰化合物或化学基团时，术语“饱和的”是指该化合物或化学基团不具有碳-碳双键且不具有碳-碳三键，除非如下所示。当该术语用于修饰原子时，它是指该原子不是任何双键或三键的部分。在饱和基团的被取代形式的情况下，可以存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当这样的键存在时，则不排除可能作为酮-烯醇互变异构现象或亚胺/烯胺互变异构现象的一部分出现的碳-碳双键。当术语“饱和的”用于修饰物质的溶液时，它是指没有更多的该物质可以溶解在该溶液中。
术语“脂族的”表示如此修饰的化合物或化学基团是无环的或环状的、但非芳族的化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳族环(脂环族)连接在一起。脂族化合物/基团可以是饱和的，即通过单个碳-碳键连接(烷烃/烷基)，或不饱和的，具有一个或多个碳-碳双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个碳-碳三键(炔烃/炔基)。
术语“芳族”表示在完全共轭的环状π系统中，如此修饰的化合物或化学基团具有含4n+2个电子的原子的平面不饱和环。芳族化合物或化学基团可以描绘为单个共振结构；但是，对一个共振结构的描绘也用于表示任何其它共振结构。例如：
Figure BDA0003538789760000451
也用于表示
Figure BDA0003538789760000452
芳香化合物也可以用圆圈描绘以表示电子在完全共轭的环状π系统中的离域性质，其两个非限制性例子如下所示：
Figure BDA0003538789760000453
术语“烷基”表示单价饱和脂族基团，其具有碳原子作为连接点，具有直链或支链无环结构，且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基、叔丁基、t-Bu或tBu)和-CH2C(CH3)3(新戊基)是烷基的非限制性例子。术语“烷二基”表示二价饱和的脂族基团，其具有1个或2个饱和碳原子作为连接点，具有直链或支链无环结构，没有碳-碳双键或三键，且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-和-CH2CH2CH2-是烷二基的非限制性例子。术语“亚烷基”表示二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地是氢或烷基。亚烷基的非限制性例子包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)和＝C(CH3)2。“烷烃”表示具有式H-R的化合物类别，其中R是烷基，该术语如上面所定义。
术语“环烷基”表示具有碳原子作为连接点的单价饱和脂族基团，所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，没有碳-碳双键或三键，且没有除碳和氢以外的原子。非限制性的例子包括：-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。本文中使用的该术语不排除连接至非芳族环结构的碳原子的一个或多个烷基(碳数限制允许)的存在。术语“环烷二基”表示具有2个碳原子作为连接点的二价饱和脂族基团，没有碳-碳双键或三键，且没有除碳和氢以外的原子。基团
Figure BDA0003538789760000461
是环烷二基基团的一个非限制性例子。“环烷烃”表示具有式H-R的化合物类别，其中R是环烷基，且该术语如上面所定义。
术语“杂环烷基”表示具有碳原子或氮原子作为连接点的单价非芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，每个非芳族环结构具有3-8个环原子，其中所述非芳族环结构的至少一个环原子是氮、氧或硫，且其中所述杂环烷基不由除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子组成。如果存在超过一个环，所述环是稠合的。本文中使用的该术语不排除连接至一个或多个环原子的一个或多个烷基(碳数限制允许)的存在。并且，该术语不排除一个或多个双键在环或环系中的存在，前提条件是，得到的基团仍然是非芳族的。杂环烷基的非限制性例子包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡喃基、氧杂环丙基和氧杂环丁基。术语“N-杂环烷基”表示具有氮原子作为连接点的杂环烷基。N-吡咯烷基是这样的基团的一个例子。术语“杂环烷二基”表示二价环状基团，其具有2个碳原子、2个氮原子或1个碳原子和1个氮原子作为2个连接点，所述原子形成一个或多个环结构的部分，其中所述非芳族环结构的至少一个环原子是氮、氧或硫，且其中二价基团不由除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子组成。如果存在超过一个环，所述环是稠合的。本文中使用的术语杂环烷二基不排除与一个或多个环原子连接的一个或多个烷基(碳数限制允许)的存在。并且，该术语不排除一个或多个双键在环或环系中的存在，前提条件是，得到的基团仍然是非芳族的。杂环烷二基的非限制性例子包括：
Figure BDA0003538789760000471
术语“烯基”表示具有碳原子作为连接点的单价不饱和脂族基团，其具有直链或支链无环结构，至少一个非芳族碳-碳双键，没有碳-碳三键，且没有除碳和氢以外的原子。非限制性的例子包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CHCH＝CH2。术语“烯烃二基”表示二价不饱和脂族基团，其具有2个碳原子作为连接点，具有直链或支链无环结构，至少一个非芳族碳-碳双键，没有碳-碳三键，且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CHCH2-是烯烃二基基团的非限制性例子。应当指出，尽管烯烃二基基团是脂族的，但一旦在两端连接，就不排除该基团形成芳族结构的一部分。术语“烯烃”和“链烯烃”是同义的，并且表示具有式H-R的化合物类别，其中R是烯基，该术语如上面所定义。类似地，术语“末端烯烃”和“α-烯烃”是同义的并且表示具有刚好一个碳-碳双键的烯烃，其中该键是在分子末端处的乙烯基的部分。
术语“炔基”表示具有碳原子作为连接点的单价不饱和脂族基团，具有直链或支链无环结构，至少一个碳-碳三键，且没有除碳和氢以外的原子。本文中使用的术语炔基不排除一个或多个非芳族碳-碳双键的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3是炔基的非限制性例子。“炔烃”表示具有式H-R的化合物类别，其中R是炔基。
术语“芳基”表示具有芳族碳原子作为连接点的单价不饱和芳族基团，所述碳原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，每个芳族环结构具有6个都为碳的环原子，且其中所述基团不由除碳和氢以外的原子组成。如果存在超过一个环，则所述环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环通过共价键连接。本文中使用的术语芳基不排除连接至第一个芳族环或存在的任何额外芳族环的一个或多个烷基(碳数限制允许)的存在。芳基基团的非限制性例子包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基和从联苯衍生出的单价基团(例如，4-苯基苯基)。术语“芳烃二基”表示具有2个芳族碳原子作为连接点的二价芳族基团，所述碳原子形成一个或多个6元芳族环结构的一部分，每个芳族环结构具有6个都为碳的环原子，且其中二价基团不由除碳和氢以外的原子组成。本文中使用的术语芳烃二基不排除连接至第一个芳族环或存在的任何额外芳族环的一个或多个烷基(碳数限制允许)的存在。如果存在超过一个环，则所述环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环通过共价键连接。芳烃二基基团的非限制性例子包括：
Figure BDA0003538789760000481
“芳烃”表示具有式H-R的化合物类别，其中R是芳基，该术语如上面所定义。苯和甲苯是芳烃的非限制性例子。
术语“芳烷基”表示单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上面提供的定义一致的方式使用。非限制性例子是：苯基甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。
术语“杂芳基”表示具有芳族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，每个芳族环结构具有3-8个环原子，其中所述芳族环结构的至少一个环原子是氮、氧或硫，且其中所述杂芳基不由除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫以外的原子组成。如果存在超过一个环，所述环是稠合的；但是，术语杂芳基不排除连接至一个或多个环原子的一个或多个烷基或芳基基团(碳数限制允许)的存在。杂芳基的非限制性例子包括苯并噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、咪唑基(Im)、吲哚基、吲唑基、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、噁二唑基、苯基吡啶基、吡啶基(吡啶基)、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”表示具有氮原子作为连接点的杂芳基。“杂芳烃”表示具有式H-R的化合物类别，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性例子。术语“杂芳烃二基”表示二价芳族基团，其具有2个芳族碳原子、2个芳族氮原子、或1个芳族碳原子和1个芳族氮原子作为2个连接点，所述原子形成一个或多个芳族环结构(各具有3-8个环原子)的部分，其中所述芳族环结构的至少一个环原子是氮、氧或硫，且其中所述二价基团不由除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫以外的原子组成。如果存在超过一个环，则所述环是稠合的；但是，术语杂芳烃二基不排除与一个或多个环原子连接的一个或多个烷基或芳基(碳数限制允许)的存在。杂芳烃二基的非限制性例子包括：
Figure BDA0003538789760000491
术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基或芳基，那些术语如上面所定义。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5和-C(O)C6H4CH3是酰基基团的非限制性例子。“硫代酰基”以类似的方式定义，但是基团-C(O)R的氧原子已经用硫原子替换，-C(S)R。术语“醛”对应于连接至-CHO基团的如上定义的烷基。
术语“烷氧基”表示基团-OR，其中R是烷基，该术语如上面所定义。非限制性的例子包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)或-OC(CH3)3(叔丁氧基)。在没有“取代的”修饰词的情况下使用的术语“环烷氧基”、“烯基氧基”、“炔基氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”表示定义为-OR的基团，其中R分别是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。术语“烷硫基”和“酰基硫基”表示基团-SR，其中R分别是烷基和酰基。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已经用羟基基团替换。术语“醚”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已经用烷氧基替换。
术语“烷基氨基”表示基团-NHR，其中R是烷基，该术语如上面所定义。非限制性的例子包括：-NHCH3和-NHCH2CH3。术语“二烷基氨基”表示基团-NRR′，其中R和R′可以是相同的或不同的烷基。二烷基氨基基团的非限制性例子包括：-N(CH3)2和-N(CH3)(CH2CH3)。在没有“取代的”修饰词的情况下使用的术语“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”和“烷氧基氨基”表示被定义为-NHR的基团，其中R分别是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和烷氧基。芳基氨基基团的一个非限制性例子是-NHC6H5。在没有“取代的”修饰词的情况下使用的术语“酰氨基”(酰基氨基)表示基团-NHR，其中R是酰基，该术语如上面所定义。酰氨基基团的一个非限制性例子是-NHC(O)CH3。
当化学基团与“取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经在每种情况下独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。例如，下述基团是被取代的烷基的非限制性例子：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。术语“羟基烷基”是被取代的烷基的一个子集，其中一个或多个氢原子已经被羟基(即-OH)替换，使得没有除碳、氢和氧以外的其它原子存在。基团-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CHOH、-CH2CH(OH)CH3和-CH(OH)CH2OH是羟基烷基的非限制性例子。术语“单羟基烷基”是被取代的烷基的一个子集，其中一个氢原子已经被羟基(即-OH)替换，使得没有除碳、氢和一个氧以外的其它原子存在。基团-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3是单羟基烷基的非限制性例子。术语“氟代烷基”是被取代的烷基的一个子集，其中一个或多个氢原子已经被氟替换，使得没有除碳、氢和氟以外的其它原子存在。基团-CH2F、-CHF2和-CF3是氟代烷基的非限制性例子。术语“单氟烷基”是被取代的烷基的一个子集，其中一个氢原子已经被氟替换，使得没有除碳、氢和一个氟以外的其它原子存在。基团-CH2F、-CH2CH2F和-CH2CH(F)CH3是单氟烷基的非限制性例子。术语“氨基烷基”是被取代的烷基的一个子集，其中一个或多个氢原子已经被氨基(即-NH2)替换，使得没有除碳、氢和氮以外的其它原子存在。基团-CH2NH2、-CH(NH2)CH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3和-CH(NH2)CH2NH2是氨基烷基的非限制性例子。术语“单氨基烷基”是被取代的烷基的一个子集，其中一个氢原子已经被氨基(即-NH2)替换，使得没有除碳、氢和一个氮以外的其它原子存在。基团-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH2CH(NH2)CH3是单氨基烷基的非限制性例子。被取代的芳烷基的非限制性例子是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨甲酰基)和-CON(CH3)2是被取代的酰基基团的非限制性例子。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是被取代的酰氨基基团的非限制性例子。
当化学基团与“极性的-取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经在每种情况下独立地被下述极性取代基之一替换：-OH、-F、-NH2、-CO2H、-CO2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2，前提条件是，并非每个氢都如此替换。极性的-取代的烷基的非限制性例子包括-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2OH和-CH(NH2)CH2OH。
当化学基团与“单极性的-取代的”修饰词一起使用时，一个且仅一个氢原子已经被下述极性取代基之一替换：-OH、-F、-NH2、-CO2H、-CO2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。单极性的-取代的烷基的非限制性例子包括-CH2F、-CH2CH2F、-CHFCH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH(NH2)CH3。
本文中使用的一些缩写如下：Ac表示乙酰基(-C(O)CH3)；Boc表示叔丁基氧基羰基；COPD代表慢性阻塞性肺疾病；COX-2表示环加氧酶-2；CYP3A4代表细胞色素P450 3A4；cyPGs表示环戊烯酮前列腺素；DBDMH表示1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲；DIBAL-H是二异丁基氢化铝；DMAP表示4-二甲基氨基吡啶；DMF是二甲基甲酰胺；DMSO是二甲亚砜；EDC是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；Et2O，乙醚；HO-1表示可诱导的血红素加氧酶；IFNγ或IFN-γ表示干扰素-γ；IL-1表示白介素-1家族；iNOS代表可诱导的一氧化氮合酶；NCS表示N-氯琥珀酰亚胺；NMO表示N-甲基吗啉N-氧化物；NO代表一氧化氮；NQO1代表NAD(P)H脱氢酶(醌1)；Nrf2表示核因子红系2相关因子2；OA表示齐墩果酸；Py代表吡啶；T3P表示丙基膦酸酸酐；TFA是三氟乙酸；TFAA代表三氟乙酸酐；THF是四氢呋喃；TNFα或TNF-α，肿瘤坏死因子-α；TPAP是四丙基过钌酸铵；Ts代表甲苯磺酰基；TsOH或p-TsOH是对甲苯磺酸；
Figure BDA0003538789760000521
MS表示4埃分子筛。
当在权利要求书和/或说明书中结合术语“包含”使用时，词语“一个/种(a)”或“一个/种(an)”的使用可以表示“一个/种”，但它也与“一个/种或多个/种”、“至少一个/种”以及“一个/种或多于一个/种”的含义一致。
贯穿本申请，术语“约”用于指示，值包括用于测定所述值的装置、方法的误差的固有变异，或在研究受试者或患者之间存在的变异。
“活性成分”(AI)或活性药物成分(API)(也被称作活性化合物、活性物质、活性剂、药学试剂、试剂、生物活性分子或治疗性化合物)是药物中在生物学上有活性的成分。
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式系动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，诸如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”，也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法并不限于仅具有那一个或多个步骤，并且还涵盖其它未列出的步骤。
当在本说明书和/或权利要求书中使用该术语时，术语“有效的”意指足以实现期望的、预期的或想要的结果。当在用化合物治疗患者或受试者的背景下使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”意指这样的化合物的量：当施用给所述患者或受试者时，其足以实现所述疾病的这样的治疗或预防，那些术语在下面定义。
“赋形剂”是与药物、药物组合物、制剂或药物递送系统的活性成分一起配制的药学上可接受的物质。可以使用赋形剂例如以稳定组合物，使组合物膨胀(当为此目的使用时，因此经常被称作“增量剂”、“填充剂”或“稀释剂”)，或给最终剂型中的活性成分赋予治疗增强作用，诸如促进药物吸收、降低粘度或提高溶解度。赋形剂包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、颜料、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂和媒介物的药学上可接受的形式。充当用于运输活性成分的介质的主要赋形剂通常被称为媒介物。赋形剂也可以用在制造过程中，例如，辅助活性物质的处理，诸如通过促进粉末流动性或不粘特性，以及辅助体外稳定性，诸如在预期的贮存期限内防止变性或聚集。赋形剂的适用性通常会变化，这取决于施用途径、剂型、活性成分以及其它因素。
术语“水合物”在被用作化合物的修饰语时，意指所述化合物具有少于一个(例如，半水合物)、一个(例如，一水合物)或多于一个(例如，二水合物)与每个化合物分子(诸如，所述化合物的固体形式)结合的水分子。
本文中使用的术语“IC50”表示获得最大应答的50％的抑制剂量。该定量量度指示将给定的生物过程、生物化学过程或化学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半所需的特定药物或其它物质(抑制剂)的量。术语“相对IC50”表示两种化合物之间功效的差异倍数。使用下述方程式，通过将在每个实验测定内目标化合物的IC50值除以基准化合物的IC50值来确定它：
Figure BDA0003538789760000531
第一化合物的“异构体”是这样的单独化合物：其中每个分子含有与所述第一化合物相同的组分原子，但其中那些原子的三维构型不同。
本文中使用的术语“患者”或“受试者”表示活的哺乳动物生物体，诸如人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中，所述患者或受试者是灵长类动物。人患者的非限制性例子是成年人、少年、婴儿和胎儿。
本文中普遍使用的“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
“药学上可接受的盐”是指这样的本文中公开的化合物的盐：其如上定义是药学上可接受的，并且其具有期望的药理学活性。这样的盐包括与以下酸形成的酸加成盐：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸诸如1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂族单和二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡萄庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基-取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时可以形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基还原葡糖胺等。应当认识到，形成本公开内容的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子不是至关重要的，只要所述盐作为整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐和它们的制备方法与使用方法的其它例子呈现于Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，and Use(P.H.Stahl&C.G.Wermuth编，VerlagHelvetica Chimica Acta，2002)。
“药学上可接受的载体”、“药物载体”或简称的“载体”是与活性成分药物一起配制的药学上可接受的物质，其参与运载、递送和/或运输化学试剂。药物载体可以用于改善药物的递送和有效性，包括例如控释技术以调节药物生物利用度、降低药物代谢和/或降低药物毒性。一些药物载体可能增加药物向特定靶部位递送的有效性。载体的例子包括：脂质体、微球(例如，由聚(乳酸-乙醇酸)制成)、白蛋白微球、合成的聚合物、纳米纤维、蛋白-DNA复合物、蛋白缀合物、红细胞、病毒体和树枝状聚合物。
“药学药物”(也被称作药物、药物制品、药物组合物、药物制剂、药物产品、医学产品、药品、医药、药剂或简称的药、药剂或制剂)是用于诊断、治愈、治疗或预防疾病的组合物，其包含活性药物成分(API)(如上定义)，且任选地含有一种或多种无活性成分，它们也被称作赋形剂(如上定义)。
“预防(prevent)”或“预防(preventing)”包括：(1)抑制受试者或患者中的疾病发作，所述受试者或患者可能有患所述疾病的风险和/或易患所述疾病，但尚未经历或表现出所述疾病的任何或所有病状或症状；和/或(2)减慢受试者或患者中的疾病的病状或症状发作，所述受试者或患者可能有患所述疾病的风险和/或易患所述疾病，但尚未经历或表现出所述疾病的任何或所有病状或症状。
“前药”是指可在体内以代谢方式转化成本公开内容的活性药物成分的化合物。前药本身在其前药形式可能具有或不具有活性。例如，包含羟基的化合物可以作为通过在体内水解而转化成羟基化合物的酯施用。可在体内转化成羟基化合物的合适的酯的非限制性例子包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯和氨基酸的酯。类似地，包含胺基的化合物可以作为通过在体内水解而转化成胺化合物的酰胺施用。
“立体异构体”或“光学异构体”是这样的给定化合物的异构体：其中，相同的原子键合到相同的其它原子，但其中那些原子的三维构型不同。“对映异构体”是给定化合物的立体异构体，其像左手和右手一样互为镜像。“非对映异构体”是给定化合物的并非对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心(也被称作立构中心或立体中心)，它是携带多个基团的分子中的任意点(尽管不一定是原子)，使得任意2个基团的互换产生立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，尽管其它原子也可能成为有机和无机化合物中的立构中心。分子可以具有多个立构中心，从而产生它的许多立体异构体。在其立体异构现象可归因于四面体立体中心(例如，四面体碳)的化合物中，假定可能的立体异构体的总数不会超过2n，其中n是四面体立构中心的数目。具有对称性的分子经常具有比最大可能数目更小的数目的立体异构体。对映异构体的50：50混合物被称作外消旋混合物。可替换地，可以对映异构地富集对映异构体的混合物，使得一种对映异构体以大于50％的量存在。通常，使用本领域已知的技术，可以拆分或分离对映异构体和/或非对映异构体。预期对于尚未定义其立体化学的任何立构中心或手性轴，该立构中心或手性轴可以以它的R形式、S形式或作为所述R形式和S形式的混合物(包括外消旋混合物和非外消旋混合物)存在。本文中使用的短语“基本上不含有其它立体异构体”是指所述组合物含有≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％、或最优选≤1％的另外一种或多种立体异构体。
“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括(1)抑制正经历或表现出疾病的病状或症状的受试者或患者的所述疾病(例如，阻止所述病状和/或症状的进一步发展)，(2)改善正经历或表现出疾病的病状或症状的受试者或患者的所述疾病(例如，逆转所述病状和/或症状)，和/或(3)实现正经历或表现出疾病的病状或症状的受试者或患者的疾病或其症状的任何可测量的减少。
术语“单位剂量”表示化合物或组合物的制剂，使得该制剂以足以在单次施用中向患者提供单次治疗有效剂量的活性成分的方式制备。可以使用的这样的单位剂量制剂包括、但不限于单个片剂、胶囊剂或其它口服制剂、或具有可注射液体或其它可注射制剂的单个小瓶。
以上定义替代在通过引用并入本文的任何参考文献中的任何冲突的定义。但是，对某些术语加以定义的事实不应当被认为表示未被定义的任何术语是不确定的。相反，所使用的所有术语均被认为以使得本领域普通技术人员可以明白本发明的范围并实施本发明的方式描述本发明。
VII.实施例
包括以下实施例来证实本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该理解，在以下的实施例中公开的技术代表发明人发现的在本发明的实践中良好地起作用的技术，且因而可以视为构成其实践的优选模式。但是，本领域技术人员考虑到本公开内容应该理解，可以在所公开的具体实施方案中做出许多改变且仍然获得类似或相似的结果，而不背离本发明的精神和范围。
实施例1：合成和表征
A.一般信息
除非另有说明，否则以接收状态使用市售试剂，并且所有反应都在氮气氛下进行。所有溶剂为HPLC或ACS等级。在Varian Inova-400波谱仪上以400MHz(1H NMR)的工作频率记录核磁共振(NMR)波谱。以相对于残余溶剂的ppm(通常为氯仿，对于1H NMR为δ7.26ppm)以及以Hz为单位的偶合常数(J)给出化学位移(δ)。将多重性列表为：s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，且m表示多重峰。在Agilent 6120质谱仪上记录质谱图。根据在实施例1中概述的方法以及熟练的技术人员已知的方法，包括在WO 2012/125488和WO2014/040056(它们二者通过引用并入本文)中公开的那些，可以制备本公开内容的化合物。
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C.表征数据
化合物2：在N2下将在THF(200mL)中的化合物1(10.00g，19.71mmol)冷却至0℃。加入DIBAL-H(1.0M，在甲苯中，100mL，100mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，且然后在室温搅拌2h。将反应物冷却至0℃，并用水(20mL)小心地淬灭，随后用1N HCl水溶液(300mL)淬灭。将混合物用EtOAc(4×150mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤并浓缩以得到作为白色固体的粗制化合物2(9.5g，定量产率)。m/z＝482(M+1)。
化合物3：将化合物2(9.5g，＜19.71mmol)溶解在CH2Cl2(200mL)中。加入
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MS(20g)和4-甲基吗啉N-氧化物(5.10g，43.53mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10min。加入TPAP(690mg，1.96mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h，且然后用10％Na2SO3(50mL)淬灭。将混合物在室温搅拌5min，且然后穿过硅藻土垫过滤。将硅藻土用CH2Cl2(50mL)洗脱。将来自滤液的有机相分离。将来自滤液的水相用CH2Cl2(2×50mL)和EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤；用Na2SO4干燥；并穿过硅胶垫过滤，将其用EtOAc(100mL)洗脱。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-35％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物3(6.39g，68％产率)。m/z＝478(M+I)。
化合物4：将化合物3(2.72g，5.69mmol)、NH2OH-HCl(514mg，7.40mmol)和NaOAc(841mg，10.2mmol)称量在烧瓶中。加入EtOH(120mL)和水(8mL)。将混合物在室温搅拌14h，且然后浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间分配。将水相用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物含有少量的AcOH和水。加入EtOH(10mL)和甲苯(10mL)，且然后将混合物浓缩。将残余物与CH2Cl2(30mL)一起在回流下研磨10min。冷却至室温以后，将混合物在室温保持30min。将沉淀的固体通过过滤进行收集；用CH2Cl2(2×5mL)洗涤；并在真空下干燥以得到作为白色固体的化合物4(2.15g，77％产率)。m/z＝493(M+1)。
化合物5：在N2下，将化合物4(2.68g，5.44mmol)悬浮于MeCN(11mL)中并冷却至-10℃。加入HCl水溶液(12N，91μL，1.09mmol)，随后加入MeCN(11mL)中的N-氯琥珀酰亚胺(726mg，5.44mmol)。将反应物在-10℃搅拌30min。LCMS指示起始材料几乎都耗尽。加入氨水(28％，3.7mL，54.4mmol)。将混合物在室温搅拌24h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(2×40mL)洗涤。将合并的水性洗液用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-60％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物5(1.87g，68％产率)。m/z＝508(M+1)。
化合物6：在室温在N2下将2-氟乙酸(23mg，0.30mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入到N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，57mg，0.30mmol)中。加入催化量的DMAP(1.8mg，0.015mmol)。将混合物在室温搅拌15min。加入CH2Cl2(2mL)中的化合物5(50mg，0.098mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，并用水(2×10mL)洗涤。将合并的水性洗液用CH2Cl2(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用相同程序将残余物与得自化合物5的粗产物(11mg，0.022mmol)合并，并通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物6(47mg，69％产率)。m/z＝568(M+1)。
化合物7：在N2下将AcOH(1mL)中的化合物6(47mg，0.083mmol)在100℃加热40min。将混合物冷却至室温；用甲苯(15mL)稀释；并浓缩。将残余物用甲苯(15mL)再次稀释，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物7(38mg，84％产率)。m/z＝550(M+1)。
化合物8：在N2下向化合物7(52mg，0.095mmol)在无水MeOH(1mL)中的混合物中加入NaOMe(4.37M，在MeOH中，43μL，0.19mmol)。将混合物在55℃加热1h，且然后冷却至0℃。将混合物用10％NaH2PO4水溶液(15mL)稀释，并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物8(46mg，88％产率)。m/z＝550(M+1)。
T1：在N2下，将化合物8(46mg，0.084mmol)溶解在无水DMF(0.4mL)中，并冷却至0℃。加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBDMH，13mg，0.046mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。加入吡啶(30μL，0.38mmol)。将混合物在55℃加热6h，且然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(25mL)稀释；并依次用1N HCl水溶液(10mL)和水(2×15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-35％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T1(36mg，79％产率)。m/z＝548(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.95(s，1H)，5.54(d，J＝46.3Hz，2H)，3.21(m，1H)，2.96(d，J＝4.7Hz，1H)，2.19(td，J＝13.8，4.2Hz，1H)，1.56-1.94(m，9H)，1.44(s，3H)，1.34-1.52(m，3H)，1.25(s，3H)，1.16-1.32(m，2H)，1.15(s，3H)，1.14(s，3H)，1.05(s，6H)，0.94(s，3H)。
化合物9：将Boc-甘氨酸(207mg，1.18mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(227mg，1.18mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物用DMAP(4.8mg，0.039mmol)处理。将混合物在N2下在室温搅拌15min。加入CH2Cl2(4mL)中的化合物5(200mg，0.39mmol)。将混合物在室温搅拌1h。加入水(15mL)。将混合物用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物9(206mg，79％产率)。m/z＝665(M+1)。
化合物10：将化合物9(206mg，0.31mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中的混合物在压力容器中在160℃加热100min。冷却至室温以后，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶解在甲苯(10mL)中并再次浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-60％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物10(160mg，80％产率)。m/z＝647(M+1)。
化合物11：在室温在N2下将MeOH(2.5mL)中的化合物10(159mg，0.25mmol)用K2CO3(136mg，0.98mmol)处理。将混合物在室温搅拌14h。LCMS指示反应完成。加入10％NaH2PO4水溶液(15mL)。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物11(141mg，89％产率)。m/z＝669(M+Na)。
化合物12：在N2下，将化合物11(140mg，0.22mmol)溶解在无水DMF(1.1mL)中，并冷却至0℃。加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(34mg，0.12mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。加入吡啶(70μL，0.87mmol)。将混合物在60℃加热5h，且然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(25mL)稀释；并依次用1N HCl水溶液(10mL)和水(3×15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-60％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物12(126mg，90％产率)。m/z＝589(M-C4H7)。
T2：在室温在N2下将CH2Cl2(1.8mL)中的化合物12(113mg，0.18mmol)用TFA(135μL，1.75mmol)处理。在室温搅拌5h以后，加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)。将混合物用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-20％的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为黄色泡沫的化合物T2(47mg，49％产率)。m/z＝545(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.95(s，1H)，4.08(s，2H)，3.21(m，1H)，2.99(d，J＝4.7Hz，1H)，2.17(td，J＝13.6，4.1Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.25(s，3H)，1.15(s，6H)，1.12-1.96(m，16H)，1.05(s，6H)，0.94(s，3H)。
化合物13：在室温在N2下向Boc-β-Ala-OH(168mg，0.89mmol)和EDC·HCl(170mg，0.89mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物中加入DMAP(5mg，0.04mmol)。将混合物在室温搅拌15min。加入化合物5(150mg，0.30mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，且然后用水(15mL)处理。将混合物用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物13(201mg，定量产率)。m/z＝679(M+1)。
化合物14：将1，4-二氧杂环己烷(5mL)中的化合物13(200mg，0.30mmol)在160℃加热1h。将混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-55％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物14(137mg，70％产率)。m/z＝661(M+1)。
化合物15：在室温将化合物14(135mg，0.20mmol)在MeOH(2mL)中的混合物用K2CO3(113mg，0.82mmol)处理。将混合物在室温搅拌14h。加入10％NaH2PO4水溶液(15mL)。将混合物用EtOAc(30mL)萃取。将有机萃取物用水(10mL)洗涤；用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物15(114mg，84％产率)。m/z＝683(M+Na)。
化合物16：将化合物15(114mg，0.17mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(27mg，0.095mmol)在无水DMF(1.7mL)中的溶液在N2下在0℃搅拌1h。将混合物用吡啶(56μL，0.69mmol)处理，且然后在60℃加热5h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc(25mL)稀释；并用1N HCl水溶液(10mL)和水(3×15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-60％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物16(93mg，82％产率)。m/z＝559(M-C5H7O2)。
T3：在室温将CH2Cl2(0.65mL)中的化合物16(85mg，0.13mmol)用TFA(99μL，1.32mmol)处理。将混合物在室温搅拌5h，且然后用饱和NaHCO3水溶液(15mL)处理。将混合物用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-20％的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为黄色固体的化合物T3(56mg，78％产率)。m/z＝559(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.94(s，1H)，3.21(m，1H)，3.16(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(m，3H)，2.16(td，J＝13.7，4.2Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.17-1.94(m，16H)，1.14(s，3H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物17：将化合物5(100mg，0.20mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液冷却至0℃。依次加入CH2Cl2(0.5mL)中的Et3N(55μL，0.39mmol)和CH2Cl2(0.5mL)中的乙酰氧基乙酰氯(40mg，0.30mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，且然后用饱和NaHCO3水溶液(5mL)处理。将混合物搅拌5min，且然后用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-60％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物17(119mg，定量产率)。m/z＝608(M+1)。
化合物18：将AcOH(1mL)中的化合物17(119mg，0.20mmol)在100℃加热1h，且然后冷却至室温。将混合物用甲苯(15mL)稀释，且然后浓缩。将残余物用甲苯(10mL)稀释并再次浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物18(100mg，86％产率)。m/z＝590(M+1)。
化合物19：在室温将MeOH(1.7mL)中的化合物18(99mg，0.17mmol)用NaOMe(4.37M，在MeOH中，0.12mL，0.50mmol)处理。将混合物在55℃加热1h，且然后冷却至室温。加入10％NaH2PO4水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物19(83mg，90％产率)。m/z＝548(M+1)。
T4：将化合物19(82mg，0.15mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(23.5mg，0.082mmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液在N2下冷却至0℃。将混合物在0℃搅拌2h，且然后用吡啶(48μL，0.60mmol)处理。将混合物在60℃加热6h，且然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并用1N HCl水溶液(10mL)和水(2×15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T4(67mg，82％产率)。m/z＝546(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.95(s，1H)，4.88(d，J＝6.5Hz，2H)，3.21(dt，J＝13.7，4.2Hz，1H)，2.97(d，J＝4.7Hz，1H)，2.38(m，1H)，2.18(td，J＝13.7，4.2Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.25(s，3H)，1.15(s，3H)，1.15(s，3H)，1.12-1.95(m，14H)，1.05(s，6H)，0.94(s，3H)。
化合物20：在室温将CH2Cl2(2mL)中的3-乙酰氧基丙酸(78mg，0.59mmol)加入EDC·HCl(113mg，0.59mmol)中。加入DMAP(8mg，0.06mmol)。将混合物在室温搅拌15min。加入CH2Cl2(2mL)中的化合物5(100mg，0.20mmol)。将混合物在室温搅拌1h。加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)和水(10mL)。将混合物用CH2Cl2(20mL)和EtOAc(2×20mL)稀释。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物20(80mg，66％产率)。m/z＝622(M+1)。
化合物21：将化合物20(77mg，0.12mmol)溶解在AcOH(1mL)中并在100℃加热2h。冷却至室温以后，将混合物用甲苯(10mL)稀释，并浓缩。将残余物用甲苯(10mL)稀释并再次浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物21(41mg，55％产率)。m/z＝604(M+1)。
化合物22和23：在室温将MeOH(1.2mL)中的化合物21(40mg，0.066mmol)用NaOMe(4.37M，在MeOH中，45μL，0.20mmol)处理。将混合物在55℃加热1h，且然后冷却至室温。加入10％NaH2PO4水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物22(19mg，51％产率)和化合物23(17mg，45％产率)。化合物22：m/z＝562(M+1)；化合物23：m/z＝576(M+1)。
T5：将化合物22(19mg，0.034mmol)在无水DMF(0.3mL)中的溶液冷却至0℃。加入DMF(55μL)中的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(5.3mg，0.019mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，且然后用吡啶(11μL，0.14mmol)处理。将混合物在60℃加热5h，且然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用1N HCl水溶液(10mL)和水(2×15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T5(16mg，86％产率)。m/z＝560(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.95(s，1H)，4.05(q，J＝5.8Hz，2H)，3.19(m，1H)，3.11(t，J＝5.6Hz，2H)，3.01(d，J＝4.7Hz，1H)，2.58(t，J＝6.5Hz，1H)，2.17(td，J＝13.7，4.1Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.25(s，3H)，1.15(s，3H)，1.14(s，3H)，1.13-1.95(m，14H)，1.04(s，6H)，0.94(s，3H)。
T6：将化合物23(17mg，0.030mm0l)在无水DMF(0.3mL)中的溶液冷却至0℃。加入DMF(46μL)中的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(4.6mg，0.016mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，且然后用吡啶(9.5μL，0.12mmol)处理。将混合物在60℃加热5h，且然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并依次用1N HCl水溶液(10mL)和水(2×15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T6(14mg，83％产率)。m/z＝574(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.94(s，1H)，3.79(t，J＝6.5Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.22(m，1H)，3.13(t，J＝6.5Hz，2H)，3.00(d，J＝4.7Hz，1H)，2.16(td，J＝13.6，4.2Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.14-1.94(m，14H)，1.13(s，3H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物25：向化合物24(1.366g，3.04mmol)在邻二甲苯(5mL)中的混合物中加入叠氮基三丁基锡(IV)(1.00mL，3.65mmol)。将混合物在150℃加热48h。将粗制的反应混合物通过柱色谱法(硅胶，用0-60％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到部分地纯化的化合物25，将其通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)再次纯化以得到作为棕色固体的化合物25(710mg，47％产率)。m/z＝493(M+1)。
化合物26：在室温将化合物25(200mg，0.41mmol)和Cs2CO3(160mg，0.49mmol)在MeCN(4mL)中的混合物用2-溴乙醇(40μL，0.56mmol)处理。将混合物在60℃加热3h，且然后加入额外量的2-溴乙醇(40μL，0.56mmol)。将混合物在60℃加热另外3h并冷却至室温。将混合物用EtOAc(50mL)稀释和过滤。将滤液浓缩。将残余物与从化合物25得到的粗产物(50mg，0.10mmol)组合，并通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物26(222mg，82％产率)。m/z＝537(M+1)。
化合物27：在N2下将化合物26(220mg，0.41mmol)在甲酸乙酯(1.00mL，12.29mmol)中的混合物冷却至0℃，并用甲醇钠溶液(4.37M，在甲醇中，1.40mL，6.12mmol)逐滴处理。将反应混合物在室温搅拌1.5h，且然后冷却至0℃。将混合物用6N HCl水溶液(1.1mL，6.6mmol)处理，随后用EtOH(8mL)和盐酸羟胺(43mg，0.62mmol)处理。将反应混合物在55℃加热5h；冷却至室温；并浓缩。将残余物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物27(166mg，72％产率)。m/z＝562(M+1)。
化合物28：在N2下向化合物27(166mg，0.30mmol)在无水MeOH(3mL)中的混合物中加入NaOMe(4.37M，在MeOH中，0.14mL，0.61mmol)。将混合物在55℃加热1h，且然后冷却至室温。将混合物用10％NaH2PO4水溶液稀释并用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到作为白色固体的化合物28(180mg，定量产率)。m/z＝562(M+1)。
T7：在N2下，将化合物28(180mg，0.30mmol)溶解在无水DMF(1mL)中，并冷却至0℃。加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(42mg，0.15mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。加入吡啶(72μL，0.89mmol)。将混合物在55℃加热16h，且然后冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释，并依次用1N HCl水溶液和水(3×)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T7(114mg，68％产率)。m/z＝560(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，5.94(s，1H)，4.72(dd，J＝5.9，4.2Hz，2H)，4.16(dd，J＝6.1，4.5Hz，2H)，3.32(dt，J＝13.7，4.2Hz，1H)，2.97(d，J＝4.7Hz，1H)，2.24(m，1H)，2.21(t，J＝6.3Hz，1H)，2.03(m，1H)，1.83(td，J＝13.9，4.5Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.24(s，3H)，1.14(s，3H)，1.12-1.78(m，12H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.99(s，3H)，0.95(s，3H)。
T8：将化合物T7(30mg，0.054mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液冷却至0℃。依次加入吡啶(13μL，0.16mmol)、乙酸酐(10μL，0.11mmol)和催化量的DMAP。将混合物在0℃搅拌2.5h，并用甲苯(5mL)稀释。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-45％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T8(23mg，71％产率)。m/z＝602(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.94(s，1H)，4.82(m，2H)，4.54(m，2H)，3.31(m，1H)，2.95(d，J＝4.7Hz，1H)，2.23(td，J＝13.7，4.1Hz，1H)，2.03(m，1H)，2.00(s，3H)，1.81(td，J＝13.9，4.5Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.24(s，3H)，1.14(s，3H)，1.12-1.76(m，12H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.98(s，3H)，0.95(s，3H)。
T9：将化合物T7(72mg，0.13mmol)、质子海绵(82mg，0.38mmol)和三甲基氧鎓四氟硼酸盐(56mg，0.38mmol)在CH2Cl2(1.2mL)中的混合物在室温搅拌16h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物依次用水、1N HCl水溶液和水洗涤；用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-80％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T9(32mg，43％产率)。m/z＝574(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.94(s，1H)，4.74(m，2H)，3.89(t，J＝5.4Hz，2H)，3.32(m，1H)，3.29(s，3H)，2.99(d，J＝4.7Hz，1H)，2.22(td，J＝13.6，4.1Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.82(td，J＝13.9，4.5Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.23(s，3H)，1.14(s，3H)，1.12-1.76(m，12H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.98(s，3H)，0.95(s，3H)。
化合物29：在小瓶中，将化合物25(200mg，0.41mmol)和Cs2CO3(160mg，0.49mmol)在MeCN(2mL)中的混合物用MeCN(2mL)中的1-氟-2-碘乙烷(100mg，0.58mmol)处理。将小瓶密封并在60℃加热6h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释，并穿过硅藻土垫过滤。将滤饼用EtOAc洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩。将残余物与从化合物25得到的粗产物(50mg，0.10mmol)合并，并通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为浅黄色固体的化合物29(142mg，52％产率)。m/z＝539(M+1)。
化合物30：在N2下将化合物29(142mg，0.26mmol)在甲酸乙酯(0.64mL，7.86mmol)中的混合物冷却至0℃，并用甲醇钠溶液(4.37M，在甲醇中，0.90mL，3.93mmol)逐滴处理。将反应混合物在室温搅拌1.5h，且然后冷却至0℃。将混合物用6N HCl水溶液(0.66mL，3.96mmol)处理，随后用EtOH(5.2mL)和盐酸羟胺(28mg，0.40mmol)处理。将反应混合物在55℃加热5h；冷却至室温；并浓缩。将残余物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物30(102mg，71％产率)。m/z＝544(M+1)。
化合物31：将化合物30(102mg，0.19mmol)溶解在MeOH(1mL)和CH2Cl2(1mL)中，并冷却至-78℃。将臭氧鼓泡通过反应混合物，直到起始材料完全耗尽(～10min)。将氧气鼓泡5min。加入NaBH4(15mg，0.40mmol)。移去冷浴。将混合物在室温搅拌3h；用EtOAc稀释；并用1N HCl水溶液和水洗涤。将水性洗液合并，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤；并浓缩以得到作为白色固体的化合物31(96mg，99％产率)。m/z＝518(M+1)。
化合物32：将化合物31(96mg，0.19mmol)和Cs2CO3(73mg，0.22mmol)的混合物用MeCN(1.8mL)中的1-氟-2-碘乙烷(45mg，0.26mmol)处理。将混合物在N2下在60℃加热6h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释，并依次用1N HCl水溶液、10％Na2SO3水溶液和水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物32(63mg，60％产率)。m/z＝564(M+1)。
化合物33：在室温将化合物32(61mg，0.11mmol)在MeOH(1mL)中的混合物用K2CO3(45mg，0.33mmol)处理。将混合物在室温搅拌16h。加入10％NaH2PO4水溶液(15mL)。将混合物用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物33(48mg，79％产率)。m/z＝564(M+1)。
T10：在N2下将化合物33(48mg，0.085mmol)在无水DMF(0.42mL)中的溶液冷却至0℃。加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(12mg，0.042mmol)。将混合物在0℃搅拌1 h，且然后用吡啶(21μL，0.26mmol)处理。将混合物在55℃加热16h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释；并依次用1N HCl水溶液和水(3×)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T10(34mg，71％产率)。m/z＝562(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，5.94(s，1H)，4.78-5.01(m，4H)，3.32(dt，J＝13.6，4.3Hz，1H)，2.99(d，J＝4.7Hz，1H)，2.24(td，J＝13.6，4.1Hz，1H)，2.04(m，1H)，1.82(td，J＝13.9，4.5Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.23(s，3H)，1.13(s，3H)，1.12-1.77(m，12H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)，0.95(s，3H)。
化合物35：将化合物34(1.00g，2.03mmol)与CH2Cl2(20mL)混合并在N2下冷却至0℃。依次加入草酰氯(0.54mL，6.17mmol)和DMF(16μL，0.20mmol)。除去冷浴。将混合物在室温搅拌2h，且然后浓缩。将残余物溶解在甲苯(3×10mL)中并浓缩以除去残余的草酰氯。得到作为浅黄色固体的粗制化合物35(1g)并不经进一步纯化地用于下一步中。
化合物36：在N2下将CH2Cl2(4mL)中的化合物35(200mg，0.39mmol)冷却至0℃。逐滴加入水合肼(50重量％，75mg，1.18mmol)。将混合物在室温搅拌10min；用CH2Cl2(10mL)稀释；并用水(15mL)洗涤。将水性洗液用CH2Cl2(2×15mL)和EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到作为玻璃的化合物36(179mg，90％产率)。
化合物37：在室温在N2下将2-氟乙酸(67mg，0.86mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液用EDC·HCl(164mg，0.85mmol)和DMAP(3.5mg，0.028mmol)处理。将混合物在室温搅拌15min。然后加入CH2C12(2mL)中的化合物36(144mg，0.29mmol)。将混合物在室温搅拌14h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-60％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为粉红色固体的化合物37(96mg，60％产率)。m/z＝566(M+1)。
T11：在通过Dean-Stark设备除去水的同时，将甲苯(10mL)中的化合物37(115mg，0.20mmol)和对甲苯磺酸一水合物(19mg，0.10mmol)回流加热3h。将混合物冷却至室温；用EtOAc(10mL)稀释；并用水(2×15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T11(67mg，60％产率)。m/z＝548(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，5.51(dd，J＝47.0Hz，2H)，3.18(dt，J＝13.5，4.3Hz，1H)，2.99(d，J＝4.7Hz，1H)，2.23(td，J＝13.7，4.2Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20-2.02(m，14H)，1.15(s，6H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)。
化合物39：将化合物35[从化合物34(1.52g，3.09mmol)产生]在CH2Cl2(25mL)中的溶液冷却至0℃。依次加入Et3N(1.70mL，12.4mmol)和化合物38(404mg，4.39mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在室温搅拌4h以后，将混合物用水(30mL)处理。将有机相分离。将水相用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-60％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物39(1.46g，84％产率)。m/z＝566(M+1)。
T12：将化合物39(148mg，0.26mmol)、T3P(50重量％，在EtOAc中，0.40g，0.63mmol)和Et3N(0.18mL，1.31mmol)在EtOAc(1mL)中的混合物在Biotage微波合成仪中在125℃加热1h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并依次用1N HCl水溶液(15mL)、饱和NaHCO3水溶液(15mL)和水(15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-80％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T12(9mg，6％产率)。m/z＝548(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.97(s，1H)，5.44(d，J＝46.5Hz，2H)，3.26(m，1H)，3.03(d，J＝4.7Hz，1H)，2.24(td，J＝13.8，4.1Hz，1H)，1.87-2.01(m，2H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20-1.80(m，12H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.95(s，3H)。
通过将化合物35(从11.11mmol的化合物34制备)和三乙胺(6.20mL，44.5mmol)溶解在CH2Cl2(52mL)中，制备化合物35(≤0.183M)和三甲胺(0.735M)在CH2Cl2中的储备溶液。溶液的总体积为60.5mL。将储备溶液用在化合物40和41的合成中。
化合物40：将化合物35和Et3N在CH2Cl2[12.5mL，含有化合物35(2.29mmol)和三甲胺(9.19mmol)]中的储备溶液用3-羟基丙酰胺肟(347mg，3.33mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释；用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-10％的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为固体的化合物40(604.4mg，从化合物34起为46％产率)。
T13：将化合物40(604.4mmol，1.046mmol)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，2.1mL，3.2mmol)在THF(8.4mL)中的混合物在N2下在室温搅拌过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释；用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T13(265.5mg，45％产率)。m/z＝560.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，3.98(q，J＝6.0Hz，2H)，3.24(td，J＝4.2，13.9Hz，1H)，3.03(d，J＝4.7Hz，1H)，2.99(t，J＝5.6Hz，2H)，2.33(t，J＝6.3Hz，1H)，2.21(dt，J＝4.1，13.8Hz，1H)，1.91(m，2H)，1.69(m，7H)，1.45(s，3H)，1.33(m，5H)，1.25(s，3H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.95(s，3H)。
T14：将化合物T13(101.2mg，0.1808mmol)和HCl(12M水溶液，0.5mL，6.0mmol)在冰醋酸(10mL)中的混合物在N2下在75℃搅拌20h。将得到的混合物与甲苯(60mL，然后50mL)一起共沸，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T14(48.0mg，44％产率)。m/z＝602.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，4.41(m，2H)，3.23(td，J＝3.9，13.3Hz，1H)，3.05(m，3H)，2.20(dt，J＝4.1，13.8Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.90(m，2H)，1.70(m，7H)，1.45(s，3H)，1.35(m，5H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，1.04(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物41：将化合物35和Et3N在CH2Cl2[12.5mL，含有化合物35(2.29mmol)和三甲胺(9.19mmol)]中的储备溶液用3-甲氧基丙酰胺肟盐酸盐(516mg，3.33mmol)和另外的三乙胺(0.46mL，3.3mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释；用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-10％的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为固体的化合物41和化合物34的混合物(1.22g，～2.5：1-41：34)，将其不经进一步纯化地使用。
T15：将被化合物34污染的化合物41(1.22g，～2.5：1-41：34)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，4.2mL，6.4mmol)在THF(17mL)中的混合物在N2下在室温搅拌过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释；用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T15(494.7mg，从化合物34起为37％产率)。m/z＝574.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，3.74(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.24(td，J＝4.1，13.6Hz，1H)，3.09(d，J＝4.7Hz，1H)，2.99(dt，J＝2.6，6.6Hz，2H)，2.20(dt，J＝4.1，13.8Hz，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，7H)，1.45(s，3H)，1.35(s，5H)，1.25(s，3H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.95(s，3H)。
化合物42：将N-叔丁氧基羰基-3-氨基丙腈(858mg，5.04mmol)、盐酸羟胺(1.39g，20.0mmol)和三乙胺(4.2mL，30mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在密闭试管中在搅拌下加热至80℃持续2天。将得到的溶液用EtOAc(300mL)稀释，并用水/饱和NaHCO3水溶液(1∶1，100mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到作为结晶固体的被N-叔丁氧基羰基-3-氨基丙腈污染的化合物42(73：27，773.4mg)，将其不经进一步纯化地使用。
化合物43：将化合物35[从化合物34(1.08g，2.20mmol)合成]、不纯化合物42(73：27-Int4：N-叔丁氧基羰基-3-氨基丙腈，773.4mg)和三乙胺(1.23mL，8.83mmol)在CH2Cl2(18mL)中的混合物在室温搅拌2h。将得到的混合物用EtOAc(100mL)稀释；用水(25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-10％的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为固体的化合物43和34的混合物(1.01g，～4∶1-43∶34)，将其不经进一步纯化地使用。
化合物44：将不纯化合物43(～4∶1-43∶34，904mg，～1.07mmol)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，3.6mL，5.5mmol)在THF(14mL)中的溶液在N2下在室温搅拌5h。将得到的混合物用EtOAc(200mL)稀释；用水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为固体的化合物44(578.2mg，从化合物34起为45％产率)。m/z＝559.4(M-Boc+2)。
T16：将化合物44(61mg，0.093mmol)和HCl(12M水溶液，0.25mL，3.0mmol)在MeOH(2.5mL)中的混合物在室温搅拌。在3.5h以后加入另外的HCl(12M水溶液，0.75mL，9.0mmol)，并继续在室温搅拌共24h。将得到的混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-10％的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为灰白色固体的化合物T16(43.1mg，83％产率)。m/z＝559.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.95(s，1H)，3.23(td，J＝4.1，13.9Hz，1H)，3.06(m，3H)，2.84(t，J＝6.5Hz，2H)，2.19(dt，J＝4.1，13.8Hz，1H)，1.76(m，11H)，1.43(s，3H)，1.23(s，3H)，1.20(m，5H)，1.13(s，3H)，1.10(s，3H)，1.03(s，6H)，0.93(s，3H)。
T17：将氯甲酸甲酯(12μL，0.16mmol)加入化合物T16(51.7mg，0.0926mmol)和三乙胺(42μL，0.301mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，并在室温搅拌2h。加入另外的氯甲酸甲酯(30μL，0.39mmol)，并继续搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2(35mL)稀释，并用HCl(1M水溶液，15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T17(11.6mg，20％产率)。m/z＝617.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，5.10(br s，1H)，3.64(s，3H)，3.57(q，J＝6.2Hz，2H)，3.23(td，J＝3.5，13.4Hz，1H)，3.01(d，J＝4.7Hz，1H)，2.93(t，J＝6.4Hz，2H)，2.20(dt，J＝4.1，13.8Hz，1H)，1.90(m，2H)，1.69(m，7H)，1.44(s，3H)，1.30(m，5H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.09(s，3H)，1.04(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
T18：将异氰酸乙酯(8μL，0.101mmol)加入化合物T16(55.8mg，0.0999mmol)和三乙胺(0.14mL，1.0mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，并在室温搅拌1h。将得到的混合物用CH2Cl2(35mL)稀释，并用HCl(1M水溶液，15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T18(42.1mg，67％产率)。m/z＝630.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，4.90(t，J＝5.8Hz，1H)，4.23(t，J＝5.5Hz，1H)，3.56(m，2H)，3.24(td，J＝4.2，14.4Hz，1H)，3.16(ddq，J＝1.9，5.5，7.2Hz，2H)，3.02(d，J＝4.7Hz，1H)，2.92(m，2H)，2.20(dt，J＝4.1，13.8Hz，1H)，1.90(m，2H)，1.70(m，7H)，1.44(s，3H)，1.33(m，5H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(s，3H)，1.04(s，6H)，0.94(s，3H)。
T19：将乙酰氯(0.15mL，2.1mmol)加入化合物T16(45.7mg，0.0818mmol)和三乙胺(0.11mL，0.79mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌15min。将得到的异质混合物用HCl(1M水溶液，15mL)稀释，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机级分用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-15％的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T19(16.3mg，33％产率)。m/z＝601.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，6.01(br s，1H)，5.97(s，1H)，3.62(m，2H)，3.24(td，J＝4.2，13.6Hz，1H)，3.01(d，J＝4.7Hz，1H)，2.93(t，J＝6.3Hz，2H)，2.21(m，1H)，1.95(s，3H)，1.77(m，9H)，1.45(s，3H)，1.24(s，3H)，1.22(m，5H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.95(s，3H)。
化合物45：在室温将AcOH(1mL)中的化合物5(40mg，0.079mmol)用乙酸酐(11μL，0.12mmol)处理。将混合物在室温搅拌30min，且然后在100℃加热2h。将混合物冷却至室温，用甲苯(10mL)稀释，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色泡沫的化合物45(40mg，95％产率)。m/z＝532(M+1)。
化合物46：将化合物45(40mg，0.075mmol)与K2CO3(44mg，0.32mmol)和MeOH(2mL)混合。将混合物在N2下在室温搅拌14h；用10％NaH2PO4(20mL)处理；并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物与从化合物46得到的粗产物(16mg，0.030mmol)合并，并通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物46(43.5mg，78％产率)。m/z＝532(M+1)。
T20：在0℃在N2下将化合物46(43.5mg，0.082mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(13mg，0.045mmol)与无水DMF(0.8mL)混合。将混合物在0℃搅拌1h，并用吡啶(20μL，0.25mmol)处理。将混合物在55℃加热6h；冷却至室温；用EtOAc(25mL)稀释；并用1N HCl水溶液(10mL)和水(2×15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-35％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T20(34mg，78％产率)。m/z＝530(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.95(s，1H)，3.20(m，1H)，3.01(d，J＝4.7Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.16(td，J＝13.5，4.2Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，6H)，1.12-1.93(m，14H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物47：将化合物25(150mg，0.30mmol)在THF(2.4mL)和MeOH(0.6mL)中的溶液冷却至0℃。加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，在己烷类溶液中，183μL，0.366mmol)。将混合物在0℃搅拌20min；用乙酸淬灭；用甲苯稀释；并浓缩。将残余物与从化合物25得到的粗产物(50mg，0.10mmol)合并，并通过柱色谱法(硅胶，用0-35％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物47(139mg，90％产率)。m/z＝507(M+1)。
化合物48：将化合物47(137mg，0.27mmol)在甲酸乙酯(0.65mL，8.08mmol)中的混合物在N2下冷却至0℃并用甲醇钠溶液(4.37M，在甲醇中，0.62mL，2.71mmol)逐滴处理。将反应混合物在0℃搅拌1h，且然后用6N HCl水溶液(0.45mL，2.7mmol)处理，随后用EtOH(2.7mL)和盐酸羟胺(28mg，0.40mmol)处理。将反应混合物在60℃加热6h；冷却至室温；用EtOAc稀释；并用水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物48(112mg，78％产率)。m/z＝532(M+1)。
化合物49：在N2下向化合物48(110mg，0.21mmol)在无水MeOH(2mL)中的混合物中加入NaOMe(4.37M，在MeOH中，95μL，0.42mmol)。将混合物在45℃加热1-2h，且然后冷却至室温。将混合物用10％NaH2PO4水溶液稀释并用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物49(86mg，77％产率)。m/z＝532(M+1)。
T21：在N2下，将化合物49(84mg，0.16mmol)溶解在无水DMF(0.4mL)中，并冷却至0℃。加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(23mg，0.080mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌2h。加入吡啶(40μL，0.50mmol)。将混合物在55℃加热6h，且然后冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释，并依次用1N HCl水溶液和水(3×)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T21(65mg，78％产率)。m/z＝530(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.94(s，1H)，4.31(s，3H)，3.30(m，1H)，2.97(d，J＝4.7Hz，1H)，2.23(td，J＝13.6，4.2Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.83(td，J＝13.9，4.5Hz，1H)，1.59-1.77(m，7H)，1.42(s，3H)，1.38-1.49(m，3H)，1.24(s，3H)，1.14-1.30(m，2H)，1.14(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，1.00(s，3H)，0.95(s，3H)。
通过将化合物35(从28.92mmol的化合物34制备)和三乙胺(16.1mL，116mmol)溶解在CH2Cl2(230mL)中，制备化合物35(≤0.113M)和三甲胺(0.453M)在CH2Cl2中的储备溶液。溶液的总体积为256mL。将储备溶液用于合成化合物50和52。
化合物50：将2，2，2-三氟-N’-羟基-乙脒(229.2mg，1.79mmol)加入化合物35和Et3N在CH2Cl2[26.1mL，含有化合物35(2.95mmol)和Et3N(11.8mmol)]中的储备溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释；用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-10％的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为固体的不纯化合物50(965.7mg)，将其不经进一步纯化地使用。m/z＝602.3(M+1)。
T22：将不纯化合物50(353mg)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，1.25mL，1.9mmol)在THF(5mL)中的混合物在N2下在室温搅拌过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释；用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T22(63.3mg，从化合物34起为10％产率)。m/z＝584.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.98(s，1H)，3.26(td，J＝4.1，14.1Hz，1H)，2.99(d，J＝4.7Hz，1H)，2.27(dt，J＝4.2，13.9Hz，1H)，1.96(m，2H)，1.74(m，6H)，1.61(dt，J＝4.4，13.9Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.36(s，5H)，1.25(s，3H)，1.16(s，3H)，1.11(s，3H)，1.06(s，3H)，1.06(s，3H)，0.96(s，3H)。
化合物51：将丙酰胺肟(250mg，2.84mmol)加入化合物35和Et3N在CH2Cl2[30mL，含有化合物35(3.38mmol)和Et3N(13.5mmol)]中的储备溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释；用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-10％的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到不纯化合物51(1.0959g)，将其不经进一步纯化地使用。m/z＝562.3(M+1)。
T23：将不纯化合物51(346.2mg)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，1.25mL，1.9mmol)在THF(5mL)中的混合物在N2下在室温搅拌过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释；用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T23(209.9mg，从化合物34起为36％产率)。m/z＝544.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，3.24(dt，J＝13.1，4.3Hz，1H)，3.11(d，J＝4.7Hz，1H)，2.73(qd，J＝7.6，1.5Hz，2H)，2.20(td，J＝13.8，4.1Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.18-1.97(m，14H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物52a：将CH2Cl2(6mL)中的化合物5(84mg，0.17mmol)冷却至0℃。依次加入Et3N(46μL，0.33mmol)和CH2Cl2(1mL)中的丙酰氯(23mg，0.25mmol)。在0℃搅拌1h以后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)处理；搅拌5min；并用CH2C12(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-60％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物52a(83mg，89％产率)。m/z＝564.3(M+1)
化合物53a：将AcOH(1mL)中的化合物52a(83mg，0.15mmol)在100℃加热1h。将混合物冷却至室温；用甲苯(15mL)稀释；并浓缩。将残余物用甲苯(10mL)稀释并再次浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物53a(67mg，77％产率)。m/z＝546.3(M+1)。
化合物54a：在室温将MeOH(1.2mL)中的化合物53a(67mg，0.12mmol)用甲醇钠(25重量％，在MeOH中，66mg，0.31mmol)处理。将混合物在55℃搅拌1h。冷却至室温以后，将混合物用10％NaH2PO4(5mL)处理；并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-45％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物54a(65mg，97％产率)。m/z＝546.3(M+1)。
T24：在0℃在N2下将化合物54a(65mg，0.12mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(18.7mg，0.066mmol)与无水DMF(0.6mL)混合。将混合物在0℃搅拌1h，并用吡啶(38μL，0.48mmol)处理。将混合物在55℃加热2h，且在60℃加热4h；冷却至室温；用EtOAc(25mL)稀释；并用1N HCl水溶液(10mL)和水(2×15mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-45％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T24(49mg，76％产率)。m/z＝544.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，5.95(s，1H)，3.21(dt，J＝13.7，4.3Hz，1H)，3.03(d，J＝4.7Hz，1H)，2.89(q，J＝7.6Hz，2H)，2.16(td，J＝13.7，4.2Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.14(s，3H)，1.10-1.95(m，14H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物52b：使用关于化合物52a的合成所描述的相同程序，从化合物5(103mg，0.20mmol)合成化合物52b(白色固体，96mg，82％产率)。m/z＝576(M+1)。
化合物53b：使用关于化合物53a的合成所描述的相同程序，从化合物52b(96mg，0.17mmol)合成化合物53b(固体，67mg，72％产率)。m/z＝558(M+1)。
化合物54b：使用关于化合物54a的合成所描述的相同程序，从化合物53b(65mg，0.12mmol)合成化合物54b(白色固体，58mg，89％产率)。m/z＝558(M+1)。
T25：使用关于化合物T24的合成所描述的相同程序，从化合物54b(58mg，0.10mmol)合成化合物T25(白色固体，44mg，76％产率)。m/z＝556(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，5.94(s，1H)，3.17(dt，J＝13.7，4.2Hz，1H)，3.02(d，J＝4.7Hz，1H)，2.15(m，2H)，1.44(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，6H)，1.11-1.92(m，18H)，1.03(s，6H)，0.93(s，3H)。
化合物55a：使用关于化合物51的合成所描述的相同程序，从化合物35(3.67mmol)、正丁酰胺肟(234.6mg，2.30mmol)和三甲胺(14.6mmol)合成不纯化合物55a(1.3624g)。m/z＝576(M+1)。
T26：使用关于化合物T23的合成所描述的相同程序，从化合物55a(361.1mg)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，1.25mL，1.9mmol)合成化合物T26(白色固体，159.3mg，从35起为47％产率)。m/z＝558(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，3.25(m，1H)，3.08(d，J＝4.7Hz，1H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.20(td，J＝13.8，4.1Hz，1H)，1.90(m，2H)，1.45(s，3H)，1.24(s，3H)，1.17-1.81(m，14H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，0.94(s，3H)。
化合物55b：使用关于化合物51的合成所描述的相同程序，从化合物35(3.67mmol)、异丁酰胺肟(255.1mg，2.50mmol)和三甲胺(14.6mmol)合成不纯化合物55b(1.1737g)。m/z＝576(M+1)。
T27：使用关于化合物T23的合成所描述的相同程序，从化合物55b(354.1mg)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，1.25mL，1.9mmol)合成化合物T27(白色固体，240.3mg，从35起为57％产率)。m/z＝558(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，3.22(m，1H)，3.18(d，J＝4.8Hz，1H)，3.07(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.19(td，J＝13.8，4.1Hz，1H)，1.90(td，J＝13.7，5.4Hz，2H)，1.45(s，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.16-1.79(m，12H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物55c：使用关于化合物51的合成所描述的相同程序，从化合物35(3.13mmol)、N-羟基-2，2-二甲基丙脒(258.2mg，2.22mmol)和三甲胺(12.5mmol)合成不纯化合物55c(1.4948g)。m/z＝590(M+1)。
T28：使用关于化合物T23的合成所描述的相同程序，从化合物55c(357.7mg)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，1.25mL，1.9mmol)合成化合物T28(白色固体，157.2mg，从35起为52％产率)。m/z＝572(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)68.02(s，1H)，5.96(s，1H)，3.23(m，2H)，2.19(td，J＝13.7，4.0Hz，1H)，1.90(m，2H)，1.47(m，12H)，1.45(s，3H)，1.33(s，9H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)，1.04(s，3H)，1.03(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物55d：使用关于化合物51的合成所描述的相同程序，从化合物35(0.64mmol)、N，羟基环丙烷甲脒(84.3mg，0.842mmol)和三甲胺(2.6mmol)合成不纯化合物55d(279.1mg)。m/z＝574(M+1)。
T29：使用关于化合物T23的合成所描述的相同程序，从化合物55d(279.1mg)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，1mL，1.5mmol)合成化合物T29(白色固体，129.3mg，从35起为36％产率)。m/z＝556(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，3.17(m，1H)，3.12(d，J＝4.8Hz，1H)，2.17(td，J＝13.8，4.1Hz，1H)，2.06(m，1H)，1.87(m，2H)，1.46(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.12(s，3H)，1.02(s，6H)，0.93(s，3H)。0.88-1.80(m，16H)。
化合物55e：使用关于化合物51的合成所描述的相同程序，从化合物35(1.33mmol)、2-环丙基-N′-羟基乙脒(101.3mg，0.887mmol)和三甲胺(5.31mmol)合成不纯化合物55e(514.3mg)。m/z＝588(M+1)。
T30：使用关于化合物T23的合成所描述的相同程序，从化合物55e(344.0mg)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，1.25mL，1.9mmol)合成化合物T30(白色固体，176.0mg，从35起为52％产率)。m/z＝570(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，3.24(m，1H)，3.12(d，J＝4.7Hz，1H)，2.61(m，2H)，2.20(td，J＝13.8，4.1Hz，1H)，1.91(m，2H)，1.45(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.12(s，3H)，1.07-1.79(m，13H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.95(s，3H)，0.50(m，2H)，0.24(m，2H)。
化合物55f：使用关于化合物51的合成所描述的相同程序，从化合物35(0.64mmol)、N′-羟基环丁烷甲脒(89.8mg，0.787mmol)和三甲胺(2.6mmol)合成不纯化合物55f(239.0mg)。m/z＝588(M+1)。
T31：使用关于化合物T23的合成所描述的相同程序，从化合物55f(239.0mg)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，0.9mL，1.35mmol)合成化合物T31(白色固体，129.9mg，从35起为36％产率)。m/z＝570(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，5.97(s，1H)，3.63(m，1H)，3.21(m，2H)，2.33(m，4H)，2.20(td，J＝13.9，4.1Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.24(s，3H)，1.17-2.14(m，16H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物55g：使用关于化合物51的合成所描述的相同程序，从化合物35(0.64mmol)、N-羟基环戊烷甲脒(97.7mg，0.762mmol)和三甲胺(2.6mmol)合成化合物55g(115.6mg)。m/z＝602(M+1)。
T32：使用关于化合物T23的合成所描述的相同程序，从化合物55g(115.6mg，0.192mmol)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，0.4mL，0.6mmol)合成化合物T32(白色固体，60.9mg，从35起为16％产率)。m/z＝584(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，3.19(m，3H)，2.19(td，J＝13.8，4.1Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.24(s，3H)，1.17-2.07(m，22H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)，1.04(s，3H)，1.03(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物55h：使用关于化合物51的合成所描述的相同程序，从化合物35(1.06mmol)、N′-羟基环己烷甲脒(99.5mg，0.700mmol)和三甲胺(4.2mmol)合成不纯化合物55h(544.9mg)。m/z＝616(M+1)。
T33：使用关于化合物T23的合成所描述的相同程序，从化合物55h(346.1mg)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，1.25mL，1.9mmol)合成化合物T33(白色固体，149.8mg，从35起为56％产率)。m/z＝598(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，3.22(m，1H)，3.14(d，J＝4.7Hz，1H)，2.77(tt，J＝11.4，3.6Hz，1H)，2.19(td，J＝13.8，4.1Hz，1H)，1.58(m，24H)，1.45(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(s，3H)，1.03(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物58：在0℃将CH2Cl2(19mL)中的化合物56(0.86g，1.9mmol)依次用草酰氯(0.5mL，5.7mmol)和DMF(15μL，0.19mmol)处理。将反应物在室温搅拌2h，且然后浓缩。将残余物溶解在甲苯(3×20mL)中并浓缩以得到作为黄色固体的化合物57。将化合物57溶解在CH2Cl2(25mL)中并冷却至0℃。加入Et3N(1.1mL，7.6mmol)，随后加入2-氟-N-羟基乙脒(0.26g，2.8mmol)。将反应物在室温搅拌2h。然后将反应混合物浓缩并在EtOAc(30mL)和水(20mL)之间分配。分离各层；并将有机层用水(2×20mL)洗涤。将水性洗液用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物58(0.87g，87％产率)。m/z＝529(M+1)。
化合物59：将化合物58(20mg，0.038mmol)溶解在邻二甲苯(0.5mL)中并将反应物在密封管中在180℃加热14h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％EtOAc在己烷中洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物59(9mg，49％产率)。m/z＝511(M+1)。
化合物60：将化合物59(233mg，0.46mmol)溶解在甲酸乙酯(3.3mL，41mmol)中并冷却至0℃。在N2下加入甲醇钠溶液(25重量％，在MeOH中，1mL，4.56mmol)。在室温搅拌1.5h以后，将反应混合物冷却至0℃。加入HCl(12N水溶液，0.8mL，4.56mmol)，随后加入EtOH(5mL)和盐酸羟胺(47.6mg，0.68mmol)。将反应物在60℃加热4h，且然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释；用水(2×20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水性洗液用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷中的溶液洗脱)纯化以得到作为灰白色固体的化合物60(265mg，定量产率)。m/z＝536(M+1)。
化合物61：在室温将MeOH(5mL)中的化合物60(265mg，0.49mmol)用甲醇钠(25重量％，在MeOH中，226μL，0.99mmol)处理。将反应物在55℃加热1.5h，且然后冷却至0℃。加入10％NaH2PO4水溶液(10mL)并将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物61(217mg，82％产率)。m/z＝536(M+1)。
T34：在N2下将化合物61(217mg，0.41mmol)溶解在DMF(1mL)中并冷却至0℃。逐滴加入DMF(1mL)中的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(58mg，0.20mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。然后加入吡啶(98μL，1.21mmol)。将反应物在60℃加热4h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用1N HCl水溶液(10mL)、水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T34(168mg，78％产率)。m/z＝534(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，6.02(s，1H)，5.44(d，J＝46.5Hz，2H)，3.27(dt，J＝13.9，4.6Hz，1H)，3.05(d，J＝4.7Hz，1H)，2.45(dq，J＝6.7，13.4Hz，1H)，2.23(td，J＝13.8，4.1Hz，1H)，1.57(s，3H)，1.41(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)，1.21-2.00(m，11H)，1.11(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.95(s，3H)。
化合物62：在0℃将CH2Cl2(14mL)中的化合物56(500mg，1.02mmol)依次用草酰氯(275μL，3.14mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(8μL，0.1mmol)处理。将反应物在室温搅拌2h，且然后浓缩。将残余物溶解在甲苯(3×20mL)中并浓缩以得到作为黄色固体的酰基氯。将酰基氯溶解在CH2Cl2(14mL)中并冷却至0℃。加入三乙胺(0.58mL，4.16mmol)和2，2-二氟-N′-羟基乙脒(173mg，1.57mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。LC-MS指示反应完成。将反应物浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机层分离，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。将合并的水性洗液用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到化合物62(337mg，57％产率)。m/z＝570(M+1)。
T35：在0℃向化合物62(100mg，0.176mmol)在THF(4mL)中的溶液中逐滴加入四丁基氢氧化铵(40重量％，在水中，0.36mL，0.55mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。LC-MS指示反应完成。将混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。将有机层分离，并用水(2×10mL)洗涤。将合并的水性洗液用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到化合物T35(15.7mg，16％产率)。m/z＝552(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，6.75(t，J＝52.5Hz，1H)，6.02(s，1H)，3.26(dd，J＝13.5，3.5Hz，1H)，3.02(d，J＝4.7Hz，1H)，2.45(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.25(td，J＝13.9，4.2Hz，1H)，2.01-1.20(m，14H)，1.41(s，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)。
化合物63：在0℃向化合物56(1.21g，2.46mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中依次加入草酰氯(0.65mL，7.43mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20μL，0.26mmol)。将混合物在0℃搅拌20h，且然后在真空中浓缩以得到作为黄色泡沫状固体的化合物63(1.48g，定量产率)，将其不经进一步纯化用在下一步中。
化合物64：在室温在N2下将三乙胺(0.79mL，5.67mmol)缓慢地加入化合物63(82重量％，860mg，1.42mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中。然后逐滴加入2，2，2-三氟-N′-羟基-乙脒(181mg，1.42mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16h，且然后浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-10％的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为橙色泡沫状固体的部分地纯化的化合物64(615mg)，将其不经进一步纯化用在下一步中。m/z＝588.2(M+1)。
T36：将化合物64(615mg，＜1.04mmol)和四丁基氢氧化铵(40重量％，在水中，2.16mL，3.31mmol)在THF(20mL)中的混合物在N2下在室温搅拌20h。将反应混合物浓缩。将残余物用EtOAc(40mL)稀释。将混合物用水(20mL)洗涤。将水相分离，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T36(72.3mg，从化合物63起为9％产率)。m/z＝570.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，6.03(s，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.01(d，J＝4.7Hz，1H)，2.46(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.27(td，J＝13.9，4.2Hz，1H)，2.02-1.20(m，14H)，1.42(s，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(s，3H)，1.07(s，3H)，1.06(s，3H)，0.96(s，3H)。
化合物65：在室温在N2下将三乙胺(0.579mL，4.15mmol)缓慢地加入化合物63(83重量％，620mg，1.04mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。然后逐滴加入N′-羟基丙脒(92mg，1.04mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌16h，且然后浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释。将得到的混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-10％的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为黄色固体的部分地纯化的化合物65(520mg)，将其不经进一步纯化用在下一步中。m/z＝548.3(M+1)。
T37：将化合物65(520mg，0.95mmol)和四丁基氢氧化铵(40％w/w，在水中，1.98mL，3.04mmol)在THF(15mL)中的混合物在N2下在室温搅拌15h。将反应混合物浓缩。将残余物用EtOAc(30mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。将水相分离，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T37(267mg，从化合物63起为48％产率)。m/z＝530.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，6.02(s，1H)，3.28-3.20(m，1H)，3.13(d，J＝4.7Hz，1H)，2.73(qd，J＝7.6，1.6Hz，2H)，2.45(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.20(td，J＝13.8，4.2Hz，1H)，2.02-1.18(m，14H)，1.41(s，3H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)，1.11(s，3H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物66：将CH2Cl2(5mL)中的化合物65(260mg，0.524mmol)在N2下冷却至0℃。逐滴加入水合肼(50重量％，98μL，1.57mmol)。将混合物在室温搅拌10min；用CH2Cl2(10mL)稀释；并用水(15mL)洗涤。将水性洗液用CH2Cl2(3×15mL)和EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到化合物66(220mg，85％产率)。m/z＝492(M+1)
化合物67：在室温在N2下将2-氟乙酸(38μL，0.67mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(129mg，0.67mmol)和DMAP(5mg，0.045mmol)处理。将混合物在室温搅拌15min。然后加入化合物66(220mg，0.45mmol)并将混合物在室温搅拌24h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-60％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到化合物67(72mg，29％产率)。m/z＝552(M+1)。
T38：在通过Dean-Stark设备除去水的同时，将化合物67(70mg，0.13mmol)和对甲苯磺酸一水合物(12mg，0.063mmol)在甲苯(7mL)中回流加热5h。将混合物冷却至室温；用EtOAc(10mL)稀释；并用水(2×15mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T38(33mg，49％产率)。m/z＝534(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，6.02(s，1H)，5.51(d，J＝47.1，2H)，3.19(dt，J＝13.4，4.0Hz，1H)，3.02(d，J＝4.7Hz，1H)，2.46(dq，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.23(td，J＝13.7，4.2Hz，1H)，2.01-1.20(m，14H)，1.41(s，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(s，3H)，1.06(s，6H)，0.95(s，3H)。
化合物69：将化合物68(898mg，1.94mmol)、NaOAc(286mg，3.49mmol)和盐酸羟胺(175mg，2.52mmol)在EtOH(30mL)和H2O(2mL)中的混合物在室温搅拌16h。将混合物浓缩。将残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间分配。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到作为白色固体的化合物69(863mg，93％产率)，将其不经进一步纯化用于下一步。m/z＝479(M+1)。
化合物70：将MeCN(9mL)中的化合物69(863mg，1.80mmol)冷却至-10℃。依次加入12N HCl水溶液(30μL，0.36mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(241mg，1.80mmol)在MeCN(9mL)中的溶液。使反应在-10℃运行30min，且然后加入氢氧化铵(28重量％，水溶液，3mL，21.5mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)。分离各层。将水层用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0-100％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)纯化以得到化合物70(457mg，51％产率)。m/z＝494(M+1)。
化合物71：在室温在N2下将2-氟乙酸(169mg，2.17mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，416mg，2.17mmol)中。加入催化量的DMAP(8mg，0.072mmol)。将混合物在室温搅拌15min。然后加入化合物70(357mg，0.72mmol)。将混合物在室温搅拌2h，且然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用水(2×20mL)洗涤。将合并的水性洗液用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到化合物71(150mg，38％产率)。m/z＝554(M+1)。
化合物72：将1，4-二氧杂环己烷(3mL)中的化合物71(207mg，0.374mmol)在N2下在100℃加热5h。将混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到化合物72(158mg，79％产率)。m/z＝536(M+1)。
化合物73：在室温将MeOH(4mL)中的化合物72(158mg，0.295mmol)用NaOMe(25重量％，在MeOH中，135μL，0.59mmol)处理。将反应物在55℃加热2.5h，且然后冷却至室温。加入10％NaH2PO4水溶液(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到化合物73(134mg，85％产率)。m/z＝536(M+1)。
T39：在N2下将化合物73(134mg，0.25mmol)溶解在DMF(3mL)中并冷却至0℃。逐滴加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(38mg，0.13mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌2h。然后加入吡啶(61μL，0.75mmol)并将反应物在60℃加热4h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用1N HCl水溶液(10mL)、水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色泡沫的化合物T39(96mg，70％产率)。m/z＝534(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，6.01(s，1H)，5.54(d，J＝46.3，2H)，3.22(dt，J＝13.2，3.9Hz，1H)，2.98(d，J＝4.7Hz，1H)，2.45(dq，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.19(td，J＝13.8，4.2Hz，1H)，2.01-1.20(m，14H)，1.41(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)，1.14(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物74：将1，4-二氧杂环己烷(3mL)中的化合物5(150mg，0.295mmol)冷却至0℃。依次加入三乙胺(124μL，0.886mmol)和三氟乙酸酐(45μL，0.325mmol)。将反应物在室温搅拌19h。将反应混合物与从化合物5开始的另一个相同反应合并。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物74(130mg，56％产率)。m/z＝586(M+1)。
化合物75：在室温将MeOH(2mL)中的化合物74(125mg，0.213mmol)用甲醇钠(25重量％，在MeOH中，100μL，0.44mmol)处理。将反应物在55℃加热2h，且然后冷却至室温。加入10％NaH2PO4水溶液(20mL)并将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物75(85mg，68％产率)。m/z＝586(M+1)。
T40：在N2下将化合物75(82mg，0.14mmol)溶解在DMF(0.7mL)中并冷却至0℃。逐滴加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(20mg，0.070mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h。加入DMF(0.5mL)以溶解在反应期间沉淀的白色固体。将反应物在室温搅拌10min。然后加入吡啶(45μL，0.56mmol)并将反应物在55℃加热5h。将混合物冷却至室温；用EtOAc(20mL)稀释；并用1N HCl水溶液(10mL)、水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T40(70mg，85％产率)。m/z＝584(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.97(s，1H)，3.26-3.19(m，1H)，2.95(d，J＝4.7Hz，1H)，2.22(td，J＝13.8，4.2Hz，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.80-1.20(m，12H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.95(s，3H)。
化合物76：在室温向N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.886mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中依次加入CH2Cl2(3mL)中的2，2-二氟乙酸(85mg，0.886mmol)和DMAP(3.6mg，0.030mmol)。将反应混合物搅拌15min以后，加入化合物5(150mg，0.295mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌另外19h。然后将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，并用水(15mL)洗涤。将水性洗液用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物76(106mg，63％产率)。m/z＝568(M+1)。
化合物77：在室温将MeOH(1.8mL)中的化合物76(106mg，0.187mmol)用甲醇钠(25重量％，在MeOH中，85.5μL，0.373mmol)处理。将反应物在55℃加热2h，且然后冷却至室温。加入10％NaH2PO4水溶液(20mL)。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物77(90mg，85％产率)。m/z＝568(M+1)。
T41：将化合物77(66mg，0.12mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(17mg，0.058mmol)称量进圆底烧瓶中，并冷却至0℃。在N2下加入DMF(1.2mL)。将混合物在0℃搅拌1h。然后加入吡啶(38μL，0.47mmol)并将反应物在55℃加热5h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用1N HCl水溶液(10mL)、水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T41(57mg，87％产率)。m/z＝566(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，6.79(t，J＝52.2Hz，1H)，5.96(s，1H)，3.22(dt，J＝13.4，4.4Hz，1H)，2.92(d，J＝4.7Hz，1H)，2.21(td，J＝13.8，4.2Hz，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.80-1.20(m，12H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)，1.05(s，6H)，0.95(s，3H)。
化合物79：将CH2Cl2(10mL)中的化合物35(500mg，0.980mmol)冷却至0℃，并用三乙胺(0.55mL，3.95mmol)和化合物78(215mg，1.47mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌2h，且然后用水洗涤。将水层分离，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用60％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物79(437mg，72％产率)。m/z＝620(M+1)。
化合物80：在室温将化合物79(437mg，0.705mmol)在THF(15mL)中的溶液用四丁基氢氧化铵(1.0M在甲醇中的溶液，1.41mL，1.41mmol)处理。将反应物在室温搅拌11h，且然后用乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为灰白色固体的化合物80(258mg，61％产率)。m/z＝602(M+1)。
T42：在室温将化合物80(258mg，0.428mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用三氟乙酸(1mL，12.98mmol)处理。将反应物搅拌22h，且然后浓缩。将残余物溶解在甲苯中并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用30-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T42(178mg，76％产率)。m/z＝546(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.97(s，1H)，4.77(d，J＝6.7Hz，2H)，3.33-3.20(m，1H)，3.04(d，J＝4.7Hz，1H)，2.27-2.16(m，2H)，2.00-1.20(m，14H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)，1.05(s，6H)，1.00(s，3H)。
化合物81：在0℃在N2下将三乙胺(0.266mL，1.90mmol)和2，2-二氟-N-羟基乙脒(78.6mg，0.71mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液逐滴加入化合物35(243mg，0.476mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌18h，且然后在CH2Cl2(40mL)和水(40mL)之间分配。将水相分离，并用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％EtOAc在己烷中的溶液洗脱)纯化以得到作为固体的化合物81(186mg，67％产率)。m/z＝584.3(M+1)。
T43：在室温在N2下向化合物81(136.0mg，0.23mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M，在THF中，0.70mL，0.70mmol)。将混合物回流搅拌5.5h，且然后浓缩。将残余物在EtOAc(40mL)和水(40mL)之间分配。将水层分离，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的丙酮在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到作为固体的T43(73mg，55％产率)。m/z＝566.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，6.75(t，J＝52.5Hz，1H)，5.97(s，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.00(d，J＝4.7Hz，1H)，2.25(td，J＝13.9，4.2Hz，1H)，2.01-1.88(m，2H)，1.51-1.20(m，12H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)。
化合物82：在0℃在N2下将二氟乙酸酐(52μL，0.45mmol)加入化合物36(0.19g，0.38mmol)和吡啶(46μL，0.56mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中。将反应物在0℃搅拌30min，且然后在室温搅拌75min。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并用1N HCl水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液洗脱)纯化以得到化合物82(95mg，43％产率)以及化合物82和T44的混合物(4/l，80mg，36％产率)。化合物82：m/z＝584.3(M+1)。
T44：在室温将对甲苯磺酸一水合物(13mg，0.068mmol)加入化合物82(80.0mg，0.14mmol)在甲苯(8mL)中的混合物中。在通过Dean-Stark设备除去水的同时，将反应物回流加热3h。冷却至室温以后，将混合物在EtOAc(30mL)和水(10mL)之间分配。将有机萃取物用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T44(24mg，31％产率)。m/z＝566.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，6.83(t，J＝51.8Hz，1H)，5.97(s，1H)，3.25-3.17(m，1H)，3.05(d，J＝4.7Hz，1H)，2.25(td，J＝13.9，4.2Hz，1H)，2.01-1.88(m，2H)，1.51-1.20(m，12H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.15(s，6H)，1.06(s，6H)，0.96(s，3H)。
化合物83：在室温将三氟乙酸酐(74μL，0.52mmol)加入化合物36(0.22g，0.44mmol)和吡啶(53μL，0.65mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将混合物在40℃搅拌75min。加入额外量的三氟乙酸酐(20μL，0.14mmol)并将得到的混合物搅拌另外1h。化合物83完全耗尽。然后将反应混合物冷却至室温；用EtOAc(25mL)稀释；并用1N HCl水溶液(20mL)、水(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物83(0.22g，84％产率)。
T45：在室温将Burgess试剂(0.42g，1.76mmol)加入化合物83(0.21g，0.35mmol)在THF(4mL)中的溶液中。将反应物在70℃搅拌7h。加入额外量的Burgess试剂(210mg，0.88mmol)并将得到的混合物在70℃搅拌过夜。化合物83完全耗尽。将反应混合物冷却至室温，且然后在EtOAc(25mL)和水(10mL)之间分配。将水相分离，并用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T45(0.11g，54％产率)。m/z＝584.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.98(s，1H)，3.24-3.16(m，1H)，3.05(d，J＝4.7Hz，1H)，2.26(td，J＝14.0，4.2Hz，1H)，2.01-1.88(m，2H)，1.80-1.20(m，12H)，1.46(s，3H)，1.25(s，3H)，1.16(s，6H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)。
化合物84：将丙酸酐(0.076mL，0.59mmol)加入化合物36(0.25g，0.49mmol)和吡啶(60μL，0.74mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将反应物在40℃搅拌2h。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并用1N水溶液(1N，20mL)、水(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物84(0.21g，76％产率)。m/z＝562.3(M+1)。
T46：在室温将Burgess试剂(0.21g，0.88mmol)加入化合物84(99mg，0.18mmol)在THF(2mL)中的混合物中。将反应物在70℃搅拌过夜，且然后冷却至室温。将混合物在EtOAc(25mL)和水(10mL)之间分配。将水相分离，并用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-80％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物T46(71mg，74％产率)。m/z544.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.95(s，1H)，3.13(dt，J＝13.4，4.1Hz，1H)，2.96(d，J＝4.7Hz，1H)，2.85(q，J＝7.6Hz，2H)，2.21-2.13(m，1H)，2.01-1.20(m，14H)，1.44(s，3H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.17(s，3H)，1.15(s，3H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物87：在0℃在N2下向化合物85(6.58g，14.0mmol)在CH2Cl2(66mL)中的溶液中依次加入草酰氯(3.69mL，42.1mmol)和DMF(0.11mL，1.40mmol)。将混合物在室温搅拌2h，且然后浓缩。将残余物溶解在甲苯(3×60mL)中并浓缩以除去残余的草酰氯。得到作为黄色固体的化合物86，其不经进一步纯化地用于下一步。
将化合物86溶解在CH2Cl2(100mL)中并冷却至0℃。依次加入三乙胺(7.83mL，56.2mmol)和2-氟-N-羟基乙脒(1.94g，21.1mmol)。将混合物在室温搅拌4h，且然后用水(20mL)洗涤。将水相分离，并用CH2Cl2(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为黄色固体的化合物87(6.81g，89％产率)。m/z＝543.3(M+1)。
化合物88：将化合物87(4.782g，8.811mmol)溶解在无水邻二甲苯(48mL)中。依次加入三乙胺(6.75mL，48.5mmol)和丙基膦酸酸酐(50重量％，在EtOAc中，17.3mL，29.1mmol)。将混合物回流加热7h，且然后冷却至0℃。缓慢地加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)。加入完成后，将混合物用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤。将合并的水性洗液用EtOAc(2×150mL)萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥；穿过硅胶垫(25g)过滤；并用EtOAc(100mL)洗脱。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为灰白色固体的化合物(1.65g，36％产率)。m/z＝525.3(M+1)。
化合物89：在N2下将化合物88(2.865g，5.460mmol)在甲酸乙酯(13.2mL，164mmol)中的混合物冷却至0℃。加入甲醇钠(25重量％，在MeOH中，12.3mL，53.8mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h，且然后冷却至0℃。依次加入HCl(6M水溶液，9.10mL，54.6mmol)、EtOH(55mL)和盐酸羟胺(569mg，8.19mmol)。将混合物在60℃加热3h；冷却至室温；并浓缩。将残余物溶解在EtOAc(60mL)中，并用水(2×30mL)洗涤。将合并的水性洗液用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物89(2.754g，92％产率)。m/z＝550.3(M+1)。
化合物90：在室温在N2下将MeOH(50mL)中的化合物89(2.754g，5.010mmol)用甲醇钠(25重量％，在MeOH中，2.29mL，10.0mmol)处理。将混合物在55℃加热1.5h；冷却至0℃；并用10％NaH2PO4水溶液(30mL)处理。将混合物在EtOAc(50mL)和盐水(30mL)之间分配。将水相分离，并用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-30％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为白色固体的化合物90(2.52g，92％产率)。m/z＝550.3(M+1)。
T12：在N2下将化合物90(2.570g，4.675mmol)溶解在DMF(12mL)中并冷却至0℃。加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(735mg，2.57mmol)，随后加入额外量的DMF(11mL)。将混合物在0℃搅拌2h。加入吡啶(1.51 mL，18.7mmol)。将混合物在60℃加热4h，且然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用1N HCl水溶液(30mL)、水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤。将水性洗液合并，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤；用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0-30％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化以得到作为浅黄色固体的化合物T12(2.456g，96％产率)。m/z＝548.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.97(s，1H)，5.44(d，J＝46.5Hz，2H)，3.26(m，1H)，3.03(d，J＝4.7Hz，1H)，2.24(td，J＝13.8，4.1Hz，1H)，1.87-2.01(m，2H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20-1.80(m，12H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.95(s，3H)。
实施例2：一氧化氮抑制数据
组织培养.将RAW 264.7(一种小鼠巨噬细胞细胞系)从美国典型培养物保藏中心(Manassas VA)得到，并在补充有10％热灭活的胎牛血清(FBS)和1％青霉素-链霉素的Roswell Park Memorial Institute培养基1640(RPMI 1640)中维持在对数生长期。在保湿培养箱中在37℃在5％CO2下培养和维持细胞。每3天将细胞继代培养。Alpha小鼠肝(AML-12)细胞购自ATCC，并在补充有10％FBS、1％青霉素/链霉素的DMEM/F12培养基中培养。所有细胞培养用品均得自Life Technologies(Grand Island，NY)和VWR(Radnor，PA)。
一氧化氮抑制测定.使用补充有0.5％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI1640，将RAW 264.7细胞在实验处理前1天以每孔30,000个细胞的浓度铺板到Falcon-96孔透明底平板(Corning，NY)上，每孔总体积为200μL。第二天，用从1000×储备液中连续稀释的化合物对细胞进行预处理。将所有化合物以10mM储备溶液溶解在二甲亚砜(DMSO)中。随后将化合物在DMSO和RPMI 1640中稀释。每个孔接受0.1％DMSO的最终浓度。将细胞预处理2小时并在37℃温育，随后每孔用20ng/mL干扰素γ(R&D Systems，Minneapolis，MN)处理24小时。第二天，在RPMI 1640中将亚硝酸盐标准品从100μM连续稀释至1.6μM。之后，将50μL细胞培养物上清液从每个孔转移到新的Falcon-96孔透明底平板中。使用Promega的Griess检测试剂盒#G2930(Madison，WI)测量亚硝酸盐作为一氧化氮的替代物，所述试剂盒涉及将50μL提供的磺胺溶液添加到转移的细胞培养物上清液和标准品的每个孔中，随后在室温温育10分钟。接着，将50μL提供的N-1-萘基乙二胺二盐酸盐(NED)溶液添加到磺胺反应中，并在室温在暗处温育10分钟。之后，使用乙醇蒸汽除去气泡，并使用波长设置为525nm的Spectramax M2e平板读数器测量吸光度。使用来自Roche(Base1，瑞士)的WST-1细胞增殖试剂评估活力。在除去培养基以进行一氧化氮抑制测定后，将15μL WST-1试剂添加到每个细胞孔中。将平板在定轨摇床上简单混合，并将细胞在37℃温育30分钟。使用Spectramax M2e平板读数器测量吸光度，波长设置为440nm和700nm。
关于化合物抑制由干扰素γ引起的一氧化氮释放增加的能力，使用线性回归拟合从亚硝酸盐标准品外推在每个孔中产生的亚硝酸盐的绝对量。然后将所有值针对DMSO-干扰素γ处理的孔归一化，并绘制为一氧化氮百分比。使用Excel和/或GraphPad Prism(SanDiego，CA)，根据对WST1活力的依赖性计算IC50值。数据显示于表2中。
表2：一氧化氮抑制(NO IC50)和相对于RTA 402的NO IC50.
Figure BDA0003538789760001191
Figure BDA0003538789760001201
Figure BDA0003538789760001211
Figure BDA0003538789760001221
Figure BDA0003538789760001231
Figure BDA0003538789760001241
Figure BDA0003538789760001251
Figure BDA0003538789760001261
Figure BDA0003538789760001271
Figure BDA0003538789760001281
Figure BDA0003538789760001291
a来自重复实验的比率的平均值。
表3：相对于对比化合物的NO IC50.
Figure BDA0003538789760001301
Figure BDA0003538789760001311
Figure BDA0003538789760001321
b来自具有直接对比的实验的比率的平均值。
实施例3：CYP3A4抑制
方法.在1μM在人肝微粒体中评价了几种化合物的CYP3A4(咪达唑仑)抑制。使用在Dierks等人(Drug Metabolism Deposition，29：23-29，2001，其通过引用并入本文)中一般描述的体外测定测试了CYP3A4抑制。每个样品含有0.1mg/mL人肝微粒体、5μM作为底物的咪达唑仑和1μM测试化合物，将每个样品在37℃温育10分钟。温育后，使用HPLC-MS/MS测量代谢物1-羟基咪达唑仑。记录对应于底物代谢物的峰面积。然后通过对比在有测试化合物存在下获得的峰面积与在没有测试化合物存在下获得的峰面积，计算对照活性百分比。随后，通过从100中减去对照活性百分比，为每种化合物计算抑制百分比。CYP3A4测定的结果显示在下面表4-7中。
表4：CYP3A4(咪达唑仑)抑制.
Figure BDA0003538789760001322
Figure BDA0003538789760001331
Figure BDA0003538789760001341
还关于CYP3A4抑制测试了对比化合物CC1和T11(都包含1，3，4-噁二唑-2，5-二基部分)。CYP3A4测定的结果显示在下面表5中。
表5：与CC1相比T11的CYP3A4(咪达唑仑)抑制.
Figure BDA0003538789760001342
还关于CYP3A4抑制测试了对比化合物CC2和T12(都包含1，2，4-噁二唑-3，5-二基部分)。CYP3A4测定的结果显示在下面表6中。
表6：与CC2相比T12的CYP3A4(咪达唑仑)抑制.
Figure BDA0003538789760001351
还关于CYP3A4抑制测试了对比化合物CC3和T34(都包含1，2，4-噁二唑-3，5-二基部分和在C4处的单甲基取代)。结果显示在下面表7中。
表7：与CC3相比T34的CYP3A4(咪达唑仑)抑制.
Figure BDA0003538789760001352
实施例4：谷胱甘肽测定
在小鼠AML-12肝细胞细胞系中评价了化合物处理对总谷胱甘肽水平的影响。谷胱甘肽(一种由半胱氨酸、谷氨酸盐和甘氨酸组成的三肽)是细胞内主要的含硫醇蛋白，并且调节细胞的氧化还原平衡。谷胱甘肽还在解毒、蛋白谷胱甘肽化和铁硫簇生物合成中发挥重要作用(Bachhawat和Yadav，2018)。Nrf2调节参与谷胱甘肽合成和代谢的许多基因的表达，包括谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCL)的两个亚基，所述谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCL)催化谷胱甘肽生物合成的限速步骤(Thimmulappa等人，2002)。
将AML-12细胞以8,000个细胞/孔的密度在200μL补充了10％FBS和1％青霉素/链霉素的DMEM/F12培养基中铺板在白色透明底96-孔平板中。第二天，将细胞用媒介物(DMSO)或测试化合物(0.03nM至1000nM)处理。每个孔接受0.1％DMSO的最终浓度。将细胞在37℃、5％CO2下温育24小时。根据生产商的说明书，使用GSH-Glo谷胱甘肽测定试剂盒(Promega)测量总谷胱甘肽浓度。简而言之，通过连续稀释提供的谷胱甘肽溶液，制备标准曲线。总谷胱甘肽标准品的最终浓度为5、2.5、1.25、0.625、0.313、0.156、0.078、0.039和0.0195μM。从样品孔中取出培养基后，将100μL由GSH-Glo反应缓冲液、谷胱甘肽S-转移酶、萤光素-NT和TCEP组成的谷胱甘肽反应混合物添加到每个样品孔和所有标准曲线孔中。在室温温育30分钟后，将100μL萤光素检测试剂添加到所有样品孔和标准孔中并温育15分钟。使用PHERAstar平板读数器测量发光。使用Excel和GraphPad Prism软件确定EC50值。谷胱甘肽的基础浓度设定为0％，且用测试化合物处理后产生的谷胱甘肽的最高浓度设定为100％，并产生剂量-响应曲线。使用非线性回归分析拟合剂量-响应曲线并用于外推EC50值。将EC50值定义为使谷胱甘肽浓度增加到最大浓度的50％所需的测试化合物浓度。数据显示在表8和表9中。
表8：谷胱甘肽(GSH)EC50和相对于RTA 402的EC50.
Figure BDA0003538789760001361
Figure BDA0003538789760001371
Figure BDA0003538789760001381
Figure BDA0003538789760001391
Figure BDA0003538789760001401
Figure BDA0003538789760001411
Figure BDA0003538789760001421
c来自重复实验的比率的平均值。
表9：谷胱甘肽(GSH)EC50相对于对比化合物.
Figure BDA0003538789760001431
Figure BDA0003538789760001441
Figure BDA0003538789760001451
d来自具有直接对比的实验的比率的平均值。
实施例5：对萤光素酶报道基因活化的影响
从CXR Bioscience Limited(Dundee，UK)得到AREc32报道细胞系(衍生自人乳腺癌MCF7细胞)，并在补充了10％FBS、1％青霉素/链霉素和0.8mg/ml遗传霉素(G418)的DMEM(低葡萄糖)中培养。该细胞系被在八个拷贝的大鼠GSTA2 ARE序列的转录控制下的萤光素酶报道基因稳定地转染。
在AREc32报道细胞系中评估了本文中公开的几种化合物对萤光素酶报道基因活化的影响(参见表10和表11)。该细胞系衍生自人乳腺癌MCF-7细胞且被在八个拷贝的来自大鼠Gsta2基因(一种Nrf2靶基因)的抗氧化应答元件的转录控制下的萤光素酶报道基因稳定转染(Frilling等人，1990)。将AREc32细胞以20,000个细胞/孔在200μL培养基中铺板在黑色96-孔平板中。在铺板后24小时，将细胞用媒介物(DMSO)或在0.03-1000nM范围内的浓度的测试化合物处理19小时。除去培养基并将100μL的One-Glo萤光素酶测定试剂和培养基的1∶1混合物添加到每个孔中。在室温温育5分钟后，在PHERAstar平板读数器上测量发光信号。使用Excel和GraphPad Prism软件确定EC2X值。确定了相对于用媒介物处理的细胞，用每种浓度的化合物处理的细胞的发光信号的增加倍数，并产生了剂量-响应曲线。使用非线性回归分析拟合剂量-响应曲线，并用于外推EC2X值。将EC2X值定义为在媒介物处理的样品中使发光信号增加2倍以上水平所需的测试化合物的浓度。
表10：AREc32 EC2X和相对于RTA 402的EC2X.
Figure BDA0003538789760001461
Figure BDA0003538789760001471
Figure BDA0003538789760001481
Figure BDA0003538789760001491
Figure BDA0003538789760001501
Figure BDA0003538789760001511
Figure BDA0003538789760001521
Figure BDA0003538789760001531
e来自重复实验的比率的平均值。
f重复数目在该情况下仅表示AREc32 EC2X测量值。该化合物没有在相同实验中针对RTA402并排运行。
表11：相对于对比化合物的AREc32 EC2X.
Figure BDA0003538789760001532
Figure BDA0003538789760001541
Figure BDA0003538789760001551
Figure BDA0003538789760001561
g来自具有直接对比的实验的比率的平均值。
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
考虑到本公开内容，可以在不进行过多实验的情况下制备和实施本文公开的和要求保护的所有化合物、制剂和方法。尽管本公开内容的化合物、制剂和方法已经以优选实施方案的方式进行了描述，但本领域技术人员显而易见，可以对化合物、制剂和方法以及本文描述的方法的步骤或步骤的顺序应用变化，而不脱离本发明的概念、精神和范围。更具体地，显而易见，可以用在化学上和生理学上均相关的某些药剂替代本文所述的药剂，同时实现相同或类似的结果。本领域技术人员显而易见的所有这样的类似的替代和修改均被认为落入由所附权利要求书限定的本发明的精神、范围和概念内。
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US 9,102,681
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US 9,278,913
US 9,290,536
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US 9,670,147
US 9,701,709
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Claims (78)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003538789750000011
其中：
A1是-杂芳烃二基(C≤3)-；
R1是极性的-取代的烷基(C≤3)；且
R2和R2′各自独立地是氢或甲基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
Figure FDA0003538789750000012
其中：
A1是-杂芳烃二基(C≤3)-；且
R1是极性的-取代的烷基(C≤3)；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
Figure FDA0003538789750000021
其中：
A1是-杂芳烃二基(C≤3)-；且
R1是极性的-取代的烷基(C≤3)；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中-A1-R1是：
Figure FDA0003538789750000022
5.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中-A1-R1是：
Figure FDA0003538789750000023
6.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中-A1-R1是：
Figure FDA0003538789750000024
7.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中-A1-R1是：
Figure FDA0003538789750000025
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中R1是极性的-取代的乙基。
9.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中R1是极性的-取代的甲基。
10.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中R1是单极性的-取代的烷基(C≤3)。
11.权利要求10的化合物，其中R1是单极性的-取代的乙基。
12.权利要求10的化合物，其中R1是单极性的-取代的甲基。
13.根据权利要求1-7和10中的任一项所述的化合物，其中R1是单氨基烷基(C≤3)、单氟烷基(C≤3)或单羟基烷基(C≤3)。
14.根据权利要求1-7和10中的任一项所述的化合物，其中R1是单氨基烷基(C≤3)。
15.权利要求14的化合物，其中R1是氨基乙基。
16.权利要求15的化合物，其中R1是2-氨基乙基。
17.权利要求14的化合物，其中R1是氨基甲基。
18.根据权利要求1-7和10中的任一项所述的化合物，其中R1是单氟烷基(C≤3)。
19.权利要求18的化合物，其中R1是氟乙基。
20.权利要求19的化合物，其中R1是2-氟乙基。
21.权利要求18的化合物，其中R1是氟甲基。
22.根据权利要求1-7和10中的任一项所述的化合物，其中R1是单羟基烷基(C≤3)。
23.权利要求22的化合物，其中R1是羟乙基。
24.权利要求23的化合物，其中R1是2-羟基乙基。
25.权利要求22的化合物，其中R1是羟基甲基。
26.根据权利要求1-7和10中的任一项所述的化合物，其中R1是-CH2CH2OC(O)CH3。
27.根据权利要求1-7和10中的任一项所述的化合物，其中R1是-CH2CH2NHC(O)OCH3。
28.根据权利要求1-7和10中的任一项所述的化合物，其中R1是-CH2CH2NHC(O)NHCH2CH3。
29.根据权利要求1-7和10中的任一项所述的化合物，其中R1是-CH2CH2NHC(O)CH3。
30.根据权利要求1-29中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
Figure FDA0003538789750000041
Figure FDA0003538789750000051
或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。
31.根据权利要求1-30中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
Figure FDA0003538789750000061
或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
Figure FDA0003538789750000062
Figure FDA0003538789750000071
或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1-32中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
Figure FDA0003538789750000072
或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求1-32中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
Figure FDA0003538789750000073
或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1-32中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
Figure FDA0003538789750000074
或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求1-32中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
Figure FDA0003538789750000081
或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1-32中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
Figure FDA0003538789750000082
或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
Figure FDA0003538789750000083
或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求1-29中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(2-氨基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
乙酸2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-2H-四唑-2-基)乙酯；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-(2-氟乙基)-2H-四唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
乙酸2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙酯；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-氨基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)氨基甲酸甲酯；
1-(2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-3-乙基脲；
N-(2-(5-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)乙酰胺；
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(5-(氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(5-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；或者
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈。
40.根据权利要求1-30和39中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；或者
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈。
41.根据权利要求1-31、39和40中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；或者
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈。
42.根据权利要求1-32、39和40中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈。
43.根据权利要求1-32、39和40中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈。
44.根据权利要求1-32、39和40中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈。
45.根据权利要求1-32、39和40中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈。
46.根据权利要求1-32、39和40中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈。
47.根据权利要求1-31和39中的任一项所述的化合物，所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈。
48.下式的化合物：
Figure FDA0003538789750000131
Figure FDA0003538789750000141
Figure FDA0003538789750000151
或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。
49.选自以下的化合物：
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-四唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-8a-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-8a-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-8a-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4S,4aS,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；和
(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈。
50.一种药物组合物，其包含：
(A)根据权利要求1-49中的任一项所述的化合物；和
(B)赋形剂。
51.权利要求50的药物组合物，其中将所述药物组合物配制用于口服地、脂肪内地、动脉内地、关节内地、颅内地、真皮内地、病灶内地、肌肉内地、鼻内地、眼内地、心包内地、腹膜内地、胸膜内地、前列腺内地、直肠内地、鞘内地、气管内地、肿瘤内地、脐带内地、阴道内地、静脉内地、膀胱内地、玻璃体内地、以脂质体形式、局部地(locally)、粘膜地、胃肠外地、直肠地、结膜下的、皮下地、舌下地、局部地(topically)、经颊地、透皮地、阴道地、以乳膏(crèmes)形式、以脂质组合物形式、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送、或经由局部灌注进行施用。
52.权利要求51的药物组合物，其中将所述药物组合物配制用于口服施用。
53.权利要求51的药物组合物，其中将所述药物组合物配制用于经由注射施用。
54.权利要求53的药物组合物，其中将所述药物组合物配制用于动脉内施用、肌肉内施用、腹膜内施用或静脉内施用。
55.权利要求51的药物组合物，其中将所述药物组合物配制用于局部地(topically)施用。
56.权利要求55的药物组合物，其中将所述药物组合物配制用于局部施用至皮肤或眼部。
57.根据权利要求50-56中的任一项所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制为单位剂量。
58.一种在有此需要的患者中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括给所述患者施用药学有效量的根据权利要求1-57中的任一项所述的化合物或组合物。
59.权利要求58的方法，其中所述患者是哺乳动物。
60.权利要求59的方法，其中所述患者是人。
61.权利要求58的方法，其中所述疾病或病症是与炎症和/或氧化性应激有关的病况。
62.权利要求58的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
63.权利要求58的方法，其中所述疾病或病症是心血管疾病。
64.权利要求63的方法，其中所述心血管疾病是动脉粥样硬化。
65.权利要求58的方法，其中所述疾病或病症是自身免疫性疾病。
66.权利要求65的方法，其中所述自身免疫性疾病是克罗恩氏病、类风湿性关节炎、狼疮或银屑病。
67.权利要求58的方法，其中所述疾病或病症是神经变性疾病。
68.权利要求67的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化或亨廷顿病。
69.权利要求58的方法，其中所述疾病或病症是慢性肾脏疾病、糖尿病、粘膜炎、炎性肠病、皮炎、脓毒症、缺血-再灌注损伤(包括由镰刀状细胞贫血引起的并发症)、流感骨关节炎、骨质疏松症、胰腺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、多发性硬化、肌营养不良、恶病质或移植物抗宿主病。
70.权利要求58的方法，其中所述疾病或病症是眼病。
71.权利要求70的方法，其中所述眼病是葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性或视网膜病变。
72.权利要求58的方法，其中所述疾病或病症是神经精神病学疾病或病症。
73.权利要求72的方法，其中所述神经精神病学疾病或病症是精神分裂症、抑郁症、双相型障碍、癫痫、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、孤独症或神经性厌食。
74.权利要求58的方法，其中所述疾病或病症与线粒体功能障碍有关。
75.权利要求74的方法，其中所述与线粒体功能障碍有关的疾病或病症是弗里德赖希氏共济失调。
76.权利要求58的方法，其中所述疾病或病症是慢性疼痛。
77.权利要求58的方法，其中所述疾病或病症是神经性疼痛。
78.一种抑制一氧化氮产生的方法，其包括给有此需要的患者施用足以在患者的一个或多个细胞中造成IFN-γ诱导的一氧化氮产生的抑制的量的权利要求1-57的化合物或组合物。
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