CN102164941A - 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物 - Google Patents

抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供，但不限于具有下式的新的齐墩果酸衍生物：

Description

抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和C环的齐墩果酸衍生物
技术背景
本申请要求于2008年4月18日提出的美国临时申请号61/046,332和于2008年11月4日提出的美国临时申请号61/111，333的优先权，该两个申请的全部内容整体性的通过参考并入本文。
I.技术领域
本发明一般涉及生物学和医学领域。更加具体而言，其涉及用于治疗和预防疾病，如氧化应激和炎症相关的那些疾病的化合物和方法。
II.相关技术描述
许多严重的和顽固的人疾病与炎性过程失调有关，包括疾病例如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病，传统上它们不被视为炎性病。类似地，自身免疫病例如风湿性关节炎、狼疮、银屑病和多发性硬化涉及受累组织中的炎性过程的不适当和慢性活化，这源于免疫系统中的自身对非自身识别和应答机制的功能障碍。在神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎蛋白例如可诱导一氧化氮合酶(iNOS)水平的提高相关。
炎症的一个方面是炎症性前列腺素，例如前列腺素E的产生，前列腺素E的前体由环加氧酶(COX-2)产生。在发炎的组织中发现高水平的COX-2。由此，已知COX-2的抑制减少了炎症的许多症状，并且许多重要的抗炎性药物(例如布洛芬和塞来昔布)通过抑制COX-2活性起作用。然而，最近的研究已经证明，一类环戊烯酮前列腺素(例如15-脱氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的消退中起作用。COX-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，抑制COX-2可干扰炎症的完全消退，潜在地促进了活化免疫细胞在组织中的保留并且导致慢性的“smoldering”炎症。这种效果可能导致长时间阶段使用选择性COX-2抑制剂的患者中心血管病发病率增加。另一类重要的抗炎药皮质类固醇具有许多不良副作用并且常常不适于慢性使用。较新的基于蛋白质的药物，例如抗TNF单克隆抗体已经证明对于治疗某些自身免疫病如风湿性关节炎是有效的。然而，这些化合物必须通过注射施用，不是在所有的患者中有效并且可能具有严重的副作用。在许多严重形式的炎症中(例如脓毒病、急性胰腺炎)，目前的药物是无效的。此外，当前可得到的药物有代表性地不具有显著的抗氧化特性，并且不能有效减少与活性氧簇和相关分子如过氧亚硝酸盐过多产生相关的氧化应激。因此，急迫需要具有抗氧化和抗炎性特性的改善的治疗剂。
已经证明一系列合成的齐墩果酸三萜系化合物类似物是细胞炎性过程，例如在小鼠巨噬细胞中的可诱导一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2被IFN-γ的诱导的抑制剂。见Honda等(2000a)；Honda等(2000b)，和Honda等(2002)，它们全部通过参考并入本文。例如，其中之一2-氰基-3，12-二氧齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)当前在临床试验中用于多种炎症相关的病症，包括癌症和糖尿病肾病。这些分子的药理学是复杂的，因为已经证明它们影响多个蛋白质靶标的功能并且由此调整与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的若干个重要细胞信号途径(例如Dinkova-Kostova等，Ahmad等，2006；Ahmad等，2008；Liby等)的功能。鉴于已知齐墩果酸衍生物的生物学活性谱不同并且考虑到可以用具有强抗氧化和抗炎性效应的化合物治疗的疾病的广泛多样性，希望合成用于治疗或预防疾病的新候选物。
发明内容
本公开提供具有抗氧化和抗炎性特性的新化合物、其制造方法和其使用方法。由下面一般式或特定式涵盖的或特别命名的化合物在本申请中被称为“本发明的化合物”、“本公开的化合物”、“本齐墩果酸衍生物”。
在一些方面中，本公开提供了下式化合物：
其中：
Y是氰基、杂芳基(C≤12)、取代杂芳基(C≤12)或-C(O)Ra，此外其中Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、羟氨基、叠氮基、甲硅烷基或巯基；
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、烷基磺酰氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)、烷硫基(C≤12)、烯硫基(C≤12)、炔硫基(C≤12)、芳硫基(C≤12)、芳烷硫基(C≤12)、杂芳硫基(C≤12)、杂芳烷硫基(C≤12)、酰硫基(C≤12)、烷基铵(C≤12)、烷基锍(C≤12)、烷基甲硅烷基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；或
Ra包含氮原子，该氮原子还连接碳原子13和Rd形成：
Figure BPA00001278442600041
其中Rd是烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
Z是单键或双键、-O-或-NRe-，其中Re是氢、羟基、烷基(C≤8)或烷氧基(C≤8)；X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢或羟基；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R3是：
不存在的或氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至R3的氧原子是双键的部分时，则R3不存在，进一步的前提条件是当R3不存在时，则结合至R3的氧原子是双键的部分；
R4和R5各各独立地是烷基(C≤8)或取代烷基(C≤8)；
R6是氢、羟基或氧；
R7是氢或羟基；和
R8、R9、R10和R11各独立地是氢，羟基，烷基(C≤8)，取代烷基(C≤8)，烷氧基(C≤8)或取代烷氧基(C≤8)；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600051
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，此外其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、羟氨基、叠氮基或巯基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、烷基磺酰氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)、烷硫基(C≤12)、烯硫基(C≤12)、炔硫基(C≤12)、芳硫基(C≤12)、芳烷硫基(C≤12)、杂芳硫基(C≤12)、杂芳烷硫基(C≤12)、酰硫基(C≤12)、烷基铵(C≤12)、烷基锍(C≤12)、烷基甲硅烷基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢或羟基；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R3是：
不存在的或氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至R3的氧原子是双键的部分时，则R3不存在，进一步的前提条件是当R3不存在时，则结合至R3的氧原子是双键的部分；
R4和R5各独立地是烷基(C≤8)或取代烷基(C≤8)；和
R6和R7各独立地是氢或羟基；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600071
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，此外其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、叠氮基、巯基或甲硅烷基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢或羟基；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；和
R4是烷基(C≤8)或取代烷基(C≤8)；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600081
其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、炔氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、杂芳烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、二烷氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、炔基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂芳烷基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
X是ORb或NRbRc，其中Rb和Rc各独立地是：
氢或羟基；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；和
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600091
其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、炔氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、杂芳烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、二烷氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、炔基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂芳烷基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；和
R2是：
氰基或氟；或
氟烷基(C≤5)、烯基(C≤5)、炔基(C≤5)、杂芳基(C≤5)、酰基(C≤5)、酰氧基(C≤5)、酰胺基(C≤5)或者这些基团的任一的取代形式；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600101
其中Ra是：
氢、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、炔氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、杂芳烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、二烷氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、炔基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂芳烷基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
其中Ra是烷氧基(C1-4)、烷氨基(C1-4)、烷氧基氨基(C1-4)、二烷氨基(C2-4)或者这些基团的任一的取代形式；或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600112
其中Ra是烷基(C1-4)或芳烷氧基(C7-8)或这些基团任一个的取代形式；或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600113
其中Ra是氢、羟基、氨基、二甲氨基、甲基、甲氧基、甲氧基氨基、苄氧基或2，2，2-三氟乙氨基；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600121
其中Ra是氢、羟基、氨基、甲氧基或2，2，2-三氟乙氨基；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600122
其中Rd是烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600131
其中Y是杂芳基(C≤8)或取代杂芳基(C≤8)；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600132
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，此外其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、叠氮基、巯基或甲硅烷基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基-氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R3是：
不存在的或氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至R3的氧原子是双键的部分时，则R3不存在，进一步的前提条件是当R3不存在时，则结合至R3的氧原子是双键的部分；和
R4是烷基(C≤8)或取代烷基(C≤8)；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600141
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，其中
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、羟氨基、叠氮基或巯基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、烷基磺酰氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；和
R3是：
氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600151
其中：
X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；和
R4是烷基(C≤8)或取代烷基(C≤8)；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600161
其中：
X是ORb或NRbRc，其中Rb和Rc各独立地是：
氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；和
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600171
其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、叠氮基、巯基或甲硅烷基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；和
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些实施方案中，化合物进一步地定义为：
Figure BPA00001278442600181
其中Ra是：
氢、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤6)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤6)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、烷氨基(C≤6)、烷氧基氨基(C≤6)、烷氧基氨基(C≤6)、二烷氨基(C≤6)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤6)、杂芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤6)或者这些基团的任一的取代形式；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
在一些方面中，本公开提供下式化合物：
Figure BPA00001278442600182
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，其中
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、羟氨基、叠氮基或巯基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、烷基磺酰氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)、烷硫基(C≤12)、烯硫基(C≤12)、炔硫基(C≤12)、芳硫基(C≤12)、芳烷硫基(C≤12)、杂芳硫基(C≤12)、杂芳烷硫基(C≤12)、酰硫基(C≤12)、烷基铵(C≤12)、烷基锍(C≤12)、烷基甲硅烷基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；和
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
或其盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
在一些方面中，本公开提供下式化合物：
Figure BPA00001278442600201
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，其中
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、羟氨基、叠氮基或巯基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、烷基磺酰氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)、烷硫基(C≤12)、烯硫基(C≤12)、炔硫基(C≤12)、芳硫基(C≤12)、芳烷硫基(C≤12)、杂芳硫基(C≤12)、杂芳烷硫基(C≤12)、酰硫基(C≤12)、烷基铵(C≤12)、烷基锍(C≤12)、烷基甲硅烷基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；和
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R′是羟基、烷氧基(C≤12)、取代烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、取代芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、取代芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)或取代酰氧基(C≤12)；或其盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
在上面包含Z基的每一实施方案的变体中，Z可以是单键、-O-或-NH-。在上面包含X基的每一实施方案的变体中，X可以是ORb。在一些变体中，Rb不存在。在另外的变体中，Rb是氢。在另外的变体中，X可以是NRb。在一些变体中，Rb可以是羟基。在上面包含Y基的每一实施方案的变体中，Y可以是氰基或-C(O)Ra。在一些变体中，Ra可以是羟基。在一些变体中，Ra可以是烷氧基(C≤6)、芳氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式。在这些变体的一些中，Ra可以是烷氧基(C2-6)。在这些变体的一些中，Ra可以是烷氧基(C1-5)或取代烷氧基(C1-5)。在这些变体的一些中，Ra可以是烷氧基(C2-4)或取代烷氧基(C2-4)。在这些变体的一些中，Ra可以是烷氧基(C1-4)或取代烷氧基(C1-4)。在这些变体的一些中，Ra可以是烷氧基(C1-2)或取代烷氧基(C1-2)。例如，Ra可以是甲氧基。在一些变体中，Ra可以是氨基。在一些变体中，Ra可以是烷氨基(C1-6)、烷氧基氨基(C1-6)、芳基氨基(C1-8)、芳烷基氨基(C1-8)、二烷氨基(C2-8)或者这些基团的任一的取代形式。在这些变体的一些中，Ra可以是烷氨基(C2-6)或取代烷氨基(C2-6)。在这些变体的一些中，Ra可以是烷氨基(C3-6)。在一些变体中，Ra可以是烷氨基(C1-5)、二烷氨基(C2-6)或这些基团任一个的取代形式。在一些变体中，Ra可以是烷氨基(C2-4)、二烷氨基(C2-5)或这些基团任一个的取代形式。在一些变体中，Ra可以是烷氨基(C1-4)或取代烷氨基(C1-4)。在一些变体中，Ra可以是烷氨基(C1-3)。在这些变体的一些中，Ra可以是甲基氨基或乙基氨基。在这些变体的一些中，Ra可以是取代烷氨基(C1-3)。例如，Ra可以是2，2，2-三氟乙氨基。在这些变体的一些中，Ra可以是烷基(C1-5)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式。在这些变体的一些中，Ra可以是杂芳基(C1-8)或取代杂芳基(C1-8)。例如，其中Ra可以是咪唑基。在这些变体的一些中，Ra可以是-H。
在上面包含R1基的每一实施方案的变体中，R1可以是-H、-OH或-F。例如，R1可以是-H。在上面包含R2基的每一实施方案的变体中，R2可以是-CN。在一些变体中，R2可以是取代酰基(C1-3)，例如-C(＝O)NHS(＝O)2CH3。在一些变体中，R2是氟烷基(C≤8)。例如，R2可以是-CF3。在另外的变体中，R2不是氟烷基(C≤8)。
在上面包含R3基的每一实施方案的变体中，R3可以是氢或乙酰基。在另一变体中，R3可以不存在。在上面包含R4基的每一实施方案的变体中，R4可以是甲基或羟甲基。在上面包含R6、R7、R8或R9基的每一实施方案的变体中，R6、R7、R8或R9可以独立地是氢。在上面包含R10或R11基的每一实施方案的变体中，R10或R11可以独立地是甲基。在上面包含R′基的每一实施方案的变体中，R′可以是乙酰氧基或羟基。
在上面包含Rd基的每一实施方案的变体中，Rd可以是烷基(C1-5)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式。在一些变体中，Rd可以是烷基(C1-4)或其取代形式。在一些变体中，Rd可以是烷基(C1-3)或其取代形式。在一些变体中，Rd可以是烷基(C1-2)或其取代形式。
本发明提供的化合物的非限定性实例包括根据下面所示结构式的化合物以及其可药用盐。在某些实施方案中，这些化合物基本上没有它们的其它旋光异构体。
Figure BPA00001278442600231
Figure BPA00001278442600241
Figure BPA00001278442600251
本公开提供的特定化合物实例包括：
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸甲酯，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14aR，14bS)-11-氰基-10-羟基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-14-氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸甲酯，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2，8a-二腈，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-甲酰胺，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-甲酰基-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14R，14aR，14bS)-11-氰基-14-羟基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10-氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸甲酯，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-甲酰胺，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14R，14aR，14bS)-11-氰基-14-羟基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10-氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸2，2，2-三氟乙基酯，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-甲酰胺，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-N′-乙酰基-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-碳酰肼，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-N-(2，2，2-三氟乙基)二十二氢苉-4a-甲酰胺，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-8a-(2H-四唑-5-基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-8a-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-8a-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001278442600261
二唑-2-基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，和
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-8a-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-8a-乙酰基-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸苄酯，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-N，N，2，2，6a，6b，9，9，12a-九甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-甲酰胺，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-N-甲氧基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-甲酰胺
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-14-(肟基)-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10-氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸甲酯，
(4aR，6aR，6bS，8aS，12aR，15aR，15bR)-2-氰基-14-羟基-4，4，6a，6b，11，11，15b-七甲基-3-氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，14，15，15a，15b-二十氢二萘并[1，2-b：2′，1′-d]庚英(oxepine)-8a-羧酸甲酯，和
(4aR，6aR，6bS，8aS，12aR，12bR，15aR，15bR)-2-氰基-4，4，6a，6b，11，11，15b-七甲基-3，14-二氧-4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，15，15a，15b-二十氢-3H-二萘并[1，2-b：2′，1′-d]氮杂卓-8a-羧酸甲酯。
在一些实施方案中，本公开的化合物是可药用盐形式。在另外的实施方案中，本公开的化合物不是可药用盐形式。在一些实施方案中，本公开的化合物是水合物形式。在另外的实施方案中，本公开的化合物不是水合物形式。在一些实施方案中，本公开的化合物是溶剂化物形式。在另外的实施方案中，本公开的化合物不是溶剂化物形式。
在一些实施方案中，本公开的化合物可以是上面结构式的酯。酯可以，例如，源于结构式中羟基和生物素的羧酸基的缩合反应。在另外的实施方案中，本公开的化合物不是酯。
在一些实施方案中，本公开的化合物可以作为立体异构体混合物存在。在另外的实施方案中，本公开的化合物作为单一立体异构体存在。
在一些实施方案中，本公开的化合物可以是巨噬细胞中IFN-γ-诱导的一氧化二氮(NO)产生的抑制剂，例如，具有小于0.2-的IC50值。
本公开的其它一般方面考虑包含作为活性成分的本公开的化合物和可药用载体的药物组合物。组合物可适合通过例如选自下列的途径施用：经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、真皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、局部地、经黏膜、经口、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、经局部、经颊、经皮、经阴道、在乳剂内、在脂质组合物内、通过导管、通过灌洗、通过连续灌注、通过灌注、通过吸入、通过注射、通过局部递送、通过局部输注、直接浸浴靶细胞、或其任何组合。在特定的实施方案中，组合物可以配制成用于口服递送。在特定的实施方案中，组合物配制成硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、混悬剂、扁囊剂或酏剂。在某些实施方案中，软胶囊是明胶胶囊。某些组合物可以包含保护涂层，例如配制成用于口服递送的那些组合物。某些组合物还包含延缓吸收的试剂，例如配制成用于口服递送的那些组合物。某些组合物还可以包含增加溶解度或者分散性的试剂，例如配制成用于口服递送的那些组合物。某些组合物可包含本公开的化合物，其中化合物分散于脂质体、水包油型乳剂或油包水型乳剂中。
本公开的又一一般方面考虑治疗方法，包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物。受试者可以是，例如人。这些方法或本公开的任何其它方法还可以包括鉴定需要治疗的受试者。
本公开的另一方法考虑了治疗受试者中癌症的方法，包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物。癌症可以是任何类型的癌症，例如癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。其它类型的癌症包括膀胱、血液、骨、脑、乳腺、中枢神经系统、结肠、子宫内膜、食道、泌尿生殖道、头、喉、肝、肺、颈、卵巢、胰腺、前列腺、脾、小肠、大肠、胃或睾丸的癌症。在这些方法或任何其它方法中，受试者可以是灵长类动物。在这些方法或任何其它方法中，受试者可以是人。该方法或者任何其它方法还可以包含鉴定需要治疗的受试者。受试者可以具有癌症的家族史或者病史。在某些实施方案中，受试者具有癌症的症状。本发明的化合物可以通过本文所述的任何方法施用，例如局部地。在某些实施方案中，化合物通过直接的瘤内注射或者通过注射入肿瘤脉管系统内施用。在某些实施方案中，化合物可以全身性施用。在某些实施方案中，化合物可以静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮下或经口施用。
在关于治疗受试者中癌症的方法的某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物，药物有效量是0.1-1000mg/kg。在某些实施方案中，药物有效量以单次剂量/天施用。在某些实施方案中，药物有效量以两次或两次以上剂量/天施用。化合物可以在例如通过在离体清除过程中接触肿瘤细胞而施用。治疗方法可以包括下列方法中的任何一种或多种：a)在肿瘤细胞中诱导细胞毒性；b)杀死肿瘤细胞；c)诱导肿瘤细胞的凋亡d)诱导肿瘤细胞的分化；或e)抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞可以是任何类型的肿瘤细胞，例如白血病细胞。其它类型的细胞包括，例如，膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、胰癌细胞、胃癌细胞、睾丸癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、淋巴癌细胞、皮肤癌细胞、脑癌细胞、骨癌细胞或软组织癌细胞。
本公开还考虑了组合治疗疗法。例如，关于治疗受试者内癌症的方法，所述方法包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物，方法还可以包括选自下列的治疗：施用药物有效量的第二药物、放射疗法、基因疗法和手术。此类方法还可以包含(1)在肿瘤细胞与第二药物接触之前使肿瘤细胞与化合物接触，(2)在肿瘤细胞与化合物接触之前使肿瘤细胞与第二药物接触，或(3)同时使肿瘤细胞与化合物和第二药物接触。在某些实施方案中，第二药物可以是抗生素、抗炎药、抗肿瘤药、抗增生药、抗病毒药、免疫调节药或免疫抑制药。第二药物可以是烷基化剂、雄激素受体调节剂、细胞骨架破坏剂、雌激素受体调节剂、组蛋白-去乙酰化酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、拓扑异构酶抑制剂、或酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施方案中，第二药物是5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、9-顺式-视黄酸、放线菌素D、阿利维A酸(alitretinoin)、全反式视黄酸、安那霉素、阿西替尼、belinostat、贝伐单抗、蓓萨罗丁、博舒替尼、白消安、卡培他滨、碳铂、卡莫司汀、CD437、西地尼布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、多西他塞、多拉司他汀(dolastatin)-10、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素、表柔比星、埃罗替尼、表鬼臼毒素、表鬼臼毒素、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗、奥唑米星、六甲密胺、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、伊立替康、异维甲酸、伊沙匹隆、拉帕替尼、LBH589、罗莫司丁、氮芥、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、MS-275、来那替尼、尼罗替尼、亚硝基脲、草酸铂、紫杉醇、普卡霉素、丙卡巴肼、司马沙尼、司莫司汀、丁酸钠、苯乙酸钠、链脲佐菌素、辛二酰苯胺异羟肟酸、舒尼替尼、他莫昔芬、替尼泊苷、噻替派(thiopeta)、硫鸟嘌呤、拓扑替康、TRAIL、曲妥珠单抗、维甲酸、曲古抑菌素A、丙戊酸、戊柔比星、凡德他尼、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
还考虑了治疗或预防受试者中具有炎性成分的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物。疾病可以是例如，狼疮或风湿性关节炎。疾病可以是炎症性肠病，例如克隆病或溃疡性结肠炎。具有炎性成分的疾病可以是心血管病。具有炎性成分的疾病可以是糖尿病，例如1型或2型糖尿病。本公开的化合物还可以用于治疗糖尿病相关的并发症。此类并发症是本领域众所周知的并且包括，例如，肥胖、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病、肌坏死、视网膜病变和代谢综合征(X综合征)。具有炎性成分的疾病可以是皮肤疾病，例如银屑病、痤疮或特应性皮炎。本公开的化合物在治疗此类皮肤疾病的方法中的施用可以是例如局部或者口服。
具有炎性成分的疾病可以是代谢综合征(X综合征)。具有该综合征的患者表征为具有选择下列5中症状中的三种或更多种症状：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高的血压；和(5)升高的空腹血糖，如果患者还患有糖尿病，这可能在2型糖尿病的特征性范围内。这些症状中的每一种定义在the Third Report of the National Cholesterol EducationProgram Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III，or ATP III)，National Institutes ofHealth，2001，NIH Publication No.01-3670中，其通过参考并入本文。具有代谢综合征的患者，不论其是否具有或发展成显性糖尿病，具有发展成上面所列的、伴随2型糖尿病发生的大血管和微血管并发症的增加的危险，例如动脉粥样硬化和冠心病。
本公开的另一一般方法涉及治疗或预防受试者中心血管病的方法，包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物。心血管病可以是，例如，动脉粥样硬化、心肌病、先天性心脏病、充血性心力衰竭、心肌炎、风湿性心脏病、瓣膜病、冠状动脉病、心内膜炎或心肌梗死。对于此类方法还考虑组合治疗。例如，此类方法还可以包括施用药物有效量的第二药物。第二药物可以是，例如，降胆固醇药、降血脂药、钙通道阻滞剂、降压药或HMG-CoA还原酶抑制剂。第二药物的非限定性实例包括氨氯地平、阿司匹林、依泽替米贝、非洛地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平或尼群地平。第二药物的另外的非限定性实例包括阿替洛尔、布新洛尔、卡维地洛、可乐定、多沙唑嗪、吲哚拉明、拉贝洛尔、甲基多巴、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、酚苄明、酚妥拉明、吲哚洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、特拉唑嗪、噻吗洛尔或妥拉唑啉。第二药物可以是，例如他汀类，例如托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀。
还考虑了治疗或预防受试者中神经变性疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物。神经变性疾病可以例如选自帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化(MS)、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症。在特定的实施方案中，神经变性疾病是阿尔茨海默病。在特定的实施方案中，神经变性疾病是MS，例如原发进展型、复发-缓和型继发进展型或进展复发型MS。受试者可以是例如灵长类动物。受试者可以是人。
在治疗或预防受试者中神经变性疾病的方法的特别的实施方案中，所述方法包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物，所述治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元的脱髓鞘。在某些实施方案中，治疗抑制炎症性脱髓鞘。在某些实施方案中，治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元轴突的横断。在某些实施方案中，治疗抑制受试者脑或脊髓中神经突的横断。在某些实施方案中，治疗抑制受试者脑或脊髓中的神经元凋亡。在某些实施方案中，治疗刺激受试者脑或脊髓中神经元轴突的髓鞘再生。在某些实施方案中，治疗恢复MS发作后丧失的功能。在某些实施方案中，治疗预防新的MS发作。在某些实施方案中，治疗预防源于MS发作的残疾。
本公开的一个一般方面考虑了治疗或预防受试者中特征在于iNOS基因过表达的病症的方法，所述方法包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物。
本公开的另一一般方面考虑了抑制受试者细胞中IFN-γ-诱导的一氧化氮产生的方法，包括向所述受试者施用药物有效量的本公开的化合物。
本公开的又一一般方法考虑了治疗或预防受试者中特征在于COX-2基因过表达的病症的方法，包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物。
还考虑了治疗受试者中肾/肾脏疾病(RKD)的方法，包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物。见美国专利申请12/352,473，其整体性通过参考并入本文。RKD可以源自，例如，毒性损伤。毒性损伤可以源自，例如，显像剂或药物。药物可以是例如化学治疗剂。在某些实施方案中，RKD可以源自缺血/再灌注损伤。在某些实施方案中，RKD源自糖尿病或高血压。RKD可以源自自身免疫病。RKD可以进一步定义为慢性RKD或急性RKD。
在治疗受试者中肾/肾脏疾病(RKD)的某些方法中，所述方法包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物，受试者已经经历或者正在经历透析。在某些实施方案中，受试者已经经历肾移植或者是经历肾移植的候选者。受试者可以是灵长类动物。灵长类动物可以是人。该方法或者任何其它方法中的受试者可以是例如牛、马、狗、猫、猪、小鼠、大鼠或豚鼠。
本公开还考虑了用于改善受试者肾小球滤过率或肌酸酐清除率的方法，包括向受试者施用药物有效量的本公开化合物。
在一些实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗其病理学涉及氧化应激、炎症和/或炎症信号传导途径失调的疾病或病症的化合物。在一些变体中，疾病或病症可以表征为受累组织中可诱导一氧化氮合酶(iNOS)和/或可诱导环加氧酶(COX-2)的过表达。在一些变体中，疾病或病症可以表征为受累组织中活性氧类别(ROS)或活性氮类别(RNS)例如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮或过氧亚硝酸盐的过度产生。在一些变体中，疾病或病症表征为炎症性细胞因子或其它炎症相关蛋白质例如TNFα、IL-6、IL-1、IL-8、ICAM-1、VCAM-1和VEGF的过度产生。在一些实施方案中，此类疾病或病症可以涉及某些细胞的不良增殖，如在癌症(例如实体瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤和其它癌症)，纤维化相关的器官衰竭或过度的瘢痕增生的情况下。疾病或病症的非限定性实例包括：狼疮、风湿性关节炎、幼年型糖尿病、多发性硬化、银屑病和克罗恩病。另外的非限定性实例包括心血管病，例如动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌梗死、急性冠脉综合征、血管手术后再狭窄、高血压和脉管炎；神经变性或神经肌肉疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、ALS和肌营养不良；神经障碍例如癫痫和张力失常；神经精神病例如重性抑郁症、双向性精神障碍、外伤后应激障碍、精神分裂症、神经性食欲缺乏、ADHD和孤独症谱系障碍；视网膜疾病例如黄斑变性、糖尿病视网膜病变、青光眼和视网膜炎；慢性和急性疼痛综合征，包括炎症性疼痛和神经性疼痛；听力减退和耳鸣；糖尿病和糖尿病并发症，包括代谢综合征、糖尿病肾病、糖尿病神经病和糖尿病性溃疡；呼吸性疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和囊性纤维化；炎症性肠病；骨质疏松症、骨性关节炎和其他的骨和软骨变性疾病；急性或慢性器官衰竭包括肾衰竭、肝衰竭(包括肝硬化和肝炎)和胰腺炎；血栓性或出血性中风相关的缺血-再灌注损伤、蛛网膜下腔出血、脑血管痉挛、心肌梗死、休克或创伤；器官或组织移植并发症，包括急性或慢性移植失败或排斥和移植物抗宿主病；皮肤疾病，包括特应性皮炎和痤疮；脓毒病和脓毒性休克；感染相关的严重炎症，包括流行感冒相关的呼吸道炎症和上呼吸道感染；与癌症治疗，包括放射疗法或化学疗法相关的粘膜炎；和重度烧伤。
还考虑了合成本公开化合物的方法。在特定的实施方案中，此类方法可包括制造下式所定义靶标化合物的方法：
Figure BPA00001278442600331
其中Ra是烷氧基(C1-4)，包括将下式化合物与氧化剂在一组条件下反应形成靶标化合物：
Figure BPA00001278442600332
本公开还考虑了试剂盒，例如试剂盒包含：本公开的化合物；和说明书，所述说明书包含选自下列的一种或一种以上形式的信息：指示待施用化合物针对的疾病状态，化合物的储存信息，剂量信息和关于如何施用化合物的说明。试剂盒可以包含多个剂量形式的本公开化合物。
根据下面的详细描述，本公开的其它目标、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和指出本发明具体实施方案的具体实施例仅以例证方式给出，因为对于本领域技术人员而言，根据该详细描述处于本发明精神和范围内的多种改变和修改会变得显而易见。请注意，只因为特定化合物归于一特定通式并不意味着它不能归于另一通式。
附图说明
下列附图构成了本说明书的部分，并且包含附图是为了进一步例证本公开的某些方面。通过参照这些附图之一结合本文所给出的特定实施方案的详细描述可以更好地理解发明。
图1-8和32-34。NO产生的抑制。RAW264.7巨噬细胞以DMSO或不同浓度药物(nM)预处理2小时，然后以20ng/ml IFNγ处理24小时。使用Griess试剂系统测定培养基中的NO浓度；使用WST-1试剂测定细胞生存力。
图9。COX-2诱导的阻抑。RAW264.7细胞以指示的化合物预处理2小时，随后以10ng/ml IFNγ刺激24小时。通过免疫印迹测定COX-2蛋白质水平。肌动蛋白用作上样对照。RTA 402和RTA 404指比较化合物402和404(见实施例1)。
图10-12。IL-6所诱导的STAT3磷酸化的抑制。HeLa细胞以标明的化合物和浓度处理6小时，随后以20ng/ml IL-6刺激15分钟。磷酸化的STAT3和总STAT3水平通过免疫印迹测定。化合物402-52和402-53是比较化合物(见实施例1)。
图13。IL-6所诱导的STAT3磷酸化的阻抑。HeLa细胞以DMSO或2μM的标明化合物处理6小时，随后以20ng/ml IL-6刺激15分钟。磷酸化的STAT3和总STAT3水平通过免疫印迹测定。化合物402-54、402-55和402-56是比较化合物(见实施例1)。
图14。TNFα-诱导的IκBα降解的抑制。HeLa细胞以标明的化合物和浓度处理6小时，随后以20ng/ml TNFα刺激15分钟。以抗IκBα和肌动蛋白的抗体分析裂解液。
图15和16。NFκB活化的抑制。HeLa细胞以pNF-κB-Luc(诱导型)和pRL-TK(组成型)报告基因质粒转染。24小时后，细胞以标明的化合物预处理2小时。DMSO用作运载体对照。在预处理之后，细胞以20ng/ml TNFα刺激3小时。报告基因活性使用DualGlo萤光素酶报告基因测定法测定并且pNF-κB萤光素酶活性针对pRL-TK萤光素酶活性标准化。显示了相对于非刺激(-TNFα)样品的平均萤光素酶活性的诱导倍数。误差线表示6个样品平均值的SD。
图17-20。HO-1的诱导。MDA-MB-435人黑素瘤细胞以运载体(DMSO)或标明的化合物和浓度处理16小时。HO-1mRNA水平使用qPCR定量并且相对于平行运行的DMSO处理样品标准化。数值是复孔的平均值。
图21。HO-1、TrxR1和γ-GCS的诱导。MDA-MB-435人黑素瘤细胞以运载体(DMSO)或标明的化合物和浓度处理16小时。HO-1、硫氧还蛋白还原酶-1(TrxR1)和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)mRNA水平使用qPCR定量并且相对于平行运行的DSMO处理样品标准化。数值是复孔的平均值。
图22。TrxR1的诱导。MDA-MB-435人黑素瘤细胞以运载体(DMSO)或标明的化合物和浓度处理16小时。硫氧还蛋白还原酶-1(TrxR1)mRNA水平使用qPCR定量并且相对于平行运行的DSMO处理样品标准化。数值是复孔的平均值。化合物401、402-19和402-53是比较化合物(见实施例1)。与图25的结果的比较表明，为了达到以不饱和对应化合物402和404所见的效果需要更高浓度的402-02和404-02。
图23。γ-GCS的诱导。MDA-MB-435人黑素瘤细胞以运载体(DMSO)或标明的化合物和浓度处理16小时。γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)mRNA水平使用qPCR定量并且相对于平行运行的DSMO处理样品标准化。数值是复孔的平均值。与图26的结果的比较表明，为了达到以不饱和对应化合物402和404所见的效果需要更高浓度的402-02和404-02。
图24。铁蛋白重链的诱导。MDA-MB-435人黑素瘤细胞以运载体(DMSO)或标明的化合物和浓度处理16小时。铁蛋白重链mRNA水平使用qPCR定量并且相对于平行运行的DSMO处理样品标准化。数值是复孔的平均值。与图27的结果的比较表明，为了达到以不饱和对应化合物402和404所见的效果需要更高浓度的402-02和404-02。
图25。TrxR1的诱导。MDA-MB-435人黑素瘤细胞以运载体(DMSO)或标明的化合物和浓度处理16小时。硫氧还蛋白还原酶-1(TrxR1)mRNA水平使用qPCR定量并且相对于平行运行的DSMO处理样品标准化。数值是复孔的平均值。与图22的结果的比较表明，为了达到以不饱和对应化合物402和404所见的效果需要更高浓度的402-02和404-02。
图26。γ-GCS的诱导。MDA-MB-435人黑素瘤细胞以运载体(DMSO)或标明的化合物和浓度处理16小时。γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)mRNA水平使用qPCR定量并且相对于平行运行的DSMO处理样品标准化。数值是复孔的平均值。与图23的结果的比较表明，为了达到以不饱和对应化合物402和404所见的效果需要更高浓度的402-02和404-02。
图27。铁蛋白重链的诱导。MDA-MB-435人黑素瘤细胞以运载体(DMSO)或标明的化合物和浓度处理16小时。铁蛋白重链mRNA水平使用qPCR定量并且相对于平行运行的DSMO处理样品标准化。数值是复孔的平均值。与图24的结果的比较表明，为了达到以不饱和对应化合物402和404所见的效果需要更高浓度的402-02和404-02。
图28-在小鼠脑中以比CDDO-EA(TP-319)更高的水平检测到CDDO-TFEA(TP-500)。CD-1小鼠以200或400mg/kg喂食TP-319或TP-500达3.5天，并且小鼠脑中TP水平通过LC/MS分析。TP-319和TP-500的结构示于下面。
图29A和B-来自化合物401(图29A)对401-02(图29B)的头至头毒性研究的重量变化数据。在14天的小鼠研究中评价化合物的毒性。每一化合物在芝麻油中配制并且每天通过口服强饲10、50、100或250mg/kg的剂量施用(每组中n＝4)。
图30A和B-来自化合物402(图30A)对402-02(图30B)的头至头毒性研究的重量变化数据。在14天的小鼠研究中评价化合物的毒性。每一化合物在芝麻油中配制并且每天通过口服强饲10、50、100或250mg/kg的剂量施用(每组中n＝4)。
图31A和B-来自化合物404(图31A)对404-02(图31B)的头至头毒性研究的重量变化数据。在14天的小鼠研究中评价化合物的毒性。每一化合物在芝麻油中配制并且每天通过口服强饲10、50、100或250mg/kg的剂量施用(每组中n＝4)。
例证性实施方案的描述
本文所公开的是例如具有抗氧化和抗炎性特性的新化合物、其制造方法和其使用方法，包括用于治疗和/或预防疾病的方法。
I.定义
如本文所使用，“氢”意思是指-H；“羟基”意思是指-OH；“氧”意思是指＝O；“卤素”意思是独立地指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意思是指-NH2(见下面对于包含术语氨基的基团，例如烷氨基的定义)；“羟氨基”意思是指-NHOH；“硝基”意思是指-NO2；亚氨基意思是指＝NH(见下面对于包含术语亚氨基的基团，例如烷氨基的定义)；“氰基”意思是指-CN；“叠氮基”意思是指-N3；“巯基”意思是指-SH；“硫”意思是指＝S；“磺酰胺基”意思是指-NHS(O)2-(见下面对于包含术语磺酰胺基的基团例如烷基磺酰胺基的定义)；“磺酰”意思是指-S(O)2-(见下面对于包含术语磺酰的基团，例如烷基磺酰的定义)；和“甲硅烷基”意思是指-SiH3(见下面对于包含术语甲硅烷基的基团，例如烷基甲硅烷基的定义)。
对于下面的基团，下列的括弧下标进一步定义如下：“(Cn)”定义为基团中碳原子的确切数量(n)。“(C≤n)”定义为基团中可以存在的碳原子的最大数量(n)，照这样碳原子最小数量至少是一，但除此之外可以是对于所述基团的尽可能小的数量。例如应当理解基团“烯基(C≤8)”中碳原子的最小数量是2。例如，“烷氧基(C≤10)”命名为具有从1至10个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者可从其中导出的任何范围(例如3-10个碳原子))的那些烷氧基。(Cn-n′)定义了基团中碳原子的最小值(n)和最大值(n′)。类似地，“烷基(C2-10)”命名为具有从2至10个碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者可从其中导出的任何范围(例如3-10碳原子))的那些烷基。
术语“烷基”，当在无“取代”修饰中使用时指具有作为连接点的饱和碳原子的非芳香族单价基，其为线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构、无碳-碳双键或三键，并且无碳和氢之外的其他原子。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr)、-CH(CH3)2(iso-Pr)、-CH(CH2)2(环丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基)、-CH2C(CH3)3(新戊基)、环丁基、环戊基、环己基和环己基甲基是烷基的非限定性实例。术语“取代烷基”指具有作为连接点的饱和碳原子的非芳香族单价基，其为线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构、无碳-碳双键或三键，并且至少一个原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。下列基团是取代烷基的非限定性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2SH、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)H、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CF3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2Cl、-CH2CH2OH、-CH2CF3、-CH2CH2OC(O)CH3、-CH2CH2NHCO2C(CH3)3和-CH2Si(CH3)3。
术语“烷二基”，当不与修饰语“取代”一起使用时指非芳香族二价基，其中烷二基以两个σ-键连接，具有与作为连接点的一个或两个饱和碳原子，其为线性的或分支的、环状的、循环或非循环有环或无环的结构，无碳-碳双键或三键，并且无碳和氢之外的其它原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-和
Figure BPA00001278442600371
是烷二基的非限定性实例。术语“取代烷二基”指非芳香族单价基，其中炔二基以两个σ-键联机连接，具有作为连接点的一个或两个饱和碳原子，其为线性的或分支的、环状的、循环或非循环有环或无环的结构，无碳-碳双键或三键，并且至少一个原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。下列基团是取代烷二基的非限定性实例：-CH(F)-、-CF2-、-CH(Cl)-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)-和-CH2CH(Cl)-。
术语“烯基”，当不与修饰语“取代”一起使用时指具有作为连接点的非芳香族碳原子的单价基，其为线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键，并且无碳和氢之外的其它原子。烯基的非限定性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CH-C6H5。术语“取代烯基”指具有作为连接点的非芳香族碳原子的单价基，具有至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键，线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，并且至少一个原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是取代烯基的非限定性实例。
术语“烯二基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指非芳香族二价基，其中烯二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个碳原子，为线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键，并且无碳和氢之外的其它原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-和
Figure BPA00001278442600381
是烯二基的非限定性实例。术语“取代烯二基”指非芳香族二价基，其中烯二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个碳原子，为线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键，并且至少一个原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。下列基团是取代烯二基的非限定性实例：-CF＝CH-、-C(OH)＝CH-和-CH2CH＝C(Cl)-。
术语“炔基”，当不与修饰语“取代”一起使用时指具有作为连接点的非芳香族碳原子的单价基，具有线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，至少一个碳-碳三键，并且无碳和氢之外的其它原子。基团-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CC6H5和-CH2C≡CCH3是炔基的非限定性实例。术语“取代炔基”指具有作为连接点的非芳香族碳原子的单价基，并且具有至少一个碳-碳三键，为线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，并且至少一个原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。基团-C≡CSi(CH3)3是取代炔基的非限定性实例。
术语“炔二基”，当不与修饰语“取代”一起使用时指非芳香族二价基，其中炔二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个碳原子，具有线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，至少一个碳-碳三键，并且无碳和氢之外的其它原子。基团-C≡C-、-C≡CCH2-和-C≡CCH(CH3)-是炔二基的非限定性实例。术语“取代炔二基”指非芳香族二价基，其中炔二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个碳原子，具有线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，至少一个碳-碳三键，并且至少一个原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。基团-C≡CCFH-和-C≡CHCH(Cl)-是取代炔二基的非限定性实例。
术语“芳基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指具有作为连接点的芳香族碳原子的单价基，所述碳原子形成六元芳环结构的部分，其中环原子全部是碳，并且其中单价基不包含碳和氢之外的其它原子。芳基的非限定性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、-C6H4CH2CH2CH3(丙基苯基)、-C6H4CH(CH3)2、-C6H4CH(CH2)2、-C6H3(CH3)CH2CH3(甲基乙基苯基)、-C6H4CH＝CH2(乙烯基苯基)、-C6H4CH＝CHCH3、-C6H4C≡CH、-C6H4C≡CCH3、萘基和从联苯衍生的单价基。术语“取代芳基”指具有作为连接点的芳香族碳原子的单价基，所述碳原子构成六元芳环结构的部分，其中环原子全部是碳，并且其中单价基还具有至少一个独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S的原子。取代芳基的非限定性实例包括基团：-C6H4F、-C6H4Cl、-C6H4Br、-C6H4I、-C6H4OH、-C6H4OCH3、-C6H4OCH2CH3、-C6H4OC(O)CH3、-C6H4NH2、-C6H4NHCH3、-C6H4N(CH3)2、-C6H4CH2OH、-C6H4CH2OC(O)CH3、-C6H4CH2NH2、-C6H4CF3、-C6H4CN、-C6H4CHO、-C6H4CHO、-C6H4C(O)CH3、-C6H4C(O)C6H5、-C6H4CO2H、-C6H4CO2CH3、-C6H4CONH2、-C6H4CONHCH3和-C6H4CON(CH3)2。
术语“芳二基(arenediyl)”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指二价基，其中芳二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个芳香族碳原子，所述碳原子构成一个或一个以上六元芳环结构的部分，其中环原子全部是碳，并且其中单价基不包含碳和氢之外的其它原子。芳二基的非限定性实例包括：
Figure BPA00001278442600391
术语“取代芳二基”指二价基，其中芳二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个芳香族碳原子，所述碳原子构成一个或一个以上六元芳环结构的部分，其中环原子全部是碳，并且其中二价基还具有至少一个独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S的原子。
术语“芳烷基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指单价基-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基每一个以与上面所提供的定义相一致的方式使用。芳烷基的非限定性实例是：苯基甲基(苄基，Bn)、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、茚基和2，3-二氢-茚基，前提条件是茚基和2，3-二氢-茚基是在每一情况下连接点是饱和碳原子之一的目前仅有的芳烷基实例。当术语“芳烷基”“取代”修饰语一起使用时，烷二基和芳基中的任一个或者两者被取代。取代芳烷基的非限定性实例是：(3-氯苯基)-甲基、2-氧-2-苯基-乙基(苯基羰基甲基)、2-氯-2-苯基-乙基、其中连接点是饱和碳原子之一的苯并二氢吡喃基，和其中连接点是饱和原子之一的四氢喹啉基。
术语“杂芳基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指具有作为连接点的芳香族碳原子或氮原子的单价基，所述碳原子或氮原子构成芳环结构的部分，其中至少环原子之一是氮、氧或硫，并且其中单价基不包含碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫之外的其它原子。芳基的非限定性实例包括吖啶基、呋喃基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲哚基、咪唑啉基、甲基吡啶基、
Figure BPA00001278442600401
唑基、苯基咪唑基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、噻吩基、三嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并三嗪基、吡咯并咪唑基、苯并吡喃基(其中连接点是芳香族原子之一)和苯并二氢吡喃基(其中连接点是芳香族原子之一)。术语“取代杂芳基”指具有作为连接点的芳香族碳原子或氮原子的单价基，所述碳原子或氮原子构成芳环结构的部分，其中至少环原子之一是氮、氧或硫，并且其中单价基还具有至少一个独立地选自非芳香族氮、非芳香族氧、非芳香族硫、F、Cl、Br、I、Si和P的原子。
术语“杂芳二基(heteroarenediyl)”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指二价基，其中杂芳二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的芳香族碳原子或氮原子，所述碳原子或氮原子两个芳香族原子作为连接点，所述碳原子构成一个或一个以上六元芳环结构的部分，其中环原子全部是碳，并且其中单价基不包含碳和氢之外的原子。杂芳二基的非限定性实例包括：
Figure BPA00001278442600402
术语“取代杂芳二基”指二价基，其中杂芳二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个芳香族碳原子，所述碳原子构成一个或一个以上六元芳环结构的部分，其中环原子全部是碳，并且其中二价基还具有至少一个独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S的原子。
术语“杂芳烷基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指单价基-烷二基-杂芳基，其中术语烷二基和杂芳基每一个以与上面所提供的定义相一致的方式使用。芳烷基的非限定性实例是：吡啶基甲基和噻吩基甲基。当术语“杂芳烷基”与“取代”修饰语一起使用时，烷二基和杂芳基中任一个或两者被取代。
术语“酰基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指具有作为连节点的羰基碳原子的单价基，还具有线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，除了羰基的氧原子之外不具有除碳或氢之外的原子。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)C6H4CH2CH3、-COC6H3(CH3)2和-C(O)CH2C6H5是酰基的非限定性实例。因此，术语“酰基”包含，但不限于时常称作“烷基羰基”和“芳基羰基”的基团。术语“取代酰基”指具有作为连接点的羰基碳原子的单价基，还具有线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，除了羰基氧之外，还具有至少一个独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S的原子。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3、-CO2C6H5、-CO2CH(CH3)2、-CO2CH(CH2)2、-C(O)NH2(氨基甲酰基)、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH(CH2)2、-CON(CH3)2、-CONHCH2CF3、-CO-吡啶基、-CO-咪唑基和-C(O)N3是取代酰基的非限定性实例。术语“取代酰基”包含，但不限于“杂芳基羰基”。
术语“亚烷基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指二价基＝CRR′，其中亚烷基以一个σ-键和一个π-键连接，其中R和R′独立地是氢、烷基，或者R和R′一起代表烷二基。亚烷基的非限定性实例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)和＝C(CH3)2。术语“取代亚烷基”指基团＝CRR′，其中亚烷基以一个σ-键和一个π-键连接，其中R和R′独立地是氢、烷基、取代烷基，或者R和R′一起代表取代烷二基，前提条件是R和R′中任一个是取代烷基或R和R′一起代表取代烷二基。
术语“烷氧基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指基团-OR，其中R是烷基，如上面对该术语的定义那样。烷氧基的非限定性实例包括：-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2)2、-O-环戊基和-O-环己基。术语“取代烷氧基”指基团-OR，其中R是取代烷基，如上面对该术语的定义那样。例如，-OCH2CF3是取代烷氧基。
类似地，术语“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂芳烷氧基”和“酰氧基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指定义为-OR的基团，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基，如上面对那些术语的定义那样。当术语烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基和酰氧基中任何基团通过“取代”修饰时，其指基团-OR，其中R分别是取代烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基。
术语“烷氨基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指基团-NHR，其中R是烷基，如上面对该术语的定义那样。烷氨基的非限定性实例包括：-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH(CH2)2、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NH-环戊基和-NH-环己基。术语“取代烷氨基”指基团-NHR，其中R是取代烷基，如上面对该术语的定义那样。例如，-NHCH2CF3是取代烷氨基。
术语“二烷氨基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指基团-NRR′，其中R和R′可以是相同的或不同的烷基，或者R和R′可以一起代表具有两个或者两个以上饱和碳原子并且其中至少两个饱和碳原子连接至氮原子的烷二基。二烷氨基的非限定性实例包括：-NHC(CH3)3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、N-吡咯烷基和N-哌啶基。术语“取代二烷氨基”指基团-NRR′，其中R和R′可以是相同的或不同的取代烷基，R或R′之一是烷基并且另一个是取代烷基，或者R和R′可以一起代表具有两个或者两个以上饱和碳原子并且其中至少两个饱和碳原子连接至氮原子的取代烷二基。
术语“烷氧基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂芳烷基氨基”和“烷基磺酰氨基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指定义为-NHR的基团，其中R分别是烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和烷基磺酰，如上面对那些术语的定义那样。芳基氨基的非限定性实例是-NHC6H5。当术语烷氧基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基和烷基磺酰氨基中任何基团通过“取代”修饰时，其指基团-NHR，其中R分别是取代烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和烷基磺酰基。
术语“酰胺基”(酰基氨基)，当不与修饰语“取代”一起使用时，指基团-NHR，其中R是酰基，如上面对该术语的定义那样。酰基氨基的非限定性实例是-NHC(O)CH3。当术语酰胺基与“取代”修饰语一起使用时，指定义为-NHR的基团，其中R是取代酰基，如上面对该术语的定义那样。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是取代酰胺基的非限定性实例。
术语“烷基亚氨基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指基团＝NR，其中烷基亚氨基以一个σ-键和一个π-键连接，其中R是烷基，如上面对该术语的定义那样。烷基亚氨基的非限定性实例包括：＝NCH3、＝NCH2CH3和＝N-环己基。术语“取代烷基亚氨基”指基团＝NR，其中烷基亚氨基以一个σ-键和一个π-键连接，其中R是取代烷基，如上面对该术语的定义那样。例如，＝NCH2CF3是取代烷基亚氨基。
类似地，术语“烯基亚氨基”、“炔基亚氨基”、“芳基亚氨基”、“芳烷基亚氨基”、“杂芳基亚氨基”、“杂芳烷基亚氨基”和“酰基亚氨基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指定义为＝NR的基团，其中烷基亚氨基以一个σ-键和一个π-键连接，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基，如上面对那些术语的定义那样。当术语烯基亚氨基、炔基亚氨基、芳基亚氨基、芳烷基亚氨基和酰基亚氨基中任何基团通过“取代”修饰时，其指基团＝NR，其中烷基亚氨基以一个σ-键和一个π-键连接，其中R分别是取代烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基。
术语“氟烷基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指烷基，如上面对该术语的定义那样，其中一个或一个以上的氟已经被氢取代。基团-CH2F、-CF3和-CH2CF3是氟烷基的非限定性实例。术语“取代氟烷基”指具有作为连接点的饱和碳原子的非芳香族单价基，其具有线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，至少一个氟原子，无碳-碳双键或三键，并且至少一个原子独立地选自N、O、Cl、Br、I、Si、P和S。下列基团是取代氟烷基的非限定性实例：-CFHOH。
术语“烷硫基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指基团-SR，其中R是烷基，如上面对该术语的定义那样。烷硫基的非限定性实例包括：-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH(CH2)2、-S-环戊基和-S-环己基。术语“取代烷硫基”指基团-SR，其中R是取代烷基，如上面对该术语的定义那样。例如，-SCH2CF3是取代烷硫基。
类似地，术语“烯硫基”、“炔硫基”、“芳硫基”、“芳烷硫基”、“杂芳硫基”、“杂芳烷硫基”和“酰硫基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指定义为-SR的基团，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基，如上面对那些术语的定义那样。当术语烯硫基、炔硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基和酰硫基中任何基团通过“取代”修饰时，其指基团-SR，其中R分别是取代烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基。
术语“硫代酰基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指具有作为连接点的硫代羰基的碳原子的单价基，还具有线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，除了羰基硫原子之外不具有除碳或氢之外的额外原子。基团-CHS、-C(S)CH3、-C(S)CH2CH3、-C(S)CH2CH2CH3、-C(S)CH(CH3)2、-C(S)CH(CH2)2、-C(S)C6H5、-C(S)C6H4CH3、-C(S)C6H4CH2CH3、-C(S)C6H3(CH3)2和-C(S)CH2C6H5是硫代酰基的非限定性实例。因此术语“硫代酰基”包括但不限于时常被称为“烷基硫代羰基”和“芳基硫代羰基”的基团。术语“取代硫代酰基”指具有作为连接点的碳原子的原子团，其中碳原子是硫代羰基的部分，还具有线性的或分支的、环状的、有环或无环的结构，除了羰基硫原子之外，还具有至少一个独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S的原子。基团-C(S)CH2CF3、-C(S)O2H、-C(S)OCH3、-C(S)OCH2CH3、-C(S)OCH2CH2CH3、-C(S)OC6H5、-C(S)OCH(CH3)2、-C(S)OCH(CH2)2、-C(S)NH2和-C(S)NHCH3是取代硫代酰基的非限定性实例。术语“取代硫代酰基”包括但不限于“杂芳基硫代羰基”。
术语“烷基磺酰基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指基团-S(O)2R，其中R是烷基，如上面对该术语的定义那样。烷基磺酰基的非限定性实例包括：-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2CH(CH2)2、-S(O)2-环戊基和-S(O)2-环己基。术语“取代烷基磺酰基”指基团-S(O)2R，其中R是取代烷基，如上面对该术语的定义那样。例如，-S(O)2CH2CF3是取代烷基磺酰基。
类似地，术语“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”和“杂芳烷基磺酰基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指定义为-S(O)2R的基团，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，如上面对那些术语的定义那样。当术语烯基磺酰、炔基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳基磺酰基和杂芳烷基磺酰基中任何基团通过“取代”修饰时，其指基团-S(O)2R，其中R分别是取代的烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。
术语“烷基铵”，当不与修饰语“取代”一起使用时，定义为-NH2R+、-NHRR′+或-NRR′R″+的基团，其中R、R′和R″是相同或者不同的烷基，或者R、R′和R″中任意两个的任何组合可以一起代表烷二基。烷基铵阳离子的非限定性实例包括：-NH2(CH3)+、-NH2(CH2CH3)+、-NH2(CH2CH2CH3)+、-NH(CH3)2 +、-NH(CH2CH3)2 +、-NH(CH2CH2CH3)2 +、-N(CH3)3 +、-N(CH3)(CH2CH3)2 +、-N(CH3)2(CH2CH3)+、-NH2C(CH3)3 +、-NH(环戊基)2 +和-NH2(环己基)+。术语“取代烷基铵”指-NH2R+、-NHRR′+或-NRR′R″+，其中R、R′和R″中至少一个是取代烷基或者R、R′和R″中的两个可以一起代表取代烷二基。当R、R′和R ″中超过一个是取代烷基时，它们可以是相同的或者不同的。既不是取代烷基也不是取代烷二基的R、R′和R″中的任何一个或者是烷基，或者相同或者不同，或者可以一起代表具有两个或者两个以上碳原子的烷二基，其中至少两个碳原子连接至公式中所示的氮原子。
术语“烷基锍”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指基团-SRR′+，其中R和R′可以是相同的或不同的烷基，或者R和R′可以一起代表烷二基。烷基锍基的非限定性实例包括：-SH(CH3)+、-SH(CH2CH3)+、-SH(CH2CH2CH3)+、-S(CH3)2 +、-S(CH2CH3)2 +、-S(CH2CH2CH3)2 +、-SH(环戊基)+和-SH(环己基)+。术语“取代烷基锍”指基团-SRR′+，其中R和R′可以是相同的或不同的取代烷基，R或R′之一是烷基并且另一个是取代烷基，或者R和R′可以一起代表取代烷二基。例如，-SH(CH2CF3)+是取代烷基锍基。
术语“烷基甲硅烷基”，当不与修饰语“取代”一起使用时，指定义为-SiH2R、-SiHRR′或-SiRR′R″的单价基，其中R、R′和R″可以是相同的或不同的烷基，或者R、R′和R″中两个的任何组合可以一起代表烷二基。基团-SiH2CH3、-SiH(CH3)2、-Si(CH3)3和-Si(CH3)2C(CH3)3是非取代烷基甲硅烷基的非限定性实例。术语“取代烷基甲硅烷基”指-SiH2R、-SiHRR′或-SiRR′R″，其中R、R′和R″中至少一个是取代烷基或R、R′和R″中的两个可以一起代表取代烷二基。当R、R′和R″中多于一个是取代烷基时，它们可以是相同的或者不同的。既不是取代烷基也不是取代烷二基的R、R′和R″中的任何基团可以是烷基，或者相同或者不同，或者可以一起代表具有两个或者两个以上饱和碳原子的烷二基，其中至少两个碳原子连接至硅原子。
此外，构成本公开的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。同位素，如本文所使用，包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。通过一般实例并且不限于其，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括13C和14C。类似地，考虑了本公开化合物的一个或者多于一个的碳原子可以由一个或者多个硅原子替代。此外，考虑了本公开化合物的一个或者多于一个的氧原子可以由一个或者多个硫或硒原子替代。
具有以虚线化学键表示的化学式的化合物旨在包括任选具有零个、一个或者多于一个双键的化学式。因此，例如，结构
Figure BPA00001278442600461
包括结构
Figure BPA00001278442600462
Figure BPA00001278442600463
如本领域技术人员将会理解的那样，没有一个此类的环原子形成多于一个双键的部分。
在该申请中所示的结构的原子上的任何未定义化合价隐含地代表与原子键合的氢原子。
显示具有不连接的“R”基的环结构表明，在该环上的任何隐含氢原子可以以R基取代。以二价R基(例如氧代、亚氨基、硫代、亚烷基等)为例，连接至该环的一个原子的任意对的隐含氢原子可以以该R基取代。该概念例证如下：
Figure BPA00001278442600464
代表
Figure BPA00001278442600465
或者
Figure BPA00001278442600466
如本文所使用，“手性助剂“指能够影响反应立体选择性的可去除的手性基团。本领域技术人员熟悉此类化合物，并且许多此类化合物可以商业性获得。
当词“一”或者“一种(个)”在权利要求和/或说明书中与术语“包含”结合使用时意思是“一”，但其还具有含义“一或多”、“至少一”和“一或一以上”。
在本申请通篇中，术语“大约”用于指数值包括仪器、用来测定数值的方法的固有误差变动，或者研究受试者当中存在的变动。
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放性系动词。一个或更多个这些动词的任何形式或时态，例如“包含”、“包含着”、“具有”、“具有着”、“包括”和“包括着”都是开放性的。例如，“包含”、“具有”或“具有”一个或更多个步骤的任何方法不限于拥有仅仅这些一个或更多个步骤，并且还涵盖其它未列的步骤。
如在说明书和/或权利要求书中所使用的术语“有效的”意思是指足以实现想要的、期望的或预期的结果。
术语“水合物”当用作化合物的修饰词使用时意思是指，化合物具有小于一个(例如半水合物)、一个(例如一水合物)或者多于一个(例如二水合物)水分子与每一化学物分子，例如固体形式的化合物结合。
如本文所使用，术语“IC50”指达到最大反应50％的抑制剂量。
第一化合物的“同分异构体”是单独的化合物，其中每一分子包含与第一化合物相同的组成原子，但是这些原子在三维空间中的构型不同。
如本文所使用，术语“患者”或“受试者”指活的哺乳动物生物体，例如人、猴子、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或者其转基因种类。在某些实施方案中，患者或受试者是灵长类动物。人受试者的非限定性实例是成人、少年、婴儿和胎儿。
“可药用”意思是指其在制备药物组合物中是有用的，其通常是安全的，无毒的，在生物学上和其它方面不是不期望的，并且包括对于兽医用途以及人药物用途可接受的那些。
“可药用盐”意思是指如上面所定义的可药用的并且具有所希望的药理学活性的本公开化合物的盐。此类盐包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸例如1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯丙酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂肪族一羧酸和二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊基丙酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、已酸、羟基萘甲酸、乳酸、十二烷基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、o-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代链烷酸、丙酸、对甲基苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等等形成的酸加成盐。可药用盐还包括碱加成盐，其可以在所存在酸质子能够与无机或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等等。应当认识到，形成本发明任何盐的部分的特定阴离子或阳离子是不重要的，只要盐作为一个整体是可药用的即可。可药用盐及其制备和使用方法的额外的实例存在于Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，and Use(2002)中。
如本文所使用，“主要的一种对映体”意思是指化合物包含至少约85％的一种对映体，或者更优选至少约90％的一种对映体，或者甚至更优选至少约95％的一种对映体，或者最优选至少约99％的一种对映体。类似地，短语“基本上无其它旋光异构体”意思是指组合物包含至多约15％的另一对映体或非对映体，更优选至多约10％的另一对映体或非对映体，甚至更优选至多约5％的另一对映体或非对映体，并且最优选至多约1％的另一对映体或非对映体。
“预防”或“预防着”包括：(1)抑制处于疾病危险中和/或易感疾病但还没有经历或者表现出疾病的任何或全部病理学或证候学的受试者或患者中疾病的发作，和/或(2)减缓处于疾病危险中和/或易感疾病但还没有经历或者表现出疾病的任何或全部病理学或证候学的受试者或患者中疾病病理学或证候学的发作。
“前体药物”意思是指体内代谢性转变成本公开抑制剂的化合物。前体药物自身也可以具有或者不具有针对特定靶蛋白质的活性。例如，包含羟基的化合物可以作为酯施用，酯在体内通过水解作用转变成羟基化合物。可以在体内转变成羟基化合物的适宜的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、延胡索酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲基苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸酯等等。类似地，包含胺基的化合物可以作为在体内通过水解作用转变成胺化合物的酰胺施用。
术语“饱和的”，当指原子时意思是指原子与其它原子的连接仅通过单键方式。
“立体异构体”或“旋光异构体”是给定化合物的同分异构体，其中相同的原子与相同的其它原子键合，但是那些原子在三维空间中的构型不同。“对映体”是给定化合物的立体异构体，它们彼此是镜像，像左手和右手一样。“非对映体”是给定化合物的立体异构体，其不是对映体。
本发明考虑了，对于立体化学尚未定义的任何手性立体中心或轴，手性的立体中心或轴可以以其R型、S型、或作为R和S型的混合物包括外消旋和非外消旋混合物存在。
“体内转变成氢的取代基”意思是指通过酶学或化学手段，包括但不限于水解作用和氢解作用转变成氢原子的任何基团。实例包括酰基、具有氧羰基的基团、氨基酸残基、肽残基、邻硝基苯基亚磺酰基(sulfenyl)、三甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、二苯基氧膦基(phosphinyl)、亚氨基上的羟基或烷氧基取代基等等。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等等。具有氧羰基的基团的实例包括乙氧羰基、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、乙烯基氧羰基、β-(对甲基苯磺酰基)乙氧羰基等等。适宜的氨基酸残基包括但不限于Gly(甘氨酸)、Ala(丙氨酸)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰胺)、Asp(天冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Ile(异亮氨酸)、Leu(亮氨酸)、Lys(赖氨酸)、Met(甲硫氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(缬氨酸)、Nva(正缬氨酸)、Hse(高丝氨酸)、4-Hyp(4-羟基脯氨酸)、5-Hyl(5-羟基赖氨酸)、Orn(鸟氨酸)和β-Ala残基。适宜的氨基酸残基实例还包括以保护基保护的氨基酸残基。适宜的保护基的实例包括在肽合成中有代表性地采用的那些，包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲基氧羰基(例如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)等等。适宜的肽残基包括包含2至5个并且任选氨基酸残基的肽残基。这些氨基酸或肽的残基可以以D型、L型或其混合物的立体化学构型存在。此外，氨基酸或肽残基可以具有不对称的碳原子。具有不对称的碳原子的适宜氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr和Tyr残基。具有不对称碳原子的肽残基的实例包括具有一个或多于一个含不对称碳原子的组成氨基酸残基的肽残基。适宜氨基酸保护基的实例包括在肽合成中有代表性地采用的那些，包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲基氧羰基(例如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)等等。“体内转变成氢”的取代基的其它实例包括可还原性消除的可氢解基团。可还原性消除的可氢解基团的适宜实例包括但不限于芳基磺酰基(例如邻甲苯磺酰)；以苯基或苄氧基取代的甲基(例如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基)；芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基和邻甲氧基苄氧基羰基)；和卤素乙氧羰基(例如β，β，β-三氯乙氧羰基和β-碘代乙氧羰基)。
“治疗有效量”或“药物有效量”意思是指当为了治疗疾病而施用至受试者或者患者时足以实现疾病的此类治疗的量。
“治疗”或“治疗着”包括(1)抑制经历或表现出疾病病理学或证候学的受试者或患者中的疾病(例如阻止病理学和/或证候学的进一步发展)，(2)改善经历或表现出疾病病理学或证候学的受试者或患者中的疾病(例如逆转病理学和/或证候学)，和/或(3)引起经历或表现出疾病病理学或证候学的受试者或患者中的疾病的可测量的减退。
如本文所使用，术语“水可溶性的”意思是指化合物以至少0.010摩尔/升的程度溶解于水中或者根据文献知识归类于可溶性的。
在本文中使用的其它缩写如下：DMSO，二甲基亚砜；NO，一氧化氮；iNOS，可诱导一氧化氮合酶；COX-2，环加氧酶-2；NGF，神经生长因子；IBMX，异丁基甲基黄嘌呤；FBS，肽牛血清；GPDH，甘油3-磷酸脱氢酶；RXR，类视黄醇X受体；TGF-β，转化生长因子-β；IFNγ或IFN-γ，干扰素-γ；LPS，细菌内毒素脂多糖；TNFα或TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IL-1β，白细胞介素-1β；GAPDH，3-磷酸甘油醛脱氢酶；MTT，3-[4，5-二甲基噻唑基-2-基]-2，5-二苯基四氮唑溴化物；TCA，三氯乙酸；HO-1，可诱导的血红素加氧酶。
上面的定义取代通过参考并入本文的任何参考文献中任何相矛盾的定义。然而，定义某些术语的事实不应该理解为预示着未定义的任何术语是不明确的。而应该是，认为所使用的所有术语在普通技术人员可理解本公开范围和实践的这样的条件下描述本发明。
II.合成方法
本公开的化合物可以使用在实施例部分(实施例2和3)概括描述的方法制造。这些方法可以使用如本领域技术人员所应用的有机化学原理和技术进一步修改和优化。此类原理和技术在例如March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(2007)中所教导，该文献通过参考并入本文。
III.齐墩果酸衍生物的生物学活性
体内和体外生物活性结果在本公开通篇中提供。这些结果包括：NO产生的抑制、COX-2诱导的阻抑、IL-6诱导的STAT3磷酸化的抑制、IL-6诱导的STAT3磷酸化的阻抑、TNFα-诱导的IκBα降解的抑制、NFκB活化的抑制、HO-1的诱导、HO-1、TrxR1和γ-GCS的Nrf2诱导、TrxR1的诱导、γ-GCS的诱导、铁蛋白重链的诱导、TrxR1的诱导、γ-GCS的诱导、铁蛋白重链的诱导和多种体内毒性研究。见附图和附图说明。NO产生的阻抑和Nrf2诱导的诱导结果可分别总结示于下表1a和1b。进一步的结果，包括毒性研究在实施例部分提供。
表1a.IFNγ-诱导的NO产生的阻抑
Figure BPA00001278442600501
Figure BPA00001278442600511
表1b.人黑素瘤细胞中HO-1、TrxR1和γ-GCS的诱导
Figure BPA00001278442600512
Figure BPA00001278442600521
空项∶没有测定。
*数据表示为对于402(对于结构见下)所观察到的诱导百分数。
**数据表示为高出DMSO对照的诱导倍数。
在某些实施方案中，本公开的化合物能够跨过血脑屏障并且在脑中达到治疗有效浓度。因此它们可以用于治疗神经变性疾病、脑癌症和影响中枢神经系统的其它炎性病。例如，已经证明在口服给药之后404-02跨过血-脑屏障并且在中枢神经系统组织中达到高浓度。像其它的本公开化合物一样，它通过恢复炎症组织中氧化还原稳态促进先天和获得性免疫介导炎症的消退。它是抗氧化剂转录因子Nrf2的有效诱导剂和促氧化/促炎转录因子NF-κB和STAT的抑制剂。这些生物学途径涉及广泛多种的疾病，包括自身免疫病和若干种神经变性疾病。
IV.改善的啮齿动物毒理学
在某些实施方案中，本发明提供在啮齿动物中具有低的毒性的化合物。在一些例中，啮齿动物中的毒性已经在使用在C环中包含碳-碳双键的一些类似物，包括402和401的临床前研究中观察到。对比之下，具有饱和C环的化合物已经一致地显示在啮齿动物中具有低毒性。可预测的低啮齿动物毒性提供了优势，因为高啮齿动物毒性在开展对于开发和登记用于人和非人动物的治疗化合物必须的临床前研究中可以是明显的并发症。该结果的例证提供如下。
Figure BPA00001278442600531
例如，在Sprague Dawley大鼠中使用402和402-02两者开展最初研究(实施例7)并且证明402-02具有较小的毒性。在进一步的研究中(实施例7)，评价了6个化合物(401、402、404、401-2、402-2和404-2)在14-天研究中的小鼠中的毒性。在更高剂量(高于10mg/kg/天)时，401和402均导致至少50％的死亡率，而404是无毒的。与之相比，在402-2和404-2组没有观察到死亡并且仅最高剂量的401-02导致任何致死率(表5)。体重测量(图29-31)与死亡率观察一致。值得注意的是，与401-2和402-2的结果相比，两个最高剂量的401和402是在4天内致死性的。
V.与炎症和/或氧化应激相关的疾病
炎症是提供抵抗感染性或寄生性有机体和修复损伤组织的生物学过程。炎症通常表征为局部的血管舒张、发红、肿胀和疼痛，白细胞向感染或损伤部位的募集，炎症性细胞因子如TNF-α和IL-1的产生，以及活性氧簇或氮簇，例如过氧化氢、超氧化物和过氧亚硝酸盐的产生。在炎症的较后阶段，组织重建、血管发生和瘢痕形成(纤维化)可以作为伤口愈合过程的部分发生。在正常情况下，炎症反应是调节性的和暂时的，并且一旦感染或损伤已经充分处理则炎症反应以协调配合方式消退。然而，如果调节机制失效的话，急性炎症会变成严重性的和危及生命的。备选地，炎症可以变成慢性的并且导致累积的组织损伤或全身并发症。
许多严重的和顽固的人疾病涉及炎症过程的失调，包括疾病例如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病，常规下它们不被视为炎症性疾病。以癌症为例，炎症过程与肿瘤形成、进展、转移和对治疗的抵抗相关。长期以来被视作脂质代谢病症的动脉粥样硬化现在理解为主要是炎症性疾病，其中活化的巨噬细胞在粥样硬化斑块的形成和最终破裂中起着重要的作用。炎症信号传导途径的活化也已经证明在胰岛素抵抗的发展中以及在与糖尿病高血糖症有关的周缘组织损伤中起作用。活性氧簇和活性氮簇例如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐的过度产生是炎症性疾病的标志。失调的过氧亚硝酸盐产生的证据已经在广泛多种疾病中有所报导(Szabo等，2007；Schulz等，2008；Forstermann，2006；Pall，2007)。
自身免疫病例如风湿性关节炎、狼疮、银屑病和多发性硬化涉及受累组织中炎症过程的不适当的和慢性的活化，这起因于免疫系统中自身对非自身识别和反应机制的功能障碍。在神经变性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎蛋白如可诱导一氧化氮合酶(iNOS)水平的提高相关。慢性器官衰竭，例如肾衰竭、心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病与慢性氧化应激和炎症的存在密切相关，其导致纤维化的发展和最终的器官功能丧失。
许多其它病症涉及受累组织中的氧化应激和炎症，包括炎症性肠病；炎症性皮肤病；与放射疗法和化学疗法相关的粘膜炎；眼疾病，例如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性和多种形式的视网膜病变；移植失败和排斥；缺血-再灌注损伤；慢性疼痛；骨和关节的退化性疾病，包括骨性关节炎和骨质疏松症；哮喘和囊性纤维化；癫痫症；和神经精神病，包括精神分裂症、抑郁症、双向性精神障碍、外伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、孤独症谱系障碍和进食障碍，例如神经性食欲缺乏。炎症信号传导途径的失调据信是肌肉萎缩疾病，包括肌营养不良和多种形式的恶质症病理学的主要因子。
多种威胁生命的急性病症也涉及失调的炎症性信号传导，包括涉及胰腺、肾、肝或肺的急性器官衰竭、心肌梗死或急性冠状综合征、中风、脓毒性休克、创伤、重度烧伤和过敏反应。
感染性疾病的许多并发症也涉及炎症反应的失调。虽然炎症反应可以杀死侵入的病原体，但严重的炎症反应也可以是完全破坏性的并且在一些情况下可以是受感染组织中损伤的主要来源。此外，严重的炎症反应还可因炎症性细胞因子如TNF-α和IL-1的过度产生而导致产生全身性并发症。据信这是起因于严重流行性感冒、严重急性呼吸综合征和脓毒病的死亡的因素。
iNOS或者环加氧酶-2(COX-2)任一个的异常或过度表达已经牵涉到许多疾病的发病机制。例如，已经明晰，NO是有效的诱变剂(Tamir和Tannebaum，1996)，并且一氧化氮还可以活化COX-2(Salvemini等，1994)。此外，在致癌剂氧化偶氮甲烷诱导的大肠结肠肿瘤中iNOS显著增加(Takahashi等，1997)。已经证明一系列合成的齐墩果酸三萜系化合物类似物是细胞炎症过程，例如小鼠巨噬细胞中IFN-γ对可诱导一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的诱导的强效抑制剂。见Honda等(2000a)；Honda等(2000b)，和Honda等(2002)，它们全部通过参考并入本文。
在一个方面中，本发明的化合物表征为它们对通过γ-干扰素诱导巨噬细胞来源的RAW 264.7细胞中一氧化氮产生的抑制能力。它们还进一步表征为它们诱导抗氧化剂蛋白质如NQO1表达的能力和减少促炎蛋白如COX-2和可诱导一氧化氮合酶(iNOS)表达的能力。这些特性与广泛大批的涉及氧化应激和炎症过程失调的疾病的治疗有关，所述疾病包括癌症、源于放射疗法或化学疗法的粘膜炎、自身免疫病、心血管病包括动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、急性和慢性器官衰竭包括肾衰竭和心力衰竭、呼吸性疾病、糖尿病以及糖尿病并发症、严重变态反应、移植排斥、移植物抗宿主病、神经变性疾病、眼和视网膜疾病、急性和慢性疼痛、退化性骨疾病包括骨性关节炎和骨质疏松症、炎症性肠病、皮炎和其它皮肤病、脓毒病、烧伤、癫痫症和神经精神病。
不希望被理论所束缚，抗氧化剂/抗炎症性Keap 1/Nrf2/ARE途径的活化据信涉及本发明的齐墩果酸衍生物的抗炎症和抗致癌特性两者。
在另一方面中，本发明的化合物可以用于治疗因一种或多种组织中氧化应激水平升高所致疾病的受试者。氧化应激源自异常高水平或持续长水平的活性氧簇例如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐(通过一氧化氮和超氧化物反应形成的)。氧化应激可伴随着急性或慢性炎症。氧化应激可以由线粒体功能障碍、免疫细胞如巨噬细胞和嗜中性白细胞的活化、急性接触外部试剂如电离辐射或细胞毒性化学治疗剂(例如阿霉素)、创伤或其它急性组织损伤、缺血/再灌注、弱的循环或贫血、局部或全身的低氧或高氧、提高水平的炎症性细胞因子和其它炎症相关蛋白质、和/或其它异常生理状态如高血糖症或低血糖症引起。
在许多此类疾病的动物模型中，已经证明，刺激Nrf2途径靶基因可诱导血红素加氧酶(HO-1)的表达具有明显的治疗效果，模型包括心肌梗死、肾衰竭、移植失败和排斥、中风、心血管病和自身免疫病(例如Sacerdoti等，2005；Abraham和Kappas，2005；Bach，2006；Araujo等，2003；Liu等，2006；Ishikawa等，2001；Kruger等，2006；Satoh等，2006；Zhou等，2005；Morse和Choi，2005；Morse和Choi，2002)的模型。该酶将游离血红素分解成铁、一氧化碳(CO)和胆绿素(其随后被转变成有效的抗氧化剂分子胆红素)。
在另一个方面中，本发明的化合物可以用于预防或治疗因炎症而恶化的氧化应激所引起的急性和慢性的组织损伤或器官衰竭。处于该类中的疾病的实例包括：心力衰竭、肝衰竭、移植失败和排斥、肾衰竭、胰腺炎、纤维变性肺疾病(尤其是囊性纤维化和COPD)、糖尿病(包括并发症)、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、青光眼、中风、自身免疫病、自闭症、黄斑变性和肌营养不良。例如，以自闭症为例，研究表明中枢神经系统中增加的氧化应激会促成疾病的发展(Chauhan和Chauhan，2006)。
证据还将氧化应激和炎症与中枢神经系统的许多其它病症的发展和病理学联系起来，包括神经病如精神病、重性抑郁症和双向性精神障碍；癫痫症如癫痫；疼痛和感觉综合征如偏头痛、神经性疼痛或耳鸣；和行为综合征如注意力缺陷障碍。参见例如Dickerson等，2007；Hanson等，2005；Kendall-Tackett，2007；Lencz等，2007；Dudhgaonkar等，2006；Lee等，2007；Morris等，2002；Ruster等，2005；McIver等，2005；Sarchielli等，2006；Kawakami等，2006；Ross等，2003，它们全部通过参考并入本文。例如，提高水平的炎症性细胞因子，包括TNF、干扰素-γ和IL-6与大多数心理疾病相关(Dickerson等，2007)。小胶质细胞活化也与大多数心理疾病相联系。因此，下调炎症性细胞因子和抑制小胶质细胞的过度活化将有益于患有精神分裂症、重性抑郁症、双向性精神障碍、孤独症谱系障碍和其它神经精神病病症的患者。
因此，在仅涉及氧化应激或者因炎症而恶化的氧化应激的病理学中，治疗可以包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物，例如上面或本说明书通篇描述的那些。治疗可以在可预测的氧化应激状态前预防性施用(例如器官移植或者对癌症患者施行放射治疗)，或者其可以在涉及所确立氧化应激和炎症的情况下治疗性施用。
本发明的化合物可以普遍应用于治疗炎症性疾病，例如脓毒病、皮炎、自身免疫病和骨性关节炎。在一个方面中，本发明的化合物可以用于治疗炎症性疼痛和/或神经病性疼痛，例如，通过诱导Nrf2和/或抑制NF-κB。
在一个方面中，本发明的化合物可以作为具有有效抗炎症性特性的抗氧化炎症调节剂(AIM)起作用，所述特性模拟环戊烯酮前列腺素(cyPG)的生物学活性。在一个实施方案中，本发明的化合物可以用于控制促炎细胞因子的产生，这通过选择性靶向调节氧化还原敏感性转录因子转录活性的蛋白质上的调节性半胱氨酸残基(RCR)实现。已经证明，RCR被cyPG或AIM的活化启动促消退程序，其中抗氧化剂和细胞保护转录因子Nrf2的活性被有效地诱导，并且促氧化剂和促炎转录因子NF-κB和STAT的活性被阻抑。这增加了抗氧化剂和还原性分子(例如NQO1、HO-1、SOD1和/或γ-GCS)的产生和/或降低了氧化应激和促氧化剂和促炎分子(例如iNOS、COX-2、和/或TNF-α)的产生。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗和预防疾病，例如癌症、炎症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、自闭症、肌萎缩性侧索硬化症、自身免疫病如类风湿性关节炎、狼疮和MS、炎症性肠病、据信其发病机制涉及一氧化氮或前列腺素任一个过度产生的所有其它疾病、和涉及仅氧化应激或因炎症恶化的氧化应激的病状。
炎症的另一个方面是炎症性前列腺素例如前列腺素E的产生。这些分子促进了血管舒张、血浆外渗、局部疼痛、温度升高和炎症的其它症状。可诱导形式的酶COX-2与它们的产生相关，并且在炎症组织中发现了高水平的COX-2。因此，COX-2的抑制可以减轻炎症的许多症状并且许多重要的抗炎症性药物(例如布洛芬和塞来昔布)通过抑制COX-2活性起作用。然而，最近的研究已经表明，一类环戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如15-脱氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的协调配合方式消退中起作用(例如Rajakariar等，2007)。COX-2也与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，抑制COX-2将干扰炎症的完全消退，潜在地促进了活化免疫细胞在组织中的持续保留并且导致慢性的“郁积的”炎症。这种结果导致了在长时间阶段使用选择性COX-2抑制剂的患者中增加了心血管病的发病率。
在一个方面中，本发明的化合物可用于通过选择性活化蛋白质上调节氧化还原敏感性转录因子活性的调节性半胱氨酸残基(RCR)而控制细胞内促炎细胞因子的产生。已经表明，RCR被cyPG的活化启动了促消退程序，其中抗氧化剂和细胞保护转录因子Nrf2的活性被有效诱导并且促氧化剂和促炎转录因子NF-κB和STAT的活性被阻抑。在一些实施方案中，这增加了抗氧化剂和还原性分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生并且降低了氧化应激和促氧化剂和促炎分子(iNOS，COX-2，TNF-α)的产生。在一些实施方案中，本发明的化合物会通过促进炎症消退和限制宿主过度的组织损伤具有炎症事件的细胞恢复至非炎症状态。
A.癌症
此外，本公开的化合物可用于诱导肿瘤细胞凋亡，诱导细胞分化，抑制癌细胞增殖，抑制炎症反应，和/或在化学预防能力中起作用。例如，本发明提供具有一种或多种下列特性的新化合物：(1)诱导恶性和非恶性细胞凋亡和分化的能力，(2)在亚微摩尔或纳摩尔水平下作为许多恶性细胞或恶变前细胞增殖抑制剂的活性，(3)阻抑炎症性酶可诱导一氧化氮合酶(iNOS)从头合成的能力，(4)抑制NE-κB活化的能力，和(5)诱导血红素加氧酶-1(HO-1)表达的能力。
iNOS和COX-2的水平在某些癌症中升高并且已经参与致癌作用，并且已经证明COX-2抑制剂降低人原发性结肠腺瘤的发病率(Rostom等，2007；Brown和DuBois，2005；Crowel等，2003)。iNOS在髓源抑制细胞(MDSC)中表达(Angulo等，2000)，并且已经证明癌细胞中的COX-2活性导致前列腺素E2(PGE2)的产生，已经证明前列腺素E2在MDSC中诱导精氨酸酶的表达(Sinha等，2007)。精氨酸酶和iNOS是利用L-精氨酸作为底物并且分别产生L-鸟氨酸与尿素和L-瓜氨酸与NO的酶。已经证明，通过MDSC使肿瘤微环境中精氨酸枯竭与NO和过氧亚硝酸盐的产生相结合抑制T细胞的增殖和诱导其凋亡(Bronte等，2003)。已经证明COX-2和iNOS的抑制减少MDSC的积累，恢复肿瘤相关T细胞的细胞毒性活性，和延缓肿瘤生长(Sinha等，2007；Mazzoni等，2002；Zhou等，2007)。
在作为抑制癌症上皮细胞增殖和诱导其凋亡的策略中已经涉及到对NF-κB和JAK/STAT信号传导途径的抑制。已经证明，STAT3和NF-κB的活化导致癌细胞凋亡的阻抑，和增殖、侵袭和转移的促进。参与这些过程的许多靶基因已经证明由NF-κB和STAT3进行转录性调节(Yu等，2007)。
除了它们在癌上皮细胞中的直接作用之外，NF-κB和STAT3还在肿瘤微环境中存在的其它细胞中具有重要作用。在动物模型中的实验已经证明，在癌细胞和造血细胞中均需要NF-κB传送炎症对癌症引发和进展的影响(Greten等，2004)。癌症和髓细胞中NF-κB的抑制分别减少了所形成肿瘤的数量和大小。癌细胞中STAT3的活化导致一些阻抑肿瘤相关树突细胞(DC)的成熟的细胞因子(IL-6、IL-10)的产生。此外，STAT3被树突细胞本身内的这些细胞因子活化。在小鼠癌症模型中STAT3抑制恢复DC成熟，促进抗肿瘤免疫性，和抑制肿瘤生长(Kortylewski等，2005)。
B.多发性硬化和其它神经变性病的治疗
本发明的化合物和方法可以用于治疗多发性硬化(MS)患者。已知MS是中枢神经系统的炎症性病症(Williams等，1994；Merrill和Benvenist，1996；Genain和Nauser，1997)。基于数次研究，有证据表明在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和MS(Bagasra等，1995；McGeer和McGeer，1995；Simonian和Coyle，1996；Kaltschmidt等，1997)的发病机制中涉及炎症机制、氧化机制和/或免疫机制。活性星形细胞和活化的小胶质细胞两者均涉及引起神经变性疾病(NDD)和神经炎性疾病(NID)；这里特别强调小胶质细胞是合成作为iNOS和COX-2酶各自产物的NO和前列腺素两者的细胞。这些酶的从头形成可以由炎症性细胞因子如干扰素-γ或白细胞介素-1驱动。反过来，NO的过度产生会导致许多器官的细胞和组织，包括神经系统的神经元和少突胶质细胞中的炎症性级联和/或氧化损伤，结果表现为AD和MS，和可能的PD和ALS(Coyle和Puttfarcken，1993；Beal，1996；Merrill和Benvenist，1996；Simonian和Coyle，1996；Vodovotz等，1996)。流行病学资料表明阻断从花生四烯酸合成前列腺素的NSAID的慢性使用明显减低了发展成AD的风险(McGeer等，1996；Stewart等，1997)。因此，阻断NO和前列腺素形成的试剂可以在防止和治疗NDD的方法中使用。对于治疗此种疾病的成功的治疗候选物有代表性地需要穿透血脑屏障的能力。参见例如，美国专利公布号2009/0060873，其整体性通过参考并入本文。还参见例如下面实施例4和5中对于化合物404-02的结果。
C.神经炎症
本发明的化合物和方法可以用于治疗患有神经炎症的患者。神经炎症概括为这样的观念，即中枢神经系统中的小胶质细胞和星形细胞的反应和作用具有基本上是炎症样的特征，并且这些反应对广泛多种神经障碍的发病机制和进展是重要的。该观念发源于阿尔茨海默病领域(Griffin等，1989；Rogers等，1988)，在其中它使我们对该疾病的理解发生彻底改变(Akiyama等，2000)。这些观念已经延伸至其它神经变性疾病(Eikelenboom等，2002；Ishizawa和Dickson，2001)，局部缺血/毒性疾病(Gehrmann等，1995；Touzani等，1999)，肿瘤生物学(Graeber等，2002)以及甚至正常的脑发育。
神经炎症掺合了广谱的复杂细胞反应，包括小胶质细胞和星形细胞的活化和细胞因子、趋化因子、补体蛋白质、急性期蛋白质、氧化损伤和相关分子过程的诱导。这些事件将对神经元的功能具有有害作用，导致神经元损害，进一步导致神经胶质活化，并且最终导致神经变性。
D.肾衰竭的治疗
本发明的化合物和方法可以用于治疗患有肾衰竭的患者。见美国专利申请12/352,473，其整体性通过参考并入本文。本公开的另一方面涉及治疗和预防肾疾病的新的方法和化合物。起因于血液中代谢废物的不充分清除和血液中电解质浓度异常的肾衰竭是全世界，特别是发达国家中重要的医学问题。糖尿病和高血压是当中慢性肾衰竭，也称作慢性肾病(CKD)的最重要的原因，但是其也与其它疾病如狼疮有关。急性肾衰竭可源于与某些药物(例如醋氨酚)或毒性化学品的接触，或者源于与休克或手术如移植相关的缺血-再灌注损伤，并且会导致慢性肾衰竭。在许多患者中，肾衰竭会发展成患者需要常规透析或肾移植来维持生命的阶段。这些过程均是高度创伤性的并且与明显的副作用和生活质量问题相关。虽然对肾衰竭的一些并发症如甲状旁腺功能亢进和高磷血症存在有效的治疗，但是没有可用的方法可停止或逆转肾衰竭的根本进展。因此，可以改善所损害肾功能的试剂将代表肾衰竭治疗中的明显进展。
炎症明显促成了CKD的病理学。在氧化应激和肾功能障碍之间也存在机制上的关联。NF-κB信号途径在CKD进展中起着重要的作用，因为NF-κB调节MCP-1的转录，MCP-1是负责招募单核细胞/巨噬细胞导致炎症反应并最终损伤肾脏的趋化因子(Wardle，2001)。Keap1/Nrf2/ARE途径控制几个编码抗氧化剂酶的基因的转录，包括血红素加氧酶-1(HO-1)。在雌性小鼠中Nrf2基因的切除导致发展成狼疮样肾小球肾炎(Yoh等，2001)。此外，几个研究已经证明，HO-1表达是响应肾损伤和炎症而诱导的并且该酶及其产物胆红素和一氧化碳在肾脏中起着保护性作用(Nath等，2006)。
肾小球和周围的Bowman囊构成了肾脏的基本功能单位。肾小球滤过率(GFR)是肾脏功能的标准测量。肌酸酐清除率通常用于测量GFR。然而，血清肌酸酐水平通常用作肌酸酐清除率的替代测量。例如，过量水平的血清肌酸酐通常公认为表示肾功能的不足，并且血清肌酸酐随时间的减少公认为表示肾功能的改善。血液中肌酸酐的正常水平在成年男性中是大约0.6至1.2毫克(mg)每分升(dl)并且在成年女性中是0.5至1.1毫克每分升。
急性肾损伤(AKI)可在缺血-再灌注后、以某些药物试剂如顺铂和雷帕霉素治疗后和静脉注射用于医学成像的放射造影剂后出现。如在CKD中一样，炎症和氧化应激促成了AKI的病理学。放射造影剂诱导肾病(RCN)的分子机制尚未很好地理解；然而，可能是包括持续长时间的血管收缩、受损的肾脏自调节和造影剂直接毒性的事件的结合全部促成了肾衰竭(Tumlin等，2006)。血管收缩导致肾脏血流减少并且产生缺血-再灌注和活性氧簇的产生。在这些病症中HO-1被强烈诱导并且已经证明HO-1的强烈诱导防止数个不同器官，包括肾脏中的缺血-再灌注损伤(Nath等，2006)。特别地，在RCN的大鼠模型中，HO-1的诱导已经证明是保护性的(Goodman等，2007)。再灌注也引起炎症反应，这部分地通过NF-κB信号传导的活化(Nichols，2004)。已经提议将靶向NF-κB作为防止器官损伤的治疗策略(Zingarelli等，2003)。
E.心血管病
本发明的化合物和方法可以用于治疗患有心血管病的患者。见美国专利申请12/352,473，其整体性通过参考并入本文。心血管(CV)病是全世界死亡的最重要的原因，并且在许多发达国家中是死亡的最主要原因。CV病的病因学是复杂的，但是大多数的原因与关键器官或组织血液供应不足或完全破坏有关。此类疾病时常源于一个或多个粥样硬化斑块的断裂，这导致形成血栓，阻断了关键血管中的血流。此种血栓形成是心脏病发作的主要原因，其中一个或多个冠状动脉被堵塞并且向心脏自身的血流被打断。所导致的缺血高度损伤心脏组织，因为缺血事件过程中的缺氧和来自血流恢复后自由基的过量形成(称作缺血-再灌注损伤的现象)两者造成。当大脑动脉或其它主要血管被血栓形成所堵塞时，相似的损伤发生在血栓性中风过程中的脑中。与之相比，出血性中风涉及血管的破裂和血液向周围脑组织中的流入。这会因大量游离血红素和其它活性种类的存在而在出血的直接区产生氧化应激并且因受损的血流而导致脑的其它部分缺血。时常伴随脑血管痉挛的蛛网膜下腔出血也导致脑中的缺血/再灌注损伤。
备选地，动脉粥样硬化在关键血管中如此广泛以致于发展成狭窄(动脉变窄)并且向关键器官(包括心脏)的血流长期不足。此类慢性缺血可导致许多种类的终末器官损伤，包括与充血性心力衰竭相关的心脏肥大。
当动脉内层(内皮)物理缺陷或损伤触发炎症反应，包括血管平滑肌的增生和白细胞浸入到受累区域时，发生潜在缺陷导致多种形式心血管病的动脉粥样硬化。最终，可以形成称作粥样硬化斑块的并发病变，其由上述细胞与携带胆固醇的脂蛋白和其它物质的沉着物相结合构成(例如Hansson等，2006)。
对心血管病的药物治疗包括预防治疗，例如使用药物旨在降低血压或者循环水平的胆固醇和脂蛋白，以及设计成减少血小板和其它血液细胞附着倾向的治疗(因此减少血小板聚集率和血栓形成风险)。更近地，已经引进药物如链激酶和组织纤维蛋白溶酶原激活剂并且用于溶解血栓和恢复血流。手术治疗包括冠状动脉旁路移植术以产生替代的血液供应，气囊血管成形术以压缩斑块组织和增加动脉腔的直径，以及颈动脉内膜切除以去除颈动脉中的斑块组织。此类治疗，尤其是气囊血管成形术，会伴随使用支架，设计成支撑受累区域的动脉壁并且保持血管通畅的可扩张网孔管。最近，药物淋洗支架的使用变得普遍以防止受累区域手术后再狭窄(动脉再次变窄)。这些装置是外覆生物相容性聚合物基质的金属支架，所述基质包含抑制细胞增殖的药物(例如紫杉醇或雷帕霉素)。聚合物允许药物在受累区域缓慢、定位释放，使得非靶组织接触最小化。尽管此类治疗具有明显的好处，但是源于心血管病的死亡率仍维持高水平并且明显不能满足心血管病治疗的需求。
如上面所述，已经证明，HO-1的诱导在许多心血管病模型中是有益的并且低水平的HO-1表达与CV病的高风险在临床上相关。因此，本发明的化合物，可以用于治疗或预防许多种心血管病，包括但不限于动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、慢性心力衰竭、中风、蛛网膜下腔出血和再狭窄。
F.糖尿病
本发明的化合物和方法可以用于治疗患有糖尿病的患者。见美国专利申请12/352,473，其整体性通过参考并入本文。糖尿病是表征为机体不能调节葡萄糖循环水平的复杂疾病。这种缺陷可以源自胰岛素缺乏，胰岛素是一种调节多种组织中葡萄糖产生和吸收的肽激素。胰岛素不足损害肌肉、脂肪和其它组织适当吸收葡萄糖的能力，导致高血糖症(血液中葡萄糖水平异常高)。最通常情况下，此类胰岛素缺乏源于胰腺中胰岛细胞生产不足。在大多数病例中，这源于这些细胞的自身免疫性破坏，一种称作1型或幼年型糖尿病的疾病，但是也可能由于物理损伤或其它原因。
当肌肉和脂肪细胞变得对胰岛素反应差并且不能适当吸收葡萄糖时也引起糖尿病，导致高血糖症。该现象称作胰岛素抵抗，并且所产生的疾病称作2型糖尿病。2型糖尿病是最普通类型的，其与肥胖和高血压高度相关。肥胖与脂肪组织的炎症状态相关，脂肪组织被认为在胰岛素抵抗的发展中起着主要作用(例如Hotamisligil，2006；Guilherme等，2008)。
糖尿病与许多组织的损伤有关，主要是因为高血糖症(和低血糖症，其可能源于胰岛素过多的或差的定时剂量)是氧化应激的显著来源。慢性肾衰竭、视网膜病变、外周神经病、外周脉管炎和缓慢或不可能治愈的皮肤溃疡的发展是其中最通常的糖尿病并发症。由于它们抗氧化应激的能力，特别是通过诱导HO-1的表达，本发明的化合物可以用于治疗糖尿病的多种并发症。如上所述(Cai等，2005)，怀疑肝脏中的慢性炎症和氧化应激是2型糖尿病发展中的主要致病因素。此外，PPARγ激动剂如噻唑啉二酮能够降低胰岛素抵抗并且已知是2型糖尿病的有效治疗剂。
可以如下评估糖尿病的治疗效果。如果可能的话，评估治疗方法的生物学功效以及临床功效两者。例如，由于疾病自身表现为血糖增加，因此可以通过例如观察所升高的血液葡萄糖向正常水平的返回来评估治疗的生物学功效。糖化血红蛋白，也称为A1c或HbA1c的测量是另一种常用的血液葡萄糖控制的参数。对可以给出例如6-月时间段后的b-细胞再生的指示的临床终点的测量，可以给出治疗方案临床功效的指示。
G.类风湿性关节炎
本发明的化合物和方法可以用于治疗患有RA的患者。有代表性地，类风湿性关节炎(RA)的最初症状出现在滑膜内层，最初症状是滑膜成纤维细胞增殖和它们附着至关节边缘的关节面(Lipsky，1998)。随后，巨噬细胞、T细胞和其它炎症细胞被募集进入关节，在关节中它们产生多种调节物，包括细胞因子白细胞介素-1(IL-1)，其促进会导致骨和软骨破坏的慢性后遗症，和肿瘤坏死因子(TNF-α)，其在炎症中起作用(Dinarello，1998；Arend and Dayer，1995；van denBerg，2001)。患有RA的患者中血浆IL-1浓度显著高于健康个体，并且值得注意的是血浆IL-1水平与RA疾病活性相关(Eastgate等，1988)。此外，滑液中的IL-1水平与RA的多种射线照相和组织学特征相关(Kahle等，1992；Rooney等，1990)。
在正常关节中，这些细胞因子和其它促炎细胞因子的作用被多种抗炎症性细胞因子和调节因子平衡(Burger和Dayer，1995)。这种细胞因子平衡的意义在青少年RA患者中得到证明，所述患者全天发热周期性增加(Prieur等，1987)。在每个发热高峰之后，在血清和尿中发现阻断IL-1作用的因子。该因子已经被分离、克隆并鉴定为IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)，其是IL-1基因家族成员(Hannum等，1990)。如其名称所表示，IL-1ra是与IL-1竞争结合至1型IL-1受体的天然受体拮抗剂，结果其阻断IL-1的作用(Arend等，1998)。为有效阻断IL-1作用，需要10至100倍过量的IL-1ra；然而，从RA患者分离的滑膜细胞并未呈现出产生足够量的IL-1ra以对抗IL-1的作用(Firestein等，1994；Fujikawa等，1995)。
H.银屑病关节炎
本发明的化合物和方法可以用于治疗患有银屑病关节炎的患者。银屑病是炎症性和增殖性皮肤病，发病率为1.5-3％。大约20％的银屑病患者发展成具有几种模式的特征形式关节炎(Gladman，1992；Jones等，1994；Gladman等，1995)。一些个体首先呈现关节症状，但是大多数个体首先呈现皮肤银屑病。大约三分之一的患者具有皮肤和指骨间疾病的同时加重(Gladman等，1987)，并且在指甲和远端指间关节病之间存在解剖相关性(Jones等，1994；Wright，1956)。虽然连接皮肤、指甲和关节疾病的炎症过程仍未阐明，但是涉及到免疫介导的病理学。
银屑病关节炎(PsA)是表征为关节炎和银屑病联合的慢性炎症性关节病，并且在1964年被认为是不同于类风湿性关节炎(RA)的临床疾病(Blumberg等，1964)。随后的研究已经揭示PsA与其它脊椎关节病(SpA)具有许多共同的遗传、病理和临床特征，脊椎关节病关节病是一组包括强直性脊柱炎、反应性关节炎和肠病性关节炎的疾病(Wright，1979)。PsA属于SpA组的观点最近获得来自于影像学研究的进一步支持，所述影像学研究表明泛发的接骨点炎(enthesitis)存在于PsA中，但不存在于RA中(McGonagle等，1999；McGonagle等，1998)。更明确地说，接骨点炎已经被推定为SpA中发生的最早期事件之一，导致骨重建和脊柱中的关节强直，并且当发炎的接骨点接近于外周关节时导致关节滑膜炎。然而，接骨点炎和PsA临床表现之间的联系仍然很不清晰，因为PsA以具有不同严重程度的相当异质模式的关节累及存在(Marsal等，1999；Salvarani等，1998)。因此，必须加入其它因素以解释PsA的各种各样的特征，仅少数特征(例如HLA-B27分子的表达，其与中轴疾病高度相关)被鉴定。结果，仍然难以描绘出关于特异性致病机制的疾病表征，这意味着对该病的治疗仍然主要依靠经验。
家族研究已经表明，遗传因素促成了PsA的发展(Moll和Wright，1973)。其它慢性炎症性关节炎，例如强直性脊柱炎和类风湿性关节炎被认为具有复杂的遗传基础。然而，由于多种原因，难以评估PsA的遗传组成。有强有力的证据表明仅银屑病的遗传素质会掩盖对于PsA发展而言重要的遗传因素。虽然大多数会接受PsA为不同的疾病，但有时表现型与类风湿性关节炎和强直性脊柱炎重叠。同样，PsA自身不是一同种疾病并且已经提出了多种亚型。
已经报导在牛皮癣皮肤(Ettehadi等，1994)和滑液(Partsch等，1997)中TNF-α的量增加。最近的试验已经显示抗TNF治疗在PsA(Mease等，2000)和强直性脊柱炎(Brandt等，2000)中具有积极的益处。
I.反应性关节炎
本发明的化合物和方法可以用于治疗患有反应性关节炎的患者。在反应性关节炎(ReA)中，关节损伤的机制不清楚，但是可能是细胞因子起着关键作用。已经报导了更加普遍的Th1谱高水平的干扰素γ(IFN-γ)和低水平的白细胞介素4(IL-4)(Lahesmaa等，1992；Schlaak等，1992；Simon等，1993；Schlaak等，1996；Kotake等，1999；Ribbens等，2000)，但是几个研究已经显示，与类风湿性关节炎(RA)患者相比，在反应性关节炎患者滑膜(Simon等，1994；Yin等，1999)和滑液(SF)(Yin等，1999；Yin等，1997)中IL-4和IL-10相对占优势而IFN-γ和肿瘤坏死因子α(TNF-α)相对缺乏。还已经报道了，离体刺激外周血单核细胞(PBMC)后，反应性关节炎中TNF-α分泌水平比RA患者更低(Braun等，1999)。
已经论述过，反应性关节炎相关细菌的清除率需要产生适当水平的IFN-γ和TNF-α，而IL-10通过阻抑这些反应起作用(Autenrieth等，1994；Sieper和Braun，1995)。IL-10是抑制活化巨噬细胞合成IL-12和TNF-γ(de Waal等，1991；Hart等，1995；Chomarat等，1995)和T细胞合成IFN-γ(Macatonia等，1993)的调节性细胞因子。
J.肠病性关节炎
本发明的化合物和方法可以用于治疗患有肠病性关节炎的患者。有代表性地肠病性关节炎(EA)与炎症性肠病(IBD)如克罗恩病或溃疡性结肠炎合并发生。它也影响脊柱和肠荐关节。肠病性关节炎涉及外周关节，通常在下肢如膝和踝。它通常仅涉及少数或有限数量的关节并且会密切伴随在肠病之后。这出现在大约11％的溃疡性结肠炎患者中和21％的克罗恩病患者中。滑膜炎通常是自限性的并且无变形。
肠病关节病包括与GI病理学有关系的的一组风湿性疾病。这些疾病包括由于细菌(例如志贺菌属(Shigella)、沙门菌属(Salmonella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、耶尔森菌(Yersinia)物种、难辨梭菌(Clostridium difficile))、寄生虫(例如粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、牛带绦虫(Taenia saginata)、兰伯贾第虫(Giardia lamblia)、似蚓蛔线虫(Ascaris lumbricoides)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)物种)引起的反应性(即感染相关的)关节炎和炎症性肠病(IBD)相关脊柱关节病。其它疾病和病症包括肠旁路术(空肠回肠)、关节炎、乳糜泻、Whipple病和胶原性结肠炎。
K.幼年型类风湿性关节炎
本发明的化合物和方法可以用于治疗JRA患者。幼年型类风湿性关节炎(JRA)是儿童中最流行形式的关节炎的术语，它适用于表征为滑膜慢性炎症和肥大的一族疾病。术语与在欧洲被称为幼年型慢性关节炎和/或幼年型特发性关节炎的一族疾病重叠，但不完全同义。
先天免疫系统和适应性免疫系统两者使用多样的细胞类型，一大批细胞表面和所分泌的蛋白质，和正反馈和负反馈的互联网络(Lo等，1999)。此外，尽管认为免疫系统的先天性部分和适应性部分是可分时，但它们在功能上相互交叉(Fearon和Locksley，1996)，并且存在于这些交叉点上的病理学事件可能与我们对成年和儿童形式慢性关节炎的发病机制的理解高度相关(Warrington等，2001)。
多关节JRA是表征为多个关节(四个或更多个)包括手的小关节(Jarvis，2002)中炎症和滑膜增生的不同的临床亚型。该亚型JRA会是严重性的，因为涉及到其多个关节和随时间快速进展的能力。虽然在临床上不同，但是多关节JRA不是均一的，并且患者的疾病表现、发病年龄、预后和治疗反应不同。这些差别很可能反映出在该疾病中可出现的免疫性质和炎性攻击中的一系列变异(Jarvis，1998)。
L.早期炎症性关节炎
本发明的化合物和方法可以用于治疗早期炎症性关节炎患者。在疾病过程的早期不同炎症性关节病的临床表现是相似的。结果，常常难以区分具有发展成导致侵蚀性关节损伤的严重性和持续性滑膜炎风险的患者与其关节炎更加自限性的患者。此种区别是至关重要的，以便适当地靶向治疗，侵袭性治疗患有侵蚀性疾病的患者和避免在患有更加自限性疾病的患者中的不必要的毒性。当前诊断侵蚀性关节病如类风湿性关节炎(RA)的临床标准在疾病早期效果差，并且疾病活性的传统标志物例如关节计数和急性期反应不能充分鉴别可能具有较差预后的患者(Harrison等，1998)。反映滑膜中存在病理学事件的参数最可能是有意义的预后数值。
对鉴定早期炎症性关节炎中较差预后的预测因子的最新工作鉴定出存在RA特异性自身抗体，具体而言，抗体抗瓜氨酸肽，与早期炎症性关节炎类型疾病中的侵蚀性和持续性疾病相关。基于此，已经开发出环瓜氨酸肽(CCP)帮助鉴定患者血清中的抗CCP抗体。使用该方法，已经证明存在的抗CCP抗体是RA特异性和敏感性的，可以区分RA与其它关节病，并且可以在它们的预后变成临床表现之前有效预测持续性、侵蚀性滑膜炎。重要的是，在临床症状出现之前的许多年内血清中的抗CCP抗体常常可检测到，这表明它们可以反映亚临床免疫事件(Nielen等，2004；Rantapaa-Dahlqvist等，2003)。
M.强直性脊柱炎
本发明的化合物和方法可以用于治疗强直性脊柱炎患者。AS是脊椎关节病更广疾病分类内的亚组疾病。受多亚组脊椎关节病累及的患者具有这样的疾病病因学，即它们常常很不同，范围从细菌感染到遗传。然而，在所有亚组中，疾病过程的最终结果是中轴关节炎(axial arthritis)。尽管在不同患者人群中观察到早期临床差异，但是他们当中很多人在10年至20年的病程之后以几乎相同的表现告终。最近的研究表明，从强直性脊柱炎疾病发作开始到临床诊断的平均时间是7.5年(Khan，1998)。这些相同研究表明，脊柱关节病会与类风湿性关节炎接近(Feldtkeller等，2003；Doran等，2003)的发病率。
AS是具有或不具有骨外表现的中轴骨骼的慢性全身性炎症风湿性疾病。主要累及肠荐关节和脊柱，但是也涉及髋和肩关节，并且通常较少涉及外周关节或某些关节外结构，如眼睛、脉管系统、神经系统和胃肠系统。其病因学还没有完全理解(Wordsworth，1995；Calin和Taurog，1998)。它与主要组织相容性I类(MHC I)HLA-B27等位基因高度相关(Calin和Taurog，1998)。AS影响个体生命的全盛时期并且是令人恐怖的，因为其潜在地引起慢性疼痛和腱、韧带、关节和骨的不可逆损伤(Brewerton等，1973a；Brewerton等，1973b；Schlosstein等，1973)。AS可单独发生，或者与另一种形式的脊椎关节病如反应性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、接骨点炎、溃疡性结肠炎、肠易激惹疾病或克罗恩病联合发生，在该病例中其归类于继发性AS。
有代表性地，受累部位包括脊柱的discovertebral关节、骨突关节、肋椎关节和肋横突关节，和脊柱旁韧带结构。肌腱和韧带附着至骨的部位接骨点的炎症在该疾病中也是突出的(Calin和Taurog，1998)。已知接骨点部位被浆细胞、淋巴细胞和多形核细胞浸润。炎症过程常常导致逐渐的纤维和骨关节强直(Ball，1971；Khan，1990)。
诊断通常是滞后的，因为症状常常出现更多更常见的背景问题。腰椎柔韧性的急剧丧失是AS的早期预兆。其它共同的症状包括腰部的慢性疼痛和僵硬，其常常从脊柱下段与骨盆或髋连接的部位开始。虽然大多数症状开始于腰部和畅荐区域，但是它们也牵涉到颈和上背部。关节炎还可发生于肩、髋和足。一些患者具有眼睛炎症，并且更加严重的患者一定观察到心脏瓣膜的累及。
最频繁的表现是背痛，但是疾病可以有代表性地在外周关节开始，特别是在儿童和妇女中年，并且极少具有急性虹膜炎(前葡萄膜炎)。另外的早期症状和征兆减少，即因弥散性肋椎累及的胸廓张、低热、疲劳、食欲缺乏、体重减轻和贫血。常常是夜间背痛和不同强度的背痛的复发背痛是最终的疾病主诉，因为有代表性的通过活动缓解晨僵。弯曲姿势或俯身姿势减轻背痛和椎旁肌痉挛；因此在未治疗患者中常见一些程度的脊柱后凸。
在1/3的患者中出现全身症状。通常为自限性的复发急性虹膜炎(前葡萄膜炎)很少被拖延，并且很少严重到足以损害视力。偶尔因为挤压神经根炎或坐骨神经痛、脊椎骨折或半脱位和马尾综合(其包括阳萎、夜间尿失禁、膀胱和直肠感觉降低、和踝反射的缺乏)出现神经病学征兆。心血管表现可以包括主动脉瓣闭锁不全、绞痛、心包炎和ECG传导异常。在肺中的罕见发现是上叶纤维化，偶尔具有空洞，空洞可能误认为是TB并且可能涉及曲霉属感染。
AS表征为温和或适度的活动性脊椎炎发作，其与几乎或完全不活动的炎症周期性交替。在多数患者中适当治疗导致残疾最小或无残疾并且不管背僵硬如何会使生活充实。偶尔，病程是严重的和渐进性的，导致明显的残疾。顽固性虹膜炎患者和继发淀粉样变的稀有患者预后是令人沮丧的。
N.溃疡性结肠炎
本发明的化合物和方法可以用于治疗溃疡性结肠炎患者。溃疡性结肠炎是引起大肠内层内炎症和称作溃疡的疮的疾病。炎症常常发生于直肠和结肠下段，但是其可影响整个结肠。溃疡性结肠炎除了影响称作回肠末端的小肠终端部分外极少影响小肠。溃疡性结肠炎也可称作大肠炎或直肠炎。炎症常常使得结肠排空，导致腹泻。在炎症杀死结肠内层细胞的地方形成溃疡；溃疡导致出血和化脓。
溃疡性结肠炎是炎症性肠病(IBD)，这是导致小肠和结肠内炎症的疾病的一般名称。溃疡性结肠炎难以诊断，因为其症状类似于其他肠病和另一类型的IBD，即克罗恩病。克罗恩病与溃疡性结肠炎不同，因为位其导致肠壁内更深的炎症。同样，虽然克罗恩病也可发生于口腔、食道、胃、十二指肠、大肠、盲肠和肛门中，但是其常常发生在小肠中。
溃疡性结肠炎可发生于任何年龄的人中，但是最常发生于15岁和30岁年龄之间，或者更少发生于50岁和70岁年龄之间。有时儿童和青少年发生该病。溃疡性结肠炎平等地影响男性和女性并且似乎在家族中发生。关于是什么引起溃疡性结肠炎的理论众多，但是没有一个得到证明。最流行的理论是，机体的免疫系统通过因此肠壁内的持续进行的炎症与病毒或细菌反应。患有溃疡性结肠炎的人免疫系统异常，但是医生不知道是否这些异常是疾病的原因或者结果。溃疡性结肠炎不是因对某些食物或食物制品情绪痛苦或敏感而引起，但是这些因素在一些人中会触发症状。
溃疡性结肠炎的最普通症状是腹部疼痛和血性腹泻。患者还经历到疲劳、体重减轻、丧失食欲、直肠出血和体液和营养素的流失。大约一半的患者具有温和的症状。其他患者常见有发热、血性腹泻、恶心和严重腹部绞痛。溃疡性结肠炎也可引起一些问题如关节炎、眼睛炎症、肝病(肝炎、肝硬化和原发性硬化性胆管炎)、骨质疏松症、皮疹和贫血。没有人确切地知道为什么问题出现在结肠之外。科学家认为，当免疫系统在身体其它部分触发炎症时会出现这些并发症。当结肠炎被治疗时这些问题中的一些会消失。
诊断溃疡性结肠炎需要全面的体检和一系列检验。可开展血液检验检查贫血，贫血将指示着结肠或直肠的出血。血液检验也可揭示高白血细胞计数，这是身体某处存在炎症的征兆。通过检验粪便样品，医生可以发现结肠或直肠内的出血或感染。医生可以开展结肠镜检查或乙状结肠镜检查。对于任一种检验，医生都将向肛门内插入一个内窥镜，即一种与计算机和TV监视器相连的长的、能弯曲的、发亮的管以观察结肠和直肠的内部。已经将能够观察到结肠壁上的任何炎症、出血或溃疡。在检查过程中，医生将开展活组织检查，这涉及将组织样品从结肠内层取下以便用显微镜观察。可能还需要结肠的钡灌肠x射线检查。该方法包括用钡，即一种粉白溶液充满结肠。钡在x-射线胶片上呈现白色，这使得医生清楚地观察到结肠，包括可能存在的任何溃疡或其它异常情况。
溃疡性结肠炎的治疗依赖于疾病的严重程度。大多数人以药物治疗。在严重的病例中，患者将需要手术以去除患病的结肠。对于溃疡性结肠炎，手术是唯一的治疗方法。其症状由某些食物触发的一些人能够通过回避使肠紊乱的食物，如刺激性的食物、生水果和蔬菜或者乳中的糖(乳糖)来控制病症。每一个经历的溃疡性结肠炎将会不同，因此对于每一个体需要调整治疗。情绪和心理支持是重要的。一些人将缓解，即当症状消失时的阶段，这持续数月或数年。然而，大多数患者的症状最终复发。疾病的这种不断改变的模式意味着人们常常不能告知何时治疗是有帮助的。一些溃疡性结肠炎患者有时需要医学护理，医生定期探望以检测病情。
O.克罗恩病
本发明的化合物和方法可以用于治疗克罗恩病患者。已经尝试进行免疫抑制的另一种病症是克罗恩病。克罗恩病的症状包括肠炎症和肠狭窄与肠瘘的发展；神经病常常伴随这些症状。抗炎药物，例如5-氨基水杨酸盐(例如美沙拉秦)或皮质类固醇是代表性的处方药，但是它们不是经常有效(综述于Botoman等，1998)。以环孢菌素进行免疫抑制对抵抗或不耐受皮质类固醇的患者有时是有益的(Brynskov等，1989)。
开发针对克罗恩病的诊断和治疗工具的努力集中在细胞因子的中心作用上(Schreiber，1998；van Hogezand和Verspaget，1998)。细胞因子是小的分泌蛋白质或因子(5至20kD)，它们对细胞-细胞相互作用、细胞间通讯或者其它细胞的行为具有特异性作用。细胞因子由淋巴细胞，特别是TH1和TH2淋巴细胞、单核细胞、肠巨噬细胞、粒细胞、上皮细胞和成纤维细胞产生(综述于Rogler和Andus，1998；Galley和Webster，1996)。一些细胞因子是促炎性的(例如TNF-α、IL-1(α和β)、IL-6、IL-8、IL-12或白血病抑制因子[LIF])；其它的是抗炎症性的(例如IL-1受体拮抗剂、IL-4、IL-10、IL-11和TGF-β)。然而，在某些炎症性疾病中存在重叠和功能重复。
在克罗恩病的活化病例中，分泌入血液循环中的TNF-α和IL-6的浓度增加，并且粘膜细胞在局部过量产生TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8(同上；Funakoshi等，1998)。这些细胞因子可以对生理系统，包括骨发育、造血作用和肝、甲状腺以及神经精神功能产生广泛的作用。同样，已经在克罗恩病患者中观察到促炎IL-1β占优的IL-1β/IL-1ra比率失衡(Rogler和Andus，1998；Saiki等，1998；Dionne等，1998；见Kuboyama，1998)。一项研究表明，在粪便样品中的细胞因子谱将是克罗恩病的有用诊断工具(Saiki等，1998)。
已经提出的对克罗恩病的治疗包括使用多种细胞因子拮抗剂(例如IL-1ra)、抑制剂(例如IL-1β转化酶和抗氧化剂的抑制剂)和抗细胞因子抗体(Rogler和Andus，1998；van Hogezand和Verspaget，1998；Reimund等，1998；Lugering等，1998；McAlindon等，1998)。具体而言，抗TNF-α的单克隆抗体已经在治疗克罗恩病中取得一些成功(Targan等，1997；Stack等，1997；van Dullemen等，1995)。这些化合物可以用于与本公开化合物联合治疗。
治疗克罗恩病的另一方法集中在至少部分地消灭将会触发炎症反应的细菌菌群上，并且代之以非致病性的菌群。例如，美国专利5,599,795公开了预防和治疗人患者克罗恩病的方法。他们的方法涉及到以至少一种抗生素和至少一种抗真菌剂将肠道灭菌以杀灭存在的菌群并且代之以不同的、选择的、良好表征的从正常人获取的细菌。Borody教导了治疗克罗恩病的方法，其通过如下方式实现：通过灌洗至少部分地去除所存在的肠微生物菌群，并且代之以通过从无疾病人供体粪便接种物或者通过包含拟杆菌(Bacteroides)和大肠杆菌(Escherichia coli)物种的组合物引入的新细菌菌群(美国专利5,443,826)。
P.系统性红斑狼疮
本发明的化合物和方法可以用于治疗SLE患者。引起自身免疫病例如系统性红斑狼疮的原因也是未知的。系统性红斑狼疮(SLE)是自身免疫性风湿病，其表征为免疫抗体和免疫复合物在组织中的沉积，从而导致组织损伤(Kotzin，1996)。与自身免疫病如MS和1型糖尿病相比，SLE可能直接涉及多个器官系统，并且临床表现多样且可变(综述于Kotzin和O′Dell，1995)。例如，一些患者主要出现皮疹和关节痛，表现自行缓解并且需要少的药物治疗。在症状幅度范围的另一端是具有严重和渐进性肾累及的患者，这需要以高剂量的类固醇和细胞毒性药物如环磷酰胺治疗(Kotzin，1996)。
SLE的血清学标志和可用的主要诊断检验是抗细胞核组分如双链DNA(dsDNA)、单链DNA(ss-DNA)和染色质的IgG抗体水平升高。在这些自身抗体中，抗dsDNA抗体IgG在狼疮肾小球肾炎(GN)发展中起着主要作用(Hahn和Tsao，1993；Ohnishi等，1994)。肾小球肾炎是严重的疾病，其中肾脏血液净化肾小球的毛细血管壁因为肾小球基膜在上皮侧的增生而变厚。疾病常常是慢性的和渐进性的，并且最终会导致肾衰竭。
Q.肠易激惹综合征
本发明的化合物和方法可以用于治疗肠易激惹综合征(IBS)患者。IBS是标症为腹部疼痛和改变的肠排便习惯的功能性疾病。该综合征可开始于年轻的成人并且可与明显的残疾有关。该综合征不是单一的病症。而是在主要症状腹泻、便秘或疼痛基础上描述为IBS亚型。在缺乏“报警”症状如发热、体重减轻和胃肠出血的情况下，需要有限的病情检查。一旦做出了IBS诊断，整体的治疗方法可有效地减轻症状的严重性。IBS是常见病，虽然其患病率不同。一般而言，IBS影响约15％的美国成人并且在女性中的发病率常常比男性高大约3倍(Jailwala等，2000)。
IBS导致每年有240万和350万之间的人就诊。它不但是肠胃科医生看到的最常见的疾病，还是初级保健医生看到的最常见的胃肠疾病(Everhart等，1991；Sandler，1990)。
IBS还是一个花费高的疾病。与没有肠症状的人相比，患IBS的人丧失3倍时间的工作日并且更可能打报告因患病而不能工作(Drossman等，1993；Drossman等，1997)。此外，患IBS的那些患者比无肠病症的人在医疗费用上多花费数百美元(Talley等，1995)。
没有特异的异常情况解释腹部疼痛的加重和消除以及IBS患者所经历的改变的肠排便习惯。IBS的演变理论表明在脑-肠轴的多个水平存在失调。运动障碍、内脏超敏感性、中枢神经系统(CNS)的异常调节和感染均被涉及。此外，心理因素起着重要的修改作用。长期以来考虑异常的肠运动是IBS发病机制中的因素。已经证明膳食通过小肠的通过时间在患有腹泻占优IBS的患者中比便秘占优或者疼痛占优亚型患者中的短(Cann等，1983)。
已经报导，在对禁食过程中小肠的研究中，IBS患者中存在不连续的、丛集收缩和持续长时间的播散收缩两者(Kellow和Phillips，1987)。他们还经历比健康人更频繁的带有不规则收缩的疼痛(Kellow和Phillips，1987；Horwitz和Fisher，2001)。
这些运动性上的发现不能解释IBS患者中的整个综合症状；事实上，这些患者中的大多数没有可证明的异常情况(Rothstein，2000)。IBS患者对内脏疼痛敏感性增加。包括直肠乙状结肠囊膨胀的研究已经表明，在比对照受试者低的多的压力和体积下，IBS患者经历疼痛和胃气胀(Whitehead等，1990)。这些患者对身体刺激保持正常的知觉。
已经提出多个理论解释该现象。例如，内脏中的感受器会响应膨胀或管腔内的内容物而增加敏感性。脊髓背侧角中的神经元会具有增加的兴奋性。此外，可能牵涉CNS感觉过程的改变(Drossman等，1997)。最近的功能性磁共振成像研究已经证明，与对照受试者相比，IBS患者响应疼痛性直肠刺激而增加前扣带皮质的活化(Mertz等，2000)。
逐渐地，有证据表明在感染性肠炎和后来的IBS发展具有相关性。炎症性细胞因子会起作用。在对具有确定细菌性胃肠炎病史的患者的调查中(Neal等，1997)，25％患者报告有肠排便细胞的持续性改变。症状的持久性源于在急性感染时的心理应激(Gwee等，1999)。
最近资料表明，细菌在小肠中的过量生长会在IBS症状中起作用。在一项研究中(Pimentel等，2000)，在指定进行氢呼吸试验的202名IBS患者中有157名患者(78％)的试验结果是细菌过度生长阳性。在接受补充试验的47名受试者当中，25名受试者(53％)报告随着抗生素治疗症状(即腹部疼痛和腹泻)改善。
IBS可呈现出广范围的症状。然而，腹部疼痛和改变的肠排便习惯仍然是主要特征。虽然腹部不适的严重性和位置有很大差别，但是腹部不适常常被描述为痉挛性质病且位于左下象限。患者会报告有腹泻、便秘或腹泻与便秘的交替性发作。腹泻症状有代表性地描述为少量的稀便，并且粪便有时伴随着粘液性排出物。患者还报告有胃气胀、便急、不完全排空和腹胀。上胃肠道症状，例如胃食管反流、消化不良或恶心也可能出现(Lynn和Friedman，1993)。
症状的持续时间不是进一步检验的指征；它是IBS的特征并且其自身综合征的预期症状。更加深入的诊断评价指示出症状正恶化或改变的患者。对于进一步检验的指征也包括报警症状的存在、50岁后的症状发作和结肠癌家族病史。检验可包括结肠镜检查、腹部和骨盆的计算机断层成像以及小肠或大肠的钡研究。
R.干燥综合征
本发明的化合物和方法可以用于治疗SS患者。原发性干燥综合征(SS)是慢性的、缓慢渐进性的全身性自身免疫病，其主要影响中年妇女(女性与男性的比例为9∶1)，但是可以在所有年龄包括儿童中观察到该病(Jonsson等，2002)。其表征为外分泌腺的淋巴细胞性浸润和破坏，外分泌腺被单核细胞，包括CD4+、CD8+淋巴细胞和B细胞浸润(Jonsson等，2002)。此外，在1/3的患者中观察到腺外(全身性)表现(Jonsson等，2001)。
腺体的淋巴细胞浸润是渐进性的特征(Jonsson等，1993)，当广泛浸润之后会取代大部分的器官。有趣的是，在一些患者中，在唾液腺中的腺体浸润非常类似于异位淋巴细胞微结构(命名为生发中心)(Salomonsson等，2002；Xanthou等，2001)。在SS中，异位GC被定义为具有滤泡树突细胞和活化内皮细胞网络的增殖细胞的T细胞和B细胞团块。在靶组织中形成的这些GC样结构也描绘出产生自身抗体(抗Ro/SSA和抗La/SSB)的功能特性(Salomonsson和Jonsson，2003)。
在其它全身性自身免疫病中，例如RA，已经鉴定出对于GC而言至关重要的因子。证明具有GC的类风湿性滑膜组织产生趋化因子CXCL13、CCL21和淋巴毒素(LT)-β(在滤泡中心和外套层B细胞中检测到)。对这些分析物的多变量回归分析鉴定出CXCL13和LT-β作为预测类风湿滑膜炎中GC的唯一的细胞因子(Weyand和Goronzy，2003)。最近证明，唾液腺中的CXCL13和CXCR5在通过招募B细胞和T细胞的炎症过程的起着本质的作用，因此促进了SS中淋巴细胞再生和异位GC形成(Salomonsson等，2002)。
S.银屑病
本发明的化合物和方法可以用于治疗银屑病患者。银屑病是慢性的皮肤脱皮和炎症疾病，其影响2％至2.6％的美国人，或者580万和750万之间的人。虽然疾病发生于所有年龄组，但是其主要影响成人。在男性和女性之间大体相等。当皮肤细胞从皮肤表面之下的起源处快速升起并且在它们具有成熟的机会之前积累在表面上时发生银屑病。通常，这种移动(也称作更新)需要大约1个月，但是在银屑病中其仅在几天内发生。在其典型的形式中，银屑病导致产生厚的红色(发炎的)的外覆银色鳞屑的皮肤片。这些片有时也称作斑，常常发痒或感觉疼痛。它们最常出现在肘、膝、腿的其它部分、头皮、下背部、面部、掌和足底，但是它们也发生于身体任何部位的皮肤上。疾病还可影响指甲、脚趾甲和生殖器和口腔内的软组织。虽然对于受累关节周围的皮肤通常裂开，但是近似100万的银屑病患者经历关节的炎症，产生关节炎症状。该疾病称作银屑病关节炎。
银屑病是免疫系统，特别是涉及称作T细胞白细胞类型的免疫系统驱使的皮肤病症。正常情况下，T细胞帮助保护肌体抵抗感染和疾病。以银屑病为例，T细胞错误地起作用和变成如此的活跃以致于它们触发其它免疫反应，这导致炎症和皮肤细胞的快速更新。在约1/3的病例中，具有银屑病的家族病史。研究者已经研究了大量的银屑病累及家族并且鉴定出与疾病关联的基因。患银屑病的人会注意到他们的皮肤恶化然后改善的时间。导致发红的情况包括感染、应激和使皮肤干燥的气候变化。同样地，一些药物，包括高血压处方药锂和β阻断剂会触发疾病的爆发或恶化。
T.感染性疾病
本公开的化合物可以用于治疗感染性疾病，包括病毒感染和细菌感染。如上所述，此类感染可以与严重的局部或全身炎症反应相关。例如，流行性感冒会产生严重的肺炎症，并且细菌感染会导致全身高炎症反应，包括多样炎症性细胞因子的过度产生，这是脓毒病的标志。此外，本发明的化合物可以用于直接抑制病毒病原体的复制。先前研究已经证明，相关的化合物例如CDDO可以抑制HIV在巨噬细胞中的复制(Vazquez等，2005)。其它研究已经表明，NF-κB信号途径的抑制会抑制流行性感冒病毒的复制，并且环戊烯酮前列腺素会抑制病毒复制(例如Mazur等，2007；Pica等，2000)。
VI.药物制剂和施用途径
本公开的化合物可以通过多种方法施用，例如经口或者通过注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)。依赖于施用的途径，可将活性化合物在材料中包被，以保护化合物不被酸和会将化合物失活的其它天然条件作用。它们还可以通过疾病或创伤部位的连续灌流/灌注施用。
为了通过除肠胃外施用方式之外的方式施用治疗化合物，有必要将化合物或者共施用化合物以保护它们不失活的材料包被。例如，治疗化合物可以在适当的载体如脂质体或稀释剂中向患者施用。可药用稀释剂包括盐和水性缓冲液。脂质体包括水包油包水CGF乳液以及常规的脂质体(Strejan等，1984)。
治疗化合物还可以经肠胃外、腹膜内、脊柱内或大脑内施用。可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中和在油中制备分散液。在常规的储存和使用条件下，这些制剂会包含防腐剂以阻止微生物生长。
适宜可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当为水可溶性时)或分散液以及用于临时制备无菌的可注射溶液或分散液的无菌散剂。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且必须是存在可容易注射程度的流体。它必须是在制造和储存条件下稳定的并且必须进行防腐处理以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散运载体，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)、它们的适宜混合物和植物油。可以通过使用包被例如卵磷脂、通过维持所需要的颗粒大小(在分散剂的情况下)和通过使用表面活性剂维持适当的流动性。防止微生物的作用可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等实现。在许多情况下，在组合物中包括等渗剂如糖、氯化钠或多元醇例如甘露醇和山梨糖醇将更好。延长可注射组合物的吸收可以通过在组合物中包含延缓吸收的试剂如单硬脂酸铝或明胶实现。
无菌可注射溶液可如下制备，即将适当溶剂中的所需量治疗化合物与所需要的上述成分中一种或组合混合，然后过滤除菌。通常，分散剂通过将治疗化合物混合入无菌载体中制备，其中所述无菌载体包含基本的分散运载体和需要的来自上面所列举的其他成分。以用于制备无菌可注射溶液的无菌散剂为例，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这样可获得活性成分(即治疗化合物)加上来自其先前无菌过滤溶液的任何额外预期成分的散剂。
治疗化合物可以经口施用，例如，与惰性稀释剂或可同化的可食载体一起。治疗化合物和其他成分还可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，压制在片剂中或者直接掺入到受试者食物中。对于口服治疗施用，治疗化合物可以与赋形剂混合并且以可吸收片剂、颊含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、扁囊剂等等形式使用。当然，治疗化合物在组合物和制剂中的百分数是可变的。治疗化合物在此类治疗用途组合物中的量如此，以致于将得到适宜的剂量。
特别有利的是配制成容易施用和剂量均一的单位剂量形式的肠胃外组合物。如本文所使用，剂量形式指适宜作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理不连续单位；每一单位包含经计算产生预期治疗效果的预定量的治疗化合物以及与之结合的所需要的药物载体。对于本发明的剂量单位形式的规格决定于并直接依赖于(a)治疗化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，和(b)本领域中将用于治疗所选择患者疾病的此类治疗化合物进行化合的固有局限性。
治疗化合物还可以局部施用至皮肤、眼或粘膜。备选地，如果希望局部递送至肺，则治疗化合物可以吸入干粉末或气溶胶制剂施用。
活性化合物以足以治疗与患者病症相关病症的治疗有效量施用。“治疗有效量”优选地与未治疗受试者相比减少感染患者疾病症状的总数至少约20％、更优选至少约40％、甚至更优选至少约60％并且仍更优选至少约80％。例如，化合物的功效可以在动物模型系统如实施例和附图中所示模型系统中评估，所述动物模型系统可预测治疗人疾病的功效。
向受试者施用的本公开化合物或包含本公开化合物的组合物的实际剂量可以通过物理因素和生理因素如年龄、性别、体重、疾病的严重性、待治疗疾病的类型、先前或并行的治疗措施、受试者的特发症和施用途径确定。这些因素可以由熟练的技术人员确定。负责施用的从业者将有代表性地确定组合物中一种或多种活性成分的浓度和个体受试者的一个或多个适宜剂量。如果发生了任何并发症，各个医生可调整剂量。
在持续一天或数天的每天一次或多次剂量施用，有效量有代表性地会从约0.001mg/kg至约1,000mg/kg、从约0.01mg/kg至约750mg/kg、从约100mg/kg至约500mg/kg、从约1.0mg/kg至约250mg/kg、从约10.0mg/kg至约150mg/kg变化(当然取决于施用模式和上述因素)。其它适宜的剂量范围包括1mg至10,000mg/天、100mg至10,000mg/天、500mg至10,000mg/天和500mg至1,000mg/天。在一些特定实施方案中，数量小于10,000mg/天，幅度范围为例如750mg至9,000mg/天。
有效量可以小于1mg/kg/天、小于500mg/kg/天、小于250mg/kg/天、小于100mg/kg/天、小于50mg/kg/天、小于25mg/kg/天或者小于10mg/kg/天。备选地是1mg/kg/天至200mg/kg/天的范围。例如，对于糖尿病患者的治疗，剂量单位可以是与未治疗受试者相比减少血液葡萄糖至少40％的量。在另一实施方案中，单位剂量是减少血液葡萄糖至非糖尿病受试者血液葡萄糖水平±10％水平的量。
在其它非限定性实例中，剂量还可以包括从每次施用约1μg/kg/体重、约5μg/kg/体重、约10μg/kg/体重、约50μg/kg/体重、约100μg/kg/体重、约200μg/kg/体重、约350μg/kg/体重、约500μg/kg/体重、约1mg/kg/体重、约5mg/kg/体重、约10mg/kg/体重、约50mg/kg/体重、约100mg/kg/体重、约200mg/kg/体重、约350mg/kg/体重、约500mg/kg/体重至约1,000mg/kg/体重或更高，可从其中导出的任何范围。在从上面所列数值所导出范围的非限定性实例中，基于上述数值可以施用约5mg/kg/体重至约100mg/kg/体重，约5μg/kg/体重至约500mg/kg/体重等的范围。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包括如至少约0.1％的本公开化合物。在另外的实施方案中，本公开的化合物可以包括约2％至约75％间的重量单位或者约25％至约60％间的重量单位，和可从中导出的任何范围的重量单位。
考虑了试剂的单次剂量或多次剂量。对于多次剂量递送的预期时间间隔可由本领域普通技术人员至多采用常规试验确定。例如，受试者可以以近似12小时的间隔每日施用两次剂量。在一些实施方案中，试剂每天施用一次。
一种或多种试剂可以以常规时间表施用。如本文所使用，常规时间表指预先设定的时间阶段。常规计划表可以包括在长度上相同或者不同的时间阶段，只要时间表是预设的即可。例如，常规时间表可以包括如下每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每月一次或者它们当中数天或数周的任何设定数值施用。备选地，预定的常规时间表可以包括在第一周每天两次施用，接着的数月内每天一次等.在另外的实施方案中，本发明提供了，一种或多种试剂可以经口摄入并且其时限依赖于或不依赖于食物摄入。因此，例如，试剂可以每天早上和/或每天晚上摄入，而不管何时受试者进食或将进食。
VII.联合治疗
除了用作单一治疗剂之外，本公开化合物还可以用于联合治疗中。有效的联合治疗可以使用单一组合物或包含两种试剂的药物制剂，或者同时使用两种不同的组合物或制剂实现，其中一组合物包括本发明的化合物，并且另一种包括一种或多种第二试剂。备选地，治疗可以以数分钟至数月的间隔先于或后于其它试剂治疗。
可以采用多种组合，例如当本公开的化合物是“A”并且“B”表示第二试剂时，其非限定性实例描述如下：
A/B/A    B/A/B    B/B/A   A/A/B    A/B/B    B/A/A    A/B/B/B    B/A/B/B
B/B/B/A      B/B/A/B      A/A/B/B      A/B/A/B      A/B/B/A      B/B/A/A
B/A/B/A      B/A/A/B      A/A/A/B      B/A/A/A      A/B/A/A      A/A/B/A
向患者施用本公开化合物将遵循药物施用的一般方案，如何存在的话将药物的毒性考虑进去。预期治疗周期将根据需要重复。
β干扰素将是适宜的第二试剂。存在帮助调节免疫系统的人细胞因子来源的药物。它们包括干扰素β-1b和干扰素β-1a。FDA已经批准Betaseron用于复发继发进展型MS。此外，FDA已经批准了数种β-干扰素用作治疗剂，来治疗已经经历了证明为多发性硬化的单次发作的患者和可能处于进一步发作风险并发展成明确MS的患者。例如，当脑的MRI扫描显示有预测向明确MS转变高风险的损害时，表明有MS风险。
醋酸格拉替雷是可以在联合治疗中使用的第二试剂的另一个实例。格拉替雷目前用于治疗复发缓解型MS。其由在髓磷脂中发现的四种氨基酸组成。据报导，该药物刺激肌体免疫反应中的T细胞以从有害的促炎试剂改变成在损害部位减轻炎症的有益抗炎症性试剂。
另一个潜在的第二试剂是米托蒽醌，这是用于许多癌症的化学治疗药物。该药物也经FDA批准用于治疗攻击形式的复发缓解型MS，以及某些形式的进展型MS。有代表性地，其以每三个月一次静脉内给药。该药物是有效的，但是因心脏毒性而受限制。诺肖林已经被FDA批准用于继发进展型、进展-复发型和恶化复发-缓和型MS。
另一个潜在的第二试剂是那他珠单抗。通常，那他珠单抗通过阻断免疫细胞向脑血管的附着而起作用，因此降低免疫细胞在脑神经元上的炎症性作用，免疫细胞向脑血管的附着是免疫细胞进入脑的必须步骤。已经证明，那他珠单抗明显降低复发型MS患者中的发作频率。
以复发缓解型MS为例，可以向患者静脉内施用皮质类固醇，例如甲基泼尼松龙作为第二试剂以更快地结束攻击并留下更少的持续性缺乏。
可以用于与本发明齐墩果酸衍生物联合使用的、用于MS的其它常用药物包括免疫抑制药，例如硫唑嘌呤、克拉屈滨和环磷酰胺。
考虑了其它抗炎症性试剂可以用于与本发明的治疗剂联合使用。可以使用其它COX抑制剂，包括芳基羧酸(水杨酸、乙酰基水杨酸、二氟尼柳、三水杨酸胆碱镁、水杨酸盐、扑炎痛、氟芬那酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸和triflumic acid)、芳基链烷酸(双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、芬替酸、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、非诺洛芬、芬布芬、舒洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、苯
Figure BPA00001278442600791
洛芬、吡洛芬、托美丁、佐美酸、clopinac、吲哚美辛和舒林酸)和烯醇酸(保泰松、羟布宗、阿扎丙宗、非普拉宗、吡罗昔康和伊索昔康。还参见美国专利号6,025,395，其通过参考并入本文。
组胺H2受体封闭剂也可用于与本发明的化合物联合使用，包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。
还考虑了用于治疗阿尔茨海默病和其它疾病的乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗与本公开化合物联合使用，乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林、多奈哌齐、美曲膦酯和利斯的明。一旦批准即可使用的所开发的其它乙酰胆碱酯酶抑制剂包括利斯的明和美曲膦酯。乙酰胆碱酯酶抑制剂通过降低乙酰胆碱被胆碱酯酶的破坏增加神经末梢处神经递质乙酰胆碱的量。
MAO-B抑制剂如司来吉兰可用于与本发明的化合物联合使用。司来吉兰用于帕金森病并且不可逆地抑制B型单胺氧化酶(MAO-B)。单胺氧化酶是使单胺神经递质去甲肾上腺素、血清紧张素和多巴胺失活的酶。
据报导对于治疗或预防帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病和其发病机制据信涉及一氧化氮(NO)或前列腺素任一个过度产生的所有其它疾病有益的食物和营养补充剂，例如乙酰基-L-肉碱、二十八烷醇、月见草油、维生素B6、酪氨酸、苯丙氨酸、维生素C、L-多巴或数种抗氧化剂组合可以用于与本发明化合物联合使用。
对于癌症的治疗或预防，本发明的化合物可以与一种或多种下列治疗剂联合使用：放射、化学治疗剂(例如细胞毒性剂如蒽环类、长春新碱、长春碱、靶向微管的试剂如紫杉醇和多西他塞、5-FU和相关试剂、顺铂和其它包含铂的化合物、伊立替康和拓扑替康、吉西他滨、替莫唑胺等)、靶向治疗剂(例如伊马替尼、硼替佐米、贝伐单抗、利妥昔单抗)或者设计成促进增强的靶向癌细胞的免疫反应的疫苗治疗剂。
对于自身免疫病的治疗或预防，本发明的化合物可以与下列一种或多种药物联合使用：皮质类固醇、甲氨蝶呤、抗TNF抗体、其它的TNF-靶向蛋白治疗剂和NSAID。对于心血管病的治疗或预防，本发明的化合物可以与抗血栓治疗剂、抗胆固醇治疗剂例如他汀类(例如托伐他汀)和手术介入例如支架或冠状动脉旁路移植联合使用。对于骨质疏松症的治疗，本发明的化合物可以与抗吸收剂如双磷酸盐类或合成代谢治疗剂如特立帕肽或甲状旁腺激素联合使用。对于神经精神病的治疗，本发明的化合物可以与抗抑郁药(例如丙咪嗪或SSRI如氟西汀)、抗精神病剂(例如奥氮平、舍吲哚、利培酮)、情绪稳定剂(例如锂、丙戊酸半钠)或其它标准试剂如抗焦虑剂联合使用。对于神经障碍的治疗，本发明的化合物可以与抗惊厥药(例如丙戊酸半钠、加巴喷丁、苯妥英、卡马西平和托吡酯)、抗血栓剂(例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂)或镇痛药(例如鸦片、钠通道阻断剂和其它抗疼痛感受药)联合使用。
对于涉及氧化应激的病症的治疗，本公开的化合物可以与四氢生物蝶呤(BH4)或相关化合物联合使用。BH4是组成型一氧化氮合酶的辅因子，并且可以因与过氧亚硝酸盐反应而耗竭。过氧亚硝酸盐通过一氧化氮和超氧化物的反应形成。因此，在氧化应激情况下，过量水平的超氧化物会通过将NO转变成过氧亚硝酸盐而耗竭正常的、有益水平的一氧化氮。通过与过氧亚硝酸盐反应引起的BH4耗竭导致一氧化氮合酶的“解偶联”，以致于它们形成超氧化物，而不是NO。这增加了超氧化物的过量供应并且延长了NO的耗竭。外源BH4的加入可逆转该解偶联现象，恢复组织中NO的产生和降低氧化应激水平。预期该机制完善本发明的化合物的作用，这通过如上面和本发明通篇所述的其它方法减少氧化应激。
实施例
包括下列实施例以说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该认识到，附随实施例中公开的技术代表着本发明人公开的、在实施本发明中良好工作的技术，并且因此可以认为构成本发明实施的优选模式。然而，本领域技术人员将意识到，依据本公开，可以在不脱离本发明精神和范围情况下在所公开特定实施方案中做出许多改变，并且仍然能得到相同或类似结果。
实施例1-方法和材料
一氧化氮产生和细胞生存力。将RAW264.7巨噬细胞用DMSO或药物预处理2小时，然后用重组小鼠IFNγ(Sigma)处理24小时。使用Griess试剂系统(Promega)测定培养基中的NO浓度。使用WST-1试剂(Roche)测定细胞生存力。
STAT3磷酸化。HeLa细胞以标明的化合物和浓度处理6小时，随后以20ng/ml重组人IL-6(R&D Systems)刺激15分钟。用抗磷酸化STAT3或总STAT3抗体(Cell Signaling)对裂解物进行免疫印迹。
NF-κB活化。HeLa细胞以pNF-κB-Luc(诱导型，Stratagene)和pRL-TK(组成型，Promega)报告基因质粒转染。24小时后，细胞一标明的化合物预处理2小时。DMSO充当运载体对照。在预处理之后，细胞以20ng/ml重组人TNFα(BDBiosciences)刺激3小时。使用DualGlo萤光素酶报告基因系统(Promega)测量报告基因活性并且pNF-κB萤光素酶活性针对pRL-TK萤光素酶活性标准化。显示了相对非刺激(-TNFα)样品的平均萤光素酶活性诱导倍数。误差线代表6个样品平均值的SD。
IκBα降解。HeLa细胞以标明的化合物和浓度处理6小时，随后以20ng/mlTNFα刺激15分钟。裂解物以抗IκBα抗体(Santa Cruz)和抗肌动蛋白抗体(Chemicon)印迹。
COX-2诱导Western印迹。RAW264.7细胞以标明的化合物预处理2小时并且并且随后以10ng/ml IFNγ刺激24小时。COX-2蛋白质水平通过使用来自SantaCruz的抗体的免疫印迹测定。肌动蛋白用作上样对照。
Nrf2靶向基因诱导。MDA-MB-435人黑素瘤细胞以运载体(DMSO)或标明的化合物和浓度处理16小时。HO-1、硫氧还蛋白还原酶-1(TrxR1)、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)和铁蛋白重链mRNA水平使用qPCR定量并且相对于平行运行的DSMO处理样品标准化。数值是复孔的平均值。引物序列如下。
HO-1FW：TCCGATGGGTCCTTACACTC(SEQ ID NO：1)，
HO-1REV：TAGGCTCCTTCCTCCTTTCC(SEQ ID NO：2)，
TrxR1FW：GCAGCACTGAGTGGTCAAAA(SEQ ID NO：3)，
TrxR 1REV：GGTCAACTGCCTCAATTGCT(SEQ ID NO：4)，
γ-GCS FW：GCTGTGGCTACTGCGGTATT(SEQ ID NO：5)，
γ-GCS REV ATCTGCCTCAATGACACCAT(SEQ ID NO：6)，
铁蛋白HC FW：ATGAGCAGGTGAAAGCCATC(SEQ ID NO：7)，
铁蛋白HC REV：TAAAGGAAACCCCAACATGC(SEQ ID NO：8)，
S9FW：GATTACATCCTGGGCCTGAA(SEQ ID NO：9)，
S9REV：GAGCGCAGAGAGAAGTCGAT(SEQ ID NO：10)。
比较化合物。在下面以及本申请通篇中出现的一些实验结果代表着不仅仅是上面所讨论化合物的数据，还代表着一种或多种下表所示三萜系化合物衍生物的数据.
Figure BPA00001278442600821
Figure BPA00001278442600831
上述化合物中的几个，包括401、402、402-56和404可以根据Honda等(1998)、Honda等(2000b)、Honda等(2002)、Yates等(2007)、美国专利6,974,801和美国临时申请61/046,342、61/046,352、61/046,366、61/111,269和61/111,294中教导的方法制备，它们全部通过参考并入本文。其它混合物的合成可以根据在与本文同时提交的下列申请中的一个或多个申请中公开的方法制备，它们每一个的全文通过参考并入本文：Eric Anderson，Xin Jiang和Melean Visnick的美国专利申请，题目为“抗氧化剂炎症调节剂：在C-17具有氨基和其它修饰的齐墩果酸衍生物”，于2009年4月20日提出；Xin Jiang，Jack Greiner，Lester Maravetz，Stephen S.Szucs，Melean Visnick的美国专利申请，题目为“抗氧化剂炎症调节剂：新的齐墩果酸衍生物“，于2009年4月20日提出；Xin Jiang，Xiaofeng Liu，Jack Greiner，Stephen S.Szucs，Melean Visnick的美国专利申请，题目为“抗氧化剂炎症调节剂：C-17同系化齐墩果酸衍生物”，于2009年4月20日提出。
水溶解度测定。下列过程用于得到水溶解度结果，结果总结于实施例8。步骤1.最佳UV/可见光波长的确定和对于目的化合物的标准曲线的产生：
(1)对于8个标准校准曲线(一块板)，在50mL管中准备34mL的50∶50(v∶v)通用缓冲液∶乙腈。
(2)使用多管移液器，将缓冲液∶乙腈如下加入(单位为μL)至深孔板中：
(3)使用多管移液器，如下将DMSO加入至相同板中：
Figure BPA00001278442600842
(4)如下向板中加入10mM的溶于DMSO的化合物：
Figure BPA00001278442600851
(5)用移液器上下吹吸各10次将第1和2列混合。用移液器上下吹吸各10次将第3和4列混合。连续稀释如下(在每次转移之后用移液器上下吹吸10次)：
Figure BPA00001278442600861
注意，第11和12列仅包含DMSO并且因此在这些孔中不加入化合物。
(6)用盖子盖上板并且室温振荡(200-300rpm)20分钟。
(7)用移液器上下吹吸10次混合所有孔。
(8)从每孔中取出120μL转移至透UV的板中。盖上盖子并振荡3-5分钟。使用移液器去除孔中的任何气泡。
(9)在分光光度计上(例如
Figure BPA00001278442600862
)以10nm增量从220nm至500nm读数。
步骤2。使用MilliporeTM
Figure BPA00001278442600863
溶解度滤板的化合物可溶性测试过程。
消耗品MilliporeTM
Figure BPA00001278442600864
溶解度滤板#MSSLBPC 10
Figure BPA00001278442600865
96孔一次性UV-Star分析板，VWR#655801
Figure BPA00001278442600866
96孔聚丙烯V-形底收集板，VWR#651201
通用的水性缓冲液：
(a)为了制备500mL通用缓冲液，加入250mL Nanopure水；1.36mL (45mM)乙醇胺；3.08g(45mM)磷酸二氢钾；2.21g(45mM)乙酸钾；充分混匀。
(b)用HCl调节pH至7.4并且用0.15M KCl补足至500mL。
(c)过滤去除微粒并减少细菌生长。
(d)4℃避光保存。
溶解度操作流程：
(a)在MilliporeTM
Figure BPA00001278442600867
溶解度滤板预期孔中加入285μL通用的水性缓冲液。
(b)向适当孔中加入15μL10mM的DMSO中的化合物。仅向滤板的6个孔中加入15μL100％DMSO用作空白。
(c)使用多管移液器通过上下吹吸10次混匀各孔。小心不要用枪尖接触板中的滤膜。
(d)盖上盖子并在室温下轻轻振荡(200-300rpm)滤板90分钟。
(e)将水性溶液从
Figure BPA00001278442600871
溶解度滤板真空抽滤至聚丙烯V形底板中。
(f)转移60μL滤液至透UV板中(
Figure BPA00001278442600872
UV-Star分析板)。
(g)向每个孔中加入60μL乙腈，并且通过移液器上下吹吸10次混匀。
(h)盖上盖子并轻轻振荡3-5分钟。用移液器去除任何气泡。
(i)在分光光度计上(UV/vis)在期望波长下测量板的每个孔中的吸光度。对于板中具有不同吸光度峰值的化合物，设置分光光度计以读取波谱(例如从220nm至460nm)。
(j)使用所测量的每种化合物的吸光度和预定的标准曲线(见步骤1)鉴定浓度。
实施例2-齐墩果酸衍生物的合成
化合物402-02和402-51的合成从化合物1开始(方案1)。化合物1以漂白剂氧化产生80％得率的酮2。使用甲醇钠作为碱以甲酸乙酯将2的甲酰化作用得到化合物402-48(70％得率)，然后用水性EtOH中的盐酸羟胺于55℃下处理化合物402-48得到异
Figure BPA00001278442600873
唑402-49，93％得率。在碱性条件下将异
Figure BPA00001278442600874
唑断裂以定量得率产生作为酮和烯醇式的混合物的α-氰基酮402-46。化合物402-46以1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲处理，随后使用吡啶作为碱去除HBr，产生化合物402-02，81％得率(从402-49开始计算)，其以回流DMF中的LiI去甲基化产生酸402-51，95％得率。
Figure BPA00001278442600881
适用于方案1的试剂和条件是：(a)AcOH，漂白剂，室温，1h，80％；(b)HCO2Et，NaOMe，55℃，24h，70％；(c)NH2OH·HCl，55℃，16h，93％；(d)NaOMe，55℃，2h，100％；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，室温，2h；(ii)吡啶，55℃，15h，81％；(f)LiI，160℃，8h，95％。
化合物402-63以戴斯-马丁氧化剂氧化产生醛402-64，47％得率(方案2)。
方案2：
Figure BPA00001278442600891
适用于方案2的试剂和条件是：(a)戴斯-马丁氧化剂，NaHCO3，室温，1h，47％。
化合物402-59和402-57的合成开始于402-51。化合物402-51以草酰氯和催化性DMF处理产生酰基氯3。用甲醇中的氨处理化合物3产生402-59(99％得率，从402-51开始计算)。利用TFAA和Et3N将402-59脱水产生二氰基化合物402-57(45％得率)。
方案3：
Figure BPA00001278442600901
适用于方案3的试剂和条件是：(a)(COCl)2，DMF(催化剂)，0℃至室温，3h；(b)NH3(MeOH)，0℃至室温，5h，99％；(c)TFAA，Et3N，0℃，3h，45％。
如方案4中所总结，404-02从化合物3合成。化合物3与甲苯和水中的2，2，2-三氟乙基胺-HCl于70℃反应，以NaHCO3作为碱，产生404-02，69％得率。
方案4：
Figure BPA00001278442600902
适用于方案4的试剂和条件是：(a)2，2，2-三氟乙基胺-HCl，NaHCO3，甲苯，H2O，70℃，69％。
Figure BPA00001278442600911
适用于方案5的试剂和条件是：(a)LiAlH4，THF，0℃，1.5h，对于4为38％；对于5为34％；(b)NaOMe，55℃，7h，对于6为94％；对于7为89％；(c)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，室温，40min；(ii)吡啶，55℃，25h，对于402-66为35％；对于63219为32％。
402-66的合成开始于异唑化合物402-49。通过用THF中的LiAlH4于0℃处理实现402-49中酮的还原，产生化合物4和5(作为非对映异位醇的1∶1混合物)。化合物4以MeOH中的NaOMe于55℃处理产生6，其作为酮和烯醇互变异构体形式的3∶2混合物存在。通过用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲处理，然后用吡啶处理使6溴化和随后的脱溴化氢产生402-66，33％得率(从4开始计算)。使用相同的合成顺序，将化合物5转变成63219，28％的总得率。
Figure BPA00001278442600931
适用于方案6的试剂和条件是：(a)草酰氯，室温，2h；(b)NH2NH2-H2O，0℃，30min，97％；(c)AcCl，Et3N，室温，1h，77％；(d)NaOMe，室温，10min，72％；(e)TsOH，110℃，1h，33％。
Figure BPA00001278442600951
适用于方案7的试剂和条件是：(a)Et3N，TFAA，室温，1.5h，85％；(b)Bu3SnN3，150℃，67％；(c)(i)HCO2Et，NaOMe，0℃至室温，1h；(ii)NH2OH·HCl，60℃，3h，54％；(d)NaOMe，55℃，2h；(e)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，室温，2h；(f)吡啶，55℃，16h，对于63229为60％；对于63230为69％；(g)TMSCHN2，0℃，10min，77％。
Figure BPA00001278442600971
适用于方案8的试剂和条件是：(a)i)NaOMe，HCO2Et，0℃至室温；浓HCl ii)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，60℃，14h，47％；(b)NaOMe，55℃，16h，定量的；(c)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，室温，3h；(ii)吡啶，55℃，16h，12％。
方案9：
Figure BPA00001278442600981
适用于方案9的试剂和条件是：(a)LiAlH4，THF，0℃，2h，19％；(b)NaOMe，55℃，7h，92％；(c)(i1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，室温，50min；(ii)吡啶，55℃，7h，56％。
Figure BPA00001278442600991
关于方案10的试剂和条件是：(a)(i)HCO2Et，NaOMe，0℃，1.5h；(ii)NH2OH-HCl，65℃，3.5h，78％；(b)(i)草酰氯，0℃至室温，2h；(ii)AcNHNH2，Et3N，0℃至室温，30min，99％；(c)Lawesson试剂，110℃，30min，10％(对于化合物21)和29％(对于化合物22)；(d)NaOMe，55℃，2h，73％；(e)(i)DBDMH，0℃，1h；(ii)吡啶，55℃，3h，79％。化合物18由Honda等(2000a)报导，其全文通过参考并入本文。
Figure BPA00001278442601011
Figure BPA00001278442601021
适用于方案11的试剂和条件是：(a)LAH，室温至65℃，1.5h，27％；(b)TEMPO，IPh(OAc)2，室温，72h，77％；(c)(Ph3PCH2Cl)Cl/n-BuLi，THF，HMPA，0℃至室温，87％；(d)MeLi，THF，0℃至室温，91％；(e)PCC，NaOAc，CH2Cl2，室温，78％；(f) HCO2Et，NaOMe，0℃至室温；(g)NH2OH·HCl，EtOH-H2O，60℃，从28开始计算为89％；(h)NaOMe，55℃，3h；(i)DDQ，苯，85℃，从30开始计算为39％。
方案12：
Figure BPA00001278442601031
适用于方案12的试剂和条件是：(a)HgSO4，H2SO4，丙酮/H2O，55℃，20h，91％；(b)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，0℃，3h；(ii)吡啶，55℃，19h，73％。
方案13：
Figure BPA00001278442601032
关于方案13的试剂和条件是：(a)溴化苄，DBU，100℃，6h，65％。
方案14：
Figure BPA00001278442601033
关于方案14的试剂和条件是：(a)MeONH2-HCl，Et3N，40℃，4h，37％。
方案15：
Figure BPA00001278442601041
关于方案15的试剂和条件是：(a)Me2NH，40℃，71h，61％。
方案16：
Figure BPA00001278442601042
适用于方案16的试剂和条件是：(a)NH2OH-HCl，NaOAc，EtOH，H2O，80℃，27h，72％；(b)NaOMe，MeOH，55℃，1h；(c)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，0℃，40min；(ii)吡啶，55℃，7h，从33开始计算为27％。
方案17：
Figure BPA00001278442601051
适用于方案17的试剂和条件是：(a)POCl3，吡啶，室温，5h，75％；(b)NaOMe，MeOH，55℃，4h，93％(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，0℃，1h；(ii)吡啶，55℃，23h，93％。
方案18：
Figure BPA00001278442601052
适用于方案18的试剂和条件是：(a)m-CPBA，室温，48h，22％；(b)NaOMe，55℃，2h，66％；(c)(i)DBDMH，0℃，1h；(ii)吡啶，55℃，3h，72％。
方案19：
Figure BPA00001278442601061
适用于方案19的试剂和条件是：(a)LiAlH4，0℃，40min，62％；(b)NaOMe，55℃，2h，83％；(c)(i)DBDMH，0℃，1h；(ii)吡啶，55℃，4h，40％。
实施例3-齐墩果酸衍生物的合成和表征
化合物2：室温下，漂白剂(5.25wt％NaClO(aq)，129mL，91mmol)加入至AcOH(471mL)中的化合物1(34.67g，71mmol)的经搅拌溶液中。搅拌40min之后，将反应混合物倒入冰水(1.5L)中并且搅拌5min。通过过滤收集白色沉淀并用水充分洗涤。然后将过滤后的固体溶解于EtOAc中并用NaHCO3(aq)溶液洗涤，以MgSO4干燥并浓缩。所得到的残留物通过柱层析(硅胶，己烷中10％至25％EtOAc)纯化得到作为白色泡沫固体的产物2(27.8g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69(s，3H)，2.80(m，1H)，2.65(d，1H，J＝4.0Hz)，2.53(ddd，1H，J＝7.2，10.8，16.0Hz)，2.38(ddd，1H，J＝3.6，6.8，16.0Hz)，2.16-2.30(m，2H)，1.95(m，1H)，1.89(m，1H)，1.80(m，2H)，1.62-1.73(m，3H)，1.57(m，2H)，1.47(m，2H)，1.15-1.40(m，7H)，1.09(s，3H)，1.05(s，3H)，1.01(s，3H)，0.99(s，3H)，0.98(s，3H)，0.95(s，3H)，0.90(s，3H)；m/z 485.3(M+1)。
化合物402-48：在氮存在下将NaOMe溶液(MeOH中25％w/w，132.3mL，570mmol)加入至MeOH(250mL)中的化合物2(27.6g，57mmol)溶液中。反应混合物在油浴中加热至55℃，并且通过加料漏斗逐滴加入HCO2Et(93mL，1.15mmol，20eq)。将反应混合物于55℃搅拌24h，然后室温搅拌40h。通过蒸发去除MeOH(150mL)之后，加入t-BuOMe(200mL)，并且将混合物冷却至0℃。然后在10min过程中加入12N HCl(aq)(50mL，600mmol，10.5eq)，并且用EtOAc提取混合物。混合的提取物用水洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩。通过柱层析(硅胶，己烷中5％至10％EtOAc)纯化所得到的棕色油，得到作为白色泡沫固体的402-48(20.5g，70％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.89(d，1H，J＝3.2Hz)，8.61(d，1H，J＝3.2Hz)，3.69(s，3H)，2.80(m，1H)，2.67(d，1H，J＝4.0Hz)，2.20-2.34(m，3H)，1.98(m，1H)，1.62-1.92(m，6H)，1.10-1.56(m，10H)，1.20(s，3H)，1.12(s，3H)，1.02(s，3H)，0.99(s，3H)，0.96(s，3H)，0.91(s，3H)，0.85(s，3H)；m/z 513.3(M+1)。
化合物402-49：将化合物402-48(20.3g，40mmol)和NH2OH·HCl(4.12g，59mmol)在EtOH(300mL)和水(60mL)中的混合物在55℃下加热14h。在冷却至室温之后，通过蒸发去除EtOH，并且所得到的白色浆体用EtOAc提取。混合的提取物用水洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩。通过柱层析(硅胶，己烷中10％至20％EtOAc)纯化所得到的残留物，得到作为白色固体的产物402-49(18.8g，93％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，3.70(s，3H)，2.81(m，1H)，2.68(d，1H，J＝4.4Hz)，2.37(d，1H，J＝15.2Hz)，2.23-2.33(m，2H)，1.76-1.98(m，5H)，1.68(m，3H)，1.11-1.62(m，9H)，1.32(s，3H)，1.23(s，3H)，1.02(s，3H)，0.99(s，3H)，0.97(s，3H)，0.91(s，3H)，0.84(s，3H)；m/z 510.3(M+1)。
化合物402-46：在0℃和N2存在下，NaOMe(MeOH中25％w/w，8.75mL，38mmol)逐滴加入至402-49(16.16g，31.7mmol)在MeOH(55mL)中的混悬液。将反应混合物于55℃加热2h，然后冷却至0℃。相继加入t-BuOMe(150mL)和1N HCl(aq)(50mL)，并用EtOAc提取混合物。混合的提取物用水洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩产生作为白色泡沫固体的化合物402-46(17.80g，100％)。402-46是两种平衡形式，烯醇式(如方案1中所示)和酮式2∶3比例的混合物。混合物的1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ5.69(s，0.4H)，3.87(m，0.6H)，2.80(m，1H)，2.65(m，1H)，0.82-2.30(m，44H)；m/z 510.3(M+1)。
化合物402-02：于10℃下，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(5.98g，20.9mmol)加入至化合物402-46(17.76g，35mmol)在DMF(75mL)中的溶液中。在室温搅拌2h之后，加入吡啶(8.5mL，105mmol)，并将反应混合物于55℃加热15h。在冷却至室温之后，将混合物倒入水中(700mL)并搅拌5min。通过过滤收集浅棕色沉淀并用水洗涤。将固体溶解于CH2Cl2中，并且溶液以1N HCl(aq)和水洗涤，然后以MgSO4干燥并浓缩。通过柱层析(硅胶，己烷中0％至70％EtOAc)纯化所得到的残留物，得到作为白色固体的产物402-02(14.3g，81％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，3.69(s，3H)，2.82(m，1H)，2.68(d，1H，J＝4.4Hz)，2.44(dd，1H，J＝4.8，16.0Hz)，2.35(dd，1H，J＝12.8，16.0Hz)，1.86-2.00(m，3H)，1.81(m，1H)，1.60-1.71(m，4H)，1.42-1.55(m，3H)，1.24(m，1H)，1.10-1.24(m，4H)，1.22(s，3H)，1.16(s，3H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)，0.99(s，3H)，0.97(s，3H)，0.92(s，3H)；m/z 508.2(M+1)。
化合物402-51：于160℃下，氮流以冒泡形式经过化合物402-02(6.31g，12.4mmol)和LiI(33.35g，248mmol)在DMF(87mL)中的搅拌溶液8h。在冷却至50℃之后，反应混合物以EtOAc(100mL)稀释。然后于室温加入1N HCl (aq)溶液(30mL)并搅拌5min。用EtOAc提取混合物，并且混合的提取物用水、10％Na2S2O3(aq)和水洗涤，然后以MgSO4干燥并浓缩。通过柱层析(硅胶，CH2Cl2中5％至50％EtOAc)纯化所得到的残留物，得到作为白色固体的酸402-51(6.02g，95％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(bs，1H)，7.65(s，1H)，2.80(m，1H)，2.74(d，1H，J＝4.4Hz)，2.46(dd，1H，J＝4.8，16.0Hz)，2.37(dd，1H，J＝12.8，16.0Hz)，1.86-2.02(m，4H)，1.44-1.79(m，8H)，1.35(m，1H)，1.12-1.29(m，3H)，1.22(s，3H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)，1.11(s，3H)，0.99(s，3H)，0.98(s，3H)，0.93(s，3H)；m/z 494.3(M+1)。
化合物402-64：室温下，NaHCO3(78mg，0.93mmol)和戴斯-马丁氧化剂(99mg，0.23mmol)相继加入至402-63(45mg，94μmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。在搅拌1h之后，加入5％Na2S2O3(aq)溶液。用t-BuOMe提取反应混合物，并且混合的提取物用NaHCO3(aq)溶液洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩。通过柱层析纯化所得到的粗产物(硅胶，己烷中0％至35％EtOAc)，得到作为白色泡沫固体的402-64(22mg，49％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，7.62(s，1H)，2.61(m，1H)，2.50(d，1H，J＝4.4Hz)，2.45(dd，1H，J＝4.8，16.4Hz)，2.34(dd，1H，J＝13.2，16.4Hz)，1.92-2.00(m，2H)，1.88(m，1H)，1.42-1.74(m，9H)，1.28-1.35(m，2H)，1.21(s，3H)，1.20(m，1H)，1.15(s，3H)，1.14(s，3H)，1.12(m，1H)，1.06(s，3H)，0.97(s，6H)，0.93(s，3H)；m/z 478.2(M+1)。
化合物402-59：于0℃下，向402-51(2.08g，4.21mmol)在CH2Cl2(28mL)中的溶液中相继加入草酰氯(1.07mL，12.64mmol)和DMF(5滴，cat.)。使反应升至室温，并且搅拌3h。将反应混合物浓缩并真空干燥30min，得到作为黄色固体的酰基氯3，其直接用于下一步骤。0℃下，向3(2.16g，4.21mmol)在THF(28mL)中的溶液中加入氨(MeOH中2.0M溶液，11mL，22.00mmol)。使反应升至室温并搅拌5h。然后将溶剂蒸发，并且用EtOAc提取残留物。提取物用水、1N HCl(aq)和洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并浓缩得到作为浅黄色固体的402-59(2.06g，99％)。将少量浅黄色固体402-59(53mg)通过柱层析(硅胶，CH2Cl2中0％至25％EtOAc)纯化得到更高纯度的402-59(14mg，白色固体)用于生物学测定：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，5.63(br s，1H)，5.36(br s，1H)，2.90(br d，1H，J＝5.2Hz)，2.71(br d，1H，J＝12Hz)，2.42(m，2H)，1.96-2.10(m，4H)，1.78-1.90(m，2H)，1.45-1.69(m，6H)，1.23-1.40(m，4H)，1.22(s，3H)，1.16(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)，0.99(s，3H)，0.98(s，3H)，0.93(s，3H)；m/z 493.3(M+1)
化合物402-57：制备402-59(2.01g，4.08mmol)在CH2Cl2(28mL)中的溶液并冷却至0℃。向该溶液中加入TFAA(0.91mL，6.55mmol)和Et3N(1.48mL，10.62mmol)。于0℃下搅拌反应物3h，之后通过加入饱和NaHCO3(aq)溶液(40mL)终止反应。搅拌10min之后，反应混合物用CH2Cl2提取并用饱和NaHCO3(aq)、水、1N HCl(aq)和水洗涤。提取物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至35％EtOAc)纯化。纯化的产物用EtOH研磨，然后过滤并且在滤膜上干燥得到作为粉末状白色固体的402-57(0.87g，45％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，3.04(d，1H，J＝4.4Hz)，2.38-2.57(m，3H)，1.91-2.19(m，5H)，1.61-1.78(m，4H)，1.44-1.54(m，3H)，1.32(s，3H)，1.26-1.30(m，4H)，1.22(s，3H)，1.19(s，3H)，1.16(s，3H)，0.99(s，3H)，0.95(s，3H)，0.92(s，3H)；m/z 475.2(M+1)。
化合物404-02：向3(3.03g，5.92mmol)在甲苯(84mL)中的溶液中加入NaHCO3(1.98g)。制备三氟乙基胺盐酸盐(5.64g，41.62mmol)在水(14mL)中的溶液，然后加入至反应液中。将反应液加热至70℃并搅拌2h。在冷却至室温之后，反应混合物用EtOAc提取并用卤水洗涤。混合的提取物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，CH2Cl2中0％至40％EtOAc)纯化得到作为白色固体的404-02(2.35g，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，5.94(br t，1H，J＝8Hz)，4.10(m，1H)，3.69-3.88(m，1H)，2.84(d，1H，J＝8Hz)，2.78(br d，1H，J＝16Hz)，2.38(m，2H)，2.12(m，1H)，2.06(m，2H)，1.61-1.83(m，5H)，1.24-1.52(m，8H)，1.22(s，3H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)，0.99(s，6H)，0.93(s，3H)；m/z 575.3(M+1)。
化合物4，5：于0℃，402-49(395mg，0.775mmol)在THF(7.8mL)中的溶液中加入LiAlH4(THF中1.0M溶液，0.78mL，0.780mmol)。将反应物于0℃搅拌40min，之后通过加入水(5mL)终止反应并且搅拌5min。反应混合物用EtOAc提取并且用水洗涤。加入固体NaCl以分散乳状液。混合的提取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中10％至70％EtOAc)纯化，得到作为白色固体的4(151mg，38％)和得到作为白色固体的5(134mg，34％)：
化合物4：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，3.79(m，1H)，3.72(s，3H)，2.75(m，1H)，2.52(d，1H，J＝14.4Hz)，1.95-2.11(m，2H)，1.57-1.88(m，yyH)，1.24-1.54(m，yyH)，1.30(s，3H)，1.20(s，3H)，1.00(s，3H)，0.93(s，6H)，0.92(s，3H)，0.82(s，3H)；m/z 512.3(M+1)。
化合物5：m/z 494.3(M-17)，434.3(M-17-60)。
化合物6：于室温，向4(371mg，66μmol)在MeOH(7.3mL)中的溶液中加入NaOMe(MeOH中25wt％溶液，0.42mL，1.837mmol)。将反应液加热至55℃并搅拌7h。在将反应液冷却至室温后，将反应混合物用MTBE(10mL)稀释，然后用1N HCl(aq)(10mL)终止反应。反应混合物用EtOAc提取并且用1N HCl(aq)和卤水洗涤。混合的提取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到作为白色固体的6(361mg，94％)。化合物6是两种平衡形式，烯醇式(如方案5中所示)和酮式2∶3比例的混合物。混合物的1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ5.66(d，0.4H，J＝4.8Hz)，4.09(br，1H)，3.90(m，0.6H)，3.71(s，1.2H)，3.68(s，1.8H)，2.73(m，1H)，2.48(m，1H)，2.14-2.26(m，2H)，0.80-2.02(m，39H)；m/z 494.3(M-17)，434.3(M-77)。
化合物402-66：制备6(361mg，0.705mmol)在DMF(7.1mL)中的溶液。加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(120mg，0.420mmol)，并且于室温搅拌反应液1h。加入吡啶(0.23mL，2.858mmol)，并将反应液加热至55℃并且搅拌10h。在反应液冷却至室温后，反应混合物用EtOAc提取并且用5％Na2S2O3(aq)、水、1N HCl(aq)和水洗涤。EtOAc提取物用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发干燥。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至40％EtOAc)纯化得到作为白色固体的402-66(127mg，35％得率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，3.81(ddd，1H，J＝4.8，10.8，15.6Hz)，3.72(s，3H)，2.75(m，1H)，2.01(m，2H)，1.74-1.88(m，3H)，1.24-1.72(m，15H)，1.19(s，3H)，1.13(s，3H)，1.12(s，3H)，0.98(s，3H)，0.96(s，3H)，0.95(s，3H)，0.94(s，3H)；m/z 492.3(M-17)，432.3(M-77)。
化合物7：使用对于从化合物4合成化合物6所描述的方法，从化合物5(108mg，0.211mmol)产生化合物7(96mg，89％得率)：m/z 494.3(M-17)。
化合物63219：使用对于从化合物6合成化合物402-66所描述的方法，从化合物7(95mg，0.186mmol)合成化合物63219(30mg，32％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(1H，s)，4.16(1H，bs)，3.68(3H，s)，2.44-2.54(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，1.78-1.94(4H，m)，1.42-1.76(7H，m)，1.00-1.42(6H，m)，1.32(3H，s)，1.23(3H，s)，1.13(3H，s)，1.11(3H，s)，0.94(3H，s)，0.93(3H，s)，0.92(3H，s)；m/z 492.3(M-17)。
化合物8：于0℃下，草酰氯(0.11mL，1.30mmol)和催化量DMF顺序加入至化合物402-51(200mg，0.41mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中。反应混合物升至室温并搅拌2h。通过蒸发去除溶剂之后，得到作为浅黄色泡沫固体的粗酰基氯。于0℃下，水合肼(64％肼，0.50mL)加入至酰基氯在Et2O (8mL)的溶液中。在搅拌30min后，加入CH2Cl2。混合物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发后产生作为白色固体的化合物8(200mg，97％得率)，其用于下一步骤，而未进一步纯化：m/z 508.3(M+1)。
化合物9：于室温下，Et3N(0.12mL，0.86mmol)和乙酰氯(37μL，0.52mmol)顺序加入至化合物8(200mg，0.39mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中。在搅拌30min后，再次加入Et3N(0.36mL，2.59mmol)和乙酰氯(110μL，1.55mmol)。在搅拌30min后，加入NaHCO3(aq.)溶液终止反应。反应混合物转移至分液漏斗，开且用EtOAc提取。混合的提取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留物通过硅胶层析(己烷中0％至75％EtOAc)纯化产生作为白色泡沫固体的化合物9(180mg，77％得率)：m/z 592.3(M+1)。
化合物63264：于0℃下，将NaOMe(MeOH中25％w/w，0.14mL，0.61mmol)加入至化合物9(180mg，0.30mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。室温搅拌10min后，反应混合物用t-BuOMe(10mL)和1N HCl(aq.)(1mL)处理，然后其转移至分液漏斗并且用EtOAc提取。混合的提取物用NaHCO3(aq.)溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。残留物通过硅胶层析(己烷中0％至100％EtOAc)纯化产生作为白色固体的化合物63264(121mg，72％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝4.4Hz)，7.77(d，1H，J＝4.4Hz)，7.65(s，1H)，2.89(d，1H，J＝4.4Hz)，2.82(m，1H)，2.34-2.45(m，2H)，2.10(m，1H)，2.08(s，3H)，1.82-2.02(m，4H)，1.60-1.69(m，3H)，1.44-1.53(m，4H)，1.16-1.40(m，4H)，1.22(s，3H)，1.16(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)，0.99(s，3H)，0.98(s，3H)，0.94(s，3H)；m/z 550.3(M+1)。
化合物63267：化合物63264(74mg，0.13mmol)，TsOH(13mg，0.068mmol)在甲苯(5mL)中的溶液使用dean-stark trap回流加热1h。在冷却至室温后，反应混合物转移至分液漏斗，用NaHCO3(aq.)溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留物用硅胶层析(己烷中0％至100％EtOAc)纯化产生作为白色泡沫固体的化合物63267(24mg，33％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，2.94(m，1H)，2.79(d，1H，J＝4.4Hz)，2.54(s，3H)，2.46(m，1H)，2.34(m，1H)，2.21(m，1H)，1.84-2.06(m，5H)，1.56-1.70(m，4H)，1.24-1.47(m，5H)，1.23(s，3H)，1.18(m，1H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)，1.05(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)，0.93(s，3H)；m/z 532.3(M+1)。
化合物11：于0℃下，将Et3N(1.46mL，10.49mmol)和TFAA (0.88mL，6.33mmol)顺序加入至化合物10(1.97g，4.20mmol)在CH2Cl2(42mL)中的溶液中。在搅拌1.5h后，NaHCO3(aq.)溶液加入至反应混合物中，然后将其转移至分液漏斗中并用CH2Cl2提取。混合的提取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留物用硅胶层析(己烷中0％至35％EtOAc)纯化产生作为白色固体的化合物11(1.62g，85％得率)：m/z 452.3。
化合物12：将Bu3SnN3(1.00mL，3.62mmol)和化合物11(1.36g，3.02mmol)在二甲苯(5.0mL)中的溶液回流加热48h。在冷却至室温后，反应混合物通过硅胶层析(CH2Cl2中0％至30％EtOAc)纯化产生作为浅黄色泡沫固体的化合物12(994mg，67％得率)：m/z 493.3(M+1)。
化合物13：于0℃在N2条件下，将NaOMe溶液(MeOH中25％w/w，1.16mL，5.07mmol)逐滴加入至化合物12(168mg，0.34mmol)和HCO2Et(0.82mL，10.19mmol)的混合物中。在室温搅拌1h后，加入t-BuOMe(10mL)。混合物冷却至0℃，并缓慢加入12N HCl(aq)(0.42mL，5.04mmol)。混合物转移至分液漏斗并用EtOAc提取。混合的提取物用水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到粗的2-甲酰酮，然后其与NH2OH·HCl(36mg，0.51mmol)、EtOH(4mL)和水(0.4mL)混合，并于60℃加热3h。在通过蒸发去除EtOH后，所得到的白色浆体转移至分液漏斗并用CH2Cl2提取。混合的提取物用水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。残留物通过柱层析(硅胶，CH2Cl2中0％至30％EtOAc)纯化产生作为白色泡沫固体的化合物13(95mg，54％得率)：m/z 520.3(M+1)。
化合物63229：使用对于从化合物4合成化合物402-66所述的方法，从化合物13(20mg，0.038mmol)产生63229(12mg，60％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，3.03(m，1H)，2.69(d，1H，J＝4.0Hz)，2.52(dd，1H，J＝4.4，16.8Hz)，2.29-2.36(m，2H)，1.96-2.03(m，3H)，1.56-1.82(m，6H)，1.25-1.57(m，6H)，1.22(s，3H)，1.18(m，1H)，1.13(s，3H)，1.11(s，3H)，1.04(s，3H)，1.03(s，3H)，0.98(s，3H)，0.75(s，3H)；m/z 518.3(M+1)。
化合物14：于0℃下，TMSCHN2(Et2O中2.0M，89μL，0.18mmol)加入至化合物13(84mg，0.16mmol)在THF(1.25mL)和MeOH(0.31mL)中的溶液中。在室温搅拌10min后，加入乙酸终止反应。反应混合物用EtOAc稀释，转移至分液漏斗，用NaHCO3(aq.)溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残留物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至60％EtOAc)纯化产生作为白色固体的化合物14(67mg，77％得率)：m/z 534.3(M+1)。
化合物63230：使用对于从化合物4合成化合物402-66所述的方法，从化合物14(65mg，0.12mmol)产生63230(45mg，69％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，4.32(s，3H)，3.11(m，1H)，2.68(d，1H，J＝4.4Hz)，2.42(dd，1H，J＝4.8，16.4Hz)，2.27(dd，1H，J＝13.2，16.4Hz)，2.22(dd，1H，J＝4.4，14.8Hz)，1.94-2.04(m，3H)，1.79(m，1H)，1.54-1.63(m，5H)，1.36-1.50(m，4H)，1.26(m，1H)，1.20(s，3H)，1.13(m，1H)，1.12(s，3H)，1.09(s，3H)，1.05(s，3H)，1.01(s，3H)，0.97(s，3H)，0.70(s，3H)；m/z 532.3(M+1)。
化合物63223：使用对于从化合物12合成化合物13所述的方法，从化合物15(3.93g，7.12mmol)产生作为浅黄色固体的化合物63223(1.95g，47％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(1H，s)，5.91(1H，t，J＝6.0Hz)，4.00-4.15(1H，m)，3.55-3.90(1H，m)，2.72-2.82(2H，m)，2.20-2.40(3H，m)，1.88-2.16(4H，m)，1.10-1.84(13H，m)，1.31(3H，s)，1.21(3H，s)，1.00(3H，s)，0.98(6H，s)，0.91(3H，s)，0.82(3H，s)；m/z 577.3(M+H)。
化合物63227：使用对于从化合物4合成化合物6所述的方法，从化合物63223(1.61g，2.79mmol)产生化合物63227(1.64g，定量得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)对于烯醇式：δ5.91(1H，t，J＝6.0Hz)，5.78(1H，bs，enol)，4.00-4.16(1H，m)，3.75-3.94(1H，m)，2.70-2.85(2H，m)，1.90-2.30(5H，m)，0.80-1.88(36H，m)；m/z 577.3(M+H)(对于烯醇式和酮式同分异构体)。
化合物63237：制备63227(1.61g，2.79mmol)中DMF(9.3mL)中的溶液。加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(456mg，1.59mmol)，并且于室温搅拌反应液3h。加入吡啶(0.67mL，8.33mmol)，并将反应液加热至55℃并搅拌16h。在将反应液冷却至室温后，反应混合物用EtOAc提取并用5％Na2S2O3(aq)、1NHCl(aq)和水洗涤。EtOAc提取物用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过粗LC-MS分析，化合物63237是次要成分(18％)。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至35％EtOAc)纯化得到作为黄色泡沫固体的63237(188mg，12％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，3.82(m，2H)，2.91(m，1H)，2.54(m，1H)，2.41(m，1H)，2.08(m，1H)，1.83-1.94(m，2H)，1.52-1.74(m，6H)，1.39(s，3H)，1.22(s，6H)，1.20-1.49(m，7H)，1.16(s，3H)，0.98(s，3H)，0.96(s，3H)，0.95(s，3H)；m/z 573.3(M+1)。
化合物16：使用对于从化合物402-49合成化合物4所述的方法，从化合物63223(531mg，0.921mmol)产生化合物16(100mg，19％得率)：m/z 579.3(M+1)
化合物17：使用对于从化合物4合成化合物6所述的方法，从化合物16(98mg，0.169mmol)产生化合物17(90mg，92％得率)：m/z 561.3(M-17)。
化合物63268：使用对于化合物402-66合成所述的方法，从化合物17(90mg，0.156mmol)产生化合物63268(50mg，56％得率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，6.09(t，1H，J＝6.4Hz)，4.06(m，1H)，3.89(m，1H)，3.78(m，1H)，2.70(m，1H)，1.98-2.05(m，2H)，1.84(dd，1H，J＝4.4，10.8Hz)，1.75(ddd，1H，J＝4.4，13.6，13.6Hz)，1.20-1.62(m，15H)，1.18(s，3H)，1.11(s，3H)，1.10(s，3H)，1.06(m，1H)，0.98(s，3H)，0.95(s，3H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H)；m/z 559.3(M-17)。
化合物19：于0℃下，将NaOMe (MeOH中25w/w％溶液，7.29mL，31.88mmol)加入至化合物18(1.00g，2.12mmol)在甲酸乙酯(5.13mL，63.78mmol)中的溶液中。在搅拌1.5h后，顺序加入t-BuOMe(10mL)和12N(aq.)HCl(2.66mL，31.92mmol)。在搅拌5min后，将反应混合物转移至分液漏斗，其用EtOAc提取。混合的提取物用水洗涤。分离有机层，其用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗严物与NH2OH-HCl(0.22g，3.17mmol)、水(2mL)和EtOH(35mL)混合。于65℃下，将反应混合物加热3.5h，之后通过蒸发去除EtOH。残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，其用MgSO4干燥，过滤，并蒸发。残留物通过硅胶层析(己烷中0％至60％EtOAc)纯化产生作为白色固体的化合物19(820mg，78％得率)：m/z 496.3(M+1)。
化合物20：于0℃下，将草酰氯(110μL，1.30mmol)加入至化合物19(195mg，0.39mmol)在CH2Cl2(4mL)的溶液中，接着加入催化量DMF。反应液于室温搅拌2h，之后真空蒸发CH2Cl2得到作为浅黄色泡沫固体的酰基氯。
于0℃下，将Et3N(113μL，0.81mmol)和乙酰肼(50mg，0.67mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液顺序加入至酰基氯在醚(4mL)中的混悬液中。将反应液升至室温并且搅拌30min。然后加入EtOAc，并将粗混合物转移至分液漏斗，其用水、1N(aq.)HCl、水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到作为白色泡沫固体的产物20(215mg，99％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，1H，J＝5.2Hz)，8.05(d，1H，J＝5.2Hz)，8.00(s，1H)，2.86(m，2H)，2.34(m，3H)，2.09(s，3H)，1.80-2.18(m，8H)，1.34-1.74(m，7H)，1.33(s，3H)，1.23(s，3H)，1.16-1.26(m，2H)，1.08(s，3H)，1.00(s，6H)，0.93(s，3H)，0.84(s，3H)。
化合物21和化合物22：化合物20(215mg，0.39mmol)和Lawesson试剂(190mg，0.47mmol)在甲苯中的混悬液回流加热30min。在冷却至室温后，反应混合物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至65％EtOAc)纯化，得到作为浅黄色泡沫固体的产物21(21mg，10％得率)：m/z 550.3(M+1)。从柱中还得到作为白色泡沫固体的化合物22(60mg，29％得率)：m/z 534.3(M+1)。
化合物23：室温下，将NaOMe(MeOH中25w/w％溶液，17μL，0.074mmol)加入至化合物21(33mg，0.060mmol)在MeOH(0.6mL)中的溶液中。然后将反应液加热至55℃，并且搅拌1h。在冷却至0℃之后，加入t-BuOMe和1N(aq.)HCl，并且搅拌5min。反应混合物转移至分液漏斗，用EtOAc提取。混合的EtOAc提取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至45％EtOAc)纯化，得到作为白色泡沫固体的产物23(24mg，73％得率)：m/z 550.3(M+1)。化合物23是酮式和烯醇式的同分异构体混合物。
化合物63274：于0℃下，向化合物23(23mg，0.041mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(6.1mg，0.021mmol)，并且于0℃下将反应液搅拌1h。然后加入吡啶(14μL，0.17mmol)，并且于55℃加热混合物3h。在冷却至室温后，反应液用EtOAc稀释，并且转移至分液漏斗，然后用Na2SO3(aq.)溶液和水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析纯化(硅胶，己烷中0％至45％EtOAc)，得到作为白色泡沫固体的严物63274(18mg，79％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，2.97(d，1H，J＝4.4Hz)，2.89(m，1H)，2.74(s，3H)，2.42(dd，1H，J＝4.8，16.4Hz)，2.29(dd，1H，J＝13.6，16.4Hz)，2.29(m，1H)，2.02(m，1H)，1.94(dd，1H，J＝4.8，13.2Hz)，1.77-1.91(m，3H)，1.52-1.66(m，4H)，1.36-1.50(m，4H)，1.26(m，1H)，1.19(s，3H)，1.13(m，1H)，1.11(s，3H)，1.09(s，3H)，1.02(s，3H)，1.00(s，3H)，0.96(s，3H)，0.80(s，3H)；m/z 548.3(M+1)。
化合物24：于室温N2条件下，将LiAlH4溶液(THF中1.0M，42mL，42mmol)加入至化合物1(5.0g，10.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中。在室温搅拌20min后，再次加入LiAlH4溶液(1.0M in THF，21mL，21mmol)并且反应混合物回流1h。在冷却至0℃后，逐滴加入水(10mL)，然后加入1N HCl(aq)(300mL)。用EtOAc提取混合物。混合的提取物用水洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩。得到的残留物与CH2Cl2(200mL)混合。沉淀的白色固体通过过滤收集并用CH2Cl2(2×100mL)洗涤，得到作为白色固体的化合物24(500mg，10％)。将混合的滤液加载至硅胶柱上并用己烷中0％至100％EtOAc洗脱，得到作为白色固体的另一化合物24(800mg，17％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.79(m，1H)，3.54(m，2H)，3.20(dd，1H，J＝4.8，10.8Hz)，1.98(m，1H)，1.12-1.88(m，23H)，1.03(s，3H)，0.98(s，6H)，0.91(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.77(s，3H)，0.65-1.10(m，3H)；m/z 443.3(M-H2O+1)，425.3(100％，M-2×H2O+1)。
化合物25：在0h、2h、24h和48h时于室温向化合物24(725mg，1.59mmol)在CH2Cl2(200mL)和水(0.1mL)中的白色浆体中加入TEMPO(27mg×4，0.17mmol×4)和IPh(OAc)2(563mg×4，1.74mmol×4)。室温搅拌72h后(总反应时间)，反应混合物变成澄清的粉红色溶液，然后将其转移至分液漏斗中并用Na2SO3(aq)溶液洗涤。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发。残留物通过硅胶层析(己烷中0％至75％EtOAc)纯化得到作为白色固体的化合物25(560mg，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(d，1H，J＝1.2Hz)，3.77(m，1H)，3.18(dd，1H，J＝4.8，11.2Hz)，2.51(m，1H)，0.98-1.87(m，23H)，0.97(s，3H)，0.96(s，3H)，0.94(s，3H)，0.92(m，1H)，0.90(s，3H)，0.86(s，3H)，0.82(s，3H)，0.75(s，3H)，0.65(m，1H)；m/z 441.3(M-H2O+1)，423.3(M-2×H2O+1)。
化合物26：于0℃下，在5分钟内向(Ph3PCH2Cl)Cl(4.224g，12.1mmol)在THF(13mL)中的搅拌混悬液中逐滴加入n-BuLi(4.8mL，11.64mmol，己烷中2.5M)的溶液，然后加入HMPA(2.4mL)。于室温将反应液搅拌20分钟然后在1分钟内加入THF(13.0mL)中的化合物25(1.332g，2.90mmol)。反应混合物室温搅拌2h，然后用HCl(1N，20mL)终止反应并且用EtOAc(100mL)提取。通过HCl(1N，10mL)、NaCl(Sat.，20mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至10％至30％EtOAc)纯化得到作为白色固体的化合物26(1.2508g，87.8％，E/Z同分异构体混合物)：
化合物27：于0℃下，在1分钟内向26(1.2508g，2.55mmol)在THF(17mL)中的搅拌溶液中逐滴加入MeLi(5.16mL，15.44mmol，CH2(OEt)2中3M)溶液。然后于室温将混合物搅拌28h并用HCl(1N，15mL)终止反应。水性溶液用EtOAc提取(2×100mL)。混合的有机相用水、NaCl(饱和的)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到作为白色固体的化合物27(1.0630g，91.7％)：m/z 437.3(M-OH)。
化合物28：于室温向27(881.7mg，1.94mmol)、NaOAc(628.6mg，4eq.)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌混合物一次性加入PCC(1.257g，3eq.)。然后于室温将混合物搅拌5h并且用EtOAc/己烷(1∶1，50mL)溶剂混合物稀释。将混合物直接加载在硅胶垫上，然后用EtOAc/己烷(1∶1)溶剂混合物将其彻底洗脱。收集洗脱液并浓缩得到无色结晶产物。该粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至10％至25％EtOAc)纯化产生作为白色固体的化合物28(685mg，78.8％)：m/z  451.3(M+1)。
化合物29：于0℃下，向28(22.0mg，0.0488mmol)在HCO2Et(0.118mL，1.46mmol)中的搅拌混悬液中加入MeONa(0.167mL，0.732mmol，MeOH中25％w/w)的溶液。然后于室温将混合物搅拌25h，用TBME(1.4mL)稀释并用HCl(0.126mL，浓的)，然后用水(3mL)终止反应。水性溶液用EtOAc(10mL)提取。混合的有机相用卤水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到作为浅黄色泡沫的化合物29，其直接用于下一个步骤。
化合物30：化合物29溶解于EtOH(2.1mL)中。于室温向该溶液中加入NH2OH·HCl(5.1mg，0.0732mmol)和H2O(0.27mL)。于60℃加热混合物18h，然后冷却至室温。真空去除有机挥发物。剩下的混合物用EtOAc(10mL)提取。有机相用水、卤水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至10％至25％EtOAc)纯化得到作为无色结晶固体的30(20.8mg，89.6％from 6)：m/z 476.3(M+1)。
化合物31：于55℃下，向30(20.8mg，0.0437mmol)在MeOH(0.66mL)和THF(0.11mL)的溶剂混合物中的搅拌混悬液中加入MeONa(23.8μL，0.105mmol，MeOH中25％w/w)溶液。然后于55℃将混合物搅拌3h，冷却至室温并用1N HCl(aq)(5mL)终止反应。混合物用EtOAc(15mL)提取。有机相用卤水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到浅黄色泡沫的化合物31：m/z 476.3(M-17)。
化合物63303：化合物31溶解于苯(2mL)中。于85℃下，向该溶液中加入DDQ(10.4mg，0.0458mmol)在苯(1mL)中的溶液。混合物于85℃搅拌1.5h，冷却至室温，并且用饱和NaHCO3(aq)(5mL)终止反应。用EtOAc(30mL)提取混合物。有机相用饱和NaHCO3(aq)和卤水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到固体残留物(原材料与预期产物的混合物)，然后将其溶解于吡啶(0.5mL)中。于室温向该溶液中加入Ac2O(50μL)和DMAP(催化剂)。于室温将混合物搅拌30min，然后用NaHCO3(饱和的)终止反应。用EtOAc(20mL)提取混合物。有机相用NaHCO3(饱和的)、HCl(1N)、卤水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到粗混合物，其通过柱层析(硅胶，己烷中0％至10％至25％EtOAc)纯化得到作为无色固体的63303(8.1mg，39.1％，从30开始计算)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，3.25(d，1H，J＝4.0Hz)，2.25-2.52(m，3H)，2.22(s，1H)，1.78-2.15(m，5H)，1.44-1.76(m，9H)，1.08-1.36(m，2H)，1.29(s，3H)，1.23(s，3H)，1.19(s，3H)，1.17(s，3H)，0.89(s，3H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H)；m/z 474.3(M+1)。
化合物32：化合物31(95mg，0.2mmol)溶解于丙酮(3.5mL)和水(1.5mL)的溶剂混合物中。于室温向该溶液中加入HgSO4(5.9mg，0.02mmol)和H2SO4(2滴，浓的)。于55℃下，将混合物搅拌20h，冷却至室温，并且用水(20mL)和1N HCl(aq)(10mL)终止反应。用EtOAc(30mL)提取混合物。有机相用1NHCl(aq)、水、饱和NaHCO3(aq)、卤水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到白色固体，其通过柱层析(硅胶，己烷中0％至10％至25％EtOAc)纯化得到作为白色泡沫的化合物32(90.3mg，91.5％)：m/z 494.3(M+1)。
化合物63308：采用对于从化合物23合成产物63274所述方法将化合物32转变成作为白色泡沫的产物TX63308(36.1mg，73.4％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.67(d，1H，J＝4.4Hz)，2.44(dt，1H，J＝16.4，4.8Hz)，2.35(dt，1H，J＝16.0，13.2Hz)，2.16(s，3H)，1.92-2.06(m，3H)，1.30-1.76(m，12H)，1.18-1.29(m，1H)，1.22(s，3H)，1.16(s，3H)，1.15(s，3H)，1.04(s，3H)，0.97(s，3H)，0.96(s，3H)，0.93(s，3H)；m/z 492.3(M+1)。
化合物63323：于室温将1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(0.18mL，1.204mmol)加入至化合物402-51(402mg，0.814mmol)在甲苯(5.4mL)中的混悬液中。在搅拌2min后，加入溴化苄(0.12mL，1.009mmol)。于100℃将反应混合物加热6h，之后冷却至室温。然后用EtOAc稀释反应液，并转移至分液漏斗，其用1N HCl(aq)和卤水洗涤。分离有机提取物，用Na2SO4将其干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至20％EtOAc)纯化得到作为浅黄色泡沫固体的产物63323(308mg，65％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.30-7.37(m，5H)，5.21(d，1H，J＝12.4Hz)，5.07(d，1H，J＝12.4Hz)，2.84(m，1H)，2.47(d，1H，J＝4.0Hz)，2.36(dd，1H，J＝4.4，16.0Hz)，2.17(dd，1H，J＝13.6，16.0Hz)，1.81-1.92(m，4H)，1.20-1.72(m，12H)，1.19(s，3H)，1.12(s，3H)，1.07(s，3H)，0.99(s，3H)，0.90(s，6H)，0.65(s，3H)；m/z 584.4(M+1)。
化合物63325：于室温下，将MeONH2-HCl(109mg，1.305mmol)、水(0.4mL)和Et3N(0.24mL，1.722mmol)顺序加入至化合物3(439mg，0.857mmol)在THF(4.2mL)中的溶液中。然后于40℃将反应液加热4h。在冷却至室温后，反应液用EtOAc稀释，并转移至分液漏斗，其用1N HCl(aq)和卤水洗涤。分离有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中10％至75％EtOAc)纯化得到作为白色固体的产物63325(165mg，37％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.63(s，1H)，3.76(s，3H)，2.86(d，1H，J＝4.0Hz)，2.71(m，1H)，2.44(dd，1H，J＝4.8，16.4Hz)，2.34(dd，1H，J＝13.2，16.4Hz)，1.91-2.08(m，3H)，1.74-1.90(m，2H)，1.59-1.68(m，3H)，1.40-1.50(m，4H)，1.21(s，3H)，1.18-1.38(m，4H)，1.15(s，3H)，1.14(s，3H)，1.12(s，3H)，0.97(s，3H)，0.96(s，3H)，0.91(s，3H)；m/z 523.4(M+1)。
化合物63326：于室温下，将Me2NH(THF中2.0M溶液，1.23mL，2.460mmol)加入至化合物3(408mg，0.797mmol)在THF(4.1mL)的溶液中。然后于40℃将反应液加热71h。在冷却至室温后，反应液用EtOAc稀释，并转移至分液漏斗，其用1N HCl(aq)和卤水稀释。分离有机提取物，将其用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中10％至70％EtOAc)纯化得到作为白色固体的产物63326(254mg，61％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，3.06(s，6H)，2.97(m，1H)，2.29-2.42(m，2H)，1.94-2.06(m，3H)，1.74-1.85(m，2H)，1.61-1.67(m，5H)，1.24-1.54(m，6H)，1.20(s，3H)，1.14(s，3H)，1.13(s，3H)，1.10(m，1H)，1.05(s，3H)，0.99(s，3H)，0.96(s，3H)，0.91(s，3H)；m/z 521.4(M+1)。
化合物33：于室温下，将NH2OH-HCl(705mg，10.145mmol)、NaOAc(1.169mg，14.251mmol)和水(3.3mL)加入至化合物402-49(520mg，1.020mmol)在EtOH(9.8mL)中的混悬液中。于80℃下将反应混合物加热27h，之后将其冷却至室温。反应混合物转移至分液漏斗，用EtOAc提取。混合的有机提取物用水和卤水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至20％EtOAc)纯化得到作为白色固体的产物33(387mg，72％得率)：m/z 525.3(M+1)。
化合物34：于室温下，将NaOMe(MeOH中25w/w％溶液，0.12mL，0.525mmol)加入至化合物33(128mg，0.244mmol)在MeOH(1.2mL)中的溶液中。然后将反应液加热至55℃并且搅拌1h。在冷却至室温后，反应液用t-BuOMe(3mL)稀释并冷却至0℃。加入1N HCl(aq)(5mL)。在搅拌5min后，反应混合物转移至分液漏斗，用EtOAc提取。混合的EtOAc提取物用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到作为白色固体的产物34(131mg)：m/z 525.3(M+1)。化合物34是C3酮和烯醇式的同分异构体混合物。
化合物63295：于0℃下，将DMF(0.5mL)中的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(40mg，0.140mmol)加入至化合物34(126mg，0.240mmol)在DMF(1.6mL)中的溶液中。于0℃搅拌40min后，反应液用吡啶(40μL，0.495mmol)处理，并且于55℃加热7h。在冷却至室温后，加入卤水，并且反应混合物转移至分液漏斗，其用EtOAc提取。混合的有机提取物用卤水、10％Na2SO3(aq)溶液、1N HCl(aq)和水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至20％EtOAc)纯化得到作为白色固体的产物63295(34mg，27％得率，从33开始计算)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，3.68(s，3H)，3.36(dd，1H，J＝16.8，4.8Hz)，2.82-2.91(m，1H)，2.54(d，1H，J＝3.6Hz)，1.76-2.06(m，4H)，1.52-1.74(m，6H)，1.04-1.50(m，8H)，1.20(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)，0.93(s，3H)，0.92(s，6H)，0.90(s，3H)；m/z 523.3(M+1)；
化合物35：于室温下，将POCl3(0.14mL，1.502mmol)加入至化合物33(200mg，0.381mmol)在吡啶(1.9mL)中的溶液中。在搅拌5h后，反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用1N HCl(aq)(5mL)终止反应。反应混合物转移至分液漏斗，其用EtOAc提取。混合的有机提取物用1N HCl(aq)和卤水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)纯化得到作为无色玻璃状固体的产物35(185mg，75％得率)：m/z 525.4(M+1)；
化合物36：于室温下，将NaOMe(MeOH中25w/w％溶液，0.17mL，0.743mmol)加入至化合物35(177mg，0.337mmol)在MeOH(1.7mL)中的溶液中。然后将反应液加热至55℃并且搅拌4h。在冷却至0℃后，加入t-BuOMe和1NHCl(aq)，并且将反应混合物搅拌5min。然后反应混合物转移至分液漏斗，其用EtOAc提取。混合的EtOAc提取物用1N HCl(aq)和卤水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到作为白色固体的产物36(164mg，93％得率)：m/z 525.4(M+1)。化合物36是C3酮和烯醇式的同分异构体混合物。
化合物63296：于0℃下，将DMF(0.8mL)中的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(53mg，0.185mmol)加入至化合物36(163mg，0.311mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液中。在于0℃搅拌1h之后，反应液用吡啶(50μL，0.618mmol)处理并于55℃加热23h。在冷却至室温后，加入卤水，并且反应混合物转移至分液漏斗，用EtOAc提取。混合的有机提取物用卤水、10％Na2SO3(aq)溶液、1NHCl(aq)和水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到作为白色固体的产物63296(150mg，93％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，5.57(d，1H，J＝4.8Hz)，4.06(t，1H，J＝6.0Hz)，3.73(s，3H)，2.68(dd，1H，J＝14.4，10.4Hz)，2.48-2.60(m，1H)，2.13(d，1H，J＝14.4Hz)，1.65-1.87(m，3H)，1.19-1.64(m，13H)，1.17(s，3H)，1.13(s，3H)，1.11(s，3H)，1.06(s，3H)，1.00(s，3H)，0.97(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 523.3(M+1)。
化合物37：于室温下，将m-CPBA(77％，7.04g，31.52mmol)加入至化合物402-49(1.60g，3.15mmol)在CH2Cl2(28mL)中的溶液中。在搅拌8h后，加入另外的m-CPBA(77％，3.52g，15.71mmol)，并且将反应液搅拌40h。然后加入Na2SO3(aq.)溶液。10min后，反应混合物转移至分液漏斗，用EtOAc提取。混合的EtOAc提取物用NaHCO3(aq.)溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至45％EtOAc)纯化得到作为白色泡沫固体的产物37(358mg，22％得率)：m/z 526.3(M+1)。
化合物38：于室温下，将NaOMe(MeOH中25w/w％溶液，20μL，0.087mmol)加入至化合物37(38mg，0.072mmol)在MeOH(0.7mL)的溶液中。然后将反应液加热至55℃，并且搅拌2h。在冷却至0℃后，加入t-BuOMe和1N(aq.)HCl。然后反应混合物转移至分液漏斗，用EtOAc提取。混合的EtOAc提取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)纯化得到作为白色泡沫固体的产物38(25mg，66％得率)：m/z 526.4(M+1)。化合物38是C3酮和烯醇式的同分异构体混合物。
化合物63263：于0℃下，将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(6.9mg，0.024mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液加入至化合物38(25mg，0.048mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液中。在于0℃搅拌1h后，反应液用吡啶(12μL，0.15mmol)处理，并且于55℃加热3h。在冷却至室温后，反应液用EtOAc稀释，并转移至分液漏斗，然后用Na2SO3(aq.)溶液、1N(aq.)HCl和水洗涤。分离有机提取物，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至45％EtOAc)纯化得到作为白色泡沫固体的产物63263(18mg)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，4.95(d，1H，J＝7.2Hz)，3.73(s，3H)，2.79(m，2H)，2.37(d，1H，J＝14.4Hz)，1.92(m，2H)，1.77(d，1H，J＝10.4Hz)，1.44-1.74(m，8H)，1.20-1.41(m，5H)，1.19(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)，1.08(s，3H)，1.07(s，3H)，0.96(s，3H)，0.89(s，3H)；m/z 524.3(M+1)。
化合物39：于0℃下，将LiAlH4(THF中2.0M，48μL，0.096mmol)加入至化合物37(50mg，0.095mmol)在THF(0.95mL)中的溶液中。在搅拌40min后，通过小心加入水(1mL)终止反应。室温搅拌10min后，反应混合物转移至分液漏斗，用EtOAc提取。混合的有机提取物用1N(aq.)HCl和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至40％EtOAc)纯化得到作为白色泡沫固体的产物39(31mg，62％得率)：m/z 528.3(M+1)。C12的立体化学构型没有指定。
化合物40：于室温下，将NaOMe(MeOH中25w/w％溶液，16μL，0.070mmol)加入至化合物39(30mg，0.057mmol)在MeOH(0.6mL)中的溶液中。然后将反应液加热至55℃，并且搅拌2h。在冷却至0℃后，加入t-BuOMe和1N(aq.)HCl。反应混合物转移至分液漏斗，其用EtOAc提取。混合的EtOAc提取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至40％EtOAc)纯化得到作为白色泡沫固体的产物40(25mg，83％得率)：m/z510.3(M-18+1)。化合物40是C3酮和烯醇式的同分异构体混合物。C12的立体化学构型没有指定。
化合物63289：于0℃下，将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(6.8mg，0.024mmol)加入至化合物40(25mg，0.047mmol)在DMF(0.47mL)中的溶液中。在于0℃搅拌1h后，反应液用吡啶(12μL，0.15mmol)处理，并且于55℃加热3h。在冷却至室温后，反应液用EtOAc稀释，并转移至分液漏斗，然后将其用Na2SO3(aq.)溶液、1N(aq.)HCl和水稀释。分离有机提取物，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷中0％至40％EtOAc)纯化得到部分纯化的产物63289(16mg)，其通过制备TLC板(硅胶，用己烷中8％EtOAc洗脱)再次纯化得到作为白色泡沫固体的产物63289(10mg，40％得率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，5.12(m，1H)，4.33(d，1H，J＝6.8Hz)，3.71(s，3H)，2.54(m，1H)，2.43(d，1H，J＝2.8Hz)，1.21-1.96(m，18H)，1.19(s，6H)，1.13(s，3H)，1.05(s，3H)，1.02(s，3H)，0.95(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 508.3(M-18+1)。C12的立体化学构型没有指定。
实施例4-404-02被吸收进入猴的CNS和肺
口服给药后的血浆浓度：证明化合物404-02在口服给药后被猴CNS和肺较高吸收：通过口服强饲向2只雄性和2只雌性食蟹猴以0.5、5、25或75mg/kg/天剂量施用404-02。在芝麻油中制备剂量并且根据给药当天的体重进行个体化施用。在给药前和在第1天和第12天给药后1、2、4、8和24小时抽血。从股动脉/静脉收集血液样品用于测定404-02血浆浓度。将血液放入包含K3EDTA的管中并在冰上保存直到室温离心。将分离的血浆转移至冷冻管并于-80℃保存直到样品处理和LC-MS/MS分析。在研究样品之前，从新鲜的贮存液制备所提取血浆的标准曲线并分析。总结结果示于表2a和2b。
通过使用5.2版WinNonlinTM软件对404-02血浆浓度对时间数据开展非房室模型分析，得到总平均药物动力学参数估计。在所研究剂量范围内，证明404-02具有这样的剂量依赖动力学，即随着剂量的增加口服清除率(Cl/F)增加、清除半衰期(T1/2)交互缩短和表观分布容积(Vz/F)增加。与第1天的相应浓度对时间曲线下面积AUC相比，在以75mg/kg剂量给药12天后观察到在24小时内的浓度对时间曲线下面积(AUC0-24hr)增加1.6倍。在任何其他剂量水平没有观察到积累。对于0.5、5、25和75mg/kg/天剂量组在第12天所观察到的平均最大血浆浓度(Cmax)分别是4.6、12.7、17.5和48.6nM 404-02。
表2a显示研究第1天食蟹猴中404-02的总平均血浆药物动力学(n＝4)。使用非房室模型分析，WinNonlinTM 5.2版得到药物动力学参数。
表2a：第1天404-02的血浆药物动力学
表2b显示研究第12天食蟹猴中404-02的总平均血浆药物动力学(n＝4)。使用非房室模型分析，WinNonlinTM 5.2版得到药物动力学参数。
表2b：第12天404-02的血浆药物动力学
Figure BPA00001278442601251
口服给药后CNS和肺中的浓度：以0.5、5、25或75mg/kg/天剂量通过口服强饲向2只雄性和2只雌性食蟹猴施用404-02，对照组(非治疗)为每一性别2只动物。在第15天给药大约3小时后处死动物，取出脑和肺组织。所收集的每一样品在1×等渗磷酸缓冲盐中漂洗，蘸干后称重。将获得的组织片转移至冷冻管并储存于-80℃直到处理和LC-MS/MS分析。对于404-02，从这些组织匀浆液得到标准曲线并用于定量第15天的样品。
50％抑制干扰素-γ刺激巨噬细胞中一氧化氮(NO)产生所必需的404-02浓度为大约45nM。如通过数据所证明，在15天的该研究中，作为最低剂量经口施用的0.5mg/kg产生2，162nM的平均404-02CNS浓度，这明显超过体外NO产生的IC50值。CNS渗透性在全部测试剂量时提供了大的治疗空间(表2c)。例如，与体外抑制炎症所必需的剂量相比，在施用0.5、5、25和75mg/kg/天404-02后平均404-02CNS浓度显示超过48、44、37和75倍。相比之下，在75mg/kg/天404-02时的平均404-02肺组织暴露浓度显示增加133倍(表2d)。
观察到404-02在CNS和肺组织中非线性分布，表明404-02通过对于跨膜转运和/或细胞内结合的一种或多种可饱和机制吸收。此外，404-02在猴CNS和肺组织中的浓度超过血浆水平。表2c显示在第15天总平均404-02食蟹猴CNS组织暴露浓度。表2d显示第15天总平均404-02食蟹猴肺组织含量。
表2c：第15天CNS组织404-02含量/浓度
Figure BPA00001278442601252
Figure BPA00001278442601261
*基于假定组织密度等同于水1g/mL进行转换。
表2d：第15天肺组织404-02含量/浓度
Figure BPA00001278442601262
实施例5-404-02被大鼠CNS和肺的吸收
在口服给药之后，化合物404-02在大鼠肺和CNS中达到高浓度：为评价口服给药后的基础药物动力学参数，以1、10或50mg/kg剂量通过口服强饲向9只雄性和9只雌性Sprague Dawley(SD)大鼠施用404-02。在芝麻油中制备剂量并且根据给药当天的体重进行个体化施用。在给药前和在第1天和第15天给药后0、1、2、4、8和24小时抽血。在二氧化碳/氧吸入后从眼窦收集血液用于测定404-02血浆浓度。将血浆转移至冷冻管并于-80℃保存直到样品处理和LC-MS/MS分析。对于第1天和第15天的总结结果分别示于表2a和2b。对于大鼠血浆中404-02绘制标准曲线，并且基于该标准曲线定量实验结果。
表3a显示研究第1天SD大鼠中404-02的总平均血浆药物动力学(n＝9/性别/剂量水平)。使用非房室模型分析，WinNonlinTM 5.2版得到药物动力学参数。
表3a：第1天药物动力学参数
Figure BPA00001278442601263
Figure BPA00001278442601271
表3b显示研究第15天SD大鼠中404-02的总平均血浆药物动力学(n＝9/性别/剂量水平)。使用非房室模型分析，WinNonlinTM 5.2版得到药物动力学参数。
表3b：第15天药物动力学参数
Figure BPA00001278442601272
为了检测口服给药后组织中的浓度，以1、10、50或150mg/kg/天剂量通过口服强饲向5只雄性和5只雌性Sprague Dawley(SD)大鼠施用404-02。在芝麻油中制备剂量并且根据给药当天的体重进行个体化施用。在第15天给药3小时后处死动物，取出脑和肺样本。所收集的每一样品在1×等渗磷酸缓冲盐中漂洗，蘸干后称重。将组织片转移至冷冻管并储存于-80℃直到处理和LC-MS/MS分析。对于CNS和肺样品的总结结果分别示于表3c和3d。对于这些组织中的404-02，绘制标准曲线。
表3c：第15天SD大鼠中总平均404-02CNS组织含量
Figure BPA00001278442601273
*基于假定组织密度等同于水1g/mL进行转换。
表3d：第15天SD大鼠总平均404-02肺组织含量
Figure BPA00001278442601281
*基于假定组织密度等同于水1g/rnL进行转换。
实施例6-402和402-02之间的啮齿动物毒性比较
在Sprague Dawley大鼠中使用402和402-02开展研究。动物以每天一次经口给药7天。低剂量402组总胆红素和GGT水平提高并且体重增加受抑制。用高剂量402处理的动物在第6天的研究完成前极端情况下被处死。在这些动物中GGT和总胆红素水平也提高。然而，在用402-02处理的任何动物中，如通过临床观察、体重增加、GGT和总胆红素所评价没有观察到毒性(表4)。在涉及向Sprague-Dawley大鼠口服施用14天的第二个研究中，402-02达到了与402可比较的水平。然而，如通过体重减轻、临床观察和相对对照GGT和总胆红素升高所评价，在高达1,500mg/m2/天的剂量施用14天没有观察到明显的毒性，该剂量比RTA 402在该物种中的MTD(表2)高50倍。
表4：比较化合物402-02和402的啮齿动物毒性
Figure BPA00001278442601282
Figure BPA00001278442601291
实施例7-小鼠中的毒性比较
在该研究中，评价了六种化合物(401、402、404、401-2、402-2和404-2)在小鼠14天研究中的毒性。每一化合物在芝麻油中配制，并且每天以10、50、100或250mg/kg(n＝4/组)的剂量口服强饲施用。在较高剂量时(高于10mg/kg/天)，401和402均导致至少50％的死亡率；404是无毒性的。与之相比，在402-2和404-2组中没有观察到死亡，并且仅最高剂量的401-02导致致死(表5)。体重测量(图29-31)与死亡率观察一致。与401-2和402-2的结果相比，两个最高剂量的401和402是4天内致死的。
表5：在14天毒性研究中的死亡率观察
Figure BPA00001278442601292
Figure BPA00001278442601301
Figure BPA00001278442601311
在第二个实验中，通过使用芝麻油作为运载体，每天口服施用9天，测试仅在C环饱和或非饱和存在差异的6中另外的化合物在小鼠中的毒性。在该研究中，没有观察到明显的毒性。两只动物的死亡源于施用测试物品过程中的强饲错误。与运载体处理的对照相比，在任何组中没有观察到体重的明显差异。结果总结于下面的表6。与上面的化合物402-2、401-2和404-2一样，具有饱和C环的化合物显示在啮齿动物中具有低毒性。在一些实例中(例如401和402)，C环不饱和的化合物显示具有明显的啮齿动物毒性。可预测的低啮齿动物毒性提供了优势，因为高啮齿动物毒性可以是在开展对于开发和注册用于人或非人动物的治疗化合物所需要的临床前研究中的明显并发症。
表6：进一步的小鼠毒性结果
Figure BPA00001278442601312
Figure BPA00001278442601321
实施例8-齐墩果酸衍生物的水溶解度
此处所示化合物的水溶解度使用实施例1中概述的方法测定。
Figure BPA00001278442601322
Figure BPA00001278442601331
Figure BPA00001278442601341
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本文所公开并要求专利保护的所有方法可以根据本公开无需过度实验的情况下建立和实施。虽然本发明的组合物和方法已经以优选实施方案的方式描述，然而，本领域技术人员显而易见的是，可以对本文所述方法以及方法步骤或方法步骤的顺序进行改变，而不脱离本发明的概念、精神和范围。更加具体而言，显而易见的是，化学或生理相关的某些试剂可以取代本文所述的试剂，并将得到相同或相似的结果。所有此类对本领域技术人员而言显而易见的取代和修改认为处于如后附权利要求书所定义的本发明的精神、范围和概念内。
参考文献
下列参考文献以及在附录中所列的那些参考文献，以它们提供补充本文所述过程或其它细节的例证性过程或其它细节的程度明确地通过参考并入本文。
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美国专利公布2009/0060873
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Figure IPA00001278442100011
Figure IPA00001278442100021
Figure IPA00001278442100031
Figure IPA00001278442100041

Claims (254)

1.下式化合物：
Figure FPA00001278442500011
其中：
Y是氰基、杂芳基(C≤12)、取代杂芳基(C≤12)或-C(O)Ra，此外其中Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、羟氨基、叠氮基、甲硅烷基或巯基；
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、烷基磺酰氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)、烷硫基(C≤12)、烯硫基(C≤12)、炔硫基(C≤12)、芳硫基(C≤12)、芳烷硫基(C≤12)、杂芳硫基(C≤12)、杂芳烷硫基(C≤12)、酰硫基(C≤12)、烷基铵(C≤12)、烷基锍(C≤12)、烷基甲硅烷基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；或
Ra包含氮原子，该氮原子还连接碳原子13和Rd而形成：
Figure FPA00001278442500021
其中Rd是烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
Z是单键或双键、-O-或-NRe-，其中Re是氢、羟基、烷基(C≤8)或烷氧基(C≤8)；X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢或羟基；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R3是：
不存在的或氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至R3的氧原子是双键的部分时，则R3不存在，进一步的前提条件是当R3不存在时，则结合至R3的氧原子是双键的部分；
R4和R5各独立地是烷基(C≤8)或取代烷基(C≤8)；
R6是氢、羟基或氧；
R7是氢或羟基；和
R8、R9、R10和R11各独立地是氢、羟基、烷基(C≤8)、取代烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)或取代烷氧基(C≤8)；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
2.权利要求1的化合物，进一步地定义为：
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，此外其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、羟氨基、叠氮基或巯基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤2)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、烷基磺酰氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)、烷硫基(C≤12)、烯硫基(C≤12)、炔硫基(C≤12)、芳硫基(C≤12)、芳烷硫基(C≤12)、杂芳硫基(C≤12)、杂芳烷硫基(C≤12)、酰硫基(C≤12)、烷基铵(C≤12)、烷基锍(C≤12)、烷基甲硅烷基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢或羟基；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R3是：
不存在的或氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至R3的氧原子是双键的部分时，则R3不存在，进一步的前提条件是当R3不存在时，则结合至R3的氧原子是双键的部分；
R4和R5各独立地是烷基(C≤8)或取代烷基(C≤8)；和
R6和R7各独立地是氢或羟基；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
3.权利要求2的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500051
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，此外其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、叠氮基、巯基或甲硅烷基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢或羟基；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；和
R4是烷基(C≤8)或取代烷基(C≤8)；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
4.权利要求3的化合物，进一步地定义为：
其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、炔氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、杂芳烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、二烷氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、炔基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂芳烷基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
X是ORb或NRbRc，其中Rb和Rc各独立地是：
氢或羟基；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；和
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
5.权利要求4的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500081
其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、炔氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、杂芳烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、二烷氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、炔基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂芳烷基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；和
R2是：
氰基或氟；或
氟烷基(C≤5)、烯基(C≤5)、炔基(C≤5)、杂芳基(C≤5)、酰基(C≤5)、酰氧基(C≤5)、酰胺基(C≤5)或者这些基团的任一的取代形式；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
6.权利要求5的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500091
其中Ra是：
氢、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、炔氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、杂芳烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、二烷氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、炔基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂芳烷基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
7.权利要求6的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500092
其中Ra是烷氧基(C1-4)、烷氨基(C1-4)、烷氧基氨基(C1-4)、二烷氨基(C2-4)或者这些基团的任一的取代形式；或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
8.权利要求6的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500101
其中Ra是烷基(C1-4)或芳烷氧基(C7-8)或这些基团任一个的取代形式；或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
9.权利要求6的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500102
其中Ra是氢、羟基、氨基、二甲氨基、甲基、甲氧基、甲氧基氨基、苄氧基或2，2，2-三氟乙氨基；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
10.权利要求6的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500103
其中Ra是氢、羟基、氨基、甲氧基或2，2，2-三氟乙氨基；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
11.权利要求1的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500111
其中Rd是烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
12.权利要求1的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500112
其中Y是杂芳基(C≤8)或取代杂芳基(C≤8)；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
13.权利要求2的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500121
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，此外其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、叠氮基、巯基或甲硅烷基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基-氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R3是：
不存在的或氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至R3的氧原子是双键的部分时，则R3不存在，进一步的前提条件是当R3不存在时，则结合至R3的氧原子是双键的部分；和
R4是烷基(C≤8)或取代烷基(C≤8)；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
14.权利要求2的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500131
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，其中
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、羟氨基、叠氮基或巯基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、烷基磺酰氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；和
R3是：
氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
15.权利要求3的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500141
其中：
X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；和
R4是烷基(C≤8)或取代烷基(C≤8)；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
16.权利要求15的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500151
其中：
X是ORb或NRbRc，其中Rb和Rc各独立地是：
氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
可体内转化成氢的取代基；
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键
的部分；和
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
17.权利要求3的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500161
其中：
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、叠氮基、巯基或甲硅烷基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R2是：
氰基、羟基、卤素或氨基；或
氟烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；和
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
18.权利要求17的化合物，进一步地定义为：
Figure FPA00001278442500171
其中Ra是：
氢、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤6)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤6)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、烷氨基(C≤6)、烷氧基氨基(C≤6)、烷氧基氨基(C≤6)、二烷氨基(C≤6)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤6)、杂芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤6)或者这些基团的任一的取代形式；
或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
19.下式化合物：
Figure FPA00001278442500172
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，其中
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、羟氨基、叠氮基或巯基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、烷基磺酰氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)、烷硫基(C≤12)、烯硫基(C≤12)、炔硫基(C≤12)、芳硫基(C≤12)、芳烷硫基(C≤12)、杂芳硫基(C≤12)、杂芳烷硫基(C≤12)、酰硫基(C≤12)、烷基铵(C≤12)、烷基锍(C≤12)、烷基甲硅烷基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；和
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
或其盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
20.下式化合物：
Figure FPA00001278442500181
其中：
Y是氰基或-C(O)Ra，其中
Ra是：
氢、羟基、卤素、氨基、羟氨基、叠氮基或巯基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、烯氧基(C≤12)、炔氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷氨基(C≤12)、二烷氨基(C≤12)、烷氧基氨基(C≤12)、烯基氨基(C≤12)、炔基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、杂芳烷基氨基(C≤12)、烷基磺酰氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)、烷硫基(C≤12)、烯硫基(C≤12)、炔硫基(C≤12)、芳硫基(C≤12)、芳烷硫基(C≤12)、杂芳硫基(C≤12)、杂芳烷硫基(C≤12)、酰硫基(C≤12)、烷基铵(C≤12)、烷基锍(C≤12)、烷基甲硅烷基(C≤12)或者这些基团的任一的取代形式；
X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和Rc各独立地是：
氢；
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；或
前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；和
R1是：
氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式；
R′是羟基、烷氧基(C≤12)、取代烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、取代芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、取代芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)或取代酰氧基(C≤12)；
或其盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
21.根据权利要求1的化合物，其中Z是单键。
22.根据权利要求1的化合物，其中Z是-O-。
23.根据权利要求1的化合物，其中Z是-NH-。
24.根据权利要求1-3、13、14和19-23任一项的化合物，其中Y是氰基。
25.根据权利要求1-3、13、14和19-23任一项的化合物，其中Y是-C(O)Ra。
26.根据权利要求1-3、13、14和19-25任一项的化合物，其中X是ORb。
27.权利要求26的化合物，其中Rb不存在。
28.权利要求26的化合物，其中Rb是氢。
29.根据权利要求1-3、13、14和19-25任一项的化合物，其中X是NRb。
30.权利要求29的化合物，其中Rb是羟基。
31.权利要求25的化合物，其中Ra是羟基。
32.权利要求25的化合物，其中Ra是烷氧基(C≤6)、芳氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式。
33.权利要求32的化合物，其中Ra是烷氧基(C2-6)。
34.权利要求32的化合物，其中Ra是烷氧基(C1-5)或取代烷氧基(C1-5)。
35.权利要求34的化合物，其中Ra是烷氧基(C2-4)或取代烷氧基(C2-4)。
36.权利要求35的化合物，其中Ra是烷氧基(C1-4)或取代烷氧基(C1-4)。
37.权利要求36的化合物，其中Ra是烷氧基(C1-2)或取代烷氧基(C1-2)。
38.权利要求37的化合物，其中Ra是甲氧基。
39.权利要求25的化合物，其中Ra是氨基。
40.权利要求25的化合物，其中Ra是烷氨基(C1-6)、烷氧基氨基(C1-6)、芳基氨基(C1-8)、芳烷基氨基(C1-8)、二烷氨基(C2-8)或者这些基团的任一的取代形式。
41.权利要求40的化合物，其中Ra是烷氨基(C2-6)或取代烷氨基(C2-6)。
42.权利要求41的化合物，其中Ra是烷氨基(C3-6)。
43.权利要求40的化合物，其中Ra是烷氨基(C1-5)、二烷氨基(C2-6)或这些基团任一个的取代形式。
44.权利要求43的化合物，其中Ra是烷氨基(C2-4)、二烷氨基(C2-5)或这些基团任一个的取代形式。
45.权利要求43的化合物，其中Ra是烷氨基(C1-4)或取代烷氨基(C1-4)。
46.权利要求45的化合物，其中Ra是烷氨基(C1-3)。
47.权利要求46的化合物，其中Ra是甲基氨基或乙基氨基。
48.权利要求43的化合物，其中Ra是取代烷氨基(C1-3)。
49.权利要求48的化合物，其中Ra是2，2，2-三氟乙氨基。
50.权利要求25的化合物，其中Ra是烷基(C1-5)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式。
51.权利要求25的化合物，其中Ra是杂芳基(C1-8)或取代杂芳基(C1-8)。
52.权利要求51的化合物，其中Ra是咪唑基。
53.权利要求25的化合物，其中Ra是-H。
54.根据权利要求1-3、15、17、19和20任一项的化合物，其中R1是-H、-OH或-F。
55.权利要求54的化合物，其中R1是-H。
56.根据权利要求1-5和13-17任一项的化合物，其中R2是-CN。
57.根据权利要求1-5和13-17任一项的化合物，其中R2是氟烷基(C≤8)。
58.根据权利要求57的化合物，其中R2是-CF3。
59.根据权利要求1-5和13-17任一项的化合物，其中R2不是氟烷基(C≤8)。
60.根据权利要求1-5和13-17任一项的化合物，其中R2是取代酰基(C1-3)。
61.根据权利要求60的化合物，其中R2是-C(＝O)NHS(＝O)2CH3。
62.根据权利要求1、2、13和14的任一项的化合物，其中R3是氢或乙酰基。
63.根据权利要求1、2、13和14的任一项的化合物，其中R3不存在。
64.根据权利要求1-3、13和15任一项的化合物，其中R4是甲基。
65.根据权利要求1-3、13和15任一项的化合物，其中R4是羟甲基。
66.根据权利要求1和2的任一项的化合物，其中R6和R7每一个是氢。
67.权利要求1的化合物，其中R8和R9每一个是氢。
68.权利要求1的化合物，其中R10和R11每一个是甲基。
69.权利要求20的化合物，其中R′是乙酰氧基。
70.权利要求20的化合物，其中R′是羟基。
71.根据权利要求1和11任一项的化合物，其中Rd是烷基(C1-5)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳烷基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式。
72.权利要求71的化合物，其中Rd是烷基(C1-4)或其取代形式。
73.权利要求72的化合物，其中Rd是烷基(C1-3)或其取代形式。
74.权利要求73的化合物，其中Rd是烷基(C1-2)或其取代形式。
75.权利要求6的化合物，进一步定义为：
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
76.权利要求75的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500222
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
77.权利要求6的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500223
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
78.权利要求77的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500224
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
79.权利要求7的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500231
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
80.权利要求79的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500232
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
81.权利要求7的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500233
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
82.权利要求81的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500234
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
83.权利要求6的化合物，其中化合物是：
Figure FPA00001278442500241
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
84.权利要求83的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500242
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
85.权利要求8的化合物，其中化合物是：
Figure FPA00001278442500243
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
86.权利要求85的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500244
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
87.权利要求7的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500251
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
88.权利要求87的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500252
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
89.权利要求6的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500253
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
90.权利要求89的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500254
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
91.权利要求6的化合物，其中化合物是：
Figure FPA00001278442500261
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
92.权利要求91的化合物，进一步定义为：
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
93.权利要求6的化合物，进一步定义为：
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
94.权利要求29的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500264
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
95.权利要求94的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500271
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
96.权利要求18的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500272
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
97.权利要求96的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500273
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
98.权利要求96的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500274
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
99.权利要求96的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500281
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
100.权利要求16的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500282
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
101.权利要求100的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500283
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
102.权利要求14的化合物，其中化合物是：
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
103.权利要求102的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500291
或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
104.权利要求11的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500292
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
105.权利要求2的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500293
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
106.权利要求12的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500294
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
107.权利要求12的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500301
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
108.权利要求12的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500302
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
109.权利要求12的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500303
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
110.权利要求22的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500304
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
111.权利要求23的化合物，进一步定义为：
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
112.选自下列的化合物：
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸甲酯，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14aR，14bS)-11-氰基-10-羟基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-14-氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸甲酯，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2，8a-二腈，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-甲酰胺，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-甲酰基-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14R，14aR，14bS)-11-氰基-14-羟基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10-氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸甲酯，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-甲酰胺，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14R，14aR，14bS)-11-氰基-14-羟基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10-氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸2，2，2-三氟乙基酯，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-甲酰胺，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-N′-乙酰基-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-碳酰肼，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-N-(2，2，2-三氟乙基)二十二氢苉-4a-甲酰胺，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-8a-(2H-四唑-5-基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-8a-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-8a-(5-甲基-1，3，4-
Figure FPA00001278442500321
二唑-2-基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-8a-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，
(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-8a-乙酰基-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-2-腈，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸苄酯，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-N，N，2，2，6a，6b，9，9，12a-九甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-甲酰胺，
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-N-甲氧基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-甲酰胺
(4aS，6aR，6bR，8aR，12aR，12bR，14aR，14bS)-11-氰基-14-(肟基)-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10-氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氢苉-4a-羧酸甲酯，
(4aR，6aR，6bS，8aS，12aR，15aR，15bR)-2-氰基-14-羟基-4，4，6a，6b，11，11，15b-七甲基-3-氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，14，15，15a，15b-二十氢二萘并[1，2-b：2′，1′-d]庚英-8a-羧酸甲酯，和
(4aR，6aR，6bS，8aS，12aR，12bR，15aR，15bR)-2-氰基-4，4，6a，6b，11，11，15b-七甲基-3，14-二氧-4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，15，15a，15b-二十氢-3H-二萘并[1，2-b：2′，1′-d]氮杂-8a-羧酸甲酯。
113.权利要求19的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500332
或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
114.权利要求113的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500333
其本上无它的其它旋光异构体。
115.权利要求19的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500341
或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
116.权利要求20的化合物，进一步定义为：
Figure FPA00001278442500342
或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
117.权利要求116的化合物，进一步定义为：
其本上无它的其它旋光异构体。
118.根据权利要求1-74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107和109任一项的化合物，其中化合物是可药用盐的形式。
119.根据权利要求1-74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、115和116任一项的化合物，其中化合物不是盐。
120.根据权利要求1-74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、115和116任一项的化合物，其中化合物是水合物。
121.根据权利要求1-74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、115和116任一项的化合物，其中化合物不是水合物。
122.根据权利要求1-74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、115和116任一项的化合物，其中化合物是溶剂化物。
123.根据权利要求1-74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、115和116任一项的化合物，其中化合物不是溶剂化物。
124.根据权利要求1-7和13-20任一项的化合物，其中化合物是其酯。
125.权利要求124的化合物，其中酯来自化学式中羟基与生物素羧酸基的缩合反应。
126.根据权利要求1-7和13-20任一项的化合物，其中化合物不是其酯。
127.根据权利要求1-74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、115和116任一项的化合物，其中化合物作为立体异构体混合物存在。
128.根据权利要求1-74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、115和116任一项的化合物，其中化合物主要作为单一立体异构体存在。
129.权利要求1-112的化合物，其中化合物对于抑制巨噬细胞中IFN-γ-诱导的NO产生是有效的，此外其中化合物具有小于0.2μM的IC50值。
130.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1-112任一项的化合物和可药用载体。
131.权利要求130的药物组合物，其中组合物适用于通过选自经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、真皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、局部地、经黏膜、经口、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、经局部、经颊、经皮、经阴道、在乳剂内、在脂质组合物内、通过导管、通过灌洗、通过连续灌注、通过灌注、通过吸入、通过注射、通过局部递送、通过局部输注、直接浸浴靶细胞或其任何组合的途径施用。
132.权利要求131的组合物，其中组合物配制成用于经口递送。
133.权利要求132的组合物，其中组合物配制成硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、混悬剂、扁囊剂或酏剂。
134.权利要求132的组合物，其中组合物制备成固体分散剂。
135.权利要求133的组合物，其中软胶囊是明胶胶囊。
136.权利要求132的组合物，还包含保护涂层。
137.权利要求132的组合物，还包含延缓吸收的试剂。
138.权利要求132的组合物，还包含增强溶解度或分散性的试剂。
139.权利要求130的组合物，其中化合物分散于脂质体、水包油型乳剂或油包水型乳剂。
140.治疗方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-112任一项的化合物。
141.权利要求140的方法，其中受试者是人。
142.权利要求140的方法，还包括鉴定需要治疗的受试者。
143.治疗受试者癌症的方法，包括向受试者施用药物有效量的根据权利要求1-112任一项的化合物。
144.权利要求143的方法，其中癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
145.权利要求143的方法，其中癌症是膀胱、血液、骨、脑、乳腺、中枢神经系统、结肠、子宫内膜、食道、泌尿生殖道、头、喉、肝、肺、颈、卵巢、胰腺、前列腺、脾、小肠、大肠、胃或睾丸癌症。
146.权利要求143的方法，其中受试者是灵长类动物。
147.权利要求143的方法，其中受试者是人。
148.权利要求143的方法，还包括鉴定需要治疗的受试者。
149.权利要求148的方法，其中受试者具有癌症家族史或病人历史。
150.权利要求143的方法，其中受试者具有癌症的症状。
151.权利要求143的方法，其中化合物局部施用。
152.权利要求151的方法，其中化合物通过直接瘤内注射或者注射入肿瘤脉管系统施用。
153.权利要求143的方法，其中化合物全身施用。
154.权利要求153的方法，其中化合物静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮下或经口施用。
155.权利要求143的方法，其中化合物通过在离体清除过程中与肿瘤细胞接触而施用。
156.权利要求143的方法，其中方法包括：
a)诱导肿瘤细胞的细胞毒性；
b)杀死肿瘤细胞；
c)诱导肿瘤细胞的凋亡
d)诱导肿瘤细胞的分化；或
e)抑制肿瘤细胞的生长。
157.权利要求156的方法，其中肿瘤细胞是白血病细胞。
158.权利要求156的方法，其中肿瘤细胞是膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、胰癌细胞、胃癌细胞、睾丸癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、淋巴癌细胞、皮肤癌细胞、脑癌细胞、骨癌细胞或软组织癌细胞。
159.权利要求143的方法，还包括选自施用药物有效量第二药物、放射疗法、基因疗法和手术的治疗。
160.权利要求159的方法，还包括(1)在肿瘤细胞与第二药物接触之前使肿瘤细胞与化合物接触，(2)在肿瘤细胞与化合物接触之前使肿瘤细胞与第二药物接触，或(3)同时使肿瘤细胞与化合物和第二药物接触。
161.权利要求159的方法，其中第二药物是抗生素、抗炎药、抗肿瘤药、抗增生药、抗病毒药、免疫调节药或免疫抑制药。
162.权利要求159的方法，其中第二药物是烷基化剂、雄激素受体调节剂、细胞骨架破坏剂、雌激素受体调节剂、组蛋白-去乙酰化酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、拓扑异构酶抑制剂、或酪氨酸激酶抑制剂。
163.权利要求159的方法，其中第二药物是5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、9-顺式-视黄酸、放线菌素D、阿利维A酸、全反式视黄酸、安那霉素、阿西替尼、belinostat、贝伐单抗、蓓萨罗丁、博舒替尼、白消安、卡培他滨、碳铂、卡莫司汀、CD437、西地尼布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、多西他塞、多拉司他汀-10、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素、表柔比星、埃罗替尼、表鬼臼毒素、表鬼臼毒素、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗奥唑米星、六甲密胺、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、伊立替康、异维甲酸、伊沙匹隆、拉帕替尼、LBH589、罗莫司丁、氮芥、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、MS-275、来那替尼、尼罗替尼、亚硝基脲、草酸铂、紫杉醇、普卡霉素、丙卡巴肼、司马沙尼、司莫司汀、丁酸钠、苯乙酸钠、链脲佐菌素、辛二酰苯胺异羟肟酸、舒尼替尼、他莫昔芬、替尼泊苷、噻替派、硫鸟嘌呤、拓扑替康、TRAIL、曲妥珠单抗、维甲酸、曲古抑菌素A、丙戊酸、戊柔比星、凡德他尼、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
164.治疗或预防受试者中具有炎性成分的疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-112中任一项的化合物。
165.权利要求164的方法，其中疾病是狼疮或类风湿性关节炎。
166.权利要求164的方法，其中疾病是炎症性肠病。
167.权利要求166的方法，其中炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
168.权利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是心血管病。
169.权利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是糖尿病。
170.权利要求169的方法，其中糖尿病是1型糖尿病。
171.权利要求169的方法，其中糖尿病是2型糖尿病。
172.权利要求169的方法，其中所述方法还有效治疗一种或多种糖尿病相关并发症。
173.权利要求172的方法，其中并发症选自肥胖、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病、肌坏死、视网膜病变和代谢综合征(X综合征)。
174.权利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是代谢综合征(X综合征)。
175.权利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是皮肤疾病。
176.权利要求175的方法，其中施用是局部或口服施用。
177.权利要求175的方法，其中皮肤疾病是银屑病、痤疮或特应性皮炎。
178.治疗或预防受试者中心血管病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-112任一项的化合物。
179.权利要求178的方法，其中心血管病是动脉粥样硬化、心肌病、先天性心脏病、充血性心力衰竭、心肌炎、风湿性心脏病、瓣膜病、冠状动脉病、心内膜炎或心肌梗死。
180.权利要求178的方法，还包括施用药物有效量的第二药物。
181.权利要求180的方法，其中第二药物是降胆固醇药、降血脂药、钙通道阻滞剂、降压药或HMG-CoA还原酶抑制剂。
182.权利要求181的方法，其中第二药物是氨氯地平、阿司匹林、依泽替米贝、非洛地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平或尼群地平。
183.权利要求181的方法，其中第二药物是阿替洛尔、布新洛尔、卡维地洛、可乐定、多沙唑嗪、吲哚拉明、拉贝洛尔、甲基多巴、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、酚苄明、酚妥拉明、吲哚洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、特拉唑嗪、噻吗洛尔或妥拉唑啉。
184.权利要求180的方法，其中第二药物是他汀类。
185.权利要求184的方法，其中他汀是托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀。
186.治疗或预防受试者中神经变性疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-112的任一项的化合物。
187.权利要求186的方法，其中所述神经变性疾病选自帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化(MS)、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症。
188.权利要求187的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
189.权利要求187的方法，其中所述神经变性疾病是MS。
190.权利要求189的方法，其中MS是原发进展型、复发-缓和型、继发进展型或进展复发型。
191.权利要求189的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元脱髓鞘。
192.权利要求191的方法，其中治疗抑制炎症性脱髓鞘。
193.权利要求189的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元轴突横断。
194.权利要求189的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经突横断。
195.权利要求189的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元凋亡。
196.权利要求189的方法，其中治疗刺激受试者脑或脊髓中神经元轴突的髓鞘再生。
197.权利要求189的方法，其中治疗恢复MS发作后丧失的功能。
198.权利要求189的方法，其中治疗预防新的MS发作。
199.权利要求189的方法，其中治疗预防源于MS发作的残疾。
200.权利要求189的方法，其中受试者是灵长类动物。
201.权利要求200的方法，其中灵长类动物是人。
202.治疗或预防受试者中特征在于iNOS基因过表达的疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的根据权利要求1-112任一项的化合物。
203.抑制受试者细胞中IFN-γ-诱导的一氧化氮产生的方法，包括向所述受试者施用药物有效量的权利要求1-112任一项的化合物。
204.治疗或预防受试者中特征在于COX-2基因过表达的疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-112任一项的化合物。
205.治疗受试者中肾/肾脏疾病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮功能障碍、脂肪肝疾病或心血管病(CVD)的方法，包括向所述受试者施用药物有效量的权利要求1-112任一项的化合物。
206.权利要求205的方法，其中所述方法治疗RKD。
207.权利要求206的方法，其中RKD是糖尿病肾病(DN)。
208.权利要求206的方法，其中RKD源自毒性损伤。
209.权利要求208的方法，其中毒性损伤源自显像剂或药物。
210.权利要求209的方法，其中药物是化学治疗剂。
211.权利要求206的方法，其中RKD源自缺血/再灌注损伤。
212.权利要求206的方法，其中RKD源自糖尿病或高血压。
213.权利要求206的方法，其中RKD源自自身免疫病。
214.权利要求206的方法，其中RKD是慢性RKD。
215.权利要求206的方法，其中RKD是急性RKD。
216.权利要求205的方法，其中受试者已经经历或者正在经历透析。
217.权利要求205的方法，其中受试者已经经历肾移植或者是进行肾移植的候选人。
218.权利要求205的方法，其中所述方法治疗RKD和胰岛素抵抗。
219.权利要求218的方法，其中所述方法治疗RKD、胰岛素抵抗和内皮功能障碍。
220.权利要求205的方法，其中所述方法治疗RKD和糖尿病。
221.权利要求205的方法，其中所述方法治疗胰岛素抵抗。
222.权利要求205的方法，其中所述方法治疗糖尿病。
223.权利要求222的方法，其中所述方法还有效治疗一种或多种糖尿病相关并发症。
224.权利要求223的方法，其中并发症选自肥胖、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病、肌坏死、视网膜病变和代谢综合征(X综合征)。
225.权利要求224的方法，其中并发症是代谢综合征(X综合征)。
226.权利要求222的方法，其中糖尿病源自胰岛素抵抗。
227.权利要求205的方法，其中所述方法治疗RKD和内皮功能障碍。
228.权利要求205的方法，其中所述方法治疗RKD和心血管病。
229.权利要求205的方法，其中所述方法治疗CVD。
230.权利要求229的方法，其中CVD源自内皮功能障碍。
231.权利要求205的方法，其中所述方法治疗内皮功能障碍。
232.权利要求231的方法，其中所述方法治疗内皮功能障碍和胰岛素抵抗。
233.权利要求205的方法，其中所述方法治疗脂肪肝疾病。
234.权利要求233的方法，其中脂肪肝疾病是非酒精性脂肪肝疾病。
235.权利要求233的方法，其中脂肪肝疾病是酒精性脂肪肝疾病。
236.权利要求233的方法，其中所述方法治疗脂肪肝疾病和一种或多种下列病症：肾/肾脏疾病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮功能障碍和心血管病(CVD)。
237.根据权利要求205-236任一项的方法，还包含鉴定需要治疗所列的疾病、功能障碍、抵抗或病症中任一种的受试者。
238.根据权利要求205-236任一项的方法，其中受试者具有所列疾病、功能障碍、抵抗或病症任一种的家族史或病人历史。
239.根据权利要求205-236任一项的方法，其中受试者具有所列疾病、功能障碍、抵抗或病症任一的症状。
240.改善受试者中肾小球滤过率或肌酸酐清除率的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-112任一项的化合物。
241.根据权利要求140-240任一项的方法，其中药物有效量是每日25mg至500mg剂量的化合物。
242.根据权利要求140-240任一项的方法，其中药物有效量是每日剂量为每kg体重0.1-1000mg的化合物。
243.权利要求242的方法，其中每日剂量是0.15-20mg化合物每kg体重。
244.权利要求243的方法，其中每日剂量是0.20-10mg化合物每kg体重。
245.权利要求244的方法，其中每日剂量是0.40-3mg化合物每kg体重。
246.根据权利要求140-240任一项的方法，其中药物有效量以单次剂量/天施用。
247.根据权利要求140-240任一项的方法，其中药物有效量以两次或两次以上剂量/天施用。
248.试剂盒，包含：
权利要求1-112任一项的化合物；和
说明书，其包含选自下列的一种或一种以上形式的信息：指示化合物所施用至的疾病状态、化合物的储存信息、剂量信息和关于如何施用化合物的说明。
249.根据权利要求248的试剂盒，其中试剂盒包含多次剂量形式的化合物。
250.制品，包含：
权利要求1-112任一项的化合物；和
包装材料。
251.根据权利要求250的制品，其中包装材料包含用于容纳化合物的容器。
252.根据权利要求251的制品，其中容器包含标签，所述标签指示选自下列的一种或多种信息：化合物所施用至的疾病状态、化合物的储存信息、剂量信息和关于如何施用化合物的说明。
253.根据权利要求250的制品，其中制品包含多次剂量形式的化合物。
254.制造下式所定义靶化合物的方法：
Figure FPA00001278442500421
其中Ra是烷氧基(C1-4)，包括使下式化合物：
与氧化剂在一组条件下反应形成靶化合物。
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