WO2011034014A1 - ３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method for purifying 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
- 3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine such as (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is a useful compound as a pharmaceutical intermediate, and various synthetic methods have been reported so far.
- US 2004/242888 does not specifically describe a method for purifying 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine. Purification by distillation is conceivable, but from the viewpoint of stability of the compound, an equipment for distillation under high vacuum is considered necessary, which is not easy industrially.
- the present invention provides an industrially advantageous method for purifying 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine, and using 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine as citrate,
- the 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can be purified by industrially easy operations such as filtration. That is, the present invention provides 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine by reacting 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine with citric acid in methanol, ethanol, 2-propanol or a mixed solvent thereof.
- a step of preparing a citrate salt of the product and obtaining the crystallized citrate, and a step of treating the obtained citrate salt with a base to isolate free 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine A method for purifying 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is provided.
- 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can be purified by industrially easy operations such as filtration by using 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine as citrate. .
- FIG. 1 is an NMR chart of the citrate salt of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine obtained in Example 1.
- 3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can be produced by the method described in US2004 / 242888.
- Optically active 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can also be produced by the same method.
- the purification of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine according to the present invention is carried out by reacting 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine with citric acid in methanol, ethanol, 2-propanol or a mixed solvent thereof.
- 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate Prepared 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate, and obtained crystallized citrate and 3-amino-1-tert- released by the base treatment of the obtained citrate Isolating butoxycarbonylpiperidine.
- the reaction of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid is performed by mixing 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid in methanol, ethanol, 2-propanol or a mixed solvent thereof.
- the citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is prepared.
- the mixing order of methanol, ethanol, 2-propanol or a mixed solvent thereof, 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid is not particularly limited.
- a 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine solution is prepared in advance from methanol, ethanol, 2-propanol or a mixed solvent thereof and 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
- methanol, ethanol, 2 It is preferable to carry out by preparing citric acid solutions from -propanol or a mixed solvent thereof and citric acid, and mixing these solutions.
- 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine in order to facilitate the dissolution of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine, methanol, ethanol, 2-propanol or a mixed solvent thereof is appropriately warmed in advance, and 3-amino-1-tert-butoxy is obtained. Carbonyl piperidine may be dissolved.
- the 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine solution may be added to the citric acid solution, or citric acid
- the solution may be added to the 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine solution, but the former is preferred.
- the mixing temperature is not higher than the boiling point of the solvent used, preferably in the range of 25 to 65 ° C.
- Citric acid can be used as a commercially available monohydrate or anhydrate.
- the amount of citric acid used is preferably in the range of 1 to 1.3 mol with respect to 1 mol of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
- the reaction solvent is methanol, ethanol, 2-propanol or a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of methanol and isopropanol and ethanol are preferable.
- the amount of the solvent used in the above reaction may be such that 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid are dissolved, but 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine For dissolution, the amount is preferably 4 to 7 times by weight based on 1 part by weight of the compound.
- citric acid For dissolving citric acid, it is preferably in the range of 3.5 to 7 times by weight with respect to 1 part by weight of citric acid.
- the citrate prepared by the above reaction is a racemic 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate when a racemate is used as 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
- Solid-liquid separation can be performed by, for example, separation operations such as filtration, centrifugation, and decantation.
- the citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine has good filterability and can be easily subjected to solid-liquid separation.
- the citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine obtained by the separation operation can be washed with an appropriate solvent as necessary.
- a purification operation such as recrystallization may be performed.
- the cooling temperature for crystallization of the citrate is usually in the range of 0 to 25 ° C., preferably in the range of 0 to 10 ° C.
- the cooling rate is preferably 1 to 25 ° C./hour, more preferably 5 to 15 ° C./hour.
- the efficiency of operation can be improved by preparing the crystal
- bases used include alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates, alkali metal alcoholates and tertiary amines.
- alkali metal hydroxide sodium hydroxide and potassium hydroxide.
- alkali metal carbonates are sodium carbonate and potassium carbonate.
- alkali metal bicarbonate are sodium bicarbonate and potassium bicarbonate.
- alkali metal alcoholates are sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide and potassium ethoxide.
- tertiary amines are triethylamine, trimethylamine and ethyldiisopropylamine.
- the amount of the base used depends on the type, it is preferably in the range of 3 to 4 moles with respect to 1 mole of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate, and the base treatment is carried out at a pH of 12 or more. The amount as performed under conditions is good.
- the citrate salt and the base may be mixed in a solvent.
- the solvent used here include water, an alcohol solvent such as 1-butanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran (THF), a mixed solvent thereof, and the like.
- a mixed solvent of water and 1-butanol is preferable.
- the mixing ratio of water and 1-butanol is preferably in the range of 10: 1 to 1:10 by volume ratio.
- the amount of the solvent used is preferably in the range of 1 to 10 mL with respect to 1 g of citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
- the temperature at which the citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is subjected to base treatment is preferably within a range of 0 to 30 ° C.
- the time for the base treatment is usually in the range of 1 minute to 24 hours.
- the reaction mixture after base treatment of citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine contains free 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid, Usually forms a salt with the base used.
- usual processing operations such as extraction, filtration and concentration may be performed. Specific examples of the base treatment operation are shown below.
- a citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine obtained in the previous step and a solvent are mixed to form a solution or dispersion, and a base is added thereto to make it basic.
- the pH is preferably 12 or more.
- Examples of the organic solvent used for extraction include C 4 to C 6 alcohols such as butanol and pentanol, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, and ethers such as tetrahydrofuran and methyltetrahydrofuran. preferable.
- the amount of the organic solvent used is preferably in the range of 1 to 10 mL with respect to 1 g of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate. If necessary, the organic layer may be washed with water. Further, the extraction operation can be performed again from the separated aqueous layer to increase the yield of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
- 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine By concentrating the organic layer thus obtained, 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can be isolated.
- the isolated 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine may be purified by a processing operation such as column chromatography, if necessary.
- Example 1 Citrate of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine 18.9 g (89.8 mmol) of citric acid monohydrate and 100 mL of methanol were charged into a 300 mL four-necked flask. And dissolved by adjusting the temperature to 35 ° C. Separately, 18 g of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine (GC purity 98.9% (area percentage), optical purity 98.7% ee) was dissolved in 100 mL of 2-propanol. did.
- This solution was added dropwise to a methanol solution of citric acid prepared previously at 35 ° C. to 40 ° C.
- the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, cooled at about 10 ° C./1 h, and stirred at 5 ° C. for 3 hours.
- the crystals crystallized with a Buchner funnel were collected by filtration, and the cake was washed with 30 mL of 2-propanol.
- the time required to filter about 200 mL of slurry with a Buchner funnel of ⁇ 7 cm was about 40 seconds. After drying under reduced pressure for 1 hour at a bath temperature of 45 ° C., it was swept for 3 hours with a vacuum pump, and it was confirmed that there was no change in drying loss.
- the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, cooled at about 10 ° C./1 h, and stirred at 10 ° C. for 3 hours.
- the crystals crystallized with a Buchner funnel were collected by filtration, and the cake was washed with 15 mL of 2-propanol. It took about 3 hours to filter about 100 mL of slurry with a 7 cm Buchner funnel. After drying under reduced pressure at a bath temperature of 40 ° C. for 1 hour, it was swept with a vacuum pump for 3 hours, and it was confirmed that there was no change in loss on drying.
- the yield of the title compound was 12.1 g, and the optical purity was 96.9% e.e. e.
- the optical purity analysis conditions are the same as in Example 1.
- Example 3 A flask was charged with 190 mg of citric acid monohydrate and 1.5 mL of ethanol, and dissolved by heating. Separately, 180 mg of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine was dissolved in 1.5 mL of ethanol, and this solution was added dropwise to an ethanol solution of citric acid. Since it became slurry, it heated up and melt
- Comparative Example 2 Except that the solvent for dissolving fumaric acid was ethanol instead of 2-propanol, it was performed under the same conditions as in Comparative Example 1. As a result, it was a fine crystal as in Comparative Example 1, and its filterability was poor. Comparative Example 3 When maleic acid was used instead of citric acid under the same conditions as in Example 3, no crystals were produced. Comparative Example 4 Except that succinic acid was used instead of citric acid, it was carried out under the same conditions as in Example 3. As a result, filtration with jelly-like or sherbet-like crystals was not possible.
- 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can be purified by industrially suitable operations by using 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine as citrate. .
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Abstract
メタノール、エタノール、２－プロパノール又はこれらの混合溶媒中、３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブ トキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを反応させて３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ ルピペリジンのクエン酸塩を調製し、晶析した該クエン酸塩を取得する工程、及び、取得したクエン酸 塩の塩基処理し、遊離した３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンを単離する工程 を含む、３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法により、３－アミノ－ １－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンを工業的に有利な方法で精製できる。
Description
本発明は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法に関する。
（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン等の３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンは医薬中間体として有用な化合物であり、これまで種々の合成法が報告されている（ＵＳ２００４／２４２８８８）。
しかしながら、ＵＳ２００４／２４２８８８においては、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法は具体的に記載されていない。蒸留による精製が考えられるが、化合物の安定性の点から、高真空で蒸留する設備が必要と思われるため、工業的には容易でない。
しかしながら、ＵＳ２００４／２４２８８８においては、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法は具体的に記載されていない。蒸留による精製が考えられるが、化合物の安定性の点から、高真空で蒸留する設備が必要と思われるため、工業的には容易でない。
本発明は、工業的に有利な３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法を提供するものであり、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンをクエン酸塩とすることにより、濾過等の工業的に利用し易い操作で３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを精製できるものである。
即ち、本発明は、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒中、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを反応させて３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を調製し、晶析した該クエン酸塩を取得する工程、及び、取得したクエン酸塩を塩基処理し、遊離した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離する工程を含む、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法を提供する。
本発明によれば、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンをクエン酸塩とすることにより、濾過等の工業的に容易な操作で３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを精製できる。
即ち、本発明は、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒中、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを反応させて３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を調製し、晶析した該クエン酸塩を取得する工程、及び、取得したクエン酸塩を塩基処理し、遊離した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離する工程を含む、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法を提供する。
本発明によれば、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンをクエン酸塩とすることにより、濾過等の工業的に容易な操作で３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを精製できる。
図１は、実施例１で得られた（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩のＮＭＲチャートである。
以下、本発明について詳細に説明する。
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンは、ＵＳ２００４／２４２８８８に記載の方法等によって製造できる。また、光学活性な３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンも同様の方法で製造することができる。
本発明による３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製は、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒中、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを反応させて３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を調製し、晶析したクエン酸塩を取得する工程及び取得したクエン酸塩の塩基処理により遊離した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離する工程を含む。
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを反応は、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒中で３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを混合することにより行われ、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩が調製される。
ここで、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン及びクエン酸の混合順序は特に限定されない。
予め、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒と３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとから３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液を調製、さらに、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒とクエン酸とからクエン酸溶液をそれぞれ調製し、これらの溶液を混合することにより行うことが好ましい。
ここで、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの溶解を容易にするため、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒を予め適宜暖めておき、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを溶解してもよい。３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液とクエン酸溶液とを混合する際には、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液をクエン酸溶液に添加してもよいし、クエン酸溶液を３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液に添加してもよいが、前者が好ましい。また、混合は滴下により行うことが好ましい。また、混合する温度は、使用する溶媒の沸点以下、好ましくは２５~６５℃の範囲である。
クエン酸は、市販の一水和物、無水和物のいずれでも使用することができる。
クエン酸の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１モルに対して、１~１．３モルの範囲内が好ましい。
上記の反応溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒であるが、メタノールとイソプロパノールとの混合溶媒、及びエタノールが好ましい。
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液とクエン酸溶液とを混合する場合、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液の調製には２−プロパノール又はエタノールを、クエン酸溶液の調製にはメタノール又はエタノールを使用することが特に好ましい。
上記の反応に使用する溶媒の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とがそれぞれ溶解する程度であればよいが、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの溶解には該化合物１重量部に対して、４~７重量倍の範囲内が好ましい。クエン酸の溶解にはクエン酸１重量部に対して、３．５~７重量倍の範囲内が好ましい。
上記の反応で調製されるクエン酸塩は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとしてラセミ体を使用した場合は、ラセミの３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩であり、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを使用した場合は、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩であり、（Ｒ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを使用した場合は、（Ｒ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩である。
クエン酸塩は上記反応中、又は必要により反応液を冷却することより晶析し、固液分離により、晶析した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を取得することができる。
固液分離は、例えば、濾過、遠心分離、デカンテーション等の分離操作により行うことができる。３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩は濾過性が良好であり、容易に固液分離を行うことができる。
また、分離操作により取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を必要に応じて、適切な溶媒で洗浄することもできる。さらに、クエン酸塩の純度をより高めるため、再結晶等の精製操作を行ってもよい。
クエン酸塩を晶析させるための冷却温度は、通常０~２５℃の範囲内、好ましくは０~１０℃の範囲内である。クエン酸塩の化学純度や光学純度の観点からは徐々に冷却することが好ましい。冷却速度は、１~２５℃／時間が好ましく、５~１５℃／時間がより好ましい。また、目的とする３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩の結晶を予め準備しておき、これを種晶として使用することにより、操作の効率を高めることができる。
取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を塩基処理することより、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンが遊離し、これを単離することができる。
用いられる塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属アルコラート及び第三級アミンが挙げられる。
アルカリ金属水酸化物の具体例は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。アルカリ金属炭酸塩の具体例は、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムである。アルカリ金属炭酸水素塩の具体例は、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムである。アルカリ金属アルコラートの具体例は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド及びカリウムエトキシドである。第三級アミンの具体例は、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンである。
塩基の使用量は、その種類にもよるが、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩１モルに対して、３~４モルの範囲内が好ましく、塩基処理をｐＨ１２以上の条件下で行われるような量がよい。
前述の工程で取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を塩基処理するには、該クエン酸塩と塩基とを溶媒中で混合するとよい。ここで使用する溶媒としては、水、１−ブタノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル溶媒、これらの混合溶媒等が挙げられ、中でも、水と１−ブタノールとの混合溶媒が好ましい。水と１−ブタノールとの混合割合は容量比で１０：１~１：１０の範囲内が好ましい。溶媒の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩１ｇに対して、１~１０ｍＬの範囲内が好ましい。
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を塩基処理する際の温度は、０~３０℃の範囲内が好ましい。また、塩基処理する時間は、通常１分~２４時間の範囲内である。
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を塩基処理した後の反応混合物には、遊離した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸が含有され、該クエン酸は、通常、用いた塩基との塩を形成している。反応混合物から３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離するには、抽出、濾過、濃縮等の通常の処理操作を行えばよい。
塩基処理操作の具体例を以下に示す。
先の工程で取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩と溶媒とを混合して溶液又は分散液とし、これに塩基を加えて塩基性とする。その際、ｐＨは１２以上が好ましい。次いで、水との相溶性が低い有機溶媒を加えて攪拌すると、有機溶媒層（有機層）に３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンが、水層にクエン酸と塩基とからなる塩が抽出される。その後、有機層と水層とが充分分離するまで静置した後、分液により有機層を取り出せば、当該有機層から３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを得ることができる。塩基で処理した後、水層に食塩等の無機塩を加えて、抽出してもよい。
抽出に使用する有機溶媒としては、例えば、ブタノール、ペンタノール等のＣ４~Ｃ６のアルコール、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン等のエーテルが挙げられるが、中でも、ブタノールが好ましい。該有機溶媒の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩１ｇに対して、１~１０ｍＬの範囲内が好ましい。
尚、必要により、有機層を水洗してもよい。また、分離した水層から再度抽出操作を行って３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの収率を上げることもできる。かくして得られた有機層を濃縮することにより３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離することができる。
単離した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンは、必要により、カラムクロマトグラフィー等の処理操作により精製してもよい。
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンは、ＵＳ２００４／２４２８８８に記載の方法等によって製造できる。また、光学活性な３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンも同様の方法で製造することができる。
本発明による３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製は、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒中、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを反応させて３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を調製し、晶析したクエン酸塩を取得する工程及び取得したクエン酸塩の塩基処理により遊離した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離する工程を含む。
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを反応は、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒中で３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを混合することにより行われ、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩が調製される。
ここで、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン及びクエン酸の混合順序は特に限定されない。
予め、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒と３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとから３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液を調製、さらに、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒とクエン酸とからクエン酸溶液をそれぞれ調製し、これらの溶液を混合することにより行うことが好ましい。
ここで、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの溶解を容易にするため、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒を予め適宜暖めておき、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを溶解してもよい。３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液とクエン酸溶液とを混合する際には、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液をクエン酸溶液に添加してもよいし、クエン酸溶液を３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液に添加してもよいが、前者が好ましい。また、混合は滴下により行うことが好ましい。また、混合する温度は、使用する溶媒の沸点以下、好ましくは２５~６５℃の範囲である。
クエン酸は、市販の一水和物、無水和物のいずれでも使用することができる。
クエン酸の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１モルに対して、１~１．３モルの範囲内が好ましい。
上記の反応溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒であるが、メタノールとイソプロパノールとの混合溶媒、及びエタノールが好ましい。
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液とクエン酸溶液とを混合する場合、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液の調製には２−プロパノール又はエタノールを、クエン酸溶液の調製にはメタノール又はエタノールを使用することが特に好ましい。
上記の反応に使用する溶媒の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とがそれぞれ溶解する程度であればよいが、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの溶解には該化合物１重量部に対して、４~７重量倍の範囲内が好ましい。クエン酸の溶解にはクエン酸１重量部に対して、３．５~７重量倍の範囲内が好ましい。
上記の反応で調製されるクエン酸塩は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとしてラセミ体を使用した場合は、ラセミの３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩であり、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを使用した場合は、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩であり、（Ｒ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを使用した場合は、（Ｒ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩である。
クエン酸塩は上記反応中、又は必要により反応液を冷却することより晶析し、固液分離により、晶析した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を取得することができる。
固液分離は、例えば、濾過、遠心分離、デカンテーション等の分離操作により行うことができる。３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩は濾過性が良好であり、容易に固液分離を行うことができる。
また、分離操作により取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を必要に応じて、適切な溶媒で洗浄することもできる。さらに、クエン酸塩の純度をより高めるため、再結晶等の精製操作を行ってもよい。
クエン酸塩を晶析させるための冷却温度は、通常０~２５℃の範囲内、好ましくは０~１０℃の範囲内である。クエン酸塩の化学純度や光学純度の観点からは徐々に冷却することが好ましい。冷却速度は、１~２５℃／時間が好ましく、５~１５℃／時間がより好ましい。また、目的とする３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩の結晶を予め準備しておき、これを種晶として使用することにより、操作の効率を高めることができる。
取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を塩基処理することより、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンが遊離し、これを単離することができる。
用いられる塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属アルコラート及び第三級アミンが挙げられる。
アルカリ金属水酸化物の具体例は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。アルカリ金属炭酸塩の具体例は、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムである。アルカリ金属炭酸水素塩の具体例は、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムである。アルカリ金属アルコラートの具体例は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド及びカリウムエトキシドである。第三級アミンの具体例は、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンである。
塩基の使用量は、その種類にもよるが、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩１モルに対して、３~４モルの範囲内が好ましく、塩基処理をｐＨ１２以上の条件下で行われるような量がよい。
前述の工程で取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を塩基処理するには、該クエン酸塩と塩基とを溶媒中で混合するとよい。ここで使用する溶媒としては、水、１−ブタノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル溶媒、これらの混合溶媒等が挙げられ、中でも、水と１−ブタノールとの混合溶媒が好ましい。水と１−ブタノールとの混合割合は容量比で１０：１~１：１０の範囲内が好ましい。溶媒の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩１ｇに対して、１~１０ｍＬの範囲内が好ましい。
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を塩基処理する際の温度は、０~３０℃の範囲内が好ましい。また、塩基処理する時間は、通常１分~２４時間の範囲内である。
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を塩基処理した後の反応混合物には、遊離した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸が含有され、該クエン酸は、通常、用いた塩基との塩を形成している。反応混合物から３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離するには、抽出、濾過、濃縮等の通常の処理操作を行えばよい。
塩基処理操作の具体例を以下に示す。
先の工程で取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩と溶媒とを混合して溶液又は分散液とし、これに塩基を加えて塩基性とする。その際、ｐＨは１２以上が好ましい。次いで、水との相溶性が低い有機溶媒を加えて攪拌すると、有機溶媒層（有機層）に３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンが、水層にクエン酸と塩基とからなる塩が抽出される。その後、有機層と水層とが充分分離するまで静置した後、分液により有機層を取り出せば、当該有機層から３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを得ることができる。塩基で処理した後、水層に食塩等の無機塩を加えて、抽出してもよい。
抽出に使用する有機溶媒としては、例えば、ブタノール、ペンタノール等のＣ４~Ｃ６のアルコール、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン等のエーテルが挙げられるが、中でも、ブタノールが好ましい。該有機溶媒の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩１ｇに対して、１~１０ｍＬの範囲内が好ましい。
尚、必要により、有機層を水洗してもよい。また、分離した水層から再度抽出操作を行って３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの収率を上げることもできる。かくして得られた有機層を濃縮することにより３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離することができる。
単離した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンは、必要により、カラムクロマトグラフィー等の処理操作により精製してもよい。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例１ （Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩
３００ｍＬの４つ口フラスコ内にクエン酸一水和物１８．９ｇ（８９．８ミリモル）とメタノール１００ｍＬを仕込み、３５℃に加温調整して溶解した。これとは別に、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１８ｇ（ＧＣ純度９８．９％（面積百分率）、光学純度９８．７％ｅ．ｅ）を２−プロパノール１００ｍＬに溶解した。この溶液を、３５℃~４０℃にて先に調製したクエン酸のメタノール溶液に滴下した。同温度で１時間攪拌後、約１０℃／１ｈで冷却し、５℃で３時間攪拌した。ブフナー漏斗にて晶析した結晶を濾取し、ケーキを２−プロパノール３０ｍＬで洗浄した。約２００ｍＬのスラリーをφ７ｃｍのブフナー漏斗で濾過に要した時間は約４０秒であった。浴温４５℃で減圧乾燥を１時間実施した後、真空ポンプで３時間掃引し、乾燥減量に変化がなくなったことを確認した。表題化合物の得量は２４．８ｇ、ＧＣ含量は９９．６％、光学純度は９９．５％ｅ．ｅであった。融点：２０４．１~２０７．８℃ ＮＭＲのチャートは図１の通りである。
ＩＲ：（ＫＢｒ）ｃｍ−１ ３４４０，２９８６，１７３６，１６５６，１５５３，１４８２，１４４３，１３６８，１３０５，１２８０，１２２７，１１７１，１１２６，８７６，５６９，５１３
＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１２分、Ｒ体＝１１分
サンプル処理方法：ＴＨＦ２ｍＬ−１５％苛性ソーダ水溶液１ｍＬにサンプル１０ｍｇを溶解し、攪拌後分液した。ＴＨＦ層に０．２ｍＬの水、トリエチルアミンを数滴添加し、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド２０ｍｇを添加攪拌した。ＴＨＦ層を２滴採り、アセトニトリル１．５ｍＬで希釈後、５μＬをインジェクトした。
＜ＧＣ分析条件＞
カラム：ＤＢ−５（ＳＰＬ３．０）、スプリット比１／３０
キャリアガス：ヘリウム（線速度：４０ｃｍ／ｓｅｃ）
注入口：２５０℃
検出口：２５０℃
カラム温度：５０℃（５分保持）→１０℃／分、昇温→３００℃（５分保持）
サンプル処理方法：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール２ｍＬ−１５％苛性ソーダ水溶液１ｍＬにサンプル１０ｍｇを溶解し、攪拌後分液した。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール層０．１ｍＬを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール１．５ｍＬで希釈後、５μＬをインジェクトした。
実施例２ （Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩４ｇ（１０ミリモル）を１−ブタノール８ｍＬと水４ｍＬの混合溶液に溶解した。これに攪拌下、１１．８％苛性ソーダ水溶液１１．８ｇ（３５ミリモル）を加えｐＨ１２とした後、分液した。さらに分液した水層に１−ブタノール８ｍＬを加えて再抽出を行い分液した。有機層を先の有機層と合わせ、重曹水で洗浄後、１−ブタノールを加熱下で減圧留去した。さらにトルエンを加え減圧濃縮し、１−ブタノールをトルエンに置換し、溶媒を濃縮乾固して、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン２ｇを得た。収率は９７．９％、光学純度は９９．６％であった。光学純度分析条件は実施例１と同様である。
比較例１
２００ｍｌの４つ口フラスコ内にフマル酸５．８ｇ（５０ミリモル）、２−プロパノール５０ｍＬを仕込み、３５℃に加温調整して溶解した。これとは別に、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１０ｇ（光学純度９５．９％）（５０ミリモル）を２−プロパノール５０ｍＬに溶解し、３５℃~４０℃にて先に調製したフマル酸の２−プロパノール溶液に滴下した。同温度で１時間攪拌後、約１０℃／１ｈで冷却し、１０℃で３時間攪拌した。ブフナー漏斗にて晶析した結晶を濾取し、ケーキを２−プロパノール１５ｍＬで洗浄した。約１００ｍＬのスラリーをφ７ｃｍのブフナー漏斗で濾過に要した時間は約３時間であった。浴温４０℃で減圧乾燥を１時間実施したのち、真空ポンプで３時間掃引し、乾燥減量に変化がなくなったことを確認した。表題化合物の得量は１２．１ｇ、光学純度は９６．９％ｅ．ｅであった。光学純度分析条件は実施例１と同様である。
実施例３
フラスコにクエン酸一水和物１９０ｍｇとエタノール１．５ｍＬを仕込み、加温して溶解した。別に（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１８０ｍｇをエタノール１．５ｍＬに溶解し、この溶液をクエン酸のエタノール溶液に滴下した。スラリーとなったので昇温して溶解し、室温で攪拌後、冷却し、約５℃で３時間攪拌した。晶析した結晶を濾取、乾燥して結晶２８０ｍｇを得た。実施例１と同様に濾過性は問題なかった。収率は７９．１％で、光学純度は実施例１と同様であった。
比較例２
フマル酸の溶解のための溶媒を２−プロパノールの代わりにエタノールとしたこと以外は、比較例１と同様の条件で行ったところ、比較例１と同様に微細な結晶で、濾過性は悪かった
比較例３
クエン酸の代わりにマレイン酸を用いたこと以外は、実施例３と同様の条件で行ったところ、結晶は生成しなかった。
比較例４
クエン酸の代わりに蓚酸を用いたこと以外は、実施例３と同様の条件で行ったところ、ゼリー状又はシャーベット状の結晶で濾過はできなかった。
実施例１ （Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩
３００ｍＬの４つ口フラスコ内にクエン酸一水和物１８．９ｇ（８９．８ミリモル）とメタノール１００ｍＬを仕込み、３５℃に加温調整して溶解した。これとは別に、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１８ｇ（ＧＣ純度９８．９％（面積百分率）、光学純度９８．７％ｅ．ｅ）を２−プロパノール１００ｍＬに溶解した。この溶液を、３５℃~４０℃にて先に調製したクエン酸のメタノール溶液に滴下した。同温度で１時間攪拌後、約１０℃／１ｈで冷却し、５℃で３時間攪拌した。ブフナー漏斗にて晶析した結晶を濾取し、ケーキを２−プロパノール３０ｍＬで洗浄した。約２００ｍＬのスラリーをφ７ｃｍのブフナー漏斗で濾過に要した時間は約４０秒であった。浴温４５℃で減圧乾燥を１時間実施した後、真空ポンプで３時間掃引し、乾燥減量に変化がなくなったことを確認した。表題化合物の得量は２４．８ｇ、ＧＣ含量は９９．６％、光学純度は９９．５％ｅ．ｅであった。融点：２０４．１~２０７．８℃ ＮＭＲのチャートは図１の通りである。
ＩＲ：（ＫＢｒ）ｃｍ−１ ３４４０，２９８６，１７３６，１６５６，１５５３，１４８２，１４４３，１３６８，１３０５，１２８０，１２２７，１１７１，１１２６，８７６，５６９，５１３
＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１２分、Ｒ体＝１１分
サンプル処理方法：ＴＨＦ２ｍＬ−１５％苛性ソーダ水溶液１ｍＬにサンプル１０ｍｇを溶解し、攪拌後分液した。ＴＨＦ層に０．２ｍＬの水、トリエチルアミンを数滴添加し、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド２０ｍｇを添加攪拌した。ＴＨＦ層を２滴採り、アセトニトリル１．５ｍＬで希釈後、５μＬをインジェクトした。
＜ＧＣ分析条件＞
カラム：ＤＢ−５（ＳＰＬ３．０）、スプリット比１／３０
キャリアガス：ヘリウム（線速度：４０ｃｍ／ｓｅｃ）
注入口：２５０℃
検出口：２５０℃
カラム温度：５０℃（５分保持）→１０℃／分、昇温→３００℃（５分保持）
サンプル処理方法：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール２ｍＬ−１５％苛性ソーダ水溶液１ｍＬにサンプル１０ｍｇを溶解し、攪拌後分液した。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール層０．１ｍＬを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール１．５ｍＬで希釈後、５μＬをインジェクトした。
実施例２ （Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩４ｇ（１０ミリモル）を１−ブタノール８ｍＬと水４ｍＬの混合溶液に溶解した。これに攪拌下、１１．８％苛性ソーダ水溶液１１．８ｇ（３５ミリモル）を加えｐＨ１２とした後、分液した。さらに分液した水層に１−ブタノール８ｍＬを加えて再抽出を行い分液した。有機層を先の有機層と合わせ、重曹水で洗浄後、１−ブタノールを加熱下で減圧留去した。さらにトルエンを加え減圧濃縮し、１−ブタノールをトルエンに置換し、溶媒を濃縮乾固して、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン２ｇを得た。収率は９７．９％、光学純度は９９．６％であった。光学純度分析条件は実施例１と同様である。
比較例１
２００ｍｌの４つ口フラスコ内にフマル酸５．８ｇ（５０ミリモル）、２−プロパノール５０ｍＬを仕込み、３５℃に加温調整して溶解した。これとは別に、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１０ｇ（光学純度９５．９％）（５０ミリモル）を２−プロパノール５０ｍＬに溶解し、３５℃~４０℃にて先に調製したフマル酸の２−プロパノール溶液に滴下した。同温度で１時間攪拌後、約１０℃／１ｈで冷却し、１０℃で３時間攪拌した。ブフナー漏斗にて晶析した結晶を濾取し、ケーキを２−プロパノール１５ｍＬで洗浄した。約１００ｍＬのスラリーをφ７ｃｍのブフナー漏斗で濾過に要した時間は約３時間であった。浴温４０℃で減圧乾燥を１時間実施したのち、真空ポンプで３時間掃引し、乾燥減量に変化がなくなったことを確認した。表題化合物の得量は１２．１ｇ、光学純度は９６．９％ｅ．ｅであった。光学純度分析条件は実施例１と同様である。
実施例３
フラスコにクエン酸一水和物１９０ｍｇとエタノール１．５ｍＬを仕込み、加温して溶解した。別に（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１８０ｍｇをエタノール１．５ｍＬに溶解し、この溶液をクエン酸のエタノール溶液に滴下した。スラリーとなったので昇温して溶解し、室温で攪拌後、冷却し、約５℃で３時間攪拌した。晶析した結晶を濾取、乾燥して結晶２８０ｍｇを得た。実施例１と同様に濾過性は問題なかった。収率は７９．１％で、光学純度は実施例１と同様であった。
比較例２
フマル酸の溶解のための溶媒を２−プロパノールの代わりにエタノールとしたこと以外は、比較例１と同様の条件で行ったところ、比較例１と同様に微細な結晶で、濾過性は悪かった
比較例３
クエン酸の代わりにマレイン酸を用いたこと以外は、実施例３と同様の条件で行ったところ、結晶は生成しなかった。
比較例４
クエン酸の代わりに蓚酸を用いたこと以外は、実施例３と同様の条件で行ったところ、ゼリー状又はシャーベット状の結晶で濾過はできなかった。
本発明の精製方法によれば、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンをクエン酸塩とすることにより、工業的に適した操作で３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを精製できる。
Claims (5)
- メタノール、エタノール、２−プロパノール又はこれらの混合溶媒中、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを反応させて３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を調製し、晶析した該クエン酸塩を取得する工程、及び、取得したクエン酸塩の塩基処理し、遊離した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離する工程を含む、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法。
- ３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンが光学活性体である請求項１に記載の方法。
- ３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩。
- （Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩。
- （Ｒ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009-218047 | 2009-09-18 | ||
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| WO (1) | WO2011034014A1 (ja) |
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2009
- 2009-09-18 JP JP2009218047A patent/JP5503930B2/ja not_active Expired - Fee Related
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2010
- 2010-09-07 WO PCT/JP2010/065688 patent/WO2011034014A1/ja active Application Filing
Patent Citations (5)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2011063569A (ja) | 2011-03-31 |
| JP5503930B2 (ja) | 2014-05-28 |
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