JP2023507402A

JP2023507402A - Ｃ１７位に窒素ベースの置換基を有する合成トリテルペノイドおよびその使用方法

Info

Publication number: JP2023507402A
Application number: JP2022537305A
Authority: JP
Inventors: クリストファーエフ．ベンダー; ハド; シンジアン; ハイチョウスン; メレアンビスニック; インゴヤンサー; ロイドジェイ．シモンズ; ハインリヒジェイ．ショスタレス
Original assignee: リアタファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2019-12-19
Filing date: 2020-12-18
Publication date: 2023-02-22
Also published as: TW202135828A; CR20220345A; AU2020405181A1; PE20221662A1; CN115087660A; EP4077347A1; DOP2022000127A; US20230111914A1; KR20220116209A; ECSP22055210A; CL2022001661A1; MX2022007595A; IL293876A; WO2021127480A1; CA3159778A1; CO2022010070A2; BR112022011919A2

Abstract

いくつかの局面において、本開示は、可変記号が本明細書において定義される式(I)および(II)の化合物を提供する。さらにその薬学的組成物も提供する。いくつかの局面において、本明細書に提供される化合物および組成物は、抗酸化炎症モジュレーターとして使用され得る。いくつかの局面において、本開示は、本明細書に記載される化合物および組成物が、炎症に関連する疾患および障害ならびにがんの処置のために使用される方法を提供する。TIFF2023507402000243.tif43165

Description

関連出願の参照
本出願は、2020年10月9日に出願された米国仮特許出願第63/198,310号、2019年12月19日に出願された同第62/950,927号、および2019年12月19日に出願された同第62/950,919号の優先権の恩典を主張し、これらのすべての全内容は参照により本明細書に組み入れられる。

I．発明の分野
本発明は、全体として、生物学、化学、および医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、酸化ストレスおよび炎症に関連するものなどの疾患および障害の処置および予防のための化合物、組成物、および方法に関する。

II．関連技術の説明
天然トリテルペノイドであるオレアノール酸の抗炎症および抗増殖活性は化学修飾によって向上した。例えば、2-シアノ-3,12-ジオオキソオレアナ（diooxooleana）-1,9(11)-ジエン-28-酸(CDDO)および関連化合物が開発された（Honda et al., 1997；Honda et al., 1998；Honda et al., 1999；Honda et al., 2000a；Honda et al., 2000b；Honda, et al., 2002；Suh et al. 1998；Suh et al., 1999；Place et al., 2003；Liby et al., 2005；ならびに米国特許第7,915,402号；同第7,943,778号；同第8,071,632号；同第8,124,799号；同第8,129,429号；同第8,338,618号、同第8,993,640号、同第9,701,709号、同第9,512,094号、および同第9,889,143号）。メチルエステルであるバルドキソロンメチル(CDDO-Me)が、がんおよび慢性腎疾患の処置について臨床的に評価された（Pergola et al., 2011；Hong et al., 2012）。

また、オレアノール酸の合成トリテルペノイド類似体は、マウスマクロファージにおける誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)およびCOX-2のIFN-γによる誘導などの細胞炎症プロセスの阻害剤であることが示された。Honda et al. (2000a)；Honda et al. (2000b)、およびHonda et al. (2002)を参照のこと。別のトリテルペノイドであるベツリン酸の合成誘導体も細胞炎症プロセスを阻害することが示されたが、これらの化合物はそれほど広範には特徴決定されていない（Honda et al., 2006）。これらの合成トリテルペノイド分子の薬理作用は複雑である。オレアノール酸から誘導される化合物は、複数のタンパク質標的の機能に影響し、それにより酸化ストレス、細胞周期調節および炎症に関連するいくつかの重要な細胞シグナル伝達経路の活性を調節することが示された（例えば、Dinkova-Kostova et al., 2005；Ahmad et al., 2006；Ahmad et al., 2008；Liby et al., 2007a）。また、ベツリン酸の誘導体は、同等の抗炎症特性を示したが、OA誘導化合物に比べて薬理作用に著しい差があるようである（Liby et al., 2007b）。公知のトリテルペノイド誘導体の生物活性プロファイルが変動することを前提とすれば、また、強力な抗酸化および抗炎症効果を有する化合物で処置または予防可能な疾患が多種多様であること、およびこの多様な疾患の範囲内で表される医学的必要性が満たされていない程度が大きいことを考慮すれば、向上した生物活性プロファイルを有しうる多様な構造を有する、1つまたは複数の適応症の処置のための新規化合物を合成することが望ましい。

本開示は、抗炎症および/または抗酸化特性を有する新規の合成トリテルペノイド誘導体、それらの薬学的組成物、それらの製造方法、ならびにそれらの使用方法を提供する。いくつかの態様において、合成トリテルペノイド誘導体は、C17位へ直接またはメチレン基を介して結合された窒素原子を有する。いくつかの態様において、窒素原子は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の部分である。いくつかの態様において、窒素原子は、アミド基などの非環式基の部分である。

いくつかの局面において、本開示は、式：

の化合物であって、
式中、
R₁は、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、もしくは
-C(O)R₄であって、
R₄が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
-C(O)R₄
であるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂は、アルキル_(C≦8)もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
-NR_cR_dであって、
R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、
-NR_cR_d；または
-C(O)R₅であって、
R₅が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
-C(O)R₅
であるか、またはR₂およびR₁は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルであり；
R₃およびR₃’は、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり；かつ
R₆は、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である、
化合物；または
式：

の化合物であって、
式中、
R₁は、水素；または
アルキル_(C≦8)もしくは置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基
であるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂は、-NR_cR_dであって、R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、-NR_cR_dであるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルであり；
R₃およびR₃’は、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり；かつ
R₆は、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である、
化合物、あるいは前記式のいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの態様において、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁は、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、もしくは
-C(O)R₄であって、
R₄が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
-C(O)R₄
であるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂は、アルキル_(C≦8)もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
-NR_cR_dであって、
R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、
-NR_cR_d；または
-C(O)R₅であって、
R₅が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
-C(O)R₅
であるか、またはR₂およびR₁は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルであり；
R₃およびR₃’は、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり；かつ
R₆は、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である。

いくつかの態様において、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁は、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、もしくは
-C(O)R₄であって、
R₄が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
-C(O)R₄
であるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂は、アルキル_(C≦8)もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
-NR_cR_dであって、
R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、
-NR_cR_d；または
-C(O)R₅であって、
R₅が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
-C(O)R₅
であるか、またはR₂およびR₁は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルであり；かつ
R₆は、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である。

いくつかの態様において、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁は、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、もしくは
-C(O)R₄であって、
R₄が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
-C(O)R₄
であるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂は、アルキル_(C≦8)もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
-NR_cR_dであって、
R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、
-NR_cR_d；または
-C(O)R₅であって、
R₅が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
-C(O)R₅
であるか、またはR₂およびR₁は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；かつ
R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルである。

いくつかの態様において、化合物は、

または前記の式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁は、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基
であるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂は、-NR_cR_dであって、R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、-NR_cRであるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルであり；
R₃およびR₃’は、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり；かつ
R₆は、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である。

いくつかの態様において、化合物は、

または前記の式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁は、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基
であるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂は、-NR_cR_dであって、R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、-NR_cR_dであるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくは3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イル；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
nは、0、1、2、または3であり；
R_aは、水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
原子aおよびb間の結合は、単結合または二重結合であり；
mは、0、1、2、または3であり；かつ
X₁は、-CH₂-、-O-、または
-N(R_b)-であって、R_bが、水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)である、-N(R_b)-；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
pは、0または1であり；
qは、0または1であり；かつ
X₂は、-CH₂-、-O-、または、-N(R_e)-であって、R_eが、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、-N(R_e)-であり、
R₃およびR₃’は、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり；かつ
R₆は、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である。

いくつかの態様において、化合物は、

のものであり、
ここで、
原子aおよびb間の結合は、単結合または二重結合であり；
mは、0、1、2、または3であり；かつ
X₁は、-CH₂-、-O-、または
-N(R_b)-であって、R_bが水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)である、-N(R_b)-；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
pは、0または1であり；
qは、0または1であり；かつ
X₂は、-CH₂-、-O-、または、-N(R_e)-であって、R_eが、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、-N(R_e)-であり、かつ
R₆は、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である。

いくつかの態様において、化合物は、

または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁は、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基
であるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂は、-NR_cR_dであって、R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、-NR_cR_dであるか；またはR₁およびR₂は、以下に定義されるとおり、一緒になっているか；または
R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくは3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イル；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
nは、0、1、2、または3であり；
R_aは、水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は以下の式：

のものであり、
ここで、
pは、0または1であり；
qは、0または1であり；かつ
X₂は、-CH₂-、-O-、または、-N(R_e)-であって、R_eが、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、-N(R_e)-である。

いくつかの態様において、R₃は水素である。他の態様において、R₃はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₃は、アルキル_(C≦8)、例えばメチルである。いくつかの態様において、R₃’はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₃’は、アルキル_(C≦8)、例えばメチルである。いくつかの態様において、R₆はヒドロキシである。他の態様において、R₆は水素である。

いくつかの態様において、R₁は、水素；または、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、もしくは-C(O)R₄であり、ここで、
R₄は、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である。

いくつかの態様において、R₁は、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、もしくは-C(O)R₄であり、ここで、
R₄は、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である。

いくつかの態様において、R₁は、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₄であり、ここで、
R₄は、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である。

いくつかの態様において、R₁は、水素、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₄であり、ここで、
R₄は、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である。

いくつかの態様において、R₁は、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₄であり、ここで、
R₄は、水素；または
アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である。

いくつかの態様において、R₁は、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₄であり、ここで、
R₄は、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である。

いくつかの態様において、R₁は、水素、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₄であり、ここで、
R₄は、水素；または
アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である。

いくつかの態様において、R₁は、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₁は水素である。他の態様において、R₁はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₁は、アルキル_(C≦8)、例えばメチルである。他の態様において、R₁は、一価アミノ保護基、例えばtert-ブチルオキシカルボニルである。

いくつかの態様において、R₂は、置換アルキル_(C≦8)または-C(O)R₅であり、ここで、
R₅は、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である。

いくつかの態様において、R₂は、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₅であり、ここで、
R₅は、水素；または
アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である。

いくつかの態様において、R₂は、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₅であり、ここで、
R₅は、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である。

いくつかの態様において、R₂は、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₅であり、ここで、
R₅は、水素；または
アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である。

いくつかの態様において、R₂はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₂は、アルキル_(C≦8)、例えばメチルである。他の態様において、R₂は、置換アルキル_(C≦8)、例えば1-ヒドロキシエタ-2-イルである。いくつかの態様において、R_cは水素である。他の態様において、R_cは、一価アミノ保護基、例えばtert-ブチルオキシカルボニルである。さらに他の態様において、R_cはアシル_(C≦8)または置換アシル_(C≦8)である。さらなる態様において、R_cは、置換アシル_(C≦8)、例えばトリフルオロアセチルである。いくつかの態様において、R_dは水素である。いくつかの態様において、R₄はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₄は、アルキル_(C≦8)、例えばメチルまたはエチルである。さらなる態様において、R₄はメチルであり、さらにここでメチルは実質的にトリジュウテリオメチルである。なおさらなる態様において、3つの位置の各々における重水素の同位体濃縮は90%より大きい。他の態様において、R₄は、置換アルキル_(C≦8)、例えば、1,1-ジフルオロエタ-1-イル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルである。さらに他の態様において、R₄はシクロアルキル_(C≦8)または置換シクロアルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₄は、シクロアルキル_(C≦8)、例えばシクロプロピルである。さらに他の態様において、R₄はアルコキシ_(C≦8)または置換アルコキシ_(C≦8)である。さらなる態様において、R₄は、アルコキシ_(C≦8)、例えばt-ブトキシである。他の態様において、R₄はアルキルアミノ_(C≦8)または置換アルキルアミノ_(C≦8)である。さらなる態様において、R₄は、アルキルアミノ_(C≦8)、例えばメチルアミノである。さらに他の態様において、R₄はアルケニル_(C≦8)または置換アルケニル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₄は、アルケニル_(C≦8)、例えばエテニルであ。

いくつかの態様において、R₅はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₅は、アルキル_(C≦8)、例えばメチルまたはエチルである。なおさらなる態様において、R₅はメチルであり、さらにここでメチルは実質的にトリジュウテリオメチルである。なおさらなる態様において、3つの位置の各々における重水素の同位体濃縮は90%より大きい。他の態様において、R₅は、置換アルキル_(C≦8)、例えば、1,1-ジフルオロエタ-1-イル、ジフルオロメチル（difluromethyl）、またはフルオロメチルである。さらに他の態様において、R₅はシクロアルキル_(C≦8)または置換シクロアルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₅は、シクロアルキル_(C≦8)、例えばシクロプロピルである。さらに他の態様において、R₅はアルキルアミノ_(C≦8)または置換アルキルアミノ_(C≦8)である。さらなる態様において、R₅は、アルキルアミノ_(C≦8)、例えばメチルアミノである。他の態様において、R₅はアルケニル_(C≦8)または置換アルケニル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₅は、アルケニル_(C≦8)、例えばエテニルである。

いくつかの態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつN-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつN-ヘテロアリール_(C≦8)または置換N-ヘテロアリール_(C≦8)である。なおさらなる態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつN-ヘテロアリール_(C≦8)、例えば、3,5-ジメチルピラゾール-1-イル、トリアゾール-1-イル、4-メチルトリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル、ピラゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル、またはイミダゾール-1-イルである。他の態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつ置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、例えば、4-メチルカルバモイル-トリアゾール-1-イル、4-(ヒドロキシメチル)トリアゾール-1-イル、4-(フルオロメチル)トリアゾール-1-イル、4-(ジフルオロメチル)トリアゾール-1-イル、5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル、または3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イルである。

さらに他の態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつN-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)または置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつN-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、例えば、オキサゾリジン-3-イル、アゼチジン-1-イル、または

である。さらに他の態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつ置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、例えば、イミダゾリジン-2-オン-1-イル、3-メチルイミダゾリジン-2-オン-1-イル、オキサゾリジン-2-オン-3-イル、アゼチジン-2-オン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、3-オキソアゼチジン-1-イル、3-オキソピラゾリジン-1-イル、5-オキソピラゾリジン-1-イル、3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、2-オキソオキサゾリジン-3-イル、2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル、4-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル、または4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イルである。いくつかの態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基は、3-オキソ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルである。

いくつかの態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基は、式：

の基であり、
式中、
nは、0、1、2、または3であり；
R_aは、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)である。

いくつかの態様において、nは0または1である。さらなる態様において、nは0である。いくつかの態様において、R_aは水素である。いくつかの態様において、-NR₁R₂基は、3-オキソピラゾリジン-1-イルまたは5-オキソピラゾリジン-1-イルである。他の態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつ置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、例えば、式：

の基であり、
式中、
原子aおよびb間の結合は、単結合または二重結合であり；
mは、0、1、2、または3であり；かつ
X₁は、-CH₂-、-O-、または、-N(R_b)-であって、R_bが、水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)である、-N(R_b)-である。

さらに他の態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつ置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、例えば、式：

の基であり、
式中、
pは、0または1であり；
qは、0または1であり；かつ
X₂は、-CH₂-、-O-、または、-N(R_e)-であって、R_eが、水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)である、-N(R_e)-である。

いくつかの態様において、原子aおよびb間の結合は単結合である。他の態様において、原子aおよびb間の結合は二重結合である。いくつかの態様において、mは0または1である。さらなる態様において、mは0である。いくつかの態様において、X₁は-O-である。他の態様において、X₁は-N(R_b)-である。いくつかの態様において、R_bは水素である。他の態様において、R_bはアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。さらなる態様において、R_bは、アルキル_(C≦8)、例えばメチルである。いくつかの態様において、R₁およびR₂は、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基は、3-オキソ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルである。

いくつかの態様において、化合物は、

、またはこれらの式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義される。

いくつかの態様において、化合物は、

またはこれらの式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義される。

いくつかの態様において、化合物は、

としてさらに定義される。

いくつかの態様において、化合物は、

他の局面において、本開示は、式：

の化合物またはこれらの式のいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。

さらに他の局面において、本開示は、
(A)本開示の化合物；および
(B)賦形剤
を含む、薬学的組成物を提供する。

いくつかの態様において、薬学的組成物は、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜内に、前立腺内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、腫瘍内に、臍帯内に、膣内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームによって、局所に、粘膜に、非経口的に、直腸に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所的に、経頬的に、経皮的に、膣に、クリームで、脂質組成物で、カテーテルによって、洗浄によって、持続注入によって、注入によって、吸入によって、注射によって、局所送達によって、または局所灌流によって投与するために製剤化されている。さらなる態様において、薬学的組成物は経口投与するために製剤化されている。他の態様において、薬学的組成物は注射によって投与するために製剤化されている。さらに他の態様において、薬学的組成物は、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、または静脈内投与するために製剤化されている。さらに他の態様において、薬学的組成物は局所的に投与するために製剤化されている。さらなる態様において、薬学的組成物は皮膚または眼へ局所投与するために製剤化されている。いくつかの態様において、薬学的組成物は単位用量として製剤化されている。

さらに他の局面において、本開示は、その必要がある患者における疾患または障害を処置または予防する方法を提供し、方法は、薬学的有効量の本開示の化合物または組成物を患者へ投与する工程を含む。いくつかの態様において、患者は、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの態様において、疾患または障害は、炎症におよび/または酸化ストレスに関連する状態である。いくつかの態様において、疾患または障害はがんである。いくつかの態様において、疾患または障害は、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症である。いくつかの態様において、疾患または障害は、自己免疫疾患、例えば、クローン病、関節リウマチ、ループス、または乾癬である。いくつかの態様において、疾患または障害は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、またはハンチントン病である。いくつかの態様において、疾患または障害は、慢性腎疾患、糖尿病、粘膜炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、敗血症、虚血再灌流障害、インフルエンザ、変形性関節症、骨粗鬆症、膵炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、悪液質、または移植片対宿主病である。いくつかの態様において、疾患または障害は、眼疾患、例えば、ぶどう膜炎、緑内障、黄斑変性症、または網膜症である。いくつかの態様において、疾患または障害は、神経性または神経精神性であり、例えば、統合失調症、うつ病、双極性障害、てんかん、外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、自閉症、または神経性食欲不振症である。いくつかの態様において、疾患または障害は、ミトコンドリア機能不全に関連し、例えばフリードライヒ運動失調症である。いくつかの態様において、疾患または障害は、慢性疼痛、例えば神経障害性疼痛である。

他の局面において、本開示は、一酸化窒素産生を阻害する方法を提供し、方法は、その必要がある患者へ、患者の1つまたは複数の細胞内においてIFN-γ誘導性一酸化窒素産生の阻害を引き起こすために十分な量の本開示の化合物または組成物を投与する工程を含む。

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変がこの詳細な説明から当業者に明らかになるため、詳細な説明および具体例は、本発明の具体的な態様を示すが、例示のみを目的として示されることが理解されるべきである。単に特定の化合物が1つの特定の一般式に帰することをもって、それが別の一般式にも属することができないことを意味するわけではないことに留意されたい。

例示的態様の説明
抗酸化および/または抗炎症特性を有する新規の化合物および組成物、それらの製造方法、ならびに、疾患の処置および/または予防のためのそれらの使用方法を含む、それらの使用方法を、本明細書に開示する。

I．本発明の化合物
本発明の化合物（「合成トリテルペノイド誘導体」、「本開示の化合物」または「本明細書に開示される化合物」とも呼ばれる）を、例えば、上記、発明の概要セクション、下記の実施例、表1、および下記の特許請求の範囲に示す。それらは、実施例セクションにおいて概説される合成方法を使用して作製することができる。これらの方法は、当業者によって適用されるような有機化学の原理および技術を使用してさらに改変および最適化することができる。そのような原理および技術は、例えば、Smith, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (2013)に教示されおり、これは参照により本明細書に組み入れられる。さらに、合成方法は、当業者によって適用されるようなプロセス化学の原理および技術を使用して、バッチまたは連続のいずれかの準備生産、試験生産、または大規模生産のために、さらに改変および最適化してもよい。そのような原理および技術は、例えば、Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists (2012)に教示されおり、これは参照により本明細書に組み入れられる。

（表１）本明細書に提供する合成トリテルペノイド誘導体の例および選択した比較化合物

本発明の全ての化合物は、いくつかの態様において、本明細書においてまたはその他の方法で議論される1つまたは複数の疾患または障害の予防および処置のために使用され得る。いくつかの態様において、中間体、代謝産物、および/またはプロドラッグとして本明細書において特徴付けられるかまたは例示される化合物のうちの1つまたは複数もまた、それにもかかわらず、1つまたは複数の疾患または障害の予防および処置に有用であり得る。従って、明示的に特段の記載がない限り、本発明の全ての化合物は、医薬品有効成分(API)としての使用に企図される「活性化合物」および「治療用化合物」とみなされる。ヒトまたは動物への使用に対する実際の適合性は、典型的には、臨床試験プロトコルと、食品医薬品局(FDA)によって管理されるものなどの規制手順との組み合わせを使用して決定される。米国では、FDAは、ヒトおよび動物用医薬品、ワクチンおよびその他の生物学的製品、および医療機器の安全性、有効性、品質、およびセキュリティーを保証することによって、公衆衛生を保護する責任がある。

いくつかの態様において、本発明の化合物は、本明細書においてまたはその他の方法で記載される適応症における使用についてかどうかにかからわらず、先行技術において公知の化合物と比べて、それらがより有効性があり、より毒性が低く、より長く作用し、より強力であり、より少ない副作用を生じ、より容易に吸収され、より代謝的に安定であり、より親油性であり、より親水性であり、かつ/またはより良好な薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび/またはより低いクリアランス）を有し、かつ/または他の有用な薬理学的、物理的、または化学的特性を有し得るという利点を有する。

本発明の化合物を表すために使用される化学式は通常、おそらくは数種類である異なる互変異性体のうち1つしか示さない。例えば、多くの種類のケトン基が対応するエノール基との平衡状態で存在することが知られている。同様に、多くの種類のイミン基がエナミン基との平衡状態で存在する。どの互変異性体が所与の化合物について示されるかにかかわらず、またどの互変異性体が最も優勢であるかにかかわらず、所与の化学式のすべての互変異性体が意図される。

さらに、本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子のすべての同位体形態を含むように意図されている。本明細書において使用される同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例としてかつ非限定的に、水素の同位体としてはトリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては¹³Cおよび¹⁴Cが挙げられる。

いくつかの態様において、本発明の化合物はプロドラッグ形態で存在する。プロドラッグが薬剤の数多くの望ましい性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性など）を強化することが知られていることから、所望であれば、本発明のいくつかの方法において使用される化合物をプロドラッグ形態で送達してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、およびプロドラッグを送達する方法を想定する。本発明において使用される化合物のプロドラッグは、修飾が日常的操作またはインビボのいずれかで開裂されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することで調製することができる。したがって、プロドラッグとしては例えば、プロドラッグが対象に投与される際に開裂してヒドロキシ、アミノまたはカルボン酸をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基またはカルボキシ基が結合した本明細書に記載の化合物が挙げられる。

いくつかの態様において、本発明の化合物は塩または非塩形態で存在する。塩形態に関して、いくつかの態様において、本明細書に提供される化合物の任意の塩形態の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではない。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例は、参照により本明細書に組み入れられるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)に提示されている。

多くの有機化合物は、それらがその中で反応する溶媒、またはそれらがそこから沈殿もしくは結晶化する溶媒との複合体を形成し得ることが理解されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として公知である。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」として公知である。また、多くの有機化合物は、結晶型および非晶質型を含む、複数の固体形態で存在し得ることも理解されるであろう。その任意の溶媒和物を含む、本明細書において提供する化合物のすべての固体形態は、本発明の範囲内である。

本発明は、特に、以下の項目に関する。
1．式：

の化合物であって、
式中、
R₁およびR₂が、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または
-C(O)R₄であって、
R₄が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
-C(O)R₄
であるか；または
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)であり；かつ
R₃およびR₃’が、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)である、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
2．

またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁およびR₂が、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または
-C(O)R₄であって、
R₄が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
-C(O)R₄
であるか；または
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、
項目1の化合物。
3．R₃がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、項目1の化合物。
4．R₃がアルキル_(C≦8)である、項目1または項目3の化合物。
5．R₃がメチルである、項目1、3、および4のいずれかの化合物。
6．R₃’がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、項目1および3～5のいずれかの化合物。
7．R₃’がアルキル_(C≦8)である、項目1および3～6のいずれかの化合物。
8．R₃’がメチルである、項目1および3～7のいずれかの化合物。
9．R₁が、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)である、項目1～8のいずれかの化合物。
10．R₁が水素である、項目1～9のいずれかの化合物。
11．R₁がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、項目1～9のいずれかの化合物。
12．R₁がアルキル_(C≦8)である、項目1～9および11のいずれかの化合物。
13．R₁がメチルである、項目1～9、11、および12のいずれかの化合物。
14．R₂が、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)である、項目1～13のいずれかの化合物。
15．R₂が水素である、項目1～14のいずれかの化合物。
16．R₂がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、項目1～14のいずれかの化合物。
17．R₂がアルキル_(C≦8)である、項目1～14および16のいずれかの化合物。
18．R₂がメチルである、項目1～14、16、および17のいずれかの化合物。
19．R₂が置換アルキル_(C≦8)である、項目1～14および16のいずれかの化合物。
20．R₂が1-ヒドロキシエタ-2-イルである、項目1～14、16、および19のいずれかの化合物。
21．R₄がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、項目1～13のいずれかの化合物。
22．R₄がアルキル_(C≦8)である、項目1～13および21のいずれかの化合物。
23．R₄がメチルである、項目1～13、21、および22のいずれかの化合物。
24．メチルが実質的にトリジュウテリオメチルである、項目23の化合物。
25．3つの位置の各々における重水素の同位体濃縮が90%より大きい、項目24の化合物。
26．R₄がシクロアルキル_(C≦8)または置換シクロアルキル_(C≦8)である、項目1～13のいずれかの化合物。
27．R₄がシクロアルキル_(C≦8)である、項目1～13および26のいずれかの化合物。
28．R₄がシクロプロピルである、項目1～13、26、および27のいずれかの化合物。
29．R₄がアルコキシ_(C≦8)または置換アルコキシ_(C≦8)である、項目1～13のいずれかの化合物。
30．R₄がアルコキシ_(C≦8)である、項目1～13および29のいずれかの化合物。
31．R₄がt-ブトキシである、項目1～13、29、および30のいずれかの化合物。
32．R₄がアルキルアミノ_(C≦8)または置換アルキルアミノ_(C≦8)である、項目1～13のいずれかの化合物。
33．R₄がアルキルアミノ_(C≦8)である、項目1～13および32のいずれかの化合物。
34．R₄がメチルアミノである、項目1～13、32、および33のいずれかの化合物。
35．R₄がアルケニル_(C≦8)または置換アルケニル_(C≦8)である、項目1～13のいずれかの化合物。
36．R₄がアルケニル_(C≦8)である、項目1～13および35のいずれかの化合物。
37．R₄がエテニルである、項目1～13、35、および36のいずれかの化合物。
38．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、項目1～8のいずれかの化合物。
39．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、N-ヘテロアリール_(C≦8)または置換N-ヘテロアリール_(C≦8)である、項目1～8および38のいずれかの化合物。
40．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、N-ヘテロアリール_(C≦8)である、項目1～8、38、および39のいずれかの化合物。
41．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、3,5-ジメチルピラゾール-1-イル、トリアゾール（triazoly）-1-イル、1,2,4-トリアゾール（triazoly）-1-イル、ピラゾール-1-イル、テトラゾール（tetrazoly）-1-イル、またはイミダゾール-1-イルである、項目1～8および38～40のいずれかの化合物。
42．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)または置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、項目1～8および38のいずれかの化合物。
43．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、項目1～8、38、および42のいずれかの化合物。
44．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、オキサゾリジン-3-イルまたは

である、項目1～8、38、42、および43のいずれかの化合物。
45．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、項目1～8、38、および42のいずれかの化合物。
46．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、イミダゾリジン-2-オン-1-イル、3-メチルイミダゾリジン-2-オン-1-イル、オキサゾリジン-2-オン-3-イル、アゼチジン-2-オン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、または3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルである、項目1～8、38、42、および45のいずれかの化合物。
47．

または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義される、項目1～46のいずれかの化合物。
48．

または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義される、項目1～46のいずれかの化合物。
49．式：

の化合物であって、
式中、
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくは置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)であり；かつ
R₃およびR₃’が、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
50．

またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、
項目49の化合物。
51．R₃がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、項目49の化合物。
52．R₃がアルキル_(C≦8)である、項目49または項目51の化合物。
53．R₃がメチルである、項目49、51、および52のいずれかの化合物。
54．R₃’がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、項目49および51～53のいずれかの化合物。
55．R₃’がアルキル_(C≦8)である、項目49および51～54のいずれかの化合物。
56．R₃’がメチルである、項目49および51～55のいずれかの化合物。
57．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)または置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、項目49～56のいずれかの化合物。
58．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、項目49～57のいずれかの化合物。
59．R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、ピロリジン-2-オン-1-イルである、項目49～58のいずれかの化合物。
60．

または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義される、項目49～59のいずれかの化合物。
61．
(A)項目1～60のいずれかの化合物；および
(B)賦形剤
を含む、薬学的組成物。
62．経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜内に、前立腺内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、腫瘍内に、臍帯内に、膣内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームによって、局所に、粘膜に、非経口的に、直腸に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所的に、経頬的に、経皮的に、膣に、クリームで、脂質組成物で、カテーテルによって、洗浄によって、持続注入によって、注入によって、吸入によって、注射によって、局所送達によって、または局所灌流によって投与するために製剤化されている、項目61の薬学的組成物。
63．経口投与するために製剤化されている、項目62の薬学的組成物。
64．注射によって投与するために製剤化されている、項目62の薬学的組成物。
65．動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、または静脈内投与するために製剤化されている、項目64の薬学的組成物。
66．局所的に投与するために製剤化されている、項目62の薬学的組成物。
67．皮膚または眼へ局所投与するために製剤化されている、項目66の薬学的組成物。
68．単位用量として製剤化されている、項目61～67のいずれかの薬学的組成物。
69．その必要がある患者における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
薬学的有効量の項目1～68のいずれかの化合物または組成物を、患者へ投与する工程を含む、方法。
70．患者が哺乳動物である、項目69の方法。
71．患者がヒトである、項目70の方法。
72．疾患または障害が、炎症におよび/または酸化ストレスに関連する状態である、項目69の方法。
73．疾患または障害ががんである、項目69の方法。
74．疾患または障害が心血管疾患である、項目69の方法。
75．心血管疾患がアテローム性動脈硬化症である、項目74の方法。
76．疾患または障害が自己免疫疾患である、項目69の方法。
77．自己免疫疾患が、クローン病、関節リウマチ、ループス、または乾癬である、項目76の方法。
78．疾患または障害が神経変性疾患である、項目69の方法。
79．神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、またはハンチントン病である、項目78の方法。
80．疾患または障害が、慢性腎疾患、糖尿病、粘膜炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、敗血症、虚血再灌流障害、インフルエンザ変形性関節症、骨粗鬆症、膵炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、悪液質、または移植片対宿主病である、項目69の方法。
81．疾患または障害が眼疾患である、項目69の方法。
82．眼疾患が、ぶどう膜炎、緑内障、黄斑変性症、または網膜症である、項目81の方法。
83．疾患または障害が神経精神性である、項目69の方法。
84．神経精神性疾患または障害が、統合失調症、うつ病、双極性障害、てんかん、外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、自閉症、または神経性食欲不振症である、項目83の方法。
85．その必要がある患者へ、患者の1つまたは複数の細胞内においてIFN-γ誘導性一酸化窒素産生の阻害を引き起こすために十分な量の項目1～68の化合物または組成物を投与する工程を含む、一酸化窒素産生を阻害する方法。

II．生物活性
IFNγ誘導性NO産生の抑制についてのアッセイ結果を、本開示の化合物のいくつかについて実施例3の表10に示す。このアッセイに関する詳細は以下の実施例セクションに提供する。

いくつかの態様において、本開示の化合物は、米国特許第7,943,778号、同第7,915,402号、および同第8,124,799号に開示されるものなどの、他のトリテルペノイド化合物と比べて改善された一酸化窒素阻害を示し、これらの全ては参照により本明細書に組み入れられる。例えば、T3は、0.44 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対する63170よりも29倍超活性である(8.45 nM；米国特許第8,124,799号および下記表2を参照のこと)。

（表２）T3および63170の構造およびNO活性

さらに、T53は0.38 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対する63189よりも19倍超活性である(7.20 nM；米国特許第8,124,799号および下記表3を参照のこと)。

（表３）T53および63189の構造およびNO活性

さらに、T16は0.37 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対する63183よりも6倍超活性である(4 nM；米国特許第8,124,799号および下記表4を参照のこと)。

（表４）T16および63183の構造およびNO活性

なおさらに、T8は0.46 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対する63172よりもおよそ37倍活性である(21.57 nM；米国特許第8,124,799号および下記表5を参照のこと)。

（表５）T8および63172の構造およびNO活性

さらに、T4は0.51 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対する63236よりも220倍超活性であり(143.1 nM；米国特許第8,124,799号および下記表6を参照のこと)、RTA 402に対する63866よりもおよそ4.5倍活性である(1.43 nM；米国特許第9,290,536号および下記表6を参照のこと)。

（表６）T4、63236、63866の構造およびNO活性

なおさらに、T36は1.96 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対する63229よりも98.5倍超活性である(＞200 nM；米国特許第7,915,402号および下記表7を参照のこと)。

（表７）T36および63229の構造およびNO活性

なおさらに、T35は1.30 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対するCC4よりもほぼ4倍活性である(3.75 nM；米国特許第8,124,799号の化合物63169および下記表8を参照のこと)。T36は1.96 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対するCC4のおよそ3.1倍活性である。T43は2.68 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対するCC4よりもおよそ3.7倍活性である。

（表８）T35、T36、T43、およびCC4の構造およびNO活性

なおさらに、T18は0.92 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対するCC2よりも2倍超活性である(3.15 nM；下記表9を参照のこと)。T19は1.11 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対するCC2よりもおよそ1.6倍活性である。T48は2.50 nMのNO IC₅₀を示し、これはRTA 402に対するCC2よりもおよそ1.3倍活性である。

（表９）T18、T19、T48、およびCC2の構造およびNO活性

いくつかの態様において、本開示の化合物は、公知の化合物と比べてシトクロムP450 3A4(CYP3A4)の減少した阻害を示す。CYP3A4は体内の重要な酵素であり、これは、毒素または薬物などの小さな外来有機分子(生体異物)を酸化し、その結果、それらは体内から除去され得る。CYP3A4の調節は、CYP3A4によって修飾される薬物の作用を増幅または弱める可能性がある。CYP3A4の阻害は、負の副作用(例えば、薬物クリアランスの低下、薬物の作用の増幅、および/または薬物-薬物相互作用の確率の増加)を有し得、投薬を複雑にする可能性がある。したがって、CYP3A4を阻害しない薬物がしばしばより望ましい。しかしながら、いくつかの用途では、CYP3A4の阻害は、薬物または別の同時投与薬物の効果を増強するためになど、望ましい場合がある。CYP3A4の阻害についてのアッセイ結果を、本開示の化合物のいくつかについて実施例4の表11に示す。

III．炎症および/または酸化ストレスに関連する疾患
炎症は、感染性生物または寄生性生物に対する抵抗性、および損傷組織の修復を与える、生物学的プロセスである。炎症は、限局性の血管拡張、発赤、腫脹および疼痛、感染部位または傷害部位に対する白血球の動員、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの産生、ならびに過酸化水素、スーパーオキシドおよびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種または活性窒素種の産生を一般的に特徴とする。炎症の後期では、組織リモデリング、血管新生および瘢痕形成(線維症)が、創傷治癒プロセスの一部として生じ得る。正常な状況下では、炎症反応は制御されかつ一時的であり、感染症または傷害が適切に扱われると統合的に消散する。しかし、急性炎症は、制御機構が機能停止した場合は過度でかつ生命を脅かすものになることがある。あるいは、炎症は慢性になりかつ累積的組織損傷または全身合併症を引き起こすこともある。上記で提示される根拠に少なくとも基づいて、本発明の化合物を炎症、または炎症に関連する疾患の処置または予防に使用することができる。

多くの重篤でかつ難治性のヒトの疾患は、炎症状態とは伝統的に見られていなかった、がん、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの疾患を含む炎症プロセスの調節不全を包含する。がんの場合、炎症プロセスは腫瘍の形成、進行、転移および治療抵抗性に関連している。脂質代謝障害と長きにわたり見られていたアテローム性動脈硬化症は、主に炎症状態であり、活性化マクロファージが動脈硬化巣の形成および最終的な破裂において重要な役割を果たすと現在は理解されている。炎症性シグナル伝達経路の活性化は、インスリン抵抗性の発生、および糖尿病性高血糖に関連する末梢組織損傷において役割を果たすこともわかった。スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素およびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種および活性窒素種の過剰産生は炎症状態の特徴である。ペルオキシナイトライト産生の調節不全のエビデンスが多種多様な疾患において報告された(Szabo et al., 2007；Schulz et al., 2008；Forstermann, 2006；Pall, 2007)。

関節リウマチ、ループス、乾癬および多発性硬化症などの自己免疫疾患は、免疫系における自己対非自己の認識機構および応答機構の機能障害により生じる、患部組織における炎症プロセスの不適切かつ慢性的な活性化を包含する。アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患では、神経損傷は、ミクログリアの活性化、および高レベルの誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)などの炎症促進性タンパク質に相関している。腎不全、心不全、肝不全および慢性閉塞性肺疾患などの慢性臓器不全は、線維症の発生および臓器機能の最終的な損失につながる慢性の酸化ストレスおよび炎症の存在に緊密に関連している。大血管および小血管を裏打ちする血管内皮細胞における酸化ストレスは、内皮障害につながることがあり、全身性心血管疾患、糖尿病合併症、慢性腎疾患および他の臓器不全形態、ならびに中枢神経系および網膜の変性疾患を含むいくつかの他の老化関連疾患の発生における重要な寄与要因であると考えられる。

多くの他の障害は、炎症性腸疾患を含む、患部組織における酸化ストレスおよび炎症；炎症性皮膚疾患；放射線療法および化学療法に関係する粘膜炎；ぶどう膜炎、緑内障、黄斑変性症、および各種形態の網膜症などの眼疾患；移植不全および移植拒絶反応；虚血再灌流障害；慢性疼痛；変形性関節症および骨粗鬆症を含む、骨および関節の変性状態；喘息および嚢胞性線維症；発作性障害；ならびに統合失調症、うつ病、双極性障害、外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、自閉スペクトル障害、および神経性食欲不振症などの摂食障害を含む神経精神性状態を包含する。炎症性シグナル伝達経路の調節不全は、筋ジストロフィーおよび各種形態の悪液質を含む筋消耗疾患の病理の主な要因であると考えられる。

生命を脅かす種々の急性障害は、膵臓、腎臓、肝臓または肺を包含する急性臓器不全、心筋梗塞または急性冠血管症候群、脳卒中、敗血症性ショック、外傷、重度の火傷、およびアナフィラキシーを含む、炎症性シグナル伝達の調節不全も包含する。

感染性疾患の多くの合併症は、炎症反応の調節不全も包含する。炎症反応は侵入する病原体を死滅させることができるが、過度な炎症反応は相当に破壊的であることもあり、いくつかの場合では、患部組織における一次損傷源であることがある。さらに、過度の炎症反応は、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの過剰産生による全身合併症につながることもある。これは、重度のインフルエンザ、重度の急性呼吸器症候群、および敗血症により生じる死亡の要因であると考えられる。

iNOSまたはシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)のいずれかの異常なまたは過度の発現は、多くの疾患プロセスの発症に関係づけられた。例えば、NOが強力な変異原であること(Tamir and Tannebaum, 1996)、および一酸化窒素がCOX-2を活性化することもあること(Salvemini et al., 1994)は明らかである。さらに、発がん物質アゾキシメタンが誘導するラット結腸腫瘍においてiNOSが著しく増加している(Takahashi et al., 1997)。オレアノール酸の一連の合成トリテルペノイド類似体は、マウスマクロファージにおける誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)およびCOX-2のIFN-γによる誘導などの細胞炎症プロセスの強力な阻害剤であることがわかった。いずれも参照により本明細書に組み入れられるHonda et al. (2000a)；Honda et al. (2000b)、およびHonda et al. (2002)を参照のこと。

一局面では、本明細書に開示される化合物は、γ-インターフェロンに対する曝露により誘導されるマクロファージ由来RAW 264.7細胞において一酸化窒素の産生を阻害するそれらの能力を特徴とする。それらは、NQO1などの抗酸化タンパク質の発現を誘導しかつCOX-2および誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)などの炎症促進性タンパク質の発現を減少させるそれらの能力をさらに特徴とする。これらの特性は、がん、電離放射線に対する局所曝露または全身曝露による合併症、放射線療法または化学療法により生じる粘膜炎、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患、虚血再灌流障害、腎不全および心不全を含む急性および慢性臓器不全、呼吸器疾患、糖尿病および糖尿病合併症、重度のアレルギー、移植拒絶反応、移植片対宿主病、神経変性疾患、眼および網膜の疾患、神経障害性疼痛を含む急性疼痛および慢性疼痛、変形性関節症および骨粗鬆症を含む変性骨疾患、炎症性腸疾患、皮膚炎および他の皮膚疾患、敗血症、火傷、発作性障害、ならびに精神神経障害を含む、酸化ストレスおよび炎症プロセスの調節不全を包含する多種多様な疾患および障害の処置に関係がある。

理論に拘束されるものではないが、抗酸化/抗炎症Keap1/Nrf2/ARE経路の活性化は、本明細書に開示される化合物の抗炎症特性と抗腫瘍形成特性との両方に関係していると考えられる。

別の局面では、高レベルの酸化ストレスが引き起こす状態を1つまたは複数の組織において有する患者を処置するために、本明細書に開示される化合物を使用することができる。酸化ストレスは、異常に高いかまたは持続性のレベルのスーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素およびペルオキシナイトライト(一酸化窒素とスーパーオキシドとの反応により形成される)などの活性酸素種により生じる。酸化ストレスは急性炎症または慢性炎症のいずれかを伴うことがある。酸化ストレスは、ミトコンドリア機能障害、マクロファージおよび好中球などの免疫細胞の活性化、電離放射線などの外部作用物質、または細胞毒性化学療法薬(例えばドキソルビシン)に対する急性の曝露、外傷または他の急性組織傷害、虚血再灌流、循環不良または貧血、限局性または全身性の低酸素症または高酸素症、高レベルの炎症性サイトカインおよび他の炎症関連タンパク質、ならびに/あるいは高血糖または低血糖などの他の異常な生理状態により引き起こされることがある。

心筋梗塞、腎不全、移植不全および移植拒絶反応、脳卒中、心血管疾患および自己免疫疾患のモデルを含む、多くのそのような状態の動物モデルにおいて、Nrf2経路の標的遺伝子である誘導型ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)の発現の刺激が、著しい治療効果を有することがわかった(例えば、Sacerdoti et al., 2005；Abraham & Kappas, 2005；Bach, 2006；Araujo et al., 2003；Liu et al., 2006；Ishikawa et al., 2001；Kruger et al., 2006；Satoh et al., 2006；Zhou et al., 2005；Morse and Choi, 2005；Morse and Choi, 2002)。この酵素は遊離ヘムを鉄、一酸化炭素(CO)およびビリベルジン(続いて強力な抗酸化分子であるビリルビンに変換される)に分解する。

別の局面では、炎症により増悪した酸化ストレスにより生じる急性および慢性の組織損傷または臓器不全の予防または処置に本発明の化合物を使用することができる。この分類に属する疾患の例としては、心不全、肝不全、移植不全および移植拒絶反応、腎不全、膵炎、線維性肺疾患(特に嚢胞性線維症、COPD、および特発性肺線維症)、糖尿病(合併症を含む)、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、緑内障、脳卒中、自己免疫疾患、自閉症、黄斑変性症、ならびに筋ジストロフィーが挙げられる。例えば、自閉症の場合、中枢神経系における酸化ストレスの増加が疾患の発生に寄与し得ることを、研究は示唆している(Chauhan and Chauhan, 2006)。

エビデンスはまた、酸化ストレスおよび炎症を、精神病、大うつ病および双極性障害などの精神障害；てんかんなどの発作性障害；偏頭痛、神経因性疼痛または耳鳴などの疼痛および感覚症候群；ならびに注意欠陥障害などの挙動症候群を含む、中枢神経系の多くの他の障害の発生および病理に結びつける。例えば、いずれも参照により本明細書に組み入れられるDickerson et al., 2007；Hanson et al., 2005；Kendall-Tackett, 2007；Lencz et al., 2007；Dudhgaonkar et al., 2006；Lee et al., 2007；Morris et al., 2002；Ruster et al., 2005；McIver et al., 2005；Sarchielli et al., 2006；Kawakami et al., 2006；Ross et al., 2003を参照のこと。例えば、高レベルのTNF、インターフェロン-γおよびIL-6を含む炎症性サイトカインは主な精神疾患に関連している(Dickerson et al., 2007)。ミクログリア活性化も主な精神疾患に結びついている。したがって、炎症性サイトカインの下方制御およびミクログリアの過度の活性化の阻害が、統合失調症、大うつ病、双極性障害、自閉スペクトル障害および他の精神神経障害の患者において有益である可能性がある。

したがって、単独の酸化ストレスまたは炎症により増悪する酸化ストレスを包含する病理では、処置は、治療有効量の先にまたは本明細書の至る所で記載の化合物などの本発明の化合物を対象に投与する工程を含み得る。処置は、予測可能な酸化ストレス状態(例えば臓器移植、もしくはがん患者に対する放射線療法の施行)の前に予防的に施行可能であるか、または確立した酸化ストレスおよび炎症を包含する設定において治療的に施行可能である。

敗血症、皮膚炎、自己免疫疾患および変形性関節症などの炎症状態の処置に、本明細書に開示される化合物を一般に適用することができる。一局面では、本発明の化合物を使用することで、例えばNrf2の誘導および/またはNF-κBの阻害により炎症性疼痛および/または神経因性疼痛を処置することができる。

いくつかの態様では、がん、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、自閉症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、関節リウマチ、ループス、クローン病および乾癬などの自己免疫疾患、炎症性腸疾患、その発症が一酸化窒素またはプロスタグランジンのいずれかの過剰産生を包含すると考えられるすべての他の疾患、ならびに単独の酸化ストレスまたは炎症により増悪する酸化ストレスを包含する病理などの疾患の処置および予防に、本明細書に開示される化合物を使用することができる。

炎症の別の局面はプロスタグランジンEなどの炎症性プロスタグランジンの産生である。これらの分子は血管拡張、血漿の血管外漏出、限局性疼痛、高温、および炎症の他の症状を促進する。酵素COX-2の誘導型がそれらの産生に関連しており、高レベルのCOX-2が炎症組織に見られる。したがって、COX-2の阻害は炎症の多くの症状を緩和することができ、いくつかの重要な抗炎症薬(例えばイブプロフェンおよびセレコキシブ)はCOX-2活性を阻害することで作用する。しかし、最近の研究は、シクロペンテノンプロスタグランジン(cyPG)のあるクラス(例えば15-デオキシプロスタグランジンJ2、別名PGJ2)が、炎症の組織的消散を刺激する上で役割を果たすことを示した(例えばRajakariar et al., 2007)。COX-2はシクロペンテノンプロスタグランジンの産生にも関連している。したがって、COX-2の阻害は、炎症の完全消散に干渉することで、潜在的に組織中の活性化免疫細胞の残留を促進しかつ慢性的な「くすぶり型の」炎症を導くことがある。この効果は、選択的COX-2阻害剤を長期間使用する患者における心血管疾患の発生率の増加の原因であることがある。

一局面では、本明細書に開示される化合物を使用することで、レドックス感受性転写因子の活性を制御するタンパク質上の制御システイン残基(RCR)を選択的に活性化することにより細胞内の炎症促進性サイトカインの産生を調節することができる。cyPGによるRCRの活性化は、抗酸化および細胞保護転写因子Nrf2の活性を強力に誘導し、かつ酸化促進性および炎症促進性転写因子NF-κBおよびSTATの活性を抑制するという、消散促進プログラムを開始させることがわかった。いくつかの態様では、これは、抗酸化および還元分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)の産生を増加させ、酸化ストレスならびに酸化促進性および炎症促進性分子(iNOS、COX-2、TNF-α)の産生を減少させる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、炎症の消散を促進しかつ宿主に対する過度の組織損傷を制限することで、炎症事象を有する細胞を非炎症状態に復帰させることができる。

IV．薬学的製剤および投与経路
別の局面において、そのような処置を必要としている患者への投与のために、薬学的製剤（薬学的調製物、薬学的組成物、薬学的製品、薬用製品、薬剤、薬、または医薬とも呼ぶ）は、指示された投与経路に適した1つまたは複数の賦形剤および/または薬物担体と共に製剤した、本明細書に開示される化合物の治療的有効量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物を、ヒトおよび/または動物患者の処置に適した様式で製剤する。いくつかの態様において、製剤は、本明細書に開示される化合物の1つまたは複数を、以下の賦形剤の1つまたは複数と混和または混合することを含む：ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに/またはポリビニルアルコール。いくつかの態様において、例えば、経口投与のために、薬学的製剤を錠剤化またはカプセル化してもよい。いくつかの態様において、化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または様々な緩衝液中に溶解またはスラリー化してもよい。いくつかの態様において、薬学的製剤を、滅菌などの薬学的操作に供してもよく、かつ/または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、カプセル化剤、例えば脂質、デンドリマー、ポリマー、タンパク質、例えばアルブミン、核酸、および緩衝剤などの薬物担体および/もしくは賦形剤を含んでもよい。

薬学的製剤を、様々な方法、例えば、経口または注射（例えば、皮下、静脈内、および腹腔内）によって投与してもよい。投与経路に応じて、本明細書に開示される化合物を、化合物を酸の作用および化合物を不活化し得る他の自然条件から保護するための材料中でコーティングしてもよい。非経口投与以外で活性化合物を投与するために、化合物を、その不活化を防止するための材料でコーティングする、またはこれと同時投与することが必要であり得る。いくつかの態様において、活性化合物を、適切な担体、例えば、リポソーム、または希釈剤中で患者に投与してもよい。薬学的に許容される希釈剤には、食塩水および水性緩衝液が含まれる。リポソームには、水中油中水型CGFエマルジョンならびに通常のリポソームが含まれる。

本明細書に開示される化合物を、非経口、腹腔内、脊髄内、または脳内に投与してもよい。分散液を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物ならびに油中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含んでもよい。

注射使用に適した薬学的組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および無菌注射溶液または分散液の即時調製のための無菌粉末が含まれる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、その適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合は必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長期吸収を、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。

本明細書に開示される化合物を、例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体と共に、経口投与することができる。化合物および他の成分を、ゼラチン硬カプセルもしくは軟カプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または患者の食餌中に直接組み込んでもよい。治療的経口投与のために、本明細書に開示される化合物を、賦形剤と共に組み込んで、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーハなどの形態で使用してもよい。組成物および調製物中の治療用化合物のパーセンテージは、当然ながら、変動してもよい。そのような薬学的製剤中の治療用化合物の量は、適切な用量が得られるような量である。

治療用化合物はまた、皮膚、眼、耳、または粘膜に局所的に投与してもよい。治療用化合物の投与は、局所的に、局所溶液、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、フォーム、経皮パッチ、またはチンキ剤としての化合物の製剤を含み得る。治療用化合物が局所投与するために製剤化される場合、化合物は、それが投与される組織を通っての化合物の透過性を増加させる1つまたは複数の作用物質と組み合わされ得る。他の態様において、局所投与を眼へ投与することが企図される。そのような投与は、角膜、結膜、または強膜の表面へ適用され得る。いかなる理論によっても拘束されることを望まないが、眼の表面への投与は、治療用化合物が眼の後部に達することを可能にすると考えられる。局所眼投与は、溶液、懸濁液、軟膏、ゲル、または乳濁液として製剤化され得る。最後に、局所投与はまた、口の内側などの粘膜への投与を含み得る。そのような投与は、歯、びらん、または潰瘍などの粘膜内の特定の場所に直接行うことができる。または、肺への局所送達が望まれる場合、治療用化合物を、乾燥粉末またはエアロゾル製剤中での吸入によって投与してもよい。

いくつかの態様において、投与の容易さおよび用量の均一性のために、非経口組成物を単位剤形に製剤することが有利であり得る。本明細書において用いられる単位剤形は、処置する患者のための単位用量として適した物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる薬学的担体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の治療用化合物を含む。いくつかの態様において、本開示の単位剤形の明細は（a）治療用化合物の独特の特徴および達成すべき特定の治療効果、および（b）患者における選択された状態の処置のために、そのような治療用化合物を配合する当技術分野において固有の制限によって規定され、それらに直接依存する。いくつかの態様において、活性化合物を、患者の状態に関連する状態を処置するのに十分な治療的有効用量で投与する。例えば、化合物の有効性は、ヒトまたは別の動物における疾患を処置する際の有効性を予測し得る動物モデル系で評価することができる。

いくつかの態様において、治療用化合物の有効用量範囲は、様々な異なる動物の動物試験において決定された有効用量から外挿することができる。いくつかの態様において、mg/kgでのヒト等価用量（HED）は、以下の式（例えば、Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008を参照されたく、これは参照により本明細書に組み入れられる）：
HED（mg/kg）＝動物用量（mg/kg）×（動物K_m/ヒトK_m）
に従って計算することができる。変換におけるK_m因子の使用により、体重だけでなく、体表面積（BSA）に基づく、HED値が得られる。ヒトおよび様々な動物のK_m値は周知である。例えば、平均60kgのヒト（1.6m²のBSAを有する）のK_mは37であり、一方、20kgの子供（BSAは0.8m²）のK_mは25である。いくつかの関連する動物モデルのK_mも周知で、以下のとおりである：マウスのK_mは3（体重0.02kgおよびBSA 0.007と仮定）；ハムスターのK_mは5（体重0.08kgおよびBSA 0.02と仮定）；ラットのK_mは6（体重0.15kgおよびBSA 0.025と仮定）およびサルのK_mは12（体重3kgおよびBSA 0.24と仮定）。

治療組成物の正確な量は、医師の判断に依存し、各個人に特有である。それにもかかわらず、計算されたHED用量は一般的な指標を提供する。用量に影響を及ぼす他の因子には、患者の身体および臨床状態、投与経路、処置の意図される目標、ならびに特定の治療製剤の効力、安定性および毒性が含まれる。

患者に投与する本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物の実際の投薬量は、処置する動物の種類、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置中の疾患の種類、以前のまたは併用の治療的介入、患者の特発疾患、および投与経路などの身体的および生理的因子によって決定してもよい。これらの因子は当業者が決定してもよい。投与の責任を負う医師は、典型的には、組成物中の活性成分の濃度および個々の患者に対する適切な用量を決定することになる。用量は、任意の合併症がある場合、個々の医師によって調節してもよい。

いくつかの態様において、治療的有効量は、典型的には、1日または数日間、1日に1つまたは複数の用量投与にて、約0.001mg/kg～約1000mg/kg、約0.01mg/kg～約750mg/kg、約100mg/kg～約500mg/kg、約1mg/kg～約250mg/kg、約10mg/kg～約150mg/kgで変動する（当然ながら、投与の様式および上記の因子に応じて）。他の適切な用量範囲には、1日あたり1mg～10,000mg、1日あたり100mg～10,000mg、1日あたり500mg～10,000mg、および1日あたり500mg～1,000mgが含まれる。いくつかの特定の態様において、量は、1日あたり10,000mg未満で1日あたり750mg～9,000mgの範囲である。

いくつかの態様において、薬学的製剤中の活性化合物の量は、約2～約75重量％である。これらの態様のいくつかにおいて、量は約25～約60重量％である。

前記剤の1回または複数回の投与が企図される。複数回投与の送達のための望まれる時間間隔は、日常的な実験だけを用いて、当業者によって決定することができる。一例として、患者に約12時間間隔で1日2用量投与してもよい。いくつかの態様において、剤を1日1回投与する。

前記剤は日常的計画で投与してもよい。本明細書において用いられる日常的計画は、所定の指定された期間を指す。日常的計画は、計画があらかじめ決められている限り、長さが同一であるか、または異なる期間を含んでもよい。例えば、日常的計画は、1日2回、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、週単位、月単位、またはその間の任意の数日もしくは数週間の投与を含んでもよい。または、所定の日常的計画は、1週間目に1日2回と、続いて数ヶ月間の毎日の投与などを含んでもよい。他の態様において、本発明は、剤を経口で摂取してもよく、そのタイミングは食物摂取に依存するか、または依存しないことを提供する。したがって、例えば、患者が食後であるか、または食前であるかにかかわらず、剤を毎朝および/または毎夕摂取することができる。

V．併用療法
単剤療法として使用されることに加えて、本開示の化合物は、併用療法においても使用され得る。いくつかの態様において、本開示の化合物は、CFTRの適切な折り畳みまたは組み立てを促進する1つもしくは複数の剤(補正剤)またはCFTRの機能を増強する1つもしくは複数の剤(増強剤)と組み合わせてもよい。例えば、組合せは、1つまたは複数の補正剤、1または複数の増強剤、補正剤および増強剤と組み合わされた本発明の化合物を含むことができる。他の例において、組合せは、本発明の化合物のうちの1つだけと共に、または本発明の化合物と上述の補正剤および増強剤との組み合わせと組み合わせてのいずれかで、増幅剤を含む。

いくつかの態様において、併用療法が提供され、ここで、本明細書に開示される化合物は、別のCF処置、例えば、細胞膜に到達し、少なくとも部分的な機能が可能であるCFTRの機能を改善するように設計された化合物と組み合わされる。このような化合物はCFTR増強剤として公知であり、CFについての最初の疾患特異的療法であるイバカフトルは、いくつかの有意な変異を有する患者においてCFTR機能を改善することが臨床的に実証されている。CFTRのミスフォールディングを防止する化合物は補正剤として公知である。いくつかの態様において、本発明の化合物は、補正剤として機能するために使用され得る。2つの補正剤、または補正剤と増強剤を組み合わせることによるCFの処置についての増強された有効性は、当技術分野において十分に理解されており、そのような組み合わせは、マーケティングのために承認されているか、または現在臨床試験で研究されている。3つの剤の組み合わせも臨床試験で研究されている。多剤療法は標準治療であるか、またはすぐに標準治療になる可能性があることが認識されている。いくつかの態様において、CFTRの定常状態レベルを増加させる「増幅剤」などのCFTRモジュレーターの他のクラスが利用可能になり得、また、多剤療法の一部として使用され得る。

他の潜在的な組み合わせが、熟練した医師には明らかであろう。いくつかの態様において、有効な併用療法は、複数の剤を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤、または同時に投与される2つまたはそれ以上の別個の組成物もしくは製剤を用いて達成され、ここで、一方の組成物は、本発明の化合物を含み、他方の組成物は、一緒にまたは別々に製剤化された追加の剤を含む。あるいは、他の態様において、療法は、数分から数ヶ月の範囲の間隔を置いて他方の剤処置の前後に行われる。

VI．定義
化学基の文脈で使用する場合、「水素」は-Hを意味し；「ヒドロキシ」は-OHを意味し；「オキソ」は=Oを意味し；「カルボニル」は-C(=O)-を意味し；「カルボキシ」は-C(=O)OHを意味し（-COOHまたは-CO₂Hとも記載され）；「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し；「アミノ」は-NH₂を意味し；「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し；「ニトロ」は-NO₂を意味し；イミノは=NHを意味し；「シアノ」は-CNを意味し；「イソシアニル」は-N=C=Oを意味し；「アジド」は-N₃を意味し；一価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)₂またはその脱プロトン化体を意味し；二価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン化体を意味し；「メルカプト」は-SHを意味し；「チオ」は=Sを意味し；「チオカルボニル」は-C(=S)-を意味し；「スルホニル」は-S(O)₂-を意味し；「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。

化学式の文脈で、記号「-」は単結合を意味し、「=」は二重結合を意味し、かつ「≡」は三重結合を意味する。記号

は、存在する場合、単結合または二重結合のいずれかである、任意の結合を意味する。記号

は、単結合または二重結合を意味する。したがって、式

には、例えば、

が含まれる。また、1つのそのような環原子が複数の二重結合の一部を形成しないことが理解される。さらに、共有結合の記号「-」は、1つまたは2つのステレオジェン原子を連結する場合、いかなる好ましい立体化学も示さないことが注意される。代わりに、それはすべての立体異性体ならびにその混合物を含む。記号

は、結合を横切って垂直に引かれている場合（例えば、メチルの場合の

）、基の結合点を示す。結合点は、典型的には、読み手が結合点を明確に特定するのを助けるために、より大きな基についてこの様式で特定されるにすぎないことが注意される。記号

は、くさびの太い端に結合した基が「ページから外に」ある、単結合を意味する。記号

は、くさびの太い端に結合した基が「ページの中に」ある、単結合を意味する。記号

は、二重結合の周りの幾何学が未定義（例えば、EまたはZのいずれか）である、単結合を意味する。したがって、両方の選択肢、ならびにその組み合わせが意図される。本出願において示す構造の原子における任意の未定義の原子価は、その原子に結合した水素原子を暗に表す。炭素原子上の太い点は、その炭素に結合し水素が紙の平面から外に向いていることを示す。

炭素原子上の太い点は、その炭素に結合し水素が紙の平面から外に向いていることを示す。例えば、以下の2つの描写は等価である：

。

可変記号が環系の「浮遊基（floating group）」として、例えば、式：

における基「R」として示される場合、可変記号は、安定な構造が形成される限り、描写された、暗示された、または明確に定義された水素を含む、任意の環原子に結合した任意の水素原子に置き換わってもよい。可変記号が縮合環系の「浮遊基」として、例えば、式：

における基「R」として示される場合、可変記号は、特に記載がない限り、縮合環のいずれかの任意の環原子に結合した任意の水素に置き換わってもよい。置き換え可能な水素には、安定な構造が形成される限り、描写された水素（例えば、上記の式で窒素に結合した水素）、暗示された水素（例えば、図示されていないが、存在が理解される、上記の式の水素）、明確に定義された水素、およびその存在が環原子の同一性に依存する任意の水素（例えば、Xが-CH-に等しい場合、基Xに結合した水素）が含まれる。描写された例において、Rは縮合環系の5員環または6員環のいずれにあってもよい。上記の式において、括弧で囲まれたRのすぐ後の下付き文字「y」は、数値変数を表す。特に記載がない限り、この変数は、0、1、2、または2を超える任意の整数であり得、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。

化学基および化合物クラスについて、基またはクラス中の炭素原子の数は以下に示すとおりである：「Cn」または「C=n」は、基/クラス中の炭素原子の正確な数（n）を定義する。「C≦n」は、基/クラス中にあり得る炭素原子の最大数（n）を定義し、最小数は問題の基/クラスにとって可能な限り小さい。例えば、基「アルキル_(C≦8)」、「アルカンジイル_(C≦8)」、「ヘテロアリール_(C≦8)」、および「アシル_(C≦8)」中の炭素原子の最小数は1であり、基「アルケニル_(C≦8)」、「アルキニル_(C≦8)」、および「ヘテロシクロアルキル_(C≦8)」中の炭素原子の最小数は2であり、基「シクロアルキル_(C≦8)」中の炭素原子の最小数は3であり、かつ基「アリール_(C≦8)」および「アレンジイル_(C≦8)」中の炭素原子の最小数は6であることが理解される。「Cn-n'」は、基中の炭素原子の最小（n）および最大数（n'）の両方を定義する。したがって、「アルキル_(C2-10)」は、2～10個の炭素原子を有するアルキル基を示す。これらの炭素数を示す数字は、それが修飾する化学基またはクラスの前にあっても後にあってもよく、また括弧内にあってもなくてもよく、意味のいかなる変更も意味しない。したがって、「C5オレフィン」、「C5-オレフィン」、「オレフィン_(C5)」、および「オレフィン_C5」という用語はすべて同義語である。以下に示す場合を除き、基または化合物が炭素原子の指定の数に一致するかどうかを判定するために、あらゆる炭素原子を計数する。例えば、基ジヘキシルアミノはジアルキルアミノ_(C=12)基の一例であるが、ジアルキルアミノ_(C=6)基の一例ではない。同様に、フェニルエチルはアラルキル_(C=8)基の一例である。本明細書において定義される任意の化学基または化合物クラスが「置換」という用語で修飾される場合、水素原子に置き代わる部分のいかなる炭素原子も計数しない。したがって、メトキシヘキシルは、合計7個の炭素原子を有するが、置換アルキル_(C1-6)の一例である。特に記載がない限り、炭素原子の制限なしに請求項に挙げられる任意の化学基または化合物クラスは、12以下の炭素原子の制限を有する。

「飽和」という用語は、化合物または化学基を修飾するために用いられる場合、化合物または化学基が、以下に示す場合を除いて、炭素-炭素二重結合および炭素-炭素三重結合を有しないことを意味する。この用語が原子を修飾するために用いられる場合、原子はいかなる二重または三重結合の一部でもないことを意味する。飽和基の置換型の場合、1つまたは複数の炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合は存在してもよい。さらに、そのような結合が存在する場合、ケト-エノール互変異性またはイミン/エナミン互変異性の一部として起こり得る炭素-炭素二重結合を除外するものではない。「飽和」という用語が物質の溶液を修飾するために用いられる場合、その溶液中にその物質がそれ以上溶解し得ないことを意味する。

「脂肪族」という用語は、そのように修飾された化合物または化学基は非環式または環式であるが、非芳香族の化合物または基であることを示す。脂肪族化合物/基において、炭素原子は直鎖、分枝鎖、または非芳香環（脂環式）中で一緒に連結され得る。脂肪族化合物/基は、一重炭素-炭素結合によって連結された飽和（アルカン/アルキル）、あるいは1つもしくは複数の炭素-炭素二重結合（アルケン/アルケニル）または1つもしくは複数の炭素-炭素三重結合（アルキン/アルキニル）による不飽和であり得る。

「芳香族」という用語は、そのように修飾された化合物または化学基は、完全共役環式π系で4n+2の電子を有する、原子の平面不飽和環を有することを示す。芳香族化合物または化学基は、単一の共鳴構造として示してもよいが、1つの共鳴構造の描写は任意の他の共鳴構造も指すと考えられる。例えば、

は、

を指すとも考えられる。芳香族化合物は、完全共役環式π系における電子の非局在化特性を表すために、円を用いて示してもよく、その2つの非限定的な例を以下に示す：

。

「アルキル」という用語は、結合点としての炭素原子、直鎖または分枝鎖非環式構造を有し、かつ炭素および水素以外の原子を有しない、一価飽和脂肪族基を意味する。基-CH₃（Me）、-CH₂CH₃（Et）、-CH₂CH₂CH₃（n-Prまたはプロピル）、-CH(CH₃)₂（i-Pr、ⁱPrまたはイソプロピル）、-CH₂CH₂CH₂CH₃（n-Bu）、-CH(CH₃)CH₂CH₃（sec-ブチル）、-CH₂CH(CH₃)₂（イソブチル）、-C(CH₃)₃（tert-ブチル、t-ブチル、t-Buまたは^tBu）、および-CH₂C(CH₃)₃（neo-ペンチル）はアルキル基の非限定的な例である。「アルカンジイル」という用語は、結合点としての1つまたは2つの飽和炭素原子、直鎖または分枝鎖非環式構造を有し、炭素-炭素二重または三重結合を有せず、かつ炭素および水素以外の原子を有しない、二価飽和脂肪族基を意味する。基-CH₂-（メチレン）、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-、および-CH₂CH₂CH₂-はアルカンジイル基の非限定的な例である。「アルキリデン」という用語は、RおよびR'が独立に水素またはアルキルである二価の基=CRR'を意味する。アルキリデン基の非限定的な例には、=CH₂、=CH(CH₂CH₃)、および=C(CH₃)₂が含まれる。「アルカン」は、Rがこの用語が上で定義されるとおりのアルキルである、式H-Rを有する化合物のクラスを指す。

「シクロアルキル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、該炭素原子は1つまたは複数の非芳香環構造の一部を形成し、炭素-炭素二重または三重結合を有せず、かつ炭素および水素以外の原子を有しない、一価飽和脂肪族基を意味する。非限定的な例には、-CH(CH₂)₂（シクロプロピル）、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル（Cy）が含まれる。本明細書において用いられるこの用語は、非芳香環構造の炭素原子に結合した1つまたは複数のアルキル基（炭素数の制限が許容する）の存在を除外しない。「シクロアルカンジイル」という用語は、結合点としての2つの炭素原子を有し、炭素-炭素二重または三重結合を有せず、かつ炭素および水素以外の原子を有しない、二価飽和脂肪族基を意味する。基

は、シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「シクロアルカン」は、Rがこの用語が上で定義されるとおりのシクロアルキルである、式H-Rを有する化合物のクラスを指す。

「アルケニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖非環式構造を有し、少なくとも1つの非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、かつ炭素および水素以外の原子を有しない、一価不飽和脂肪族基を指す。非限定的な例としては、-CH=CH₂ (ビニル)、-CH=CHCH₃、-CH=CHCH₂CH₃、-CH₂CH=CH₂ (アリル)、-CH₂CH=CHCH₃、および-CH=CHCH=CH₂が挙げられる。「アルケンジイル」という用語は、結合点としての2つの炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖非環式構造を有し、少なくとも1つの非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、かつ炭素および水素以外の原子を有しない、二価不飽和脂肪族基を指す。基-CH=CH-、-CH=C(CH₃)CH₂-、-CH=CHCH₂-、および-CH₂CH=CHCH₂-は、アルケンジイル基の非限定的な例である。アルケンジイル基は脂肪族である一方、いったん両末端で連結されると、この基が芳香族構造の一部を形成することを妨げないことが注意される。「アルケン」および「オレフィン」という用語は同義語であり、Rがこの用語が上で定義されるとおりのアルケニルである、式H-Rを有する化合物のクラスを指す。同様に、「末端アルケン」および「α-オレフィン」という用語は同義語であり、たった1つの炭素-炭素二重結合を有するアルケンであって、その結合が分子の末端にあるビニル基の一部である、アルケンを指す。

「アルキニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖非環式構造を有し、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ炭素および水素以外の原子を有しない、一価不飽和脂肪族基を指す。本明細書において使用される場合、アルキニルという用語は、1つまたは複数の非芳香族炭素-炭素二重結合の存在を排除しない。基-C≡CH、-C≡CCH₃、および-CH₂C≡CCH₃は、アルキニル基の非限定的な例である。「アルキン」は、Rがアルキニルである、式H-Rを有する化合物のクラスを指す。

「アリール」という用語は、結合点としての芳香族炭素原子を有し、該炭素原子は、すべて炭素である6個の環原子をそれぞれ有する、1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成し、かつ基は炭素および水素だけの原子からなる、一価不飽和芳香族基を意味する。複数の環が存在する場合、環は縮合であっても、非縮合でもよい。非縮合環は共有結合で連結される。本明細書において用いられるアリールという用語は、第1の芳香環または存在する任意の追加の芳香環に結合した、1つまたは複数のアルキル基（炭素数の制限が許容する）の存在を除外しない。アリール基の非限定的な例には、フェニル（Ph）、メチルフェニル、(ジメチル)フェニル、-C₆H₄CH₂CH₃（エチルフェニル）、ナフチル、およびビフェニルから誘導される一価の基（例えば4-フェニルフェニル）が含まれる。「アレンジイル」という用語は、結合点としての2つの芳香族炭素原子を有し、該炭素原子は、すべて炭素である6個の環原子をそれぞれ有する、1つまたは複数の6員芳香環構造の一部を形成し、かつ二価の基は炭素および水素だけの原子からなる、二価芳香族基を意味する。本明細書において用いられるアレンジイルという用語は、第1の芳香環または存在する任意の追加の芳香環に結合した、1つまたは複数のアルキル基（炭素数の制限が許容する）の存在を除外しない。複数の環が存在する場合、環は縮合であっても、非縮合でもよい。非縮合環は共有結合で連結される。アレンジイルの非限定的な例には、

が含まれる。「アレン」は、Rがその用語が上で定義されるとおりのアリールである、式H-Rを有する化合物のクラスを指す。ベンゼンおよびトルエンはアレンの非限定的な例である。

「アラルキル」という用語は、アルカンジイルおよびアリールという用語がそれぞれ前述の定義に一致した様式で用いられる、一価の基-アルカンジイル-アリールを意味する。非限定的な例は、フェニルメチル（ベンジル、Bn）および2-フェニル-エチルである。

「ヘテロアリール」という用語は、結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有し、該炭素原子または窒素原子は、3～8個の環原子をそれぞれ有する、1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成し、芳香環構造の環原子の少なくとも1つは窒素、酸素または硫黄であり、かつヘテロアリール基は炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄だけの原子からなる、一価芳香族基を意味する。複数の環が存在する場合、環は縮合であるが；ヘテロアリールという用語は、1つまたは複数の環原子に結合した1つまたは複数のアルキルまたはアリール基（炭素数の制限が許容する）の存在を除外しない。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、イミダゾリル（Im）、インドリル、インダゾリル、イソキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル（ピリジル）、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが含まれる。「N-ヘテロアリール」という用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアレン」は、Rがヘテロアリールである、式H-Rを有する化合物のクラスを指す。ピリジンおよびキノリンはヘテロアレンの非限定的な例である。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、結合点としての炭素原子または窒素原子を有し、該炭素原子または窒素原子は、3～8個の環原子をそれぞれ有する、1つまたは複数の非芳香環構造の一部を形成し、非芳香環構造の環原子の少なくとも1つは窒素、酸素または硫黄であり、かつヘテロシクロアルキル基は炭素、水素、窒素、酸素および硫黄だけの原子からなる、一価非芳香族基を意味する。複数の環が存在する場合、環は縮合しているかまたはスピロ環状である。本明細書において使用されるこの用語は、1つまたは複数の環原子に結合した1つまたは複数のアルキル基（炭素数の制限が許容する）の存在を除外しない。また、この用語は、得られる基が非芳香族にとどまるという条件で、環または環系中の1つまたは複数の二重結合の存在を排除しない。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としてはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、オキシラニルおよびオキセタニルが挙げられる。「N-ヘテロシクロアルキル」という用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。N-ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としてはN-ピロリジニルおよび

が挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語が「置換」という修飾語と共に用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は、各場合で独立して、オキソ、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、または-S(O)₂NH₂によって置き換えられている。例えば、以下の基は、置換ヘテロシクロアルキル基（より具体的には、置換N-ヘテロシクロアルキル基）の非限定的な例である：

。

「アシル」という用語は、Rがそれらの用語が上で定義されるとおりの水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、基-C(O)Rを意味する。基-CHO、-C(O)CH₃（アセチル、Ac）、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅、および-C(O)C₆H₄CH₃はアシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、基-C(O)Rの酸素原子が硫黄原子で置き換えられていること以外は、同様の様式で定義され、-C(S)Rである。「アルデヒド」という用語は、-CHO基に結合した、上で定義されるアルキル基に対応する。

「アルコキシ」という用語は、Rがその用語が上で定義されるとおりのアルキルである、基-ORを意味する。非限定的な例としては-OCH₃(メトキシ)、-OCH₂CH₃(エトキシ)、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂(イソプロポキシ)、または-OC(CH₃)₃(tert-ブトキシ)が挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「シクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」および「アシルオキシ」という用語は、-ORとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアシルである。「アルキルチオ」および「アシルチオ」という用語は基-SRを意味し、ここでRはそれぞれアルキルおよびアシルである。「アルコール」という用語は上記定義のアルカンに対応し、ここで少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている。「エーテル」という用語は上記定義のアルカンに対応し、ここで少なくとも1個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられている。

「アルキルアミノ」という用語は、Rがその用語が上で定義されるとおりのアルキルである、基-NHRを意味する。非限定的な例には、-NHCH₃および-NHCH₂CH₃が含まれる。「シクロアルキルアミノ」および「ヘテロシクロアルキルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語なしに用いられる場合、Rがそれぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルである、-NHRとして定義される基を意味する。「ジアルキルアミノ」という用語は、RおよびR'が同じもしくは異なるアルキル基であり得る、基-NRR'を意味する。ジアルキルアミノ基の非限定的な例には、-N(CH₃)₂および-N(CH₃)(CH₂CH₃)が含まれる。「アミド」（アシルアミノ）という用語は、「置換」という修飾語なしに用いられる場合、Rがその用語が上で定義されるとおりのアシルである、基-NHRを意味する。アミド基の非限定的な例は-NHC(O)CH₃である。

「アミン保護基」または「アミノ保護基」は、当該技術分野でよく理解されている。アミン保護基は、分子のいくつかの他の部分を修飾する反応中のアミン基の反応性を調節する基である。アミン保護基は、Greene and Wuts, 1999において少なくとも見出すことができ、これは参照により本明細書に組み入れられる。アミノ保護基のいくつかの非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルなど；アルコキシ-またはアリールオキシカルボニル基（保護されたアミンとウレタンを生成する）、例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニルイル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチル-シリルエチルオキシカルボニル(Teoc)、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル(Fmoc)、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アルキルアミノカルボニル基（保護アミンと尿素を生成する）、例えば、エチルアミノカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；およびシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられる。さらに、「アミン保護基」は、一級アミン上の両水素原子が1個の保護基と置き換わった二価の保護基であってもよい。このような状況で、アミン保護基は、フタルイミド(phth)またはその置換誘導体であってもよく、ここで、「置換」という用語は、上に定義されるとおりである。いくつかの態様において、ハロゲン化フタルイミド誘導体は、テトラクロロフタルイミド(TCphth)であってもよい。本明細書で使用される場合、「保護されたアミノ基」は、式PG_MANH-またはPG_DAN-の基であり、ここで、PG_MAは一価アミン保護基であり、「一価に保護されたアミノ基」としても記載される場合があり、PG_DAは上述の二価アミン保護基であり、「二価に保護されたアミノ基」としても記載される場合がある。

「ヘテロシクロアルキル」という用語を除いて、化学基が「置換」という修飾語と共に用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は、各場合で独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、または-S(O)₂NH₂によって置き換えられている。例えば、以下の基は置換アルキル基の非限定的な例である：-CH₂OH、-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂N(CH₃)₂、および-CH₂CH₂Cl。「ハロアルキル」という用語は、置換アルキルの部分集合であり、炭素、水素およびハロゲン以外の他の原子が存在しないように、水素原子の置き換えがハロ（すなわち、-F、-Cl、-Br、または-I）に限定されている。基-CH₂Clは、ハロアルキルの非限定的な例である。「フルオロアルキル」という用語は、置換アルキルの部分集合であり、炭素、水素およびフッ素以外の他の原子が存在しないように、水素原子の置き換えがフルオロに限定されている。基-CH₂F、-CF₃、および-CH₂CF₃はフルオロアルキル基の非限定的な例である。置換アラルキルの非限定的な例は、(3-クロロフェニル)-メチル、および2-クロロ-2-フェニル-エタ-1-イルである。基-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H（カルボキシル）、-CO₂CH₃（メチルカルボキシル）、-CO₂CH₂CH₃、-C(O)NH₂（カルバモイル）、および-CON(CH₃)₂は置換アシル基の非限定的な例である。基-NHC(O)OCH₃および-NHC(O)NHCH₃は置換アミド基の非限定的な例である。

本明細書において使用される略語のいくつかは以下の通りである：Acはアセチル基(-C(O)CH₃)を示し、Bocはtert-ブチルオキシカルボニルを指し；COX-2、シクロオキシゲナーゼ-2；cyPGはシクロペンテノンプロスタグランジンを指し；DBDMHは1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを指し；DIBAL-Hは水素化ジイソブチルアルミニウムであり；DMAPは4-ジメチルアミノピリジンを指し；DMFはジメチルホルムアミドであり；DMSOはジメチルスルホキシドであり；EDCは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを指し；Et₂O、ジエチルエーテル；HO-1は誘導型ヘムオキシゲナーゼを表し、IFNγまたはIFN-γはインターフェロン-γを表し；IL-1βはインターロイキン-1βを表し；iNOSは誘導型一酸化窒素合成酵素を表し；NCSはN-クロロスクシンイミドを指し；NMOはN-メチルモルホリンN-オキシドを指し；NOは一酸化窒素を表し；Pyはピリジンを表し；T3Pはプロピルホスホン酸無水物を指し；TFAはトリフルオロ酢酸であり；THFはテトラヒドロフランであり；TNFαまたはTNF-α、腫瘍壊死因子-α；TPAPは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムであり；Tsはトシルを表し；TsOHまたはp-TsOHはp-トルエンスルホン酸である。

「1つの（a）」または「1つの（an）」という用語の使用は、特許請求の範囲および/または明細書において「含む」という用語と共に用いられる場合、「1つ」を意味し得るが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは1つよりも多く」の意味とも一致する。

本出願の全体を通して、「約」という用語は、値がその値をもとめるために用いている装置、方法の誤差の固有の変動、または試験対象または患者の間に存在する変動を含むことを示すために用いられる。

「活性成分」（AI）または薬学的活性成分（API）（活性化合物、活性物質、活性作用物質、薬学的作用物質、作用物質、生物活性分子、または治療用化合物とも呼ぶ）は、生物活性である薬学的薬物中の成分である。

「含む（comprise）」、「有する」、および「含む（include）」という用語は、制限のない連結動詞である。「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「有する（has）」、「有する（having）」、「含む（includes）」および「含む（including）」などの、これらの動詞の1つまたは複数の任意の形式または時制も制限がない。例えば、1つまたは複数の段階を「含む（comprises）」、「有する」または「含む（includes）」任意の方法は、それらの1つまたは複数の段階だけを有することに限定されることはなく、同様に他の列挙していない段階も対象とする。

「有効な」という用語は、その用語が本明細書および/または特許請求の範囲において用いられる場合、所望の、予想される、または所期の結果を達成するのに十分であることを意味する。「有効量」、「治療的有効量」または「薬学的有効量」は、それらの用語が以下に定義されるとおり、患者または対象を化合物で処置する文脈において用いられる場合、対象または患者に投与したときに、疾患のそのような処置または予防を行うのに十分な化合物の量を意味する。

「賦形剤」は、薬剤、薬学的組成物、製剤、または薬物送達系の活性成分と共に製剤される、薬学的に許容される物質である。賦形剤は、例えば、組成物を安定化させる、組成物のかさ上げをする（したがって、この目的のために用いる場合、「増量剤」、「充填剤」、または「希釈剤」と呼ぶことも多い）、または薬物吸収を促進する、粘性を低下させる、もしくは溶解性を増強するなどの、治療的増強を最終剤形中の活性成分に与えるために用いてもよい。賦形剤には、抗粘着剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、着香剤、滑剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、および媒体の薬学的に許容されるものが含まれる。活性成分を運ぶための媒質としてはたらく主な賦形剤は、通常は媒体と呼ぶ。賦形剤は、例えば、粉末流動性または非接着性を促進することなどにより、活性物質の取り扱いを補助するため、ならびに予想される貯蔵寿命の間の変性または凝集の防止などの、インビトロでの安定性を補助するために、製造工程において用いてもよい。賦形剤の適切性は、典型的には、投与経路、剤形、活性成分、ならびに他の因子に応じて変動することになる。

「水和物」という用語は、化合物に対する修飾語として用いられる場合、化合物が、化合物の固体形態などの、各化合物分子に結合した、1つ未満（例えば、半水和物）、1つ（例えば、1水和物）、または複数（例えば、2水和物）の水分子を有することを意味する。

本明細書において用いられる「IC₅₀」という用語は、得られる最大の反応の50％である阻害用量を意味する。この定量的尺度は、所与の生物学的、生化学的または化学的工程（または工程の成分、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体または微生物）を半分だけ阻害するために、どれだけの特定の薬物または他の物質（阻害剤）が必要かを示す。

第一の化合物の「異性体」は、各分子が第一の化合物と同じ構成原子を含むが、それらの原子の三次元の配置が異なる、別個の化合物である。

本明細書において用いられる「患者」または「対象」という用語は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそのトランスジェニック種などの、生きている哺乳生物を意味する。ある態様において、患者または対象は霊長類である。ヒト患者の非限定的な例は、成人、若年、乳幼児および胎児である。

本明細書において全体として用いられる「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な損益比に相応の、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織、器官、および/または体液と接触して用いるのに適した、化合物、材料、組成物、および/または剤形を意味する。

「薬学的に許容される塩」は、上で定義されるとおり、薬学的に許容され、かつ所望の薬理活性を有する、本明細書に開示される化合物の塩を意味する。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸と；または1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、酢酸、脂肪族モノ-およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、シュウ酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、tert-ブチル酢酸、およびトリメチル酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応可能な場合に形成され得る、塩基付加塩も含まれる。許容される無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびN-メチルグルカミンなどが含まれる。本発明の任意の塩の一部を形成している特定のアニオンまたはカチオンは、塩が全体として薬理学的に許容される限り、重要ではないことが理解されるべきである。薬学的に許容される塩ならびにそれらの調製法および使用法のさらなる例は、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)に提示されている。

「薬学的に許容される担体」、「薬物担体」、または単に「担体」は、化学物質を担持、送達および/または輸送することに関与する、活性成分薬剤と共に製剤される、薬学的に許容される物質である。薬物担体は、例えば、薬物のバイオアベイラビリティを調節する、薬物代謝を低下させる、および/または薬物毒性を低減するための制御放出技術を含む、薬物の送達および有効性を改善するために用いてもよい。いくつかの薬物担体は、特定の標的部位への薬物送達の有効性を高め得る。担体の例には、リポソーム、ミクロスフェア（例えば、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)でできている）、アルブミンミクロスフェア、合成ポリマー、ナノファイバー、タンパク質-DNA複合体、タンパク質結合体、赤血球、ビロソーム、およびデンドリマーが含まれる。

「薬学的薬物」（薬品、薬学的調製物、薬学的組成物、薬学的製剤、薬学的製品、薬用製品、薬剤、薬、医薬、または単に薬物、作用物質、もしくは調製物とも呼ぶ）は、薬学的活性成分（API）（上で定義）を含み、かつ、賦形剤（上で定義）とも呼ばれる1つまたは複数の不活性成分を任意で含有する、疾患を診断、治癒、処置、または予防するために用いる組成物である。

「予防」または「予防すること」には、（1）疾患のリスクが高い、および/もしくは素因を有し得るが、疾患の任意の、もしくはすべての病態もしくは総体症状をまだ経験もしくは提示していない、対象もしくは患者における疾患の発症を阻害すること、ならびに/または（2）疾患のリスクが高い、および/もしくは素因を有し得るが、疾患の任意の、もしくはすべての病態もしくは総体症状をまだ経験もしくは提示していない、対象もしくは患者における疾患の病態もしくは総体症状の発症を遅延させることが含まれる。

「プロドラッグ」は、インビボで本発明の薬学的活性成分へと代謝的に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体も所与の適応症に関して活性を有しても、有しなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物を、インビボでヒドロキシ化合物へと加水分解によって変換されるエステルとして投与してもよい。インビボでヒドロキシ化合物へと変換され得る適切なエステルの非限定的な例には、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、およびアミノ酸のエステルが含まれる。同様に、アミン基を含む化合物を、インビボでアミン化合物へと加水分解によって変換されるアミドとして投与してもよい。

「立体異性体」または「光学異性体」は、同じ原子が同じ他の原子に結合しているが、それらの原子の三次元の配置が異なる、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左右の手のような、互いに鏡像である、所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない、所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心またはステレオジェン中心とも呼ぶキラル中心を含み、これは任意の2つの基の交換が立体異性体につながるような基を有する分子における任意の点であるが、必ずしも原子ではない。有機化合物において、キラル中心は典型的には炭素、リンまたは硫黄原子であるが、有機および無機化合物において他の原子が立体中心であることも可能である。分子は複数の立体中心を有して、多くの立体異性体を生じることもできる。その立体異性が四面体ステレオジェン中心（例えば、四面体炭素）による化合物において、仮説上可能な立体異性体の総数は2ⁿを越えず、ここでnは四面体立体中心の数である。対称性を有する分子は多くの場合、可能な最大数よりも少ない立体異性体を有する。鏡像異性体の50：50混合物はラセミ混合物と呼ぶ。または、鏡像異性体の混合物は、1つの鏡像異性体が50％よりも多い量で存在するように、鏡像異性的に濃縮され得る。典型的には、鏡像異性体および/またはジアステレオマーは、当技術分野において公知の技術を用いて分割または分離することができる。立体化学が定義されていないキラリティーの任意の立体中心または軸について、キラリティーのその立体中心または軸はそのR型、S型、またはラセミおよび非ラセミ混合物を含むRおよびS型の混合物として存在し得ることが企図される。本明細書において用いられる「実質的に他の立体異性体を含まない」という語句は、組成物が≦15％、より好ましくは≦10％、さらにより好ましくは≦5％、または最も好ましくは≦1％の別の立体異性体を含有することを意味する。

「処置」または「処置すること」には、（1）疾患の病態もしくは総体症状を経験もしくは提示している対象もしくは患者における疾患を阻害する（例えば、病態および/または総体症状のさらなる発生を停止する）こと、（2）疾患の病態もしくは総体症状を経験もしくは提示している対象もしくは患者における疾患を改善する（例えば、病態および/または総体症状を逆転する）こと、および/または（3）疾患の病態もしくは総体症状を経験もしくは提示している対象もしくは患者における疾患もしくはその症状の任意の測定可能な低減を行うことが含まれる。

「単位用量」という用語は、単回投与で患者へ単回治療有効用量の活性成分を提供するために十分な様式で製剤が調製されているような、化合物または組成物の製剤を指す。使用され得るそのような単位用量製剤としては、単一の錠剤、カプセル剤、もしくは他の経口製剤、または注射器に充填可能な液体もしくは他の注射可能な製剤を含む単一のバイアルが挙げられるが、これらに限定されない。

上記定義は、参照により本明細書に組み入れられる参考文献のいずれかにおける任意の矛盾する定義に取って代わる。しかし、特定の用語が定義されているという事実を、未定義の任意の用語が不確定であることを示すものと考えるべきではない。むしろ、すべての使用される用語は、当業者が本発明の範囲を認識しかつ本発明を実践することができる用語で本発明を説明するものと考えられる。

VII．実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者は、以下の実施例で開示される技術が、本発明の実行において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実行の好ましい様式を構成すると考えられうることを認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行い、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識すべきである。

実施例1：実験手順および特性評価データ
A．一般情報
特に明記しない限り、市販の試薬を受け取った状態のまま使用し、全ての反応を窒素雰囲気下で実行した。全ての溶媒はHPLCまたはACS等級のものであった。核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、400 MHz (¹H NMR)または100 MHz (¹³C NMR)の動作周波数でVarian Inova-400分光計において記録した。化学シフト(δ)は、残存溶媒と比べてppmで（通常、¹H NMRについてクロロホルムδ 7.26 ppm）、結合定数(J)はHzで与える。多重度は、一重線についてはs、二重線についてはd、三重線についてはt、四重線についてはq、多重線についてはmとして作表される。質量スペクトルは、Waters Micromass ZQまたはAgilent 6120質量分析計において記録した。本開示の化合物は、実施例1に概説する方法、ならびに参照により本明細書に組み入れられるHonda et al., 2002、Sharma et al., 2004、およびvan Berkel et al., 2012に開示される方法を含む、当業者に公知の方法に従って調製され得る。

B．本開示の化合物までの合成経路
スキーム1

試薬および条件：a) LiAlH₄, THF, 還流, 88%; b) 1) Boc₂O, NaHCO₃, THF, H₂O, rt; 2) ジョーンズ試薬, アセトン, 0℃, 55%; c) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, 0℃-rt; d) NH₂OH・HCl, EtOH, H₂O, 60℃, 5について56%; 6について23%; e) NaOMe, MeOH, 55℃, 91%; f) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 55℃, 86%; g) TFA, CH₂Cl₂, 0℃, 65%; h) Ac₂O, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 71%。

スキーム2

試薬および条件：a) シクロプロパンカルボニルクロリド, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 60%。

スキーム3

試薬および条件：a) DIBAL-H, トルエン, THF, 0℃-rt; b) NMO, TPAP, 4Å MS, CH₂Cl₂, rt, 8から68%; c) メチルアミン, AcOH, NaBH₃CN, MeOH, THF, rt, 80%; d) (Boc)₂O, NaHCO₃, THF, H₂O, rt, 93%; e) NaOMe, MeOH, 55℃, 92%; f) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 55℃, 82%; g) TFA, CH₂Cl₂, 0℃, 89%; h) Ac₂O, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 74%。

スキーム4

試薬および条件：a) N-メチルカルバモイルクロリド, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, T8について73%; T9について43%。

スキーム5

試薬および条件：a) 3-アミノプロパン酸tert-ブチル塩酸塩, Et₃N, THF, rt; NaBH₄, EtOH, rt, 83%; b) 1,4-ジオキサン中HCl, rt, 85%; c) POCl₃, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 68%; d) NaOMe, MeOH, 55℃, 94%; e) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 77%。

スキーム6

試薬および条件：a) 4-アミノブタン酸メチル塩酸塩, Et₃N, NaBH(OAc)₃, THF, rt; NaBH₄, MeOH, rt, 99%; b) トルエン, 140℃, 75%; c) NaOMe, MeOH, 55℃, 96%; d) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 55℃, 70%。

スキーム7

試薬および条件：a) エタノールアミン, HOAc, NaBH₃CN, MeOH, THF, rt, 63%; b) Boc₂O, Et₃N, CH₂Cl₂, rt, 78%; c) K₂CO₃, MeOH, rt, 74%; d) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 71%; e) TFA, CH₂Cl₂, rt, 39%; f) CDI, CH₂Cl₂, rt, 43%。

スキーム8

試薬および条件：a) NaBH₃CN, AcOH, MeOH, THF, rt, 94%; b) TFA, CH₂Cl₂, rt; c) CDI, ヒューニッヒ塩基, 1,4-ジオキサン, 80℃, 26から27%; d) K₂CO₃, MeOH, rt, 77%; e) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 64%。

スキーム9

試薬および条件：a) NaBH₃CN, AcOH, MeOH, THF, rt, 82%; b) 1) TFA, CH₂Cl₂, rt; 2) ホスゲン, トルエン, CH₂Cl₂, rt, 49%; c) K₂CO₃, MeOH, rt, 74%; d) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 90%。

スキーム10

試薬および条件：a) Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 定量的収率; b) NaH, THF, 0℃-rt; c) NaOMe, MeOH, 55℃, 6から58%; d) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 55℃, 36%。

スキーム11

試薬および条件：a) (HCHO)_n, 三量体グリオキサール二水和物, (NH₄)₂CO₃, MeOH, rt, 89%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 73%; c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 36%; d) 1,4-ジオキサン中HCl, 0℃からrtへ, 94%。

スキーム12

試薬および条件：a) オルトギ酸トリメチル, NaN₃, AcOH, rt-80℃, 75%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 71%; c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 38%。

スキーム13

試薬および条件：a) ヒューニッヒ塩基, EtOH, MeCN, 0℃-rt, 82%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 79%; c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 92%。

スキーム14

試薬および条件：a) カルバジン酸tert-ブチル, THF, 70℃, 95%; b) NaCNBH₃, 酢酸, THF, 70℃, 84%; c) 1,4-ジオキサン中4 M HCl, THF, 70℃, 79%; d) 1,1,3,3-テトラメトキシプロパン, 12 N HCl水溶液, EtOH, rt-還流, 63%; e) NaOMe, MeOH, 55℃; f) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 48から64%。

スキーム15

試薬および条件：a) 1,3,5-トリアジン, HCOOH, rt, 64%; b) NaOMe, MeOH, 55℃; c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 50から66%。

スキーム16

試薬および条件：a) アセチルアセトン, 12 N HCl水溶液, EtOH, 80℃, 87%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 84%; c) DDQ, トルエン, 85℃, 25%。

スキーム17

試薬および条件：a) 2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン, AcOH, NaBH₃CN, MeOH, THF, rt, 51%; b) K₂CO₃, MeOH, rt, 定量的収率; c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 8%。

スキーム18

試薬および条件：a) ジフェニルホスホルアジド, Et₃N, トルエン, 0℃からrtへ; b) トルエン, 80℃, 56から88%; c) HCl水溶液, MeCN, rt, 95%; d) 4-クロロブタノイルクロリド, Et₃N, CH₂Cl₂, rt, 95%; e) NaH, DMF, 0℃からrtへ; f) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, rt; g) NH₂OH・HCl, EtOH, 水, 55℃, 60から22%; h) K₂CO₃, MeOH, rt, 定量的; i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃からrtへ; ピリジン, 55℃, 21%。

スキーム19

試薬および条件：a) アゼチジン塩酸塩, N,N-ジイソプロピルエチルアミン, AcOH, THF, rt; NaBH₃CN, MeOH, rt, 31%; b) NaOMe, MeOH, 50℃, 98%; c) DDQ, トルエン, 50℃, 26%。

スキーム20

試薬および条件：a) 3-フルオロアゼチジン塩酸塩, N,N-ジイソプロピルエチルアミン, AcOH, THF, rt; NaBH₃CN, MeOH, rt, 61%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 90%; c) DDQ, トルエン, 50℃, 14%。

スキーム21

試薬および条件：a) 3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩, N,N-ジイソプロピルエチルアミン, AcOH, THF, rt; NaBH₃CN, MeOH, rt, 47%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 94%; c) DDQ, トルエン, 50℃, 37%。

スキーム22

試薬および条件：a) アゼチジン-3-オール塩酸塩, N,N-ジイソプロピルエチルアミン, THF, rt; AcOH, NaBH₃CN, MeOH, rt, 40%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 83%; c) DDQ, トルエン, 50℃, 22%; d) 塩化オキサリル, DMSO, CH₂Cl₂, -78℃; Et₃N, -78℃からrtへ, 68%。

スキーム23

試薬および条件：a) 1) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, 0℃からrtへ; 2) NH₂OH・HCl, EtOH, 水, 55℃; b) 12 M HCl水溶液, MeOH, 60℃, 59から99%; c) N-Boc-2-アミノアセトアルデヒド, NaB(OAc)₃H, ClCH₂CH₂Cl, 65℃, 32%; d) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, rt, 41%; e) ホスゲン, N,N-ジイソプロピルエチルアミン, トルエン, CH₂Cl₂, rt, 94%; f) K₂CO₃, MeOH, rt, 91%; g) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 16%。

スキーム24

試薬および条件：a) メチル(2-オキソエチル)カルバミン酸t-ブチル, NaBH(OAc)₃, ClCH₂CH₂Cl, 65℃からrtへ, 73%; b) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, rt, 61%; c) ホスゲン, N,N-ジイソプロピルエチルアミン, トルエン, CH₂Cl₂, rt, 89%; d) K₂CO₃, MeOH, rt, 78%; e) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 28%。

スキーム25

試薬および条件：a) CH₂Cl₂, 0℃, 51%; b) 1) 1,4-ジオキサン中4 M HCl, CH₂Cl₂, 0℃から60℃へ; CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, rt; 2) 1,1,3,3-テトラメトキシ-プロパン, 12 M HCl水溶液, EtOH, 80℃からrtへ, 60%; c) K₂CO₃, MeOH, rt, 88%; e) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, rt; ピリジン, 60℃, 41%。

スキーム26

試薬および条件：a) 1) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, rt; 2) 1,3,5-トリアジン, HCO₂H, rt, 59%; b) K₂CO₃, MeOH, rt, 86%; c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, rt; ピリジン, 60℃, 87%。

スキーム27

試薬および条件：a) クロロギ酸2-クロロエチル, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 58%; b) KOBu^t, THF, 0℃, 80%; c) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, rt, 97%; d) NH₂OH・HCl, EtOH, 水, 60℃, 98%; e) K₂CO₃, MeOH, rtから50℃へ, 89%; f) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 58%。

スキーム28

試薬および条件：a) N,N-ジイソプロピルエチルアミン, EtOH, MeCN, 0℃から50℃へ, 47%; b) K₂CO₃, MeOH, rtから40℃へ, 92%; c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, rt; ピリジン, 60℃, 44%。

スキーム29

試薬および条件：a) NaN₃, トリメトキシメタン, AcOH, 80℃からrtへ, 85%; b) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, rt; c) NH₂OH・HCl, EtOH, 水, 60℃からrtへ, 96から52%; d) NaOMe, MeOH, rt, 97%; e) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 55℃, 80%。

スキーム30

試薬および条件：a) パラホルムアルデヒド, 三量体グリオキサール二水和物, (NH₄)₂CO₃, MeOH, 60℃, 23%; b) K₂CO₃, MeOH, rt, 定量的収率; c) DDQ, トルエン, 50℃, 45%。

スキーム31

試薬および条件：a) アクリル酸エチル, KOH, 60℃から100℃へ, 87%; b) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, 0℃からrtへ; c) NH₂OH・HCl, EtOH, 水, 55℃, 102から61%; d) 1,4-ジオキサン中4 M HCl, 水, 12 N HCl, MeCN, rt, 86%; e) POCl₃, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃からrtへ, 40%; f) K₂CO₃, MeOH, rt, 定量的収率; g) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 41%。

スキーム32

試薬および条件：a) 1,2-ジホルミルヒドラジン, オルトギ酸エチル, MeOH, 60℃から75℃へ, 40%; b) K₂CO₃, MeOH, rt, 定量的収率; c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, rt; ピリジン, 60℃, 50%。

スキーム33

試薬および条件：a) エチレングリコール, 130℃, 89%; b) 塩化オキサリル, DMSO, CH₂Cl₂, -78℃; Et₃N, -78℃からrtへ, 定量的収率; c) AcOH, 100℃, 52%。

スキーム34

試薬および条件：a) DMAP, MeCN, 30℃, 83%; b) プロピオル酸エチル, EtOH, 60℃から80℃へ, 115aについて68%, 115bについて10%; c) LiOH, H₂O, MeOH, rt, 91%; d) EtOH中33% MeNH₂, N,N-カルボニルジイミダゾール, CH₂Cl₂, rt, 61%; e) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, rt; ピリジン, 60℃, 86%。

スキーム35

試薬および条件：a) 2-プロピン-1-オール, EtOH, 90℃, 73%; b) K₂CO₃, MeOH, rt, 96%; c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, rt; ピリジン, 60℃, 77%; d) ペルフルオロ-1-ブタンスルホニルフルオリド, Et₃N・3HF, N,N-ジイソプロピルエチルアミン, MeCN, 45℃, 24%。

スキーム36

試薬および条件：a) 塩化オキサリル, DMSO, CH₂Cl₂, -78℃; Et₃N, -78℃からrtへ, 定量的収率; b) DAST, CH₂Cl₂, -78℃から0℃へ, 59%。

スキーム37

試薬および条件：a) エタノールアミン, THF, rt, 96%; b) 塩化オキサリル, DMSO, CH₂Cl₂, -78℃; Et₃N, -78℃からrtへ, 18%; c) AcOH, 70℃, 45%。

スキーム38

試薬および条件：a) 2,2-ジメトキシ-N-メチル-エタンアミン, N-メチルピロリジノン, rt, 定量的収率; b) AcOH, H₂O, 60℃, 36%。

スキーム39

試薬および条件：a) 2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミン, THF, rt; HOAc, NaBH₃CN, MeOH, rt, 82%; b) Boc₂O, NaHCO₃, THF, H₂O, 0℃からrtへ, 定量的収率; c) K₂CO₃, MeOH, rt, 63%; d) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 45%; e) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, rt, 96%; f) パラホルムアルデヒド, THF, 75℃, 43%。

スキーム40

試薬および条件：a) N,N-ジイソプロピルエチルアミン, EtOH, MeCN, 0℃からrtへ, 70%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 92%; c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 56%。

スキーム41

試薬および条件：a) ギ酸ヒドラジン, オルトギ酸トリエチル, MeOH, 65℃, 34%; b) NaOMe, MeOH, 55℃; c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 132から29%。

スキーム42

試薬および条件：a) 3-クロロプロピオニルクロリド, CH₂Cl₂, rt, 73%; b) K₂CO₃, DMF, rt, 定量的収率; c) NaOMe, MeOH, 55℃, 96%; d) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 73%; e) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, rt, 68%。

スキーム43

試薬および条件：a) CF₃CO₃H, CH₂Cl₂, 0℃, 定量的収率; b) RCOCl, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, T52について52%; T53について62%。

スキーム44

試薬および条件：a) KI, N,N-ジイソプロピルエチルアミン, BrCH₂CO₂Me, rtから60℃へ, 77%; b) 1,4-ジオキサン中4 M HCl, H₂O, rtから50℃へ, 66%; c) N-メチルグリシン酸t-ブチル塩酸塩, N,N-ジイソプロピルエチルアミン, HATU, DMF, 0℃からrtへ, 80%; d) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, rt, 69%; e) N,N-ジイソプロピルエチルアミン, HATU, DMF, rt, 90%; f) K₂CO₃, MeOH, rt, 96%; g) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, rtから60℃へ, 59%。

スキーム45

試薬および条件：a) アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル, 過塩素酸9-メシチル-10-メチルアクリジニウム, DBU, 1,2-ジクロロエタン, LED光, rt, 39%; b) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, rt, 42%。

スキーム46

試薬および条件：a) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, rt, 69%; b) 3-クロロプロピオニルクロリド, Et₃N, MeCN, rtから50℃へ, 57%。

スキーム47

試薬および条件：a) EtOH, 70℃, T59について74%; T60について7%。

スキーム48

試薬および条件：a) N,N-ジイソプロピルエチルアミン, HATU, DMF, 2-ジメトキシ-N-メチル-エタンアミン, DMF, 0℃からrtへ, 67%; b) 2 M HCl水溶液, NaBH₃CN, THF, rt, 56%; c) K₂CO₃, MeOH, rt, 82%; d) DDQ, トルエン, rtから50℃へ, 9%。

スキーム49

試薬および条件：a) RCO₂H, T3P, Et₃N, CH₂Cl₂, rt, T62について45%; T63について61%。

スキーム50

試薬および条件：a) デス-マーチンペルヨージナン, CH₂Cl₂, 0℃からrtへ, 35%。

スキーム51

試薬および条件：a) シクロプロパンカルボニルクロリド, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 75%。

スキーム52

試薬および条件：a) 3-アミノプロパン酸tert-ブチル塩酸塩, Et₃N, NaBH(OAc)₃,THF, rt; NaBH₄, EtOH, rt, 82%; b) 1,4-ジオキサン中HCl, rt; TFA, CH₂Cl₂, 0℃からrtへ, 定量的収率; c) POCl₃, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 44%; d) NaOMe, MeOH, 55℃, 98%; e) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 62%。

スキーム53

試薬および条件：a) 4-アミノブタン酸メチル塩酸塩, Et₃N, NaBH(OAc)₃, THF, rt; NaBH₄, MeOH, rt, 93%; b) トルエン, 還流, 88%; c) NaOMe, MeOH, 55℃, 96%; d) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン, DMF, 0℃; ピリジン, 60℃, 71%。

スキーム54

試薬および条件：a) 2-フルオロ酢酸, T3P, Et₃N, CH₂Cl₂, rt, 45%。

C．特性評価データ
化合物2：THF (70 mL)中の化合物1 (2.00 g, 4.28 mmol)をN₂下にて0℃へ冷却した。水素化アルミニウムリチウム(THF中2 M溶液, 12.8 mL)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し；3時間還流し；次いで0℃へ冷却した。水(1.85 mL, 1.85 mmol)を滴下した。添加後、混合物を5分間還流し、熱いうちにセライトのパッドで濾過した。濾過ケーキを熱THF (2 × 100 mL)で洗浄した。濾過ケーキをTHF (100 mL)と混合し；5分間還流し；再び熱濾過した。合わせた濾液を濃縮し、粗製化合物2 (1.73 g, 88%収率)が白色固体として得られた。粗生成物を次の工程において直接使用した。m/z = 440 (M-OH)。

化合物3：THF (25 mL)および水(5.8 mL)中の化合物2 (1.437 g, 3.14 mmol)およびNaHCO₃ (316.5 mg, 3.77 mmol)の混合物を、0℃へ冷却した。二炭酸ジ-t-ブチル(1.028 g, 4.71 mmol)を注射器で添加した。注射器をTHF (4 mL)ですすぎ、反応混合物へ添加した。混合物を室温で40分間撹拌した。飽和NaHCO₃水溶液(50 mL)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し；EtOAc (100 mL + 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(30 mL)で洗浄し；MgSO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮した。粗生成物をアセトン(29 mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。ジョーンズ試薬(2.67 M, 約1.6 mL)を、橙色が持続するまで添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでi-PrOH (2 mL)でクエンチした。混合物を5分間撹拌し；水(50 mL)で希釈し；EtOAc (3 × 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30 mL)；鹹水(30 mL)で洗浄し；MgSO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-40% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物3 (961 mg, 55%収率)が白色固体として得られた。m/z = 498 (M-C₄H₇)。

化合物4：化合物3 (1.060 g, 1.91 mmol)をギ酸エチル(4.70 mL, 57.7 mmol)中に溶解し、0℃へ冷却した。ナトリウムメトキシド溶液(MeOH中25 wt.%, 4.40 mL, 19.2 mmol)をN₂下にて添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を0℃へ冷却し、MTBE (30 mL)で希釈した。HCl (12 N水溶液, 1.675 mL, 20.10 mmol)および10% NaH₂PO₄水溶液(30 mL)を連続的に添加した。混合物をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30 mL)で洗浄し；MgSO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮し、粗製化合物4 (1.114 g)が白色固体として得られ、これを次の工程において直接使用した。m/z = 526 (M-C₄H₇)。

化合物5および6：EtOH (18 mL)および水(1.8 mL)中の化合物4 (1.114 g, ≦1.91 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(200 mg, 2.88 mmol)の混合物を、60℃で4時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(30 mL)で処理し、EtOAc (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50% EtOAc、次いでCH₂Cl₂中0-30% [MeOH中1% Et₃N]で溶出)によって精製し、化合物5 (白色固体, 616 mg, 56%収率)および化合物6 (淡褐色固体, 210 mg, 23%収率)が得られた。化合物5: m/z = 523 (M-C₄H₇); 化合物6: m/z = 479 (M+1)。

化合物7：MeOH (3.8 mL)中の化合物5 (200 mg, 0.38 mmol)を、N₂下にて室温でナトリウムメトキシド溶液(MeOH中25 wt.%, 130μL, 0.57 mmol)で処理した。混合物を55℃で1時間加熱し、次いで0℃へ冷却した。混合物を10% NaH₂PO₄水溶液(15 mL)で処理し；EtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し；MgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物7 (200 mg, 91%収率)が白色固体として得られた。化合物7をさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 523 (M-C₄H₇)。

化合物CC1：化合物7 (200 mg, 0.346 mmol)および1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(52.4 mg, 0.183 mmol)の混合物を、N₂下にて0℃でDMF (1.7 mL)で処理した。混合物を0℃で2時間撹拌した。ピリジン(110μL, 1.38 mmol)を添加した。混合物を55℃で4時間加熱し、次いで室温へ冷却した。混合物をEtOAc (30 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液(2 × 15 mL)、水(15 mL)および鹹水(15 mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物CC1 (171 mg, 86%収率)が白色固体として得られた。

化合物CC2：化合物CC1 (156 mg, 0.270 mmol)をCH₂Cl₂ (5.4 mL)中に溶解し、N₂下にて0℃へ冷却した。トリフルオロ酢酸(1.04 mL, 13.5 mmol)を添加した。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をCH₂Cl₂ (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(15 mL)で洗浄した。水相を分離し、CH₂Cl₂ (2 × 15 mL)およびEtOAc (15 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮し、粗製化合物CC2 (130 mg, 定量的収率)が白色固体として得られた。粗製化合物CC2 (43 mg)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50% EtOAc、次いでCH₂Cl₂中0-20% [MeOH中1% Et₃N]で溶出)によって精製し、化合物CC2 (28 mg, 65%収率)がオフホワイト色固体として得られた。

化合物T3：0℃でのCH₂Cl₂ (0.8 mL)中の粗製化合物CC2 (43 mg, 0.090 mmol)の溶液へ、Et₃N (25μL, 0.18 mmol)および無水酢酸(13μL, 0.14 mmol)を連続的に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液(1 mL)でクエンチした。周囲温度で5分間撹拌した後、混合物をEtOAc (30 mL)で希釈し；飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)および水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-70%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T3 (33 mg, 71%収率)が白色固体として得られた。

化合物T4：0℃でのCH₂Cl₂ (0.6 mL)中の化合物CC2 (13 mg, 0.027 mmol)の溶液へ、Et₃N (7.6μL, 0.055 mmol)、およびCH₂Cl₂ (0.1 mL)中のシクロプロパンカルボニルクロリド(3.7 mg, 0.035 mmol)の溶液を連続的に添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(15 mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T4 (9 mg, 60%収率)が白色固体として得られた。

化合物9：THF (200 mL)中の化合物8 (10.00 g, 19.71 mmol)を、N₂下にて0℃へ冷却した。DIBAL-H (トルエン中1.0 M, 100 mL, 100 mmol, 5当量)を添加した。混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。反応物を0℃へ冷却し、水(20 mL)で注意深く、続いて1 N HCl水溶液(300 mL)によってクエンチした。混合物をEtOAc (4 × 150 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100 mL)および鹹水(100 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、粗製化合物9 (9.5 g, 定量的収率)が白色固体として得られた。化合物9をさらなる精製無しに次の工程において使用した。

化合物10：化合物9 (9.5 g, ＜19.71 mmol)をCH₂Cl₂ (200 mL)中に溶解した。4Å MS (20 g)および4-メチルモルホリンN-オキシド(5.10 g, 43.53 mmol, 2.2当量)を添加した。混合物を室温で10分間N₂下にて撹拌した。TPAP (690 mg, 1.96 mmol, 0.1当量)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで10% Na₂SO₃ (50 mL)でクエンチした。混合物を5分間室温で撹拌し、次いでセライトのパッドで濾過した。セライトをCH₂Cl₂ (50 mL)で溶出した。濾液からの水相をCH₂Cl₂ (2 ×50 mL)、およびEtOAc (2 × 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；シリカゲルのパッドで濾過し、これをEtOAc (100 mL)で溶出した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-35% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物10 (6.39 g, 68%収率)が白色固体として得られた。m/z = 478 (M+1)。

化合物11：化合物10 (110 mg, 0.230 mmol)を、N₂下にて室温でTHF (2.3 mL)中に溶解した。メチルアミン(THF中2.0 M溶液, 1.73 mL, 3.46 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで酢酸(198μL, 3.45 mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでMeOH (2.3 mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(217 mg, 3.45 mmol)の溶液で処理した。混合物を室温でさらに2時間撹拌し、次いでEtOAc (30 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し；MgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-20% MeOHで溶出)によって精製し、化合物11 (91 mg, 80%収率)が白色固体として得られた。m/z = 493 (M+1)。

化合物12：THF (1 mL)および水(0.36 mL)中の化合物11 (90 mg, 0.18 mmol)およびNaHCO₃ (18 mg, 0.22 mmol)の混合物へ、N₂下にて室温でTHF (0.8 mL)中の二炭酸ジ-t-ブチル(60 mg, 0.27 mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (2 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(20 mL)で洗浄し；MgSO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-40% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物12 (101 mg, 93%収率)が白色固体として得られた。m/z = 593 (M+1)。

化合物13：MeOH (3.5 mL)中の化合物12 (210 mg, 0.354 mmol)を、N₂下にて室温でナトリウムメトキシド溶液(MeOH中25 wt.%, 122μL, 0.531 mmol)で処理した。混合物を55℃で1時間加熱し、次いで0℃へ冷却した。混合物を10% NaH₂PO₄水溶液(15 mL)で処理し；EtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し；MgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-40% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物13 (193 mg, 92%収率)が白色固体として得られた。m/z = 537 (M-C₄H₇)。

化合物T5：化合物13 (181 mg, 0.305 mmol)および1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(48 mg, 0.168 mmol)の混合物を、N₂下にて0℃でDMF (1.5 mL)で処理した。混合物を0℃で2時間撹拌した。ピリジン(99μL, 1.22 mmol)を添加した。混合物を55℃で4時間加熱し、次いで室温へ冷却した。混合物をEtOAc (30 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液(2 × 15 mL)、水(15 mL)および鹹水(15 mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T5 (148 mg, 82%収率)が白色固体として得られた。

化合物T6：化合物T5 (138 mg, 0.234 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)中に溶解し、N₂下にて0℃へ冷却した。トリフルオロ酢酸(0.90 mL, 11.7 mmol)を添加した。混合物を0℃で4時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をCH₂Cl₂ (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(15 mL)で洗浄した。水相を分離し、CH₂Cl₂ (2 × 15 mL)およびEtOAc (15 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮し、粗製化合物T6 (117 mg, 定量的収率)が白色固体として得られた。粗製T6 (39 mg)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50% EtOAc、次いでCH₂Cl₂中0-30% [MeOH中1% Et₃N]で溶出)によって精製し、T6 (34 mg, 89%収率)がオフホワイト色固体として得られた。

化合物T7：0℃でのCH₂Cl₂ (0.8 mL)中の粗製化合物T6 (39 mg, 0.079 mmol)の溶液へ、Et₃N (22μL, 0.16 mmol)および無水酢酸(11μL, 0.12 mmol)を連続的に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液(1 mL)でクエンチした。周囲温度で5分間撹拌した後、混合物をEtOAc (30 mL)で希釈し；飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)および水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、部分的に精製された生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-40%アセトンで溶出)によって再び精製し、化合物T7 (31 mg, 74%収率)が白色固体として得られた。

化合物T8：0℃でのCH₂Cl₂ (0.8 mL)中の粗製化合物CC2 (43 mg, 0.090 mmol)の溶液へ、Et₃N (25μL, 0.18 mmol)およびN-メチルカルバモイルクロリド(13 mg, 0.14 mmol)を連続的に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液(1 mL)でクエンチした。周囲温度で5分間撹拌した後、混合物をEtOAc (30 mL)で希釈し；飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)および水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-90%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T8 (35 mg, 73%収率)が白色固体として得られた。

化合物T9：0℃でのCH₂Cl₂ (0.8 mL)中の粗製化合物T6 (39 mg, 0.079 mmol)の溶液へ、Et₃N (22μL, 0.16 mmol)、およびCH₂Cl₂ (0.1 mL)中のN-メチルカルバモイルクロリド(11 mg, 0.12 mmol)の懸濁液を連続的に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液(1 mL)でクエンチした。周囲温度で5分間撹拌した後、混合物をEtOAc (30 mL)で希釈し；飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)および水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、部分的に精製された生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-60%アセトンで溶出)によって再び精製し、化合物T9 (19 mg, 43%収率)が白色固体として得られた。

化合物14：THF (10.5 mL)中の化合物10 (500 mg, 1.05 mmol)および3-アミノプロパン酸tert-ブチル塩酸塩(380 mg, 2.09 mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。Et₃N (0.29 mL, 2.09 mmol)を添加した。混合物を室温で5.5時間撹拌した。NaBH₄ (80 mg, 2.11 mmol)およびEtOH (10.5 mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。追加量のNaBH₄ (10 mg, 0.26 mmol)を添加した。混合物をさらに10分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO₃水溶液(50 mL)で処理し、EtOAc (2 × 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50 mL)、および鹹水(25 mL)で洗浄した。水性洗浄物をEtOAc (50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物14 (525 mg, 83%収率)が白色固体として得られた。m/z = 607 (M+1)。

化合物15：化合物14 (525 mg, 0.87 mmol)を、N₂下にて室温でHCl (1,4-ジオキサン中4.0 M, 2.16 mL, 8.65 mmol)で処理した。混合物を室温で5.5時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエン(10 mL、次いで20 mL)と共沸させ、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、化合物15 (431 mg, 85%収率)が白色固体として得られた。m/z = 551 (遊離アミンのM+1)。

化合物16：化合物15 (50 mg, 0.085 mmol)をCH₂Cl₂ (1.7 mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。Et₃N (35μL, 0.26 mmol)およびPOCl₃ (12μL, 0.13 mmol)を連続的に添加した。混合物を0℃で20分間撹拌した。飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)を添加した。混合物を周囲温度で5分間撹拌し、次いでEtOAc (2 × 15 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)および水(10 mL)で洗浄し；MgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物16 (31 mg, 68%収率)が白色固体として得られた。m/z = 533 (M+1)。

化合物17：化合物16 (57 mg, 0.11 mmol)を室温でMeOH (1.5 mL)と混合した。ナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%溶液, 49μL, 0.21 mmol)を室温で添加した。混合物を55℃で1時間撹拌した。0℃へ冷却した後、10% NaH₂PO₄水溶液(15 mL)を添加した。混合物をEtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、
同じプロトコルを使用して化合物16 (12 mg, 0.023 mmol)から得られた生成物と合わせ、化合物17 (65 mg, 94%収率)が白色固体として得られた。化合物17をさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 533 (M+1)。

化合物T10：化合物17 (65 mg, 0.12 mmol)をDMF (0.6 mL)中に溶解し、N₂下にて0℃へ冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(18 mg, 0.063 mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。ピリジン(39μL, 0.49 mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液(10 mL)、水(2 × 15 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T10 (50 mg, 77%収率)が白色固体として得られた。

化合物18：THF (1 mL)中の4-アミノブタン酸メチル塩酸塩(64 mg, 0.42 mmol)の懸濁液へ、Et₃N (58μL, 0.42 mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した後、THF (1 mL)中の化合物10 (100 mg, 0.21 mmol)の溶液を室温で添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(177 mg, 0.84 mmol)で処理し；室温でさらに4時間撹拌した。MeOH (2 mL)および水素化ホウ素ナトリウム(18 mg, 0.48 mmol)を連続的に添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)を添加した。混合物をEtOAc (3 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物18 (120 mg, 99%収率)が白色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 579 (M+1)。

化合物19：トルエン(6 mL)中の化合物18 (120 mg, 0.19 mmol)の混合物を、化合物18が完全に消費されるまで(2～3時間)マイクロ波シンセサイザー中にて140℃で加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物19 (85 mg, 75%収率)が白色固体として得られた。m/z = 547 (M+1)。

化合物20：MeOH (1.5 mL)およびTHF (0.5 mL)中の化合物19 (83 mg, 0.15 mmol)の溶液を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%溶液, 52μL, 0.23 mmol)で処理した。混合物を55℃で1時間加熱し、次いで室温へ冷却した。混合物を10% NaH₂PO₄水溶液(15 mL)で処理し、EtOAc (2 × 15 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物20 (80 mg, 96%収率)が白色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 547 (M+1)。

化合物T11：DMF (0.4 mL)中の化合物20 (80 mg, 0.15 mmol)を0℃へ冷却した。DMF (0.4 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(23 mg, 0.080 mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。ピリジン(47μL, 0.59 mmol)を添加した。混合物を55℃で4時間加熱した。混合物を室温へ冷却し；EtOAc (25 mL)で希釈し；1 N HCl水溶液(10 mL)および水(2 × 15 mL)で連続的に洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T11 (56 mg, 70%収率)が白色フォームとして得られた。

化合物21：化合物10 (300 mg, 0.628 mmol)を、窒素下にて周囲温度で無水THF (8 mL)中に溶解した。この溶液へエタノールアミン(0.19 mL, 3.14 mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した。氷酢酸(0.18 mL, 3.14 mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌した後、MeOH (8 mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(197 mg, 3.14 mmol)の溶液を添加した。混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO₃水溶液に分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水、および飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc中15% MeOHで溶出)によって精製し、化合物21 (207 mg, 63%収率)が白色ガラスとして得られた。m/z = 523 (M+1)。

化合物22：CH₂Cl₂ (10 mL)中の化合物21 (207 mg, 0.395 mmol)の溶液を、二炭酸ジ-t-ブチル(95 mg, 0.435 mmol)およびトリエチルアミン(0.11 mL, 0.790 mmol)で処理した。反応物を周囲温度で17時間撹拌した。混合物を水および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物22 (193 mg, 78%収率)が白色ガラスとして得られた。m/z = 623 (M+1)。

化合物23：MeOH (10 mL)中の化合物22 (193 mg, 0.309 mmol)の溶液を、炭酸カリウム(86 mg, 0.619 mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcおよび飽和KH₂PO₄水溶液に分配した。分離された有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中60% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物23 (142 mg, 74%収率)が白色ガラスとして得られた。m/z = 567 (M-C₄H₇)。

化合物24：無水DMF(3 mL)中の化合物23 (142 mg, 0.228 mmol)の溶液を、窒素下にて0℃へ冷却し、無水DMF(0.50 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(36 mg, 0.125 mmol)の溶液で滴下処理した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで無水ピリジン(0.18 mL, 2.23 mmol)で処理した。混合物を60℃で4時間加熱し、次いで室温へ冷却した。溶液をEtOAcおよび飽和KH₂PO₄水溶液に分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中60% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物24 (100 mg, 71%収率)が白色ガラスとして得られた。m/z = 621 (M+1)。

化合物T12：CH₂Cl₂ (10 mL)中の化合物24 (73 mg, 0.117 mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(1 mL, 13 mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。溶液をCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液、水、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc中30% MeOHで溶出)によって精製した。生成物を収集し；CH₂Cl₂中に溶解し；濾過し、シリカゲルを除去した。濾液を濃縮し、化合物T12 (24 mg, 39%収率)が淡黄色固体として得られた。

化合物T13：無水CH₂Cl₂ (3 mL)中の化合物T12 (42 mg, 0.081 mmol)の溶液を、1,1’-カルボニルジイミダゾール(13 mg, 0.081 mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いでCH₂Cl₂で希釈した。混合物を水で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中70% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T13 (19 mg, 43%収率)が白色固体として得られた。

化合物26：無水THF(15 mL)中の化合物10 (500 mg, 1.05 mmol)の溶液へ、窒素下にて室温でt-ブチル-N-(2-アミノエチル)カルバメート25 (838 mg, 5.23 mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した。酢酸(0.30 mL, 5.25 mmol)を添加した。混合物をさらに5分間撹拌し、次いでMeOH (15 mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(329 mg, 5.24 mmol)の溶液を添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌し、次いでEtOAcおよび飽和NaHCO₃水溶液に分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAcで溶出)によって精製し、化合物26 (611 mg, 94%収率)が白色ガラスとして得られた。m/z = 622 (M+1)。

化合物27：CH₂Cl₂ (10 mL)中の化合物26 (374 mg, 0.601 mmol)の溶液を、周囲温度でトリフルオロ酢酸(2 mL, 26.0 mmol)で処理した。2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエンと共沸させ、化合物27が透明ガラスとして得られた。m/z = 522 (遊離アミンのM +1)。

化合物28：1,4-ジオキサン(10 mL)中の化合物27 (最終工程からの全部)の混合物へ、ヒューニッヒ塩基(0.31 mL, 1.78 mmol)および1,1’-カルボニルジイミダゾール(107 mg, 0.661 mmol)を連続的に添加した。反応混合物を80℃で30時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc中3% MeOHで溶出)によって精製し、化合物28 (90 mg, 26から27%収率)が白色ガラスとして得られた。m/z = 548 (M+1)。

化合物29：MeOH (10 mL)中の28 (90 mg, 0.16 mmol)の溶液を、炭酸カリウム(45 mg, 0.33 mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で21時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcおよび飽和KH₂PO₄水溶液に分配した。有機層を分離し；飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc中5% MeOHで溶出)によって精製し、化合物29 (69 mg, 77%収率)が白色固体として得られた。m/z = 548 (M+1)。

化合物T14：無水DMF(3 mL)中の化合物29 (69 mg, 0.13 mmol)の溶液を、窒素下にて0℃へ冷却した。無水DMF(0.50 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(19 mg, 0.066 mmol)の溶液を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで無水ピリジン(0.10 mL, 1.24 mmol)を添加した。混合物を60℃で4時間加熱した。冷却後、混合物をEtOAcおよび飽和KH₂PO₄水溶液に分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T14 (44 mg, 64%収率)が黄色固体として得られた。

化合物31：無水THF(15 mL)中の化合物10 (500 mg, 1.05 mmol)の溶液へ、窒素下にて室温で1-Boc-1-メチル-エチレンジアミン30 (911 mg, 5.23 mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した。酢酸(0.30 mL, 5.25 mmol)を添加した。混合物をさらに5分間撹拌し、次いでMeOH (15 mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(329 mg, 5.24 mmol)の溶液を添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌し、次いでEtOAcおよび飽和NaHCO₃水溶液に分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中70% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物31 (546 mg, 82%収率)が白色ガラスとして得られた。m/z = 636 (M+1)。

化合物32：CH₂Cl₂ (20 mL)中の化合物31 (419 mg, 0.658 mmol)の溶液を、周囲温度でトリフルオロ酢酸(3 mL, 38.9 mmol)で処理した。2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエンと共沸させ、次いでCH₂Cl₂および飽和NaHCO₃水溶液に分配した。水層を分離し、CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をCH₂Cl₂ (20 mL)中に溶解した。溶液をホスゲン(トルエン中20%溶液, 0.70 mL, 1.32 mmol)で処理した。混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAcで溶出)によって精製し、化合物32 (181 mg, 49%収率)が白色ガラスとして得られた。m/z = 562 (M+1)。

化合物33：MeOH (10 mL)中の32 (181 mg, 0.322 mmol)の溶液を、炭酸カリウム(89 mg, 0.644 mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcおよび飽和KH₂PO₄水溶液に分配した。有機層を分離し；飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAcで溶出)によって精製し、化合物33 (134 mg, 74%収率)が白色固体として得られた。m/z = 562 (M+1)。

化合物T15：無水DMF(3 mL)中の化合物33 (129 mg, 0.229 mmol)の溶液を、窒素下にて0℃へ冷却した。無水DMF(0.50 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(36 mg, 0.126 mmol)の溶液を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで無水ピリジン(0.185 mL, 2.29 mmol)を添加した。混合物を60℃で4時間加熱した。冷却後、混合物をEtOAcおよび飽和KH₂PO₄水溶液に分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T15 (115 mg, 90%収率)が黄色固体として得られた。

化合物35：0℃でのCH₂Cl₂ (0.65 mL)中の化合物6 (31 mg, 0.065 mmol)の溶液へ、Et₃N (13μL, 0.097 mmol)および化合物34 (14 mg, 0.079 mmol)をN₂下にて連続的に添加した。混合物を0℃で20分間撹拌し；EtOAc (20 mL)で希釈し；飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)および水(10 mL)で洗浄した。水性洗浄物を合わせ、EtOAc (20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンと共沸させ、真空中で乾燥させ、化合物35 (40 mg, 定量的収率)が黄色固体として得られた。m/z = 613, 615 (M+1)。

化合物37：THF (0.5 mL)中の化合物35 (19.9 mg, 0.0325 mmol)の溶液へ、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60 wt.%, 6.0 mg, 0.15 mmol)を添加した。混合物を3時間にわたって室温へ徐々に加温し、次いで10% NaH₂PO₄水溶液(10 mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10 mL)で洗浄し；MgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物36および化合物37の混合物が得られた。混合物をMeOH (0.5 mL)中に溶解し、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%溶液, 14.9μL, 0.065 mmol)で処理した。混合物を55℃で1時間加熱した。室温へ冷却した後、反応混合物を10% NaH₂PO₄水溶液(10 mL)でクエンチし、EtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10 mL)で洗浄し；MgSO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物37 (10 mg, 化合物6から58%収率)が白色固体として得られた。m/z = 533 (M+1)。

化合物T16：0℃でのDMF (0.3 mL)中の化合物37 (28 mg, 0.053 mmol)の溶液へ、N₂下にてDMF (0.2 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(7.5 mg, 0.026 mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでピリジン(17μL, 0.21 mmol)で処理した。混合物を55℃で14時間加熱し、次いで室温へ冷却した。混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液(10 mL)および水(2 × 15 mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T16 (10 mg, 36%収率)が白色固体として得られた。

化合物38：MeOH (6 mL)中のパラホルムアルデヒド(47 mg, 1.57 mmol)、炭酸アンモニウム(73 mg, 0.75 mmol)および三量体グリオキサール二水和物(132 mg, 0.63 mmol)の混合物へ、化合物6 (100 mg, 0.21 mmol)を添加した。混合物を室温で9時間撹拌し、追加量のパラホルムアルデヒド(47 mg, 1.57 mmol)、炭酸アンモニウム(73 mg, 0.75 mmol)および三量体グリオキサール二水和物(132 mg, 0.63 mmol)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し；次いでEtOAc (20 mL)で希釈した。混合物を水(2 × 10 mL)、および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、CH₂Cl₂中0-10% (MeOH中1% Et₃N)で溶出]によって精製し、化合物38 (99 mg, 89%収率)が白色固体として得られた。m/z = 530 (M+1)。

化合物39：MeOH (2 mL)中の化合物38 (99 mg, 0.19 mmol)を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 86μL, 0.37 mmol)で処理した。反応物を55℃で2.5時間加熱した。0℃へ冷却した後、10% NaH₂PO₄水溶液(10 mL)を添加し、混合物をEtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、CH₂Cl₂中0-10% (MeOH中1% Et₃N)で溶出]によって精製し、化合物39 (72 mg, 73%収率)が白色固体として得られた。m/z = 530 (M+1)。

化合物T17およびT17・HCl：化合物39 (72 mg, 0.14 mmol)をDMF (2 mL)中に溶解し、N₂下にて0℃へ冷却した。DMF (0.5 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(21 mg, 0.075 mmol)を滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌した。ピリジン(33μL, 0.41 mmol)を次いで添加し、反応物を60℃で4時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、水(2 × 15 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-10% (MeOH中1% Et₃N)で溶出]によって精製し、化合物T17 (26 mg, 36%収率)が白色固体として得られた。

化合物T17 (10 mg, 0.019 mmol)をMeOH (1 mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。HCl (1,4-ジオキサン中4 M, 9μL, 0.036 mmol)を添加した。混合物を室温で数分間超音波処理した。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させ、化合物T17・HCl (10 mg, 94%収率)が得られた。

化合物40：化合物6 (74 mg, 0.15 mmol)を氷酢酸(2 mL)中に溶解した。室温で、オルトギ酸トリメチル(0.19 mL, 1.7 mmol)を添加し、反応物を20分間撹拌した。アジ化ナトリウム(150 mg, 2.31 mmol)を次いで添加し、反応物を80℃で2時間加熱した。室温へ冷却した後、EtOAc (30 mL)を添加し、反応混合物を水(2 × 10 mL)、飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)、および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物40 (62 mg, 75%収率)が白色固体として得られた。m/z = 532 (M+1)。

化合物41：MeOH (2 mL)中の化合物40 (77 mg, 0.14 mmol)を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 66μL, 0.29 mmol)で処理した。反応物を55℃で2.5時間加熱し、次いで0℃へ冷却した。10% NaH₂PO₄水溶液(10 mL)を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物41 (55 mg, 71%収率)が白色固体として得られた。m/z = 532 (M+1)。

化合物T18：化合物41 (55 mg, 0.10 mmol)をDMF (1.5 mL)中に溶解し、N₂下にて0℃へ冷却した。DMF (0.5 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(16 mg, 0.057 mmol)を滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌した。ピリジン(25μL, 0.31 mmol)を次いで添加し、反応物を60℃で4時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液(10 mL)、水(2 × 15 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-50% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T18 (21 mg, 38%収率)が白色固体として得られた。

化合物43：EtOH (40 mL)中の化合物6 (1.0 g, 2.09 mmol)の溶液を、0℃でヒューニッヒ塩基(2.07 mL, 11.88 mmol)で処理した。混合物を10分間撹拌し、次いでアセトニトリル(25 mL)中の化合物42 (880 mg, 3.13 mmol)の溶液で10分間にわたって滴下処理した。添加が完了した後、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈した。混合物を飽和NaHCO₃水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物43 (915 mg, 82%収率)が赤褐色ガラスとして得られた。m/z = 531 (M+1)。

化合物44：MeOH (50 mL)中の化合物43 (4.52 g, 8.52 mmol)の溶液を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中5.4 M溶液, 3.41 mL, 18.41 mmol)で処理した。混合物を55℃で2時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をEtOAcおよび飽和KH₂PO₄水溶液に分配した。有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物44 (3.59 g, 79%収率)が橙色固体として得られた。m/z = 531 (M+1)。

化合物T19：無水DMF(35 mL)中の化合物44 (3.59 g, 6.76 mmol)の溶液を、N₂下にて0℃で1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(966 mg, 3.38 mmol)で少しずつ処理した。添加が完了した後、混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで無水ピリジン(1.64 mL, 20.28 mmol)で処理した。冷浴を取り除き、反応物を60℃で4時間加熱した。反応混合物を、室温でEtOAc (200 mL)および水(200 mL)の混合物中へ注いだ。混合物を数分間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し；水、EtOAc、およびMeOHで連続的に洗浄し；25℃で真空中で乾燥させ、化合物T19 (3.30 g, 92%収率)がオフホワイト色固体として得られた。

化合物45：化合物10 (1 g, 2 mmol)およびカルバジン酸tert-ブチル(0.4 g, 3 mmol)を合わせ、室温でTHF (20 mL)中に溶解した。反応物を70℃で16時間加熱した。室温へ冷却した後、THFをロタバップによって除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-60% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物45 (1.18 g, 95%収率)が白色固体として得られた。m/z = 536 (M-C₄H₇)。

化合物46：化合物45 (5.8 g, 9.8 mmol)をTHF (40 mL)中に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.8 g, 29 mmol)および酢酸(0.56 mL, 9.8 mmol)を室温で連続的に添加した。反応物を70℃で6時間加熱し、次いで室温へ冷却した。飽和NaHCO₃水溶液(30 mL)を添加した。混合物をEtOAc (2 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-60% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物46 (4.9 g, 84%収率)が白色固体として得られた。m/z = 538 (M-C₄H₇)。

化合物47：化合物46 (5 g, 8.4 mmol)をTHF (250 mL)中に溶解し、HCl (1,4-ジオキサン中4 M, 30 mL, 120 mmol)を室温で添加した。反応物を70℃で16時間加熱し、次いで室温へ冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、冷THF (50 mL)で洗浄し、化合物47 (3.3 g, 79%収率)が白色固体として得られた。m/z = 494 (遊離塩基のM+1)。

化合物48：化合物47 (150 mg, 0.28 mmol)をEtOH (9 mL)中に溶解した。1,1,3,3-テトラメトキシプロパン(52μL, 0.31 mmol)および12 N HCl水溶液(71μL, 0.85 mmol)を連続的に添加した。反応物を80℃で4時間加熱し、次いで追加量の1,1,3,3-テトラメトキシプロパン(52μL, 0.31 mmol)および12 N HCl水溶液(71μL, 0.85 mmol)を添加した。反応物を80℃でさらに2時間加熱し、次いで室温へ冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc (30 mL)で希釈した。混合物を飽和NaHCO₃水溶液(2 × 20 mL)、水(20 mL)および鹹水(20 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-60% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物48 (94 mg, 63%収率)が白色固体として得られた。m/z = 530 (M+1)。

化合物49：MeOH (2 mL)中の化合物48 (94 mg, 0.18 mmol)を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 81μL, 0.35 mmol)で処理した。反応物を55℃で1.5時間加熱し、次いで0℃へ冷却した。10% NaH₂PO₄水溶液(10 mL)を添加した。混合物をEtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物49 (90 mg)が得られ、これを精製無しに次の工程において使用した。m/z = 530 (M+1)。

化合物T20：粗製化合物49 (90 mg, 0.17 mmol)をDMF (2 mL)中に溶解し、N₂下にて0℃へ冷却した。DMF (0.5 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(24 mg, 0.085 mmol)を滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌した。ピリジン(41μL, 0.51 mmol)を次いで添加し、反応物を60℃で4時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液(10 mL)、水(2 × 15 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T20 (60 mg, 化合物48から64%収率)が白色固体として得られた。

化合物50：化合物47 (33 mg, 0.062 mmol)および1,3,5-トリアジン(30 mg, 0.37 mmol)を合わせ、室温でギ酸(0.5 mL)中に溶解した。2時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc (30 mL)で希釈し、水(2 × 15 mL)、飽和NaHCO₃水溶液(15 mL)、および鹹水(15 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-10% MeOHで溶出)によって精製し、化合物50 (21 mg, 64%収率)が白色固体として得られた。m/z = 531 (M+1)。

化合物51：MeOH (2 mL)中の化合物50 (122 mg, 0.23 mmol)を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 105μL, 0.46 mmol)で処理した。反応物を55℃で1.5時間加熱し、次いで0℃へ冷却した。10% NaH₂PO₄水溶液(10 mL)を添加した。混合物をEtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製化合物51 (115 mg)が得られ、これを精製無しに次の工程において使用した。m/z = 531 (M+1)。

化合物T21：粗製化合物51 (115 mg, 0.22 mmol)をDMF (2 mL)中に溶解し、N₂下にて0℃へ冷却した。DMF (0.5 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(31 mg, 0.11 mmol)を滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌した。ピリジン(53μL, 0.65 mmol)を次いで添加し、反応物を60℃で4時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物をCH₂Cl₂ (20 mL)で希釈し、水(2 × 15 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-10% MeOHで溶出)によって精製し、化合物T21 (80 mg, 化合物50から66%収率)が白色固体として得られた。

化合物52：化合物47 (108 mg, 0.20 mmol)をEtOH (3 mL)中に溶解した。アセチルアセトン(23μL, 0.22 mmol)および12 N HCl水溶液(51μL, 0.61 mmol)を添加した。反応物を80℃で2時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をEtOAc (30 mL)で希釈し、混合物を飽和NaHCO₃水溶液(2 × 20 mL)で洗浄した。合わせた水性抽出物をEtOAc (20 mL)で再び抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(15 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物52 (99 mg, 87%収率)が白色固体として得られた。m/z = 558 (M+1)。

化合物53：MeOH (3 mL)中の化合物52 (117 mg, 0.21 mmol)を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%溶液, 96μL, 0.42 mmol)で処理した。反応物を55℃で1.5時間加熱した。0℃へ冷却した後、反応混合物を10% NaH₂PO₄水溶液(4 mL)で処理し、EtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物53 (98 mg, 84%収率)が白色固体として得られた。m/z = 558 (M+1)。

化合物T22：化合物53 (56 mg, 0.10 mmol)をトルエン(2 mL)中に溶解した。トルエン(1 mL)中の2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(27 mg, 0.12 mmol)を添加した。反応物を85℃で1.5時間加熱した。0℃へ冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)で処理し、EtOAc (2 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中60% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T22 (14 mg, 25%収率)が白色固体として得られた。

化合物54：無水THF(10 mL)中の化合物10 (0.40 g, 0.84 mmol)の溶液へ、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(0.42 g, 4.24 mmol)を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した後、酢酸(0.25 g, 4.16 mmol)を添加した。溶液をさらに10分間撹拌し、次いでMeOH (10 mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.26 g, 4.14 mmol)の溶液で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAc (50 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(50 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液(25 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をCH₂Cl₂中に溶解し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAcで溶出)によって精製し、化合物54 (0.24 g, 51%収率)が白色固体として得られた。m/z = 561 (M+1)。

化合物55：MeOH (15 mL)中の化合物54 (0.24 g, 0.43 mmol)の混合物へ、炭酸カリウム(0.24 g, 1.74 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をEtOAcおよび飽和KH₂PO₄水溶液に分配した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物55 (0.24 g, 定量的収率)がベージュ色固体として得られた。m/z = 561 (M+1)。

化合物T23：DMF (9 mL)中の化合物55 (0.24 g, 0.44 mmol)を0℃へ冷却した。DMF (1 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(62 mg, 0.22 mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。ピリジン(400μL, 4.95 mmol)を添加した。混合物を50℃で4時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。DMFを真空中で除去し、残渣をEtOAcおよび飽和KH₂PO₄水溶液に分配した。水相をEtOAc (2 × 25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2 × 20 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAcで溶出)によって精製し、部分的に精製された化合物T23が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl₃中2% MeOHで溶出)によって再び精製し、化合物T23 (20 mg, 8%収率)が淡黄色固体として得られた。

化合物58：ジフェニルホスホルアジド(13.8 mL, 64.0 mmol)を、トルエン(425 mL)中の化合物56 (20.03 g, 42.74 mmol)およびトリエチルアミン(18.0 mL, 130 mmol)の0℃溶液へ添加した。結果として生じた混合物を室温へ加温し、一晩撹拌し、濃オイルまで濃縮し、シリカゲル上へ直接ロードし、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0～20% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物57および58の混合物が白色固体として得られ、これを短時間乾燥させ、さらなる精製無しに使用した。

化合物57および58の混合物(上記で得られた全部, ≦42.74 mmol)を、トルエン(280 mL)中に溶解し、80℃へ3時間加熱し、次いで乾燥させ、化合物58 (17.52 g, 56から88%収率)が白色固体として得られた。m/z = 466 (M+1)。

化合物59：塩酸(12 N水溶液, 90 mL, 1.08 mol)を、MeCN (400 mL)中の化合物58 (17.52 g, 37.62 mmol)の室温溶液へ添加し、3時間撹拌した。結果として生じた混合物をおよそ150 mLへ濃縮し、NaOH (4 M水溶液, 約300 mL)で塩基性化し、EtOAc (400 mL、次いで2 × 200 mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを飽和NaHCO₃水溶液(100 mL)および鹹水(100 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、化合物59 (15.68 g, 95%収率)が白色固体として得られた。m/z = 440 (M+1)。

化合物60：4-クロロブタノイルクロリド(0.77 mL, 6.9 mmol)を、CH₂Cl₂ (23 mL)中の化合物59 (1.001 g, 2.277 mmol)およびトリエチルアミン(3.2 mL, 23 mmol)の室温溶液へ添加し、1.5時間撹拌した。結果として生じた混合物をEtOAc (150 mL)で希釈し、HCl (1M水溶液, 2 × 50 mL)および鹹水(50 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0～100 % EtOAcで溶出)によって精製し、化合物60 (1.182 g, 95%収率)が白色固体として得られた。m/z = 544。

化合物61：水素化ナトリウム(鉱油中60% w/w, 275 mg, 6.9 mmol)を、DMF (44 mL)中の化合物60 (1.182 g, 2.172 mmol)の0℃溶液へ添加した。2.5時間後、反応物を、HCl (1M水溶液, 50 mL)を注意深く添加することによってクエンチした。結果として生じた混合物をEtOAc (200 mL)で抽出し、水(2 × 30 mL)および鹹水(20 mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濃縮し、ヘプタン(2 × 50 mL)と共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0～100% EtOAcで溶出)によって精製し、部分的に精製された化合物61 (468 mg, 約70%純粋)がオフホワイト色固体として得られ、これをさらなる精製無しに使用した。

化合物63：ナトリウムメトキシド(MeOH中30% w/w, 5 mL)を、ギ酸エチル(20 mL)中の不純化合物61 (468 mg, 約70%純粋)の室温溶液へ添加した。結果として生じた混合物を室温で4時間撹拌し、次いでHCl (1M水溶液, 50 mL)で希釈し、EtOAc (150 mL、次いで50 mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを鹹水(50 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、化合物62が得られ、これをさらなる精製無しに使用した。

エタノール(20 mL)および水(3 mL)の混合物中の化合物62 (上記で得られた全部)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(85.2 mg, 1.23 mmol)の溶液を、撹拌しながら一晩55℃へ加熱した。結果として生じた混合物をおよそ5 mLへ濃縮し、EtOAc (150 mL)で希釈し、HCl (1M水溶液, 25 mL)および鹹水(25 mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0～100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物63 (251.4 mg, 化合物60から22%)が白色固体として得られた。m/z = 533 (M+1)。

化合物64：メタノール(50 mL)中の化合物63 (251.4 mg, 0.472 mmol)および炭酸カリウム(978 mg, 7.1 mmol)の混合物を、室温で窒素下にて一晩撹拌した。結果として生じた混合物をおよそ5 mLへ濃縮し、HCl (1M水溶液, 50 mL)で希釈し、EtOAc (2 × 100 mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを鹹水(25 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、粗製化合物64 (253 mg)が白色固体として得られ、これをさらなる精製無しに使用した。

化合物T24：DMF (2 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(68.7 mg, 0.24 mmol)を、DMF (6 mL)中の化合物64 (上記で得られた全部, ≦0.472 mmol)の0℃溶液へ添加し、残りを反応物中へDMF (2 mL)で洗浄した。5分後、氷浴を取り除き、反応物を室温まで加温させた。ピリジン(0.19 mL, 2.4 mmol)を3時間後に添加した。反応物を55℃へ4時間加熱し、次いで室温へ冷却した。結果として生じた混合物をHCl (1M水溶液, 50 mL)で希釈し、EtOAc (50 mL、次いで2 × 25 mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを鹹水(25 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、ヘプタン(25 mL)と共沸させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0～100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T24 (53.6 mg, 化合物63から21%収率)が白色固体として得られた。

化合物65：N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.39 mL, 2.2 mmol)を、N₂下にて室温でTHF (6 mL)中の化合物10 (285 mg, 0.45 mmol)およびアゼチジン塩酸塩(210 mg, 2.2 mmol)の溶液へ添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで酢酸(0.13 mL, 2.2 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温でさらに16時間撹拌し、次いでMeOH (6 mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.14 g, 2.2 mmol)の溶液を、10分間にわたって滴下した。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌し、次いでEtOAc (50 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(50 mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc (3 × 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-80% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物65トリフルオロ酢酸塩が得られた。化合物をEtOAc (40 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(40 mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc (3 × 40 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物65 (72 mg, 31%収率)が固体として得られた。m/z = 519.3 (M+1)。

化合物66：ナトリウムメトキシド(MeOH中0.5 M, 2.29 mL, 1.14 mmol)を、N₂下にて室温でMeOH (5.4 mL)中の化合物65 (220 mg, 0.42 mmol)の溶液へ滴下した。混合物を次いで50℃へ加熱し、40分間撹拌した。反応混合物を水(20 mL)で希釈し；1 N HCl水溶液でpH 7へ中和し；次いでEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、化合物66 (215 mg, 98%収率)が白色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 519.3 (M+1)。

T25：トルエン(5.0 mL)中の化合物65 (200 mg, 0.39 mmol)のスラリーを、室温にて5分間アルゴンでスパージし、次いでDDQ (96.3 mg, 0.42 mmol)を次いで添加した。混合物をアルゴン下にて50℃で40分間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、次いでEtOAc (30 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(30 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-65% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物T25トリフルオロ酢酸塩が得られた。化合物をEtOAc (20 mL)および13% NaCl水溶液(20 mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc (3 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物T25 (52 mg, 26%収率)が固体として得られた。

化合物67：THF (6 mL)中の化合物10 (0.28 g, 0.59 mmol)、3-フルオロアゼチジン塩酸塩(0.24 g, 2.2 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38 mL, 2.2 mmol)の混合物を、N₂下にて室温で2時間撹拌した。酢酸(0.12 mL, 2.2 mmol)を次いで添加した。結果として生じた混合物を室温でさらに16時間撹拌した。メタノール(6 mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.14 g, 2.2 mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌し、次いでEtOAc (30 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (2 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(10 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-100% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製した。精製されたフラクションを合わせ；NaHCO₃水溶液(30 mL)で塩基性化し；EtOAc (3 × 25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物67 (0.19 g, 61%収率)が白色固体として得られた。m/z = 535.3 (M+1);

化合物68：ナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 0.21 mL, 0.92 mmol)を、N₂下にて室温でMeOH (4.2 mL)中の化合物67 (0.183 g, 0.34 mmol)の溶液へ滴下した。混合物を次いで55℃で60分間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、濃縮した。残渣を水(20 mL)で希釈し、次いで1 N HCl水溶液でpH 7へ中和した。沈殿した固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、化合物68 (165 mg, 90%収率)が白色固体として得られた。m/z = 537.4 (M+1)。

T26：トルエン(2 mL)中の化合物68 (79 mg, 0.15 mmol)およびDDQ (36.8 mg, 0.16 mmol)の混合物を、アルゴン下にて50℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(1 mL)で希釈し、次いでEtOAc (3 × 1 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO₃水溶液(4 × 1 mL)および鹹水(1 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-100% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、T26 (13 mg, 14%収率)が白色固体として得られた。

化合物69：THF (6 mL)中の化合物10 (0.30 g, 0.63 mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(0.30 g, 2.4 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41 mL, 2.4 mmol)混合物を、N₂下にて室温にて2時間撹拌した。酢酸(0.13 mL, 2.4 mmol)を次いで添加した。結果として生じた混合物を室温でさらに16時間撹拌した。MeOH (6 mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.15 g, 2.4 mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温でさらに16時間撹拌し、次いでEtOAc (50 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(30 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (2 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(10 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-100% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製した。精製されたフラクションを合わせ；NaHCO₃水溶液(30 mL)で塩基性化し；EtOAc (2 × 40 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物69 (0.165 g, 47%収率)が白色固体として得られた。m/z = 555.3 (M+1)。

化合物70：ナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 0.17 mL, 0.75 mmol)を、N₂下にて室温でMeOH (3.4 mL)中の化合物69 (0.153 g, 0.28 mmol)の溶液へ滴下した。混合物を次いで55℃へ加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水(6 mL)で希釈し、次いで1 N HCl水溶液でpH 7へ中和した。沈殿が生じた。沈殿した固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、化合物70 (0.144 g, 94%収率)が白色固体として得られた。m/z = 555.4 (M+1)。

T27：トルエン(3.2 mL)中の化合物70 (135 mg, 0.24 mmol)およびDDQ (60.8 g, 0.27 mmol)の混合物を、アルゴン下にて50℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(1 mL)で希釈し、EtOAc (3 × 1 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO₃水溶液(4 × 1 mL)および鹹水(1 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-100% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製した。精製されたフラクションを合わせ、CH₂Cl₂ (10 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)に分配した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物T27 (50 mg, 37%収率)が淡黄色固体として得られた。

化合物71：テトラヒドロフラン(10 mL)中の化合物10 (538.0 mg, 1.126 mmol)、アゼチジン-3-オール塩酸塩(616.9 mg, 5.631mmol)の混合物へ、N₂下にて室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.981 mL, 5.631 mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。酢酸(0.320 mL, 5.63 mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。メタノール(10 mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(372.5 mg, 5.631 mmol)の溶液を、10分間にわたって滴下した。混合物を4時間撹拌し、次いでEtOAc (50 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(50 mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-80% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物71 (242 mg, 40%収率)が固体として得られた。m/z = 535.4 (M+1)。

化合物72：ナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 0.152 mL, 0.67 mmol)を、N₂下にて室温でMeOH (3.0 mL)中の化合物71 (132 mg, 0.247 mmol)の溶液へ滴下した。混合物を次いで55℃で60分間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を水(4 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液でpH 7へ中和した。沈殿した固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、化合物72 (0.110 g, 83%収率)が得られた。m/z = 535.7 (M+1)。

T28：化合物72 (80 mg, 0.15 mmol)およびDDQ (37.4 mg, 0.16 mmol)の混合物を、アルゴン下にて50℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)で希釈し、EtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO₃水溶液(30 mL)、水(4 × 10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-100% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって先ず精製し、部分的に精製された生成物が得られ、これを分取TLC (シリカゲル、1% N,N-ジイソプロピルエチルアミンを含むヘキサン中50%アセトンで溶出)によってさらに精製し、化合物T28 (18 mg, 22%収率)が得られた。

T29：ジメチルスルホキシド(32μL, 0.45 mmol)を、-78℃でCH₂Cl₂ (4 mL)中の塩化オキサリル(19μL, 0.22 mmol)の溶液へ徐々に添加した。混合物を5分間-78℃で撹拌した。CH₂Cl₂ (1.0 mL)中の化合物T28 (50 mg, 0.094 mmol)の溶液を次いで滴下した。結果として生じた混合物を-78℃でさらに15分間撹拌した。トリエチルアミン(131μL, 0.94 mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温まで徐々に加温させた。混合物を室温で60分間撹拌し、次いでEtOAc (30 mL)および鹹水(30 mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T29 (34 mg, 68%収率)が固体として得られた。

化合物74：0℃でのギ酸エチル(10 mL, 120 mmol)中の化合物59 (2.0 g, 4.5 mmol)の溶液へ、N₂下にてナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 10.4 mL, 45.5 mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでt-ブチルメチルエーテル(20 mL)で希釈し、HCl水溶液(2.0 M, 25.0 mL)で洗浄した。水相を分離し；飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)で中和し；次いでt-ブチルメチルエーテル(20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20 mL)および鹹水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物(2.2 g)を室温でエタノール(40 mL)および水(4 mL)の混合物中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.49 g, 7.0 mmol)で処理した。結果として生じた混合物を55℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc (50 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20 mL)および鹹水(20 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮し、化合物73および74の混合物(2.3 g)が得られた。

メタノール(30 mL)中の化合物73および74の上記混合物(2.3 g)の溶液へ、室温でHCl (水中12 M, 3.3 mL, 39 mmol)を添加した。混合物を60℃で7時間撹拌し、室温で一晩置いた。混合物をKHCO₃水溶液(2.0 M, 30.0 mL, 60.0 mmol)で滴下処理し、水(30 mL)で希釈した。混合物を30分間撹拌した後、沈殿した固体を濾過によって収集し、水(2 × 10 mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物74 (2.09 g, 化合物59について99%収率)が白色固体として得られた。m/z = 465.4 (M+1)。

化合物75：N₂下にて室温で1,2-ジクロロエタン(5.0 mL)中の化合物74 (142 mg, 0.31 mmol)の十分に撹拌されたスラリーへ、1,2-ジクロロエタン(1.5 mL)中のN-Boc-2-アミノアセトアルデヒド(99.4 mg, 0.62 mmol)の溶液を添加した。混合物を65℃で4時間撹拌し、次いで室温へ冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(130 mg, 0.611 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで65℃で6時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、さらに72時間撹拌した。混合物をEtOAc (30 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(30 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-100% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、部分的に精製された化合物75 (70 mg, 32%収率)が得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 608.4 (M+1)。

化合物76：室温でのCH₂Cl₂ (3.0 mL)中の化合物75 (79.4 mg, 0.11 mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(1.0 mL, 13 mmol)を一度に添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-70% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物76 (33 mg, 41%収率)が得られた。m/z = 508.3 (M+1)。

化合物77：室温でのCH₂Cl₂ (4.0 mL)中の化合物76 (38.0 mg, 0.052 mmol)の溶液へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(45.0μL, 0.26 mmol)を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。ホスゲン(トルエン中1.4 M, 44.2μL, 0.062 mmol)を次いで滴下した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-80% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物77 (26 mg, 94%収率)が固体として得られた。m/z = 534.3 (M+1)。

化合物78：メタノール(5.0 mL)中の化合物77 (55.0 mg, 0.103 mmol)および炭酸カリウム(57.0 mg, 0.412 mmol)のスラリーを、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(10 mL)で希釈し；HCl水溶液(2 M, 0.40 mL)でpH 7へ中和し；次いで水(30 mL)およびEtOAc (30 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (2 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物78 (50 mg, 91%収率)が白色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 534.3 (M+1)。

T30：0℃でのDMF (3.0 mL)中の化合物78 (50.0 mg, 0.094 mmol)の溶液へ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(13.7 mg, 0.048 mmol)をN₂下にて一度に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。ピリジン(30.3μL, 0.38 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を60℃で135分間、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(40 mL)で希釈し；30分間室温で撹拌し；次いでEtOAc (40 mL)および水(40 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって先ず精製し、部分的に精製された生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-80% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によってさらに精製した。得られた不純生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-10%エタノールで溶出)で再び精製し、化合物T30 (7.8 mg, 16%収率)が白色固体として得られた。

化合物79：室温での1,2-ジクロロエタン(6.0 mL)中の化合物74 (200.0 mg, 0.43 mmol)の溶液へ、N₂下にて1,2-ジクロロエタン(2.2 mL)中のメチル(2-オキソエチル)カルバミン酸t-ブチル(152 mg, 0.879 mmol)の溶液を添加した。混合物を65℃で5.5時間撹拌し、次いで室温へ冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(182 mg, 0.86 mmol)を一度に添加した。結果として生じた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液(30 mL)およびEtOAc (30 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-100% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製した。精製されたフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をEtOAc (40 mL)および鹹水(40 mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc (2 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物79 (195 mg, 73%収率)が固体として得られた。m/z = 622.4 (M+1)。

化合物80：室温でのCH₂Cl₂ (6 mL)中の化合物79 (170.0 mg, 0.27 mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(1.5 mL, 19 mmol)を添加した。混合物を室温で45分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-75% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物80 (125 mg, 61%収率)が固体として得られた。m/z = 522.4 (M+1)。

化合物81：室温でのCH₂Cl₂ (13 mL)中の化合物80 (120.0 mg, 0.16 mmol)の溶液へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(139μL, 0.80 mmol)を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。ホスゲン(トルエン中1.40 M, 137μL, 0.19 mmol)を滴下した。この結果として生じた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-100% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物81 (78 mg, 89%収率)が固体として得られた。m/z = 548.3 (M+1)。

化合物82：メタノール(4.0 mL)中の化合物81 (130.0 mg, 0.24 mmol)および炭酸カリウム(130.3 mg, 0.94 mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を2 M HCl水溶液でpH 7へ中和し、次いでEtOAc (50 mL)および水(50 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、化合物82 (102 mg, 78%収率)が得られた。m/z = 548.3 (M+1)。

T31：0℃でのDMF (3.6 mL)中の化合物82 (102.0 mg, 0.19 mmol)の溶液へ、N₂下にて1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(27.2 mg, 0.095 mmol)を添加した。混合物を0℃で20分間撹拌し、次いでピリジン(60.2μL, 0.74 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を60℃で90分間撹拌し；室温へ冷却し；水(40 mL)で希釈し；30分間撹拌した。混合物をEtOAc (40 mL)および水(40 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、精製された化合物T31 (15 mg, 15%収率)が得られた。部分的に精製された化合物T31を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30-100% EtOAcで溶出)によって再び精製し、化合物T31の第2収集物(13 mg, 13%収率)がオフホワイト色固体として得られた。

化合物84：CH₂Cl₂ (1 mL)中の化合物74 (111.3 mg, 0.24 mmol)の溶液を、0℃にてアルゴンでスパージした。CH₂Cl₂ (1 mL)中の化合物83 (63 mg, 0.22 mmol)の溶液を、0℃にてアルゴンでスパージし、20分間にわたって上記溶液へ滴下した。結果として生じた混合物を0℃で60分間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上へ直接ロードし、ヘキサン中EtOAcを用いて溶出して、化合物84 (64 mg, 51%収率)が白色固体として得られた。m/z = 580.4 (M+1)。

化合物85：0℃でのCH₂Cl₂ (1 mL)中の化合物84 (64 mg, 0.11 mmol)の溶液へ、HCl (1,4-ジオキサン中4 M, 0.55 mL, 2.2 mmol)を一度に添加した。混合物を0℃で5分間；室温で1時間；そして60℃で40分間撹拌した。LCMSはBoc基の不完全な脱保護を示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH₂Cl₂ (1 mL)中に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(0.5 mL, 6.5 mmol)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮し、粗製ヒドラジントリフルオロ酢酸塩が得られた。化合物をエタノール(4 mL)中に溶解した。EtOH (0.5 mL)中の1,1,3,3-テトラメトキシ-プロパン(21.8 mg, 0.13 mmol)の溶液、および触媒量のHCl (水中12 M, 1滴)を室温で連続的に添加した。混合物を80℃で4時間；室温で一晩撹拌し；次いで濃縮した。残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO₃水溶液に分配した。有機相を分離し、鹹水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)によって精製し、化合物85 (34 mg, 60%収率)がクリーム色固体として得られた。m/z = 516.2 (M+1)。

化合物86：炭酸カリウム(29 mg, 0.21 mmol)を、室温でメタノール(1 mL)中の化合物85 (34 mg, 0.066 mmol)の溶液へ添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いでEtOAc (25 mL)および飽和KH₂PO₄水溶液(25 mL)に分配した。有機相を分離し；鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し；真空中で濃縮し、化合物86 (30 mg, 88%収率)が無色固体として得られた。

T32：1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(9.8 mg, 0.034 mmol)を、室温でDMF (0.3 mL)中の化合物86 (34 mg, 0.066 mmol)の溶液へ添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでピリジン(22μL, 0.27 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を窒素でスパージし、密封管中で60℃にて18時間撹拌した。室温へ冷却した後、反応混合物を水(2 mL)およびEtOAc (2 mL)で希釈し、10分間室温で撹拌した。混合物をEtOAc (20 mL)および1 N HCl水溶液(10 mL)に分配した。有機抽出物を分離し；水(3 × 10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮した。残渣を分取TLC (シリカゲル、ヘキサン中40% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T32 (14 mg, 41%収率)が白色固体として得られた。

化合物87：トリフルオロ酢酸(0.6 mL, 8 mmol)を、N₂下にて室温でCH₂Cl₂ (1 mL)中の化合物84 (0.080 g, 0.14 mmol)の溶液へ添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、粗製ヒドラジントリフルオロ酢酸塩が得られた。ギ酸(1 mL, 30 mmol)および1,3,5-トリアジン(67 mg, 0.83 mmol)を連続的に添加した。結果として生じた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOAc (20 mL)で希釈した。混合物を水(2 × 10 mL)、飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAc)によって精製し、化合物87 (42 mg, 59%収率)が淡黄色固体として得られた。m/z = 517.3 (M+1)。

化合物88：炭酸カリウム(36 mg, 0.26 mmol)を、室温でメタノール(1 mL)中の化合物87 (0.035 g, 0.068 mmol)の溶液へ添加した。混合物を5時間室温で撹拌し、次いでEtOAc (25 mL)および飽和KH₂PO₄水溶液(25 mL)に分配した。有機抽出物を鹹水(10 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、化合物88 (30 mg; 86%収率)が白色固体として得られた。

T33：1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(8.6 mg, 0.030 mmol)を、室温でDMF (0.3 mL)中の化合物88 (30 mg, 0.058 mmol)の溶液へ添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。微量の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを添加し、化合物88が完全に消費されるまで(約1時間)混合物を室温で撹拌した。ピリジン(19μL, 0.24 mmol)を次いで添加した。混合物を窒素でスパージし、密封管中で60℃にて1時間；そして室温にて3日間撹拌した。反応混合物を水(2 mL)およびEtOAc (2 mL)で希釈し；室温で10分間撹拌し；次いでEtOAc (20 mL)および1 N HCl水溶液(10 mL)に分配した。有機抽出物を水(3 × 10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAc)によって精製し、化合物T33 (26 mg, 87%収率)が白色固体として得られた。

化合物89：0℃でのCH₂Cl₂ (8 mL)中の化合物59 (436 mg, 0.99 mmol)およびトリエチルアミン(0.55 mL, 3.97 mmol)の溶液を、N₂下にてクロロギ酸2-クロロエチル(307μL, 2.97 mmol)で処理した。反応物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液(5 mL)を添加した。混合物をEtOAc (40 mL)および水(40 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3×40 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物89 (316 mg, 58%収率)が固体として得られた。m/z = 546 (M+1)。

化合物90：N₂下にて0℃での無水THF(5 mL)中の化合物89 (167 mg, 0.306 mmol)を、カリウムt-ブトキシド(THF中1M溶液, 0.37 mL, 0.37 mmol)で滴下処理した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで飽和NH₄Cl水溶液(5 mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (30 mL)および13% NaCl水溶液(30 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-80% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物90 (125 mg, 80%収率)が固体として得られた。m/z = 510 (M+1)。

化合物91：N₂下にて室温でのギ酸エチル(0.6 mL, 7.4 mmol)中の化合物90 (120 mg, 0.235 mmol)を、ナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 0.54 mL, 2.37 mmol)で処理した。化合物90が完全に消費されるまで(約30分間)、反応物を室温で撹拌した。混合物をEtOAc (10 mL)で希釈し、0℃で冷却し、12 M HCl水溶液で中和した。混合物をEtOAc (30 mL)および水(30 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物91 (123 mg, 97%収率)が得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 538 (M+1)。

化合物92：化合物91 (123 mg, 0.23 mmol)およびNH₂OH・HCl (23.8 mg, 0.343 mmol)をエタノール(4 mL)およびH₂O (0.4 mL)中に溶解した。反応物を60℃で90分間加熱し；rtへ冷却し；EtOAc (40 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(40 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物92 (120 mg, 98%収率)が固体として得られた。m/z = 535 (M+1)。

化合物93：MeOH (4 mL)中の化合物92 (126 mg, 0.236 mmol)を、室温でK₂CO₃ (130 mg, 0.943 mmol)で処理した。反応物を室温で3.5時間撹拌し、次いで、化合物92が完全に消費されるまで50℃で加熱した。混合物をrtへ冷却し；2 M HCl水溶液でpH 7へ中和し；次いでEtOAc (50 mL)およびH₂O (50 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物93 (112 mg, 89%収率)が得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 535 (M+1)。

T34：N₂下にて0℃でのDMF (4 mL)中の化合物93 (112 mg, 0.209 mmol)を、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(30.5 mg, 0.107 mmol)で処理した。混合物を0℃で20分間撹拌した。ピリジン(67.8μL, 0.84 mmol)を次いで添加した。反応物を60℃で6時間加熱し、次いで室温へ冷却した。混合物を水(40 mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し；水(2 × 15 mL)で洗浄し；真空中で乾燥させた。固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T34 (65 mg, 58%収率)がオフホワイト色固体として得られた。

化合物94：EtOH (5 mL)中の化合物42 (0.17 g, 0.59 mmol)の溶液を、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.47 mL, 2.7 mmol)で処理した。混合物を10分間撹拌し、次いで10分間にわたってアセトニトリル(5 mL)中の化合物74 (0.25 g, 0.54 mmol)の混合物で滴下処理した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。追加量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5 mL, 8.6 mmol)および化合物42 (0.5 g, 1.8 mmol)を連続的に添加した。混合物を室温で1日間撹拌し；50℃で8時間加熱し；室温へ冷却し；濃縮した。残渣をEtOAc (50 mL)で希釈し、飽和NaH₂PO₄水溶液(25 mL)、飽和NaHCO₃水溶液(25 mL)および鹹水(20 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-80% EtOAc)によって精製し、化合物94 (130 mg, 47%収率)が褐色固体として得られた。m/z = 517 (M+1)。

化合物95：MeOH (1 mL)中の化合物94 (130 mg, 0.25 mmol)を、室温でK₂CO₃ (110 mg, 0.79 mmol)で処理した。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで40℃で45分間加熱した。rtへ冷却した後、混合物をEtOAc (25 mL)および飽和KH₂PO₄水溶液(25 mL)に分配した。有機抽出物を鹹水(10 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物95 (120 mg, 92%収率)が橙色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 517 (M+1)。

T35：N₂下にて0℃でのDMF (1 mL)中の化合物95 (114 mg, 0.221 mmol)を、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(31 mg, 0.11 mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。ピリジン(70μL, 0.86 mmol)を次いで添加した。混合物をN₂でスパージし、密封バイアル中で60℃にて2.75時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物をEtOAc (22 mL)、水(2 mL)、および1 M HCl水溶液(10 mL)に分配した。有機抽出物を水(3 × 10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。得られた生成物は少量のDMFを含有する。生成物をMTBE (50 mL)およびCH₂Cl₂ (10 mL)中に溶解し、水(4 × 20 mL)および鹹水(20 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-85% EtOAc)によって精製し、化合物T35 (50 mg, 44%収率)が白色固体として得られた。

化合物96：N₂下にて室温での酢酸(2.7 mL)中の化合物59 (100 mg, 0.23 mmol)の混合物へ、トリメトキシメタン(0.26 mL, 2.3 mmol)およびアジ化ナトリウム(203 mg, 3.12 mmol)を連続的に添加した。反応物を80℃で1時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、一晩撹拌した。反応物をEtOAc (50 mL)およびH₂O (25 mL)に分配した。有機抽出物を水(2 × 25 mL)、飽和NaHCO₃水溶液(2 × 25 mL)および鹹水(25 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物96 (95 mg, 85%収率)が白色固体として得られた。m/z = 493 (M+1)。

化合物97：N₂下にて室温でのギ酸エチル(2 mL, 25 mmol)中の化合物96 (385 mg, 0.78 mmol)の混合物へ、ナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 1.80 mL, 7.86 mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し；0℃で冷却し；12 M HCl水溶液で中和した。混合物をEtOAc (50 mL)およびH₂O (50 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物97 (510 mg)が得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 543 (M+Na)。

化合物98：化合物97 (407 mg, 0.78 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(81.5 mg, 1.17 mmol)をエタノール(10 mL)およびH₂O (1 mL)中に溶解した。反応物を60℃で1時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc (50 mL)および飽和NaHCO₃溶液(50 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物98 (210 mg, 化合物96から52%)が固体として得られた。m/z = 518.4 (M+1)。

化合物99：MeOH (5 mL)中の化合物98 (200 mg, 0.39 mmol)を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中0.5 M, 2.1 mL, 1.05 mmol)で滴下処理した。反応物を室温で6時間撹拌し、次いで1 M HCl水溶液でpH 7へ中和した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc (50 mL)および鹹水(50 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物99 (194 mg, 97%収率)がオフホワイト色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 518 (M+1)。

T36：N₂下にて0℃でのDMF (4 mL)中の化合物99 (120 mg, 0.232 mmol)の溶液へ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(33.8 mg, 0.12 mmol)を添加した。混合物を0℃で50分間撹拌した。ピリジン(75μL, 0.927 mmol)を次いで添加し、反応物を55℃で5時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物をEtOAc (50 mL)および鹹水(50 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 40 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T36がオイルとして得られた。オイルをCH₂Cl₂およびMeOH中に溶解し、混合物を濃縮した。MeOHから沈殿したオフホワイト色固体を収集し、真空下で乾燥させ、化合物T36 (96 mg, 80%収率)が得られた。

化合物100：MeOH (7 mL)中のパラホルムアルデヒド(113 mg, 3.77 mmol)、炭酸アンモニウム(181 mg, 1.88 mmol)および三量体グリオキサール二水和物(339 mg, 1.61 mmol)の混合物へ、化合物74 (125 mg, 0.269 mmol)を添加した。反応物を60℃で週末にかけて加熱した。化合物74が完全に消費された。反応物をEtOAc (50 mL)およびH₂O (50 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20 mL)および鹹水(20 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100%アセトン)によって精製し、化合物100 (32 mg, 23%収率)が白色固体として得られた。m/z = 516 (M+1)。

化合物101：MeOH (1 mL)中の化合物100 (27 mg, 0.052 mmol)を、室温で炭酸カリウム(31 mg, 0.22 mmol)で処理した。反応物を室温で3時間撹拌した。化合物100が完全に消費された。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc (20 mL)および飽和KH₂PO₄水溶液(20 mL)に分配した。有機抽出物を鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物101 (27 mg, 定量的収率)が得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 516 (M+1)。

T37：化合物101 (27 mg, 0.052 mmol)をトルエン(0.7 mL)中に溶解した。2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(13 mg, 0.058 mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間加熱した。冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)で希釈し、EtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO₃水溶液、水および鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮し；高真空下で乾燥させた。残渣を分取TLC (シリカゲル、1%トリエチルアミンを含有するヘキサン中50%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T37 (12 mg, 45 %収率)がオフホワイト色固体として得られた。

化合物102：化合物59 (100 mg, 0.23 mmol)およびKOH (15 mg, 0.23 mmol)の混合物へ、アクリル酸エチル(1 mL, 9.2 mmol)を添加した。反応物を60℃で一晩、次いで完全な変換のために100℃で3日間加熱した。室温へ冷却した後、反応混合物をEtOAc (25 mL)および水(25 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2 × 20 mL)および鹹水(2 × 10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、(ヘキサン中1%トリエチルアミン)中0-100% (アセトン中1%トリエチルアミン)で溶出]によって精製し、化合物102 (107 mg, 87%収率)がゴムとして得られた。m/z = 540 (M+1)。

化合物103：N₂下にて0℃でのギ酸エチル(0.432 mL, 5.35 mmol)中の化合物102 (107 mg, 0.198 mmol)の混合物へ、ナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 0.453 mL, 1.98 mmol)を添加した。室温で3.5時間撹拌した後、反応混合物をt-ブチルメチルエーテル(5 mL)およびH₂O (5 mL)で希釈し、2 M HCl水溶液(1.09 mL)で処理してpHを約1に調節した。混合物を10分間撹拌し、層を分離した。水層をEtOAc (50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物103 (R = メチルおよびエチルの混合物, 130 mg)が得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 554 (R = Me, M+1); 568 (R = Et, M+1)。

化合物104：エタノール(2 mL)およびH₂O (0.2 mL)中の化合物103 (112 mg, 0.202 mmol)を、NH₂OH・HCl (21 mg, 0.30 mmol)で処理した。反応物を55℃で一晩加熱した。室温へ冷却した後、混合物をEtOAc (20 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)に分配した。有機抽出物を水(10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、(ヘキサン中1%トリエチルアミン)中0-60% (アセトン中1%トリエチルアミン)で溶出]によって精製し、化合物104 (R = メチルおよびエチルの混合物, 68 mg, 化合物102から61%)が白色固体として得られた。m/z = 551 (R = Me, M+1); 565 (R = Et, M+1)。

化合物105：化合物104 (68 mg, 0.12 mmol)へHCl (1,4-ジオキサン中4 M, 1 mL, 4 mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。1滴の水を添加し、反応物を室温で週末にかけて撹拌した。80%変換が達成された。MeCN (2 mL)およびHCl (12 M水溶液, 0.2 mL)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。追加量のHCl (12 M水溶液, 2 mL)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。化合物104が完全に消費された。反応混合物を水(5 mL)で希釈し、2 M KHCO₃水溶液および飽和KH₂PO₄水溶液を添加し、pHを6～7へ調節した。沈殿した固体を濾過によって収集し；水(2 × 5 mL)で洗浄し；高真空下で乾燥させ、化合物105 (57 mg, 86%収率)が得られた。m/z = 537 (M+1)。

化合物106：CH₂Cl₂ (1.7 mL)中の化合物105 (51 mg, 0.095 mmol)の溶液へ、トリエチルアミン(40μL, 0.28 mmol)を添加した。混合物を0℃へ冷却し、オキシ塩化リン(V) (13μL, 0.14 mmol)を添加した。反応物を0℃で1.5時間撹拌し、その後、追加量のトリエチルアミン(40μL, 0.28 mmol)およびオキシ塩化リン(V) (13μL, 0.14 mmol)を添加した。混合物を0℃で1.5時間、そして室温で2.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO₃水溶液(2 mL)でクエンチし、5分間撹拌した。混合物をEtOAc (25 mL)およびH₂O (10 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (10 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)、水(10 mL)、および鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、(ヘキサン中1%トリエチルアミン)中0-60% (アセトン中1%トリエチルアミン)で溶出]によって精製し、化合物106 (20 mg, 40%収率)が得られた。m/z = 519 (M+1)。

化合物107：MeOH (1 mL)中の化合物106 (27 mg, 0.052 mmol)を、室温で炭酸カリウム(31 mg, 0.22 mmol)で処理した。反応物を室温で4時間撹拌した。化合物107が完全に消費された。反応物をEtOAc (20 mL)および飽和KH₂PO₄水溶液(20 mL)に分配した。有機抽出物を鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物107 (27 mg, 定量的収率)が得られ、これを精製無しに次の工程へ運んだ。m/z = 519 (M+1)。

T38：N₂下にて0℃でのDMF (0.26 mL)中の化合物107 (27 mg, 0.052 mmol)を、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(7.8 mg, 0.027 mmol)で処理した。混合物を0℃で1時間撹拌した。ピリジン(17μL, 0.21 mmol)を次いで添加し、反応物を60℃で5時間加熱し、室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し；1 N HCl水溶液(10 mL)、水(10 mL)、および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC (シリカゲル、ヘキサン中30%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T38 (11 mg, 41%収率)がオフホワイト色固体として得られた。

化合物108：MeOH (0.2 mL)中の1,2-ジホルミルヒドラジン(44 mg, 0.50 mmol)およびオルトギ酸トリエチル(120μL, 0.72 mmol)の混合物を、60℃で1時間加熱した。化合物74 (230 mg, 0.5 mmol)を次いで添加した。反応物を60℃で一晩加熱した。追加量の1,2-ジホルミルヒドラジン(52 mg, 0.59 mmol)およびオルトギ酸トリエチル(120μL, 0.72 mmol)を添加し、反応物を60℃で4時間加熱した。MeOH (0.4 mL)中の1,2-ジホルミルヒドラジン(80 mg, 0.91 mmol)およびオルトギ酸トリエチル(250μL, 1.50 mmol)の混合物を、60℃で2時間加熱し、次いで反応混合物へ添加した。反応物を60℃で一晩、次いで75℃で一晩加熱した。MeOH (0.3 mL)中の1,2-ジホルミルヒドラジン(160 mg, 1.82 mmol)およびオルトギ酸トリエチル(600μL, 3.60 mmol)の混合物を、65℃で2時間加熱し、次いで反応混合物へ添加した。反応物を65℃で週末にかけて加熱した。反応物を濃縮し、残渣をEtOAc (3 mL)およびH₂O (3 mL)で希釈した。いくらかの固体が沈殿し、濾過によって除去した。濾液を1 N HCl水溶液で酸性化し、EtOAc (2 × 25 mL)で抽出した。有機抽出物を1 N HCl水溶液(2 × 10 mL)、水(2×10 mL)、および鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100%アセトンで溶出)によって精製し、化合物108 (104 mg, 40%収率)が白色固体として得られた。m/z = 517 (M+1)。

化合物109：MeOH (2 mL)中の化合物108 (100 mg, 0.19 mmol)を、室温で炭酸カリウム(110 mg, 0.77 mmol)で処理した。反応物を室温で4時間撹拌し、次いでEtOAc (20 mL)および飽和KH₂PO₄水溶液(20 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物109 (100 mg, 定量的収率)が白色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 517 (M+1)。

T39：N₂下にてDMF (1 mL)中の化合物109 (100 mg, 0.19 mmol)の溶液へ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(29 mg, 0.10 mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した（attired）。ピリジン(64μL, 0.79 mmol)を次いで添加し、反応物を60℃で3時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物を水(5 mL)で希釈した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水(3 × 5 mL)で洗浄した。濾液をEtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1 N HCl水溶液(10 mL)、水(10 mL)、および鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣を固体と合わせ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25-100%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T39 (50 mg, 50%収率)が白色固体として得られた。

化合物111：化合物110 (100 mg, 0.205 mmol)およびエチレングリコール(1 mL, 18 mmol)の混合物を、130℃で1時間、室温で一晩、100℃で1時間、そして130℃で3.5時間撹拌した。混合物を50℃へ冷却し、水(2 mL)で滴下処理した。混合物を50℃で30分間撹拌し、次いで室温へ1時間にわたって冷却した。沈殿した固体を濾過によって収集し；水(3 × 5 mL)で洗浄し；高真空下で乾燥させ、化合物111 (100 mg, 89%収率)が得られた。m/z = 549 (M-1)。

化合物112：-78℃でのCH₂Cl₂ (4 mL)中の塩化オキサリル(37μL, 0.44 mmol)の溶液へ、DMSO (62μL, 0.87 mmol)を添加した。反応物を10分間撹拌した。CH₂Cl₂ (3 mL)中の化合物111 (100 mg, 0.18 mmol)の溶液を次いで滴下した。反応物をさらに15分間撹拌し、トリエチルアミン(0.253 mL, 1.82 mmol)を次いで添加した。反応物を-78℃で20分間撹拌し、次いで室温まで加温させた。反応混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し、鹹水(15 mL)で洗浄した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄水溶液(10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮し、化合物112 (105 mg, 定量的収率)が得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。

T40：酢酸(1 mL)中の化合物112 (80 mg, 0.14 mmol)を100℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc (20 mL)で希釈した。混合物を水(2 × 10 mL)、飽和NaHCO₃ (10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-80% EtOAcで溶出)によって精製した。精製されたフラクションを合わせ、濃縮し、MeOHで洗浄し、化合物T40 (40 mg, 52%収率)がオフホワイト色固体として得られた。

化合物114：MeCN (2 mL)中の化合物74 (250 mg, 0.54 mmol)の溶液へ、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(79 mg, 0.64 mmol)を添加した。MeCN (1 mL)中の化合物113 (180 mg, 0.64 mmol)を次いで添加した。反応物を30℃で4.5時間加熱した。混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、水(10 mL)、飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-40% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物114 (220 mg, 83%収率)がガラスとして得られた。m/z = 491 (M+1)。

化合物115aおよび115b：エタノール(1 mL)中の化合物114 (220 mg, 0.45 mmol)の溶液へ、プロピオル酸エチル(68μL, 0.67 mmol)を添加した。反応物を60℃で1日間、そして80℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物115a (180 mg, 68%収率)および化合物115b (30 mg, 10%収率)が得られた。115a: m/z = 589 (M+1); 115b: m/z = 589 (M+1)。

化合物116：MeOH (2 mL)中の化合物115a (150 mg, 0.25 mmol)の混合物へ、水酸化リチウム(H₂O中1M, 1.3 mL, 1.3 mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。追加量の水酸化リチウム(H₂O中1M, 0.2 mL, 0.2 mmol)を添加し、反応物をさらに1.5時間撹拌した。混合物を次いで1 N HCl水溶液1Mで中和し、EtOAc (25 mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc (20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2 × 15 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物116 (130 mg, 91%収率)が得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 561 (M+1)。

化合物117：CH₂Cl₂ (1 mL)中の化合物116 (95 mg, 0.17 mmol)の溶液へ、N,N-カルボニルジイミダゾール(41 mg, 0.25 mmol)を添加した。混合物を2時間室温で撹拌し、次いでメチルアミン(エタノール中33%, 0.5 mL, 4 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc (25 mL)および1 M HCl水溶液(10 mL)に分配した。有機抽出物を分離し；水(10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-60%アセトンで溶出)によって精製し、化合物117 (59 mg, 61%収率)が白色固体として得られた。m/z = 574 (M+1)。

T41：N₂下にてDMF (0.7 mL)中の化合物117 (70 mg, 0.12 mmol)の混合物へ、室温で1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(18 mg, 0.063 mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、ピリジン(40μL, 0.5 mmol)を次いで添加した。反応物を60℃で2.5時間加熱し、次いで室温へ冷却した。混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液(15 mL)、水(2 × 15 mL)、および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T41 (60 mg, 86%収率)が白色固体として得られた。

化合物118：エタノール(0.9 mL)中の化合物114 (180 mg, 0.37 mmol)の混合物へ、2-プロピン-1-オール(32μL, 0.55 mmol)を添加した。反応物を90℃で一晩加熱した。追加の2-プロピン-1-オール(150μL, 2.54 mmol)を次いで添加し、反応物を90℃で週末にかけて加熱した。反応物を冷却し；EtOAc (25 mL)で希釈し；水(2×10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物118 (146 mg, 73%収率)が得られた。m/z = 547 (M+1)。

化合物119：MeOH (5 mL)中の化合物118 (146 mg, 0.267 mmol)を、室温で炭酸カリウム(140 mg, 1.0 mmol)で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc (25 mL)および飽和KH₂PO₄水溶液(25 mL)に分配した。有機抽出物を分離し；鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物119 (140 mg, 96%収率)が白色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。

T42：N₂下にてDMF (0.85 mL)中の化合物119 (85 mg, 0.16 mmol)の混合物へ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(23 mg, 0.081 mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでピリジン(52μL, 0.64 mmol)を添加した。反応物を60℃で3.5時間加熱し、次いで室温へ冷却した。混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液(15 mL)、水(2 × 15 mL)、および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T42 (65 mg, 77%収率)が白色固体として得られた。

T43：MeCN (0.5 mL)中の化合物T42 (30 mg, 0.055 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(43μL, 0.25 mmol)、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(13μL, 0.083 mmol)、およびペルフルオロ-1-ブタンスルホニルフルオリド(20μL, 0.11 mmol)で処理した。反応物を45℃で5時間加熱した。2滴のペルフルオロ-1-ブタンスルホニルフルオリドを添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し、水(10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-60% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T43 (7.2 mg, 24%収率)が白色固体として得られた。

化合物120：CH₂Cl₂ (2 mL)中の塩化オキサリル(0.019 mL, 0.22 mmol)の溶液を-78℃へ冷却した。ジメチルスルホキシド(0.032 mL, 0.45 mmol)を徐々に添加した。混合物を15分間撹拌した。CH₂Cl₂ (2 mL)中の化合物T42 (51 mg, 0.094 mmol)の溶液を次いで滴下した。混合物を30分間撹拌した。トリエチルアミン(0.130 mL, 0.933 mmol)を滴下した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで室温まで加温させた。混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し、飽和KH₂PO₄水溶液(10 mL)でクエンチした。有機層を分離し；鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物120 (58 mg, 定量的収率)が得られた。化合物120をさらなる精製無しに次の工程において使用した。

T44：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.030 mL, 0.23 mmol)を、窒素下にて-78℃でCH₂Cl₂ (1 mL)中の化合物120 (55 mg, ＜0.10 mmol)の溶液へ添加した。混合物を-78℃で1.5時間、0℃で4時間撹拌し、フリーザー中で一晩維持した。反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)でクエンチした。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-60% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T44 (34 mg, 59%収率)が白色固体として得られた。

化合物121：エタノールアミン(0.124 mL, 2.05 mmol)を、室温でTHF (2 mL)中の化合物110 (0.20 g, 0.41 mmol)の混合物へ添加した。30分間撹拌した後、混合物を窒素流下で濃縮した。残渣をEtOAc (22 mL)、および水(12 mL)および飽和KH₂PO₄水溶液(10 mL)に分配した。有機層を分離した。水層をEtOAc (20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をMeOH (15 mL)と混合し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、化合物121 (215 mg, 96%収率)が白色固体として得られた。m/z = 550.3 (M+1)。

化合物122：CH₂Cl₂ (8 mL)中の塩化オキサリル(0.078 mL, 0.89 mmol)の溶液を-78℃へ冷却した。ジメチルスルホキシド(0.13 mL, 1.83 mmol)を徐々に添加した。混合物を15分間撹拌した。CH₂Cl₂ (6 mL)中の化合物121 (0.212 g, 0.386 mmol)の溶液を次いで30分間にわたって滴下した。混合物を30分間撹拌した。トリエチルアミン(0.537 mL, 3.85 mmol)を滴下した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで室温まで加温させた。混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し、飽和KH₂PO₄水溶液(10 mL)でクエンチした。有機層を分離し；鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、化合物122 (37 mg, 18%収率)がオフホワイト色固体として得られた。m/z = 548.3 (M+1)。

T45：酢酸(1.0 mL, 18 mmol)を化合物122 (37 mg, 0.068 mmol)へ添加した。混合物を70℃で1.5時間加熱した。混合物を窒素流下で濃縮し、高真空下で1時間乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、化合物T45 (16 mg, 45%収率)がオフホワイト色固体として得られた。

化合物123：2,2-ジメトキシ-N-メチル-エタンアミン(0.131 mL, 1.02 mmol)を、N-メチルピロリジノン(1 mL)中の化合物110 (100 mg, 0.205 mmol)の混合物へ添加した。室温で2.5時間撹拌した後、混合物を水(約2 mL)で希釈した。混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し；水(2 × 10mL)で洗浄し；高真空下で一晩乾燥させ、化合物123 (70 mg)が得られた。濾液を飽和KH₂PO₄水溶液(20 mL)で希釈し、EtOAc (25 mL)で抽出した。有機抽出物を水(3 × 10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物123の第2収集物が得られた。2つの収集物を合わせ、化合物123 (130 mg, 定量的収率)が得られた。m/z = 608.4 (M+1)。

T46：水(0.020 mL, 1.1 mmol)を、酢酸(1 mL)中の化合物123 (75 mg, 0.12 mmol)の混合物へ添加した。混合物を60℃で一晩加熱した。室温へ冷却した後、混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、化合物T46 (24 mg, 36%収率)が白色固体として得られた。

化合物124：化合物10 (500.0 mg, 1.047 mmol)を、窒素下にて周囲温度で無水THF(10 mL)中に溶解した。この溶液へ2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-エチルアミン(917.7 mg, 5.233 mmol)を添加し、混合物を5時間撹拌した。氷酢酸(314.2 mg, 5.233 mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌した。メタノール(12 mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(328.8 mg, 5.233 mmol)の溶液を添加した。混合物を周囲温度でさらに18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO₃水溶液に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl₃中2.5% MeOHで溶出)によって精製し、化合物124 (547.2 mg, 82%収率)が白色固体として得られた。m/z = 637.5 (M+1)。

化合物125：THF (12 mL)およびH₂O (2.5 mL)中の124 (742.0 mg, 1.165 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。二炭酸ジ-t-ブチル(381.3 mg, 1.747 mmol)およびNaHCO₃ (117.4 mg, 1.398 mmol)を添加した。添加後、冷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO₃水溶液に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl₃中2.5% MeOHで溶出)によって精製し、化合物125 (858.8 mg, 定量的収率)が白色固体として得られた。m/z = 737.8 (M+1)。

化合物126：メタノール(10 mL)中の125 (451.9 mg, 0.613 mmol)の溶液を、炭酸カリウム(169.4 mg, 1.226 mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcおよび飽和KH₂PO₄水溶液に分配した。水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl₃中2.5% MeOHで溶出)によって精製し、化合物126 (287.0 mg, 63%収率)が白色固体として得られた。m/z = 737.7 (M+1)。

化合物127：無水DMF(12 mL)中の化合物126 (287.0 mg, 0.389 mmol)の溶液を、窒素下にて0℃へ冷却した。無水DMF(3.0 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(55.6 mg, 0.195 mmol)の溶液を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。無水ピリジン(307.1 mg, 3.882 mmol)を添加した。混合物を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液をEtOAcおよび飽和KH₂PO₄水溶液に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物127 (128 mg, 45%収率)が白色固体として得られた。m/z = 735.7 (M+1)。

化合物128：ジクロロメタン(4 mL)中の127 (115.0 mg, 0.156 mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(1 mL)で処理した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO₃水溶液に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl₃中2.5% MeOHで溶出)によって精製し、化合物128 (78.2 mg, 96%収率)が白色固体として得られた。m/z = 521.6 (M+1)。

T47：THF (2.0 mL)中の128 (100.0 mg, 0.192 mmol, 1.0当量)の溶液を、密封可能な管中にてパラホルムアルデヒド(6.9 mg, 0.23 mmol)で処理した。管を密封し、反応混合物を75℃で18時間撹拌した。混合物を焼結ガラスフィルターで濾過した。濾過ケーキをTHFで洗浄した。合わせた濾液および洗浄物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl₃中2.5% MeOHで溶出)によって精製し、化合物T47 (44.0 mg, 43%収率)が黄色固体として得られた。

化合物130：エタノール(3 mL)中の化合物6 (50 mg, 0.10 mmol)を0℃へ冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11 mL, 0.63 mmol)を添加した。0℃で10分間撹拌した後、MeCN (0.5 mL)中の化合物129¹ (46 mg, 0.16 mmol)の溶液を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc (30 mL)中に溶解した。混合物を飽和NaHCO₃水溶液(2 × 20 mL)および鹹水(20 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-100%EtOAcで溶出)によって精製し、化合物130 (40 mg, 70%収率)が白色固体として得られた。m/z = 545 (M+1)。

化合物131：MeOH (2 mL)中の化合物130 (39 mg, 0.072 mmol)を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 32μL, 0.14 mmol)で処理した。反応物を55℃で2時間加熱し、次いで0℃へ冷却した。10% NaH₂PO₄水溶液(20 mL)を添加した。混合物をEtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(15 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物131 (36 mg, 92%収率)が得られた。化合物生成物131をさらなる精製無しに次の工程へ運んだ。m/z = 545 (M+1)。

T48：化合物131 (36 mg, 0.066 mmol)をDMF (1 mL)中に溶解し、N₂下にて0℃へ冷却した。DMF (0.5 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(9.4 mg, 0.033 mmol)を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。ピリジン(21μL, 0.26 mmol)を次いで添加した。反応混合物を60℃で6時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、水(2 × 15 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T48 (20 mg, 56%収率)が白色固体として得られた。

化合物132：化合物6 (100 mg, 0.209 mmol)をMeOH (2 mL)中に溶解した。MeOH (1 mL)中のギ酸ヒドラジン(25 mg, 0.42 mmol)およびオルトギ酸トリエチル(69μL, 0.41 mmol)の混合物を室温で添加した。反応物を65℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、MeOH (1 mL)中の別の部分のギ酸ヒドラジン(25 mg, 0.42 mmol)およびオルトギ酸トリエチル(69μL, 0.41 mmol)を添加した。反応物を65℃で4日間加熱した。MeOH (2 mL)中の追加量のギ酸ヒドラジン(50 mg, 0.84 mmol)およびオルトギ酸トリエチル(138μL, 0.82 mmol)を添加した。混合物を一晩加熱し続け、次いで濃縮した。残渣をCH₂Cl₂ (20 mL)中に溶解した。混合物を水(2 × 20 mL)および鹹水(20 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、CH₂Cl₂中0-10% (MeOH中1% Et₃N)で溶出]によって精製し、化合物132 (38 mg, 34%収率)が得られた。m/z = 531 (M+1)。

化合物133：MeOH (2 mL)中の化合物132 (38 mg, 0.072 mmol)を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 33μL, 0.14 mmol)で処理した。反応物を55℃で1.5時間加熱し、次いで0℃へ冷却した。10% NaH₂PO₄水溶液(10 mL)を添加した。混合物をEtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物133 (41 mg)が得られ、これをさらなる精製無しに次の工程へ運んだ。m/z = 531 (M+1)。

T49：化合物133 (41 mg, ≦0.072 mmol)をDMF (2 mL)中に溶解し、N₂下にて0℃へ冷却した。DMF (0.5 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(11 mg, 0.038 mmol)を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。ピリジン(25μL, 0.31 mmol)を次いで添加し、反応物を60℃で6時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、水(2 × 15 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、CH₂Cl₂中0-10% (MeOH中1% Et₃N)で溶出]によって精製し、化合物T49 (11 mg, 化合物132から29%収率)が白色固体として得られた。

化合物134：化合物46 (100 mg, 0.17 mmol)をCH₂Cl₂ (3 mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。3-クロロプロピオニルクロリド(32μL, 0.34 mmol)を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAc (20 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)に分配した。有機抽出物を分離した。水層をEtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-60% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物134 (84 mg, 73%収率)が得られた。m/z = 684 (M+1)。

化合物135：化合物134 (200 mg, 0.29 mmol)をDMF (10 mL)中に溶解した。炭酸カリウム(162 mg, 1.17 mmol)を室温で添加した。反応物を1時間室温で撹拌した。EtOAc (30 mL)および水(20 mL)を添加した。有機抽出物を水(2 × 20 mL)および鹹水(20 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物135 (194 mg, 定量的収率)が得られた。m/z = 648 (M+1)。

化合物136：化合物135 (163 mg, 0.25 mmol)をMeOH (4 mL)中に溶解した。ナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%, 115μL, 0.50 mmol)を室温で添加した。反応物を55℃で1.5時間加熱し、次いで室温へ冷却した。10% NaH₂PO₄水溶液(10 mL)を添加した。混合物をEtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物136 (157 mg, 96%収率)が得られた。m/z = 648 (M+1)。

T50：化合物136 (103 mg, 0.16 mmol)をDMF (2 mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。DMF (0.5 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(23 mg, 0.080 mmol)の溶液を添加した。注射器をDMF (0.5 mL)ですすぎ、反応混合物へ添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。ピリジン(51μL, 0.63 mmol)を添加した。反応物を60℃で4時間加熱し、次いで室温へ冷却した。混合物をEtOAc (20 mL)および水(20 mL)に分配した。有機抽出物を水(2 × 10 mL)で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-80% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T50 (84 mg, 73%収率)が得られた。

T51：化合物T50 (71 mg, 0.11 mmol)をCH₂Cl₂ (1 mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。トリフルオロ酢酸(250μL, 3.25 mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をCH₂Cl₂ (20 mL)中に溶解し、飽和NaHCO₃水溶液(2 × 10mL)および鹹水(20 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-10% MeOHで溶出)によって精製し、化合物T51 (41 mg, 68%収率)が得られた。

化合物137：化合物CC1 (917 mg, 1.59 mmol)をCH₂Cl₂ (16 mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。トリフルオロ酢酸(2.45 mL, 31.8 mmol)を添加した。混合物を0℃で3.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をCH₂Cl₂ (3 × 30 mL)中に溶解し、濃縮した。残渣を次いでトルエン(2 × 30 mL)中に溶解し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、化合物137 (1.03 g, 定量的収率)が白色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 477.3 (M-CF₃CO₂)。

T52：化合物137 (99 mg, 0.17 mmol)をCH₂Cl₂ (1.7 mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。トリエチルアミン(72μL, 0.51 mmol)および塩化アセチル-d3 (13μL, 0.19 mmol)を連続的に添加した。混合物を0℃で20分間撹拌した。トルエン(10 mL)を添加した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T52 (46 mg, 52%収率)が白色固体として得られた。

T53：化合物137 (95 mg, 0.16 mmol)をCH₂Cl₂ (1.6 mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。トリエチルアミン(69μL, 0.49 mmol)および塩化プロピオニル(16μL, 0.18 mmol)を連続的に添加した。混合物を0℃で20分間撹拌した。トルエン(10 mL)を添加した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-40%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T53 (54 mg, 62%収率)が白色固体として得られた。

化合物138：アセトニトリル(100 mL)中の化合物74 (1.1 g, 2.4 mmol)、ヨウ化カリウム(1.00 g, 6.02 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.00 mL, 57.41 mmol)の撹拌混合物へ、室温でブロモ酢酸メチル(5.00 mL, 52.8 mmol)を添加した。反応物を60℃で90分間加熱した。化合物74が完全に消費された。混合物を室温へ冷却し、EtOAc (40 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(40 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物138 (984 mg, 77%収率)が固体として得られた。m/z = 537.3 (M+1)。

化合物139：化合物138 (430 mg, 0.80 mmol)およびHCl (1,4-ジオキサン中4 M溶液, 10 mL, 40 mmol)の撹拌混合物へ、水(1 mL)を添加した。混合物を室温で72時間撹拌し、次いで50℃で5.5時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[C18、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-80% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物139 (423 mg, 66%収率)がガラスとして得られた。m/z = 523.5 (遊離アミンのM +1)。

化合物140：DMF (8.6 mL)中の化合物139 (323 mg, 0.507 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(265μL, 1.52 mmol)の撹拌溶液へ、0℃でHATU (424 mg, 1.12 mmol)を添加した。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで0℃でDMF (4.3 mL, 56 mmol)中のN-メチルグリシン酸t-ブチル塩酸塩(194 mg, 1.06 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(221μL, 1.27 mmol)の撹拌溶液へ添加した。混合物を周囲温度で60分間撹拌し、次いでEtOAc (30 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(30 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-100%アセトンで溶出)によって精製し、化合物140 (265 mg, 80%収率)がオイルとして得られた。m/z = 650.6 (M+1)。

化合物141：CH₂Cl₂ (8.0 mL)中の化合物140 (265 mg, 0.408 mmol)の撹拌溶液へ、N₂下にて室温でトリフルオロ酢酸(2.0 mL, 26 mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-90% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物141 (198 mg, 69%収率)が固体として得られた。m/z = 594.5 (M+1)。

化合物142：DMF (10 mL)中の化合物141 (395 mg, 0.558 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(310μL, 1.8 mmol)の撹拌溶液へ、N₂下にて室温でHATU (440 mg, 1.2 mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、カラムクロマトグラフィー[(C18、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-100% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製した。精製されたフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(100 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物142 (288 mg, 90%収率)が白色固体として得られた。m/z = 576.5 (M+1)。

化合物143：MeOH (15 mL)中の化合物142 (284 mg, 0.493 mmol)および炭酸カリウム(273 mg, 1.97 mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水(10 mL)で希釈し、2 M HCl水溶液(1.924 mL, 3.847 mmol)で中和した。混合物をEtOAc (50 mL)および水(50 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (2 × 40 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物143 (272 mg, 96%収率)が白色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 576.5 (M+1)。

T54：化合物143 (238 mg, 0.413)をDMF (5 mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(60 mg, 0.21 mmol)を添加した。反応物を0℃で35分間撹拌し、次いでピリジン(134μL, 1.65 mmol)を添加した。反応物を室温で4時間；60℃で2時間；次いで室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc (40 mL)および水(40 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-100%アセトンで溶出)によって精製した。部分的に精製された生成物をカラムクロマトグラフィー[Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、(水中0.1% CF₃CO₂H)中10-100% (アセトニトリル中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって再び精製した。精製されたフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をEtOAc (40 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(40 mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc (2 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮し、化合物T54 (140 mg, 59%収率)が固体として得られた。

T55：化合物144 (0.736 g, 1.50 mmol)、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(0.431 g, 1.87 mmol)、過塩素酸9-メシチル-10-メチルアクリジニウム(0.0308 g, 0.0748 mmol)を含有する40 mLバイアルへ、1,2-ジクロロエタン(14.6 mL)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エン(0.056 mL, 0.37 mmol)を連続的に添加した。混合物を10分間N₂でスパージし；密封し；青色LEDリアクター中で室温にて一晩置いた。混合物を飽和リン酸カリウム水溶液(2 mL)でクエンチし、EtOAc (50 mL)で抽出した。有機抽出物を鹹水(5 mL)で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-40% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T55 (400 mg, 39%収率)が固体として得られた。m/z = 700.6 (M+Na)。

T56：トリフルオロ酢酸(0.5 mL, 6 mmol)を、室温でCH₂Cl₂ (0.5 mL)中の化合物T55 (0.042 g, 0.062 mmol)の溶液へ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAc (20 mL)で希釈し、水(2×10 mL)、飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-40% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T56 (15 mg, 42%収率)が固体として得られた。

T57：トリフルオロ酢酸(3 mL, 40 mmol)を、室温でCH₂Cl₂ (6 mL)中の化合物T55 (0.500 g, 0.738 mmol)の溶液へ添加した。混合物を室温で70分間撹拌し；濃縮し；高真空下で2時間乾燥させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[C18、(水中0.1% CF₃CO₂H)中0-50% MeCNで溶出]によって精製し、部分的に精製された化合物T57 (300 mg, 69%収率)が白色固体として得られた。m/z = 478.4 (遊離塩基のM +1)。

T58：アセトニトリル(0.25 mL)中の3-クロロプロピオニルクロリド(9.1μL, 0.095 mmol)を、室温で化合物T57 (51 mg, 0.086 mmol)およびMeCN (0.38 mL)の混合物へ添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、トリエチルアミン(0.026 mL, 0.19 mmol)で処理した。混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いで50℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T58 (26 mg, 57%収率)が白色固体として得られた。

T59およびT60：エタノール(0.34 mL)中の化合物T57 (67 mg, 0.11 mmol)の混合物へ、化合物145 (18μL, 0.12 mmol)を添加した。混合物を70℃で3.5時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-30% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物T59 (49 mg, 74%収率)が固体として得られた。カラムから、部分的に精製された化合物T60 (6 mg)が得られ、これを分取TLC (シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAcで溶出)によってさらに精製し、化合物T60 (4.4 mg, 7%収率)が得られた。T59：

化合物146：DMF (6.0 mL)中の化合物139 (186 mg, 0.292 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(204μL, 1.17 mmol)の溶液へ、0℃でHATU ((244 mg, 0.643 mmol)を添加した。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで0℃でDMF (3 mL)中の2,2-ジメトキシ-N-メチル-エタンアミン(78.8μL, 0.613 mmol)の溶液へ添加した。混合物を0℃で30分間、次いで室温で60分間撹拌した。混合物をEtOAc (30 mL)およびNaHCO₃水溶液(30 mL)に分配した。層を分離した。水層をEtOAc (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-16% EtOHで溶出)によって精製し、化合物146 (122 mg, 67%収率)が黄色固体として得られた。m/z = 624.5 (M+1)。

化合物147：化合物146 (12.4 mg, 0.0199 mmol)、THF (1.0 mL)およびHCl (2.0 M水溶液, 1.0 mL, 2.0 mmol)の撹拌混合物へ、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.50 mg, 0.0398 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで追加量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.75 mg, 0.0596 mmol)で処理した。反応物を室温でさらに5時間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液(5 mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (40 mL)および鹹水(40 mL)に分配した。層を分離した。水層をEtOAc (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し、濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[C18、(0.1% CF₃CO₂H水溶液)中10-90% (MeCN中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物147 (7.5 mg, 56%収率)が固体として得られた。m/z = 562.4 (遊離アミンのM +1)。

化合物148：メタノール(3.0 mL)中の化合物147 (78.0 mg, 0.115 mmol)および炭酸カリウム(63.8 mg, 0.462 mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物をHCl (2.0 M水溶液, 0.45 mL, 0.90 mmol)で中和し、次いでEtOAc (30 mL)および水(30 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (2 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、化合物148 (53 mg, 82%収率)が白色固体として得られた。m/z = 562.5 (M+1)。

T61：トルエン(10 mL)中の化合物148 (170 mg, 0.303 mmol)の混合物を、5分間アルゴンでスパージした。DDQ (75.6 mg, 0.333 mmol)を添加した。混合物を室温で90分間撹拌し、次いで50℃で90分間加熱した。混合物を室温へ冷却し、次いでEtOAc (30 mL)および飽和NaHCO₃水溶液(30 mL)に分配した。水相を分離し、EtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し；Na₂SO₄で乾燥させ；濾過し；濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[C18、(0.1% CF₃CO₂H水溶液)中20-100% (MeCN中0.07% CF₃CO₂H)で溶出]によって精製し、化合物T61 (18 mg, 9%収率)が固体として得られた。m/z = 560.5 (遊離アミンのM +1);

T62：CH₂Cl₂ (1 mL)中の化合物CC2 (50.0 mg, 0.105 mmol)および2,2-ジフルオロプロパン酸(17 mg, 0.15 mmol)の混合物へ、トリエチルアミン(37μL, 0.27 mmol)およびプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50 wt.%溶液, 78μL, 0.13 mmol)を室温で連続的に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液(1 mL)で処理した。室温で5分間撹拌した後、混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃ (2×10 mL)、1 N HCl水溶液(10 mL)、および水(10 mL)で連続的に洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-55% EtOAcで溶出)によって精製し、部分的に精製された生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-30%アセトンで溶出)によって再び精製し、化合物T62 (27 mg, 45%収率)が白色固体として得られた。

T63：CH₂Cl₂ (2 mL)中の化合物CC2 (100 mg, 0.210 mmol)および2,2-ジフルオロ酢酸(20μg, 0.32 mmol)の混合物へ、トリエチルアミン(73μL, 0.52 mmol)およびプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50 wt.%溶液, 150μL, 0.252 mmol)を室温で連続的に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液(1 mL)で処理した。室温で5分間撹拌した後、混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃ (2×10 mL)、1 N HCl水溶液(10 mL)、および水(10 mL)で連続的に洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-30%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T63 (71 mg, 61%収率)が白色固体として得られた。

T64：デス-マーチンペルヨージナン(44.6 mg, 0.105 mmol)を、N₂下にて0℃でCH₂Cl₂ (2 mL)中の化合物T28 (56.0 mg, 0.105 mmol)の溶液へ一度に添加した。混合物を室温で90分間撹拌し、次いでCH₂Cl₂ (30 mL)および鹹水(30 mL)に分配した。水相を分離し、CH₂Cl₂ (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を先ずEtOAcで粉砕した。沈殿した固体を収集し、部分的に精製された化合物T64が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、水中0-80%アセトニトリルで溶出)によって精製し、化合物T64 (8 mg, 14%収率)が得られた。母液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Agela Technologies AQ C18球状20-35μm 100Åシリカゲルカラム、水中0-80%アセトニトリルで溶出)によって精製し、化合物T64の第2収集物(12 mg, 21%収率)が得られた。

T68：化合物CC4 (100 mg, 0.216 mmol)をCH₂Cl₂ (1.1 mL)中に溶解した。溶液を0℃へ冷却した。トリエチルアミン(60μL, 0.43 mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(22μL, 0.24 mmol)を連続的に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し；EtOAc (30 mL)で希釈し；1 N HCl水溶液(10 mL)；飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)および水(10 mL)で連続的に洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-60%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T68 (86 mg, 75%収率)が白色固体として得られた。

化合物150：化合物149 (200 mg, 0.43 mmol)および3-アミノプロパン酸tert-ブチル塩酸塩(157 mg, 0.86 mmol)を合わせ、THF (4 mL)中に溶解した。反応物を室温で1時間撹拌した。Et₃N (0.12 mL, 0.86 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。NaBH(OAc)₃ (27 mg, 0.13 mmol)を添加し、反応物をさらに1時間撹拌した。NaBH₄ (33 mg, 0.86 mmol)およびEtOH (4 mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (3 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(25 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0-10% MeOHで溶出)によって精製し、化合物150 (211 mg, 82%収率)が白色固体として得られた。m/z = 593 (M+1)。

化合物151：1,4-ジオキサン(5 mL)中の化合物150 (211 mg, 0.36 mmol)を、N₂下にて室温でHCl (1,4-ジオキサン中4.0 M, 2 mL, 8 mmol)で処理した。混合物を室温で4時間撹拌した。追加量のHCl (1,4-ジオキサン中4.0 M, 5 mL, 20 mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をCH₂Cl₂ (5 mL)中に溶解し；0℃へ冷却し、トリフルオロ酢酸(2.5 mL)で処理した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエン(3 × 20 mL)と共沸させ、真空下で乾燥させ、化合物151 (191 mg, 定量的収率)が白色固体として得られた。m/z = 537 (遊離アミンのM+1)。

化合物152：化合物151 (191 mg, 0.36 mmol)をCH₂Cl₂ (8 mL)中に溶解し、0℃へ冷却した。Et₃N (149μL, 1.07 mmol)およびPOCl₃ (50μL, 0.53 mmol)を連続的に添加した。混合物を0℃で15分間撹拌した。飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)を添加した。混合物を周囲温度で5分間撹拌し、次いでCH₂Cl₂ (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物152 (81 mg, 44%収率)が白色固体として得られた。m/z = 519 (M+1)。

化合物153：化合物152 (80 mg, 0.15 mmol)を室温でMeOH (2 mL)と混合した。ナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%溶液, 71μL, 0.31 mmol)を室温で添加した。混合物を55℃で2時間撹拌した。0℃へ冷却した後、10% NaH₂PO₄水溶液(20 mL)を添加した。混合物をEtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物153 (78 mg, 98%収率)をさらなる精製無しに次の工程へ運んだ。m/z = 519 (M+1)。

T65：化合物153 (78 mg, 0.15 mmol)をDMF (3 mL)中に溶解し、N₂下にて0℃へ冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(21 mg, 0.075 mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。ピリジン(49μL, 0.60 mmol)を添加した。混合物を60℃で4時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液(10 mL)、水(2 × 10 mL)および鹹水(20 mL)で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T65 (48 mg, 62%収率)が白色固体として得られた。

化合物154：THF (2 mL)中の4-アミノブタン酸メチル塩酸塩(133 mg, 0.86 mmol)の懸濁液へ、Et₃N (0.12 mL, 0.86 mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した後、THF (2 mL)中の化合物149 (200 mg, 0.43 mmol)の溶液を室温で添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(366 mg, 1.73 mmol)で処理し；室温でさらに4.5時間撹拌した。MeOH (4 mL)および水素化ホウ素ナトリウム(38 mg, 0.99 mmol)を連続的に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NaHCO₃水溶液(20 mL)を添加した。混合物をEtOAc (3 × 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(30 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物154 (227 mg, 93%収率)が白色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 565 (M+1)。

化合物155：トルエン(6 mL)中の化合物154 (227 mg, 0.4 mmol)をディーン・スターク装置で還流し、水を6.5時間除去した。完了後、トルエンをロタバップ下で除去し、混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって精製し、化合物155 (189 mg, 88%収率)が白色固体として得られた。m/z = 533 (M+1)。

化合物156：MeOH (3 mL)およびTHF (1 mL)中の化合物155 (189 mg, 0.35 mmol)の溶液を、室温でナトリウムメトキシド(MeOH中25 wt.%溶液, 162μL, 0.71 mmol)で処理した。混合物を55℃で2時間加熱し、次いで室温へ冷却した。混合物を10% NaH₂PO₄水溶液(20 mL)で処理し、EtOAc (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物156 (181 mg, 96%収率)が白色固体として得られ、これをさらなる精製無しに次の工程において使用した。m/z = 533 (M+1)。

T66：DMF (2 mL)中の化合物156 (181 mg, 0.33 mmol)を0℃へ冷却した。DMF (1 mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(47 mg, 0.165 mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。ピリジン(0.1 mL, 1.32 mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を室温へ冷却し；EtOAc (20 mL)で希釈し；1 N HCl水溶液(10 mL)、水(2 × 10 mL)および鹹水(20 mL)で連続的に洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50%アセトンで溶出)によって精製し、化合物T66 (125 mg, 71%収率)が白色フォームとして得られた。

T67：CH₂Cl₂ (2 mL)中の化合物137 (77 mg, 0.13 mmol)の混合物へ、2-フルオロ酢酸(15 mg, 0.19 mmol)、Et₃N (56μL, 0.40 mmol)、およびプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中≧50 wt.%, 0.12 mL, ≧0.20 mmol)を室温で連続的に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO₃水溶液(3 mL)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し；EtOAc (20 mL)で希釈し；飽和NaHCO₃ (2×10 mL)、1 N HCl水溶液(10 mL)、水(10 mL)および鹹水(5 mL)で連続的に洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50%アセトンで溶出)によって精製し、部分的に精製された生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-100% EtOAcで溶出)によって再び精製し、化合物T67 (32 mg, 45%収率)が白色固体として得られた。

実施例2：理論実施例
将来の研究は、C4位およびC17位にさらに他の修飾を有する化合物の合成を含む。合成されるこのような化合物の非限定的な例は、P3：

を含む。

理論実施例の提案される合成：
スキーム55

実施例3：一酸化窒素抑制データ
組織培養：マウスマクロファージ細胞株であるRAW 264.7をAmerican Type Culture Collection (Manassas VA)から入手し、10%加熱不活化ウシ胎仔血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシンが補われたRoswell Park Memorial Institute培地1640 (RPMI 1640)中で対数増殖期に維持した。細胞を培養し、5% CO₂下にて37℃で加湿インキュベーター内に維持した。細胞を2～4日ごとに継代培養した。すべての細胞培養用品をLife Technologies (Grand Island, NY)およびVWR (Radnor, PA)から入手した。

一酸化窒素抑制アッセイ：RAW 264.7細胞を、0.5%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシンが補われたRPMI 1640を用いて、1ウェル当たり200μLの総体積で、Falcon-96ウェル透明底プレート(Corning, NY)上へ、1ウェル当たり30,000細胞の濃度で、実験処理の1日前に播種した。翌日、1000xストックから段階希釈した化合物で細胞を前処理した。全ての化合物を、通常10mMストック溶液で、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解した。化合物を、続いて、DMSOおよびRPMI 1640中に希釈した。各ウェルは、0.1% DMSOの最終濃度を受けた。細胞を2時間前処理し、37℃でインキュベートし、続いて、1ウェル当たり20ng/mLのインターフェロンγ(R&D Systems, Minneapolis, MN)で24時間処理した。翌日、亜硝酸塩標準をRPMI 1640中に100μMから1.6μMまで段階希釈した。その後、50μLの細胞培養上清を、各ウェルから新しいFalcon-96ウェル透明底プレートへ移した。Promega’s Griess Detection Kit #G2930 (Madison, WI)を用いて亜硝酸塩を一酸化窒素の代用物として測定し、これは、移された細胞培養上清および標準の各ウェルへの50μLの提供されたスルファニルアミド溶液の添加、続いての暗所における室温での10分間インキュベーションを含む。次に、50μLの提供されたN-1-ナフチルエチレンジアミン二塩酸塩(NED)溶液をスルファニルアミド反応物へ添加し、暗所において室温で10分間インキュベートした。その後、エタノール蒸気を用いて気泡を除去し、波長を525nmに設定したSpectramax M2eプレートリーダーを用いて吸光度を測定した。生存率を、Roche (Basel, Switzerland)製のWST-1細胞増殖試薬を用いて評価した。一酸化窒素抑制アッセイのために培地を除去した後、15μLのWST-1試薬を細胞の各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカー上で短時間混合し、細胞を37℃で30～60分間インキュベートした。波長を440nmおよび700nmに設定したSpectramax M2eプレートリーダーを用いて吸光度を測定した。

インターフェロンγによって引き起こされる一酸化窒素放出の増加を抑制する化合物の能力について、各ウェルで生成された亜硝酸塩の絶対量を、線形回帰フィットを用いて亜硝酸塩標準から外挿した。次いで、すべての値をバックグラウンド補正し、DMSO-インターフェロンγ処理ウェルに対して正規化し、パーセント一酸化窒素としてプロットした。IC₅₀値を、ExcelおよびGraphPad Prism (San Diego, CA)を用いて計算した。データを表10に示す。

（表１０）一酸化窒素阻害

^a52回の試行の平均値；^b6回の試行の平均値；^c13回の試行の平均値；^d4回の試行の平均値；^e3回の試行の平均値；^f5回の試行の平均値；^g7回の試行の平均値；^h8回の試行の平均値；ⁱ 2回の試行の平均値。

実施例4：CYP3A4阻害データ
方法：いくつかの化合物を、1μMでのヒト肝臓ミクロソームにおけるCYP3A4(ミダゾラム)阻害について評価した。CYP3A4阻害を、Dierks et al. (Drug Metabolism Deposition, 29:23-29, 2001、これは参照により本明細書に組み入れられる)において一般的に記載されるようなインビトロアッセイを用いて試験した。0.1 mg/mLヒト肝臓ミクロソーム、基質としての5μMミダゾラム、および1μMの試験化合物を含む各サンプルを、37℃で10分間インキュベートした。インキュベーション後、代謝産物1-ヒドロキシミダゾラムをHPLC-MS/MSを用いて測定した。基質の代謝産物に対応するピーク面積を記録した。次いで、対照活性パーセントを、試験化合物の存在下で得られたピーク面積を試験化合物の非存在下で得られたピーク面積と比較することによって計算した。続いて、パーセント阻害を、各化合物について100からパーセント対照活性を差し引くことによって計算した。CYP3A4アッセイの結果を下記表11に示す。

（表１１）CYP3A4(ミダゾラム)阻害

実施例5：ルシフェラーゼレポーター活性化に対する効果
AREc32レポーター細胞株(ヒト乳がんMCF7細胞由来)をCXR Bioscience Limited (Dundee, UK)より入手し、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、および0.8mg/mlジェネティシン(G418)が補われたDMEM(低グルコース)中で培養した。この細胞株は、ラットGSTA2 ARE配列の8コピーの転写制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子が安定にトランスフェクトされている。

ルシフェラーゼレポーター活性化に対する本明細書に開示されるいくつかの化合物の効果を、AREc32レポーター細胞株において評価した(表9および表10を参照のこと)。この細胞株は、ヒト乳がんMCF-7細胞に由来し、Nrf2標的遺伝子であるラットGsta2遺伝子からの抗酸化応答エレメントの8コピーの転写制御下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子が安定にトランスフェクトされている(Frilling et al., 1990)。AREc32細胞を、1ウェル当たり20,000細胞で200μL培地中において黒色96ウェルプレートに播種した。播種の24時間後、細胞をビヒクル(DMSO)または試験化合物で0.03～1000nMの範囲の濃度で19時間処理した。培地を除去し、One-Gloルシフェラーゼアッセイ試薬および培養培地の1:1混合物100μLを各ウェルに添加した。室温で5分間インキュベートした後、発光シグナルをPHERAstarプレートリーダーで測定した。EC_2X値を、ExcelおよびGraphPad Prismソフトウェアを使用して決定した。ビヒクルで処理された細胞に対する各濃度の化合物で処理された細胞についての発光シグナルの倍増加を決定し、用量反応曲線を作成した。用量反応曲線を、非線形回帰分析を用いて適合させ、EC_2X値を外挿するために使用した。EC_2X値は、ビヒクル処理サンプル中のレベルよりも発光シグナルを2倍増加させるのに必要な試験化合物の濃度として定義される。

（表１２）AREc32 EC_2Xデータ

^a2回の試行の平均値；^b7回の試行の平均値；^c6回の試行の平均値；^d5回の試行の平均値；^e1回の試行の結果；^f4回の試行の平均値；^g3回の試行の平均値；^h22回の試行の平均値。

（表１３）比較化合物に対するAREc32 EC_2X

^a 直接比較による3つの反復実験からの比率の平均。

本明細書において開示および特許請求したすべての化合物、製剤、および方法を、本開示に照らして、過度の実験なしに実施および実行することができる。本発明の化合物、製剤、および方法を好ましい態様に関して説明してきたが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、これらの化合物、製剤、および方法、ならびに本明細書に記載の方法の段階または段階の順序に変動を適用することができることは、当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的にかつ生理学的に関連する特定の剤で、同一のまたは同様の結果を実現しながら、本明細書に記載の剤を代用することができることは明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそのような同様の代用物および修正は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神、範囲および概念内にあると見なされる。

参考文献
以下の参考文献は、本明細書に記載されるものを補足する例示的な手順上の詳細または他の詳細を提供する限りにおいて、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。

Claims

式：

の化合物であって、
式中、
R₁が、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、もしくは
-C(O)R₄であって、
R₄が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
前記-C(O)R₄
であるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂が、アルキル_(C≦8)もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
-NR_cR_dであって、
R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、
前記-NR_cR_d；または
-C(O)R₅であって、
R₅が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
前記-C(O)R₅
であるか；またはR₂およびR₁が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルであり；
R₃およびR₃’が、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり；かつ
R₆が、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である、
前記化合物；または
式：

の化合物であって、
式中、
R₁が、水素；または
アルキル_(C≦8)もしくは置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基
であるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂が、-NR_cR_dであって、R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、前記-NR_cR_dであるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルであり；
R₃およびR₃’が、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり；かつ
R₆が、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である、
前記化合物；
あるいは前記式のいずれかの薬学的に許容される塩。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁が、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、もしくは
-C(O)R₄であって、
R₄が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
前記-C(O)R₄
であるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂が、アルキル_(C≦8)もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
-NR_cR_dであって、
R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、
前記-NR_cR_d；または
-C(O)R₅であって、
R₅が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
前記-C(O)R
であるか；またはR₂およびR₁が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルであり；
R₃およびR₃’が、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり；かつ
R₆が、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である、
請求項1記載の化合物。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁が、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、もしくは
-C(O)R₄であって、
R₄が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
前記-C(O)R₄
であるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂が、アルキル_(C≦8)もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
-NR_cR_dであって、
R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、
前記-NR_cR_d；または
-C(O)R₅であって、
R₅が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
前記-C(O)R₅
であるか；またはR₂およびR₁が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルであり；かつ
R₆が、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である、
請求項1または請求項2に記載の化合物。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁が、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、もしくは
-C(O)R₄であって、
R₄が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
前記-C(O)R₄
であるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂が、アルキル_(C≦8)もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
-NR_cR_dであって、
R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、
前記-NR_cR_d；または
-C(O)R₅であって、
R₅が、水素；もしくは
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
前記-C(O)R₅
であるか；またはR₂およびR₁が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；かつ
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルである、
請求項1～3のいずれか一項記載の化合物。
または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁が、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基
であるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂が、-NR_cR_dであって、R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、前記-NR_cR_dであるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルであり；
R₃およびR₃’が、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり；かつ
R₆が、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である、
請求項1記載の化合物。
または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁が、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基
であるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂が、-NR_cR_dであって、R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、前記-NR_cR_dであるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくは3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イル；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
nは、0、1、2、または3であり；
R_aは、水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
原子aおよびb間の結合は、単結合または二重結合であり；
mは、0、1、2、または3であり；かつ
X₁は、-CH₂-、-O-、または
-N(R_b)-であって、R_bが水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)である、前記-N(R_b)-；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
pは、0または1であり；
qは、0または1であり；かつ
X₂は、-CH₂-、-O-、または、-N(R_e)-であって、R_eが水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、前記-N(R_e)-であり；
R₃およびR₃’が、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり；かつ
R₆が、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である、
請求項1または請求項5に記載の化合物。
または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁が、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基
であるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂が、-NR_cR_dであって、R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、前記-NR_cR_dであるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくは3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イル；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
nは、0、1、2、または3であり；
R_aは、水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
原子aおよびb間の結合は、単結合または二重結合であり；
mは、0、1、2、または3であり；かつ
X₁は、-CH₂-、-O-、または
-N(R_b)-であって、R_bが水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)である、前記-N(R_b)-；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
pは、0または1であり；
qは、0または1であり；かつ
X₂は、-CH₂-、-O-、または、-N(R_e)-であって、R_eは、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、前記-N(R_e)-であり；かつ
R₆が、水素、ヒドロキシ、もしくはアミノ；または
アシルオキシ_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
である、
請求項1、5、および6のいずれか一項記載の化合物。
または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
R₁が、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基
であるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっており；
R₂が、-NR_cR_dであって、R_cおよびR_dが、各々独立して、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、前記-NR_cR_dであるか；またはR₁およびR₂が、以下に定義されるとおり、一緒になっているか；または
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になった場合、N-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくは3-オキソ-1-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イル；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
nは、0、1、2、または3であり；
R_aは、水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
原子aおよびb間の結合は、単結合または二重結合であり；
mは、0、1、2、または3であり；かつ
X₁は、-CH₂-、-O-、または
-N(R_b)-であって、R_bが水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)である、前記-N(R_b)-；または
置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)
であり、さらにここで-NR₁R₂基は式：

のものであり、
ここで、
pは、0または1であり；
qは、0または1であり；かつ
X₂は、-CH₂-、-O-、または、-N(R_e)-であって、R_eが水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、もしくは一価アミノ保護基である、前記-N(R_e)-である、
請求項1および5～7のいずれか一項記載の化合物。
R₃が水素である、請求項1、2、5、および6のいずれか一項記載の化合物。
R₃がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、請求項1、2、5、および6のいずれか一項記載の化合物。
R₃がアルキル_(C≦8)である、請求項1、2、5、6、および10のいずれか一項記載の化合物。
R₃がメチルである、請求項1、2、5、6、10、および11のいずれか一項記載の化合物。
R₃’がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、請求項1、2、5、6、および9～12のいずれか一項記載の化合物。
R₃’がアルキル_(C≦8)である、請求項1、2、5、6、および9～13のいずれか一項記載の化合物。
R₃’がメチルである、請求項1、2、5、6、および9～14のいずれか一項記載の化合物。
R₆がヒドロキシである、請求項1～3、5～7、および9～15のいずれか一項記載の化合物。
R₆が水素である、請求項1～3、5～7、および9～15のいずれか一項記載の化合物。
R₁が、水素；または
アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、もしくは-C(O)R₄
であり、ここで、
R₄が、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
請求項1～4および9～17のいずれか一項記載の化合物。
R₁が、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、一価アミノ保護基、または-C(O)R₄であり、ここで、
R₄が、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
請求項1～4および9～17のいずれか一項記載の化合物。
R₁が、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₄であり、ここで、
R₄が、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
請求項1～4および9～17のいずれか一項記載の化合物。
R₁が、水素、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₄であり、ここで、
R₄が、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
請求項1～4および9～17のいずれか一項記載の化合物。
R₁が、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₄であり、ここで、
R₄が、水素；または
アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
請求項1～4および9～17のいずれか一項記載の化合物。
R₁が、水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₄であり、ここで、
R₄が、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
請求項1～4および9～17のいずれか一項記載の化合物。
R₁が、水素、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₄であり、ここで、
R₄が、水素；または
アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
請求項1～4および9～17のいずれか一項記載の化合物。
R₁が、水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)である、請求項1～18、20、22、および23のいずれか一項記載の化合物。
R₁が水素である、請求項1～18および20～25のいずれか一項記載の化合物。
R₁がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、請求項1～20、22、23、および25のいずれか一項記載の化合物。
R₁がアルキル_(C≦8)である、請求項1～20、22、23、25、および27のいずれか一項記載の化合物。
R₁がメチルである、請求項1～20、22、23、25、27、および28のいずれか一項記載の化合物。
R₁が一価アミノ保護基である、請求項1～19のいずれか一項記載の化合物。
R₁がtert-ブチルオキシカルボニルである、請求項1～19および30のいずれか一項記載の化合物。
R₂が、置換アルキル_(C≦8)または-C(O)R₅であり、ここで、
R₅が、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
請求項1～4および9～29のいずれか一項記載の化合物。
R₂が、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₅であり、ここで、
R₅が、水素；または
アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
請求項1～4および9～29のいずれか一項記載の化合物。
R₂が、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₅であり、ここで、
R₅が、水素；または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
請求項1～4および9～29のいずれか一項記載の化合物。
R₂が、置換アルキル_(C≦8)、または-C(O)R₅であり、ここで、
R₅が、水素；または
アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、ジアルキルアミノ_(C≦8)、シクロアルキル_(C≦8)、シクロアルコキシ_(C≦8)、シクロアルキルアミノ_(C≦8)、ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれか1つの置換型
である、
請求項1～4および9～29のいずれか一項記載の化合物。
R₂がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～29、33、および34のいずれか一項記載の化合物。
R₂がアルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～29、33、34、および36のいずれか一項記載の化合物。
R₂がメチルである、請求項1～4、9～29、33、34、36、および37のいずれか一項記載の化合物。
R₂が置換アルキル_(C≦8)である、請求項1～4および9～36のいずれか一項記載の化合物。
R₂が1-ヒドロキシエタ-2-イルである、請求項1～4、9～36、および39のいずれか一項記載の化合物。
R_cが水素である、請求項1～31のいずれか一項記載の化合物。
R_cが一価アミノ保護基である、請求項1～31のいずれか一項記載の化合物。
R_cがtert-ブチルオキシカルボニルである、請求項1～31および42のいずれか一項記載の化合物。
R_cがアシル_(C≦8)または置換アシル_(C≦8)である、請求項1～31のいずれか一項記載の化合物。
R_cが置換アシル_(C≦8)である、請求項1～31および44のいずれか一項記載の化合物。
R_cがトリフルオロアセチルである、請求項1～31、44、および45のいずれか一項記載の化合物。
R_dが水素である、請求項1～31記載の化合物。
R₄がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～21、23、および32～40のいずれか一項記載の化合物。
R₄がアルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～21、23、32～40、および48のいずれか一項記載の化合物。
R₄がメチルまたはエチルである、請求項1～4、9～21、23、32～40、48、および49のいずれか一項記載の化合物。
R₄がメチルであり、さらにここで前記メチルが実質的にトリジュウテリオメチルである、請求項50記載の化合物。
3つの位置の各々における重水素の同位体濃縮が90%より大きい、請求項51記載の化合物。
R₄が置換アルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～24、32～40、および48のいずれか一項記載の化合物。
R₄が、1,1-ジフルオロエタ-1-イル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルである、請求項1～4、9～24、32～40、48、および53のいずれか一項記載の化合物。
R₄がシクロアルキル_(C≦8)または置換シクロアルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～24、および32～40のいずれか一項記載の化合物。
R₄がシクロアルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～24、32～40、および55のいずれか一項記載の化合物。
R₄がシクロプロピルである、請求項1～4、9～24、32～40、55、および56のいずれか一項記載の化合物。
R₄がアルコキシ_(C≦8)または置換アルコキシ_(C≦8)である、請求項1～4、9～19、21～24、および32～40のいずれか一項記載の化合物。
R₄がアルコキシ_(C≦8)である、請求項1～4、9～19、21～24、32～40、および58のいずれか一項記載の化合物。
R₄がt-ブトキシである、請求項1～4、9～19、21～24、32～40、58、および59のいずれか一項記載の化合物。
R₄がアルキルアミノ_(C≦8)または置換アルキルアミノ_(C≦8)である、請求項1～4、9～22、および32～40のいずれか一項記載の化合物。
R₄がアルキルアミノ_(C≦8)である、請求項1～4、9～22、32～40、および61のいずれか一項記載の化合物。
R₄がメチルアミノである、請求項1～4、9～22、32～40、61、および62のいずれか一項記載の化合物。
R₄がアルケニル_(C≦8)または置換アルケニル_(C≦8)である、請求項1～4、9～24、および32～40のいずれか一項記載の化合物。
R₄がアルケニル_(C≦8)である、請求項1～4、9～24、32～40、および64のいずれか一項記載の化合物。
R₄がエテニルである、請求項1～4、9～24、32～40、64、および65のいずれか一項記載の化合物。
R₅がアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～24、32、34、および48～66のいずれか一項記載の化合物。
R₅がアルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～32、34、および48～67のいずれか一項記載の化合物。
R₅がメチルまたはエチルである、請求項1～4、9～32、34、および48～68のいずれか一項記載の化合物。
R₅がメチルであり、さらにここで前記メチルが実質的にトリジュウテリオメチルである、請求項69記載の化合物。
3つの位置の各々における重水素の同位体濃縮が90%より大きい、請求項70記載の化合物。
R₅が置換アルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～32、34、および48～67のいずれか一項記載の化合物。
R₅が、1,1-ジフルオロエタ-1-イル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルである、請求項1～4、9～32、34、48～67、および72のいずれか一項記載の化合物。
R₅がシクロアルキル_(C≦8)または置換シクロアルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～35、および48～66のいずれか一項記載の化合物。
R₅がシクロアルキル_(C≦8)である、請求項1～4、9～35、48～66、および74のいずれか一項記載の化合物。
R₅がシクロプロピルである、請求項1～4、9～35、48～66、74、および75のいずれか一項記載の化合物。
R₅がアルキルアミノ_(C≦8)または置換アルキルアミノ_(C≦8)である、請求項1～4、9～33、および48～66のいずれか一項記載の化合物。
R₅がアルキルアミノ_(C≦8)である、請求項1～4、9～33、48～66、および77のいずれか一項記載の化合物。
R₅がメチルアミノである、請求項1～4、9～33、48～66、77、および78のいずれか一項記載の化合物。
R₅がアルケニル_(C≦8)または置換アルケニル_(C≦8)である、請求項1～4、9～35、および48～66のいずれか一項記載の化合物。
R₅がアルケニル_(C≦8)である、請求項1～4、9～35、48～66、および80のいずれか一項記載の化合物。
R₅がエテニルである、請求項1～4、9～35、48～66、80、および81のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつN-ヘテロアリール_(C≦8)、置換N-ヘテロアリール_(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)、または置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、請求項1～17のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつN-ヘテロアリール_(C≦8)または置換N-ヘテロアリール_(C≦8)である、請求項1～17および83のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつN-ヘテロアリール_(C≦8)である、請求項1～17、83、および84のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつ3,5-ジメチルピラゾール-1-イル、トリアゾール-1-イル、4-メチルトリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル、ピラゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル、またはイミダゾール-1-イルである、請求項1～17および83～85のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつ置換N-ヘテロアリール_(C≦8)である、請求項1～17、83、および84のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつ4-メチルカルバモイル-トリアゾール-1-イル、4-(ヒドロキシメチル)トリアゾール-1-イル、4-(フルオロメチル)トリアゾール-1-イル、4-(ジフルオロメチル)トリアゾール-1-イル、5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル、または3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イルである、請求項1～17、83、84、および87のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつN-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)または置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、請求項1～17および83のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつN-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、請求項1～17、83、および89のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつオキサゾリジン-3-イル、アゼチジン-1-イル、または

である、請求項1～17、83、89、および90のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつ置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)である、請求項1～17、83、および89のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、イミダゾリジン-2-オン-1-イル、3-メチルイミダゾリジン-2-オン-1-イル、オキサゾリジン-2-オン-3-イル、アゼチジン-2-オン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、3-オキソアゼチジン-1-イル、3-オキソピラゾリジン-1-イル、5-オキソピラゾリジン-1-イル、3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、2-オキソオキサゾリジン-3-イル、2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル、4-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル、または4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イルである、請求項1～17、83、89、および92のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつ置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)であり、さらにここで-NR₁R₂基が、式：

のものであり、
式中、
nは、0、1、2、または3であり；
R_aは、水素、アルキル_(C≦5)、または置換アルキル_(C≦5)である、
請求項1～17、83、89、および92のいずれか一項記載の化合物。
nが0または1である、請求項6～17および94のいずれか一項記載の化合物。
nが0である、請求項6～17、94、および95のいずれか一項記載の化合物。
R_aが水素である、請求項6～17および94～96のいずれか一項記載の化合物。
-NR₁R₂基が、3-オキソピラゾリジン-1-イルまたは5-オキソピラゾリジン-1-イルである、請求項1～17、83、89、および94～96のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつ置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)であり、さらにここで-NR₁R₂基が、式：

のものであり、
式中、
原子aおよびb間の結合は、単結合または二重結合であり；
mは、0、1、2、または3であり；かつ
X₁は、-CH₂-、-O-、または、-N(R_b)-であって、R_bが、水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)である、前記-N(R_b)-である、
請求項1～17、83、および89のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、かつ置換N-ヘテロシクロアルキル_(C≦8)であり、さらにここで-NR₁R₂基が、式：

のものであり、
式中、
pは、0または1であり；
qは、0または1であり；かつ
X₂は、-CH₂-、-O-、または、-N(R_e)-であって、R_eが、水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)である、前記-N(R_e)-である、
請求項1～17、83、および89のいずれか一項記載の化合物。
原子aおよびb間の結合が単結合である、請求項6～17および99のいずれか一項記載の化合物。
原子aおよびb間の結合が二重結合である、請求項6～17および99のいずれか一項記載の化合物。
mが0または1である、請求項6～17および99のいずれか一項記載の化合物。
mが0である、請求項6～17、99、および101～103のいずれか一項記載の化合物。
X₁が-O-である、請求項6～17、99、および101～104のいずれか一項記載の化合物。
X₁が-N(R_b)-である、請求項6～17、99、および101～104のいずれか一項記載の化合物。
R_bが水素である、請求項6～17、99、101～104、および106のいずれか一項記載の化合物。
R_bがアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である、請求項6～17、99、101～104、および106のいずれか一項記載の化合物。
R_bがアルキル_(C≦8)である、請求項6～17、99、101～104、106、および108のいずれか一項記載の化合物。
R_bがメチルである、請求項6～17、99、101～104、106、108、および109のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂が、-NR₁R₂基の窒素原子と一緒になっており、ここで-NR₁R₂基が、3-オキソ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-2-イルである、請求項1～17のいずれか一項記載の化合物。
または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義される、請求項1～111のいずれか一項記載の化合物。
または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義される、請求項1～111のいずれか一項記載の化合物。
としてさらに定義される、請求項1～111および113のいずれか一項記載の化合物。
または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩としてさらに定義される、請求項1～111のいずれか一項記載の化合物。
式：

の化合物、または前記式のいずれかの薬学的に許容される塩。
(A)請求項1～116のいずれか一項記載の化合物；および
(B)賦形剤
を含む、薬学的組成物。
経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜内に、前立腺内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、腫瘍内に、臍帯内に、膣内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームによって、局所に、粘膜に、非経口的に、直腸に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所的に、経頬的に、経皮的に、膣に、クリームで、脂質組成物で、カテーテルによって、洗浄によって、持続注入によって、注入によって、吸入によって、注射によって、局所送達によって、または局所灌流によって投与するために製剤化されている、請求項117記載の薬学的組成物。
経口投与するために製剤化されている、請求項118記載の薬学的組成物。
注射によって投与するために製剤化されている、請求項118記載の薬学的組成物。
動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、または静脈内投与するために製剤化されている、請求項120記載の薬学的組成物。
局所的に投与するために製剤化されている、請求項118記載の薬学的組成物。
皮膚または眼へ局所投与するために製剤化されている、請求項122記載の薬学的組成物。
単位用量として製剤化されている、請求項117～123のいずれか一項記載の薬学的組成物。
その必要がある患者における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
薬学的有効量の請求項1～116のいずれか一項記載の化合物または請求項117～124のいずれか一項記載の薬学的組成物を、前記患者へ投与する工程を含む、前記方法。
疾患または障害の処置または予防における使用のための、請求項1～116のいずれか一項記載の化合物または請求項117～124のいずれか一項記載の薬学的組成物。
疾患または障害の処置用または予防用の医薬の調製のための、請求項1～116のいずれか一項記載の化合物または請求項117～124のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
前記患者が哺乳動物である、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
前記患者がヒトである、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
前記疾患または障害が、炎症におよび/または酸化ストレスに関連する状態である、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
前記疾患または障害ががんである、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
前記疾患または障害が心血管疾患である、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
前記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項132記載の方法、または請求項132記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項132記載の使用。
前記疾患または障害が自己免疫疾患である、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
前記自己免疫疾患が、クローン病、関節リウマチ、ループス、または乾癬である、請求項134記載の方法、または請求項134記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項134記載の使用。
前記疾患または障害が神経変性疾患である、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、またはハンチントン病である、請求項136記載の方法、または請求項136記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項136記載の使用。
前記疾患または障害が、慢性腎疾患、糖尿病、粘膜炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、敗血症、虚血再灌流障害、インフルエンザ、変形性関節症、骨粗鬆症、膵炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、悪液質、または移植片対宿主病である、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
前記疾患または障害が眼疾患である、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
前記眼疾患が、ぶどう膜炎、緑内障、黄斑変性症、または網膜症である、請求項139記載の方法、または請求項139記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項139記載の使用。
前記疾患または障害が神経精神性である、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
神経精神性疾患または障害が、統合失調症、うつ病、双極性障害、てんかん、外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、自閉症、または神経性食欲不振症である、請求項141記載の方法、または請求項141記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項141記載の使用。
前記疾患または障害がミトコンドリア機能不全に関連する、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
ミトコンドリア機能不全に関連する前記疾患または障害が、フリードライヒ運動失調症である、請求項143記載の方法、または請求項143記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項143記載の使用。
前記疾患または障害が慢性疼痛である、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
前記疾患または障害が神経障害性疼痛である、請求項125記載の方法、または請求項126記載の使用のための化合物もしくは薬学的組成物、または請求項127記載の使用。
その必要がある患者へ、前記患者の1つまたは複数の細胞内においてIFN-γ誘導性一酸化窒素産生の阻害を引き起こすために十分な量の請求項1～124記載の化合物または組成物を投与する工程を含む、一酸化窒素産生を阻害する方法。
一酸化窒素産生の阻害における使用のための、請求項1～116のいずれか一項記載の化合物または請求項117～124のいずれか一項記載の薬学的組成物。
一酸化窒素産生を阻害するための医薬の調製のための、請求項1～116のいずれか一項記載の化合物または請求項117～124のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。