CN108349872A - 三联苯化合物的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成三联苯化合物的新方法，尤其涉及用于合成式I的化合物或其中间体的新方法。

Description

三联苯化合物的合成
技术领域
本申请要求澳大利亚临时专利申请No.2015903864(于2015年9月22日提交)的优先权，其内容以全文引用的方式并入本文。
本发明涉及合成三联苯化合物、特别是式I的化合物或其中间体的方法
本发明主要用于式I化合物的合成，并参照本申请在下文更详细地描述。然而，将可以理解，本发明不限于该特定的使用领域。
背景技术
整个说明书中对现有技术的任何讨论绝不应该被视为承认该现有技术是众所周知的或构成本领域中的常识的一部分。
如WO2015/039173(PCT/AU2014/000923)中所公开的，在静脉内给药和口服给药研究中，式I的化合物(称为VB0004)已显示出具有降血压和/或抗纤维变性效果。VB0004也可以由以下名称表示：2'-[3-羟基-(1,1':4',1”-三联苯)]丙酰胺。通过预防纤维变性、减缓确定的纤维变性的进展和/或降低确定的纤维变性的程度(逆转)，VB0004在纤维变性的预防性和/或治疗性处理上是有效的。VB0004还可以在高血压和高血压前期的治疗性处理上是有效的，高血压和高血压前期是在心脏、肾脏和血管损伤发展中的主要因素，其导致正常的功能性组织被瘢痕组织或纤维变性替换。在WO2015/039173(PCT/AU2014/000923)中已经公开了VB0004的合成。本发明涉及适用于大规模生产的合成VB0004的新方法。
本发明的目的是克服或改善现有技术的缺点中的至少一个，或提供有用的可选方案。
发明内容
根据一个方面，本发明提供了一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中式(I)的化合物衍生自选自由以下物质组成的组的化合物中的任一种或多种：
在一个实施方案中，式(I)的化合物衍生自式(II)的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物衍生自式(III)的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物衍生自式(IV)的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物衍生自式(V)的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物衍生自式(VI)的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物衍生自式(VII)的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物衍生自式(VIII)的化合物。
在另一个实施方案中，该方法包括由式(II)的化合物形成式(III)的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，该方法包括由式(III)的化合物形成式(IV)的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，该方法包括由式(IV)的化合物形成式(V)的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，该方法包括由式(V)的化合物形成式(VI)的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，该方法包括由式(VI)的化合物形成式(VII)的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，该方法包括由式(VII)的化合物形成式(VIII)的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，该方法包括由式(VIII)的化合物形成式(I)的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，该方法包括以下步骤：
i)由式(II)的化合物形成式(III)的化合物；
ii)由式(III)的化合物形成式(IV)的化合物；
iii)由式(IV)的化合物形成式(V)的化合物；
iv)由式(V)的化合物形成式(VI)的化合物；
v)由式(VI)的化合物形成式(VII)的化合物；
vi)由式(VII)的化合物形成式(VIII)的化合物；和
vii)由式(VIII)的化合物形成式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，式(III)的化合物由式(II)的化合物通过溴化而形成。
在另一个实施方案中，式(IV)的化合物由式(III)的化合物通过铃木(Suzuki)反应而形成。
在另一个实施方案中，式(V)的化合物由式(IV)的化合物通过羧酸的费歇尔酯化而形成。
在另一个实施方案中，式(VI)的化合物由式(V)的化合物通过将式(V)的化合物的酚转化成相应的三氟甲磺酸酯而形成。
在另一个实施方案中，式(VII)的化合物由式(VI)的化合物通过铃木偶联反应而形成。
在另一个实施方案中，式(VIII)的化合物由式(VII)的化合物通过碱水解反应而形成。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物由式(VIII)的化合物通过使氨气鼓泡通过式(VIII)的化合物的溶液，然后通过沉淀分离式(I)的化合物而形成。
根据另一方面，本发明涉及一种通过根据本发明的方法制备的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
在一个实施方案中，化合物具有大于99％的纯度。
根据另一方面，本发明涉及一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐
根据另一方面，本发明涉及一种式(V)的化合物或其药学上可接受的盐
根据另一方面，本发明涉及一种式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐
根据另一方面，本发明涉及一种式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐
根据另一方面，本发明涉及一种式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐
根据另一方面，本发明涉及式(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)的化合物在制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的用途
除非上下文清晰地需要指出，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”、“包含”等以包括的含义解释，而不是排他的或穷尽的含义；也就是说，“包括，但不限于”的含义。
附图说明
图1：合成VB0004的方法。
图2：3-(2-羟基-5-苯基-苯基)丙酸(1495)的1H NMR谱。
图3：1495的UPLC结果。
图4：3-(2-羟基-5-苯基-苯基)丙酸乙酯(1496)的1H NMR谱。
图5：3-[5-苯基-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]丙酸乙酯(1497)的1H NMR谱。
图6：3-[2-(3-羟基苯基)-5-苯基-苯基]丙酸乙酯(1498)的1H NMR谱。
图7：用于制备3-[2-(3-羟基苯基)-5-苯基-苯基]丙酸(1531)的NMR谱。
图8：1498的GC结果。
图9：1531的UPLC结果。
图10：VB0004的1H NMR谱。
图11：VB0004的UPLC结果。
图12：VB0004参照的UPLC结果。
图13：合成VB0004的可选方法。
图14：合成VB0004的可选方法。
具体实施方式
本发明涉及合成VB0004及其中间体的方法。
如本文所用的“VB004”是指式I的化合物，“二氢香豆素”是指式II的化合物，“1490”是指式III的化合物，“1495”是指式IV化合物，“1496”是指式V的化合物，“1497”是指式VI的化合物，“1498”是指式VII的化合物，以及“1531”是指式VIII的化合物。
如本文所用的缩写Me、Et、Ph、Ms、Ac、Tf分别代表甲基、乙基、苯基、甲磺酰基、乙酰基和三氟甲磺酰基。缩写NMR、GC、TLC和UPLC分别代表核磁共振、气相色谱、薄层色谱和超高效液相色谱。
本领域普通有机化学家使用的缩写的更综合的列表出现在Journal of OrganicChemistry的每卷的第一期中；此列表通常在标题为标准缩写列表(Standard List ofAbbreviations)的表格中提供。包含在所述列表中的缩写及其由本领域普通有机化学家使用的所有缩写在此引入作为参考。
本发明的化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑了如落入本发明的范围内的所有这样的化合物，包括顺式和反式异构体，(R)-和(S)-对映体，非对映体，(d)异构体，(l)异构体，其消旋混合物，它们的其它混合物。所有这些异构体以及它们的混合物都打算包括在本发明中。
如果，例如，需要本发明的化合物的特定对映体，可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备该特定对映体，其中所得非对映混合物分离并裂解辅助基团来提供纯的所需对映体。可替换地，非对映异构的盐可以用适当的光学活性酸或碱形成，然后通过本领域熟知的分步结晶或色谱装置而对由此形成的非对映体进行拆分，和随后对纯对映体进行回收。
一般而言，本发明的化合物可以通过在一般反应方案中所示的方法(例如，如下所述的)或通过其变形，使用易得的原料、试剂和常规合成方法制备。在这些反应中，可以利用本身已知的变型，但这里没有提到。
本发明还考虑了这些化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐，酸和碱加成盐保持游离碱或酸的生物学有效性和性质并且在生物学或其他方面不是不希望的。药学上可接受的盐使用有机或无机酸或碱而形成，可以是在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备的，或者是通过单独使游离碱或酸形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸或碱，并分离由此形成的盐而制备的。
本发明还考虑包含本发明化合物以及可接受的药物赋形剂的药物组合物。如在本发明的上下文中使用的术语“药学上可接受的赋形剂”是指组合物的任何药学上可接受的非活性组分。如在本领域是公知的，赋形剂包括稀释剂，缓冲剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，着色剂，抗氧化剂/防腐剂，pH调节剂等。赋形剂基于最终形式的期望的物理方面被选择：例如获得具有所需硬度和脆碎度的片剂，该片剂快速分解且易于吞咽等。摄入后活性物质从组合物的所需释放速率也在选择赋形剂中起作用。药物组合物可以包括任何类型的剂型，例如片剂，胶囊，粉剂，液体制剂，延迟或持续释放，贴剂，鼻烟剂，鼻腔喷雾剂等。所构思的药物组合物的物理形式和含量是常规制剂，常规制剂是药物制剂领域技术人员可以配制的常规制剂并且基于例如在Remington的“The Science and Practice of Pharmacy”(第19版，1995，英国药典2000)；British Pharmacopoeia 2000和类似的配制文章和手册中描述的完善建立的原理和组合物。
例如，在化合物或组合物被口服给药的情况下，它们可以被配制成片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂或糖浆；或者在化合物或组合物被肠胃外给药的情况下，它们可以配制成注射剂(静脉内注射剂，肌肉内注射剂或皮下注射剂)、滴注制剂或栓剂。对于通过眼粘膜途径的应用，它们可以配制成滴眼剂或眼膏。这些制剂可以通过常规手段来制备，并且如果需要，则活性成分可与任何常规添加剂混合，该常规添加剂例如是赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮助剂、乳化剂或涂布剂。
现在将参考描述特定化合物和使用方法的特定但非限制性实例更详细地描述本发明。然而，应该理解，特定化合物和方法的详细描述仅仅是为了举例说明本发明的目的。它无论如何不应该被认为是对所阐述的发明概念的广义描述的限制。
实施例
实施例1-合成方法
合成概述
如图1所示，合成VB0004的方法进行了改进。令人惊讶的是，已经发现：如图1所示，开环酸，3-(2-羟基-5-苯基-苯基)丙酸(1495)能够直接由6-溴苯并二氢吡喃-2-酮(1490)的铃木反应来制备。简言之，1495由二氢香豆素以两个步骤合成。通过羧酸的费歇尔酯化，1495被转化成3-(2-羟基-5-苯基-苯基)丙酸乙酯(1496)。3-[5-苯基-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]丙酸乙酯(1497)的制备包括将1496酚转化成相应的三氟甲磺酸酯。三氟甲磺酸酯是适于铃木偶联和3-[2-(3-羟基-苯基)-5-苯基-苯基]丙酸乙酯(1498)的制备的官能团。1498的碱水解反应然后用于制备3-[2-(3-羟基苯基)-5-苯基-苯基]丙酸(1531)。将1531转化成对应酰胺的最终反应步骤包括使氨气鼓泡通过活化的羧酸的溶液，随后通过沉淀来分离VB0004产物。
合成1490
1490由二氢香豆素合成。
在30分钟内将溴(155ml)在二氯甲烷(500ml)中的溶液加入到3,4-二氢香豆素(450g，0.3摩尔)在二氯甲烷(2000ml)中的溶液中。将混合物在15℃下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(2000ml)稀释，并用碳酸氢钠水溶液(2×1000ml)洗涤，然后用水(1000ml)洗涤。溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物用石油醚(2×500ml)洗涤，浓缩滤液。该固体从二氯甲烷/石油醚中进行重结晶，得到作为厚白色晶体的溴化物(BM1490)(471g，74％)。
合成1495
1495由1490通过铃木反应制备。
在70℃下，将BM1490(140g，0.617摩尔)溶于KOH(69g，1.23摩尔)在水(500mL)中的溶液中。加入苯基硼酸(75.18g，0.617摩尔)在KOH(69g，1.23摩尔)和水(500mL)中的溶液，温度被降至60℃并使其平衡。加入乙酸钯(1.4g)，反应在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水(300mL)稀释。然后水溶液用甲苯(2×500ml)和汽油(500ml)洗涤。加入冰并且滴加入浓盐酸直至完全酸化。过滤固体。然后将固体溶于EtOAc(1.2L)中并加入活性炭。在环境温度下使混合物搅拌1小时。混合物被过滤、用水(300mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，以得到GC纯度>98％的灰白色固体(110g，74％)。通过1H NMR和UPLC对1495产物的分析表明其具有>99％的纯度，并且通过ICP-MS分析指示，残留的钯含量为3ppm(图2和3)。
合成1496
制备1496的反应是羧酸的费歇尔酯化。反应以定量收率进行而无需纯化1496产物。
将1495(136.5g，563毫摩尔)溶于乙醇(900mL)和浓硫酸(2.2mL)中。反应混合物回流过夜。此后，TLC分析(硅胶板，7:3汽油/乙酸乙酯，UV检测)显示反应完成。反应混合物被冷却到环境温度，添加固体NaHCO3(100g)。将得到的浆液搅拌30分钟。混合物被过滤，用乙醇洗涤并浓缩。粗产物溶解于乙酸乙酯(1L)中，用饱和NaHCO3水溶液(600mL)洗涤，然后加入1M的HCl水溶液(600mL)。有机相用MgSO4(40g)干燥，过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩，以提供澄清、粘稠的橙棕色液体(152.7g，定量收率)。该物质未经进一步纯化即用于后续步骤。图4示出了1496的1H NMR谱。
合成1497
该步骤包括将1496的酚转化成相应的三氟甲磺酸酯，该三氟甲磺酸酯是适于下一步骤中的铃木偶联的官能团。使用1497而无需进一步纯化。然而，1497可以从甲醇中重结晶以形成低熔点固体。1497在-20℃下储存，且在5个月的时间内没有明显的降解。
将搅拌的1496(150g，553毫摩尔)在二氯甲烷(1.2L)和吡啶(134mL，1.66摩尔)中的溶液冷却至0℃。在0℃下在20分钟内滴加三氟甲磺酸酐(107mL，636毫摩尔)，并将得到的混合物升温至环境温度并在环境温度下搅拌过夜。此后，TLC分析(硅胶板，7:3汽油/EtOAc，UV检测)显示反应完成。溶液用二氯甲烷(500mL)稀释并用1M的HCl水溶液(2×600mL)洗涤。然后用二氯甲烷(200mL)萃取含水部分，合并的有机萃取物用水(2×500mL)洗涤。向得到的溶液中加入MgSO4(30g)和活性炭(8g)并搅拌1小时。悬浮液被过滤，用二氯甲烷洗涤并浓缩，以得到橙色油(215g，97％)。中间体1497在未经进一步纯化的条件下使用。图5示出了1497的1H NMR谱。
合成1498和1531
用于制备1498的反应是铃木偶联反应，其将形成VB0004的两个主要组分结合在一起。随后的1498的碱水解反应提供了作为容易处理的固体的相应的酸。
1498的大规模制造使用四当量的K3PO4碱。后来确定，碱的当量数可以减少到1.5当量，这促进了后处理(work-up)，因为反应混合物中不再有显著量的无机固体。最初需要过滤步骤来滤除不溶性固体。该过滤步骤有助于减少已经形成的乳液并且能够分离有机相和水相。碱的当量数减小到1.5当量导致改善很多的后处理且明显降低了乳液的形成。该过滤步骤可能从以下的后处理去除，由于在水溶液后处理期间，在双相混合物中看起来未剩留任何不溶性固体。进行了大量的工作以优化用于1531的纯化的重结晶溶剂。将K3PO4(8.15g，38.4毫摩尔)在水(10mL)中的悬浮液加入到搅拌的1497(10.31g，25.6毫摩尔)和3-羟基苯基硼酸(3.71g，26.9毫摩尔)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。在加入钯催化剂([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物Pd(dppf).Cl2.CH2Cl2,1.0g)之前，反应混合物被加热到80℃。加入催化剂时没有观察到明显的温升。黑色溶液然后在80℃下搅拌过夜，此后TLC分析(硅胶板，4:1，汽油/EtOAc，UV检测)显示反应完成。
将反应混合物浓缩以去除四氢呋喃。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，混合物用浓HCl水溶液(20mL)酸化。相被分离，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机萃取物通过玻璃纤维纸过滤(如果需要，例如可用硅藻土代替)，然后用盐水(500mL)洗涤。向有机萃取物中加入MgSO4(10g)和活性炭(3g)，并将得到的悬浮液搅拌45分钟。混合物被过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩，以得到粘稠的深棕色油状物。
将NaOH(35.7g，892毫摩尔)在水(600mL)中的溶液加入到搅拌的1498(103g，297毫摩尔)在四氢呋喃(250mL)中的溶液。得到的溶液被加热到60℃持续2小时，此后TLC(硅胶板，1:1的汽油:EtOAc，UV检测)显示反应完成。通过浓缩去除四氢呋喃并将反应混合物用水(400mL)稀释。水相用甲苯(3×500ml)洗涤和用汽油(400ml)洗涤。含水萃取物用HCl处理以使混合物呈酸性。形成的固体被过滤，用水洗涤并干燥以得到粗产物。粗固体从甲苯(400mL)进行重结晶，以得到浅棕色固体1531(40.9g，53％)。该纯化步骤去除了进行该工艺的前期步骤时的许多杂质。1498和1531的1H NMR谱示出于图6和7中，1498的GC结果示出在图8中，1531的UPLC结果示出在图9中。
VB0004的制备
将酸转化成相应的酰胺的最后的反应步骤被证明是具有挑战性的。问题包括酯副产物的形成和最终产物的纯化的困难。本方法包括将氨气鼓泡通过活化的羧酸溶液，随后通过沉淀分离产物。在30分钟内使气体分批鼓泡通过溶液，然后在两次加入氨气之间加热数小时。随后的甲醇-氨水步骤对于实现完全转化为酰胺是必要的。
在10分钟内，分批将1,1-羰基二咪唑(17.5g，107.9毫摩尔)添加到1531(25g，79.0毫摩尔)在四氢呋喃(250mL)的溶液中。将反应混合物加热至回流并且在氮气下搅拌18小时。此后，将反应混合物冷却至5℃(冰浴)，并将氨气鼓入混合物30分钟。在5℃下将氨气反复鼓泡进入混合物持续30分钟之前，反应混合物被加热到回流持续3小时。反应混合物然后被加热至回流过夜。此后，通过减压浓缩来去除四氢呋喃，并添加MeOH(50mL)和25％的氨水溶液(50mL)的混合物。反应混合物被加热到70℃持续2小时。溶液被冷却至环境温度并浓缩至干燥。残留物在1M的HCl水溶液(120mL)中被浆化并过滤。将固体溶于乙酸乙酯(100ml)中，用MgSO4(5g)和活性炭(1g)处理，过滤并浓缩，以得到灰白色的白色固体。该固体通过溶解在乙酸乙酯中，随后通过加入甲苯作为反溶剂使产物沉淀而被纯化。固体被过滤，用甲苯洗涤以及在50℃下的真空炉中干燥，以得到作为白色固体的VB0004产物(17.0g，68％)。在图10中示出了VB0004的1H NMR谱。通过UPLC对产物的分析指示，其具有99.91％的纯度(图11)，与参照VB0004材料相比良好的具有99.91％的纯度(图12)。ICP-MS分析表明，VB004含有1ppm的残留钯。
实施例2-可选的合成方法
VB0004也可以通过图13和14所示的方法由二氢香豆素合成。

Claims (31)

1.一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中所述式(I)的化合物衍生自选自由以下物质组成的组的化合物中的任一种或多种：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物衍生自所述式(II)的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式(I)的化合物衍生自所述式(III)的化合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物衍生自所述式(IV)的化合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物衍生自所述式(V)的化合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物衍生自所述式(VI)的化合物。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述式(I)的化合物衍生自所述式(VII)的化合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物衍生自所述式(VIII)的化合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括由所述式(II)的化合物形成所述式(III)的化合物的步骤。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括由所述式(III)的化合物形成所述式(IV)的化合物的步骤。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括由所述式(IV)的化合物形成所述式(V)的化合物的步骤。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括由所述式(V)的化合物形成所述式(VI)的化合物的步骤。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括由所述式(VI)的化合物形成所述式(VII)的化合物的步骤。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括由所述式(VII)的化合物形成所述式(VIII)的化合物的步骤。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括由所述式(VIII)的化合物形成所述式(I)的化合物的步骤。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：
i)由所述式(II)的化合物形成所述式(III)的化合物；
ii)由所述式(III)的化合物形成所述式(IV)的化合物；
iii)由所述式(IV)的化合物形成所述式(V)的化合物；
iv)由所述式(V)的化合物形成所述式(VI)的化合物；
v)由所述式(VI)的化合物形成所述式(VII)的化合物；
vi)由所述式(VII)的化合物形成所述式(VIII)的化合物；和
vii)由所述式(VIII)的化合物形成所述式(I)的化合物。
17.根据权利要求9或16所述的方法，其中所述式(III)的化合物由所述式(II)的化合物通过溴化而形成。
18.根据权利要求10或16所述的方法，其中所述式(IV)的化合物由所述式(III)的化合物通过铃木反应而形成。
19.根据权利要求11或16所述的方法，其中所述式(V)的化合物由所述式(IV)的化合物通过羧酸的费歇尔酯化而形成。
20.根据权利要求12或16所述的方法，其中所述式(VI)的化合物由所述式(V)的化合物通过将所述式(V)的化合物的酚转化成相应的三氟甲磺酸酯而形成。
21.根据权利要求13或16所述的方法，其中所述式(VII)的化合物由所述式(VI)的化合物通过铃木偶联反应而形成。
22.根据权利要求14或16所述的方法，其中所述式(VIII)的化合物由所述式(VII)的化合物通过碱水解反应而形成。
23.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述式(I)的化合物由所述式(VIII)的化合物通过使氨气鼓泡通过所述式(VIII)的化合物的溶液，然后通过沉淀分离所述式(I)的化合物而形成。
24.一种由前述权利要求中任一项的方法所制备的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
25.根据权利要求24所述的式(I)的化合物，其中所述化合物具有大于99％的纯度。
26.一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐
27.一种式(V)的化合物或其药学上可接受的盐
28.一种式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐
29.一种式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐
30.一种式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐
31.根据权利要求26至30中任一项所述的化合物在制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的用途
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