CN102532246A - 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种齐墩果酸衍生物，由齐墩果酸至少和短链胺共价结合而成，所述的短链胺的分子量为20～200。进一步，所述的齐墩果酸28位上的羧基和短链胺上的氨基通过酰胺键键合。该齐墩果酸衍生物能够提高抗肿瘤活性并对正常细胞毒性很小，特别适合制备治疗肿瘤的抗癌药物，相比原料药齐墩果酸在对肿瘤的细胞的毒性大大得到提高。本发明还公开了一种齐墩果酸衍生物的制备方法，该方法简单易行、反应条件温和、副产物少。
Description
技术领域
本发明涉及齐墩果酸衍生物及其制备领域，具体涉及一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和在制备治疗肿瘤的抗癌药物中的应用。
背景技术
齐墩果酸(OA)，异名土当归酸，英文名Oleanic acid，化学名3β-hydroxy-olea-12-en-28-oic acid，分子量456.71，CAS号为508-02-1，结构式如下：
齐墩果酸是一种五环三萜类化合物，广泛分布于自然界，如在青叶胆全草、女贞果实等植物中以游离的形式存在或与糖结合成甙的形式存在，具有消炎、增强免疫、降糖、抑制血小板降集等多方面的临床药理作用，是治疗急性黄疸胆型肝炎和慢性病毒性肝炎比较理想的药物，且毒性低副作用少。
研究表明齐墩果酸对多种肿瘤细胞株具有不同的抑制作用，但一般对肿瘤细胞抑制相对较弱，并且，对正常细胞毒性也相对较大，存在着技术问题。现有技术中，采取对齐墩果酸改性生成齐墩果酸衍生物的技术手段来提高抗肿瘤活性和降低对正常细胞的毒性。研究证明，对齐墩果酸进行改性的一些衍生物能够抑制肿瘤细胞株生长。
Huang等人(Anti-tumor activity of a 3-oxo derivative of oleanolic acid，Cancer Letters 233(2006)289-296)研究表明将齐墩果酸3位上的羟基氧化成酮基后成为3-氧代齐墩果酸，抗肿瘤活性得到了明显的提高，细胞实验表明3-氧代齐墩果酸对多种细胞都有较强的抑制活性；体内实验表明该种齐墩果酸的衍生物能够选择性地抑制黑色素瘤的生长，并对正常的细胞毒性很小。
Chen等人(Design，Synthesis，and Antihepatocellular Carcinoma Activity ofNitric Oxide Releasing Derivatives of Oleanolic Acid，J.Med.Chem.2008，51，4834-4838)设计、合成一氧化氮供体型的噁二唑齐墩果酸衍生物，体外肝癌细胞的抑制实验表明其中的两种衍生物表现出很高的抑制活性。
近年来对齐墩果酸的天然衍生物的研究表明，许多的齐墩果酸的天然衍生物有着很强的抗肿瘤活性。Kim等人(Cytotoxic Triterpenes from sterm Barkof physocarpus intermedius，Planta Med.66(2000)485-486)发现齐墩果酸的天然衍生物3-咖啡酸酯对肺癌A549细胞的ED50为1.6μg/ml与临床常用抗癌药物顺铂的抗癌活性相当。Xiao等人(A Cytotoxic Triterpene Saponin from theRoot Bark of Aralia dasyphylla，J.Nat.Prod.1999，62，1030-1032)从中药五加科楤木属植物楤木中发现一中齐墩果酸皂苷类衍生物，并通过细胞实验发现，该种衍生物对人类KB肿瘤细胞和Hela-S3肿瘤细胞的IC50值分别为1.2μg/ml和0.02μg/ml。
现有的人工合成的齐墩果酸衍生物，结构复杂，反应流程繁琐，其中，有些齐墩果酸衍生物破坏了齐墩果酸的原有结构，并且这类衍生物在抗癌活性上没有显著地提高。相对于人工合成的齐墩果酸衍生物，天然齐墩果酸衍生物有着较好的抗癌活性，癌细胞半致死量浓度低，但是这类衍生物结构复杂，人工合成比较难，从天然植物提取复杂，很难实现量产。
发明内容
本发明提供了一种齐墩果酸衍生物，能够提高抗肿瘤活性。
本发明还提供了一种齐墩果酸衍生物的制备方法，该方法简单易行、反应条件温和、副产物少。
一种齐墩果酸衍生物，由齐墩果酸至少和短链胺共价结合而成，所述的短链胺的分子量为20～200。
为了取得更好的发明效果，对本发明进行进一步的优选：
所述的齐墩果酸28位上的羧基和短链胺上的氨基通过酰胺键键合。
所述的短链胺为
n＝0～3的整数，具体可以选择乙二胺、二乙烯三胺等。
本发明齐墩果酸衍生物通过齐墩果酸上引入短链胺来提高齐墩果酸的抗肿瘤活性，能够抑制肿瘤细胞株生长。
所述的齐墩果酸的3位羟基与乙酸酐、二碳酸二叔丁酯、三氟乙酸中的一种通过共价键结合。通过这种共价结合，对齐墩果酸的3位羟基上的氢进行取代，以使齐墩果酸28位上的羧基和草酰氯反应制备3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯时避免草酰氯与齐墩果酸的3位羟基结合。
所述的齐墩果酸衍生物为式I结构的化合物：
式I
其中，R1为H、乙酰基、叔丁基或三氟乙酰基；n为0～3的整数。进一步优选，所述的齐墩果酸衍生物为式c结构的化合物：
式c
所述的齐墩果酸衍生物(式c结构)的制备方法，包括以下步骤：
(1)将齐墩果酸溶于吡啶中，得到齐墩果酸的吡啶溶液，将齐墩果酸的吡啶溶液置于冰浴中，向齐墩果酸的吡啶溶液中滴加乙酸酐，滴加完毕撤除冰浴，在15℃～35℃的条件下反应4h～6h，反应后过滤掉沉淀，将所得的滤液浓缩，先用水沉淀，然后再用甲醇沉淀，得到式a结构的3-O-乙酰基齐墩果酸；
(2)将步骤(1)中得到的3-O-乙酰基齐墩果酸溶于二氯甲烷中，得到3-O-乙酰基齐墩果酸的二氯甲烷溶液，将草酰氯溶于二氯甲烷中得到草酰氯的二氯甲烷溶液，再将草酰氯的二氯甲烷溶液滴加到3-O-乙酰基齐墩果酸的二氯甲烷溶液中，滴加完毕后在15℃～35℃下反应18～30小时，反应后旋干溶剂，得到式b结构的3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯；
(3)将步骤(2)中的3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯溶于四氢呋喃后形成溶液，将溶液滴加到二乙烯三胺中，在15℃～35℃下反应18～30小时，反应后浓缩，用水沉淀，得到式c结构的齐墩果酸衍生物；
式a，式b。
进一步优选，所述的齐墩果酸衍生物为式d结构的化合物：
式d。
所述的齐墩果酸衍生物(式d结构)的制备方法，包括以下步骤：
(1)将齐墩果酸溶于吡啶中，得到齐墩果酸的吡啶溶液，将齐墩果酸的吡啶溶液置于冰浴中，向齐墩果酸的吡啶溶液中滴加乙酸酐，滴加完毕撤除冰浴，在15℃～35℃的条件下反应4～6h，反应后过滤掉沉淀，将所得的滤液浓缩，先用水沉淀，然后再用甲醇沉淀，得到式a结构的3-O-乙酰基齐墩果酸；
(2)将步骤(1)中得到的3-O-乙酰基齐墩果酸溶于二氯甲烷中，得到3-O-乙酰基齐墩果酸的二氯甲烷溶液，将草酰氯溶于二氯甲烷中得到草酰氯的二氯甲烷溶液，再将草酰氯的二氯甲烷溶液滴加到3-O-乙酰基齐墩果酸的二氯甲烷溶液中，滴加完毕后在15℃～35℃下反应18～30小时，反应后旋干溶剂，得到式b结构的3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯；
(3)将步骤(2)中的3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯溶于四氢呋喃后形成溶液，将溶液滴加到乙二胺中，在15℃～35℃下反应18～30小时，反应后浓缩，用水沉淀，得到式d结构的齐墩果酸衍生物；
式a，式b。
所述的齐墩果酸衍生物在制备治疗肿瘤的抗癌药物中的应用。在制备治疗肿瘤的抗癌药物中，该齐墩果酸衍生物可以作为药物的活性成分，加以辅料后制成制剂。制剂的形式可以为片剂、胶囊等形式。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明所述的齐墩果酸衍生物优选的结构通式为：
式I
其中，R1为H、乙酰基、叔丁基或三氟乙酰基；n为0～3的整数。
由于这类齐墩果酸衍生物末端带有胺基，这种齐墩果酸衍生物相对于原料药齐墩果酸而言更加容易进入细胞，在抑制癌细胞的生长上得到了明显的提高。从图5中可以看出，本发明实施例1制备的OA-DETA对乳腺癌细胞的半致死量为6.44μM(μmol/L)，而原料OA的半致死量大于100μM，可以看出OA-DETA的抗癌活性相对原料OA来说提高了十几倍。同样从图6中可以看出，本发明实施例2制备的OA-EDA对乳腺癌细胞的半致死量为3.31μM，而原料OA的半致死量大于100μM，OA-EDA相对原料OA来说抗癌活性提高了近几十倍。
(2)本发明制备方法中的反应条件温和，所有的反应都是在15℃～35℃的常规环境温度下完成，同时，本发明反应的副产物少、产率较高、操作简单，适合大规模生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备的3-O-乙酰基齐墩果酸的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1制备的3-O-乙酰基齐墩果酸和二乙烯三胺健合产物OA-DETA的核磁共振氢谱图；
图3为实施例2制备的3-O-乙酰基齐墩果酸和乙二胺健合产物OA-EDA的核磁共振氢谱图；
图4为实施例1制备的OA-DETA和OA对乳腺癌细胞的毒性效果图；
图5为实施例2制备的OA-EDA和OA对乳腺癌细胞的毒性效果图。
具体实施方式
本发明提供一些具体实施例，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1(3位羟基用乙酰基保护的齐墩果酸和二乙烯三胺反应产物OA-DETA的合成)
(1)3位羟基用乙酰基保护的齐墩果酸(3-O-乙酰基齐墩果酸)的合成：
将齐墩果酸(Mn＝456.7，4.57g)溶入19mL的干燥吡啶(pridine)中，在冰浴(0℃冰浴)的条件下缓慢地滴加9.45mL的乙酸酐，滴加时间为15min，待滴加完毕撤除冰浴，在室温25℃的条件下反应5个小时。待反应完成后过滤掉沉淀，将所得的滤液浓缩。用水沉淀三次。然后再用甲醇沉淀两次，得到白色固体(4.061g，产率81.4％)，得到的白色固体的核磁共振氢谱图如图1所示，检测产物的1H-NMR(400M，CDCl3)：δ(ppm)5.368(m)，4.796(m)，2.500(m)，2.045(s)，表明得到的白色固体为式a所示结构，所得的白色固体即为目标产物a(3-O-乙酰基齐墩果酸)。
(2)3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯的合成：
将3-O-乙酰基齐墩果酸(0.6g，Mn＝498.7)溶解于8mL二氯甲烷中，得到3-O-乙酰基齐墩果酸的二氯甲烷溶液，0.44mL的草酰氯溶入6mL的二氯甲烷中并缓慢滴加到3-O-乙酰基齐墩果酸的二氯甲烷溶液中，滴加时间为15min。滴加完毕后在室温25℃下反应24小时，待反应完毕后旋干溶剂，得到产物b：3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯，该反应产物直接投入下一步反应。
(3)3-O-乙酰基齐墩果酸和二乙烯三胺健合产物OA-DETA的合成：
将溶解有步骤(2)中的反应产物溶于15mL的干燥四氢呋喃后缓慢滴加到4mL的二乙烯三胺中，滴加时间为15min，室温25℃反应24小时，待反应结束后浓缩，然后用水沉淀三次，得到白色固体(0.658g，产率92％)，白色固体的核磁共振氢谱图如图2所示，经检测白色固体的1H-NMR(400M，CDCl3)：δ(ppm)5.368(m)，4.796(m)，3.490(m)，3.123(m)，2.798(m)，2.650(s)，2.045(s)，7.141(t)，为式c所示结构，所得的白色固体即为目标产物c(OA-DETA)。
步骤(1)至(3)中，其具体反应过程及结构式如下：
将OA-DETA与OA进行体外抗肿瘤效果的对比实验，以乳腺癌细胞(BC细胞)为例，细胞培养24h，其体外抗乳腺癌效果分别如图4所示。从图4中可以看出，OA-DETA比OA具有更高的细胞毒性，OA-DATA对乳腺癌细胞的半致死量为6.44μM，可以用来作为抗癌药物。
实施例2(3位羟基用乙酰基保护的齐墩果酸和乙二胺反应产物OA-EDA的合成)
(1)3位羟基用乙酰基保护的齐墩果酸(3-O-乙酰基齐墩果酸)的合成：
步骤同实施例1中步骤(1)中3-O-乙酰基齐墩果酸的合成的步骤；
(2)3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯的合成：
步骤同实施例2中步骤(2)中3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯的合成的步骤；
(3)3位羟基用乙酰基保护的齐墩果酸和乙二胺键合产物OA-EDA的合成：
将溶解有步骤(2)中的反应产物溶于15mL的干燥四氢呋喃后缓慢滴加到3mL乙二胺中，滴加时间为15min，室温25℃反应24小时，待反应结束后浓缩，然后用水沉淀三次，得到白色固体(0.605g，产率94％)，白色固体的核磁共振氢谱图如图3所示，经检测白色固体的1H-NMR(400M，CDCl3)：δ(ppm)6.340(m)，5.383(m)，4.504(m)，3.462(m)，3.070(m)，2.812(m)，2.558(m)，2.044(s)，为式d所示结构，所得的白色固体即为目标产物d(OA-EDA)。
步骤(1)至(3)中，其具体反应过程及结构式如下：
将OA-EDA与OA进行体外抗肿瘤效果的对比实验，以乳腺癌细胞(BC细胞)为例，细胞培养24h，其体外抗乳腺癌效果分别如图5所示。从图5中可以看出，OA-EDA比OA具有更高的细胞毒性，OA-EDA对乳腺癌细胞的半致死量为3.31μM，可以用来作为抗癌药物。
Claims (10)
1.一种齐墩果酸衍生物，其特征在于，由齐墩果酸至少和短链胺共价结合而成，所述的短链胺的分子量为20～200。
2.如权利要求1所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述的齐墩果酸28位上的羧基和短链胺上的氨基通过酰胺键键合。
3.根据权利要求1或2所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述的短链胺为
n＝0～3的整数。
4.如权利要求1所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述的齐墩果酸的3位羟基与乙酸酐、二碳酸二叔丁酯、三氟乙酸中的一种通过共价键结合。
5.如权利要求1所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述的齐墩果酸衍生物为式I结构的化合物：
式I
其中，R1为H、乙酰基、叔丁基或三氟乙酰基；n为0～3的整数。
6.如权利要求5所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述的齐墩果酸衍生物为式c结构的化合物：
式c。
7.如权利要求5所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述的齐墩果酸衍生物为式d结构的化合物：
式d。
8.一种如权利要求6所述的齐墩果酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将齐墩果酸溶于吡啶中，得到齐墩果酸的吡啶溶液，将齐墩果酸的吡啶溶液置于冰浴中，向齐墩果酸的吡啶溶液中滴加乙酸酐，滴加完毕撤除冰浴，在15℃～35℃的条件下反应4h～6h，反应后过滤掉沉淀，将所得的滤液浓缩，先用水沉淀，然后再用甲醇沉淀，得到3-O-乙酰基齐墩果酸；
(2)将步骤(1)中得到的3-O-乙酰基齐墩果酸溶于二氯甲烷中，得到3-O-乙酰基齐墩果酸的二氯甲烷溶液，将草酰氯溶于二氯甲烷中得到草酰氯的二氯甲烷溶液，再将草酰氯的二氯甲烷溶液滴加到3-O-乙酰基齐墩果酸的二氯甲烷溶液中，滴加完毕后在15℃～35℃下反应18～30小时，反应后旋干溶剂，得到3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯；
(3)将步骤(2)中的3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯溶于四氢呋喃后形成溶液，将溶液滴加到二乙烯三胺中，在15℃～35℃下反应18～30小时，反应后浓缩，用水沉淀，得到式c结构的齐墩果酸衍生物。
9.一种如权利要求7所述的齐墩果酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将齐墩果酸溶于吡啶中，得到齐墩果酸的吡啶溶液，将齐墩果酸的吡啶溶液置于冰浴中，向齐墩果酸的吡啶溶液中滴加乙酸酐，滴加完毕撤除冰浴，在15℃～35℃的条件下反应4～6h，反应后过滤掉沉淀，将所得的滤液浓缩，先用水沉淀，然后再用甲醇沉淀，得到3-O-乙酰基齐墩果酸；
(2)将步骤(1)中得到的3-O-乙酰基齐墩果酸溶于二氯甲烷中，得到3-O-乙酰基齐墩果酸的二氯甲烷溶液，将草酰氯溶于二氯甲烷中得到草酰氯的二氯甲烷溶液，再将草酰氯的二氯甲烷溶液滴加到3-O-乙酰基齐墩果酸的二氯甲烷溶液中，滴加完毕后在15℃～35℃下反应18～30小时，反应后旋干溶剂，得到3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯；
(3)将步骤(2)中的3-O-乙酰基齐墩果烯-28-酰氯溶于四氢呋喃后形成溶液，将溶液滴加到乙二胺中，在15℃～35℃下反应18～30小时，反应后浓缩，用水沉淀，得到式d结构的齐墩果酸衍生物。
10.一种如权利要求1～7任一项所述的齐墩果酸衍生物在制备治疗肿瘤的抗癌药物中的应用。
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Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
| CN104761610A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-07-08 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 一类新型的α-常春藤皂苷衍生物及其制备方法和用途 |
| CN106749486A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-05-31 | 沈阳化工大学 | 一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用 |
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102164941A (zh) * | 2008-04-18 | 2011-08-24 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物 |
| CN102260315A (zh) * | 2011-06-01 | 2011-11-30 | 福州大学 | 具抗癌活性的熊果酸衍生物及其制备方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102164941A (zh) * | 2008-04-18 | 2011-08-24 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物 |
| CN102344481A (zh) * | 2010-07-29 | 2012-02-08 | 上海中医药大学附属曙光医院 | 3-o-咖啡酰齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物、其制备方法及应用 |
| CN102260315A (zh) * | 2011-06-01 | 2011-11-30 | 福州大学 | 具抗癌活性的熊果酸衍生物及其制备方法 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104761610A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-07-08 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 一类新型的α-常春藤皂苷衍生物及其制备方法和用途 |
| CN106749486A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-05-31 | 沈阳化工大学 | 一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用 |
| CN106750250A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-05-31 | 沈阳化工大学 | 以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106750250B (zh) * | 2016-12-21 | 2019-04-23 | 沈阳化工大学 | 以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN113372406A (zh) * | 2021-06-09 | 2021-09-10 | 山东大学 | 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN114874281A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-08-09 | 贵州医科大学 | 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法与应用 |
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