CN106749486A - 一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用 - Google Patents

一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106749486A
CN106749486A CN201611077011.5A CN201611077011A CN106749486A CN 106749486 A CN106749486 A CN 106749486A CN 201611077011 A CN201611077011 A CN 201611077011A CN 106749486 A CN106749486 A CN 106749486A
Authority
CN
China
Prior art keywords
coc
oleanolic acid
coch
compound
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201611077011.5A
Other languages
English (en)
Inventor
宋艳玲
刘晓娟
孙乔
杜新春
韩秋江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang University of Chemical Technology
Original Assignee
Shenyang University of Chemical Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang University of Chemical Technology filed Critical Shenyang University of Chemical Technology
Priority to CN201611077011.5A priority Critical patent/CN106749486A/zh
Publication of CN106749486A publication Critical patent/CN106749486A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用，涉及一种药物化学齐墩果酸衍生物及其应用，本发明涉及在齐墩果酸28位羧基以酰胺键引入乙二胺，再进一步引入其它药效基团得到新型齐墩果酸衍生物。进一步药理活性研究表明，此类化合物在抗肿瘤活性方面大大优于齐墩果酸。本发明的齐墩果酸衍生物及其药学盐以及药物组合物能够用于开发抗肿瘤药物。该衍生物结构通式如下：其中：R1为羟基、乙酰氧基或羰基；R2为苯甲酰基、取代苯甲酰基、苯磺酰基、取代苯磺酰基、烷基磺酰基或3‑取代苯基丙烯酰基。

Description

一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种药物化学齐墩果酸衍生物及其应用，特别是涉及一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用。
背景技术
齐墩果酸（Oleanolic Acid，OA）为五环三萜类化合物，分子量456.71，结构式如下：
齐墩果酸具有广泛的生物活性，包括降糖降脂、抗肿瘤、抗炎、抗病毒和调节免疫系统等作用，且毒性低，副作用少。目前，齐墩果酸已成为临床上保肝和护肝的重要辅助用药。
大量研究表明，齐墩果酸能够抑制多种肿瘤的形成，阻碍肿瘤诱发和诱导肿瘤细胞分化，且能有效地抑制血管发生肿瘤细胞的侵害和转移。齐墩果酸对多种肿瘤细胞表现出细胞毒性，如人肺纤维原细胞WI-38、人肝癌细胞株HepG2、结肠癌HCTl5细胞株、卵巢癌HO-8910细胞株、乳腺癌MCF-7细胞株和恶性血液病细胞株K562等。但齐墩果酸的水溶性非常差，限制了其临床应用。通过对齐墩果酸进一步结构改造，提高水溶性和生物利用度，提高其抑制肿瘤细胞的活性，有望开发具有良好应用前景的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用，本发明在齐墩果酸28位羧基以酰胺键引入乙二胺，再进一步引入其它药效基团得到新型齐墩果酸衍生物。进一步药理活性研究表明，此类化合物在抗肿瘤活性方面大大优于齐墩果酸。本发明的齐墩果酸衍生物及其药学盐以及药物组合物能够用于开发抗肿瘤药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物，所述衍生物结构通式为：
其中：R1为羟基、乙酰氧基或羰基；R2为苯甲酰基、取代苯甲酰基、苯磺酰基、取代苯磺酰基、烷基磺酰基或3-取代苯基丙烯酰基。
所述的齐墩果酸衍生物，所述衍生物，其中R1为乙酰氧基时，为化合物I:
其中，R2表示-COC6H5，-COC6H4(p -CH3)，-COC6H4(p -NO2)，-COC6H4(m -NO2)，-COC6H4(o-OH)，-COC6H4(p -OCH3)，-COC6H4(p -CH3COO)，-COC6H3(m -F)(p -Cl)，-COC6H3(m -F)(p -F)，-COC6H3(m -Cl)(p -Cl)，-COC6H4(m -F)，-COC6H4(p -F)，-COC6H4 (p -Cl)，-COC6H4(m -Cl)，-COC6H4(p -CH(CH3)3)，-SO2C6H5，-SO2C6H4(p -CH3)，-SO2CH3，-COCH=CH-C6H5，-COCH=CH-C6H5 (p -NO2)，-COCH=CH-C6H5 (p -F)，-COCH=CH-C6H5 (p -OCH3)，-COCH=CH-C6H5 (p -OH，m -OCH3)。
所述的齐墩果酸衍生物，所述衍生物，其中R1为羟基时，为化合物IІ:
其中，R2表示-COC6H5，-COC6H4(p -CH3)，-COC6H4(p -NO2)，-COC6H4(m -NO2)，-COC6H4(o-OH)，-COC6H4(p -OCH3)，-COC6H4(p -CH3COO)，-COC6H3(m -F)(p -Cl)，-COC6H3(m -F)(p -F)，-COC6H3(m -Cl)(p -Cl)，-COC6H4(m -F)，-COC6H4(p -F)，-COC6H4 (p -Cl)，-COC6H4(m -Cl)，-COC6H4(p -CH(CH3)3)，-SO2C6H5，-SO2C6H4(p -CH3)，-SO2CH3，-COCH=CH-C6H5，-COCH=CH-C6H5 (p -NO2)，-COCH=CH-C6H5 (p -F)，-COCH=CH-C6H5 (p -OCH3)，-COCH=CH-C6H5 (p -OH，m -OCH3)。
所述的齐墩果酸衍生物，所述衍生物，其中R1为羰基时，为化合物III:
其中，R2表示-COC6H5，-COC6H4(p -CH3)，-COC6H4(p -NO2)，-COC6H4(m -NO2)，-COC6H4(o-OH)，-COC6H4(p -OCH3)，-COC6H4(p -CH3COO)，-COC6H3(m -F)(p -Cl)，-COC6H3(m -F)(p -F)，-COC6H3(m -Cl)(p -Cl)，-COC6H4(m -F)，-COC6H4(p -F)，-COC6H4 (p -Cl)，-COC6H4(m -Cl)，-COC6H4(p -CH(CH3)3)，-SO2C6H5，-SO2C6H4(p -CH3)，-SO2CH3，-COCH=CH-C6H5，-COCH=CH-C6H5 (p -NO2)，-COCH=CH-C6H5 (p -F)，-COCH=CH-C6H5 (p -OCH3)，-COCH=CH-C6H5 (p -OH，m -OCH3)。
所述的齐墩果酸衍生物，所述化合物，由以下步骤制备：
（1）利用齐墩果酸与乙酸酐反应，同时加入少量DMAP和吡啶，得到3-乙酰氧基齐墩果酸；
（2）利用草酰氯与3-乙酰氧基齐墩果酸反应制得3-乙酰氧基齐墩果酸酰氯；
（3）利用3-乙酰氧基齐墩果酸酰氯和乙二胺反应，同时加入少量DMAP和无水吡啶制得3-乙酰氧基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸；
（4）将R2对应的羧酸化合物先与草酰氯反应制得相应的酰氯，再于3-乙酰氧基-28-(2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸反应制得化合物I系列。
所述的齐墩果酸衍生物，所述化合物，由以下步骤制备：
（1）化合物I系列水解反应生成化合物II系列。
所述的齐墩果酸衍生物，所述化合物，由以下步骤制备：
（1）齐墩果酸利在Jones试剂氧化作用下生成3-羰基齐墩果酸；
（2）利用草酰氯与3-羰基齐墩果酸反应制得3-羰基齐墩果酸酰氯；
（3）利用3-羰基齐墩果酸酰氯和乙二胺反应，同时加入少量DMAP和无水吡啶制得3-羰基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸；
（4）将R2对应的羧酸化合物先与草酰氯反应制得相应的酰氯，再于3-羰基-28- (2-(氨基)乙基
氨甲酰基)齐墩果酸反应制得化合物系列III系列。
齐墩果酸衍生物，所述衍生物的化合物用于治疗肿瘤疾病。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
本发明提供了一种新型齐墩果酸衍生物，能够提高抗肿瘤活性。
本发明提供了这种新型齐墩果酸衍生物的制备方法。
本发明提供了这种新型齐墩果酸衍生物在抗肿瘤领域的应用。
本发明提供的齐墩果酸衍生物，结构如下：
其中：R1为羟基、乙酰氧基或羰基；R2为苯甲酰基、取代苯甲酰基、苯磺酰基、取代苯磺酰基、烷基磺酰基、3-取代苯基丙烯酰基。
R1为乙酰氧基时，为化合物І:
R2：-COC6H5，-COC6H4(p -CH3)，-COC6H4(p -NO2)，-COC6H4(m -NO2)，-COC6H4(o -OH)，-COC6H4(p -OCH3)，-COC6H4(p -CH3COO)，-COC6H3(m -F)(p -Cl)，-COC6H3(m -F)(p -F)，-COC6H3(m -Cl)(p -Cl)，-COC6H4(m -F)，-COC6H4(p -F)，-COC6H4 (p -Cl)，-COC6H4(m -Cl)，-COC6H4(p -CH(CH3)3)，-SO2C6H5，-SO2C6H4(p -CH3)，-SO2CH3，-COCH=CH-C6H5，-COCH=CH-C6H5 (p -NO2)，-COCH=CH-C6H5 (p -F)，-COCH=CH-C6H5 (p -OCH3)，-COCH=CH-C6H5 (p -OH，m -OCH3)。
R1为羟基时，为化合物Ⅱ:
R2：-COC6H5，-COC6H4(p -CH3)，-COC6H4(p -NO2)，-COC6H4(m -NO2)，-COC6H4(o -OH)，-COC6H4(p -OCH3)，-COC6H4(p -CH3COO)，-COC6H3(m -F)(p -Cl)，-COC6H3(m -F)(p -F)，-COC6H3(m -Cl)(p -Cl)，-COC6H4(m -F)，-COC6H4(p -F)，-COC6H4 (p -Cl)，-COC6H4(m -Cl)，-COC6H4(p -CH(CH3)3)，-SO2C6H5，-SO2C6H4(p -CH3)，-SO2CH3，-COCH=CH-C6H5，-COCH=CH-C6H5 (p -NO2)，-COCH=CH-C6H5 (p -F)，-COCH=CH-C6H5 (p -OCH3)，-COCH=CH-C6H5 (p -OH，m -OCH3)。
R1为羰基时，为化合物Ⅲ:
R2：-COC6H5，-COC6H4(p -CH3)，-COC6H4(p -NO2)，-COC6H4(m -NO2)，-COC6H4(o -OH)，-COC6H4(p -OCH3)，-COC6H4(p -CH3COO)，-COC6H3(m -F)(p -Cl)，-COC6H3(m -F)(p -F)，-COC6H3(m -Cl)(p -Cl)，-COC6H4(m -F)，-COC6H4(p -F)，-COC6H4 (p -Cl)，-COC6H4(m -Cl)，-COC6H4(p -CH(CH3)3)，-SO2C6H5，-SO2C6H4(p -CH3)，-SO2CH3，-COCH=CH-C6H5，-COCH=CH-C6H5 (p -NO2)，-COCH=CH-C6H5 (p -F)，-COCH=CH-C6H5 (p -OCH3)，-COCH=CH-C6H5 (p -OH，m -OCH3)。
所述齐墩果酸衍生物I的制备方法及具体实施步骤：
（1）将齐墩果酸溶于无水吡啶中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加乙酸酐，滴毕，加入DMAP，室温反应过夜。反应结束后，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，无水NaSO4干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得深黄色油状物3-乙酰氧基齐墩果酸。
（2）将3-乙酰氧基齐墩果酸溶于无水二氯甲烷中，加热至40℃，搅拌下缓慢滴加草酰氯，回流反应2小时，反应完全后，减压蒸干溶剂得浅棕色固体粉末化合物3-乙酰氧基齐墩果酸酰氯。
（3）将3-乙酰氧基齐墩果酸酰氯溶于无水CHCl3中，缓慢滴加到干燥的乙二胺溶液中，然后加入DMAP和吡啶。升温至60℃，持续回流反应3小时，反应完成后，用5%稀盐酸洗涤，加入适量水稀释后，用二氯甲烷萃取，无水NaSO4干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得棕色固体粉末化合物3-乙酰氧基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸。
（4）将R2对应的羧酸与草酰氯反应得到相应的酰氯化合物，密闭备用。将3-乙酰氧基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸溶于无水三氯甲烷中，搅拌，充分溶解后，加入酰氯化合物，无水吡啶和DMAP，升温至60℃，持续回流反应3小时，反应结束后，用5%稀盐酸洗涤，加入适量水稀释后，用二氯甲烷萃取，无水NaSO4干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，制得化合物I。
所述齐墩果酸衍生物II的制备，包括以下步骤：
（1）将化合物I溶于甲醇/四氢呋喃(1:1)溶液中，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L)，40℃下搅拌，TLC检测反应终点。反应结束，减压蒸出溶剂，加入水分散固体，过滤，滤饼水洗至中性，室温干燥，粗品经硅胶柱色谱分离纯化，制得化合物II。
所述齐墩果酸衍生物III的制备，包括以下步骤：
（1）将齐墩果酸溶于丙酮中，冰盐浴下缓慢滴加Jones试剂，直至反应液橘红色不再消失，滴毕，室温下反应2小时，反应结束，加入异丙醇淬灭反应30分钟。减压旋蒸，除去部分溶剂，加入适量水稀释，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥，抽滤，减压旋蒸，得淡绿色固体化合物，重结晶得白色晶状体3-羰基齐墩果酸。
（2）将3-羰基齐墩果酸溶于无水二氯甲烷中，加热至40℃，搅拌下缓慢滴加草酰氯，回流反应2小时，反应完全后，减压蒸干溶剂得浅棕色固体粉末3-羰基齐墩果酸酰氯。
（3）将3-羰基齐墩果酸酰氯溶于无水CHCl3中，缓慢滴加到干燥的乙二胺溶液中，然后加入DMAP和吡啶。升温至60℃，持续回流反应3小时，反应完成后，用5%稀盐酸洗涤，加入适量水稀释后，用二氯甲烷萃取，无水NaSO4干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得白色固体粉末化合物3-羰基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸；
（4）将R2对应的羧酸与草酰氯反应得到相应的酰氯化合物，密闭备用。将3-羰基-28-(2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸溶于无水三氯甲烷中，搅拌，充分溶解后，加入酰氯化合物，无水吡啶和DMAP，升温至60℃，持续回流反应3小时，反应结束后，用5%稀盐酸洗涤，加入适量水稀释后，用二氯甲烷萃取，无水NaSO4干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，制得化合物III。
采用MTT法对齐墩果酸及所合成衍生物进行初步的体外抗肿瘤活性测试。研究结果表明，所合成的部分化合物对多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，结果优于齐墩果酸。本发明部分化合物可以制成各种药用盐，也可以单独或与一种或一种以上药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。
部分齐墩果酸衍生物结构及对Hela细胞和HepG2细胞体外细胞毒试验结果如表所示：
a化合物浓度在10-5mol/L时测得的抑制率
下面用实例进一步说明本发明的实施
实施例1：3-乙酰氧基-28- (2-(对甲基苯甲酰胺基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸（I1）的制备
（1）3-乙酰氧基齐墩果酸的制备
将OA(4.16g,11.12mmol)，30ml无水吡啶加入到干燥的100ml反应瓶中，充分搅拌，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加乙酸酐(10.52ml,111.2mmol)，滴毕后，加入DMAP(0.052g,0.42mmol)，室温过夜反应,反应过程中有白色沉淀析出。反应结束后，将反应液倾入200ml冰水中，不断搅拌直至固体全部析出，依次用二氯甲烷（150ml×3），5%稀盐酸50ml，蒸馏水（100ml×3），饱和食盐水（100ml×3）萃取，合并有机相，无水NaSO4干燥，静置，抽滤，洗涤，蒸干溶剂，得深黄色油状物，50℃真空干燥过夜。用甲醇-二氯甲烷重结晶得化合物9白色针状晶体4.9g，产率：88%。mp：268.1-270.8℃。
（2）3-乙酰氧基齐墩果酸酰氯的制备
将3-乙酰氧基齐墩果酸（2.5g, 5.02mmol)和25ml无水二氯甲烷加入到干燥的100ml反应瓶中，加热至40℃，搅拌下缓慢滴加草酰氯（2.5mL，29.25mmol），回流反应2小时，TLC监测反应直至结束，反应完全后，减压蒸干溶剂，加入两次环己烷，每次30ml，减压蒸干得浅棕色固体粉末，密闭备用。
（3）3-乙酰氧基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸的制备
将化合物3-乙酰氧基齐墩果酸酰氯(2.5g, 4.84mmol)和30ml无水CHCl3加入到干燥的100ml反应瓶中，不断搅拌，充分溶解后缓慢滴加到干燥的乙二胺（2.5ml，37.4mmol）溶液中，然后加入DMAP（0.02g，0.16mmol)和吡啶（1.5mL,18.63mmol）。升温至60℃，持续回流反应3小时，TLC监测反应进程直至结束，反应完成后，用10ml浓度5%稀盐酸洗涤后留取下层溶液，加入适量水稀释后，用二氯甲烷萃取（100ml×3)，饱和食盐水冲洗3次后，合并有机相，无水NaSO4干燥过夜，静止，抽滤，洗涤，旋蒸除去溶剂，得棕色固体粉末化合物10，50℃真空干燥过夜。以硅胶柱色谱分离，甲醇-二氯甲烷（1:50）洗脱，得化合物10白色粉末2.35g(4.35mmol）。产率90%。mp：198.7℃-201.3℃。ESI-MS m/z:541.5 [M+H]+。1H-NMR (600MHz,CDCl3) δ(ppm)：6.38 (1H, t, J =5.4Hz, -CONH), 5.39 (1H, t, J =3.4Hz, H-12),4.48 (1H, dd, J =10.0, 5.9Hz, H-3), 3.45 (1H, dq, J =12.0, 6.0Hz, -NHCH2),3.15-3.04(1H, m, -NHCH2), 3.02(2H, s, -NH2), 2.85-2.78(2H, m, -NHCH2CH2), 2.56(1H, dd, J =12.8, 3.3Hz, H-18), 2.05 (3H, s, 3-COCH3), 1.16(3H, s, -CH3), 0.93(3H, s, -CH3), 0.91(6H, s, 2CH3), 0.87(3H, s, -CH3), 0.85(3H, s, -CH3), 0.78(3H, s, -CH3)。
（4）3-乙酰氧基-28- (2-(对甲基苯甲酰胺基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸（I1）的制备
由对甲基苯甲酸（0.68g, 5.02mmol)，草酰氯（2.5mL，29.25mmol）反应得到对甲基苯甲酰氯固体，密闭备用。将3-乙酰氧基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸(0.5g,0.93mmol)溶于10ml无水三氯甲烷中，加入对甲基苯甲酰氯（0.63g, 4.65mmol），无水吡啶（0.37mL, 4.65mmol）和DMAP（0.011g，0.093mmol），升温至60℃，持续回流反应3小时，反应结束后，用10ml浓度5%稀盐酸洗涤后留取下层溶液，加入适量水稀释后，用二氯甲烷萃取（30ml×3)，饱和食盐水冲洗3次后，合并有机相，无水NaSO4干燥过夜，静止，抽滤，洗涤，旋蒸除去溶剂，得淡黄色油状物质，放入50℃真空干燥过夜。以硅胶柱色谱分离，甲醇-二氯甲烷（1:150）洗脱，得化合物11b白色粉末固体0.43g。产率71%。mp：166.4-169.7℃。ESI-MS m/z:695.3 [M+Cl]-。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm)：7.72 (1H, d, J =8.2Hz, ph-H-2’,H-6’), 7.49 (1H, d, J =8.1Hz, -CONHCH2CH2 NH), 7.23 (2H, dd, J =14.3, 7.9Hz,ph-H-3’,H-5’), 6.26 (1H, t, J =5.4Hz, -CONH), 5.38(1H, dt, J =12.6, 3.3Hz, H-12), 4.48 (1H, d t, J =8.1, 6.8Hz, H-3), 3.71-3.16 (4H, m, -CONHCH2CH2-),2.54 (1H, dd, J =10.1, 3.4Hz, H-18), 2.46(3H, s, ph-CH3), 2.05 (3H, s, 3-OCH3), 1.15, 0.92, 0.9, 0.86, 0.84, 0.73, 0.70 (each 3H, s, -CH3)。
实施例2：3-羟基-28- (2-(对氟苯甲酰胺基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸（II11）的制备
（1）3-乙酰氧基齐墩果酸的制备
将OA(4.16g,11.12mmol)，30ml无水吡啶加入到干燥的100ml反应瓶中，充分搅拌，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加乙酸酐(10.52ml,111.2mmol)，滴毕后，加入DMAP(0.052g,0.42mmol)，室温过夜反应,反应过程中有白色沉淀析出。反应结束后，将反应液倾入200ml冰水中，不断搅拌直至固体全部析出，依次用二氯甲烷（150ml×3），5%稀盐酸50ml，蒸馏水（100ml×3），饱和食盐水（100ml×3）萃取，合并有机相，无水NaSO4干燥，静置，抽滤，洗涤，蒸干溶剂，得深黄色油状物，50℃真空干燥过夜。用甲醇-二氯甲烷重结晶得白色针状晶体4.9g，产率88%。mp：268.1-270.8℃。
（2）3-乙酰氧基齐墩果酸酰氯的制备
将3-乙酰氧基齐墩果酸（2.5g, 5.02mmol)和25ml无水二氯甲烷加入到干燥的100ml反应瓶中，加热至40℃，搅拌下缓慢滴加草酰氯（2.5mL，29.25mmol），回流反应2小时，TLC监测反应直至结束，反应完全后，减压蒸干溶剂，加入两次环己烷，每次30ml，减压蒸干得浅棕色固体粉末，密闭备用。
（3）3-乙酰氧基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸的制备
将化合物3-乙酰氧基齐墩果酸酰氯(2.5g, 4.84mmol)和30ml无水CHCl3加入到干燥的100ml反应瓶中，不断搅拌，充分溶解后缓慢滴加到干燥的乙二胺（2.5ml，37.4mmol）溶液中，然后加入DMAP（0.02g，0.16mmol)和吡啶（1.5mL,18.63mmol）。升温至60℃，持续回流反应3小时，TLC监测反应进程直至结束，反应完成后，用10ml浓度5%稀盐酸洗涤后留取下层溶液，加入适量水稀释后，用二氯甲烷萃取（100ml×3)，饱和食盐水冲洗3次后，合并有机相，无水NaSO4干燥过夜，静止，抽滤，洗涤，旋蒸除去溶剂，得棕色固体粉末化合物10，50℃真空干燥过夜。以硅胶柱色谱分离，甲醇-二氯甲烷（1:50）洗脱，得化合物10白色粉末2.35g(4.35mmol）。产率90%。mp：198.7℃-201.3℃。ESI-MS m/z:541.5 [M+H]+。1H-NMR (600MHz,CDCl3) δ(ppm)：6.38 (1H, t, J =5.4Hz, -CONH), 5.39 (1H, t, J =3.4Hz, H-12),4.48 (1H, dd, J =10.0, 5.9Hz, H-3), 3.45 (1H, dq, J =12.0, 6.0Hz, -NHCH2),3.15-3.04(1H, m, -NHCH2), 3.02(2H, s, -NH2), 2.85-2.78(2H, m, -NHCH2CH2), 2.56(1H, dd, J =12.8, 3.3Hz, H-18), 2.05 (3H, s, 3-COCH3), 1.16(3H, s, -CH3), 0.93(3H, s, -CH3), 0.91(6H, s, 2CH3), 0.87(3H, s, -CH3), 0.85(3H, s, -CH3), 0.78(3H, s, -CH3)。
（4）3-乙酰氧基-28- (2-(对氟苯甲酰胺基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸（I11）的制备
由对氟苯甲酸（0.70g, 5.02mmol)，草酰氯（2.5mL，29.25mmol）反应得到对氟苯甲酰氯固体，密闭备用。将3-乙酰氧基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸(0.5g, 0.93mmol)溶于10ml无水三氯甲烷中，加入对氟苯甲酰氯，无水吡啶（0.37mL, 4.65mmol）和DMAP（0.011g，0.093mmol），升温至60℃，持续回流反应3小时，反应结束后，用10ml浓度5%稀盐酸洗涤后留取下层溶液，加入适量水稀释后，用二氯甲烷萃取（30ml×3)，饱和食盐水冲洗3次后，合并有机相，无水NaSO4干燥过夜，静止，抽滤，洗涤，旋蒸除去溶剂，得淡黄色油状物质，放入50℃真空干燥过夜。以硅胶柱色谱分离，甲醇-二氯甲烷（1:150）洗脱，得白色粉末固体II110.43g。产率71%。mp：148.6-150.2℃。ESI-MS m/z:663.5 [M+H]-。1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ(ppm)：7.92(1H, d, J =8.2Hz, ph-H-2’,H-6’), 7.50(1H, d, J =8.1Hz, -CONHCH2CH2 NH), 7.20 (2H, dd, J =14.3, 7.9Hz, ph-H-3’,H-5’), 6.40(1H, t, J =5.4Hz, -CONH), 5.35(1H, dt, J =12.6, 3.3Hz, H-12), 4.46(1H, d t, J =8.1,6.8Hz, H-3), 3.68-3.12 (4H, m, -CONHCH2CH2-), 2.45(1H, dd, J =10.1, 3.4Hz, H-18),2.05(3H, s, -COCH3), 1.15, 0.92, 0.9, 0.86, 0.84, 0.73, 0.70 (each 3H, s,-CH3)。
（4）3-羟基-28- (2-(对氟苯甲酰胺基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸（II11）的制备
将3-乙酰氧基-28- (2-(对氟苯甲酰胺基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸（I11）(0.66 g,1.0mmol)溶于20ml甲醇/四氢呋喃(1:1)溶液中，加入氢氧化钠溶液(10ml，0.1mol/L)，40℃下搅拌，TLC检测反应终点。反应结束，减压蒸出溶剂，加入水分散固体，过滤，滤饼水洗至中性，室温干燥，粗品经硅胶柱色谱分离纯化，制得化合物II110.56g。产率90%。ESI-MS m/z:621.5 [M+H]-。1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ(ppm)：7.89(1H, d, J =8.2Hz, ph-H-2’, H-6’), 7.49(1H, d, J =8.1Hz, -CONHCH2CH2 NH), 7.20(2H, dd, J =14.3, 7.9Hz, ph-H-3’,H-5’), 6.38(1H, t, J =5.4Hz, -CONH), 5.33(1H, dt, J =12.6, 3.3Hz, H-12),4.49(1H, d t, J =8.1, 6.8Hz, H-3), 3.69-3.16(4H, m, -CONHCH2CH2-), 2.47(1H,dd, J =10.1, 3.4Hz, H-18), 1.12, 0.94, 0.92, 0.86, 0.84, 0.73, 0.70 (each 3H,s, -CH3)。
实施例3: 3-羰基-28- (2-(苯璜酰胺基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸（III16）的制备
（1）3-羰基齐墩果酸的制备
将OA( 2.5g, 5.47mmol)溶于200ml丙酮中，搅拌，冰盐浴下待温度降至0℃以下，缓慢滴加约160滴(约28.89mmol)Jones试剂，直至反应液橘红色不再消失，滴毕，室温下反应2小时，TLC跟踪监测直至反应结束，加入75ml异丙醇淬灭反应30分钟。反应结束后，减压旋蒸除去部分溶剂，加入适量水稀释，乙酸乙酯萃取（100ml×3),饱和食盐水冲洗3次，合并有机相，无水NaSO4干燥过夜，静止，抽滤，洗涤，减压旋蒸，得淡绿色固体，50℃真空干燥过夜，甲醇-二氯甲烷重结晶得化合物2白色晶体1.92g，产率97%，mp：218.1～220.7℃。
（2）3-羰基齐墩果酸酰氯的制备
将化合物2(3.50g,7.69mmol)溶于40ml无水二氯甲烷中，加热至40℃，搅拌下缓慢滴加草酰氯（4.2mL，49.63mmol），回流反应2小时，TLC监测反应直至结束（由于酰氯不稳定，进行简单衍生化可在TLC中稳定检测出来，取一滴反应液加入2ml甲醇，摇荡后，用TLC检测），反应完全后，减压蒸干溶剂，加入两次环己烷，每次30ml，减压蒸干得浅棕色固体粉末，密闭备用。
（3）3-羰基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸的制备
将3-羰基齐墩果酸酰氯(1.5g,3.17mmol)溶于25ml无水三氯甲烷中，搅拌，充分溶解后缓慢滴加到(2.12ml,31.7mmol)乙二胺溶液中，然后加入DMAP（0.019g，0.16mmol)和无水吡啶（1.27mL, 15.85mmol）。室温反应3小时，TLC监测反应进程直至结束，反应完成后，用10ml浓度5%稀盐酸洗涤后留取下层溶液，加入适量水稀释后，二氯甲烷萃取（100ml×3)，饱和食盐水冲洗3次，合并有机相，无水NaSO4干燥过夜，抽滤，旋干溶剂，得棕色固体粉末化合物，50℃真空干燥过夜。以硅胶柱色谱分离，甲醇-二氯甲烷（1:150）洗脱，得化合物白色粉末化合物3-羰基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸1.37g。产率80.5%。mp：149.5～150.3℃。ESI-MS m/z:497.4 [M+H]＋。1H-NMR(600MHz, CDCl3), δ (ppm): 6.60(1H, d, J =5.1Hz, -CONH), 5.40 (1H, d, J =5.1Hz, H-12), 3.51(1H, dd, J =13.7, 5.8 Hz,CONHCH2 CH2), 3.22(1H, dd, J =13.9, 5.6Hz, CONHCH2 CH2), 3.07(2H, s, CONHCH2 CH2 ),2.94(2H, t, J =5.4Hz, -NH2), 2.63(1H, d, J =9.4Hz, H-18), 2.55(1H, m, H-2),2.37(1H, m, H-12), 2.55(1H, ddd, J =15.9, 11.1, 7.3Hz, H-2), 2.3 (1H, ddd, J=15.7, 6.5, 3.5Hz, H-2).1.17(3H, s, -CH3), 1.09(3H, s,-CH3), 1.05(6H, s,2CH3), 0.92(3H, s,-CH3), 0.91(3H, s,-CH3), 0.81 (3H, s,-CH3)。
（4）3-羰基-28- (2-(对甲苯璜酰胺基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸（III16）的制备
化合物3-羰基-28-(2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸（0.54g, 1.0mmol）和对甲基苯磺酰氯（0.95g, 5.0mmol）溶于20ml无水三氯甲烷中，搅拌，充分溶解后，加入无水吡啶(0.41ml, 5.0mmol)和DMAP(0.006g, 0.05mmol)，升温至60℃，持续回流反应3小时，反应结束后，用10ml浓度5%稀盐酸洗涤后留取下层溶液，加入适量水稀释，二氯甲烷萃取（100ml×3)，饱和NaCl溶液洗3次，合并有机相，无水NaSO4干燥过夜，抽滤，旋干溶剂，得淡黄色油状物质，粗品以硅胶柱色谱分离，甲醇/二氯甲烷（0-10%）洗脱，得白色粉末固体化合物III160.45g。产率69％。mp ：124.2～125.9℃。ESI-MS m/z:651.8 [M+H]＋。1H NMR (600 MHz,CDCl3) δ(ppm)：7.74(2H, d, J =8.3Hz, ph-H-2’, H-6’), 7.30(2H, d, J =8.0 Hz,ph- H-3’, H-5’), 6.33(1H, t, J = 5.4 Hz, CONH), 5.44(1H, t, J =3.5Hz, H-12),5.31(1H, d, J =8.6Hz, CONHCH2CH2 NH), 3.51-3.44(1H, m, -CONHCH2 CH2), 3.18-3.11(1H, m, -CONHCH2 CH2), 3.11-3.00 (2H, m, -CONHCH2 CH2 ), 2.55(1H, m, H-18), 2.55(1H, m, H-2),2.42(1H, s, ph-CH3), 2.37(1H, m, H-2), 1.17(3H, s, -CH3), 1.09(3H, s,-CH3), 1.05(6H, s, 2CH3), 0.91(6H, s, 2CH3), 0.76(3H, s,-CH3)。

Claims (8)

1.一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述衍生物结构通式为：
其中：R1为羟基、乙酰氧基或羰基；R2为苯甲酰基、取代苯甲酰基、苯磺酰基、取代苯磺酰基、烷基磺酰基或3-取代苯基丙烯酰基。
2.根据权利要求1所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述衍生物，其中R1为乙酰氧基时，为化合物I:
其中，R2表示-COC6H5，-COC6H4(p -CH3)，-COC6H4(p -NO2)，-COC6H4(m -NO2)，-COC6H4(o -OH)，-COC6H4(p -OCH3)，-COC6H4(p -CH3COO)，-COC6H3(m -F)(p -Cl)，-COC6H3(m -F)(p -F)，-COC6H3(m -Cl)(p -Cl)，-COC6H4(m -F)，-COC6H4(p -F)，-COC6H4 (p -Cl)，-COC6H4(m -Cl)，-COC6H4(p -CH(CH3)3)，-SO2C6H5，-SO2C6H4(p -CH3)，-SO2CH3，-COCH=CH-C6H5，-COCH=CH-C6H5 (p -NO2)，-COCH=CH-C6H5 (p -F)，-COCH=CH-C6H5 (p -OCH3)，-COCH=CH-C6H5 (p -OH，m -OCH3)。
3.根据权利要求1所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述衍生物，其中R1为羟基时，为化合物IІ:
其中，R2表示-COC6H5，-COC6H4(p -CH3)，-COC6H4(p -NO2)，-COC6H4(m -NO2)，-COC6H4(o -OH)，-COC6H4(p -OCH3)，-COC6H4(p -CH3COO)，-COC6H3(m -F)(p -Cl)，-COC6H3(m -F)(p -F)，-COC6H3(m -Cl)(p -Cl)，-COC6H4(m -F)，-COC6H4(p -F)，-COC6H4 (p -Cl)，-COC6H4(m -Cl)，-COC6H4(p -CH(CH3)3)，-SO2C6H5，-SO2C6H4(p -CH3)，-SO2CH3，-COCH=CH-C6H5，-COCH=CH-C6H5 (p -NO2)，-COCH=CH-C6H5 (p -F)，-COCH=CH-C6H5 (p -OCH3)，-COCH=CH-C6H5 (p -OH，m -OCH3)。
4.根据权利要求1所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述衍生物，其中R1为羰基时，为化合物III:
其中，R2表示-COC6H5，-COC6H4(p -CH3)，-COC6H4(p -NO2)，-COC6H4(m -NO2)，-COC6H4(o -OH)，-COC6H4(p -OCH3)，-COC6H4(p -CH3COO)，-COC6H3(m -F)(p -Cl)，-COC6H3(m -F)(p -F)，-COC6H3(m -Cl)(p -Cl)，-COC6H4(m -F)，-COC6H4(p -F)，-COC6H4 (p -Cl)，-COC6H4(m -Cl)，-COC6H4(p -CH(CH3)3)，-SO2C6H5，-SO2C6H4(p -CH3)，-SO2CH3，-COCH=CH-C6H5，-COCH=CH-C6H5 (p -NO2)，-COCH=CH-C6H5 (p -F)，-COCH=CH-C6H5 (p -OCH3)，-COCH=CH-C6H5 (p -OH，m -OCH3)。
5.根据权利要求2所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述化合物，由以下步骤制备：
（1）利用齐墩果酸与乙酸酐反应，同时加入少量DMAP和吡啶，得到3-乙酰氧基齐墩果酸；
（2）利用草酰氯与3-乙酰氧基齐墩果酸反应制得3-乙酰氧基齐墩果酸酰氯；
（3）利用3-乙酰氧基齐墩果酸酰氯和乙二胺反应，同时加入少量DMAP和无水吡啶制得3-乙酰氧基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸；
（4）将R2对应的羧酸化合物先与草酰氯反应制得相应的酰氯，再于3-乙酰氧基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸反应制得化合物I系列。
6.根据权利要求3所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述化合物，由以下步骤制备：
化合物I系列水解反应生成化合物II系列。
7.根据权利要求4所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述化合物，由以下步骤制备：
（1）齐墩果酸利在Jones试剂氧化作用下生成3-羰基齐墩果酸；
（2）利用草酰氯与3-羰基齐墩果酸反应制得3-羰基齐墩果酸酰氯；
（3）利用3-羰基齐墩果酸酰氯和乙二胺反应，同时加入少量DMAP和无水吡啶制得3-羰基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸；
（4）将R2对应的羧酸化合物先与草酰氯反应制得相应的酰氯，再于3-羰基-28- (2-(氨基)乙基氨甲酰基)齐墩果酸反应制得化合物系列III系列。
8.一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物的应用，其特征在于，所述衍生物的化合物用于治疗肿瘤疾病。
CN201611077011.5A 2016-11-30 2016-11-30 一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用 Pending CN106749486A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611077011.5A CN106749486A (zh) 2016-11-30 2016-11-30 一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611077011.5A CN106749486A (zh) 2016-11-30 2016-11-30 一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106749486A true CN106749486A (zh) 2017-05-31

Family

ID=58898719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611077011.5A Pending CN106749486A (zh) 2016-11-30 2016-11-30 一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106749486A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109438289A (zh) * 2018-12-17 2019-03-08 苏州华道生物药业股份有限公司 高纯度苯磺酰氯的合成方法
CN109485688A (zh) * 2017-09-13 2019-03-19 陈重 三萜衍生物及其药物组合物和应用
CN113185570A (zh) * 2021-05-12 2021-07-30 张洪胜 一种治疗银屑病的齐墩果酸衍生物及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040204389A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Chen Chin Ho Anti-HIV agents with dual sites of action
CN102260315A (zh) * 2011-06-01 2011-11-30 福州大学 具抗癌活性的熊果酸衍生物及其制备方法
CN102329362A (zh) * 2011-06-01 2012-01-25 福州大学 经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物及其制备方法
CN102532246A (zh) * 2012-02-27 2012-07-04 浙江大学 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用
CN105102468A (zh) * 2013-02-25 2015-11-25 百时美施贵宝公司 用于治疗hiv的c-3烷基和烯基修饰的桦木酸衍生物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040204389A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Chen Chin Ho Anti-HIV agents with dual sites of action
CN102260315A (zh) * 2011-06-01 2011-11-30 福州大学 具抗癌活性的熊果酸衍生物及其制备方法
CN102329362A (zh) * 2011-06-01 2012-01-25 福州大学 经聚乙二醇化学改性的熊果酸衍生物及其制备方法
CN102532246A (zh) * 2012-02-27 2012-07-04 浙江大学 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用
CN105102468A (zh) * 2013-02-25 2015-11-25 百时美施贵宝公司 用于治疗hiv的c-3烷基和烯基修饰的桦木酸衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
孟艳秋等: "齐墩果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性研究", 《药学学报》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485688A (zh) * 2017-09-13 2019-03-19 陈重 三萜衍生物及其药物组合物和应用
CN109485688B (zh) * 2017-09-13 2021-04-23 陈重 三萜衍生物及其药物组合物和应用
CN109438289A (zh) * 2018-12-17 2019-03-08 苏州华道生物药业股份有限公司 高纯度苯磺酰氯的合成方法
CN113185570A (zh) * 2021-05-12 2021-07-30 张洪胜 一种治疗银屑病的齐墩果酸衍生物及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107903389B (zh) E选择素靶向的聚乙二醇两端双修饰抗肿瘤药物的合成及应用
CN105418721B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的齐墩果酸化学修饰物及其制备方法
CN106749486A (zh) 一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用
CN106866572B (zh) 一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物及其制备方法和用途
CN104812761B (zh) 双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途
CN107759783A (zh) 炔基多臂聚乙二醇衍生物
CN102796124A (zh) 双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途
CN104788333B (zh) 2‑取代‑9,10‑蒽醌类化合物、制备方法及其用途
CN112707833B (zh) 组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备和应用
CN111747921A (zh) 瑞香素衍生物制备方法及其医药用途
CN106946868B (zh) 一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途
CN107698521B (zh) 一种5-氟尿嘧啶取代羧酸衍生物的制备及用途
CN111471080B (zh) ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法
CN106928293A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的呋咱no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途
CN108137644B (zh) 一种具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用
CN108349872A (zh) 三联苯化合物的合成
CN106883277B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的呋咱类no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途
CN107698571A (zh) 萘酰亚胺‑香豆素类dna靶向双嵌入剂及其合成和应用
CN107739381A (zh) 莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110922450B (zh) Psma激活式抗肿瘤前药cpt-x及其制备方法和应用
CN106967146A (zh) 齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途
CN102391351A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物及其制备方法
CN110759961B (zh) 一类熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN107226785B (zh) 金刚烷苯乙烯类衍生物及其制备方法和应用
CN106946974B (zh) 一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170531