CN115087660A - 在c-17处具有基于氮的取代基的合成三萜类化合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

在一些方面，本公开提供了下式化合物：(I)和(II)，其中变量在本文中定义。还提供了其药物组合物。在一些方面，本文提供的化合物和组合物可以用作抗氧化炎症调节剂。在一些方面，本公开提供了方法，其中本文所描述的化合物和组合物用于治疗与炎症相关联的疾病和病症以及癌症。

Description

在C-17处具有基于氮的取代基的合成三萜类化合物及其使用 方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年10月9日提交的美国临时申请第63/198,310号、于2019年12月19日提交的美国临时申请第62/950,927号和于2019年12月19日提交的美国临时申请第62/950,919号的优先权权益，所有所述美国临时申请的全部内容特此以引用的方式并入。

技术领域

本发明总体上涉及生物学、化学和医学领域。更具体地，本发明涉及用于治疗和预防疾病和病症，如与氧化应激和炎症相关联的疾病和病症的化合物、组合物和方法。

背景技术

天然存在的三萜类化合物齐墩果酸的抗炎和抗增殖活性已通过化学修饰得到提高。例如，已开发出2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸(CDDO)和相关化合物(Honda等人，1997；Honda等人，1998；Honda等人，1999；Honda等人，2000a；Honda等人，2000b；Honda等人，2002；Suh等人，1998；Suh等人，1999；Place等人，2003；Liby等人，2005；以及美国专利7,915,402；7,943,778；8,071,632；8,124,799；8,129,429；8,338,618、8,993,640、9,701,709、9,512,094和9,889,143)。已在临床上就治疗癌症和慢性肾病评估了甲基酯甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)(CDDO-Me)(Pergola等人，2011；Hong等人，2012)。

齐墩果酸的合成三萜类化合物类似物也被证明是细胞炎性过程的抑制剂，如IFN-γ在小鼠巨噬细胞中诱导诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)，以及Honda等人(2002)。另一种三萜类化合物桦木酸的合成衍生物也已被证明会抑制细胞炎性过程，尽管这些化合物还没有被广泛表征(Honda等人，2006)。这些合成三萜类化合物分子的药理学很复杂。来自齐墩果酸的化合物已被证明会影响多种蛋白质靶标的功能，从而调节与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的若干种重要细胞信号传导通路的活性(例如，Dinkova-Kostova等人，2005；Ahmad等人，2006；Ahmad等人，2008；Liby等人，2007a)。桦木酸的衍生物虽然显示出相当的抗炎性质，但与OA衍生的化合物相比，其药理学似乎也存在显著差异(Liby等人，2007b)。鉴于已知三萜类化合物衍生物的生物活性谱各不相同，并且考虑到可以使用具有强抗氧化和抗炎作用的化合物治疗或预防的疾病种类繁多，以及这些疾病中未满足的医疗需求程度很高，期望合成用于治疗一种或多种适应症的具有不同结构的新化合物，所述化合物可以具有改进的生物活性谱。

发明内容

本公开提供了具有抗炎和/或抗氧化性质的新型合成三萜类化合物衍生物、其药物组合物、所述新型合成三萜类化合物衍生物、其药物组合物的制造方法和所述新型合成三萜类化合物衍生物、其药物组合物的使用方法。在一些实施方案中，所述合成三萜类化合物衍生物具有直接连接或通过亚甲基连接到C17位置的氮原子。在一些实施方案中，所述氮原子是杂环烷基或杂芳基的一部分。在一些实施方案中，所述氮原子是如酰胺基等非环状基团的一部分。

在一些方面，本公开提供了下式化合物：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₂和R₁一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

一种下式化合物：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₂和R₁一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₂和R₁一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₂和R₁一起如以下所定义；并且

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

n为0、1、2或3；

R_a为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

原子a与b之间的键为单键或双键；

m为0、1、2或3；并且

X₁为-CH₂-、-O-或-N(R_b)-，其中：

R_b为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

p为0或1；

q为0或1；并且

X₂为-CH₂-、-O-或-N(R_e)-，其中：

R_e为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

n为0、1、2或3；

R_a为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

原子a与b之间的键为单键或双键；

m为0、1、2或3；并且

X₁为-CH₂-、-O-或-N(Rb)-，其中：

R_b为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

p为0或1；

q为0或1；并且

X₂为-CH₂-、-O-或-N(R_e)-，其中：

R_e为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；或

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

n为0、1、2或3；

R_a为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

原子a与b之间的键为单键或双键；

m为0、1、2或3；并且

X₁为-CH₂-、-O-或-N(Rb)-，其中：

R_b为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

p为0或1；

q为0或1；并且

X₂为-CH₂-、-O-或-N(R_e)-，其中：

R_e为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；以及

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，R₃为氢。在其它实施方案中，R₃为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₃为烷基_(C≤8)，如甲基。在一些实施方案中，R₃′为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₃′为烷基_(C≤8)，如甲基。在一些实施方案中，R₆为羟基。在其它实施方案中，R₆为氢。

在一些实施方案中，R₁为氢；或烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

在一些实施方案中，R₁为烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

在一些实施方案中，R₁为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

在一些实施方案中，R₁为氢、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

在一些实施方案中，R₁为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

在一些实施方案中，R₁为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

在一些实施方案中，R₁为氢、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

在一些实施方案中，R₁为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₁为氢。在其它实施方案中，R₁为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₁为烷基_(C≤8)，如甲基。在其它实施方案中，R₁为单价氨基保护基团，如叔丁氧基羰基。

在一些实施方案中，R₂为经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

在一些实施方案中，R₂为烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

在一些实施方案中，R₂为烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

在一些实施方案中，R₂为经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

在一些实施方案中，R₂为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₂为烷基_(C≤8)，如甲基。在其它实施方案中，R₂为经取代的烷基_(C≤8)，如1-羟基乙-2-基。在一些实施方案中，R_c为氢。在其它实施方案中，R_c为单价氨基保护基团，如叔丁氧基羰基。在仍其它实施方案中，R_c为酰基_(C≤8)或经取代的酰基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R_c为经取代的酰基_(C≤8)，如三氟乙酰基。在一些实施方案中，R_d为氢。在一些实施方案中，R₄为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₄为烷基_(C≤8)，如甲基或乙基。在另外的实施方案中，所述R₄为甲基，进一步地，其中所述甲基基本上为三氘甲基。在仍另外的实施方案中，在三个位置中的每个位置处氘的同位素富集大于90％。在其它实施方案中，R₄为经取代的烷基_(C≤8)，如1，1-二氟乙-1-基、二氟甲基或氟甲基。在仍其它实施方案中，R₄为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₄为环烷基_(C≤8)，如环丙基。在又其它实施方案中，R₄为烷氧基_(C≤8)或经取代的烷氧基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₄为烷氧基_(C≤8)，如叔丁氧基。在其它实施方案中，R₄为烷基氨基_(C≤8)或经取代的烷基氨基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₄为烷基氨基_(C≤8)，如甲基氨基。在仍其它实施方案中，R₄为烯基_(C≤8)或经取代的烯基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₄为烯基_(C≤8)，如乙烯基。

在一些实施方案中，R₅为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₅为烷基_(C≤8)，如甲基或乙基。在仍另外的实施方案中，R₅为甲基，进一步地，其中所述甲基基本上为三氘甲基。在又另外的实施方案中，在三个位置中的每个位置处氘的同位素富集大于90％。在其它实施方案中，R₅为经取代的烷基_(C≤8)，如1，1-二氟乙-1-基、二氟甲基或氟甲基。在仍其它实施方案中，R₅为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₅为环烷基_(C≤8)，如环丙基。在又其它实施方案中，R₅为烷基氨基_(C≤8)或经取代的烷基氨基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₅为烷基氨基_(C≤8)，如甲基氨基。在其它实施方案中，R₅为烯基_(C≤8)或经取代的烯基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₅为烯基_(C≤8)，如乙烯基。

在一些实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或经取代的N-杂环烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为N-杂芳基_(C≤8)或经取代的N-杂芳基_(C≤8)。在仍另外的实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为N-杂芳基_(C≤8)，如3，5-二甲基吡唑-1-基、三唑-1-基、4-甲基三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、4H-1，2，4-三唑-4-基、吡唑-1-基、四唑-1-基或咪唑-1-基。在其它实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为经取代的N-杂芳基_(C≤8)，如4-甲基氨基甲酰基-三唑-1-基、4-(羟甲基)三唑-1-基、4-(氟甲基)三唑-1-基、4-(二氟甲基)三唑-1-基、5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基或3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基。

在仍其它实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为N-杂环烷基_(C≤8)或经取代的N-杂环烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为N-杂环烷基_(C≤8)，如噁唑烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基或

在又其它实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，如咪唑烷-2-酮-1-基、3-甲基咪唑烷-2-酮-1-基、噁唑烷-2-酮-3-基、氮杂环丁烷-2-酮-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、3-氧代氮杂环丁烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、5-氧代吡唑烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷-1-基、2-氧代噁唑烷-3-基、2-氧代噁唑-3(2H)-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基、3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基、4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基或4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基。在一些实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基。

在一些实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为下式基团：

其中：

n为0、1、2或3；

R_a为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

在一些实施方案中，n为0或1。在另外的实施方案中，n为0。在一些实施方案中，R_a为氢。在一些实施方案中，所述-NR₁R₂基团为3-氧代吡唑烷-1-基或5-氧代吡唑烷-1-基。在其它实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，如下式基团：

其中：

原子a与b之间的键为单键或双键；

m为0、1、2或3；并且

X₁为-CH₂-、-O-或-N(R_b)-，其中：

R_b为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

在仍其它实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，如下式基团：

其中：

p为0或1；

q为0或1；并且

X₂为-CH₂-、-O-或-N(R_e)-，其中：

R_e为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

在一些实施方案中，原子a与b之间的所述键为单键。在其它实施方案中，原子a与b之间的所述键为双键。在一些实施方案中，所述m为0或1。在另外的实施方案中，所述m为0。在一些实施方案中，X₁为-O-。在其它实施方案中，X₁为-N(R_b)-。在一些实施方案中，R_b为氢。在其它实施方案中，R_b为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在另外的实施方案中，R_b为烷基_(C≤8)，如甲基。在一些实施方案中，R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基。

在一些实施方案中，所述化合物被进一步定义为：

或这些式中的任何一个的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物被进一步定义为：

或这些式中的任何一个的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物被进一步定义为：

在一些实施方案中，所述化合物被进一步定义为：

或这些式中的任何一个的药学上可接受的盐。

在其它方面，本公开提供了下式化合物：

或这些式中的任何一个的药学上可接受的盐。

在仍其它方面，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包括：

(A)本公开的化合物；以及

(B)赋形剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物被调配用于口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐带内、阴道内、静脉内、囊内、玻璃体内、脂质体、局部(locally)、粘膜、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局部(topically)、经颊、经皮、阴道、在乳膏中、在脂质组合物中、通过导管、通过灌洗、通过连续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部递送或通过局部灌注施用。在另外的实施方案中，所述药物组合物被调配用于口服施用。在其它实施方案中，所述药物组合物被调配用于通过注射施用。在仍其它实施方案中，所述药物组合物被调配用于动脉内施用、肌肉内施用、腹膜内施用或静脉内施用。在又其它实施方案中，所述药物组合物被调配用于局部施用。在另外的实施方案中，所述药物组合物被调配用于局部施用于皮肤或眼睛。在一些实施方案中，所述药物组合物被调配为单位剂量。

在又其它方面，本公开提供了治疗或预防有需要的患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的本公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物，如人。在一些实施方案中，所述疾病或病症是与炎症和/或氧化应激相关联的病状。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是心血管疾病，如动脉粥样硬化。在一些实施方案中，所述疾病或病症是自身免疫性疾病，如克罗恩氏病(Crohn′s disease)、类风湿性关节炎、狼疮或牛皮癣。在一些实施方案中，所述疾病或病症是神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、肌萎缩性侧索硬化症或亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)。在一些实施方案中，所述疾病或病症是慢性肾病、糖尿病、粘膜炎、炎性肠病、皮炎、脓毒症、缺血再灌注损伤、流感、骨关节炎、骨质疏松症、胰腺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、多发性硬化症、肌营养不良、恶病质或移植物抗宿主疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是眼病，如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性或视网膜病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是神经性或神经精神性的，如精神分裂症、抑郁症、双相障碍、癫痫、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、自闭症或神经性厌食症。在一些实施方案中，所述疾病或病症与线粒体功能障碍相关联，如弗里德赖希氏共济失调(Friedreich′sataxia)。在一些实施方案中，所述疾病或病症是慢性疼痛，如神经病理性疼痛。

在其它方面，本公开提供了抑制一氧化氮产生的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的本公开的化合物或组合物，所述一定量的本公开的化合物或组合物足以引起对所述患者的一个或多个细胞中IFN-γ诱导的一氧化氮产生的抑制。

本发明的其它目的、特征和优点将从以下详细描述中变得清楚。然而，应当理解尽管详细描述和具体实施例表示本发明的特定实施方案，但是它们仅以说明的方式给出，因为根据此详细描述，处于本发明的精神和范围内的不同变化和修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见的。请注意，不能仅因为特定化合物属于一个特定的通式，就意味着其不能又属于另一个通式。

具体实施方式

本文公开了具有抗氧化和/或抗炎性质的新化合物和组合物、所述化合物和组合物的制造方法以及所述化合物和组合物的使用方法，包含用于治疗和/或预防疾病。

I.本发明的化合物

本发明的化合物(也称为“合成三萜类化合物衍生物”、“本公开的化合物”或“本文公开的化合物”)在例如上文、发明内容部分、下文的实施例、表1以及在下文的权利要求中示出。所述化合物可以使用实施例部分中概述的合成方法制备。可以使用本领域技术人员应用的有机化学原理和技术进一步修改和优化这些方法。例如，在Smith，《玛奇高等有机化学：反应、机理和结构(March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)》，(2013)中教导了此类原理和技术，所述文献通过引用并入本文。另外，可以使用本领域技术人员所应用的过程化学的原理和技术进一步修改和优化合成方法以用于制备、中试规模或大规模生产(无论是分批生产还是连续生产)。例如，在Anderson，《实用过程研究与开发——有机化学家指南(Practical Process Research&Development-AGuide for Organic Chemists)》(2012)中教导了此类原理和技术，所述文献通过引用并入本文。

表1：本文提供的合成三萜类化合物衍生物和所选比较化合物的实例

在一些实施方案中，本发明的所有化合物可以用于预防和治疗本文或以其它方式讨论的一种或多种疾病或病症。在一些实施方案中，本文表征或例示为中间体、代谢物和/或前药的化合物中的一种或多种化合物也可用于预防和治疗一种或多种疾病或病症。如此，除非明确地陈述为相反情况，否则本发明的所有化合物都被认为是被考虑用作活性药物成分(API)的“活性化合物”和“治疗化合物”。人或牲畜使用的实际适用性通常使用临床试验方案和监管程序的组合来确定，如由食品和药物管理局(FDA)管理的那些。在美国，FDA负责通过确保人和兽用药物、疫苗和其它生物产品以及医疗装置的安全性、有效性、质量和保护措施来保护公众健康。

在一些实施方案中，本发明的化合物具有以下优点：与现有技术中已知的化合物相比，所述化合物可以更有效、毒性更小、作用时间更长、效力更大、产生的副作用更少、更容易吸收、代谢更稳定、更亲脂、更亲水和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质，无论是否用于或以其它方式用于本文所描述的适应症。

用于表示本发明的化合物的化学式通常仅示出可能的若干种不同互变异构体之一。例如，已知许多类型的酮基与对应的烯醇基平衡地存在。类似地，许多类型的亚胺基与烯胺基平衡地存在。无论针对给定化合物描述了哪种互变异构体，并且无论哪种互变异构体最普遍，给定化学式的所有互变异构体都是预期的。

另外，构成本发明的化合物的原子旨在包含此类原子的所有同位素形式。如本文所使用的，同位素包含具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般实例且不受限制，氢的同位素包含氚和氘，并且碳的同位素包含¹³C和¹⁴C。

在一些实施方案中，本发明的化合物以前药形式存在。由于已知前药可提高药物的许多期望的质量(例如，溶解度、生物利用度、制造等)，因此如果期望，本发明的一些方法中采用的化合物以前药形式递送。因此，本发明考虑了本发明的化合物的前药以及递送前药的方法。本发明中采用的化合物的前药可以通过以这样的方式修饰化合物中存在的官能团来制备，即使得修饰物在常规操控中或在体内断裂为母体化合物。因此，前药包含例如本文所描述的化合物，其中羟基、氨基或羧基与任何基团键合，当将前药施用于患者时，分别断裂形成羟基、氨基或羧酸。

在一些实施方案中，本发明的化合物以盐或非盐形式存在。关于盐形式，在一些实施方案中，形成本文提供的化合物的任何盐形式的一部分的特定阴离子或阳离子不是关键的，只要所述盐作为一个整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的另外的实例在《药用盐手册：性质和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，and Use)》(2002)中呈现，所述文献通过引用并入本文。

应当理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，所述有机化合物在所述溶剂中发生反应或从所述溶剂中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂化物”。在溶剂为水的情况下，所述复合物被称为“水合物”。还应当理解，许多有机化合物可以以多于一种固体形式存在，包含结晶和无定形形式。本文提供的化合物的所有固体形式，包含其任何溶剂化物都在本发明的范围内。

本发明具体地涉及以下条款：

1.一种下式化合物：

其中：

R₁和R₂各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式：或

R₁和R₂与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或经取代的N-杂环烷基_(C≤8)；并且

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

或其药学上可接受的盐。

2.根据条款1所述的化合物，其被进一步定义为：

其中：

R₁和R₂各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式：或

R₁和R₂与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或经取代的N-杂环烷基_(C≤8)；

或其药学上可接受的盐。

3.根据条款1所述的化合物，其中R₃为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

4.根据条款1或条款3中任一项所述的化合物，其中R₃为烷基_(C≤8)。

5.根据条款1、3和4中任一项所述的化合物，其中R₃为甲基。

6.根据条款1和3到5中任一项所述的化合物，其中R₃′为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

7.根据条款1和3到6中任一项所述的化合物，其中R₃′为烷基_(C≤8)。

8.根据条款1和3到7中任一项所述的化合物，其中R₃′为甲基。

9.根据条款1到8中任一项所述的化合物，其中R₁为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

10.根据条款1到9中任一项所述的化合物，其中R₁为氢。

11.根据条款1到9中任一项所述的化合物，其中R₁为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

12.根据条款1到9和11中任一项所述的化合物，其中R₁为烷基_(C≤8)。

13.根据条款l到9、11和12中任一项所述的化合物，其中R₁为甲基。

14.根据条款1到13中任一项所述的化合物，其中R₂为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

15.根据条款1到14中任一项所述的化合物，其中R₂为氢。

16.根据条款1到14中任一项所述的化合物，其中R₂为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

17.根据条款1到14和16中任一项所述的化合物，其中R₂为烷基_(C≤8)。

18.根据条款1到14、16和17中任一项所述的化合物，其中R₂为甲基。

19.根据条款1到14和16中任一项所述的化合物，其中R₂为经取代的烷基_(C≤8)。

20.根据条款1到14、16和19中任一项所述的化合物，其中R₂为1-羟基乙-2-基。

21.根据条款1到13中任一项所述的化合物，其中R₄为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

22.根据条款1到13和21中任一项所述的化合物，其中R₄为烷基_(C≤8)。

23.根据条款1到13、21和22中任一项所述的化合物，其中R₄为甲基。

24.根据条款23所述的化合物，其中所述甲基基本上为三氘甲基。

25.根据条款24所述的化合物，其中在三个位置中的每个位置处氘的同位素富集大于90％。

26.根据条款1到13中任一项所述的化合物，其中R₄为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)。

27.根据条款1到13和26中任一项所述的化合物，其中R₄为环烷基_(C≤8)。

28.根据条款1到13、26和27中任一项所述的化合物，其中R₄为环丙基。

29.根据条款1到13中任一项所述的化合物，其中R₄为烷氧基_(C≤8)或经取代的烷氧基_(C≤8)。

30.根据条款1到13和29中任一项所述的化合物，其中R₄为烷氧基_(C≤8)。

31.根据条款1到13、29和30中任一项所述的化合物，其中R₄为叔丁氧基。

32.根据条款1到13中任一项所述的化合物，其中R₄为烷基氨基_(C≤8)或经取代的烷基氨基_(C≤8)。

33.根据条款1到13和32中任一项所述的化合物，其中R₄为烷基氨基_(C≤8)。

34.根据条款1到13、32和33中任一项所述的化合物，其中R₄为甲基氨基。

35.根据条款1到13中任一项所述的化合物，其中R₄为烯基_(C≤8)或经取代的烯基_(C≤8)。

36.根据条款1到13和35中任一项所述的化合物，其中R₄为烯基_(C≤8)。

37.根据条款1到13、35和36中任一项所述的化合物，其中R₄为乙烯基。

38.根据条款1到8中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或经取代的N-杂环烷基_(C≤8)。

39.根据条款1到8和38中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为N-杂芳基_(C≤8)或经取代的N-杂芳基_(C≤8)。

40.根据条款1到8、38和39中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为N-杂芳基_(C≤8)。

41.根据条款1到8和38到40中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为3，5-二甲基吡唑-1-基、三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、吡唑-1-基、四唑-1-基或咪唑-1-基。

42.根据条款1到8和38中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为N-杂环烷基_(C≤8)或经取代的N-杂环烷基_(C≤8)。

43.根据条款1到8、38和42中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为N-杂环烷基_(C≤8)。

44.根据条款1到8、38、42和43中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为噁唑烷-3-基或

45.根据条款1到8、38和42中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为经取代的N-杂环烷基_(C≤8)。

46.根据条款1到8、38、42和45中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为咪唑烷-2-酮-1-基、3-甲基咪唑烷-2-酮-1-基、噁唑烷-2-酮-3-基、氮杂环丁烷-2-酮-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基或3，3-二氟氮杂环丁烷1-基。

47.根据条款1到46中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

或这些式中的任何一个的药学上可接受的盐。

48.根据条款1到46中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

或这些式中的任何一个的药学上可接受的盐。

49.一种下式化合物：

其中：

R₁和R₂与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或经取代的N-杂环烷基_(C≤8)；并且

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

或其药学上可接受的盐。

50.根据条款49所述的化合物，其被进一步定义为：

其中：

R₁和R₂与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或经取代的N-杂环烷基_(C≤8)；

或其药学上可接受的盐。

51.根据条款49所述的化合物，其中R₃为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

52.根据条款49或条款51中任一项所述的化合物，其中R₃为烷基_(C≤8)。

53.根据条款49、51和52中任一项所述的化合物，其中R₃为甲基。

54.根据条款49和51到53中任一项所述的化合物，其中R₃′为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

55.根据条款49和51到54中任一项所述的化合物，其中R₃′为烷基_(C≤8)。

56.根据条款49和51到55中任一项所述的化合物，其中R₃′为甲基。

57.根据条款49到56中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为N-杂环烷基_(C≤8)或经取代的N-杂环烷基_(C≤8)。

58.根据条款49到57中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为经取代的N-杂环烷基_(C≤8)。

59.根据条款49到58中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为吡咯烷-2-酮-1-基。

60.根据条款49到59中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

或这些式中的任何一个的药学上可接受的盐。

61.一种药物组合物，其包括：

(A)根据条款1到60中任一项所述的化合物；以及

(B)赋形剂。

62.根据条款61所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐带内、阴道内、静脉内、囊内、玻璃体内、脂质体、局部、粘膜、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局部、经颊、经皮、阴道、在乳膏中、在脂质组合物中、通过导管、通过灌洗、通过连续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部递送或通过局部灌注施用。

63.根据条款62所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于口服施用。

64.根据条款62所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于通过注射施用。

65.根据条款64所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于动脉内施用、肌肉内施用、腹膜内施用或静脉内施用。

66.根据条款62所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于局部施用。

67.根据条款66所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于局部施用于皮肤或眼睛。

68.根据条款61到67中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配为单位剂量。

69.一种治疗或预防有需要的患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的根据条款1到68中任一项所述的化合物或组合物。

70.根据条款69所述的方法，其中所述患者是哺乳动物。

71.根据条款70所述的方法，其中所述患者是人。

72.根据条款69所述的方法，其中所述疾病或病症是与炎症和/或氧化应激相关联的病状。

73.根据条款69所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。

74.根据条款69所述的方法，其中所述疾病或病症是心血管疾病。

75.根据条款74所述的方法，其中所述心血管疾病是动脉粥样硬化。

76.根据条款69所述的方法，其中所述疾病或病症是自身免疫性疾病。

77.根据条款76所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是克罗恩氏病、类风湿性关节炎、狼疮或牛皮癣。

78.根据条款69所述的方法，其中所述疾病或病症是神经退行性疾病。

79.根据条款78所述的方法，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症或亨廷顿氏病。

80.根据条款69所述的方法，其中所述疾病或病症是慢性肾病、糖尿病、粘膜炎、炎性肠病、皮炎、脓毒症、缺血再灌注损伤、流感、骨关节炎、骨质疏松症、胰腺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、多发性硬化症、肌营养不良、恶病质或移植物抗宿主疾病。

81.根据条款69所述的方法，其中所述疾病或病症是眼病。

82.根据条款81所述的方法，其中所述眼病是葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性或视网膜病。

83.根据条款69所述的方法，其中所述疾病或病症是神经精神性的。

84.根据条款83所述的方法，其中所述神经精神性疾病或病症是精神分裂症、抑郁症、双相障碍、癫痫、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、自闭症或神经性厌食症。

85.一种抑制一氧化氮产生的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的根据条款1到68所述的化合物或组合物，所述一定量的所述化合物或组合物足以引起对所述患者的一个或多个细胞中IFN-γ诱导的一氧化氮产生的抑制。

II.生物活性

实施例3中的表10中示出了本公开的化合物中的若干种化合物对IFNγ诱导的NO产生的抑制的测定结果。关于此测定的细节在下面的实施例部分中提供。

在一些实施方案中，与其它三萜类化合物，如美国专利第7,943,778号、第7,915,402号和第8,124,799号中公开的那些相比，本公开的化合物表现出改善的一氧化氮抑制，所有所述文献通过引用并入本文。例如，T3表现出0.44nM的NO IC₅₀，相对于RTA402，其活性是63170(8.45nM；参见美国专利第8,124,799号和下表2)的29倍以上。

表2：T3和63170的结构和NO活性。

另外，T53表现出0.38nM的NO IC₅₀，相对于RTA402，其活性是63189(7.20nM；参见美国专利第8,124,799号和下表3)的19倍以上。

表3：T53和63189的结构和NO活性。

此外，T16表现出0.37nM的NO IC₅₀，相对于RTA 402，其活性是63183(4nM；参见美国专利第8,124,799号和下表4)的6倍以上。

表4：T16和63183的结构和NO活性。

又进一步地，T8表现出0.46nM的NO IC₅₀，相对于RTA 402，其活性是63172(21.57nM；参见美国专利第8,124,799号和下表5)的约37倍。

表5：T8和63172的结构和NO活性。

进一步地，T4表现出0.51nM的NO IC₅₀，相对于RTA 402，其活性是63236(143.1nM；参见美国专利第8,124,799号和下表6)的220倍以上，并且相对于RTA 402，其活性是63866(1.43nM；参见美国专利第9,290,536号和下表6)的约4.5倍。

表6：T4、63236、63866的结构和NO活性。

仍进一步地，T36表现出1.96nM的NO IC₅₀，相对于RTA402，其活性是63229(＞200nM；参见美国专利第7,915,402号和下表7)的98.5倍以上。

表7：T36和63229的结构和NO活性。

又进一步地，T35表现出1.30nM的NO IC₅₀，相对于RTA 402，其活性是CC4(3.75nM；参见美国专利第8,124,799号的化合物63169和下表8)的将近4倍。T36表现出1.96nM的NOIC₅₀，相对于RTA 402，其活性是CC4的约3.1倍。T43表现出2.68nM的NO IC₅₀，相对于RTA402，其活性是CC4的约3.7倍。

表8：T35、T36、T43和CC4的结构和NO活性。

又进一步地，T18表现出0.92nM的NO IC₅₀，相对于RTA 402，其活性是CC2(3.15nM；参见下表9)的两倍以上。T19表现出1.11nM的NO IC₅₀，相对于RTA 402，其活性是CC2的约1.6倍。T48表现出2.50nM的NO IC₅₀，相对于RTA 402，其活性是CC2的约1.3倍。

表9：T18、T19、T48和CC2的结构和NO活性。

在一些实施方案中，本公开的化合物相对于已知化合物表现出降低的细胞色素P4503A4(CYP3A4)抑制。CYP3A4是体内重要的酶，其氧化小的外来有机分子(异型生物质)，如毒素或药物，使得其可以从体内排出。CYP3A4的调节可能会放大或削弱由CYP3A4修饰的药物的作用。抑制CYP3A4可能会产生负面影响(例如降低药物清除率、放大药物作用和/或增加药物-药物相互作用的可能性)并可能使给药复杂化。因此，不抑制CYP3A4的药物往往更受期望。然而，在一些应用中，可能需要抑制CYP3A4，如为了增强药物或另一种共同施用的药物的作用。实施例4的表11中示出了本公开的化合物中的若干种化合物的CYP3A4抑制的测定结果。

III.与炎症和/或氧化应激相关联的疾病

炎症是一种提供对传染性或寄生生物的抵抗力并修复受损组织的生物过程。炎症的特征通常在于局部血管舒张、发红、肿胀和疼痛，白细胞募集到感染或损伤部位，产生如TNF-α和IL-1等炎性细胞因子，以及产生如过氧化氢、超氧化物和过氧亚硝酸盐等活性氧或氮物质。在炎症的后期阶段，组织重塑、血管生成和疤痕形成(纤维化)可能作为伤口愈合过程的一部分发生。在正常情况下，炎性应答受到调节并且是暂时的，并且一旦感染或损伤得到充分处理，炎性应答就会以协调的方式消退。然而，如果调节机制失效，则急性炎症会变得过度并危及生命。可替代地，炎症可能变为慢性并导致累积的组织损伤或全身性并发症。至少基于以上呈现的证据，本发明的化合物可以用于治疗或预防炎症或与炎症相关联的疾病。

许多严重和顽固性人类疾病涉及炎性过程的失调，包含如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病等疾病，所述疾病传统上不被视为炎性病状。在癌症的情况下，炎性过程与肿瘤形成、进展、转移和对疗法的抗性有关。长期以来被认为是脂质代谢紊乱的动脉粥样硬化现在被认为主要是一种炎性病状，其中激活的巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块的形成和最终破裂中起重要作用。炎性信号传导通路的激活也已被证明在胰岛素抗性的发展以及与糖尿病高血糖相关联的外周组织损伤中发挥作用。如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐等活性氧物质和活性氮物质的过量产生是炎性病状的特点。已经报道了在多种疾病中过氧亚硝酸盐产生失调的证据(Szabo等人，2007；Schulz等人，2008；Forstermann，2006；Pall，2007)。

如类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣和多发性硬化症等自身免疫性疾病涉及受影响组织中炎性过程的不适当和慢性激活，这是由于免疫系统中自身与非自身识别和应答机制的功能障碍引起的。在如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病等神经退行性疾病中，神经损伤与小胶质细胞的激活和如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等促炎性蛋白的水平升高有关。如肾衰竭、心力衰竭、肝脏衰竭和慢性阻塞性肺病等慢性器官衰竭与慢性氧化应激和炎症的存在密切相关联，导致纤维化的发展和器官功能的最终丧失。在主要和次要血管内形成的一层血管内皮细胞中的氧化应激会导致内皮功能障碍，并被认为是全身性心血管疾病、糖尿病并发症、慢性肾病和其它形式器官衰竭以及其它一些与衰老相关的疾病，包含中枢神经系统和视网膜的退行性疾病的发展的重要促因。

许多其它病症涉及受影响组织中的氧化应激和炎症，包含炎性肠病；炎性皮肤病；与放射疗法和化学疗法有关的粘膜炎；眼病，如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性和各种形式的视网膜病；移植失败和排斥；缺血再灌注损伤；慢性疼痛；骨骼和关节的退行性病状，包含骨关节炎和骨质疏松症；哮喘和囊性纤维化；癫痫症；以及神经精神性病状，包含精神分裂症、抑郁症、双相障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍和进食障碍，如神经性厌食症。炎性信号传导通路的失调被认为是肌肉萎缩疾病(包含肌营养不良)和各种形式的恶病质的病理学的主要因素。

多种危及生命的急性病症还涉及失调的炎性信号传导，包含涉及胰腺、肾脏、肝脏或肺的急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠状动脉综合征、中风、感染性休克、创伤、严重烧伤和过敏性反应。

传染病的许多并发症还涉及炎性应答的失调。虽然炎性应答可以杀死入侵的病原体，但过度的炎性应答也可能具有相当大的破坏性，并且在一些情况下可能是受感染组织损伤的主要原因。此外，过度的炎性应答也可能由于如TNF-α和IL-1等炎性细胞因子过度产生而导致全身性并发症。这被认为是严重流感、严重急性呼吸综合征和脓毒症引起的死亡的一个因素。

iNOS或环氧合酶-2(COX-2)的异常或过度表达与许多疾病过程的发病机制有关。例如，很明显，NO是强效诱变剂(Tamir和Tannebaum，1996)，并且一氧化氮也可以激活COX-2(Salvemini等人，1994)。此外，由致癌物氧化偶氮甲烷诱导的大鼠结肠肿瘤中iNOS显著增加(Takahashi等人，1997)。齐墩果酸的一系列合成三萜类化合物类似物被证明是细胞炎性过程的强效抑制剂，如IFN-γ在小鼠巨噬细胞中诱导诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)以及Honda等人(2002)，所有所述文献均通过引用并入本文。

一方面，本文公开的化合物的特征在于其能够抑制由暴露于γ-干扰素诱导的巨噬细胞衍生的RAW 264.7细胞中一氧化氮的产生。所述化合物的特征进一步在于其能够诱导如NQO1等抗氧化蛋白的表达，并降低如COX-2等促炎性蛋白和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达。这些性质与治疗多种涉及氧化应激和炎性过程的失调的疾病和病症有关，所述疾病和病症包含癌症、由局部或全身暴露于电离辐射引起的并发症、由放射疗法或化学疗法引起的粘膜炎、自身免疫性疾病、心血管疾病，包含动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、急性和慢性器官衰竭，包含肾衰竭和心力衰竭、呼吸疾病、糖尿病和糖尿病并发症、严重过敏、移植排斥、移植物抗宿主疾病、神经退行性疾病、眼睛和视网膜疾病、急性和慢性疼痛，包含神经病理性疼痛、退行性骨病，包含骨关节炎和骨质疏松症、炎性肠病、皮炎和其它皮肤病、脓毒症、烧伤、癫痫症和神经精神性病症。

在不受理论束缚的情况下，据信抗氧化/抗炎Keap1/Nrf2/ARE通路的激活与本文公开的化合物的抗炎和抗癌性质二者有关。

另一方面，本文公开的化合物可以用于治疗患有由一个或多个组织中的氧化应激水平升高引起的病状的受试者。氧化应激是由异常高水平或长期一定水平的活性氧物质引起的，所述活性氧物质如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐(由一氧化氮和超氧化物反应形成)。氧化应激可能伴有急性或慢性炎症。氧化应激可能由线粒体功能障碍、如巨噬细胞和嗜中性粒细胞等免疫细胞的激活、剧烈暴露于如电离辐射或细胞毒性化学疗法药剂(例如，多柔比星(doxorubicin))等外部试剂、创伤或其它急性组织损伤、缺血/再灌注、循环不良或贫血、局部或全身性缺氧或高氧、炎性细胞因子和其它炎症相关蛋白水平升高和/或如高血糖或低血糖等其它异常生理状态引起。

在许多此类病状的动物模型中，刺激诱导型血红素加氧酶(HO-1)(Nrf2通路的靶基因)的表达已被证明具有显著的治疗效果，包含心肌梗塞、肾衰竭、移植失败和排斥、中风、心血管疾病和自身免疫性疾病的模型(例如，Sacerdoti等人，2005；Abraham和Kappas，2005；Bach，2006；Araujo等人，2003；Liu等人，2006；Ishikawa等人，2001；Kruger等人，2006；Satoh等人，2006；Zhou等人，2005；Morse和Choi，2005；Morse和Choi，2002)。这种酶将游离血红素分解成铁、一氧化碳(CO)和胆绿素(随后转化为强效的抗氧化分子胆红素)。

另一方面，本发明的化合物可以用于预防或治疗由炎症加剧的氧化应激引起的急性和慢性组织损伤或器官衰竭。属于此类别的疾病的实例包含：心力衰竭、肝脏衰竭、移植失败和排斥、肾衰竭、胰腺炎、纤维化肺病(囊性纤维化、COPD和特发性肺纤维化等)、糖尿病(包含并发症)、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、青光眼、中风、自身免疫性疾病、自闭症、黄斑变性和肌营养不良。例如，在自闭症的情况下，研究表明中枢神经系统中氧化应激的增加可能导致所述疾病的发展(Chauhan和Chauhan，2006)。

证据还将氧化应激和炎症与中枢神经系统的许多其它病症的发展和病理学联系起来，所述病症包含如精神病、重度抑郁症和双相障碍等精神性病症；如癫痫等癫痫症；如偏头痛、神经病理性疼痛或耳鸣等疼痛和感觉综合征；以及如注意力缺陷障碍等行为综合征。参见例如，Dickerson等人，2007；Hanson等人，2005；Kendall-Tackett，2007；Lencz等人，2007；Dudhgaonkar等人，2006；Lee等人，2007；Morris等人，2002；Ruster等人，2005；McIver等人，2005；Sarchielli等人，2006；Kawakami等人，2006；Ross等人，2003，所有所述文献通过引用并入本文。例如，炎性细胞因子(包含TNF、干扰素-γ和IL-6)水平升高与重度精神疾病相关联(Dickerson等人，2007)。小胶质细胞的激活也与重度精神疾病有关。因此，下调炎性细胞因子和抑制小胶质细胞的过度激活可能对患有精神分裂症、重度抑郁症、双相障碍、自闭症谱系障碍和其它神经精神性病症的患者有益。

因此，在仅涉及氧化应激或由炎症加剧的氧化应激的病理中，治疗可以包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物，如上文或贯穿本说明书所描述的那些。可以在可预测的氧化应激状态(例如，器官移植或向癌症患者施用放射疗法)之前预防性地施用治疗，或者可以在涉及已确定的氧化应激和炎症的情况下治疗性地施用治疗。

本文公开的化合物通常可以用于治疗炎性病状，如脓毒症、皮炎、自身免疫性疾病和骨关节炎。一方面，本发明的化合物可以用于治疗炎性疼痛和/或神经病理性疼痛，例如，通过诱导Nrf2和/或抑制NF-κB。

在一些实施方案中，本文公开的化合物可以用于治疗和预防疾病，如癌症、炎症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化症、自闭症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩氏病和牛皮癣、炎性肠病，发病机制被认为涉及一氧化氮或前列腺素的过量产生的以及病理仅涉及氧化应激或由炎症加剧的氧化应激的所有其它疾病。

炎症的另一方面是炎性前列腺素(如前列腺素E)的产生。这些分子促进血管舒张、血浆外渗、局部疼痛、体温升高和其它炎症症状。酶COX-2的诱导型形式与其产生相关联，并且在发炎组织中发现了高水平的COX-2。因此，抑制COX-2可以缓解许多炎症症状，并且许多重要的抗炎药(例如，布洛芬(ibuprofen)和塞来昔布(celecoxib))通过抑制COX-2活性发挥作用。然而，最近的研究表明，一类环戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如，15-脱氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的协调消退中发挥作用(例如，Rajakariar等人，2007)。COX-2也与环戊烯酮前列腺素的产生相关联。因此，抑制COX-2可能会干扰炎症的完全消退，从而可能会促进组织中激活的免疫细胞的持续存在并导致慢性“郁积型”炎症。这种效应可能是长期使用选择性COX-2抑制剂的患者心血管疾病发病率增加的原因。

一方面，本文公开的化合物可以用于通过选择性地激活调节氧化还原敏感性转录因子活性的蛋白质上的调节半胱氨酸残基(RCR)来控制细胞内促炎性细胞因子的产生。已显示cyPG激活RCR可启动促消退程序，其中抗氧化和细胞保护转录因子Nrf2的活性被有效诱导，并且促氧化和促炎性转录因子NF-κB和STAT的活性被抑制。在一些实施方案中，这增加了抗氧化和还原分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生并减少了氧化应激和促氧化和促炎性分子(iNOS、COX-2、TNF-α)的产生。在一些实施方案中，本发明的化合物可以通过促进炎症消退和限制对宿主的过度组织损伤来使发生炎性事件的细胞恢复到非炎性状态。

IV.药物调配物和施用途径

另一方面，为了向需要此类治疗的患者施用，药物调配物(也称为药物制剂、药物组合物、药物产品、药用产品、医药、药品或药物)包括治疗有效量的本文公开的化合物，所述化合物与一种或多种赋形剂和/或适合指定施用途径的药物载体一起调配。在一些实施方案中，本文公开的化合物以适合治疗人和/或牲畜患者的方式调配。在一些实施方案中，调配包括将本文公开的化合物中的一种或多种化合物与以下赋形剂中的一种或多种赋形剂混合或组合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。在一些实施方案中，例如，对于口服施用，药物调配物可以被压片或包封。在一些实施方案中，可以将化合物溶解或浆化于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。在一些实施方案中，药物调配物可以经受药物操作，如灭菌，和/或可以含有药物载体和/或赋形剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、如脂质等包封剂、树状物、聚合物、如白蛋白等蛋白质、核酸和缓冲液。

药物调配物可以通过各种方法施用，例如，口服或通过注射(例如，皮下、静脉内和腹膜内)。根据施用途径，本文公开的化合物可以包被在材料中，以保护所述化合物免受酸和可能使所述化合物失活的其它自然条件的作用。为了通过除肠胃外施用之外的方式施用活性化合物，可能有必要用防止其失活的材料包被所述化合物或与所述化合物共同施用。在一些实施方案中，可以在合适的载体，例如脂质体或稀释剂中向患者施用活性化合物。药学上可接受的稀释剂包含盐水和水性缓冲溶液。脂质体包含水包油包水CGF乳液以及常规脂质体。

本文公开的化合物也可以肠胃外、腹膜内、脊柱内或脑内施用。可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中以及在油中制备分散体。在平常的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防止微生物生长的防腐剂。

适于注射使用的药物组合物包含无菌水溶液(水溶性时)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用如卵磷脂等包衣、通过在分散情况下保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，可以防止微生物的作用。在许多情况下，将优选的是在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇，如甘露糖醇和山梨糖醇。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝或明胶来实现。

本文公开的化合物可以口服施用，例如，与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起口服施用。所述化合物和其它成分也可以封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中，压缩成片剂，或直接掺入患者的饮食中。对于口服治疗施用，本文公开的化合物可以与赋形剂掺合并且以可摄入的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等形式使用。当然，组合物和制剂中的治疗化合物的百分比可以变化。此类药物调配物中治疗化合物的量使得将获得合适的剂量。

治疗化合物也可以局部施用于皮肤、眼睛、耳朵或粘膜。治疗化合物的局部施用可以包含将化合物调配为局部溶液、洗剂、乳膏、软膏、凝胶、泡沫、透皮贴剂或酊剂。当治疗化合物被调配用于局部施用时，所述化合物可以与一种或多种增加所述化合物通过其所施用于的组织的渗透性的药剂组合。在其它实施方案中，考虑将局部施用施用于眼睛。此类施用可以应用于角膜、结膜或巩膜的表面。在不希望受到任何理论束缚的情况下，据信施用于眼睛表面允许治疗化合物到达眼睛的后部。眼部局部施用可以被调配为溶液、悬浮液、软膏、凝胶或乳液。最后，局部施用还可以包含施用于粘膜，如口腔内部。此类施用可以直接施用于粘膜内的特定位置，如牙齿、痛处或溃疡。可替代地，如果期望局部递送到肺，可以通过吸入以干粉或气雾剂调配物形式施用治疗化合物。

在一些实施方案中，调配剂量单位形式的肠胃外组合物以便于剂量的施用和均一性可能是有利的。如本文所使用的，剂量单位形式是指适合作为待治疗患者的单位剂量的物理上离散单位；每个单位均含有经计算与所需药物载体缔合产生期望的治疗效果的预定量的治疗化合物。在一些实施方案中，本发明的剂量单位形式的规格由以下因素决定并且直接取决于以下因素：(a)治疗化合物的独特特性以及待实现的特定治疗效果，以及(b)混配用于治疗患者的所选病状的此类治疗化合物的领域中固有的限制。在一些实施方案中，活性化合物以足以治疗与患者病状相关联的病状的治疗有效剂量施用。例如，可以在动物模型系统中评估化合物的功效，所述动物模型系统可以预测治疗人类或其它动物的疾病的功效。

在一些实施方案中，治疗化合物的有效剂量范围可以从动物研究中为多种不同动物确定的有效剂量外推。在一些实施方案中，以mg/kg为单位的人体等效剂量(HED)可以根据以下公式计算(参见例如，Reagan-Shaw等人，《美国实验生物学会联合会期刊(FASEBJ.)》，22(3)：659-661，2008，所述文献通过引用并入本文)：

HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)×(动物K_m/人K_m)

在转换中使用K_m因子会导致基于体表面积(BSA)而不仅仅是体重的HED值。人和各种动物的K_m值是众所周知的。例如，平均60kg的人(BSA为1.6m²)的K_m为37，而20kg儿童(BSA0.8m²)的K_m为25。一些相关动物模型的K_m也是众所周知的，包含：小鼠K_m为3(假设重量为0.02kg并且BSA为0.007)；仓鼠K_m为5(假设重量为0.08kg并且BSA为0.02)；大鼠K_m为6(假设重量为0.15kg并且BSA为0.025)并且猴K_m为12(假设重量为3kg并且BSA为0.24)。

治疗组合物的精确量取决于从业者的判断并且对每个个体是特定的。尽管如此，计算出的HED剂量提供了通用指南。影响剂量的其它因素包含患者的身体和临床状态、施用途径、治疗的预期目标以及特定治疗调配物的效力、稳定性和毒性。

施用于患者的本公开的化合物或包括本公开的化合物的组合物的实际剂量可以由身体和生理因素确定，如所治疗动物的类型、年龄、性别、体重、病状的严重程度、被治疗的疾病类型、先前或同时进行的治疗干预、患者的自发病以及施用途径。这些因素可以由技术人员确定。负责施用的从业者通常会确定组合物中活性成分的浓度和个体患者的适当剂量。如果发生任何并发症，则可以由个别医师调整剂量。

在一些实施方案中，治疗有效量通常将在约0.001mg/kg到约1000mg/kg、约0.01mg/kg到约750mg/kg、约100mg/kg到约500mg/kg、约1mg/kg到约250mg/kg、约10mg/kg到约150mg/kg，每天一次或多次剂量施用，持续一天或若干天(当然取决于施用方式和上文讨论的因素)。其它合适的剂量范围包含每天1mg到10,000mg、每天100mg到10,000mg、每天500mg到10,000mg和每天500mg到1,000mg。在一些实施方案中，所述量小于每天10,000mg，范围为每天750mg到9,000mg。

在一些实施方案中，药物调配物中活性化合物的量为约2重量％到约75重量％。在这些实施方案中的一些中，所述量为约25重量％到约60重量％。

考虑了单剂量或多剂量的药剂。多剂量递送的期望的时间间隔可以由本领域普通技术人员采用不超过常规实验的方法来确定。例如，可以以大约12小时的间隔每天向患者施用两个剂量。在一些实施方案中，每天施用一次药剂。

可以按常规时间表施用药剂。如本文所使用的，常规时间表是指预定的指定时间段。常规时间表可以涵盖长度相同或不同的时间段，只要时间表是预定的即可。例如，常规时间表可以涉及每天两次、每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每月或其间的任何设定的天数或周数施用。可替代地，预定的常规时间表可以涉及在第一周每天两次施用，然后在若干个月内每天施用等。在其它实施方案中，本发明提供了可以口服的药剂并且其定时取决于或不取决于食物摄入。因此，例如，可以每天早上和/或每天晚上服用药剂，而不管患者何时已经进食或将要进食。

V.组合疗法

除了用作单一疗法之外，本公开的化合物还可以用于组合疗法中。在一些实施方案中，本公开的化合物可以与一种或多种促进CFTR正确折叠或组装的药剂(校正剂)或增强CFTR功能的药剂(增效剂)组合。例如，组合可以包含与一种或多种校正剂、一种或多种增效剂、校正剂和增效剂组合的本发明的化合物。在其它实例中，所述组合包含增强剂和仅本发明的化合物之一或者增强剂与本发明的化合物以及上述校正剂和增效剂的组合相组合。

在一些实施方案中，提供了组合疗法，其中本文公开的化合物与另一种CF治疗组合，例如，设计用于改善已到达细胞膜并且实现至少部分功能的CFTR的功能的化合物。此类化合物被称为CFTR增效剂，并且临床证明，第一种针对CF的疾病特异性疗法依伐卡托(ivacaftor)可改善具有若干个显著突变的患者的CFTR功能。防止CFTR错误折叠的化合物称为校正剂。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用于充当校正剂。通过组合两种校正剂或校正剂与增强剂来增强CF的治疗功效在本领域中是众所周知的，并且此类组合已被批准上市或目前正在临床试验中进行研究。三种药剂的组合也正在临床试验中进行研究。应该认识到，多联疗法(polytherapy)是或可能很快成为护理标准。在一些实施方案中，其它类别的CFTR调节剂，如增加CFTR稳态水平的“增强剂”，可能变得可用并且也可以用作多联疗法的一部分。

其它可能的组合对于熟练从业者将是显而易见的。在一些实施方案中，有效的组合疗法是用包含多种药剂的单一组合物或药理调配物，或用同时施用的两种或更多种不同的组合物或调配物来实现的，其中一种组合物包含本发明的化合物，而另一种包含一起或单独调配的另外的药剂。可替代地，在其它实施方案中，所述疗法在其它药剂治疗之前或之后，间隔从几分钟到几个月不等。

VI.定义

在化学基团的上下文中使用时：“氢”意指-H；“羟基”意指-OH；“氧代”意指＝O；“羰基”意指-C(＝O)-；“羧基”意指-C(＝O)OH(也写作-COOH或-CO₂H)；“卤基”独立地意指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意指-NH₂；“羟基氨基”意指-NHOH；“硝基”意指-NO₂；亚氨基意指＝NH；“氰基”意指-CN；“异氰基”意指-N＝C＝O；“叠氮基”意指-N₃；在单价上下文中，“磷酸盐”意指-OP(O)(OH)₂或其去质子化形式；在二价上下文中，“磷酸盐”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意指-SH；并且“硫代”意指＝S；“硫代羰基”意指-C(＝S)-；“磺酰基”意指-S(O)₂-；并且“亚磺酰基”意指-S(O)-。

在化学式的上下文中，符号“-”意指单键，“＝”意指双键，并且“≡”意指三键。符号“----”表示任选的键，如果存在的话，其为单键或双键。符号

表示单键或双键。因此，式

涵盖例如

并且应当理解，没有一个此类环原子形成多于一个双键的一部分。此外，应注意到共价键符号“-”，当连接一个或两个立构原子时，并不表示任何优选的立体化学。相反，它涵盖了所有立体异构体及其混合物。符号

在垂直穿过键绘制时(例如，针对甲基的

)表示所述基团的连接点。应注意，通常仅以这种方式为较大的基团识别连接点，以便帮助读者明确地识别连接点。符号

意指单键，其中连接到楔形厚端的基团“在页面外侧”。符号

意指单键，其中连接到楔形厚端的基团“在页面内侧”。符号

意指单键，其中双键(例如，E或Z)周围的几何形状未定义。因此这两种选项以及其组合都是预期的。本申请中所示结构的原子上的任何未定义的化合价都隐含地表示与所述原子键合的氢原子。碳原子上的粗点表示与所述碳连接的氢朝纸平面之外定向。

碳原子上的粗点表示与所述碳连接的氢朝纸平面之外定向。例如，以下两种描绘是等效的：

当变量被描绘为环系统上的“浮动基团”时，例如，下式中的基团“R”：

则所述变量可以替代与任何环原子连接的任何氢原子，包含描绘、暗示或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。当变量被描绘为稠环系统上的“浮动基团”时，例如，下式中的基团“R”：

除非另有指定，否则所述变量可以替代连接到任一稠环的任何环原子上的任何氢。可替代的氢包含描绘的氢(例如，与上式中的氮连接的氢)、暗示的氢(例如，上式未示出但理解为存在的氢)、明确定义的氢和任选的氢，其存在取决于环原子的特性(例如，当基团X等于-CH-时，与X连接的氢)，只要形成稳定的结构即可。在所描绘的实例中，R可以位于稠环系统的5元环或6元环上。在上式中，紧跟在括号中的R后面的下标字母“y”表示数值变量。除非另有指定，否则此变量可以是0、1、2或任何大于2的整数，仅受环或环系统的可替代氢原子的最大数量限制。

对于化学基团和化合物类别，基团或类别中的碳原子数如下所示：“Cn”或“C＝n”定义了基团/类别中碳原子的确切数量(n)。“C≤n”定义了可以在基团/类别中的碳原子的最大数量(n)，其中对于所讨论的基团/类别，最小数量尽可能小。例如，应当理解，“烷基_(C≤8)”、“烷二基_(C≤8)”、“杂芳基_(C≤8)”和“酰基_(C≤8)”基团中碳原子的最小数量为一，“烯基_(C≤8)”、“炔基_(C≤8)”和“杂环烷基_(C≤8)”基团中碳原子的最小数量为二，“环烷基_(C≤8)”基团中碳原子的最小数为三，并且“芳基_(C≤8)”和“芳二基_(C≤8)”基团中碳原子的最小数量为六。“Cn-n′”定义了基团中碳原子的最小数量(n)和最大数量(n′)。因此，“烷基_(C2-10)”表示具有2个到10个碳原子的那些烷基。这些碳数量指示符可以在其修饰的化学基团或类别之前或之后，并且可以用括号括起来，也可以不括在括号中而不表示含义有任何变化。因此，术语“C5烯烃”、“C5-烯烃”、“烯烃_(C5)”和“烯烃_C5”都是同义词。除下文所指出的之外，对每个碳原子进行计数以确定所述基团或化合物是否属于指定数量的碳原子。例如，基团二己基氨基是二烷基氨基_(C＝12)基团的实例；然而，它不是二烷基氨基_(C＝6)基团的实例。同样，苯乙基是芳烷基_(C＝8)的实例。当本文定义的任何化学基团或化合物类别被术语“经取代的”修饰时，未对替代氢原子的部分中的任何碳原子进行计数。因此，总共有七个碳原子的甲氧基己基是经取代的烷基_(C1-6)的实例。除非另有指定，否则在没有碳原子限制的权利要求集中列出的任何化学基团或化合物类别的碳原子限制小于或等于十二。

当用于修饰化合物或化学基团时，除下文所指出的之外，术语“饱和”意指化合物或化学基团不具有碳-碳双键并且不具有碳-碳三键。当所述术语用于修饰原子时，其意指所述原子不是任何双键或三键的一部分。在饱和基团的经取代的型式的情况下，可以存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当存在此类键时，不排除可能作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分出现的碳-碳双键。当术语“饱和”用于修饰物质的溶液时，其意指所述溶液中不能再溶解更多的所述物质。

术语“脂肪族”表示如此修饰的化合物或化学基团是无环或环状，但为非芳香族化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳香族环(脂环)的形式连接在一起。脂肪族化合物/基团可以是饱和的，即通过单个碳-碳键连接(烷烃/烷基)，或不饱和的，具有一个或多个碳-碳双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个碳-碳三键(炔烃/炔基)。

术语“芳香族”表示如此修饰的化合物或化学基团具有平面不饱和原子环，其中在完全共轭的环状π系统中具有4n+2个电子。芳香族化合物或化学基团可以被描绘为单共振结构；然而，一个共振结构的描绘也被认为是指任何其它共振结构。例如：

也被用于指

芳香族化合物也可以用圆圈来描绘，以表示完全共轭环状π系统中电子的离域性质，下面示出了两个非限制性实例：

术语“烷基”是指以碳原子为连接点的单价饱和脂肪族基团，具有直链或支链的无环结构，并且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH₃(Me)、-CH₂CH₃(Et)、-CH₂CH₂CH₃(n-Pr或丙基)、-CH(CH₃)₂(i-P_r、ⁱPr或异丙基)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(n-Bu)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(仲丁基)、-CH₂CH(CH₃)₂(异丁基)、-C(CH₃)₃(叔丁基、t-丁基、t-Bu或^tBu)和-CH₂C(CH₃)₃(新戊基)是烷基的非限制性实例。术语“烷二基”是指二价饱和脂肪族基团，以一个或两个饱和碳原子为连接点，具有直链或支链无环结构，没有碳-碳双键或三键，并且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH₂-(亚甲基)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-是烷二基的非限制性实例。术语“亚烷基”是指二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地为氢或烷基。亚烷基的非限制性实例包含：＝CH₂、＝CH(CH₂CH₃)和＝C(CH₃)₂。“烷烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是烷基，如此术语在上文所定义的。

术语“环烷基”是指以碳原子为连接点的单价饱和脂肪族基团，所述碳原子形成一个或多个非芳香族环结构的一部分，没有碳-碳双键或三键，并且没有除碳和氢以外的原子。非限制性实例包含：-CH(CH₂)₂(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。如本文所使用的，所述术语不排除存在连接到非芳香族环结构的碳原子的一个或多个烷基(碳数量限制允许)。术语“环烷二基”是指以两个碳原子为连接点的二价饱和脂肪族基团，没有碳-碳双键或三键，并且没有除碳和氢以外的原子。基团

是环烷二基的非限制性实例。“环烷烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是环烷基，如此术语在上文所定义的。

术语“烯基”是指以碳原子为连接点的单价不饱和脂肪族基团，具有直链或支链的无环结构，具有至少一个非芳香族碳-碳双键，没有碳-碳三键，并且没有除碳和氢以外的原子。非限制性实例包含：-CH＝CH₂(乙烯基)、-CH＝CHCH₃，-CH＝CHCH₂CH₃、-CH₂CH＝CH₂(烯丙基)、-CH₂CH＝CHCH₃和-CH＝CHCH＝CH₂。术语“烯二基”是指以两个碳原子为连接点的二价不饱和脂肪族基团，具有直链或支链的无环结构，具有至少一个非芳香族碳-碳双键，没有碳-碳三键，并且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH₃)CH₂-、-CH＝CHCH₂-和-CH₂CH＝CHCH₂-是烯二基的非限制性实例。应注意，虽然烯二基是脂肪族，但一旦在两端连接，就不排除此基团形成芳香族结构的一部分。术语“烯烃(alkene)”和“烯烃(olefin)”是同义词并且是指具有式H-R的化合物类别，其中R是烯基，如此术语在上文所定义的。类似地，术语“末端烯烃”和“α-烯烃”是同义词并且是指仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中所述键是分子末端处的乙烯基的一部分。

术语“炔基”是指以碳原子为连接点的单价不饱和脂肪族基团，具有直链或支链的无环结构，具有至少一个碳-碳三键，并且没有除碳和氢以外的原子。如本文所使用的，术语炔基不排除存在一个或多个非芳香族碳-碳双键。基团-C≡CH、-C≡CCH₃和-CH₂C≡CCH₃是炔基的非限制性实例。“炔烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是炔基。

术语“芳基”是指以芳香族碳原子为连接点的单价不饱和芳香族基团，所述碳原子形成一个或多个芳香族环结构的一部分，每个芳香族环结构具有六个全为碳的环原子，并且其中所述基团不含除碳和氢以外的原子。如果存在多于一个环，则所述环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环通过共价键连接。如本文所使用的，术语芳基不排除存在连接到第一芳香族环或存在的任何另外的芳香族环的一个或多个烷基(碳数量限制允许)。芳基的非限制性实例包含苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C₆H₄CH₂CH₃(乙基苯基)、萘基和衍生自联苯的单价基团(例如，4-苯基苯基)。术语“芳二基”是指以两个芳香族碳原子为连接点的二价芳香族基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳香族环结构的一部分，每个六元芳香族环结构具有六个全为碳的环原子，并且其中所述二价基团不含除碳和氢以外的原子。如本文所使用的，术语芳二基不排除存在连接到第一芳香族环或存在的任何另外的芳香族环的一个或多个烷基(碳数量限制允许)。如果存在多于一个环，则所述环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环通过共价键连接。芳二基的非限制性实例包含：

“芳烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是芳基，如所述术语在上文所定义的。苯和甲苯是芳烃的非限制性实例。

术语“芳烷基”是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。非限制性实例为：苯甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。

术语“杂芳基”是指以芳香族碳原子或氮原子为连接点的单价芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳香族环结构的一部分，每个芳香族环结构具有三个到八个环原子，其中所述芳香族环结构的环原子中的至少一个是氮、氧或硫，并且其中杂芳基不含除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫以外的原子。如果存在多于一个环，则所述环是稠合的；然而，术语杂芳基不排除存在连接到一个或多个环原子的一个或多个烷基或芳基(碳数量限制允许)。杂芳基的非限制性实例包含苯并噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、咪唑基(Im)、吲哚基、吲唑基、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、噁二唑基、苯基吡啶基、吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指以氮原子为连接点的杂芳基。“杂芳烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性实例。

术语“杂环烷基”是指以碳原子或氮原子为连接点的单价非芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳香族环结构的一部分，每个非芳香族环结构具有三个到八个环原子，其中所述非芳香族环结构的环原子中的至少一个是氮、氧或硫，并且其中杂环烷基不含除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子。如果存在多于一个环，则所述环是稠合的或螺环的。如本文所使用的，所述术语不排除存在连接到一个或多个环原子的一个或多个烷基(碳数量限制允许)。而且，所述术语不排除在环或环系统中存在一个或多个双键，条件是所得基团保持非芳香族。杂环烷基的非限制性实例包含氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、环氧乙烷基和氧杂环丁烷基。术语“N-杂环烷基”是指以氮原子为连接点的杂环烷基。N-杂环烷基的非限制性实例包含N-吡咯烷基和

当术语“杂环烷基”与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子在每种情况下独立地被氧代、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替代。例如，以下基团是经取代的杂环烷基(更具体地，经取代的N-杂环烷基)的非限制性实例：

术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基或芳基，如这些术语在上文所定义的。基团-CHO、-C(O)CH₃(乙酰基，Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅和-C(O)C₆H₄CH₃是酰基的非限制性实例。“硫代酰基”以类似的方式定义，除了基团-C(O)R的氧原子已被硫原子替代，-C(S)R。术语“醛”对应于如上定义的与-CHO基团连接的烷基。

术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基，如所述术语在上文所定义的。非限制性实例包含：-OCH₃(甲氧基)、-OCH₂CH₃(乙氧基)、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂(异丙氧基)或-OC(CH₃)₃(叔丁氧基)。术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指定义为-OR的基团，其中R分别为环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。术语“烷硫基”和“酰硫基”是指基团-SR，其中R分别为烷基和酰基。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被羟基替代。术语“醚”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被烷氧基替代。

术语“烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是烷基，如所述术语在上文所定义的。非限制性实例包含：-NHCH₃和-NHCH₂CH₃。术语“环烷基氨基”和“杂环烷基氨基”在不使用“经取代的”修饰语时是指定义为-NHR的基团，其中R分别为环烷基和杂环烷基。术语“二烷基氨基”是指基团-NRR′，其中R和R′可以是相同或不同的烷基。二烷基氨基的非限制性实例包含：-N(CH₃)₂和-N(CH₃)(CH₂CH₃)。术语“酰胺基”(酰基氨基)在不使用“经取代的”修饰语时是指基团-NHR，其中R是酰基，如所述术语在上文所定义的。酰胺基的非限制性实例是-NHC(O)CH₃。

“胺保护基团”或“氨基保护基团”在本领域中是众所周知的。胺保护基团是在修饰分子的一些其它部分的反应期间调节胺基团的反应性的基团。至少可以在Greene和Wuts，1999中找到胺保护基团，所述文献通过引用并入本文。氨基保护基团的一些非限制性实例包含甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等磺酰基；烷氧基或芳氧基羰基(与受保护的胺形成氨基甲酸酯)，如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)、环戊氧羰基、金刚烷氧羰基、环己氧羰基、苯硫羰基等；烷基氨基羰基(与保护胺形成脲)，如乙基氨基羰基等；芳烷基，如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；以及如三甲基甲硅烷基等甲硅烷基。另外，“胺保护基团”可以是二价保护基团，使得伯胺上的两个氢原子都被单个保护基团替代。在此类情况下，胺保护基团可以是邻苯二甲酰亚胺(phth)或其经取代的衍生物，其中术语“经取代的”如以上所定义。在一些实施方案中，卤代邻苯二甲酰亚胺衍生物可以是四氯邻苯二甲酰亚胺(TCphth)。当在本文中使用时，“受保护的氨基”是式PG_MANH-或PG_DAN-的基团，其中PG_MA是单价胺保护基团，其也可以描述为“单价受保护的氨基”，并且PG_DA是如上所描述的二价胺保护基团，其也可以描述为“二价受保护的氨基”。

除了术语“杂环烷基”之外，当化学基团与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子在每种情况下独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃-、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替代。例如，以下基团是经取代的烷基的非限制性实例：-CH₂OH、-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂N(CH₃)₂和-CH₂CH₂Cl。术语“卤代烷基”是经取代的烷基的子集，其中氢原子替代仅限于卤基(即-F、-Cl、-Br或-I)，使得除碳、氢和卤素外没有其它原子存在。基团-CH₂Cl是卤代烷基的非限制性实例。术语“氟烷基”是经取代的烷基的子集，其中氢原子替代限于氟基，使得除碳、氢和氟外没有其它原子存在。基团-CH₂F、-CF₃和-CH₂CF₃是氟烷基的非限制性实例。经取代的芳烷基的非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。基团-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H(羧基)、-CO₂CH₃(甲基羧基)、-CO₂CH₂CH₃、-C(O)NH₂(氨基甲酰基)和-CON(CH₃)₂是经取代的酰基的非限制性实例。基团-NHC(O)OCH₃和-NHC(O)NHCH₃是经取代的酰胺基的非限制性实例。

本文使用的缩写中的一些缩写如下：Ac表示乙酰基(-C(O)CH₃)，Boc是指叔丁氧基羰基；COX-2，环氧合酶-2；cyPG是指环戊烯酮前列腺素；DBDMH是指1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲；DIBAL-H是二异丁基氢化铝；DMAP是指4-二甲氨基吡啶；DMF是二甲基甲酰胺；DMSO是二甲亚砜；EDC是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；Et₂O，二乙醚；HO-1代表诱导型血红素加氧酶IFNγ或IFN-γ代表干扰素-γ；IL-1β代表白介素-1β；iNOS代表诱导型一氧化氮合酶；NCS是指N-氯代琥珀酰亚胺；NMO是指N-甲基吗啉N-氧化物；NO代表一氧化氮；Py代表吡啶；T3P是指丙基膦酸酐；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；TNFα或TNF-α，肿瘤坏死因子-α；TPAP是四丙基过钌酸铵；Ts代表甲苯磺酰基；TsOH或p-TsOH是对甲苯磺酸。

在权利要求书和/或说明书中，当结合术语“包括(comprising)”使用时，词语“一个”或“一种”的使用可以指“一个/一种(one)”，但是还与“一个或多个/一种或多种(one ormore)”、“至少一个/至少一种(at least one)”、以及“一个或多于一个/一种或多于一种(one or more than one)”一致。

贯穿本申请，术语“约”用于指示值包含用于测定值的装置、方法的固有的误差变化，或研究受试者或患者间存在的变化。

“活性成分”(AI)或活性药物成分(API)(也称为活性化合物、活性物质、活性剂、药剂(pharmaceutical agent)、药剂(agent)、生物活性分子或治疗化合物)是药物中具有生物活性的成分。

术语“包括”、“具有”和“包含”为开放式连接动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，如“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包含(includes)”和“包含(including)”，也是开放式的。例如，任何“包括”、“具有”或“包含”一个或多个步骤的方法不限于仅拥有那些一个或多个步骤，并且还涵盖其它未列出的步骤。

在说明书和/或权利要求书中使用的术语“有效”意指足以实现期望的、预期的或预计的结果。“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”在用于用化合物治疗患者或受试者的上下文中时意指当施用于患者或受试者时，足以实现此类疾病治疗或预防的化合物的量，这些术语在以下中定义。

“赋形剂”是与药品、药物组合物、调配物或药物递送系统的活性成分一起调配的药学上可接受的物质。赋形剂可以用于例如稳定组合物、使组合物膨胀(因此在用于此目的时通常被称为“膨胀剂”、“填料”或“稀释剂”)，或对最终剂型中的活性成分赋予治疗增强，如促进药物吸收、降低粘度或增强溶解度。赋形剂包含药学上可接受的型式的抗粘剂、粘合剂、包衣、色素、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂和媒剂。用作输送活性成分的介质的主要赋形剂通常称为媒剂。赋形剂也可以用于制造过程，例如，以帮助处理活性物质，如通过促进粉末流动性或不粘特性，此外还有助于体外稳定性，如在预期的保质期期间防止变性或聚集。赋形剂的适用性通常将根据施用途径、剂型、活性成分以及其它因素而变化。

当用作化合物的修饰语时，术语“水合物”意指如在所述化合物的固体形式下，所述化合物具有的与每个化合物分子缔合的水分子少于一个(例如，半水合物)、为一个(例如，一水合物)或多于一个(例如，二水合物)。

如本文所使用的，术语“IC₅₀”是指抑制剂量，其为获得的最大应答的50％。此定量度量指示将给定生物、生化或化学过程(或过程的组成部分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半需要多少特定药物或其它物质(抑制剂)。

第一化合物的“异构体”是单独的化合物，其中每个分子含有与第一化合物相同的组成原子，但这些原子在三个维度上的构型不同。

如本文所使用的，术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物体，如人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中，患者或受试者是灵长类动物。人患者的非限制性实例是成人、青少年、婴儿和胎儿。

如本文通常所使用的，“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触使用而不会产生过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

“药学上可接受的盐”意指本文公开的化合物的如上所定义的药学上可接受的并且具有期望的药理活性的盐。此类盐包含酸加成盐，其由如以下的无机酸形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或由如以下的有机酸形成：如1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂肪族一元和二元羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、经苯基取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包含碱加成盐，所述碱加成盐可以在当存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包含氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包含乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当认识到，形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子不是关键的，只要所述盐作为整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的另外的实例在《药用盐手册：性质和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，and Use)》(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑，瑞士化学学报出版社(Verlag Helvetica ChimicaActa)，2002)中呈现。

“药学上可接受的载体”、“药物载体”或简称“载体”是与参与携带、递送和/或运输化学药剂的活性成分药品一起调配的药学上可接受的物质。药物载体可以用于改善药物的递送和有效性，包含例如用于调节药物生物利用度、降低药物代谢和/或降低药物毒性的控释技术。一些药物载体可能会增加药物递送到特定靶位点的有效性。载体的实例包含：脂质体、微球(例如，由聚(乳酸-共-乙醇酸)制成)、白蛋白微球、合成聚合物、纳米纤维、蛋白质-DNA复合物、蛋白质缀合物、红细胞、病毒体和树状物。

“药物(pharmaceutical drug)”(也称为药物(pharmaceutical)、药物制剂、药物组合物、药物调配物、药物产品、药用产品、医药、药品、药物(medicament)或简称为药物(drug)、药剂或制剂)是用于诊断、治愈、治疗或预防疾病的组合物，所述组合物包括活性药物成分(API)(如上定义)并任选地含有一种或多种非活性成分，所述非活性成分也称为赋形剂(如上定义)。

“预防(prevention)”或“预防(preventing)”包含：(1)抑制可能处于疾病风险和/或易患所述疾病但尚未经历或表现出所述疾病的任何或所有病理学或症状学的受试者或患者的疾病的发作，和/或(2)减缓可能处于疾病风险和/或易患所述疾病但尚未经历或表现出所述疾病的任何或所有病理学或症状学的受试者或患者的疾病的病理学或症状学的发作。

“前药”意指在体内可代谢地转化为本发明的活性药物成分的化合物。前药本身可以或可以不具有与给定适应症相关的活性。例如，可以将包括羟基的化合物作为通过体内水解转化为羟基化合物的酯施用。可以在体内转化成羟基化合物的适合的酯的非限制性实例包含乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、对二甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎宁酸酯和氨基酸的酯。类似地，包括胺基的化合物可以作为通过体内水解转化为胺化合物的酰胺施用。

“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同的原子与相同的其它原子键合，但其中这些原子在三个维度上的构型不同。“对映异构体”是给定化合物的立体异构体，所述立体异构体是彼此的镜像，如左手和右手。“非对映异构体”是给定化合物的不是对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心，也称为立体中心(stereocenter)或立体中心(stereogenic center)，它是带有基团的分子中使得任何两个基团的交换都会产生立体异构体的任何点，但不一定是原子。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但其它原子也可能是有机和无机化合物中的立体中心。一个分子可以具有多个立体中心，从而产生许多立体异构体。在立体异构由四面体立体中心(例如，四面体碳)生成的化合物中，假设可能的立体异构体的总数不会超过2ⁿ，其中n是四面体立体中心的数量。具有对称性的分子通常具有少于最大可能数量的立体异构体。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物。可替代地，对映异构体的混合物可以是对映异构富集的的，使得一种对映异构体的存在量大于50％。通常，可以使用本领域已知的技术分解或分离对映异构体和/或非对映异构体。可以设想，对于立体化学尚未定义的任何立体中心或手性轴，所述立体中心或手性轴可以以其R形式、S形式或R和S形式的混合物存在，包含外消旋和非外消旋混合物。如本文所使用的，短语“基本上不含其它立体异构体”意指组合物含有≤15％，更优选地≤10％，甚至更优选地≤5％，或最优选地≤1％的另一种立体异构体。

“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包含(1)抑制经历或表现出疾病的病理学或症状学的受试者或患者的疾病(例如，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，(2)改善正在经历或表现出疾病的病理学或症状学的受试者或患者的疾病(例如，逆转病理学和/或症状学)，和/或(3)实现正在经历或表现出疾病的病理学或症状学的受试者或患者中疾病或其症状的任何可测量的减少。

术语“单位剂量”是指化合物或组合物的调配物，使得所述调配物以足以在单次施用中向患者提供单个治疗有效剂量的活性成分的方式制备。可以使用的此类单位剂量调配物包含但不限于单个片剂、胶囊或其它口服调配物，或具有可注射液体或其它可注射调配物的单个小瓶。

上述定义取代通过引用并入本文的任何参考文献中的任何冲突定义。然而，某些术语已定义的事实不应被视为表明任何未定义的术语是不确定的。相反，所使用的所有术语被认为是用术语描述本发明，使得普通技术人员可以理解本发明的范围和实践。

VII.实施例

包含了以下实施例以说明本发明的优选实施方案。本领域的技术人员应当理解，以下实施例中所公开的技术表示由本发明人发现的在本发明的实践中很好地起作用并且因此可以被认为构成本发明的优选实践模式的技术。然而，根据本公开内容，本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变并且仍然获得相同或类似的结果。

实施例1：实验程序和表征数据

A.基本信息

除非另外说明，否则商业试剂按原样使用，并且所有反应均在氮气氛下进行。所有溶剂均为HPLC或ACS级。核磁共振(NMR)谱在Varian Inova-400谱仪上在400MHz(¹H NMR)或100MHz(¹³C NMR)的操作频率下记录。化学位移(δ)相对于残留溶剂以ppm为单位给出(对于¹H NMR，通常氯仿δ为7.26ppm)，并且耦合常数(J)以Hz为单位。多重性制表为：s代表单峰，d代表双峰，t代表三峰，q代表四峰，并且m代表多重峰。在Waters Micromass ZQ或Agilent6120质谱仪上记录质谱。本公开的化合物可以根据实施例1中概述的方法以及技术人员已知的方法制备，所述方法包含Honda等人，2002、Sharma等人，2004和van Berkel等人，2012中公开的那些，所述文献通过引用并入本文。

C.表征数据

化合物2：在N₂下将含化合物1(2.00g，4.28mmol)的THF(70mL)冷却到0℃。添加氢化铝锂(于THF中的2M溶液，12.8mL)。将混合物在室温下搅拌10分钟；回流3小时；然后冷却到0℃。逐滴添加水(1.85mL，1.85mmol)。添加后，将混合物回流5分钟，并在热时通过硅藻土垫过滤。将滤饼用热THF(2×100mL)洗涤。将滤饼与THF(100mL)混合；回流5分钟；并且再次在热时过滤。将合并的滤液浓缩以得到呈白色固体的粗化合物2(1.73g，88％产率)。粗产物直接用于下一步骤。m/z＝440(M-OH)。

化合物3：将化合物2(1.437g，3.14mmol)和NaHCO₃(316.5mg，3.77mmol)于THF(25mL)和水(5.8mL)中的混合物冷却到0℃。通过注射器添加二碳酸二叔丁酯(1.028g，4.71mmol)。用THF(4mL)冲洗注射器，并且添加到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌40分钟。添加NaHCO₃(50mL)饱和水溶液。将混合物在室温下搅拌5分钟；并用EtOAc(100mL+50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并且浓缩。将粗产物溶解于丙酮(29mL)中，并且冷却到0℃。添加琼斯试剂(Jones′reagent)(2.67M，～1.6mL)，直到橙色持续存在。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后用i-PrOH(2mL)淬灭。将混合物搅拌5分钟；用水(50mL)稀释；并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)洗涤；用盐水(30mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到40％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物3(961mg，55％产率)。m/z＝498(M-C₄H₇)。

化合物4：将化合物3(1.060g，1.91mmol)溶解于甲酸乙酯(4.70mL，57.7mmol)中，并且冷却到0℃。在N₂下添加甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，4.40mL，19.2mmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物冷却到0℃，并且用MTBE(30mL)稀释。依次添加HCl(12N水溶液，1.675mL，20.10mmol)和10％NaH₂PO₄水溶液(30mL)。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水(30mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并且浓缩以得到呈白色固体的粗化合物4(1.114g)，所述粗化合物直接用于下一步骤。m/z＝526(M-C₄H₇)。

化合物5和6：将化合物4(1.114g，≤1.91mmol)和盐酸羟胺(200mg，2.88mmol)于EtOH(18mL)和水(1.8mL)中的混合物在60℃下加热4小时。将混合物浓缩。将残余物用NaHCO₃饱和水溶液(30mL)处理，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤；并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的EtOAc/己烷洗脱，然后用0％到30％的[含1％Et₃N的MeOH]/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到化合物5(白色固体，616mg，56％产率)和化合物6(浅棕色固体，210mg，23％产率)。化合物5：m/z＝523(M-C₄H₇)；化合物6：m/z＝479(M+1)。

化合物7：在室温下在N₂下将含化合物5(200mg，0.38mmol)的MeOH(3.8mL)用甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，130μL，0.57mmol)处理。将混合物在55℃下加热1小时，并且然后冷却到0℃。将混合物用10％NaH₂PO₄水溶液(15mL)处理；并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩以得到呈白色固体的化合物7(200mg，91％产率)。化合物7在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝523(M-C₄H₇)。

化合物CC1：将化合物7(200mg，0.346mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(52.4mg，0.183mmol)的混合物在0℃下在N₂下用DMF(1.7mL)处理。将混合物在0℃下搅拌2小时。添加吡啶(110μL，1.38mmol)。将混合物在55℃下加热4小时，并且然后冷却到室温。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，并且用1N HCl水溶液(2×15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤；并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物CC1(171mg，86％产率)。m/z＝521(M-C₄H₇)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，4.63(t，J＝6.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝13.9，7.3Hz，1H)，3.17(d，J＝4.7Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.9，6.0Hz，1H)，2.24(m，1H)，1.97(m，1H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.43(s，9H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.01-1.90(m，14H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物CC2：将化合物CC1(156mg，0.270mmol)溶解于CH₂Cl₂(5.4mL)中，并且在N₂下冷却到0℃。添加三氟乙酸(1.04mL，13.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时，并且然后浓缩。将残余物用CH₂Cl₂(20mL)稀释，并且用NaHCO₃饱和水溶液(15mL)洗涤。分离水相，并且用CH₂Cl₂(2×15mL)和EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤；并且浓缩以得到呈白色固体的粗化合物CC2(130mg，定量产率)。将粗化合物CC2(43mg)通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的EtOAc/己烷洗脱，然后用0％到20％的[含1％Et₃N的MeOH]/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到呈灰白色固体的化合物CC2(28mg，65％产率)。m/z＝477(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.98(s，1H)，2.94(d，J＝4.7Hz，1H)，2.79(d，J＝13.5Hz，1H)，2.59(d，J＝13.1Hz，1H)，2.26(m，1H)，1.49(s，3H)，1.46(s，3H)，1.26(s，3H)，1.17(s，3H)，1.06-1.89(m，17H)，1.02(s，3H)，0.94(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物T3：在0℃下向粗化合物CC2(43mg，0.090mmol)于CH₂Cl₂(0.8mL)中的溶液中依次添加Et₃N(25μL，0.18mmol)和乙酸酐(13μL，0.14mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后用NaHCO₃饱和水溶液(1mL)淬灭。在环境温度下搅拌5分钟后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释；并且用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到70％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T3(33mg，71％产率)。m/z＝519(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，5.56(t，J＝6.8Hz，1H)，3.50(dd，J＝13.8，7.4Hz，1H)，3.23(d，J＝4.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝13.8，5.7Hz，1H)，2.22(m，1H)，2.05(m，1H)，2.01(s，3H)，1.58(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.00(s，3H)，0.95-1.90(m，14H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物T4：在0℃下向化合物CC2(13mg，0.027mmol)于CH₂Cl₂(0.6mL)中的溶液中依次添加Et₃N(7.6μL，0.055mmol)和环丙烷甲酰氯(3.7mg，0.035mmol)于CH₂Cl₂(0.1mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且用NaHCO₃饱和水溶液(15mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T4(9mg，60％产率)。m/z＝545(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，5.72(t，J＝6.7Hz，1H)，3.60(dd，J＝13.8，7.6Hz，1H)，3.18(d，J＝4.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.8，5.6Hz，1H)，2.23(dt，J＝13.6，4.0Hz，1H)，2.05(td，J＝14.0，13.5，4.6Hz，1H)，1.56(s，3H)，1.49(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.00(s，3H)，0.94(s，3H)，0.91-1.89(m，17H)，0.89(s，3H)，0.75(m，2H)。

化合物9：在N₂下将含化合物8(10.00g，19.71mmol)的THF(200mL)冷却到0℃。添加DIBAL-H(1.0M于甲苯中，100mL，100mmol，5当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在室温下搅拌2小时。将反应冷却到0℃，并且仔细地用水(20mL)，然后用1N HCl水溶液(300mL)淬灭。用EtOAc(4×150mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩以得到呈白色固体的粗化合物9(9.5g，定量产率)。化合物9在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。

化合物10：将化合物9(9.5g，＜19.71mmol)溶解于CH₂Cl₂(200mL)中。添加

MS(20g)和4-甲基吗啉N-氧化物(5.10g，43.53mmol，2.2当量)。混合物在室温下在N₂下搅拌10分钟。添加TPAP(690mg，1.96mmol，0.1当量)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，并且然后用10％Na₂SO₃(50mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌5分钟，并且然后通过硅藻土垫过滤。将硅藻土用CH₂Cl₂(50mL)洗脱。将滤液中的水相用CH₂Cl₂(2×50mL)和EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；并且通过硅胶垫过滤，所述硅胶垫用EtOAc(100mL)洗脱。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到35％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物10(6.39g，68％产率)。m/z＝478(M+1)。

化合物11：将化合物10(110mg，0.230mmol)在室温下在N₂下溶解于THF(2.3mL)中。添加甲胺(2.0M溶液于THF中，1.73mL，3.46mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，并且然后添加乙酸(198μL，3.45mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后用氰基硼氢化钠(217mg，3.45mmol)于MeOH(2.3mL)中的溶液处理。将混合物在室温下搅拌另外2小时，并且然后在EtOAc(30mL)与NaHCO₃饱和水溶液(20mL)之间分配。分离水相，并且用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到20％的MeOH/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物11(91mg，80％产率)。m/z＝493(M+1)。

化合物12：在室温下在N₂下，向化合物11(90mg，0.18mmol)和NaHCO₃(18mg，0.22mmol)于THF(1mL)和水(0.36mL)中的混合物中添加二碳酸二叔丁酯(60mg，0.27mmol)于THF(0.8mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，并且然后用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到40％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物12(101mg，93％产率)。m/z＝593(M+1)。

化合物13：在室温下在N₂下将含化合物12(210mg，0.354mmol)的MeOH(3.5mL)用甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，122μL，0.531mmol)处理。将混合物在55℃下加热1小时，并且然后冷却到0℃。将混合物用10％NaH₂PO₄水溶液(15mL)处理；并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到40％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物13(193mg，92％产率)。m/z＝537(M-C₄H₇)。

化合物T5：将化合物13(181mg，0.305mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(48mg，0.168mmol)的混合物在0℃下在N₂下用DMF(1.5mL)处理。将混合物在0℃下搅拌2小时。添加吡啶(99μL，1.22mmol)。将混合物在55℃下加热4小时，并且然后冷却到室温。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，并且用1N HCl水溶液(2×15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤；并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T5(148mg，82％产率)。m/z＝535(M-C₄H₇)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.33(m，2H)，2.94(s，3H)，2.30(m，1H)，1.56(s，3H)，1.50(s，3H)，1.44(s，9H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.01(s，3H)，0.98-2.12(m，16H)，0.93(s，3H)，0.86(s，3H)。

化合物T6：将化合物T5(138mg，0.234mmol)溶解于CH₂Cl₂(5mL)中，并且在N₂下冷却到0℃。添加三氟乙酸(0.90mL，11.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌4小时，并且然后浓缩。将残余物用CH₂Cl₂(20mL)稀释，并且用NaHCO₃饱和水溶液(15mL)洗涤。分离水相，并且用CH₂Cl₂(2×15mL)和EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤；并且浓缩以得到呈白色固体的粗化合物T6(117mg，定量产率)。将粗T6(39mg)通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的EtOAc/己烷洗脱，然后用0％到30％的[含1％Et₃N的MeOH]/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到呈灰白色固体的T6(34mg，89％产率)。m/z＝491(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.98(s，1H)，2.99(d，J＝4.8Hz，1H)，2.70(d，J＝11.6Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.39(d，J＝11.7Hz，1H)，2.28(m，1H)，1.50(s，3H)，1.47(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.05-1.88(m，16H)，1.02(s，3H)，0.93(s，3H)，0.87(s，3H)。

化合物T7：在0℃下向粗化合物T6(39mg，0.079mmol)于CH₂Cl₂(0.8mL)中的溶液中依次添加Et₃N(22μL，0.16mmol)和乙酸酐(11μL，0.12mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后用NaHCO₃饱和水溶液(1mL)淬灭。在环境温度下搅拌5分钟后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释；并且用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到部分纯化的产物，将所述部分纯化的产物再次通过柱色谱法(硅胶，用0％到40％的丙酮/己烷洗脱)纯化以得到呈白色固体的化合物T7(31mg，74％产率)。m/z＝533(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，3.61(d，J＝13.8Hz，1H)，3.44(d，J＝4.6Hz，1H)，3.26(d，J＝13.8Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.18-2.30(m，2H)，2.12(s，3H)，1.57(s，3H)，1.49(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.00(s，3H)，0.98-1.92(m，14H)，0.93(s，3H)，0.87(s，3H)。

化合物T8：在0℃下向粗化合物CC2(43mg，0.090mmol)于CH₂Cl₂(0.8mL)中的溶液中依次添加Et₃N(25μL，0.18mmol)和N-甲基氨基甲酰氯(13mg，0.14mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后用NaHCO₃饱和水溶液(1mL)淬灭。在环境温度下搅拌5分钟后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释；并且用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到90％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T8(35mg，73％产率)。m/z＝534(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，5.96(s，1H)，4.34(t，J＝6.5Hz，1H)，4.19(q，J＝5.2Hz，1H)，3.46(dd，J＝13.8，7.3Hz，1H)，3.22(d，J＝4.7Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.8，5.6Hz，1H)，2.78(d，J＝4.9Hz，3H)，2.24(m，1H)，2.08(td，J＝13.3，4.5Hz，1H)，1.58(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.00(s，3H)，0.98-1.89(m，14H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物T9：在0℃下向粗化合物T6(39mg，0.079mmol)于CH₂Cl₂(0.8mL)中的溶液中依次添加Et₃N(22μL，0.16mmol)和N-甲基氨基甲酰氯(11mg，0.12mmol)于CH₂Cl₂(0.1mL)中的悬浮液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后用NaHCO₃饱和水溶液(1mL)淬灭。在环境温度下搅拌5分钟后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释；并且用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到部分纯化的产物，将所述部分纯化的产物再次通过柱色谱法(硅胶，用0％到60％的丙酮/己烷洗脱)纯化以得到呈白色固体的化合物T9(19mg，43％产率)。m/z＝548(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，4.36(q，J＝4.7Hz，1H)，3.68(d，J＝14.3Hz，1H)，3.34(d，J＝4.6Hz，1H)，3.12(d，J＝14.4Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.81(d，J＝4.6Hz，3H)，2.20-2.32(m，2H)，1.58(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.02-1.88(m，14H)，1.00(s，3H)，0.93(s，3H)，0.86(s，3H)。

化合物14：将化合物10(500mg，1.05mmol)和3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(380mg，2.09mmol)于THF(10.5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。添加Et₃N(0.29mL，2.09mmol)。将混合物在室温下搅拌5.5小时。添加NaBH₄(80mg，2.11mmol)和EtOH(10.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加另外量的NaBH₄(10mg，0.26mmol)。将混合物搅拌另外10分钟。将混合物用NaHCO₃饱和水溶液(50mL)处理，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(25mL)洗涤。将水性洗涤液用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物14(525mg，83％产率)。m/z＝607(M+1)。

化合物15：在室温下在N₂下将化合物14(525mg，0.87mmol)用HCl(4.0M于1，4-二噁烷中，2.16mL，8.65mmol)处理。将混合物在室温下搅拌5.5小时，并且然后浓缩。将残余物与甲苯(10mL，并且然后20mL)共沸，并且浓缩。将残余物在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物15(431mg，85％产率)。m/z＝551(游离胺的M+1)。

化合物16：将化合物15(50mg，0.085mmol)溶解于CH₂Cl₂(1.7mL)中，并且冷却到0℃。依次添加Et₃N(35μL，0.26mmol)和POCl₃(12μL，0.13mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。添加NaHCO₃(10mL)饱和水溶液。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，并且然后用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物16(31mg，68％产率)。m/z＝533(M+1)。

化合物17：在室温下将化合物16(57mg，0.11mmol)与MeOH(1.5mL)混合。在室温下添加甲醇钠(于MeOH中的25wt.％溶液，49μL，0.21mmol)。将混合物在55℃下搅拌1小时。冷却到0℃后，添加10％NaH₂PO₄水溶液(15mL)。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物与使用相同的方案从化合物16(12mg，0.023mmol)获得的产物组合以得到呈白色固体的化合物17(65mg，94％产率)。化合物17在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝533(M+1)。

化合物T10：将化合物17(65mg，0.12mmol)溶解于DMF(0.6mL)中，并且在N₂下冷却到0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(18mg，0.063mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加吡啶(39μL，0.49mmol)。将混合物在60℃下加热3小时。冷却到室温后，将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且用1N HCl水溶液(10mL)、水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤；并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T10(50mg，77％产率)。m/z＝531(M+1)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.44(d，J＝14.3Hz，1H)，3.38(m，2H)，3.11(d，J＝4.7Hz，1H)，3.00(t，J＝4.2Hz，2H)，2.96(d，J＝14.6Hz，1H)，2.27(m，1H)，2.04(m，1H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.02-1.93(m，14H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物18：向4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(64mg，0.42mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中添加Et₃N(58μL，0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟后，在室温下添加化合物10(100mg，0.21mmol)于THF(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1.5小时；用三乙酰氧基硼氢化钠(177mg，0.84mmol)处理；并且在室温下搅拌另外4小时。依次添加MeOH(2mL)和硼氢化钠(18mg，0.48mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。添加NaHCO₃(20mL)饱和水溶液。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的化合物18(120mg，99％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝579(M+1)。

化合物19：将化合物18(120mg，0.19mmol)于甲苯(6mL)中的混合物在微波合成器中在140℃下加热直到化合物18完全消耗(2小时到3小时)。将混合物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物19(85mg，75％产率)。m/z＝547(M+1)。

化合物20：在室温下将化合物19(83mg，0.15mmol)于MeOH(1.5mL)和THF(0.5mL)中的溶液用甲醇钠(于MeOH中的25wt.％溶液，52μL，0.23mmol)处理。将混合物在55℃下加热1小时，并且然后冷却到室温。将混合物用10％NaH₂PO₄水溶液(15mL)处理，并且用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的化合物20(80mg，96％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝547(M+1)。

化合物T11：将含化合物20(80mg，0.15mmol)的DMF(0.4mL)冷却到0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(23mg，0.080mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加吡啶(47μL，0.59mmol)。将混合物在55℃下加热4小时。将混合物冷却到室温；用EtOAc(25mL)稀释；并且依次用1N HCl水溶液(10mL)和水(2×15mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色泡沫的化合物T11(56mg，70％产率)。m/z＝545(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.42-3.62(m，3H)，3.36(d，J＝4.6Hz，1H)，3.05(d，J＝13.9Hz，1H)，2.37(t，J＝8.0Hz，2H)，2.18-2.32(m，2H)，2.02(m，2H)，1.59(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.01(s，3H)，0.97-1.91(m，14H)，0.93(s，3H)，0.87(s，3H)。

化合物21：将化合物10(300mg，0.628mmol)在环境温度下在氮气下溶解于无水THF(8mL)中。向此溶液中添加乙醇胺(0.19mL，3.14mmol)。将混合物搅拌2小时。添加冰醋酸(0.18mL，3.14mmol)。将混合物搅拌5分钟后，添加氰基硼氢化钠(197mg，3.14mmol)于MeOH(8mL)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌另外2小时。将反应混合物在EtOAc与NaHCO₃饱和水溶液之间分配。分离水相，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和NaCl饱和水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用15％的MeOH/EtOAc洗脱)进行纯化以得到呈白色玻璃状的化合物21(207mg，63％产率)。m/z＝523(M+1)。

化合物22：将化合物21(207mg，0.395mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(95mg，0.435mmol)和三乙胺(0.11mL，0.790mmol)处理。将反应在环境温度下搅拌17小时。将混合物用水和NaCl饱和水溶液洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用50％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色玻璃状的化合物22(193mg，78％产率)。m/z＝623(M+1)。

化合物23：将化合物22(193mg，0.309mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用碳酸钾(86mg，0.619mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物在EtOAc与KH₂PO₄饱和水溶液之间分配。将分离的有机层用NaCl饱和水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用60％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色玻璃状的化合物23(142mg，74％产率)。m/z＝567(M-C₄H₇)。

化合物24：将化合物23(142mg，0.228mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液在氮气下冷却到0℃，并且用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(36mg，0.125mmol)于无水DMF(0.50mL)中的溶液逐滴处理。将混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后用无水吡啶(0.18mL，2.23mmol)处理。将混合物在60℃下加热4小时，并且然后冷却到室温。将溶液在EtOAc与KH₂PO₄饱和水溶液之间分配。分离水层，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和NaCl饱和水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用60％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色玻璃状的化合物24(100mg，71％产率)。m/z＝621(M+1)。

化合物T12：将化合物24(73mg，0.117mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液用三氟乙酸(1mL，13mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将溶液用CH₂Cl₂稀释，并且用NaHCO₃饱和水溶液、水和NaCl饱和水溶液洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用30％的MeOH/EtOAc洗脱)进行纯化。收集产物；将其溶解于CH₂Cl₂中；并且过滤以去除硅胶。将滤液浓缩以得到呈淡黄色固体的化合物T12(24mg，39％产率)。m/z＝521(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(s，1H)，5.98(s，1H)，3.64-3.73(m，2H)，2.78-2.99(m，4H)，2.55(d，J＝11.9Hz，1H)，2.30(m，1H)，1.50(s，3H)，1.47(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.06-1.92(m，15H)，1.02(s，3H)，0.94(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物T13：将化合物T12(42mg，0.081mmol)于无水CH₂Cl₂(3mL)中的溶液用1，1′-羰基二咪唑(13mg，0.081mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，并且然后用CH₂Cl₂稀释。将混合物用水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用70％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T13(19mg，43％产率)。m/z＝547(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，4.26-4.38(m，2H)，3.75(td，J＝8.4，5.9Hz，1H)，3.57-3.65(m，2H)，3.19(d，J＝4.7Hz，1H)，2.92(d，J＝14.3Hz，1H)，2.29(m，1H)，2.19(m，1H)，1.87(td，J＝14.2，4.6Hz，1H)，1.56(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.02(s，3H)，0.99-1.82(m，13H)，0.94(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物26：在室温下在氮气下，向化合物10(500mg，1.05mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中添加叔丁基-N-(2-氨基乙基)氨基甲酸酯25(838mg，5.23mmol)。将混合物搅拌2小时。添加乙酸(0.30mL，5.25mmol)。将混合物搅拌另外5分钟，并且然后添加氰基硼氢化钠(329mg，5.24mmol)于MeOH(15mL)中的溶液。将反应混合物搅拌另外2小时，并且然后在EtOAc与NaHCO₃饱和水溶液之间分配。分离水相，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和NaCl饱和水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc洗脱)进行纯化以得到呈白色玻璃状的化合物26(611mg，94％产率)。m/z＝622(M+1)。

化合物27：在环境温度下将化合物26(374mg，0.601mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液用三氟乙酸(2mL，26.0mmol)处理。搅拌2小时后，对反应混合物进行浓缩。将残余物与甲苯共沸以得到化合物呈透明玻璃状的化合物27。m/z＝522(游离胺的M+1)。

化合物28：向化合物27(全部来自最后一步骤)于1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中依次添加胡宁氏碱(0.31mL，1.78mmol)和1，1′-羰基二咪唑(107mg，0.661mmol)。将反应混合物在80℃下加热30小时，并且然后浓缩。将残余物用EtOAc稀释，并且用NaCl饱和水溶液洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用3％的MeOH/EtOAc洗脱)进行纯化以得到呈白色玻璃状的化合物28(90mg，相对于26为27％产率)。m/z＝548(M+1)。

化合物29：将28(90mg，0.16mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用碳酸钾(45mg，0.33mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌21小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物在EtOAc与KH₂PO₄饱和水溶液之间分配。分离有机层；将其用NaCl饱和水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH/EtOAc洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物29(69mg，77％产率)。m/z＝548(M+1)。

化合物T14：在氮气下将化合物29(69mg，0.13mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液冷却到0℃。逐滴添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(19mg，0.066mmol)于无水DMF(0.50mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后添加无水吡啶(0.10mL，1.24mmol)。将混合物在60℃下加热4小时。在冷却之后，将混合物在EtOAc与KH₂PO₄饱和水溶液之间分配。分离水相，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和NaCl饱和水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc洗脱)进行纯化以得到呈黄色固体的化合物T14(44mg，64％产率)。m/z＝546(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，5.97(s，1H)，4.31(s，1H)，3.60(q，J＝7.5Hz，1H)，3.51(q，J＝8.0Hz，1H)，3.30-3.44(m，4H)，2.96(d，J＝14.2Hz，1H)，2.32(m，1H)，2.19(dt，J＝4.5，13.4Hz，1H)，1.57(s，3H)，1.49(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.01(s，3H)，0.94(s，3H)，0.87(s，3H)，0.77-1.91(m，14H)。

化合物31：在室温下在氮气下，向化合物10(500mg，1.05mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中添加1-Boc-1-甲基-乙二胺30(911mg，5.23mmol)。将混合物搅拌2小时。添加乙酸(0.30mL，5.25mmol)。将混合物搅拌另外5分钟，并且然后添加氰基硼氢化钠(329mg，5.24mmol)于MeOH(15mL)中的溶液。将反应混合物搅拌另外2小时，并且然后在EtOAc与NaHCO₃饱和水溶液之间分配。分离水相，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和NaCl饱和水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用70％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色玻璃状的化合物31(546mg，82％产率)。m/z＝636(M+1)。

化合物32：在环境温度下将化合物31(419mg，0.658mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的溶液用三氟乙酸(3mL，38.9mmol)处理。搅拌2小时后，对反应混合物进行浓缩。将残余物与甲苯共沸，并且然后在CH₂Cl₂与NaHCO₃饱和水溶液之间分配。分离水层，并且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中。将溶液用光气(于甲苯中的20％溶液，0.70mL，1.32mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌18小时，并且然后用NaHCO₃饱和水溶液洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc洗脱)进行纯化以得到呈白色玻璃状的化合物32(181mg，49％产率)。m/z＝562(M+1)。

化合物33：将32(181mg，0.322mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用碳酸钾(89mg，0.644mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物在EtOAc与KH₂PO₄饱和水溶液之间分配。分离有机层；将其用NaCl饱和水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物33(134mg，74％产率)。m/z＝562(M+1)。

化合物T15：在氮气下将化合物33(129mg，0.229mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液冷却到0℃。逐滴添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(36mg，0.126mmol)于无水DMF(0.50mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后添加无水吡啶(0.185mL，2.29mmol)。将混合物在60℃下加热4小时。在冷却之后，将混合物在EtOAc与KH₂PO₄饱和水溶液之间分配。分离水相，并且用EtOA_c萃取。将合并的有机萃取物用水和NaCl饱和水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc洗脱)进行纯化以得到呈黄色固体的化合物T15(115mg，90％产率)。m/z＝560(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，3.45-3.56(m，2H)，3.25-3.36(m，4H)，2.80(s，3H)，2.77(d，J＝14.2Hz，1H)，2.23-2.33(m，2H)，1.59(s，3H)，1.49(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.00(s，3H)，0.98-1.89(m，14H)，0.93(s，3H)，0.87(s，3H)。

化合物35：在N₂下在0℃下向化合物6(31mg，0.065mmol)于CH₂Cl₂(0.65mL)中的溶液中依次添加Et₃N(13μL，0.097mmol)和化合物34(14mg，0.079mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟；用EtOAc(20mL)稀释；并且用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将水性洗涤液合并，并且用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物与甲苯共沸，并且在真空中干燥以得到呈黄色固体的化合物35(40mg，定量产率)。m/z＝613，615(M+1)。

化合物37：在0℃下向化合物35(19.9mg，0.0325mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加氢化钠(60wt.％于矿物油中，6.0mg，0.15mmol)。将混合物在3小时内缓慢温热到室温，并且然后用10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)淬灭。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水(10mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩以得到化合物36和化合物37的混合物。将混合物溶解于MeOH(0.5mL)中，并且在室温下用甲醇钠(于MeOH中的25wt.％溶液，14.9μL，0.065mmol)处理。将混合物在55℃下加热1小时。冷却到室温后，将反应混合物用10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)淬灭，并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物37(10mg，相对于化合物6为58％产率)。m/z＝533(M+1)。

化合物T16：在N₂下在0℃下向化合物37(28mg，0.053mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(7.5mg，0.026mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后用吡啶(17μL，0.21mmol)处理。将混合物在55℃下加热14小时，并且然后冷却到室温。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且用1N HCl水溶液(10mL)和水(2×15mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T16(10mg，36％产率)。m/z＝531(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，6.29(dd，J＝16.9，1.4Hz，1H)，6.11(dd，J＝16.9，10.2Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.67(dd，J＝10.3，1.4Hz，1H)，5.63(m，1H)，3.74(dd，J＝13.7，7.9Hz，1H)，3.21(d，J＝4.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.7，5.4Hz，1H)，2.25(m，1H)，2.10(m，1H)，1.60(s，3H)，1.51(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.02-1.90(m，14H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.89(s，3H)。

化合物38：向多聚甲醛(47mg，1.57mmol)、碳酸铵(73mg，0.75mmol)和三聚乙二醛二水合物(132mg，0.63mmol)于MeOH(6mL)中的混合物中添加化合物6(100mg，0.21mmol)。将混合物在室温下搅拌9小时，并且用另外量的多聚甲醛(47mg，1.57mmol)、碳酸铵(73mg，0.75mmol)和三聚乙二醛二水合物(132mg，0.63mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜；并且然后用EtOAc(20mL)稀释。将混合物用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥、过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法[硅胶，用0％到10％的(含1％Et₃N的MeOH)/CH₂Cl₂洗脱]进行纯化以得到呈白色固体的化合物38(99mg，89％产率)。m/z＝530(M+1)。

化合物39：在室温下将含化合物38(99mg，0.19mmol)的MeOH(2mL)用甲醇钠(25wt.％于MeOH中，86μL，0.37mmol)处理。将反应在55℃下加热2.5小时。冷却到0℃后，添加10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)并且将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[硅胶，用0％到10％的(含1％Et₃N的MeOH)/CH₂Cl₂洗脱]进行纯化以得到呈白色固体的化合物39(72mg，73％产率)。m/z＝530(M+1)。

化合物T17和T17.HCl：将化合物39(72mg，0.14mmol)溶解于DMF(2mL)中并且在N₂下冷却到0℃。逐滴添加含1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(21mg，0.075mmol)的DMF(0.5mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后添加吡啶(33μL，0.41mmol)并将反应在60℃下加热4小时。冷却到室温后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥、过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到10％的(含1％Et₃N的MeOH)/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T17(26mg，36％产率)。m/z＝528(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，7.43(s，1H)，7.06(t，J＝1.1Hz，1H)，6.87(t，J＝1.3Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.15(d，J＝14.3Hz，1H)，3.74(d，J＝14.2Hz，1H)，3.05(d，J＝4.7Hz，1H)，2.36(m，1H)，1.54(s，3H)，1.53(s，3H)，1.28(s，3H)，1.20(s，3H)，1.07(s，3H)，1.01-1.97(m，15H)，0.87(s，6H)。将化合物T17(10mg，0.019mmol)溶解于MeOH(1mL)中，冷却到0℃。添加HCl(4M于1，4-二噁烷中，9μL，0.036mmol)。将混合物在室温下超声处理几分钟。将溶液浓缩并在真空下干燥以得到化合物T17·HCl(10mg，94％产率)。m/z＝528(游离碱的M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.41(s，1H)，8.04(s，1H)，7.39(s，1H)，7.07(s，1H)，6.04(s，1H)，4.61(d，J＝14.0Hz，1H)，4.00(d，J＝14.0Hz，1H)，3.03(d，J＝4.6Hz，1H)，2.39(m，1H)，1.63(s，3H)，1.53(s，3H)，1.27(s，3H)，1.19(s，3H)，1.08(s，3H)，0.94-2.13(m，15H)，0.88(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物40：将化合物6(74mg，0.15mmol)溶解于冰醋酸(2mL)中。在室温下，添加原甲酸三甲酯(0.19mL，1.7mmol)并将反应搅拌20分钟。然后添加叠氮化钠(150mg，2.31mmol)并将反应在80℃下加热2小时。冷却到室温后，添加EtOAc(30mL)并将反应混合物用水(2×10mL)、NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物40(62mg，75％产率)。m/z＝532(M+1)。

化合物41：在室温下将含化合物40(77mg，0.14mmol)的MeOH(2mL)用甲醇钠(25wt.％于MeOH中，66μL，0.29mmol)处理。将反应在55℃下加热2.5小时，并且然后冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物41(55mg，7l％产率)。m/z＝532(M+1)。

化合物T18：将化合物41(55mg，0.10mmol)溶解于DMF(1.5mL)中并且在N₂下冷却到0℃。逐滴添加含1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(16mg，0.057mmol)的DMF(0.5mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后添加吡啶(25μL，0.31mmol)并将反应在60℃下加热4小时。冷却到室温后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用1NHCl水溶液(10mL)、水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥、过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T18(21mg，38％产率)。m/z＝530(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.59(s，1H)，8.04(s，1H)，6.04(s，1H)，4.79(d，J＝14.1Hz，1H)，4.09(d，J＝14.0Hz，1H)，3.12(d，J＝4.7Hz，1H)，2.33(m，1H)，2.20(td，J＝13.6，4.3Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.53(s，3H)，1.28(s，3H)，1.20(s，3H)，1.07(s，3H)，0.91(s，3H)，0.90-1.95(m，14H)，0.89(s，3H)。

化合物43：在0℃下将化合物6(1.0g，2.09mmol)于EtOH(40mL)中的溶液用胡宁氏碱(2.07mL，11.88mmol)处理。将混合物搅拌10分钟，并且然后用化合物42(880mg，3.13mmol)于乙腈(25mL)中的溶液在10分钟内逐滴处理。添加完成后，将反应在环境温度下搅拌16小时。将混合物浓缩并用EtOAc稀释残余物。将混合物用NaHCO₃饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用50％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈红棕色玻璃状的化合物43(915mg，82％产率)。m/z＝531(M+1)。

化合物44：在室温下将化合物43(4.52g，8.52mmol)于MeOH(50mL)中的溶液用甲醇钠(于MeOH中的5.4M溶液，3.41mL，18.41mmol)处理。将混合物在55℃下加热2小时，并且然后浓缩。将残余物在EtOAc与KH₂PO₄饱和水溶液之间分配。将有机萃取物用NaCl饱和水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用30％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈橙色固体的化合物44(3.59g，79％产率)。m/z＝531(M+1)。

化合物T19：在0℃下在N₂下将化合物44(3.59g，6.76mmol)于无水DMF(35mL)中的溶液用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(966mg，3.38mmol)分批处理。添加完成后，将混合物在0℃下搅拌2小时，并且然后用无水吡啶(1.64mL，20.28mmol)处理。将冷浴去除并将反应在60℃下加热4小时。在室温下将反应混合物倒入EtOAc(200mL)和水(200mL)的混合物中。将混合物搅拌几分钟。通过过滤收集沉淀的固体；将所述固体依次用水、EtOAc和MeOH进行洗涤；并且在25℃下在真空中干燥以得到呈灰白色固体的化合物T19(3.30g，92％产率)。m/z＝529(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.71(d，J＝0.9Hz，1H)，7.55(d，J＝1.0Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.76(d，J＝13.9Hz，1H)，4.05(d，J＝13.9Hz，1H)，3.19(d，J＝4.7Hz，1H)，2.20-2.35(m，2H)，1.60(s，3H)，1.53(s，3H)，1.27(s，3H)，1.19(s，3H)，1.06(s，3H)，0.96-1.92(m，14H)，0.89(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物45：在室温下将化合物10(1g，2mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.4g，3mmol)合并并溶解于THF(20mL)中。将反应在70℃下加热16小时。冷却到室温后，通过旋转蒸发去除THF并将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到60％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物45(1.18g，95％产率)。m/z＝536(M-C₄H₇)。

化合物46：将化合物45(5.8g，9.8mmol)溶解于THF(40mL)中。在室温下依次添加氰基硼氢化钠(1.8g，29mmol)和乙酸(0.56mL，9.8mmol)。将反应在70℃下加热6小时，并且然后冷却到室温。添加NaHCO₃(30mL)饱和水溶液。用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到60％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物46(4.9g，84％产率)。m/z＝538(M-C₄H₇)。

化合物47：将化合物46(5g，8.4mmol)溶解于THF(250mL)中并在室温下添加HCl(4M于1，4-二噁烷中，30mL，120mmol)。将反应在70℃下加热16小时，并且然后冷却到室温。通过过滤收集沉淀物，并且将所述沉淀物用冷THF(50mL)洗涤以得到呈白色固体的化合物47(3.3g，79％产率)。m/z＝494(游离碱的M+1)。

化合物48：将化合物47(150mg，0.28mmol)溶解于EtOH(9mL)中。依次添加1，1，3，3-四甲氧基丙烷(52μL，0.31mmol)和12N HCl水溶液(71μL，0.85mmol)。将反应在80℃下加热4小时，并且然后添加另外量的1，1，3，3-四甲氧基丙烷(52μL，0.31mmol)和12N HCl水溶液(71μL，0.85mmol)。将反应在80℃下加热另外2小时，并且然后冷却到室温。将反应混合物浓缩，并且用EtOAc(30mL)稀释残余物。将混合物用NaHCO₃饱和水溶液(2×20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥、过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到60％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物48(94mg，63％产率)。m/z＝530(M+1)。

化合物49：在室温下将MeOH(2mL)中的化合物48(94mg，0.18mmol)用甲醇钠(25wt.％于MeOH中，81μL，0.35mmol)处理。将反应在55℃下加热1.5小时，并且然后冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物49(90mg)，所述粗产物在不进行纯化的情况用于下一步骤。m/z＝530(M+1)。

化合物T20：将粗化合物49(90mg，0.17mmol)溶解于DMF(2mL)中并且在N₂下冷却到0℃。逐滴添加含1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(24mg，0.085mmol)的DMF(0.5mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后添加吡啶(41μL，0.51mmol)并将反应在60℃下加热4小时。冷却到室温后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用1N HCl水溶液(10mL)、水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥、过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T20(60mg，相对于化合物48为64％产率)。m/z＝528(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.51(dd，J＝1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.0Hz，1H)，6.25(t，J＝2.1Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.35(d，J＝14.0Hz，1H)，3.95(d，J＝14.0Hz，1H)，3.25(d，J＝4.7Hz，1H)，2.29(m，1H)，2.20(dt，J＝4.0，14.0Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.52(s，3H)，1.27(s，3H)，1.19(s，3H)，1.06(s，3H)，0.98-1.94(m，14H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)。

化合物50：在室温下将化合物47(33mg，0.062mmol)和1，3，5-三嗪(30mg，0.37mmol)合并并溶解于甲酸(0.5mL)中。搅拌2小时后，将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，并且用水(2×15mL)、NaHCO₃饱和水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到10％的MeOH/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物50(21mg，64％产率)。m/z＝531(M+1)。

化合物51：在室温下将含化合物50(122mg，0.23mmol)的MeOH(2mL)用甲醇钠(25wt.％于MeOH中，105μL，0.46mmol)处理。将反应在55℃下加热1.5小时，并且然后冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗化合物51(115mg)，所述粗产物在不进行纯化的情况用于下一步骤。m/z＝531(M+1)。

化合物T21：将粗化合物51(115mg，0.22mmol)溶解于DMF(2mL)中并且在N₂下冷却到0℃。逐滴添加含1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(31mg，0.11mmol)的DMF(0.5mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后添加吡啶(53μL，0.65mmol)并将反应在60℃下加热4小时。冷却到室温后，将混合物用CH₂Cl₂(20mL)稀释并用水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥、过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到10％的MeOH/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T21(80mg，相对于化合物50为66％产率)。m/z＝529(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05(s，2H)，7.93(s，1H)，6.02(s，1H)，4.37(d，J＝14.1Hz，1H)，4.00(d，J＝14.1Hz，1H)，3.20(d，J＝4.7Hz，1H)，2.32(m，1H)，2.16(td，J＝13.6，4.4Hz，1H)，1.58(s，3H)，1.53(s，3H)，1.27(s，3H)，1.19(s，3H)，1.06(s，3H)，0.99-1.96(m，14H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H)。

化合物52：将化合物47(108mg，0.20mmol)溶解于EtOH(3mL)中。添加乙酰丙酮(23μL，0.22mmol)和12N HCl水溶液(51μL，0.61mmol)。将反应在80℃下加热2小时，并且然后浓缩。将残余物用EtOAc(30mL)稀释，并且用NaHCO₃饱和水溶液(2×20mL)洗涤混合物。将合并的水性萃取物用EtOAc(20mL)再次萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物52(99mg，87％产率)。m/z＝558(M+1)。

化合物53：在室温下将含化合物52(117mg，0.21mmol)的MeOH(3mL)用甲醇钠(于MeOH中的25wt.％溶液，96μL，0.42mmol)处理。将反应在55℃下加热1.5小时。冷却到0℃后，将反应混合物用10％NaH₂PO₄水溶液(4mL)处理，并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物53(98mg，84％产率)。m/z＝558(M+1)。

化合物T22：将化合物53(56mg，0.10mmol)溶解于甲苯(2mL)中。添加含2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(27mg，0.12mmol)的甲苯(1mL)。将反应在85℃下加热1.5小时。冷却到0℃后，将反应混合物用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)处理并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用60％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T22(14mg，25％产率)。m/z＝556(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06(s，1H)，6.01(s，1H)，5.77(s，1H)，4.05(d，J＝14.2Hz，1H)，3.78(d，J＝14.0Hz，1H)，3.22(d，J＝4.6Hz，1H)，2.49(dt，J＝13.4，4.3Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)，2.16(m，1H)，1.53(s，3H)，1.51(s，3H)，1.27(s，3H)，1.18(s，3H)，1.05(s，3H)，0.98-1.92(m，13H)，0.87(m，1H)，0.85(s，6H)。

化合物54：向化合物10(0.40g，0.84mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚烷(0.42g，4.24mmol)。在室温下将溶液搅拌过夜后，添加乙酸(0.25g，4.16mmol)。将溶液搅拌另外10分钟，并且然后用氰基硼氢化钠(0.26g，4.14mmol)于MeOH(10mL)中的溶液处理。将混合物在室温下搅拌过夜，并且然后浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)与NaHCO₃饱和水溶液(50mL)之间分配。分离水相，并且用EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaCl饱和水溶液(25mL)洗涤；经Na₂So₄干燥；过滤并浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂中，并且通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物54(0.24g，51％产率)。m/z＝561(M+1)。

化合物55：向化合物54(0.24g，0.43mmol)于MeOH(15mL)中的混合物添加碳酸钾(0.24g，1.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且然后在真空中浓缩。将残余物在EtOAc与KH₂PO₄饱和水溶液之间分配。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩以得到呈米色固体的化合物55(0.24g，定量产率)。m/z＝561(M+1)。

化合物T23：将含化合物55(0.24g，0.44mmol)的DMF(9mL)冷却到0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(62mg，0.22mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟。添加吡啶(400μL，4.95mmol)。将混合物在50℃下加热4小时，并且然后在室温下搅拌过夜。将DMF在真空中去除，并将残余物在EtOAc与KH₂PO₄饱和水溶液之间分配。用EtOAc(2×25mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(2×20mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc洗脱)纯化以得到部分纯化的化合物T23，将所述部分纯化的化合物再次通过柱色谱法(硅胶，用2％的MeOH/CHCl₃洗脱)纯化以得到呈淡黄色固体的化合物T23(20mg，8％产率)。m/z＝559(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(s，1H)，5.97(s，1H)，4.72(s，4H)，3.40(s，4H)，2.88(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20-2.32(m，2H)，1.49(s，3H)，1.44(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，0.99(s，3H)，0.92(s，3H)，0.85(s，3H)，0.76-1.83(m，15H)。

化合物58：将叠氮化磷酸二苯酯(13.8mL，64.0mmol)添加到化合物56(20.03g，42.74mmol)和三乙胺(18.0mL，130mmol)于甲苯(425mL)中的0℃溶液中。将所得混合物温热到室温并搅拌过夜，浓缩成稠油，直接装载到硅胶上，并且通过柱色谱法(硅胶，用0％到20％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物57和化合物58的混合物，所述混合物经短暂干燥并且在不进行进一步纯化的情况下使用。

将化合物57和化合物58(所有如上获得的，≤42.74mmol)的混合物溶解于甲苯(280mL)中，并且加热到80℃持续3小时，然后干燥以得到呈白色固体的化合物58(17.52g，相对于56为88％产率)。m/z＝466(M+1)。

化合物59：将盐酸(12N水溶液，90mL，1.08mol)添加到化合物58(17.52g，37.62mmol)于MeCN(400mL)中的室温溶液中并搅拌3小时。将所得混合物浓缩到约150mL，用NaOH(4M水溶液，～300mL)碱化，并且用EtOAc(400mL，然后2×200mL)萃取。将合并的有机级分用NaHCO₃饱和水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩以得到呈白色固体的化合物59(15.68g，95％产率)。m/z＝440(M+1)。

化合物60：将4-氯丁酰氯(0.77mL，6.9mmol)添加到化合物59(1.001g，2.277mmol)和三乙胺(3.2mL，23mmol)于CH₂Cl₂(23mL)中的室温溶液中，并且搅拌1.5小时。将所得混合物用EtOAc(150mL)稀释，用HCl(1M水溶液，2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩并通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物60(1.182g，95％产率)。m/z＝544。

化合物61：将氢化钠(60％w/w于矿物油中，275mg，6.9mmol)添加到化合物60(1.182g，2.172mmol)于DMF(44mL)中的0℃溶液中。2.5小时后，通过仔细添加HCl(1M水溶液，50mL)淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(200mL)萃取，用水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥，浓缩，并且与庚烷(2×50mL)共沸。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈灰白色固体的部分纯化的化合物61(468mg，～70％纯度)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下使用。

化合物63：将甲醇钠(30％w/w于MeOH中，5mL)添加到不纯化合物61(468mg，～70％纯度)于甲酸乙酯(20mL)中的室温溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时，然后用HCl(1M水溶液，50mL)稀释，并且用EtOAc(150mL，然后50mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，并且浓缩以得到化合物62，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下使用。

将化合物62(所有如上获得的)和盐酸羟胺(85.2mg，1.23mmol)于乙醇(20mL)和水(3mL)的混合物中的溶液在搅拌下加热到55℃过夜。将所得混合物浓缩到大约5mL，用EtOAc(150mL)稀释，用HCl(1M水溶液，25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物63(251.4mg，相对于化合物60为22％)。m/z＝533(M+1)。

化合物64：在氮气下将化合物63(251.4mg，0.472mmol)和碳酸钾(978mg，7.1mmol)于甲醇(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物浓缩到大约5mL，用HCl(1M水溶液，50mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且浓缩以得到呈白色固体的粗化合物64(253mg)，所述粗化合物在不进行进一步纯化的情况下使用。

化合物T24：将含1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(68.7mg，0.24mmol)的DMF(2mL)添加到化合物64(所有如上获得的，≤0.472mmol)于DMF(6mL)中的0℃溶液中，并且用DMF(2mL)将残余物洗涤到反应中。5分钟后，去除冰浴，并且使反应温热到室温。3小时后添加吡啶(0.19mL，2.4mmol)。将反应加热到55℃并保持4小时，并且然后冷却到室温。将所得混合物用HCl(1M水溶液，50mL)稀释并用EtOAc(50mL，然后2×25mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，并且与庚烷(25mL)共沸。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T24(53.6mg，相对于化合物63为21％产率)。m/z＝531(M+1)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(s，1H)，5.97(s，1H)，3.42(dt，J＝9.7，7.5Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.80(d，J＝4.3Hz，1H)，2.28-2.44(m，2H)，1.49(s，3H)，1.40(s，3H)，1.26(s，3H)，1.17(s，3H)，1.04(s，3H)，1.02(s，3H)，0.95-2.02(m，18H)，0.90(s，3H)。

化合物65：在室温下在N₂下，将N，N-二异丙基乙胺(0.39mL，2.2mmol)添加到化合物10(285mg，0.45mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(210mg，2.2mmol)于THF(6mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时，然后添加乙酸(0.13mL，2.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌另外16小时，然后在10分钟的时间段内逐滴添加氰基硼氢化钠(0.14g，2.2mmol)于MeOH(6mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌另外4小时，并且然后在EtOAc(50mL)与NaHCO₃饱和水溶液(50mL)之间分配。分离出水层并用EtOAc(3×50mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技(AgelaTechnologies)AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到80％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到化合物65三氟乙酸盐。将化合物在EtOAc(40mL)与NaHCO₃饱和水溶液(40mL)之间分配。分离出水层并用EtOAc(3×40mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈固体的化合物65(72mg，31％产率)。m/z＝519.3(M+1)。

化合物66：在室温下在N₂下，将甲醇钠(0.5M于MeOH中，2.29mL，1.14mmol)逐滴添加到化合物65(220mg，0.42mmol)于MeOH(5.4mL)中的溶液中。然后将混合物加热到50℃并搅拌40分钟。将反应混合物用水(20mL)稀释；用1N HCl水溶液中和到pH 7；并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到呈白色固体的化合物66(215mg，98％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝519.3(M+1)。

T25：在室温下将化合物65(200mg，0.39mmol)于甲苯(5.0mL)中的浆料用氩气搅动5分钟，然后添加DDQ(96.3mg，0.42mmol)。将混合物在氩气下在50℃下加热40分钟。将反应混合物冷却到室温，并且然后在EtOAc(30mL)与NaHCO₃饱和水溶液(30mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到65％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到化合物T25三氟乙酸盐。将化合物在EtOAc(20mL)与13％NaCl水溶液(20mL)之间分配。分离出水层并用EtOAc(3×20mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈固体的化合物T25(52mg，26％产率)。m/z＝517.4(M+1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.66(s，1H)，6.22(s，1H)，3.22-3.14(m，4H)，2.84(d，J＝4.7Hz，1H)，2.39(d，J＝13.3Hz，1H)，2.29-2.19(m，2H)，1.95(p，J＝6.8Hz，2H)，1.90-0.94(m，15H)，1.44(s，3H)，1.42(s，3H)，1.17(s，3H)，1.07(s，3H)，0.91(s，3H)，0.87(s，3H)，0.82(s，3H)。

化合物67：在室温下在N₂下将化合物10(0.28g，0.59mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.24g，2.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.2mmol)于THF(6mL)中的混合物搅拌2小时。然后添加乙酸(0.12mL，2.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌另外16小时。逐滴添加氰基硼氢化钠(0.14g，2.2mmol)于甲醇(6mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌另外4小时，并且然后在EtOAc(30mL)与NaHCO₃饱和水溶液(10mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到100％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化。将纯化的级分合并；用NaHCO₃水溶液(30mL)碱化；并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的化合物67(0.19g，61％产率)。m/z＝535.3(M+1)；

化合物68：在室温下在N₂下，将甲醇钠(25wt.％于MeOH中，0.21mL，0.92mmol)逐滴添加到化合物67(0.183g，0.34mmol)于MeOH(4.2mL)中的溶液中。然后在55℃下将混合物加热60分钟。将反应混合物冷却到室温并浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，并且然后用1N HCl水溶液中和到pH 7。通过过滤收集沉淀的固体，并且将所述固体在真空中干燥以得到呈白色固体的化合物68(165mg，90％产率)。m/z＝537.4(M+1)。

T26：在氩气下将化合物68(79mg，0.15mmol)和DDQ(36.8mg，0.16mmol)于甲苯(2mL)中的混合物在50℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩。将残余物用NaHCO₃饱和水溶液(1mL)稀释，并且然后用EtOAc(3×1mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO₃饱和水溶液(4×1mL)和盐水(1mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到100％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到呈白色固体的T26(13mg，14％产率)。m/z＝535.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(s，1H)，5.99(s，1H)，5.39(dt，J＝56.8，5.4Hz，1H)，5.15-4.79(m，2H)，4.22-3.85(m，2H)，3.61(d，J＝13.1Hz，1H)，2.94(d，J＝12.9Hz，1H)，2.78(d，J＝4.7Hz，1H)，2.26(m，1H)，2.20-1.15(m，15H)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.02(s，3H)，0.94(s，3H)，0.90(s，3H)。

化合物69：在N₂下将化合物10(0.30g，0.63mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.30g，2.4mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.41mL，2.4mmol)于THF(6mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后添加乙酸(0.13mL，2.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌另外16小时。逐滴添加氰基硼氢化钠(0.15g，2.4mmol)于MeOH(6mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌另外16小时，并且然后在EtOAc(50mL)与NaHCO₃饱和水溶液(30mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到100％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化。将纯化的级分合并；用NaHCO₃水溶液(30mL)碱化；并且用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的化合物69(0.165g，47％产率)。m/z＝555.3(M+1)。

化合物70：在室温下在N₂下，将甲醇钠(25wt.％于MeOH中，0.17mL，0.75mmol)逐滴添加到化合物69(0.153g，0.28mmol)于MeOH(3.4mL)中的溶液中。然后将混合物加热到55℃并搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将残余物用水(6mL)稀释，并且然后用1N HCl水溶液中和到pH 7。发生沉淀。通过过滤收集沉淀的固体，并且将所述固体在真空中干燥以得到呈白色固体的化合物70(0.144g，94％产率)。m/z＝555.4(M+1)。

T27：在氩气下将化合物70(135mg，0.24mmol)和DDQ(60.8g，0.27mmol)于甲苯(3.2mL)中的混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物用NaHCO₃饱和水溶液(1mL)稀释并且用EtOAc(3×1mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO₃饱和水溶液(4×1mL)和盐水(1mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQC18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到100％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化。将纯化的级分合并，并且在CH₂Cl₂(10mL)与NaHCO₃饱和水溶液(10mL)之间分配。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈浅黄色固体的化合物T27(50mg，37％产率)。m/z＝553.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.66(s，1H)，6.23(s，1H)，3.66(td，J＝12.4，2.8Hz，4H)，2.82(d，J＝4.7Hz，1H)，2.56(dd，J＝13.3，13.3Hz，2H)，2.22-2.15(m，1H)，1.90-0.95(m，15H)，1.44(s，3H)，1.42(s，3H)，1.17(s，3H)，1.07(s，3H)，0.92(s，3H)，0.86(s，3H)，0.83(s，3H)。

化合物71：在室温下在N₂下向化合物10(538.0mg，1.126mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(616.9mg，5.631mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物中添加N，N-二异丙基乙胺(0.981mL，5.631mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。添加乙酸(0.320mL，5.63mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。在10分钟的时间段内逐滴添加氰基硼氢化钠(372.5mg，5.631mmol)于甲醇(10mL)中的溶液。将混合物搅拌4小时，并且然后在EtOAc(50mL)与NaHCO₃饱和水溶液(50mL)之间分配。分离出水层并用EtOAc(3×50mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到80％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到呈固体的化合物71(242mg，40％产率)。m/z＝535.4(M+1)。

化合物72：在室温下在N₂下，将甲醇钠(25wt.％于MeOH中，0.152mL，0.67mmol)逐滴添加到化合物71(132mg，0.247mmol)于MeOH(3.0mL)中的溶液中。然后在55℃下将混合物加热60分钟。将反应混合物浓缩。将残余物用水(4mL)稀释并且用1N HCl水溶液中和到pH7。通过过滤收集沉淀的固体，并且将所述固体在真空中干燥以得到化合物72(0.110g，83％产率)。m/z＝535.7(M+1)。

T28：在氩气下将化合物72(80mg，0.15mmol)和DDQ(37.4mg，0.16mmol)的混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO₃饱和水溶液(30mL)、水(4×10mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。首先将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到100％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到部分纯化的产物，将所述部分纯化的产物通过制备型TLC(硅胶，用含1％N，N-二异丙基乙胺的50％丙酮/己烷洗脱)进行进一步纯化以得到化合物T28(18mg，22％产率)。m/z＝533.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，4.42(p，J＝5.8Hz，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.00-2.86(m，3H)，2.50(d，J＝13.1Hz，1H)，2.35(d，J＝12.9Hz，1H)，2.33-2.25(m，1H)，1.85-1.00(m，15H)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，0.99(s，3H)，0.93(s，3H)，0.85(s，3H)。

T29：在-78℃下向草酰氯(19μL，0.22mmol)于CH₂Cl₂(4mL)中的溶液缓慢添加二甲亚砜(32μL，0.45mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5分钟。然后逐滴添加化合物T28(50mg，0.094mmol)于CH₂Cl₂(1.0mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌另外15分钟。逐滴添加三乙胺(131μL，0.94mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，并且然后使其缓慢温热到室温。将混合物在室温下搅拌60分钟，并且然后在EtOAc(30mL)与盐水(30mL)之间分配。分离出水层并用EtOAc(3×30mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈固体的化合物T29(34mg，68％产率)。m/z＝531.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.99(s，1H)，4.18(s，4H)，2.92(d，J＝4.7Hz，1H)，2.85(d，J＝13.0Hz，1H)，2.66(d，J＝13.0Hz，1H)，2.41-2.33(m，1H)，1.92-1.07(m，15H)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.03(s，3H)，0.95(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物74：在N₂下在0℃下向化合物59(2.0g，4.5mmol)于甲酸乙酯(10mL，120mmol)中的溶液中逐滴添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，10.4mL，45.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用叔丁基甲基醚(20mL)稀释并用HCl水溶液(2.0M，25.0mL)洗涤。分离水相；用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)中和；并且然后用叔丁基甲基醚(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。在室温下将粗产物(2.2g)溶解于乙醇(40mL)和水(4mL)的混合物中，并且用盐酸羟胺(0.49g，7.0mmol)处理。将所得混合物在55℃下搅拌16小时。将混合物在EtOAc(50mL)与NaHCO₃饱和水溶液(20mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并且浓缩以得到化合物73和化合物74的混合物(2.3g)。

在室温下向化合物73和化合物74的上述混合物(2.3g)于甲醇(30mL)中的溶液中添加HCl(12M于水中，3.3mL，39mmol)。将混合物在60℃下搅拌7小时并且在室温下静置过夜。将混合物用KHCO₃水溶液(2.0M，30.0mL，60.0mmol)逐滴处理并用水(30mL)稀释。将混合物搅拌30分钟后，通过过滤收集沉淀的固体，将所述固体用水(2×10mL)洗涤并在真空中干燥以得到呈白色固体的化合物74(2.09g，针对化合物59为99％产率)。m/z＝465.4(M+1)。

化合物75：在室温下在N₂下向化合物74(142mg，0.31mmol)于1，2-二氯乙烷(5.0mL)中的充分搅拌的浆料中添加N-Boc-2-氨基乙醛(99.4mg，0.62mmol)于1，2-二氯乙烷(1.5mL)中的溶液。将混合物在65℃下搅拌4小时，并且然后冷却到室温。添加三乙酰氧基硼氢化钠(130mg，0.611mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时，并且然后在65℃下加热6小时。将反应混合物冷却到室温并搅拌另外72小时。将混合物在EtOAc(30mL)与NaHCO₃饱和水溶液(30mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到100％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到部分纯化的化合物75(70mg，32％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝608.4(M+1)。

化合物76：在室温下向化合物75(79.4mg，0.11mmol)于CH₂Cl₂(3.0mL)中的溶液中一次性添加三氟乙酸(1.0mL，13mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并且然后浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到70％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到化合物76(33mg，41％产率)。m/z＝508.3(M+1)。

化合物77：在室温下向化合物76(38.0mg，0.052mmol)于CH₂Cl₂(4.0mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(45.0μL，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后逐滴添加光气(1.4M于甲苯中，44.2μL，0.062mmol)。将此反应混合物在室温下搅拌1小时，并且然后浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到80％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到呈固体的化合物77(26mg，94％产率)。m/z＝534.3(M+1)。

化合物78：将化合物77(55.0mg，0.103mmol)和碳酸钾(57.0mg，0.412mmol)于甲醇(5.0mL)中的浆料在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(10mL)稀释；用HCl水溶液(2M，0.40mL)中和到pH 7；并且然后在水(30mL)与EtOAc(30mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩以得到呈白色固体的化合物78(50mg，91％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝534.3(M+1)。

T30：在N₂下在0℃下向化合物78(50.0mg，0.094mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(13.7mg，0.048mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。添加吡啶(30.3μL，0.38mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌135分钟，并且然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(40mL)稀释；在室温下搅拌30分钟；并且然后在EtOAc(40mL)与水(40mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。首先将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到部分纯化的产物，将所述部分纯化的产物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到80％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行进一步纯化。将获得的不纯产物用柱色谱法(硅胶，用0％到10％的乙醇/CH₂Cl₂洗脱)再次纯化以得到呈白色固体的化合物T30(7.8mg，16％产率)。m/z＝532.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)d 8.04(s，1H)，5.98(s，1H)，4.22(bs，1H)，3.22-3.51(m，5H)，2.98(m，1H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.06-1.99(m，15H)，1.04(s，3H)，1.02(s，3H)，0.90(s，3H)。

化合物79：在室温下在N₂下向化合物74(200.0mg，0.43mmol)于1，2-二氯乙烷(6.0mL)中的溶液中添加甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(152mg，0.879mmol)于1，2-二氯乙烷(2.2mL)中的溶液。将混合物在65℃下搅拌5.5小时，并且然后冷却到室温。一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(182mg，0.86mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时，并且然后在NaHCO₃饱和水溶液(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQC18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到100％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化。将纯化的级分合并并浓缩。将残余物在EtOAc(40mL)与盐水(40mL)之间分配。分离出水层并用EtOAc(2×30mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈固体的化合物79(195mg，73％产率)。m/z＝622.4(M+1)。

化合物80：在室温下向化合物79(170.0mg，0.27mmol)于CH₂Cl₂(6mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.5mL，19mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟，并且然后浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到75％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到呈固体的化合物80(125mg，61％产率)。m/z＝522.4(M+1)。

化合物81：在室温下向化合物80(120.0mg，0.16mmol)于CH₂Cl₂(13mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(139μL，0.80mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。逐滴添加光气(1.40M于甲苯中，137μL，0.19mmol)。将此所得混合物在室温下搅拌1小时，并且然后浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到100％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到呈固体的化合物81(78mg，89％产率)。m/z＝548.3(M+1)。

化合物82：将化合物81(130.0mg，0.24mmol)和碳酸钾(130.3mg，0.94mmol)于甲醇(4.0mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用2M HCl水溶液中和到pH 7，并且然后在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到化合物82(102mg，78％产率)。m/z＝548.3(M+1)。

T31：在N₂下在0℃下向化合物82(102.0mg，0.19mmol)于DMF(3.6mL)中的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(27.2mg，0.095mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后添加吡啶(60.2μL，0.74mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌90分钟；冷却到室温；用水(40mL)稀释；并且搅拌30分钟。将混合物在EtOAc(40mL)与水(40mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到纯化的化合物T31(15mg，15％产率)。将部分纯化的化合物T31通过柱色谱法(硅胶，用30％到100％的EtOAc/己烷洗脱)再次纯化以得到呈灰白色固体的第2批化合物T31(13mg，13％产率)。m/z＝546.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.36-3.24(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，3.00(d，J＝4.7Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.00-1.00(m，16H)，1.49(s，3H)，1.43(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.03(s，3H)，1.01(s，3H)，0.90(s，3H)。

化合物84：在0℃下用氩气搅动化合物74(111.3mg，0.24mmol)于的CH₂Cl₂(1mL)中的溶液。在0℃下用氩气搅动化合物83(63mg，0.22mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液，并且在20分钟的时间段内将所述溶液逐滴添加到上述溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌60分钟，并且然后直接装载到硅胶柱上，用EtOAc/己烷洗脱以得到呈白色固体的化合物84(64mg，51％产率)。m/z＝580.4(M+1)。

化合物85：在0℃下向化合物84(64mg，0.11mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中一次性添加HCl(4M于1，4-二噁烷中，0.55mL，2.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟；在室温下搅拌1小时；并且在60℃下搅拌40分钟。LCMS表明Boc基团去保护不完全。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂(1mL)中，并且在室温下用三氟乙酸(0.5mL，6.5mmol)处理。将混合物在室温下搅拌30分钟，并且然后浓缩以得到粗三氟乙酸肼盐。将化合物溶解于乙醇(4mL)中。在室温下依次添加1，1，3，3-四甲氧基-丙烷(21.8mg，0.13mmol)于EtOH(0.5mL)中的溶液和催化量的HCl(12M于水中，1滴)。将混合物在80℃下搅拌4小时；在室温下过夜；并且然后浓缩。将残余物在EtOAc与NaHCO₃饱和水溶液之间分配。将有机相分离并用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈奶油色固体的化合物85(34mg，60％产率)。m/z＝516.2(M+1)。

化合物86：在室温下将碳酸钾(29mg，0.21mmol)添加到化合物85(34mg，0.066mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2.5小时，并且然后在EtOAc(25mL)与KH₂PO₄饱和水溶液(25mL)之间分配。分离有机相；将其用盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并且在真空中浓缩以得到呈无色固体的化合物86(30mg，88％产率)。

T32：在室温下将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(9.8mg，0.034mmol)添加到化合物86(34mg，0.066mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后添加吡啶(22μL，0.27mmol)。将所得混合物用氮气搅动，并且在60℃下在密封管中搅拌18小时。冷却到室温后，将反应混合物用水(2mL)和EtOAc(2mL)稀释，并且在室温下搅拌10分钟。将混合物在EtOAc(20mL)与1N HCl水溶液(10mL)之间分配。分离有机萃取物；将其用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并且浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，用40％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T32(14mg，41％产率)。m/z＝514.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(s，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.7Hz，1H)，6.30(t，J＝2.1Hz，1H)，5.94(s，1H)，3.47(m，1H)，3.02(d，J＝4.6Hz，1H)，2.32(m，1H)，2.20(m，1H)，1.91-0.87(m，13H)，1.41(s，3H)，1.24(s，3H)，1.14(s，3H)，1.10(s，3H)，1.07(s，3H)，0.96(s，3H)，0.95(s，3H)。

化合物87：在室温下在N₂下，将三氟乙酸(0.6mL，8mmol)添加到化合物84(0.080g，0.14mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后在真空中浓缩以得到粗三氟乙酸肼盐。依次添加甲酸(1mL，30mmol)和1，3，5-三嗪(67mg，0.83mmol)。将所得混合物在室温度下搅拌2小时，并且然后用EtOAc(20mL)稀释。将混合物用水(2×10mL)、NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥、过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％到100％的EtOAc/己烷)进行纯化以得到呈淡黄色固体的化合物87(42mg，59％产率)。m/z＝517.3(M+1)。

化合物88：在室温下将碳酸钾(36mg，0.26mmol)添加到化合物87(0.035g，0.068mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌5小时，并且然后在EtOAc(25mL)与KH₂PO₄饱和水溶液(25mL)之间分配。将有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到呈白色固体的化合物88(30mg，86％产率)。

T33：在室温下将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(8.6mg，0.030mmol)添加到化合物88(30mg，0.058mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2.5小时。添加痕量的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，并且将混合物在室温下搅拌直到化合物88完全消耗(～1小时)。然后添加吡啶(19μL，0.24mmol)。将混合物用氮气搅动，并且在60℃下在密封管中搅拌1小时；并且在室温下搅拌3天。将反应混合物用水(2mL)和EtOAc(2mL)稀释；在室温下搅拌10分钟；并且然后在EtOAc(20mL)与1N HCl水溶液(10mL)之间分配。将有机萃取物用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％到100％的EtOAc/己烷)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T33(26mg，87％产率)。m/z 515.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.24(s，1H)，8.00(s，1H)，7.96(s，1H)，5.96(s，1H)，3.55-3.47(m，1H)，2.89(d，J＝4.7Hz，1H)，2.41(td，J＝14.2，13.7，4.3Hz，1H)，2.14(d，J＝15.0Hz，1H)，1.93(td，J＝13.5，5.5Hz，1H)，1.86-1.00(m，12H)，1.43(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)，1.08(s，3H)，0.98(s，3H)，0.97(s，3H)。

化合物89：在N₂下将化合物59(436mg，0.99mmol)和三乙胺(0.55mL，3.97mmol)于CH₂Cl₂(8mL)中的溶液在0℃下用2-氯乙基氯甲酸酯(307μL，2.97mmol)处理。将反应在0℃下搅拌1小时。添加NH₄Cl饱和水溶液(5mL)。将混合物在EtOAc(40mL)与水(40mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈固体的化合物89(316mg，58％产率)。m/z＝546(M+1)。

化合物90：在0℃下在N₂下，将含化合物89(167mg，0.306mmol)的无水THF(5mL)用叔丁醇钾(于THF中的1M溶液，0.37mL，0.37mmol)逐滴处理。将反应在0℃下搅拌10分钟，并且然后用NH₄Cl饱和水溶液(5mL)淬灭。将混合物在EtOAc(30mL)与13％NaCl水溶液(30mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到80％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到呈固体的化合物90(125mg，80％产率)。m/z＝510(M+1)。

化合物91：在室温下在N₂下将含化合物90(120mg，0.235mmol)的甲酸乙酯(0.6mL，7.4mmol)用甲醇钠(25wt.％于MeOH中，0.54mL，2.37mmol)处理。将反应在室温下搅拌直到化合物90完全消耗(～30分钟)。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，在0℃下冷却，并且用12MHCl水溶液中和。将混合物在EtOAc(30mL)与水(30mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到化合物91(123mg，97％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝538(M+1)。

化合物92：将化合物91(123mg，0.23mmol)和NH₂OH·HCl(23.8mg，0.343mmol)溶解于乙醇(4mL)和H₂O(0.4mL)中。将反应在60℃下加热90分钟；冷却到室温；并且在EtOAc(40mL)与NaHCO₃饱和水溶液(40mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈固体的化合物92(120mg，98％产率)。m/z＝535(M+1)。

化合物93：在室温下将含化合物92(126mg，0.236mmol)的MeOH(4mL)用K₂CO₃(130mg，0.943mmol)处理。将反应在室温下搅拌3.5小时，并且然后在50℃下加热，直到化合物92完全消耗。将混合物冷却到室温；用2M HCl水溶液中和到pH7；并且然后在EtOAc(50mL)与H₂O(50mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到化合物93(112mg，89％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝535(M+1)。

T34：在0℃下在N₂下将含化合物93(112mg，0.209mmol)的DMF(4mL)用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(30.5mg，0.107mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后添加吡啶(67.8μL，0.84mmol)。将反应在60℃下加热6小时，并且然后冷却到室温。将混合物用水(40mL)稀释并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀的固体；将所述固体用水(2×15mL)洗涤；并且在真空中干燥。将固体通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈灰白色固体的化合物T34(65mg，58％产率)。m/z＝533(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(s，1H)，5.99(s，1H)，4.29(td，J＝8.7，3.8Hz，1H)，4.15(q，J＝8.7Hz，1H)，3.64(q，J＝9.0Hz，1H)，3.42(td，J＝8.6，3.8Hz，1H)，2.88(d，J＝4.3Hz，1H)，2.02-1.10(m，16H)，1.50(s，3H)，1.44(s，3H)，1.27(s，3H)，1.18(s，3H)，1.05(s，3H)，1.02(s，3H)，0.91(s，3H)。

化合物94：在0℃下将化合物42(0.17g，0.59mmol)于EtOH(5mL)中的溶液用胡宁N，N-二异丙基乙胺(0.47mL，2.7mmol)处理。将混合物搅拌10分钟，并且然后用化合物74(0.25g，0.54mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在10分钟内逐滴处理。将反应混合物在室温下搅拌3天。依次添加另外量的N，N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.6mmol)和化合物42(0.5g，1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1天；在50℃下加热8小时；冷却到室温；并且浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释，并且用NaH₂PO₄饱和水溶液(25mL)、NaHCO₃饱和水溶液(25mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％到80％的EtOAc/己烷)进行纯化以得到呈棕色固体的化合物94(130mg，47％产率)。m/z＝517(M+1)。

化合物95：在室温下将含化合物94(130mg，0.25mmol)的MeOH(1mL)用K₂CO₃(110mg，0.79mmol)处理。将反应在室温下搅拌4小时，并且然后在40℃下加热45分钟。冷却到室温后，将混合物在EtOAc(25mL)与KH₂PO₄饱和水溶液(25mL)之间分配。将有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈橙色固体的化合物95(120mg，92％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝517(M+1)。

T35：在0℃下在N₂下将含化合物95(114mg，0.221mmol)的DMF(1mL)用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(31mg，0.11mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1小时。然后添加吡啶(70μL，0.86mmol)。将混合物用N₂搅动，并且在60℃下在密封的小瓶中加热2.75小时。冷却到室温后，将混合物在EtOAc(22mL)、水(2mL)和1M HCl水溶液(10mL)之间分配。将有机萃取物用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。获得的产物含有少量DMF。将产物溶解于MTBE(50mL)和CH₂Cl₂(10mL)中，并且用水(4×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％到85％的EtOAc/己烷)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T35(50mg，44％产率)。m/z＝515(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(s，1H)，7.76(s，1H)，7.71(s，1H)，5.95(s，1H)，3.48-3.40(m，1H)，2.88(d，J＝4.5Hz，1H)，2.49-2.31(m，2H)，2.00-1.15(m，13H)，1.42(s，3H)，1.24(s，3H)，1.14(s，3H)，1.11(s，3H)，1.09(s，3H)，0.99(s，3H)，0.94(s，3H)。

化合物96：在室温下在N₂下向化合物59(100mg，0.23mmol)于乙酸(2.7mL)中的混合物中依次添加三甲氧基甲烷(0.26mL，2.3mmol)和叠氮化钠(203mg，3.12mmol)。将反应在80℃下加热1小时。将反应冷却到室温并搅拌过夜。将反应在EtOAc(50mL)与H₂O(25mL)之间分配。将有机萃取物用水(2×25mL)、NaHCO₃饱和水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物96(95mg，85％产率)。m/z＝493(M+1)。

化合物97：在室温下在N₂下向化合物96(385mg，0.78mmol)于甲酸乙酯(2mL，25mmol)中的混合物中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，1.80mL，7.86mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用EtOAc稀释；在0℃下冷却；并且用12M HCl水溶液中和。将混合物在EtOAc(50mL)与H₂O(50mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到化合物97(510mg)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝543(M+Na)。

化合物98：将化合物97(407mg，0.78mmol)和盐酸羟胺(81.5mg，1.17mmol)溶解于乙醇(10mL)和H₂O(1mL)中。将反应在60℃下加热1小时，并且然后在室温下搅拌过夜。将混合物在EtOAc(50mL)与NaHCO₃饱和溶液(50mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈固体的化合物98(210mg，相对于化合物96为52％)。m/z＝518.4(M+1)。

化合物99：在室温下将含化合物98(200mg，0.39mmol)的MeOH(5mL)用甲醇钠(0.5M于MeOH中，2.1mL，1.05mmol)逐滴处理。将反应在室温下搅拌6小时，并且然后用1M HCl水溶液中和到pH 7。将混合物浓缩，并且将残余物在EtOAc(50mL)与盐水(50mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈灰白色固体的化合物99(194mg，97％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝518(M+1)。

T36：在0℃下在N₂下向化合物99(120mg，0.232mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(33.8mg，0.12mmol)。将混合物在0℃下搅拌50分钟。然后添加吡啶(75μL，0.927mmol)并将反应在55℃下加热5小时。冷却到室温后，将混合物在EtOAc(50mL)与盐水(50mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈油状物的化合物T36。将油状物溶解于CH₂Cl₂和MeOH中，并且将混合物浓缩。收集从MeOH中沉淀的灰白色固体并将所述灰白色固体在真空下干燥以得到化合物T36(96mg，80％产率)。m/z＝538(M+Na)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.71(s，1H)，7.99(s，1H)，5.98(s，1H)，3.52-3.43(m，1H)，2.77(d，J＝4.7Hz，1H)，2.55-2.44(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，2.00-1.02(m，13H)，1.43(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H)，1.00(s，3H)，0.97(s，3H)。

化合物100：向多聚甲醛(113mg，3.77mmol)、碳酸铵(181mg，1.88mmol)和三聚乙二醛二水合物(339mg，1.61mmol)于MeOH(7mL)中的混合物中添加化合物74(125mg，0.269mmol)。将反应在60℃下加热过周末。化合物74完全消耗。将反应在EtOAc(50mL)与H₂O(50mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％到100％的丙酮/己烷)进行纯化以得到呈白色固体的化合物100(32mg，23％产率)。m/z＝516(M+1)。

化合物101：在室温下将含化合物100(27mg，0.052mmol)的MeOH(1mL)用碳酸钾(31mg，0.22mmol)处理。将反应在室温下搅拌3小时。化合物100完全消耗。将反应混合物浓缩，并且将残余物在EtOAc(20mL)与KH₂PO₄饱和水溶液(20mL)之间分配。将有机萃取物用盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩以得到化合物101(27mg，定量产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝516(M+1)。

T37：将化合物101(27mg，0.052mmol)溶解于甲苯(0.7mL)中。添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(13mg，0.058mmol)。将反应在50℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO₃饱和水溶液、水和盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；浓缩；并且在高真空下干燥。将残余物通过制备型TLC(硅胶，用含有1％三乙胺的50％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈灰白色固体的化合物T37(12mg，45％产率)。m/z＝514(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(s，1H)，7.69(s，1H)，7.10(s，1H)，7.08(s，1H)，5.96(s，1H)，3.18(d，J＝12.9Hz，1H)，2.93(d，J＝4.5Hz，1H)，2.49-2.37(m，1H)，1.85-1.00(m，14H)，1.43(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.09(s，3H)，1.08(s，3H)，1.00(s，3H)，0.97(s，3H)。

化合物102：向化合物59(100mg，0.23mmol)和KOH(15mg，0.23mmol)的混合物中添加丙烯酸乙酯(1mL，9.2mmol)。将反应在60℃下加热过夜，然后在100℃下加热3天以完全转化。冷却到室温后，将反应混合物在EtOAc(25mL)与水(25mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×20mL)和盐水(2×10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法[硅胶，用0％到100％的(含1％三乙胺的丙酮)/(含1％三乙胺的己烷)洗脱]进行纯化以得到呈树胶状的化合物102(107mg，87％产率)。m/z＝540(M+1)。

化合物103：在0℃下在N₂下向化合物102(107mg，0.198mmol)于甲酸乙酯(0.432mL，5.35mmol)中的混合物中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，0.453mL，1.98mmol)。在室温下搅拌3.5小时后，将反应混合物用叔丁基甲基醚(5mL)和H₂O(5mL)稀释，并且用2MHCl水溶液(1.09mL)处理以将pH调整到～1。将混合物搅拌10分钟并分离各层。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩以得到化合物103(R＝甲基和乙基的混合物，130mg)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝554(R＝Me，M+1)；568(R＝Et，M+1)。

化合物104：将含化合物103(112mg，0.202mmol)的乙醇(2mL)和H₂O(0.2mL)用NH₂OH·HCl(21mg，0.30mmol)处理。将反应在55℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物在EtOAc(20mL)与NaHCO₃饱和水溶液(20mL)之间分配。将有机萃取物用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[硅胶，用0％到60％的(含1％三乙胺的丙酮)/(含1％三乙胺的己烷)洗脱]进行纯化以得到呈白色固体的化合物104(R＝甲基和乙基的混合物，68mg，相对于化合物102为61％)。m/z＝551(R＝Me，M+1)；565(R＝Et，M+1)。

化合物105：向化合物104(68mg，0.12mmol)中添加HCl(4M于1，4-二噁烷中，1mL，4mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。添加一滴水，并且将反应在室温下搅拌过周末。实现了80％的转化。添加MeCN(2mL)和HCl(12M水溶液，0.2mL)并将反应在室温下搅拌过夜。添加另外量的HCl(12M水溶液，2mL)，并且将反应在室温下搅拌过夜。化合物104完全消耗。将反应混合物用水(5mL)稀释，并且添加2M KHCO₃水溶液和KH₂PO₄饱和水溶液以将pH调整到6到7。通过过滤收集沉淀的固体；将所述固体用水(2×5mL)洗涤；并且在高真空下干燥以得到化合物105(57mg，86％产率)。m/z＝537(M+1)。

化合物106：向化合物105(51mg，0.095mmol)于CH₂Cl₂(1.7mL)中的溶液中添加三乙胺(40μL，0.28mmol)。将混合物冷却到0℃，并且添加三氯氧磷(V)(13μL，0.14mmol)。在添加另外量的三乙胺(40μL，0.28mmol)和三氯氧磷(V)(13μL，0.14mmol)之前，将反应在0℃下搅拌1.5小时。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，并且在室温下搅拌2.5小时。将反应用NaHCO₃饱和水溶液(2mL)淬灭，并且搅拌5分钟。将混合物在EtOAc(25mL)与H₂O(10mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)、水(10mL)以及盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[硅胶，用0％到60％的(含1％三乙胺的丙酮)/(含1％三乙胺的己烷)洗脱]进行纯化以得到化合物106(20mg，40％产率)。m/z＝519(M+1)。

化合物107：在室温下将含化合物106(27mg，0.052mmol)的MeOH(1mL)用碳酸钾(31mg，0.22mmol)处理。将反应在室温下搅拌4小时。化合物107完全消耗。将反应在EtOAc(20mL)与KH₂PO₄饱和水溶液(20mL)之间分配。将有机萃取物用盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩以得到化合物107(27mg，定量产率)，所述化合物在不进行纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝519(M+1)。

T38：在0℃下在N₂下将含化合物107(27mg，0.052mmol)的DMF(0.26mL)用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(7.8mg，0.027mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加吡啶(17μL，0.21mmol)并将反应在60℃下加热5小时，并且在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(25mL)稀释；用1N HCl水溶液(10mL)、水(10mL)以及盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，用30％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈灰白色固体的化合物T38(11mg，41％产率)。m/z＝517(M+1)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(s，1H)，5.99(s，1H)，3.26(q，J＝4.5Hz，1H)，3.04(q，J＝4.3Hz，1H)，2.93(d，J＝4.7Hz，1H)，2.81(t，J＝4.2Hz，2H)，2.65-2.58(m，1H)，2.00-1.10(m，15H)，1.50(s，3H)，1.42(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.03(s，3H)，1.01(s，3H)，0.90(s，3H)。

化合物108：将1，2-二甲酰肼(44mg，0.50mmol)和原甲酸三乙酯(120μL，0.72mmol)于MeOH(0.2mL)中的混合物在60℃下加热1小时。然后添加化合物74(230mg，0.5mmol)。将反应在60℃下加热过夜。添加另外量的1，2-二甲酰肼(52mg，0.59mmol)和原甲酸三乙酯(120μL，0.72mmol)并将反应在60℃下加热4小时。将1，2-二甲酰肼(80mg，0.91mmol)和原甲酸三乙酯(250μL，1.50mmol)于MeOH(0.4mL)中的混合物在60℃下加热2小时，并且然后添加到反应混合物中。将反应在60℃下加热过夜，并且然后在75℃下加热过夜。将1，2-二甲酰肼(160mg，1.82mmol)和原甲酸三乙酯(600μL，3.60mmol)于MeOH(0.3mL)中的混合物在65℃下加热2小时，并且然后添加到反应混合物中。将反应在65℃下加热过周末。将反应浓缩，并且将残余物用EtOAc(3mL)和H₂O(3mL)稀释。一些固体沉淀并通过过滤去除。将滤液用1N HCl水溶液酸化，并且用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机萃取物用1N HCl水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)以及盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物108(104mg，40％产率)。m/z＝517(M+1)。

化合物109：在室温下将含化合物108(100mg，0.19mmol)的MeOH(2mL)用碳酸钾(110mg，0.77mmol)处理。将反应在室温下搅拌4小时，并且然后在EtOAc(20mL)与KH₂PO₄饱和水溶液(20mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的化合物109(100mg，定量产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝517(M+1)。

T39：在N₂下向化合物109(100mg，0.19mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(29mg，0.10mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后添加吡啶(64μL，0.79mmol)并将反应在60℃下加热3小时。冷却到室温后，将混合物用水(5mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体，并且将所述固体用水(3×5mL)洗涤。用EtOAc(2×20mL)萃取滤液。将合并的有机萃取物用1N HCl水溶液(10mL)、水(10mL)以及盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物与固体合并并通过柱色谱法(硅胶，用25％到100％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T39(50mg，50％产率)。m/z＝515(M+1)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.32(s，2H)，8.00(s，1H)，5.99(s，1H)，3.22-3.12(m，1H)，2.80(d，J＝4.5Hz，1H)，2.55-2.42(m，1H)，2.00-1.20(m，14H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，1.09(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)。

化合物111：将化合物110(100mg，0.205mmol)和乙二醇(1mL，18mmol)的混合物在130℃下搅拌1小时，在室温下搅拌过夜，在100℃下搅拌1小时，并且在130℃下搅拌3.5小时。将混合物冷却到50℃，并且用水(2mL)逐滴处理。将混合物在50℃下搅拌30分钟，并且然后经过1小时冷却到室温。通过过滤收集沉淀的固体；将所述固体用水(3×5mL)洗涤；并且在高真空下干燥以得到化合物111(100mg，89％产率)。m/z＝549(M-1)。

化合物112：在-78℃下向草酰氯(37μL，0.44mmol)于CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中添加DMSO(62μL，0.87mmol)。将反应搅拌10分钟。然后逐滴添加化合物111(100mg，0.18mmol)于CH₂Cl₂(3mL)中的溶液。将反应搅拌另外15分钟，并且然后添加三乙胺(0.253mL，1.82mmol)。将反应在-78℃下搅拌20分钟，并且然后使其温热到室温。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释并用盐水(15mL)洗涤。将有机萃取物用KH₂PO₄饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并且浓缩以得到化合物112(105mg，定量产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。

T40：将含化合物112(80mg，0.14mmol)的乙酸(1mL)在100℃下加热1小时。将反应混合物浓缩。将残余物用EtOAc(20mL)稀释。将混合物用水(2×10mL)、饱和NaHCO₃(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到80％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化。将纯化的级分合并、浓缩，并且用MeOH洗涤以得到呈灰白色固体的化合物T40(40mg，52％产率)。m/z＝531(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(s，1H)，6.84(d，J＝2.2Hz，1H)，6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，5.99(s，1H)，2.90(d，J＝4.5Hz，1H)，2.14-2.02(m，1H)，1.95-1.20(m，15H)，1.47(s，3H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.17(s，3H)，1.07(s，6H)，0.94(s，3H)。

化合物114：向化合物74(250mg，0.54mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(79mg，0.64mmol)。然后添加含化合物113(180mg，0.64mmol)的MeCN(1mL)。将反应在30℃下加热4.5小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)、NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到40％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈玻璃状的化合物114(220mg，83％产率)。m/z＝491(M+1)。

化合物115a和115b：向化合物114(220mg，0.45mmol)于乙醇(1mL)中的溶液中添加丙炔酸乙酯(68μL，0.67mmol)。将反应在60℃下加热1天，并且在80℃下加热过夜。将混合物浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到化合物115a(180mg，68％产率)和化合物115b(30mg，10％产率)。115a：m/z＝589(M+1)；115b：m/z＝589(M+1)。

化合物116：向化合物115a(150mg，0.25mmol)于MeOH(2mL)中的混合物中添加氢氧化锂(1M于H₂O中，1.3mL，1.3mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。添加另外量的氢氧化锂(1M于H₂O中，0.2mL，0.2mmol)并将反应搅拌另外1.5小时。然后将混合物用1N HCl水溶液1M中和并用EtOAc(25mL)稀释。分离各层，并将水层用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩以得到化合物116(130mg，91％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝561(M+1)。

化合物117：向化合物116(95mg，0.17mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中添加N，N-羰基二咪唑(41mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，并且然后添加甲胺(33％于乙醇中，0.5mL，4mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物在EtOAc(25mL)与1M HCl水溶液(10mL)之间分配。分离有机萃取物；将其用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到60％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物117(59mg，61％产率)。m/z＝574(M+1)。

T41：在室温下在N₂下向化合物117(70mg，0.12mmol)于DMF(0.7mL)中的混合物中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(18mg，0.063mmol)。将混合物搅拌30分钟，并且然后添加吡啶(40μL，0.5mmol)。将反应在60℃下加热2.5小时，并且然后冷却到室温。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且用1N HCl水溶液(15mL)、水(2×15mL)以及盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T41(60mg，86％产率)。m/z＝572(M+1)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.22(d，J＝0.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.14(s，宽，1H)，5.96(s，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.02(d，J＝5.1Hz，3H)，2.89(d，J＝4.7Hz，1H)，2.45(td，J＝14.3，13.7，4.3Hz，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.00-1.17(m，13H)，1.42(s，3H)，1.24(s，3H)，1.14(s，3H)，1.11(s，3H)，1.08(s，3H)，0.98(s，3H)，0.94(s，3H)。

化合物118：向化合物114(180mg，0.37mmol)于乙醇(0.9mL)中的混合物中添加2-丙炔-1-醇(32μL，0.55mmol)。将反应在90℃下加热过夜。然后添加另外的2-丙炔-1-醇(150μL，2.54mmol)并将反应在90℃下加热过周末。将反应冷却；用EtOAc(25mL)稀释；并且用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到化合物118(146mg，73％产率)。m/z＝547(M+1)。

化合物119：在室温下将含化合物118(146mg，0.267mmol)的MeOH(5mL)用碳酸钾(140mg，1.0mmol)处理。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(25mL)与KH₂PO₄饱和水溶液(25mL)之间分配。分离有机萃取物；用盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩以得到呈白色固体的化合物119(140mg，96％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。

T42：在N₂下向化合物119(85mg，0.16mmol)于DMF(0.85mL)中的混合物中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(23mg，0.081mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并且然后添加吡啶(52μL，0.64mmol)。将反应在60℃下加热3.5小时，并且然后冷却到室温。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且用1N HCl水溶液(15mL)、水(2×15mL)以及盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T42(65mg，77％产率)。m/z＝545(M+1)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(s，1H)，7.68(s，1H)，5.96(s，1H)，4.81(s，2H)，3.47-3.39(m，1H)，2.90(d，J＝4.6Hz，1H)，2.48-2.29(m，2H)，1.91(td，J＝13.6，5.1Hz，1H)，1.85-1.16(m，12H)，1.42(s，3H)，1.24(s，3H)，1.14(s，3H)，1.10(s，3H)，1.08(s，3H)，0.98(s，3H)，0.96(s，3H)。

T43：将含化合物T42(30mg，0.055mmol)的MeCN(0.5mL)用N，N-二异丙基乙胺(43μL，0.25mmol)、三乙胺三氢氟酸盐(13μL，0.083mmol)以及全氟-1-丁磺酰氟(20μL，0.11mmol)处理。将反应在45℃下加热5小时。添加两滴全氟-1-丁磺酰氟并将反应搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到60％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T43(7.2mg，24％产率)。m/z＝547(M+1)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(s，1H)，7.80(d，J＝2.5Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.51(d，J＝48.3Hz，2H)，3.47-3.39(m，1H)，2.88(d，J＝4.6Hz，1H)，2.48-2.29(m，2H)，1.92(td，J＝13.6，5.1Hz，1H)，1.85-1.16(m，12H)，1.42(s，3H)，1.24(s，3H)，1.14(s，3H)，1.11(s，3H)，1.09(s，3H)，0.99(s，3H)，0.96(s，3H)。

化合物120：将草酰氯(0.019mL，0.22mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中冷却到-78℃。缓慢添加二甲亚砜(0.032mL，0.45mmol)。将混合物搅拌15分钟。然后逐滴添加化合物T42(51mg，0.094mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟。逐滴添加三乙胺(0.130mL，0.933mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，并且然后冷却到室温。将混合物用EtOAc(25mL)稀释并用KH₂PO₄饱和水溶液(10mL)淬灭。分离有机层；将其用盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩以得到化合物120(58mg，定量产率)。化合物120在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。

T44：在-78℃下在氮气下，将二乙基氨基三氟化硫(0.030mL，0.23mmol)添加到化合物120(55mg，＜0.10mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时，在0℃下搅拌4小时，并且在冰箱中保存过夜。将反应混合物用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)淬灭。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到60％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T44(34mg，59％产率)。m/z＝565.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(s，1H)，7.93(s，1H)，6.89(t，J＝54.8Hz，1H)，5.97(s，1H)，3.52-3.43(m，1H)，2.86(d，J＝4.7Hz，1H)，2.52-2.40(m，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.00-1.05(m，13H)，1.43(s，3H)，1.24(s，3H)，1.14(s，3H)，1.12(s，3H)，1.09(s，3H)，0.99(s，3H)，0.95(s，3H)。

化合物121：在室温下将乙醇胺(0.124mL，2.05mmol)添加到化合物110(0.20g，0.41mmol)于THF(2mL)中的混合物中。搅拌30分钟后，将混合物在氮气流下浓缩。将残余物在EtOAc(22mL)以及水(12mL)和KH₂PO₄饱和水溶液(10mL)之间分配。分离有机层。将水层用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物与MeOH(15mL)混合，并且浓缩。将残余物在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物121(215mg，96％产率)。m/z＝550.3(M+1)。

化合物122：将草酰氯(0.078mL，0.89mmol)于CH₂Cl₂(8mL)中的溶液中冷却到-78℃。缓慢添加二甲亚砜(0.13mL，1.83mmol)。将混合物搅拌15分钟。然后在30分钟内逐滴添加化合物121(0.212g，0.386mmol)于CH₂Cl₂(6mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟。逐滴添加三乙胺(0.537mL，3.85mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，并且然后冷却到室温。将混合物用EtOAc(25mL)稀释并用KH₂PO₄饱和水溶液(10mL)淬灭。分离有机层；将其用盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶)进行纯化以得到呈灰白色固体的化合物122(37mg，18％产率)。m/z＝548.3(M+1)。

T45：将乙酸(1.0mL，18mmol)添加到化合物122(37mg，0.068mmol)中。将混合物在70℃下加热1.5小时。将混合物在氮气流下浓缩并在高真空下干燥1小时。将残余物通过柱色谱法(硅胶)进行纯化以得到呈灰白色固体的化合物T45(16mg，45％产率)。m/z＝530.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(s，1H)，6.36(dd，J＝2.8，2.8Hz，1H)，6.32(dd，J＝2.8，2.8Hz，1H)，5.97(s，1H)，3.03(d，J＝4.5Hz，1H)，2.14-2.00(m，1H)，2.00-1.14(m，15H)，1.46(s，3H)，1.25(s，3H)，1.22(s，3H)，1.16(s，3H)，1.08(s，3H)，1.06(s，3H)，0.94(s，3H)。

化合物123：将2，2-二甲氧基-N-甲基-乙胺(0.131mL，1.02mmol)添加到化合物110(100mg，0.205mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中的混合物中。在室温下搅拌2.5小时后，将混合物用水(～2mL)稀释。将混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体；将所述固体用水(2×10mL)洗涤；并且在高真空下干燥过夜以得到化合物123(70mg)。将滤液用KH₂PO₄饱和水溶液(20mL)稀释，并且用EtOAc(25mL)萃取。将有机萃取物用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩以得到第2批化合物123。将两批合并以得到化合物123(130mg，定量产率)。m/z＝608.4(M+1)。

T46：将水(0.020mL，1.1mmol)添加到化合物123(75mg，0.12mmol)于乙酸(1mL)中的混合物中。将混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物通过柱色谱法(硅胶)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T46(24mg，36％产率)。m/z＝544.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)8.02(s，1H)，6.35(d，J＝3.1Hz，1H)，6.24(d，J＝3.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，3.22(s，3H)，3.01(d，J＝4.5Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20(s，3H)，1.16(s，3H)，1.10-2.10(m，16H)，1.07(s，3H)，1.06(s，3H)，0.93(s，3H)。

化合物124：将化合物10(500.0mg，1.047mmol)在环境温度下在氮气下溶解于无水THF(10mL)中。向此溶液中添加2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙胺(917.7mg，5.233mmol)并将混合物搅拌5小时。添加冰醋酸(314.2mg，5.233mmol)。将混合物搅拌1小时。添加氰基硼氢化钠(328.8mg，5.233mmol)于甲醇(12mL)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌另外18小时。将反应混合物在EtOAc与NaHCO₃饱和水溶液之间分配。分离各层并用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机萃取物用水、NaCl饱和水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用2.5％的MeOH/CHCl₃洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物124(547.2mg，82％产率)。m/z＝637.5(M+1)。

化合物125：将124(742.0mg，1.165mmol)于THF(12mL)和H₂O(2.5mL)中的溶液冷却到0℃。添加二碳酸二叔丁酯(381.3mg，1.747mm0l)和NaHCO₃(117.4mg，1.398mmol)。添加之后，将冷浴去除，并且在环境温度下将反应混合物搅拌18小时。将混合物在EtOAc与NaHCO₃饱和水溶液之间分配。分离各层并用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机萃取物用水和NaCl饱和水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用2.5％的MeOH/CHCl₃洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物125(858.8mg，定量产率)。m/z＝737.8(M+1)。

化合物126：将125(451.9mg，0.613mmol)于甲醇(10mL)中的溶液用碳酸钾(169.4mg，1.226mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物在EtOAc与KH₂PO₄饱和水溶液之间分配。分离水层，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用NaCl饱和水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用2.5％的MeOH/CHCl₃洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物126(287.0mg，63％产率)。m/z＝737.7(M+1)。

化合物127：在氮气下将化合物126(287.0mg，0.389mmol)于无水DMF(12mL)中的溶液冷却到0℃。逐滴添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(55.6mg，0.195mmol)于无水DMF(3.0mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加无水吡啶(307.1mg，3.882mm0l)。将混合物在60℃下加热4小时。在冷却之后，将溶液在EtOAc与KH₂PO₄饱和水溶液之间分配。分离各层，并且用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机萃取物用水和NaCl饱和水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用25％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物127(128mg，45％产率)。m/z＝735.7(M+1)。

化合物128：将127(115.0mg，0.156mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液用三氟乙酸(1mL)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物在EtOAc与NaHCO₃饱和水溶液之间分配。分离各层，并且用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机萃取物用水和NaCl饱和水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用2.5％的MeOH/CHCl₃洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物128(78.2mg，96％产率)。m/z＝521.6(M+1)。

T47：将128(100.0mg，0.192mmol，1.0当量)于THF(2.0mL)中的溶液用多聚甲醛(6.9mg，0.23mmol)在可密封管中处理。将管密封，并且将反应混合物在75℃下搅拌18小时。将混合物通过烧结的玻璃过滤器过滤。将滤饼用THF洗涤。将合并的滤液和洗涤液经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用2.5％的MeOH/CHCl₃洗脱)进行纯化以得到呈黄色固体的化合物T47(44.0mg，43％产率)。m/z＝533.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(s，1H)，5.86(s，1H)，3.77(td，J＝10.5，10.1，3.6Hz，1H)，3.57(dt，J＝11.3，4.4Hz，1H)，3.32(d，J＝12.0Hz，1H)，2.93(d，J＝10.7Hz，1H)，2.74(td，J＝12.9，6.0Hz，1H)，2.54(ddd，J＝12.7，9.8，5.0Hz，1H)，2.14(dt，J＝12.6，3.5Hz，1H)，2.10-2.00(m，3H)，1.97-1.10(m，15H)，1.71(s，3H)，1.54(s，3H)，1.27(s，3H)，1.15(s，3H)，1.06(s，3H)，0.93(s，3H)，0.89(s，3H)。

化合物130：将含化合物6(50mg，0.10mmol)的乙醇(3mL)冷却到0℃并添加N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，逐滴添加化合物1291(46mg，0.16mmol)于MeCN(0.5mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。在真空中去除溶剂并将残余物置于EtOAc(30mL)中。将混合物用NaHCO₃饱和水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物130(40mg，70％产率)。m/z＝545(M+1)

化合物131：在室温下将含化合物130(39mg，0.072mmol)的MeOH(2mL)用甲醇钠(25wt.％于MeOH中，32μL，0.14mmol)处理。将反应在55℃下加热2小时，并且然后冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液(20mL)。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到化合物131(36mg，92％产率)。化合物产物131在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝545(M+1)。

T48：将化合物131(36mg，0.066mmol)溶解于DMF(1mL)中并且在N₂下冷却到0℃。逐滴添加含1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(9.4mg，0.033mmol)的DMF(0.5mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加吡啶(21μL，0.26mmol)。将反应混合物在60℃下加热6小时。冷却到室温后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥、过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/二氯甲烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T48(20mg，56％产率)。m/z＝543(M+1)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(s，1H)，7.25(s，1H)，6.00(s，1H)，4.65(d，J＝13.9Hz，1H)，3.93(d，J＝13.9Hz，1H)，3.14(d，J＝4.7Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.14-2.30(m，4H)，1.86-0.95(m，12H)，1.56(s，3H)，1.50(s，3H)，1.24(s，3H)，1.16(s，3H)，1.03(s，3H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)。

化合物132：将化合物6(100mg，0.209mmol)溶解于MeOH(2mL)中。在室温下添加甲酰肼(25mg，0.42mmol)和原甲酸三乙酯(69μL，0.41mmol)于MeOH(1mL)中的混合物。将反应在65℃下加热过夜。将混合物冷却，并且再添加一份含甲酰肼(25mg，0.42mmol)和原甲酸三乙酯(69μL，0.41mmol)的MeOH(1mL)。将反应在65℃下加热4天。添加另外量的含甲酰肼(50mg，0.84mmol)和原甲酸三乙酯(138μL，0.82mmol)的MeOH(2mL)。将混合物继续加热过夜，并且然后浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中。将混合物用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[硅胶，用0％到10％的(含1％Et₃N的MeOH)/CH₂Cl₂洗脱]进行纯化以得到化合物132(38mg，34％产率)。m/z＝531(M+1)。

化合物133：在室温下将含化合物132(38mg，0.072mmol)的MeOH(2mL)用甲醇钠(25wt.％于MeOH中，33μL，0.14mmol)处理。将反应在55℃下加热1.5小时，并且然后冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到化合物133(41mg)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝531(M+1)。

T49：将化合物133(41mg，≤0.072mmol)溶解于DMF(2mL)中并且在N₂下冷却到0℃。逐滴添加含1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(11mg，0.038mmol)的DMF(0.5mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加吡啶(25μL，0.31mmol)并将反应在60℃下加热6小时。冷却到室温后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥、过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法[硅胶，用0％到10％的(含1％Et₃N的MeOH)/CH₂Cl₂洗脱]进行纯化以得到呈白色固体的化合物T49(11mg，相对于化合物132为29％产率)。m/z＝529(M+1)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(s，2H)，8.04(s，1H)，6.05(s，1H)，4.28(d，J＝14.3Hz，1H)，3.78(d，J＝14.3Hz，1H)，3.00(d，J＝4.7Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.00-1.94(m，15H)，1.55(s，3H)，1.53(s，3H)，1.27(s，3H)，1.19(s，3H)，1.08(s，3H)，0.89(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物134：将化合物46(100mg，0.17mmol)溶解于CH₂Cl₂(3mL)中，并且冷却到0℃。添加3-氯丙酰氯(32μL，0.34mmol)。将反应在室温下搅拌1.5小时，并且然后浓缩。将残余物在EtOAc(20mL)与NaHCO₃饱和水溶液(20mL)之间分配。分离有机萃取物。将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到60％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到化合物134(84mg，73％产率)。m/z＝684(M+1)。

化合物135：将化合物134(200mg，0.29mmol)溶解于DMF(10mL)中。在室温下添加碳酸钾(162mg，1.17mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。添加EtOAc(30mL)和水(20mL)。将有机萃取物用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到化合物135(194mg，定量产率)。m/z＝648(M+1)。

化合物136：将化合物135(163mg，0.25mmol)溶解于MeOH(4mL)中。在室温下添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，115μL，0.50mmol)。将反应在55℃下加热1.5小时，并且然后冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到化合物136(157mg，96％产率)。m/z＝648(M+1)。

T50：将化合物136(103mg，0.16mmol)溶解于DMF(2mL)中，并且冷却到0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(23mg，0.080mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。用DMF(0.5mL)冲洗注射器并且添加到反应混合物中。将反应在0℃下搅拌1小时。添加吡啶(51μL，0.63mmol)。将反应在60℃下加热4小时，并且然后冷却到室温。将混合物在EtOAc(20mL)与水(20mL)之间分配。将有机萃取物用水(2×10mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到80％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到化合物T50(84mg，73％产率)。m/z＝646(M+1)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.95(s，1H)，3.90-4.02(m，3H)，3.82(d，J＝14.9Hz，1H)，3.19(d，J＝4.6Hz，1H)，2.53(t，J＝7.4Hz，2H)，2.36(dt，J＝13.5，4.2Hz，1H)，2.00-1.04(m，15H)，1.56(s，3H)，1.50(s，3H)，1.48(s，9H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.00(s，3H)，0.93(s，3H)，0.86(s，3H)。

T51：将化合物T50(71mg，0.11mmol)溶解于CH₂Cl₂(1mL)中并冷却到0℃。添加三氟乙酸(250μL，3.25mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，并且然后浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中，并且用NaHCO₃饱和水溶液(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到10％的MeOH/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到化合物T51(41mg，68％产率)。m/z＝546(M+1)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，5.98(s，1H)，4.51(s，宽，1H)，3.51(d，J＝14.2Hz，1H)，3.41-3.34(m，2H)，3.39(d，J＝14.2Hz，1H)，3.29(d，J＝4.7Hz，1H)，2.45-2.62(m，2H)，2.30(dt，J＝13.5，4.2Hz，1H)，2.03-2.14(m，1H)，1.97-1.00(m，14H)，1.56(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.86(s，3H)。

化合物137：将化合物CC1(917mg，1.59mmol)溶解于CH₂Cl₂(16mL)中并冷却到0℃。添加三氟乙酸(2.45mL，31.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌3.5小时。浓缩后，将残余物溶解于CH₂Cl₂(3×30mL)中，并且浓缩。然后将残余物溶解于甲苯(2×30mL)中，并且浓缩。将残余物在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物137(1.03g，定量产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝477.3(M-CF₃CO₂)。

T52：将化合物137(99mg，0.17mmol)溶解于CH₂Cl₂(1.7mL)中并冷却到0℃。依次添加三乙胺(72μL，0.51mmol)和乙酰氯-d3(13μL，0.19mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。添加甲苯(10mL)。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T52(46mg，52％产率)。m/z＝522.3(M+1)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，5.54(t，J＝6.6Hz，1H)，3.52(dd，J＝13.8，7.5Hz，1H)，3.23(d，J＝4.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝13.8，5.7Hz，1H)，2.26-2.19(m，1H)，2.05(td，J＝13.5，4.3Hz，1H)，1.90-0.95(m，14H)，1.58(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.00(s，3H)，0.93(s，3H)，0.89(s，3H)。

T53：将化合物137(95mg，0.16mmol)溶解于CH₂Cl₂(1.6mL)中并冷却到0℃。依次添加三乙胺(69μL，0.49mmol)和丙酰氯(16μL，0.18mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。添加甲苯(10mL)。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到40％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T53(54mg，62％产率)。m/z＝533.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，5.54(t，J＝6.6Hz，1H)，3.51(dd，J＝13.8，7.4Hz，1H)，3.23(d，J＝4.7Hz，1H)，3.15(dd，J＝13.8，5.8Hz，1H)，2.26-2.19(m，1H)，2.24(q，J＝7.6Hz，2H)，2.07(td，J＝13.5，4.4Hz，1H)，1.90-0.94(m，14H)，1.59(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)。

化合物138：在室温下向化合物74(1.1g，2.4mmol)、碘化钾(1.00g，6.02mmol)和N，N-二异丙基乙胺(10.00mL，57.41mmol)于乙腈(100mL)中的搅拌混合物中添加溴乙酸甲酯(5.00mL，52.8mmol)。将反应在60℃下加热90分钟。化合物74完全消耗。将混合物冷却到室温并在EtOAc(40mL)与NaHCO₃饱和水溶液(40mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈固体的化合物138(984mg，77％产率)。m/z＝537.3(M+1)。

化合物139：向化合物138(430mg，0.80mmol)和HCl(于1，4-二噁烷中的4M溶液，10mL，40mmol)的搅拌混合物中添加水(1mL)。将混合物在室温下搅拌72小时，并且然后在50℃下加热5.5小时。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法[C18，用0％到80％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到呈玻璃状的化合物139(423mg，66％产率)。m/z＝523.5(游离胺的M+1)。

化合物140：在0℃下向化合物139(323mg，0.507mmol)和N，N-二异丙基乙胺(265μL，1.52mmol)于DMF(8.6mL)中的搅拌溶液中添加HATU(424mg，1.12mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，并且然后在0℃下添加到N-甲基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(194mg，1.06mmol)和N，N-二异丙基乙胺(221μL，1.27mmol)于DMF(4.3mL，56mmol)中的搅拌溶液中。将混合物在环境温度下搅拌60分钟，并且然后在EtOAc(30mL)与NaHCO₃饱和水溶液(30mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的丙酮/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到呈油状物的化合物140(265mg，80％产率)。m/z＝650.6(M+1)。

化合物141：在室温下在N₂下向化合物140(265mg，0.408mmol)于CH₂Cl₂(8.0mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(2.0mL，26mmol)。将反应在室温下搅拌3小时并且然后浓缩。将残余物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到90％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到呈固体的化合物141(198mg，69％产率)。m/z＝594.5(M+1)。

化合物142：在室温下在N₂下向化合物141(395mg，0.558mmol)和N，N-二异丙基乙胺(310μL，1.8mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(440mg，1.2mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，并且通过柱色谱法[C18，用0％到100％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化。将纯化的级分合并并浓缩。将残余物在EtOAc(100mL)与NaHCO₃饱和水溶液(100mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩以得到呈白色固体的化合物142(288mg，90％产率)。m/z＝576.5(M+1)。

化合物143：将化合物142(284mg，0.493mmol)和碳酸钾(273mg，1.97mmol)于MeOH(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用2M HCl水溶液(1.924mL，3.847mmol)中和。将混合物在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤；用Na2SO₄干燥；过滤并浓缩以得到呈白色固体的化合物143(272mg，96％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝576.5(M+1)。

T54：将化合物143(238mg，0.413)溶解于DMF(5mL)中，并且冷却到0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(60mg，0.21mmol)。将反应在0℃下搅拌35分钟，并且然后添加吡啶(134μL，1.65mmol)。将反应在室温下搅拌4小时；在60℃下2小时；并且然后在室温下过夜。将混合物在EtOAc(40mL)与水(40mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的丙酮/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化。将部分纯化的产物通过柱色谱法[艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用10％到100％的(含0.07％CF₃CO₂H的乙腈)/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]再次进行纯化。将纯化的级分合并并浓缩。将残余物在EtOAc(40mL)与NaHCO₃饱和水溶液(40mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩以得到呈固体的化合物T54(140mg，59％产率)。m/z＝574.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(s，1H)，5.95(s，1H)，3.90(bs，4H)，2.93(s，3H)，1.90-1.00(m，17H)，1.62(s，3H)，1.47(s，3H)，1.31(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)，1.03(s，3H)，0.90(s，3H)。

T55：向40mL含有化合物144(0.736g，1.50mmol)、偶氮基二甲酸二叔丁酯(0.431g，1.87mmol)、9-均三甲苯-10-甲基吖啶高氯酸盐(0.0308g，0.0748mmol)的小瓶中依次添加1，2-二氯乙烷(14.6mL)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一-7-烯(0.056mL，0.37mmol)。将混合物用N₂搅动10分钟；密封；并且置于蓝色LED反应器中在室温下过夜。将混合物用磷酸钾饱和水溶液(2mL)淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到40％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈固体的化合物T55(400mg，39％产率)。m/z＝700.6(M+Na)。

T56：在室温下将三氟乙酸(0.5mL，6mmol)添加到化合物T55(0.042g，0.062mmol)于CH₂Cl₂(0.5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，并且然后浓缩。将残余物用EtOAc(20mL)稀释并用水(2×10mL)、NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到40％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈固体的化合物T56(15mg，42％产率)。m/z＝574.4(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(s，1H)，5.94(s，1H)，3.51(d，J＝4.7Hz，1H)，2.44(m，1H)，2.17-1.95(m，3H)，1.90-0.90(m，12H)，1.47(s，6H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.00(s，3H)，0.94(s，3H)，0.87(s，3H)。

T57：在室温下将三氟乙酸(3mL，40mmol)添加到化合物T55(0.500g，0.738mmol)于CH₂Cl₂(6mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌70分钟；浓缩；并且在高真空下干燥2小时。将残余物通过反相柱色谱法[C18，用0％到50％的MeCN/(含0.1％CF₃CO₂H的水)洗脱]进行纯化以得到呈白色固体的部分纯化的化合物T57(300mg，69％产率)。m/z＝478.4(游离碱的M+1)。

T58：在室温下将含3-氯丙酰氯(9.1μL，0.095mmol)的乙腈(0.25mL)添加到化合物T57(51mg，0.086mmol)和MeCN(0.38mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时，并且用三乙胺(0.026mL，0.19mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过周末，并且然后在50℃下加热过夜。将混合物冷却并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T58(26mg，57％产率)。m/z＝532.5(M+1)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，7.51(bs，1H)，5.96(s，1H)，3.48-3.27(m，3H)，2.65-2.32(m，3H)，2.10-0.90(m，15H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，0.99(s，3H)，0.95(s，3H)，0.88(s，3H)。

T59和T60：向化合物T57(67mg，0.11mmol)于乙醇(0.34mL)中的混合物中添加化合物145(18μL，0.12mmol)。将混合物在70℃下加热3.5小时，并且然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到30％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈固体的化合物T59(49mg，74％产率)。从柱中获得部分纯化的化合物T60(6mg)，将所述部分纯化的化合物通过制备型TLC(硅胶，用20％的EtOAc/己烷洗脱)进一步纯化以得到化合物T60(4.4mg，7％产率)。T59：m/z＝604.4(M+Na)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(s，1H)，7.51(bs，1H)，6.75(m，1H)，5.94(s，1H)，3.84(m，1H)，3.27(d，J＝4.6Hz，1H)，2.32(td，J＝14.5，13.2，3.7Hz，1H)，2.20(m，1H)，1.95-1.00(m，13H)，1.56(s，3H)，1.42(s，3H)，1.23(s，3H)，1.13(s，3H)，1.07(s，6H)，0.94(s，3H)。T60：m/z＝582.5(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(s，1H)，7.63(bs，1H)，6.57(bs，1H)，5.94(s，1H)，3.38(m，1H)，2.97(m，1H)，2.38-2.14(m，2H)，1.95-1.00(m，13H)，1.42(s，3H)，1.25(s，3H)，1.14(s，3H)，1.10(s，3H)，1.06(s，3H)，0.97(s，3H)，0.94(s，3H)。

化合物146：在0℃下向化合物139(186mg，0.292mmol)和N，N-二异丙基乙胺(204μL，1.17mmol)于DMF(6.0mL)中的溶液中添加HATU(244mg，0.643mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，并且然后在0℃下添加到2，2-二甲氧基-N-甲基-乙胺(78.8μL，0.613mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在室温下搅拌60分钟。将混合物在EtOAc(30mL)与NaHCO₃水溶液(30mL)之间分配。将层分离。将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到16％的EtOH/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到呈黄色固体的化合物146(122mg，67％产率)。m/z＝624.5(M+1)。

化合物147：在室温下向化合物146(12.4mg，0.0199mmol)、THF(1.0mL)和HCl(2.0M水溶液，1.0mL，2.0mmol)的搅拌混合物中添加氰基硼氢化钠(2.50mg，0.0398mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，并且然后用另外量的氰基硼氢化钠(3.75mg，0.0596mmol)处理。将反应在室温下搅拌另外5小时，并且然后用NaHCO₃饱和水溶液(5mL)淬灭。将混合物在EtOAc(40mL)与盐水(40mL)之间分配。将层分离。将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过反相柱色谱法[C18，用10％到90％的(含0.07％CF₃CO₂H的MeCN)/(0.1％CF₃CO₂H水溶液)洗脱]进行纯化以得到呈固体的化合物147(7.5mg，56％产率)。m/z＝562.4(游离胺的M+1)。

化合物148：将化合物147(78.0mg，0.115mmol)和碳酸钾(63.8mg，0.462mmol)于甲醇(3.0mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用HCl(2.0M水溶液，0.45mL，0.90mmol)中和并且然后在EtOAc(30mL)与水(30mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体的化合物148(53mg，82％产率)。m/z＝562.5(M+1)。

T61：将化合物148(170mg，0.303mmol)于甲苯(10mL)中的混合物用氩气搅动5分钟。添加DDQ(75.6mg，0.333mmol)。将混合物在室温下搅拌90分钟，并且然后在50℃下加热90分钟。将混合物冷却到室温并且然后在EtOAc(30mL)与NaHCO₃饱和水溶液(30mL)之间分配。分离水相并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并且浓缩。将残余物通过反相柱色谱法[C18，用20％到100％的(含0.07％CF₃CO₂H的MeCN)/(0.1％CF₃CO₂H水溶液)洗脱]进行纯化以得到呈固体的化合物T61(18mg，9％产率)。m/z＝560.5(游离胺的M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，3.40-0.90(m，23H)，2.97(s，3H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)，1.25(s，3H)，1.16(s，3H)，0.99(s，3H)，0.96(s，3H)，0.89(s，3H)。

T62：在室温下向化合物CC2(50.0mg，0.105mmol)和2，2-二氟丙酸(17mg，0.15mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的混合物中依次添加三乙胺(37μL，0.27mmol)和丙基膦酸酐(于EtOAc中的50wt.％溶液，78μL，0.13mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后用NaHCO₃饱和水溶液(1mL)处理。在室温下搅拌5分钟后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且依次用饱和NaHCO₃(2×10mL)、1N HCl水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到55％的EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到部分纯化的产物，将所述部分纯化的产物再次通过柱色谱法(硅胶，用0％到30％的丙酮/己烷洗脱)纯化以得到呈白色固体的化合物T62(27mg，45％产率)。m/z＝569.3(M+1)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(s，1H)，6.43(bs，1H)，5.96(s，1H)，3.56(dd，J＝13.7，7.4Hz，1H)，3.23-3.14(m，2H)，2.22(m，1H)，2.10-0.90(m，14H)，2.00(m，lH)，1.80(t，J＝19.3Hz，3H)，1.57(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)。

T63：在室温下向化合物CC2(100mg，0.210mmol)和2，2-二氟乙酸(20μg，0.32mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的混合物中依次添加三乙胺(73μL，0.52mmol)和丙基膦酸酐(于EtOAc中的50wt.％溶液，150μL，0.252mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后用NaHCO₃饱和水溶液(1mL)处理。在室温下搅拌5分钟后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且依次用饱和NaHCO₃(2×10mL)、1N HCl水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到30％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T63(71mg，61％产率)。m/z＝555.2(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(s，1H)，6.37(bs，1H)，5.97(s，1H)，5.91(t，J＝54.4Hz，1H)，3.65(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，3.11-3.20(m，2H)，2.23(m，1H)，1.99(m，1H)，1.88(td，J＝13.8，3.9Hz，1H)，1.82-0.95(m，13H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)。

T64：在0℃下在N₂下，将戴斯-马丁高碘烷(44.6mg，0.105mmol)一次性添加到化合物T28(56.0mg，0.105mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌90分钟，并且然后在CH₂Cl₂(30mL)与盐水(30mL)之间分配。分离水相并且用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物首先用EtOAc研磨。收集沉淀的固体以得到部分纯化的化合物T64，将所述部分纯化的化合物通过柱色谱法(艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到80％的乙腈/水洗脱)进行纯化以得到化合物T64(8mg，14％产率)。将母液浓缩。将残余物通过柱色谱法(艾杰尔科技AQ C18球形20μm到35μm

硅胶柱，用0％到80％的乙腈/水洗脱)进行纯化以得到第2批化合物T64(12mg，21％产率)。m/z＝549.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.09(s，1H)，5.94(s，1H)，4.43(p，J＝6.0Hz，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.70-3.648(m，1H)，3.30-3.00(m，3H)，2.46-2.38(m，1H)，2.14-2.01(m，2H)，2.00-1.00(m，14H)，1.60(s，3H)，1.53(s，3H)，1.26(s，3H)，1.14(s，3H)，0.95(s，3H)，0.94(s，3H)，0.85(s，3H)。

T68：将化合物CC4(100mg，0.216mmol)溶解于CH₂Cl₂(1.1mL)中。将溶液冷却到0℃。依次添加三乙胺(60μL，0.43mmol)和环丙烷甲酰氯(22μL，0.24mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟；用EtOAc(30mL)稀释；依次用1N HCl水溶液(10mL)；NaHCO₃饱和水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到60％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T68(86mg，75％产率)。m/z＝531.3(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(s，1H)，5.98(s，1H)，5.24(bs，1H)，3.13(d，J＝4.7Hz，1H)，2.63(dt，J＝13.1，4.9Hz，1H)，2.24(m，1H)，2.01(m，1H)，1.94-1.68(m，7H)，1.60-1.05(m，7H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.03(s，3H)，1.01(s，3H)，0.93-0.87(m，2H)，0.88(s，3H)，0.67(m，2H)。

化合物150：将化合物149(200mg，0.43mmol)和3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(157mg，0.86mmol)合并并溶解于THF(4mL)中。将反应在室温下搅拌1小时。添加Et₃N(0.12mL，0.86mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加NaBH(OAc)₃(27mg，0.13mmol)并将反应搅拌另外1小时。添加NaBH₄(33mg，0.86mmol)和EtOH(4mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应在冰浴中冷却，并且用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到10％的MeOH/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物150(211mg，82％产率)。m/z＝593(M+1)。

化合物151：在室温下在N₂下将含化合物150(211mg，0.36mmol)的1，4-二噁烷(5mL)用HCl(4.0M于1，4-二噁烷中，2mL，8mmol)处理。将混合物在室温下搅拌4小时。添加另外量的HCl(4.0M于1，4-二噁烷中，5mL，20mmol)。将反应搅拌过夜，并且然后浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂(5mL)中；冷却到0℃并用三氟乙酸(2.5mL)处理。将反应在室温下搅拌3小时，并且然后浓缩。将残余物与甲苯(3×20mL)共沸，并且在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物151(191mg，定量产率)。m/z＝537(游离胺的M+1)。

化合物152：将化合物151(191mg，0.36mmol)溶解于CH₂Cl₂(8mL)中，并且冷却到0℃。依次添加Et3N(149μL，1.07mmol)和POCl₃(50μL，0.53mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。添加NaHCO₃(10mL)饱和水溶液。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，并且然后用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物152(81mg，44％产率)。m/z＝519(M+1)。

化合物153：在室温下将化合物152(80mg，0.15mmol)与MeOH(2mL)混合。在室温下添加甲醇钠(于MeOH中的25wt.％溶液，71μL，0.31mmol)。将混合物在55℃下搅拌2小时。冷却到0℃后，添加10％NaH₂PO₄水溶液(20mL)。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物153(78mg，98％产率)在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝519(M+1)。

T65：将化合物153(78mg，0.15mmol)溶解于DMF(3mL)中并且在N₂下冷却到0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(21mg，0.075mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加吡啶(49μL，0.60mmol)。将混合物在60℃下加热4小时。冷却到室温后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用1N HCl水溶液(10mL)、水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥、过滤，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物T65(48mg，62％产率)。m/z＝517(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(s，1H)，6.01(s，1H)，3.43(d，J＝14.3Hz，1H)，3.37(q，J＝4.2Hz，2H)，3.11(d，J＝4.7Hz，1H)，3.00-2.95(m，2H)，2.93(d，J＝5.0Hz，1H)，2.46(dq，J＝13.4，6.7Hz，1H)，2.30-2.22(m，1H)，2.03(td，J＝13.9，4.7Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.45(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)，1.00(s，3H)，1.91-1.00(m，14H)，0.91(s，3H)，0.86(s，3H)。

化合物154：向4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(133mg，0.86mmol)于THF(2mL)中的悬浮液中添加Et₃N(0.12mL，0.86mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟后，在室温下添加化合物149(200mg，0.43mmol)于THF(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1.5小时；用三乙酰氧基硼氢化钠(366mg，1.73mmol)处理；并且在室温下搅拌另外4.5小时。依次添加MeOH(4mL)和硼氢化钠(38mg，0.99mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加NaHCO₃(20mL)饱和水溶液。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的化合物154(227mg，93％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝565(M+1)。

化合物155：将含化合物154(227mg，0.4mmol)的甲苯(6mL)用迪安-斯塔克设备(Dean-Stark apparatus)回流6.5小时以去除水。完成后，在旋转蒸发下去除甲苯，并且将混合物通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的化合物155(189mg，88％产率)。m/z＝533(M+1)。

化合物156：在室温下将化合物155(189mg，0.35mmol)于MeOH(3mL)和THF(1mL)中的溶液用甲醇钠(于MeOH中的25wt.％溶液，162μL，0.71mmol)处理。将混合物在55℃下加热2小时，并且然后冷却到室温。将混合物用10％NaH₂PO₄水溶液(20mL)处理并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的化合物156(181mg，96％产率)，所述化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z＝533(M+1)。

T66：将含化合物156(181mg，0.33mmol)的DMF(2mL)冷却到0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(47mg，0.165mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加吡啶(0.1mL，1.32mmol)。将混合物在60℃下加热3小时。将混合物冷却到室温；用EtOAc(20mL)稀释；并且依次用1N HCl水溶液(10mL)、水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的丙酮/己烷洗脱)进行纯化以得到呈白色泡沫的化合物T66(125mg，71％产率)。m/z＝531(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(s，1H)，6.00(s，1H)，3.61-3.39(m，3H)，3.35(d，J＝4.6Hz，1H)，3.02(d，J＝13.9Hz，1H)，2.45(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，2.35(t，J＝8.0Hz，2H)，2.29-2.15(m，2H)，2.05-2.01(m，2H)，1.57(s，3H)，1.44(s，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.91-0.97(m，14H)，0.99(s，3H)，0.91(s，3H)，0.85(s，3H)。

T67：在室温下依次向化合物137(77mg，0.13mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的混合物中添加2-氟乙酸(15mg，0.19mmol)、Et₃N(56μL，0.40mmol)和丙基膦酸酐(≥50wt.％于EtOAc中，0.12mL，≥0.20mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加NaHCO₃(3mL)饱和水溶液。将混合物在室温下搅拌5分钟；用EtOAc(20mL)稀释；并且依次用饱和NaHCO₃(2×10mL)、1N HCl水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％的丙酮/己烷洗脱)纯化以得到部分纯化的产物，将所述部分纯化的产物再次通过柱色谱法(硅胶，用0％到100％的EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到呈白色固体的化合物T67(32mg，45％产率)。m/z＝537(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，6.42(bs，1H)，5.98(s，1H)，4.83(dd，J＝47.4，2.6Hz，2H)，3.56(dd，J＝13.7，7.2Hz，1H)，3.26(dd，J＝13.6，6.0Hz，1H)，3.22(d，J＝4.8Hz，1H)，2.25(m，1H)，2.03(td，J＝13.4，4.2Hz，1H)，1.89(td，J＝13.7，4.1Hz，1H)，1.58(s，3H)，1.51(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.01(s，3H)，0.97-1.83(m，13H)，0.93(s，3H)，0.89(s，3H)。

实施例2：预示性实施例

未来的工作将包含合成在C4和C17位置处具有还有其它修饰的化合物。待合成的此类化合物的非限制性实例包含P3：

预示性实施例的建议合成：

方案55

实施例3：一氧化氮抑制数据

组织培养：小鼠巨噬细胞细胞系RAW 264.7从弗吉尼亚州马纳萨斯的美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection(Manassas VA))获得，并且在洛斯维·帕克纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute)培养基1640(RPMI1640)中保持处于生长对数期，所述培养基补充有10％热灭活胎牛血清和1％青霉素-链霉素。细胞在37℃下在5％CO₂下的加湿温育箱中培养和维持。每2天到4天对细胞进行传代培养。所有细胞培养供应品均从纽约州格兰德岛的生命技术公司(Life Technologies(Grand Island，NY))和宾夕法尼亚州拉德诺的VWR公司(VWR(Radnor，PA))获得。

一氧化氮抑制测定。将RAW264.7细胞在实验处理前1天以每孔30，000个细胞的浓度铺板在总体积为每孔200μL的使用补充有0.5％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI1640的Falcon-96孔透明底板(纽约康宁(Corning，NY))上。第二天，用从1000×储备液中连续稀释的化合物对细胞进行预处理。所有化合物通常以10mM储备溶液溶解于二甲亚砜(DMSO)中。随后将化合物稀释在DMSO和RPMI 1640中。每个孔接受最终浓度为0.1％的DMSO。将细胞预处理2小时并在37℃下温育，然后每孔用20ng/mL的干扰素γ(明尼苏达州明尼阿波利斯市的R&D系统公司(R&D Systems，Minneapolis，MN))处理24小时。第二天，在RPMI1640中将亚硝酸盐标准品从100μM连续稀释到1.6μM。之后，将50μL细胞培养上清液从每个孔中转移到新的Falcon-96孔透明底板中。使用普洛麦格公司(Promega)的Griess检测试剂盒#G2930(威斯康星州麦迪逊(Madison，WI))测量作为一氧化氮的替代物的亚硝酸盐，这涉及将50μL所提供的磺胺溶液添加到转移的细胞培养上清液和标准品的每个孔中，然后在室温下在黑暗中进行10分钟的温育。接下来，将50μL所提供的N-1-萘基乙二胺二盐酸盐(NED)溶液添加到磺胺反应中并在室温下在黑暗中温育10分钟。之后，使用乙醇蒸气去除气泡，并使用波长设置为525nm的Spectramax M2e读板仪测量吸光度。使用来自瑞士巴塞尔的罗氏公司(Roche(Basel，Switzerland))的WST-1细胞增殖试剂评估活力。在去除培养基以进行一氧化氮抑制测定后，向细胞的每个孔中添加15μL的WST-1试剂。将板在轨道振荡器上简单混合并将细胞在37℃下温育30分钟到60分钟。使用波长设置为440nm和700nm的SpectramaxM2e读板仪测量吸光度。

对于化合物抑制由干扰素γ引起的一氧化氮释放增加的能力，使用线性回归拟合从亚硝酸盐标准品外推每个孔中产生的亚硝酸盐的绝对量。然后对所有值进行背景校正并相对于经DMSO-干扰素γ处理的孔归一化，并绘制为一氧化氮百分比。使用Excel和GraphPad Prism(加利福尼亚州圣迭戈(San Diego，CA))计算IC₅₀值。数据在表10中示出。

表10：一氧化氮抑制

^a52次试验的平均值；^b6次试验的平均值；^c13次试验的平均值；^d4次试验的平均值；^e3次试验的平均值；^f5次试验的平均值；^g7次试验的平均值；^h8次试验的平均值；ⁱ2次试验的平均值。

实施例4：CYP3A4抑制数据

方法。评估了若干种化合物在1μM下对人肝微粒体中CYP3A4(咪达唑仑(midazolam))的抑制。CYP3A4抑制使用如Dierks等人(《药物代谢沉积(Drug MetabolismDeposition)》，29：23-29，2001，所述文献通过引用并入本文)中总体上描述的体外测定进行测试。将含有0.1mg/mL人肝微粒体、5μM作为底物的咪达唑仑以及1μM测试化合物的每个样品在37℃下温育10分钟。温育后，使用HPLC-MS/MS测量代谢物1-羟基咪达唑仑。记录对应于底物的代谢物的峰面积。然后通过将在存在测试化合物的情况下获得的峰面积与在不存在测试化合物的情况下获得的峰面积进行比较来计算对照活性百分比。随后，对于每种化合物通过从100中减去对照活性百分比来计算抑制百分比。CYP3A4测定的结果在下表11中示出。

表11：CYP3A4(咪达唑仑)抑制。

化合物ID	在1μM下的CYP3A4(咪达唑仑)抑制％
		RTA402	48.4
RTA408	56.6
		T4	30.7
T10	33.2
		T11	12.5
T17	31.8
		T18	46.5
T19	33.8
		T20	13.2
T21	18.9
		T48	29.8
T33	49.0
		T35	41.7
T36	52.8
		T37	86.5
T41	17.1
		T43	17.0
T44	29.1

实施例5：对荧光素酶报告激活的影响

AREc32报告细胞系(来源于人乳腺癌MCF7细胞)从英国敦提的CXR生物科学有限公司(CXR Bioscience Limited(Dundee，UK))获得，并在补充有10％FBS、1％青霉素/链霉素和0.8mg/ml遗传霉素(G418)的DMEM(低葡萄糖)中培养。在大鼠GSTA2ARE序列的八个拷贝的转录控制下用荧光素酶报告基因稳定地转染此细胞系。

在AREc32报告细胞系中评估了本文公开的若干种化合物对荧光素酶报告激活的影响(参见表9和表10)。此细胞系来源于人乳腺癌MCF-7细胞，并且在来自大鼠Gsta2基因(Nrf2靶基因)的抗氧化应答元件的八个拷贝的转录控制下用荧光素酶报告基因稳定地转染(Frilling等人，1990)。将AREc32细胞以每孔20，000个细胞铺板在黑色96孔板中的200μL培养基中。铺板后二十四小时，将细胞用媒剂(DMSO)或浓度范围为0.03nM到1000nM的测试化合物处理十九小时。去除培养基并将100μL的One-Glo荧光素酶测定试剂和培养基的1∶1混合物添加到每个孔中。在室温下温育5分钟后，在PHERAstar读板仪上测量发光信号。EC_2X值是使用Excel和GraphPad Prism软件确定的。确定了用每种浓度的化合物处理的细胞相对于用媒剂处理的细胞在发光信号方面的增加倍数并生成了剂量应答曲线。使用非线性回归分析拟合剂量应答曲线并将所述剂量应答曲线用于外推EC_2X值。EC_2X值定义为将发光信号增加到在经媒剂处理的样品中的水平的2倍以上所需的测试化合物浓度。

表12：AREc32 EC_2X数据。

^a2次试验的平均值；^b7次试验的平均值；^c6次试验的平均值；^d5次试验的平均值；^e1次试验的结果；^f4次试验的平均值；^g3次试验的平均值；^h22次试验的平均值

表13：相对于比较化合物的AREc32 EC_2X。

^a来自直接比较的三个重复实验的比率的平均值。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

根据本公开内容，无需过度实验即可制备和执行本文所公开和要求保护的所有化合物、调配物和方法。虽然已经根据优选实施方案描述了本发明的化合物、调配物和方法，但是对于本领域的技术人员来说将显而易见的是，在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以改变所述化合物、调配物和方法以及本文所描述的方法的步骤或步骤序列。更具体地说，将显而易见的是，化学和生理学相关的某些药剂可以代替本文所描述的药剂，同时将实现相同或类似的结果。对于本领域的技术人员来说显而易见的所有此类类似的替代和修改都被认为处于由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和概念内。

参考文献

以下参考文献就其为本文所阐述的那些内容提供示例性程序性或其它细节补充的程度而言，通过引用明确地并入本文。

US 7,915,402

US 7.943.778

US 8.071.632

US 8.124.799

US 8,129,429

US 8,338,618

US 8,993,640

US 9,512,094

US 9,701,709

US 9,889,143

WO 2012/125488

WO 2014/040056

Abraham和Kappas，《自由基生物学与医学(Free Radical Biol.Med.)》，39：1-25，2005。

Ahmad等人，《癌症研究(Cancer Res.)》，68：2920-2926，2008。

Ahmad等人，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，281：35764-9，2006。

Anderson，《实用过程研究与开发——有机化学家指南》，第2版，纽约学术出版社(Academic Press，New York)，2012。

Araujo等人，《免疫学杂志(J.Immunol.)》，171(3)：1572-1580，2003。

Bach，《人类免疫学(Hum.Immunol.)》，67(6)：430-432，2006。

Chauhan和Chauhan，《病理生理学(Pathophysiology)》，13(3)：171-181 2006。

Dickerson等人，《神经心理药理学生物精神病学进展(ProgNeuropsychopharmacol Biol.Psychiatry)》，2007年3月6日。

Dinkova-Kostova等人，《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》，102(12)：4584-4589，2005。

Dudhgaonkar等人，《欧洲疼痛杂志(Eur.J.Pain)》，10(7)：573-9，2006。

Favaloro等人，《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》，45：4801-4805，2002。

Forstermann，《生物化学(Biol.Chem.)》，387：1521，2006。

《药用盐手册：性质和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，and Use)》，Stahl和Wermuth编辑，瑞士化学学报出版社，2002。

Hanson等人，《BMC医学遗传学(BMC Medical Genetics)》，6(7)，2005。

Honda等人《生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》，12：1027-1030，2002。

Honda等人，《生物有机化学与医药化学快报》，16(24)：6306-6309，2006。

Honda等人，《生物有机化学与医药化学快报》，7：1623-1628，1997。

Honda等人，《生物有机化学与医药化学快报》，8(19)：2711-2714，1998。

Honda等人，《生物有机化学与医药化学快报》，9(24)：3429-3434，1999。

Honda等人，《药物化学杂志》，43：4233-4246，2000a。

Honda等人，《有机与生物分子化学(Org.Biomol.Chem.)》，1：4384-4391，2003。

Honda等人，《药物化学杂志》，43：1866-1877，2000b。

Honda等人，《药物化学杂志》，54(6)：1762-1778，2011。

Hong等人，2012。

Ishikawa等人，《循环(Circulation)》，104(15)：1831-1836，2001。

Kawakami等人，《脑发育(Brain Dev.)》，28(4)：243-246，2006。

Kendall-Tackett，《创伤暴力虐待(Trauma Violence Abuse)》，8(2)：117-126，2007。

Kruger等人，《药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)》，319(3)：1144-1152，2006。

Lee等人，《胶质(Glia.)》，55(7)：712-22，2007。

Lencz等人，《分子精神病学(Mol.Psychiatry)》，12(6)：572-80，2007。

Liby等人，《癌症研究》，65(11)：4789-4798，2005。

Liby等人，《分子癌症治疗学(Mol.Cancer Ther.)》，6(7)：2113-9，2007b。

Liby等人，《自然综述：癌症(Nat.Rev.Cancer)》，7(5)：357-356，2007a。

Liu等人，《美国实验生物学会联合会期刊(FASEB J.)》，20(2)：207-216，2006。

Lu等人，《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》，121(10)：4015-29，2011。

McIver等人，《疼痛(Pain)》，120(1-2)：161-9，2005。

Morris等人，《分子生物学杂志(J.Mol.Med.)》，80(2)：96-104，2002。

Morse和Choi，《美国呼吸和重症监护医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)》，172(6)：660-670，2005。

Morse和Choi，《美国呼吸和重症监护医学杂志》，27(1)：8-16，2002。

Pall，《医学假说(Med.Hypoth.)》，69：821-825，2007。

Pergola等人，2011。

Place等人，《临床癌症研究(Clin.CancerRes.)》，9(7)：2798-806，2003。

Rajakariar等人，《美国国家科学院院刊》，104(52)：20979-84，2007。

Reagan-Shaw等人，《美国实验生物学会联合会期刊》，22(3)：659-661，2008

Reisman等人，《皮肤病研究文献(Arch.Dermatol.Res.)》，306(5)：447-454，2014。

Ross等人，《美国临床病理学杂志(Am.J.Clin.Pathol.)》，120(增刊)：S53-71，2003。

Ross等人，《分子诊断专家综述(ExpertRev.Mol.Diagn.)》，3(5)：573-585，2003。

Ruster等人，《斯堪的纳维亚风湿病学杂志(Scand.J.Rheumatol.)》，34(6)：460-3，2005。

Sacerdoti等人，《当前神经血管研究(Curr Neurovasc Res.)》2(2)：103-111，2005。

Salvemini等人，《临床研究杂志》，93(5)：1940-1947，1994。

Sarchielli等人，《头痛(Cephalalgia)》，26(9)：1071-1079，2006。

Satoh等人，《美国国家科学院院刊》，103(3)：768-773，2006。

Schulz等人，《抗氧化剂与氧化还原信号(Antioxid.Redox.Sig.)》，10：115，2008。

Sharma等人，《合成通讯(Synth.Comm.)》，34(10)：1855-1862，2004。

Smith，《马奇高等有机化学：反应、机理和结构(March′s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)》，第7版，威利出版社(Wiley)，2013。

Suh等人，《癌症研究》，58：717-723，1998。

Suh等人，《癌症研究》，59(2)：336-341，1999。

Szabo等人，《自然评论药物发现(Nature Rev.Drug Disc.)》，6：662-680，2007。

Takahashi等人，《癌症研究》，57：1233-1237，1997。

Tamir和Tannebaum，《生物化学与生物物理学学报(Biochim.Biophys.Acta)》，1288：F31-F36，1996。

van Berkel等人，《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)》，51(22)：5343-5346，2012。

Xie T等人，《生物化学杂志》270(12)：6894-6900，1995。

Zhou等人，《美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)》，166(1)：27-37，2005。

Claims (149)

1.一种下式化合物：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₂和R₁一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

一种下式化合物：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₂和R₁一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₂和R₁一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；或

R₂和R₁一起如以下所定义；并且

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；

或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)、经取代的N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1或权利要求5所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

n为0、1、2或3；

R_a为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

原子a与b之间的键为单键或双键；

m为0、1、2或3；并且

X₁为-CH₂-、-O-或-N(R_b)-，其中：

R_b为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

p为0或1；

q为0或1；并且

X₂为-CH₂-、-O-或-N(R_e)-，其中：

R_e为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；

R₃和R₃′各自独立地为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

7.根据权利要求1、5和6中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

n为0、1、2或3；

R_a为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

原子a与b之间的键为单键或双键；

m为0、1、2或3；并且

X₁为-CH₂-、-O-或-N(R_b)-，其中：

R_b为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

p为0或1；

q为0或1；并且

X₂为-CH₂-、-O-或-N(R_e)-，其中：

R_e为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；并且

R₆为氢、羟基或氨基；或

酰氧基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式；

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1和5到7中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；

R₂为-NR_cR_d，其中：

R_c和R_d各自独立地为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)或单价氨基保护基团；或

R₁和R₂一起如以下所定义；或

R₁和R₂当与-NR₁R₂基团的氮原子合在一起时为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

n为0、1、2或3；

R_a为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

原子a与b之间的键为单键或双键；

m为0、1、2或3；并且

X₁为-CH₂-、-O-或-N(R_b)-，其中：

R_b为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

p为0或1；

q为0或1；并且

X₂为-CH₂-、-O-或-N(R_e)-，其中：

R_e为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或单价氨基保护基团；以及

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1、2、5和6中任一项所述的化合物，其中R₃为氢。

10.根据权利要求1、2、5和6中任一项所述的化合物，其中R₃为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

11.根据权利要求1、2、5、6和10中任一项所述的化合物，其中R₃为烷基_(C≤8)。

12.根据权利要求1、2、5、6、10和11中任一项所述的化合物，其中R₃为甲基。

13.根据权利要求1、2、5、6和9到12中任一项所述的化合物，其中R₃′为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

14.根据权利要求1、2、5、6和9到13中任一项所述的化合物，其中R₃′为烷基_(C≤8)。

15.根据权利要求1、2、5、6和9到14中任一项所述的化合物，其中R₃′为甲基。

16.根据权利要求1到3、5到7和9到15中任一项所述的化合物，其中R₆为羟基。

17.根据权利要求1到3、5到7和9到15中任一项所述的化合物，其中R₆为氢。

18.根据权利要求1到4和9到17中任一项所述的化合物，其中：

R₁为氢；或

烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

19.根据权利要求1到4和9到17中任一项所述的化合物，其中：

R₁为烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、单价氨基保护基团或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

20.根据权利要求1到4和9到17中任一项所述的化合物，其中：

R₁为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

21.根据权利要求1到4和9到17中任一项所述的化合物，其中：

R₁为氢、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

22.根据权利要求1到4和9到17中任一项所述的化合物，其中：

R₁为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

23.根据权利要求1到4和9到17中任一项所述的化合物，其中：

R₁为氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

24.根据权利要求1到4和9到17中任一项所述的化合物，其中：

R₁为氢、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₄，其中：

R₄为氢；或

烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

25.根据权利要求1到18、20、22和23中任一项所述的化合物，其中R₁为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

26.根据权利要求1到18和20到25中任一项所述的化合物，其中R₁为氢。

27.根据权利要求1到20、22、23和25中任一项所述的化合物，其中R₁为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

28.根据权利要求1到20、22、23、25和27中任一项所述的化合物，其中R₁为烷基_(C≤8)。

29.根据权利要求1到20、22、23、25、27和28中任一项所述的化合物，其中R₁为甲基。

30.根据权利要求1到19中任一项所述的化合物，其中R₁为单价氨基保护基团。

31.根据权利要求1到19和30中任一项所述的化合物，其中R₁为叔丁氧基羰基。

32.根据权利要求1到4和9到29中任一项所述的化合物，其中：

R₂为经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

33.根据权利要求1到4和9到29中任一项所述的化合物，其中：

R₂为烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

34.根据权利要求1到4和9到29中任一项所述的化合物，其中：

R₂为烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

35.根据权利要求1到4和9到29中任一项所述的化合物，其中：

R₂为经取代的烷基_(C≤8)或-C(O)R₅，其中：

R₅为氢；或

烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任何一个的经取代的型式。

36.根据权利要求1到4、9到29、33和34中任一项所述的化合物，其中R₂为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

37.根据权利要求1到4、9到29、33、34和36中任一项所述的化合物，其中R₂为烷基_(C≤8)。

38.根据权利要求1到4、9到29、33、34、36和37中任一项所述的化合物，其中R₂为甲基。

39.根据权利要求1到4和9到36中任一项所述的化合物，其中R₂为经取代的烷基_(C≤8)。

40.根据权利要求1到4、9到36和39中任一项所述的化合物，其中R₂为1-羟基乙-2-基。

41.根据权利要求1到31中任一项所述的化合物，其中R_c为氢。

42.根据权利要求1到31中任一项所述的化合物，其中R_c为单价氨基保护基团。

43.根据权利要求1到31和42中任一项所述的化合物，其中R_c为叔丁氧基羰基。

44.根据权利要求1到31中任一项所述的化合物，其中R_c为酰基_(C≤8)或经取代的酰基_(C≤8)。

45.根据权利要求1到31和44中任一项所述的化合物，其中R_c为经取代的酰基_(C≤8)。

46.根据权利要求1到31、44和45中任一项所述的化合物，其中R_c为三氟乙酰基。

47.根据权利要求1到31所述的化合物，其中R_d为氢。

48.根据权利要求1到4、9到21、23和32到40中任一项所述的化合物，其中R₄为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

49.根据权利要求1到4、9到21、23、32到40和48中任一项所述的化合物，其中R₄为烷基_(C≤8)。

50.根据权利要求1到4、9到21、23、32到40、48和49中任一项所述的化合物，其中R₄为甲基或乙基。

51.根据权利要求50所述的化合物，其中R₄为甲基，进一步地，其中所述甲基基本上为三氘甲基。

52.根据权利要求51所述的化合物，其中在三个位置中的每个位置处氘的同位素富集大于90％。

53.根据权利要求1到4、9到24、32到40和48中任一项所述的化合物，其中R₄为经取代的烷基_(C≤8)。

54.根据权利要求1到4、9到24、32到40、48和53中任一项所述的化合物，其中R₄为1,1-二氟乙-1-基、二氟甲基或氟甲基。

55.根据权利要求1到4、9到24和32到40中任一项所述的化合物，其中R₄为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)。

56.根据权利要求1到4、9到24、32到40和55中任一项所述的化合物，其中R₄为环烷基_(C≤8)。

57.根据权利要求1到4、9到24、32到40、55和56中任一项所述的化合物，其中R₄为环丙基。

58.根据权利要求1到4、9到19、21到24和32到40中任一项所述的化合物，其中R₄为烷氧基_(C≤8)或经取代的烷氧基_(C≤8)。

59.根据权利要求1到4、9到19、21到24、32到40和58中任一项所述的化合物，其中R₄为烷氧基_(C≤8)。

60.根据权利要求1到4、9到19、21到24、32到40、58和59中任一项所述的化合物，其中R₄为叔丁氧基。

61.根据权利要求1到4、9到22和32到40中任一项所述的化合物，其中R₄为烷基氨基_(C≤8)或经取代的烷基氨基_(C≤8)。

62.根据权利要求1到4、9到22、32到40和61中任一项所述的化合物，其中R₄为烷基氨基_(C≤8)。

63.根据权利要求1到4、9到22、32到40、61和62中任一项所述的化合物，其中R₄为甲基氨基。

64.根据权利要求1到4、9到24和32到40中任一项所述的化合物，其中R₄为烯基_(C≤8)或经取代的烯基_(C≤8)。

65.根据权利要求1到4、9到24、32到40和64中任一项所述的化合物，其中R₄为烯基_(C≤8)。

66.根据权利要求1到4、9到24、32到40、64和65中任一项所述的化合物，其中R₄为乙烯基。

67.根据权利要求1到4、9到24、32、34和48到66中任一项所述的化合物，其中R₅为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

68.根据权利要求1到4、9到32、34和48到67中任一项所述的化合物，其中R₅为烷基_(C≤8)。

69.根据权利要求1到4、9到32、34和48到68中任一项所述的化合物，其中R₅为甲基或乙基。

70.根据权利要求69所述的化合物，其中R₅为甲基，进一步地，其中所述甲基基本上为三氘甲基。

71.根据权利要求70所述的化合物，其中在三个位置中的每个位置处氘的同位素富集大于90％。

72.根据权利要求1到4、9到32、34和48到67中任一项所述的化合物，其中R₅为经取代的烷基_(C≤8)。

73.根据权利要求1到4、9到32、34、48到67和72中任一项所述的化合物，其中R₅为1,1-二氟乙-1-基、二氟甲基或氟甲基。

74.根据权利要求1到4、9到35和48到66中任一项所述的化合物，其中R₅为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)。

75.根据权利要求1到4、9到35、48到66和74中任一项所述的化合物，其中R₅为环烷基_(C≤8)。

76.根据权利要求1到4、9到35、48到66、74和75中任一项所述的化合物，其中R₅为环丙基。

77.根据权利要求1到4、9到33和48到66中任一项所述的化合物，其中R₅为烷基氨基_(C≤8)或经取代的烷基氨基_(C≤8)。

78.根据权利要求1到4、9到33、48到66和77中任一项所述的化合物，其中R₅为烷基氨基_(C≤8)。

79.根据权利要求1到4、9到33、48到66、77和78中任一项所述的化合物，其中R₅为甲基氨基。

80.根据权利要求1到4、9到35和48到66中任一项所述的化合物，其中R₅为烯基_(C≤8)或经取代的烯基_(C≤8)。

81.根据权利要求1到4、9到35、48到66和80中任一项所述的化合物，其中R₅为烯基_(C≤8)。

82.根据权利要求1到4、9到35、48到66、80和81中任一项所述的化合物，其中R₅为乙烯基。

83.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为N-杂芳基_(C≤8)、经取代的N-杂芳基_(C≤8)、N-杂环烷基_(C≤8)或经取代的N-杂环烷基_(C≤8)。

84.根据权利要求1到17和83中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为N-杂芳基_(C≤8)或经取代的N-杂芳基_(C≤8)。

85.根据权利要求1到17、83和84中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为N-杂芳基_(C≤8)。

86.根据权利要求1到17和83到85中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为3,5-二甲基吡唑-1-基、三唑-1-基、4-甲基三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、4H-1,2,4-三唑-4-基、吡唑-1-基、四唑-1-基或咪唑-1-基。

87.根据权利要求1到17、83和84中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为经取代的N-杂芳基_(C≤8)。

88.根据权利要求1到17、83、84和87中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为4-甲基氨基甲酰基-三唑-1-基、4-(羟甲基)三唑-1-基、4-(氟甲基)三唑-1-基、4-(二氟甲基)三唑-1-基、5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基或3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基。

89.根据权利要求1到17和83中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为N-杂环烷基_(C≤8)或经取代的N-杂环烷基_(C≤8)。

90.根据权利要求1到17、83和89中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为N-杂环烷基_(C≤8)。

91.根据权利要求1到17、83、89和90中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为噁唑烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基或

92.根据权利要求1到17、83和89中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为经取代的N-杂环烷基_(C≤8)。

93.根据权利要求1到17、83、89和92中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为咪唑烷-2-酮-1-基、3-甲基咪唑烷-2-酮-1-基、噁唑烷-2-酮-3-基、氮杂环丁烷-2-酮-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、3-氧代氮杂环丁烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、5-氧代吡唑烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷-1-基、2-氧代噁唑烷-3-基、2-氧代噁唑-3(2H)-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基、4-甲基-2,5-二氧代哌嗪-1-基或4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基。

94.根据权利要求1到17、83、89和92中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

n为0、1、2或3；

R_a为氢、烷基_(C≤5)或经取代的烷基_(C≤5)。

95.根据权利要求6到17和94中任一项所述的化合物，其中n为0或1。

96.根据权利要求6到17、94和95中任一项所述的化合物，其中n为0。

97.根据权利要求6到17和94到96中任一项所述的化合物，其中R_a为氢。

98.根据权利要求1到17、83、89和94到96中任一项所述的化合物，其中所述-NR₁R₂基团为3-氧代吡唑烷-1-基或5-氧代吡唑烷-1-基。

99.根据权利要求1到17、83和89中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

原子a与b之间的键为单键或双键；

m为0、1、2或3；并且

X₁为-CH₂-、-O-或-N(R_b)-，其中：

R_b为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

100.根据权利要求1到17、83和89中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起并且为经取代的N-杂环烷基_(C≤8)，进一步地，其中所述-NR₁R₂基团具有下式：

其中：

p为0或1；

q为0或1；并且

X₂为-CH₂-、-O-或-N(R_e)-，其中：

R_e为氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

101.根据权利要求6到17和99中任一项所述的化合物，其中原子a与b之间的所述键为单键。

102.根据权利要求6到17和99中任一项所述的化合物，其中原子a与b之间的所述键为双键。

103.根据权利要求6到17和99中任一项所述的化合物，其中m为0或1。

104.根据权利要求到6到17、99和101到103中任一项所述的化合物，其中m为0。

105.根据权利要求到6到17、99和101到104中任一项所述的化合物，其中X₁为-O-。

106.根据权利要求到6到17、99和101到104中任一项所述的化合物，其中X₁为-N(R_b)-。

107.根据权利要求6到17、99、101到104和106中任一项所述的化合物，其中R_b为氢。

108.根据权利要求6到17、99、101到104和106中任一项所述的化合物，其中R_b为烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

109.根据权利要求6到17、99、101到104、106和108中任一项所述的化合物，其中R_b为烷基_(C≤8)。

110.根据权利要求6到17、99、101到104、106、108和109中任一项所述的化合物，其中R_b为甲基。

111.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂与所述-NR₁R₂基团的所述氮原子合在一起，其中所述-NR₁R₂基团为3-氧代-1-(叔丁氧基羰基)吡唑烷-2-基。

112.根据权利要求1到111中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

或这些式中的任何一个的药学上可接受的盐。

113.根据权利要求1到111中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

或这些式中的任何一个的药学上可接受的盐。

114.根据权利要求1到111和113中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

115.根据权利要求1到111中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：

或这些式中的任何一个的药学上可接受的盐。

116.一种下式化合物：

或这些式中的任何一个的药学上可接受的盐。

117.一种药物组合物，其包括：

(A)根据权利要求1到116中任一项所述的化合物；以及

(B)赋形剂。

118.根据权利要求117所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐带内、阴道内、静脉内、囊内、玻璃体内、脂质体、局部(locally)、粘膜、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局部(topically)、经颊、经皮、阴道、在乳膏中、在脂质组合物中、通过导管、通过灌洗、通过连续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部递送或通过局部灌注施用。

119.根据权利要求118所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于口服施用。

120.根据权利要求118所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于通过注射施用。

121.根据权利要求120所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于动脉内施用、肌肉内施用、腹膜内施用或静脉内施用。

122.根据权利要求118所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于局部施用。

123.根据权利要求122所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于局部施用于皮肤或眼睛。

124.根据权利要求117到123中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配为单位剂量。

125.一种治疗或预防有需要的患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的根据权利要求1到116中任一项所述的化合物或根据权利要求117到124中任一项所述的药物组合物。

126.根据权利要求1到116中任一项所述的化合物或根据权利要求117到124中任一项所述的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于治疗或预防疾病或病症。

127.一种根据权利要求1到116中任一项所述的化合物或根据权利要求117到124中任一项所述的药物组合物用于制备用于治疗或预防疾病或病症的药物的用途。

128.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述患者是哺乳动物。

129.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述患者是人。

130.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症是与炎症和/或氧化应激相关联的病状。

131.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症是癌症。

132.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症是心血管疾病。

133.根据权利要求132所述的方法或根据权利要求132所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求132所述的用途，其中所述心血管疾病是动脉粥样硬化。

134.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症是自身免疫性疾病。

135.根据权利要求134所述的方法或根据权利要求134所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求134所述的用途，其中所述自身免疫性疾病是克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、类风湿性关节炎、狼疮或牛皮癣。

136.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症是神经退行性疾病。

137.根据权利要求136所述的方法或根据权利要求136所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求136所述的用途，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎缩性侧索硬化症或亨廷顿氏病(Huntington's disease)。

138.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症是慢性肾病、糖尿病、粘膜炎、炎性肠病、皮炎、脓毒症、缺血再灌注损伤、流感、骨关节炎、骨质疏松症、胰腺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、多发性硬化症、肌营养不良、恶病质或移植物抗宿主疾病。

139.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症是眼病。

140.根据权利要求139所述的方法或根据权利要求139所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求139所述的用途，其中所述眼病是葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性或视网膜病。

141.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症是神经精神性的。

142.根据权利要求141所述的方法或根据权利要求141所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求141所述的用途，其中所述神经精神性疾病或病症是精神分裂症、抑郁症、双相障碍、癫痫、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、自闭症或神经性厌食症。

143.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症与线粒体功能障碍相关联。

144.根据权利要求143所述的方法或根据权利要求143所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求143所述的用途，其中所述与线粒体功能障碍相关联的疾病或病症是弗里德赖希氏共济失调(Friedreich's ataxia)。

145.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症是慢性疼痛。

146.根据权利要求125所述的方法或根据权利要求126所述的供使用的化合物或药物组合物或根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症是神经病理性疼痛。

147.一种抑制一氧化氮产生的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的根据权利要求1到124所述的化合物或组合物，所述一定量的所述化合物或组合物足以引起对所述患者的一个或多个细胞中IFN-γ诱导的一氧化氮产生的抑制。

148.根据权利要求1到116中任一项所述的化合物或根据权利要求117到124中任一项所述的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于抑制一氧化氮产生。

149.一种根据权利要求1到116中任一项所述的化合物或根据权利要求117到124中任一项所述的药物组合物用于制备用于抑制一氧化氮产生的药物的用途。