CN101402640B - 双酯化喜树碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种双酯化喜树碱的衍生物，具有如下通式I的结构：
其中，R1为极性基团[(4-硝基)-苯氧基]羰基或[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基；R2为取代或未取代的烃类、取代或未取代胺类、取代或未取代醇类、取代或未取代芳香类、氰类、硝基、卤素等；本发明还涉及其制备方法以及该喜树碱衍生物、其盐、组合物在制备治疗哺乳动物细胞增殖疾病如癌症等药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种双酯化喜树碱类化合物的小分子羧酸衍生物；本发明还涉及该衍生物的制备方法；本发明还涉及该衍生物及其组合物在制药中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病，这种疾病使人体自身细胞变得不受控制的增殖与扩散，因而具有非常大的危害性。人类因恶性肿瘤而引起的死亡率在所有疾病死亡率中居第二位，仅次于心脑血管疾病。据世界卫生组织(WHO)统计，在全世界60多亿人口中，平均每年死于恶性肿瘤者近700万人，新发病例达870万例，这个数字还在逐年增加。如果按照现有速度发展，2020年时全世界肿瘤发病率将是现在的两倍。在我国，每年死于肿瘤的患者多达100多万人，并在逐渐增加，目前是我国城市人口的第一位死因(Eaton L.World cancer rates set to double by2020.Br.Med.J.2003，326，728-732)。
喜树碱及其衍生物是目前最重要的DNA拓扑异构酶I(Topo I)抑制剂。1954年，美国著名的北卡罗来那州三角研究所(RTI)的Monroe E.Wall等人发现喜树的乙醇提取物对小鼠乳腺癌有一定抑制作用。进一步用小鼠白血病(L1210)做筛选模型，Wall及其同事于1966年从喜树干中分离得到了抗肿瘤有效成分喜树碱(Camptothecin，CPT)及少量10-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecine，HCPT)，研究发现它们都具有很强的抗肿瘤活性(Wall，M.E.；Wani，M.C.；Cook，C.E.Antitumor agent I.The isolation and structure of camptothecin，a novel alkaloidal leukemiaand tumor inhibitor from camptotheca acuminate.J.Amer.Chem.Soc.1966，88，3888-3890)。通过进一步研究，20世纪70年代初，喜树碱进入了临床研究，当时是用喜树碱钠盐的水溶液治疗白血病和其它一些癌症。然而，由于该药的难以耐受的副作用(如恶心、呕吐、腹泻等)和毒性以及制成钠盐后抗癌活性的降低，几乎使喜树碱的临床研究陷入停顿，关于喜树碱衍生物的研究也随之进入了低潮期。
喜树是中国特有植物，喜树碱类药物是迄今唯一发现并上市的特异性抑制拓扑异构酶I的抗肿瘤药物，其独特的作用机制使其很少与其它抗肿瘤药物有交叉耐药性。喜树碱由于结构复杂，合成的难度大，目前尚不能实现工业化化学合成生产，现在的来源仍是通过从喜树中提取，已开发并上市的喜树碱类抗肿瘤药物伊立替康和拓扑替康仍具有较大的毒性和程度不一的副作用，因此，进一步开发出高效低毒的喜树碱类抗肿瘤药物，对拥有天然喜树资源的中国意义非同寻常。
目前许多有关喜树碱的研究涉及喜树碱的结构及构效关系如图1所示，衍生化研究主要集中在7位，9位或10位上的结构改造，或A环上的结构变化(PCT/IB2002/003950，ZL03142241.1，200410052756.7，200410026377.0，200310108532.9，ZL200410065002.5，200410044117.6，200480010586.4，200410089053.1，PCT/US2004/036192，200710066688.3，ZL96106979.1，ZL96114098.4，PCT/KR96/00004，ZL94190775.9，PCT/GB97/02205等系列专利)，将E环打开或扩环并衍生化(ZL200510135329.X)，ZL95109535.8，ZL200510098743.8，PCT/IT2005/000261等)，而上市的抗肿瘤药物依立替康及其类似物是在喜树碱的10位处和7位处均作了修饰(PCT/US2005/019700，PCT/US2005/018793，200610024590.7，03103100.5，PCT/US2003/011551等)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双酯化喜树碱衍生物，对喜树碱的10位羟基上和20位羟基上进行结构修饰，得到的双酯化喜树碱衍生物既保持了喜树碱衍生物的稳定性、低毒性、高活性，又增加了其水溶性，从而提高了喜树碱的体内抗肿瘤活性。
本发明的目的还在于提供所述喜树碱衍生物的制备方法。
本发明的目的还在于提供所述喜树碱衍生物及其盐和组合物在制药中的应用。
本发明在现有技术基础上，通过创造性探索、研究和分析，发现PP-HCPT([4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱)的抗肿瘤活性虽然不到HCPT(羟基喜树碱)的百分之一，但其水溶性比大大优于HCPT，作为HCPT的前药，在体内可代谢为HCPT，研究表明，在小鼠体内实验中，PP-HCPT比HCPT有更低的毒性，在体内的作用时间和半衰期更长，疗效也更好。
因此，在HCPT上的10位羟基上接上这样一个易于成盐、增加溶解度、降低药物急性毒性、延长体内作用时间和半衰期的基团，是非常有意义的。
喜树碱的开环形式是导致不良反应的原因所在，如骨髓抑制、腹泻、血尿、恶心、呕吐等。研究证实，这些毒副反应正是由于喜树碱开环形式在血浆中浓度增大造成的，因此对喜树碱E环的结构修饰和改造，使其不易开环，提高内酯环闭环形式在人血浆中的比例，不仅可以提高药物的疗效，也将降低药物在体内的毒性。
喜树碱内酯环上存在一个分子内氢键，它活化了内酯，稳定了开环形式的内酯环，在血浆中，这个内氢键的存在使得内酯环开环变得更为容易，使得喜树碱内酯环在开闭环转换平衡中向着开环形式的方向进行。内酯环闭环形式的减少使得CPT与TopoI-DNA复合物的结合变的困难，导致抗肿瘤活性的下降，见图2。
设想如果破坏这个分子内氢键，使喜树碱的内酯环在血浆中开环变得困难，提高人血浆中喜树碱内酯环闭环形式的浓度，将很有可能得到疗效更好，毒副作用更低的喜树碱类药物。
因此，结构修饰的方法之一是扩环，使喜树碱的内酯环扩环为7元环，增加的一个亚甲基使原来氢键的两个基团间的距离变大，导致分子内氢键不能形成。但内酯环的扩环难度很大，通常只能通过全合成的方法获得7元内酯环的喜树碱衍生物。方法之二是使20位羟基成酯，取代原来形成分子内氢键的氢，破坏分子内氢键，稳定内酯环闭环形式。这种方法难度相对小一些，可以直接在喜树碱(CPT)类衍生物结构上修饰得到。因此，在20位羟基上接上小分子脂肪酸或氨基酸等以成酯，可以有效地提高内酯环闭环形式在血浆中的浓度。
本发明的技术方案如下：一种双酯化喜树碱衍生物，具有如下通式I的结构：
其中，R1为极性基团；R2为取代或未取代的烃类基团、胺类基团、醇类基团、芳香类基团、氰类基团、硝基、卤素、，含氮杂环、含硫杂环或含氧杂环。
作为优选：R1为[(4-硝基)-苯氧基]羰基或[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基。
R2所述的取代或未取代的烃类基团指碳1-10的低级烃类基团；取代或未取代胺类基团为甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基或丁胺基；取代或未取代醇类基团为甲羟基、乙羟基、丙羟基、异丙羟基或丁羟基；取代或未取代芳香类基团为含氰类、硝基、卤素或烷基取代的苯基。
本发明的双酯化喜树碱衍生物，还可以包括可接受的盐。
所述双酯化喜树碱衍生物的制备方法包括：
——羟基喜树碱的10位羟基酰化得到[(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜树碱衍生物；
——[(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜树碱衍生物与4-哌啶基哌啶反应得到[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基取代的喜树碱衍生物；
——[(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜树碱衍生物20位羟基经过酰化反应得到所述的10、20位双酯化的喜树碱衍生物；
——[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基的喜树碱衍生物20位羟基经过酰化反应得到所述的10、20位双酯化的喜树碱衍生物。
本发明双酯化喜树碱衍生物的合成路线应用举例，见图3。
本发明的双酯化喜树碱衍生物可用于制备治疗癌症药物。
本发明的双酯化喜树碱衍生物的盐可用于制备治疗癌症药物。
本发明的双酯化喜树碱衍生物的组合物可用于制备治疗癌症药物。
本发明的化合物用作常规癌症治疗的辅药以治疗抗凋亡肿瘤和在其他疾病治疗中用以克服药物抗性时。针对至少一种常规癌症治疗可以同时给药或连续给药本发明的化合物。常规癌症治疗可以是放疗、化疗或生物治疗。其中化疗包括抗代谢物、烷基化试剂、植物碱和抗生素。抗代谢物包括甲氨碟呤、5-氟脲嘧啶、6—巯基嘌呤、羟基脲和20-氯脱氧酰酐。烷基化试剂包括环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、二甲磺酸丁酯、顺氯氨铂、卡铂(carboplatin)、瘤可宁和氮芥。植物碱包括长春新碱、长春花碱和VP-16。抗生素包括阿霉素、柔红霉素C和博来霉素。交替的化疗包括decarbazine、mAMSA、六甲三聚氰胺、米托蒽醌、紫杉酚、依托泊苷、地塞米松。放疗包括光动力性疗法、放射性核苷酸和放射性免疫方法。生物治疗包括免疫疗法、分化试剂和靶向癌细胞生物学的试剂。
附图说明
图1是HCPT(羟基喜树碱)的结构及构效关系示意图；
图2是喜树碱开闭环形式与生物活性关系示意图。
图3双酯化喜树碱衍生物的合成路线应用举例。
具体实施方式
1、定义。本文所用的术语“芳基”是指未被取代的或取代的芳香化合物、碳环基团。芳基或者是单环或者是多环稠合化合物。例如，苯基是单环芳基。萘基是具有多环稠合的芳基的例子。芳基可以被一个或多个取代基取代。取代基的非限制性的例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“烷基”是指未被取代的或被取代的直链、支链或环形的多至15个碳原子的烷基碳链。直链烷基包括，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。环状烷基(“环烷基”)包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷基可被一个或多个取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。术语“烷基”也指未取代或取代的直链、支链或环状的含有多至15个碳原子的在链上含有至少一个杂原子(例如氮、氧或硫)的烷基。上述直链烷基包括，例如，CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2和CH2CH2SCH3。支链基团包括，例如，CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH(N(CH3)2)CH3和CH2CH(OCH3)CH3。上述环状基团包括，例如，CH(CH2CH2)2O、H(CH2CH2)2NCH3和CH(CH2CH2)2S。上述烷基可被一个或多个取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。
本文使用的术语“药学上可接受的”指的是在化合物如盐或赋形剂中缺少不能接受的毒性。药学上可接受的盐包括无机阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根等。有机阴离子包括乙酸根、丙酮酸根、丙酸根、肉桂酸根、甲苯磺酸根、柠檬酸根等。药学上可接受的赋形剂在后文有描述，参见E.W.Martin，in Remington’s PharmaceuticalSciences Mack Publishing Company(1995)，Philadelphia，PA，19thed中。
术语“治疗有效量”指的是能够抑制哺乳动物细胞如癌细胞的增殖的所需的药物的量，如本发明中的喜树碱衍生物。
术语“哺乳动物细胞”是指自哺乳动物源的细胞或细胞系。术语“哺乳动物细胞增殖疾病”是指哺乳动物细胞以不同于正常哺乳动物细胞中的方式或速率生长和分裂。
2、治疗方法和剂型。治疗方法和剂型：用于口服的组合物可以根据本领域药学化合物生产已知的任何方法来制备并且这些组合物可以包含一种或多种选自甜味化合物、调味化合物、着色化合物和防腐化合物的化合物以提供药学上和适口的制剂。片剂包含混合有无毒性的药学上可接受的适用于片剂生产的赋形剂的活性化合物。这些赋形剂可以是惰性稀释剂如碳酸钙或海草酸，或者是粘合化合物如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑化合物，如硬脂酸镁、硬脂肪酸或滑石粉。片剂可以不涂层或它们可以用已知技术涂层以延缓在肠胃道中的分解和吸收并因此提供长期持续作用。例如，可以使用如甘油硬脂酸盐的为材料来延长药物的作用时间。
口服的剂型还可以是硬胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软胶囊形式，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬乳液包含混合有适合于水悬浮液生产的赋形剂的活性成分。其赋形剂是悬浮化合物，如羧甲基纤维素钠、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芷胶和阿拉伯胶；分散或润湿化合物可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂或脂肪酸烯氧化物的缩聚产物，如十七烷基乙烯氧鲸蜡醇或具有部分衍生自脂肪酸和己糖醇的乙烯氧化物的缩聚产物，如聚氧化乙烯山梨醇-油酸酯，或具有部分衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的乙烯氧化物的缩聚产物，如聚乙烯脱水山梨醇-油酸酯。水溶性悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，如乙烯或正丙基对羟基苯甲酸酯，以及一种或多种着色化合物，一种或多种调味化合物、一种或多种甜味化合物，如甘蔗或糖精。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮植物油或矿物油制备，植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、矿物油如液体石蜡。油悬浮液可以包含增稠化合物，如蜂蜡、硬石蜡或乙酰醇。甜味化合物如上述那些，调味化合物可以加入以提供适合口服的制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而保存。
适合通过加水制备水悬浮液的可分散粉剂和粒剂提供了混合有分散或湿润化合物、悬浮化合物以及一种或多种防腐剂的活性成分。适当的分散或湿润化合物和悬浮化合物示例于上面提到的那些化合物。附加的赋形剂如甜味、调味和着色化合物也可以存在。
本发明中的药物组合物还可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄榄油、花生油或矿物油如液体石蜡或它们的混合物。适当的乳化化合物可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶、黄薯胶、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和已糖醇的酯或部分酯，酸酐例如脱水山梨醇和上面所述的部分酯与乙烯氧化物的缩聚产物，例如甜味、调味和着色化合物也可存在。
糖浆剂可以通过甜味化合物如甘油、丙酸甘油山梨醇或蔗糖配制。这样的剂型还可以包含缓和剂、防腐剂、调味和着色化合物。药学的组合物可以是无菌可注射的水或油悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据本领域已知的使用那些适当的分散或湿润化合物和上面已经提到的悬浮化合物配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的生理上可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。在这些可接受的赋形剂中可以使用溶剂水林格式(Ringer)溶液和等渗氯化物溶液。另外，无菌的混合油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，任何包括合成单体或甘油二酸酯的温和混合油可以使用，而且脂肪酸如油酸在可注射制剂中使用。
活性化合物还可以以药物直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过混合药物与具有适当的非刺激性赋形剂混合制备，其在常温下是固体但在直肠温度下是液体并且将在直肠中融化释放出药物。这样的物质是可可豆脂和聚乙二醇。
活性化合物还可以在无菌介质中的非肠道给药。依赖于赋形剂和使用的浓度药物既可以是悬浮的也可以溶解在赋形剂中。有益的如局部麻醉剂的辅剂、防腐剂和缓冲化合物可以溶解在赋形剂中。
本发明的组合物可以连续地或间断地通过任何与特定分子相容的路径给药。这样，适当的，给药可以是井口的或非肠道的，包括皮下、静脉、吸入、鼻饲和腹腔内的给药途径。另外，间断给药可以通过每天一次、每两天一次、每三天一次、每周一次、每周两次、两周一次、每月两次和每月一次定期注射组合物的大丸剂。
本发明的治疗化合物可以通过任何适当的方式、直接地(如通过注射、植入的局部或对组织部位的局部给药)或全身地(非肠道或经口的)提供给个体。其中组合物是非肠道方式给药，如通过静脉、皮下、眼睛、腹腔、肌肉、口腔、直肠、阴道、真皮下、皮肤、气管、大脑、颅内、脊柱内、心室内、鞘内、脑池内、囊内、鼻内或通过气溶胶给药，优选的组合物包括部分水或生理上相容的液体悬浮液或溶液的部分。这样，载体或赋形剂是生理上可接受的以致于除了运输患者所需要的组合物外，其不会影响患者的电解质和容积平衡。试剂的液体介质因此可以包括常规的生理盐水或PH为3-7.4的缓冲液。换句话说，本发明的治疗组合物连续地或搏动地通过微泵给药用途可以使用在本发明的方法中。
非肠道给药的有益溶液可以通过任何制药领域已知的方法制备，已经描述的如在REMIGTON’SPHARMACEUTICAL SCINECES(Gennaro，A.，ed.)，Mack Pub.，1990中。发明中的治疗试剂的剂型可以包括，例如，聚亚烷基二醇如聚乙烯二醇、植物源油、氢化萘等。特别是直接给药的剂型可以包括甘油和其他高粘稠组合物以助于维持试剂在所需的部位。生物相容的，优选生物可吸收的聚合物，包括透明质酸、胶原、磷酸三钙、聚丁酸盐、环二酯和乙交酯聚合物以及环二酯/乙交酯共聚物，是对控制体内试剂的释放有益的赋形剂。其他的潜在的有益的对这些试剂的非肠胃运输系统包括乙烯-乙烯蜡酸酯共聚物颗粒、渗透泵、可移植浸剂和微脂粒。吸入给药的剂型包含作为赋形剂的，如乳糖或可以是含水溶液的，如聚氧化乙烯-9-月桂醚、甘氨胆酸酯和脱氧胆酯或以滴鼻给药方式的油溶液，或作为应用于鼻内的凝胶。非肠道给药的剂型还可以包括口腔给药的甘氨胆酸盐、直肠给药的甲氧水杨酸盐或阴道给药的cutric酸。直肠给药的栓剂还可以通过本发明(单独或与化疗试剂结合)的治疗化合物与非刺激性的赋形剂的混合来制备，赋形剂如可可豆脂或其他的在室温下为固体而在体温下为液体的组合物。
通过溶解、悬浮或乳化于水或非溶剂中配制的本发明合成的新化合物，其可以通过注射给药。甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰氧、N，N-二甲基甲酰胺、植物油或类似油、合成脂肪酸、甘油酯、高级脂肪酸的酯和proylene二醇示例为非水溶剂。化合物优选配制于水溶液中，如Hank溶液、林格式溶液或生理盐水缓冲液。
通过与药学上可接受的本领域已知的载体结合制备的本发明喜树碱双酯衍生物可以通过经口给药，载体允许化合物配制成如患者口服的片剂、悬浮液、液体或凝胶。口服的制剂可以包含在各种方式中，包括将固体赋形剂与化合物混合，任意地研磨得到的混合物，加入适当的辅助加工的粒剂混合物。下面的列表包括可以用于口服剂型的赋形剂的例子：糖如乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨醇；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芷胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本发明的喜树碱双酯衍生物还可以以气雾剂喷雾剂制剂从增压塞、喷雾器或从干粉吸汝器中释放。在喷雾器中可以使用的适当推进剂包括二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳。在增压喷雾器的例子中，剂量可以通过规定阀门释放调节的化合物量。
局部给药到皮肤表面的剂型可以通过分散可释放本发明的治疗组合物的分子与皮肤病学可接受的载体如洗剂、乳膏、软膏或肥皂而制备。特别有益的是载体在皮肤上可形成膜或层以局部应用和抑制迁移，对局部、内组织表面的给药，试剂可以分散在液体组织粘着的或其他的已知的基质中以增强组织表面的吸收。例如，羟丙基纤维素或纤维蛋白原/凝血酶溶液可以使用使优点突出。换句话说，组织途覆溶液，如含果胶的剂型可以使用。
本发明的化合物可以用于抗癌药物或治疗具有耐药性的肿瘤，本发明的这些化合物可以单独给药或与其他治疗试剂结合使用。
本发明的药学组合物包含治疗有效量的喜树碱衍生物。喜树碱衍生物的治疗有效量可由本领域技术人员确定。
通过参考下面的实施例来进一步明确本发明，但不意味对本发明范围的限制。本发明的化合物可以在体内和试验动物模型中使用下面所描述的试剂测量功效。
实施例1制备10-[(4-硝基)-苯氧基]羰氧基喜树碱(NB-HCPT)
在500ml圆底三口烧瓶中，加入600mg10-羟基喜树碱，180ml四氢呋喃，于室温25℃超声溶解5分钟。再加入600mg对硝基苯基甲酰氯酯，0.5ml三乙胺，氮气保护，在室温25℃和磁力搅拌条件下反应。2小时后，加入200mg对硝基苯基甲酰氯酯，0.2ml三乙胺。再过1小时，加入200mg对硝基苯基甲酰氯酯，0.2ml三乙胺。再过1小时，加入200mg对硝基苯基甲酰氯酯，0.2ml三乙胺。再反应4小时，停止反应。将反应液转移至1000ml分液漏斗中，加入300ml乙酸乙酯，振荡混合均匀。再加入60ml蒸馏水，振荡混合完全，静置分液，取上层有机相，重复三次。所得有机相转入1000ml锥形瓶中，加入适量无水Na2SO4，振荡，静置，过滤，所得溶液用旋转蒸发仪旋蒸，得黄色固体。该固体加无水乙醚30ml，磁力搅拌10小时，抽滤，再用无水乙醚洗涤，所得固体在通风橱中干燥半小时，溶解后以硅胶柱层析，CHCl3/CH3OH＝20:1的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分旋蒸，得黄色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，得纯品584mg，收率67％。目标产物的分子结构式如下：
实施例2制备10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱(PP-HCPT)
250ml圆底烧瓶中加入530mg10-[(4-硝基)-苯氧基]羰氧基喜树碱，80ml四氢呋喃，于室温25℃超声溶解5分钟。再加入170mg4-哌啶基哌啶，1ml三乙胺，在室温25℃和磁力搅拌条件下反应4小时后将反应液旋蒸，得黄色固体。在该固体中加无水乙醚20ml，磁力搅拌2小时，抽滤，再用无水乙醚洗涤，在通风橱中干燥半小时，所得固体溶解后以硅胶柱层析，CHCl3:CH3OH＝9:1的洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸。得到固体后置于真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品263mg，收率47％，mp235℃。1HNMR(DMSO-d6)：0.86-0.91(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，0.97-1.01(m，2H，CH2)，1.53(m，6H，3×CH2)，1.86-1.89(m，4H，2×CH2)，2.20-2.22(m，1H，CH)，3.17-3.28(m，4H，2×CH2)，4.04-4.14(m，4H，2×CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.43(s，2H，CH2)，6.48(s，1H，OH)，7.66-7.69(dd，1H，J＝2.5，6.7Hz，ArH)，7.35(s，1H，ArH).7.90-7.91(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，8.16-8.19(d，1H，J＝9.1Hz，ArH)，8.65(s，1H，ArH).MSm/z(M++H)：559.5。目标产物分子结构式：
实施例3制备20-0-乙酰基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱(PP-HCPT-ACO)
50mL圆底三口烧瓶中加入100mg10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱，20mL四氢呋喃，充分超声溶解5分钟后，加入0.1mL乙酸酐，12mg DMAP，在氮气保护，室温25℃和磁力搅拌条件下反应24小时。旋蒸反应液至少量且澄清时候，上样用硅胶柱层析分离纯化，始终以CHCl3/CH3OH＝20/1的混合溶液为洗脱剂，所得目标产物组分溶液旋蒸至固体，用无水乙醚洗涤后，称量，得纯品38mg，收率35％，mp188-189.3℃。1HNMR(DMSO-d6)：0.90-0.93(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)，1.24-1.36(q，2H，CH2)，1.50(s，6H，3×CH2)，1.80-1.82(m，1H，CH)，2.13-2.18(m，4H，2×CH2)，2.22(s，3H，CH3)，3.28(s，4H，2×CH2)，4.27(s，2H，CH2)，4.43(s，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.48(s，2H，CH2)，7.06(s，1H，CH)，7.66-7.69(dd，1H，J＝2.5，6.7Hz，ArH)，7.90-7.91(d，1H，J＝2.6Hz，CH)，8.17-8.19(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，8.66(s，1H，ArH).MS m/z(M++H)：602.0Anal.Calcd for(C33H36N4O7·2H2O)：C，62.25；H，6.33；N，8.80.Found：C，6257；H，6.51；N，8.57。目标产物的分子结构式如下：
实施例4制备20-0-丙酰基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱(PP-HCPT-PA)
100ml圆底烧瓶中加入100mg10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱，20ml四氢呋喃，于室温25℃超声溶解5分钟。再加入0.1ml丙酸酐，12mg DMAP，氮气保护，在室温25℃和磁力搅拌条件下反应24小时。反应液旋蒸，所得固体溶解后以硅胶柱层析，CHCl3/CH3OH＝20:1的混合溶液为洗脱剂，所得目标产物组分溶液旋蒸至固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥一小时，称量，得纯品23mg，收率21％。1H NMR(DMSO-d6)：0.90-0.94(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)，0.97-1.01(m，2H，CH2)，1.04-1.08(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，1.50(s，6H，3×CH2)，1.75-1.78(m，1H，CH)，2.20-2.22(m，4H，2×CH2)，2.50-2.53(m，2H，CH2)，3.17-3.29(m，4H，2×CH2)，4.07-4.10(m，4H，2×CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.48(s，2H，CH2)，7.04(s，1H，ArH)，7.65-7.69(dd，1H，J＝2.5，6.6Hz，ArH)，7.90-7.91(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，8.15-8.17(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，8.65(s，1H，ArH).MS m/z(M++H)：615.5Anal.Calcdfor(C34H38N4O9·2H2O)：C，62.76；H，6.51；N，8.61.Found：C，62.60；H，6.24；N，8.27。目标产物的分子结构式如下：
实施例5制备20-0-丁酰基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱(PP-HCPT-BUA)
50mL圆底三口烧瓶中加入100mg10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱，充分超声溶解于20mL四氢呋喃，加入0.1mL丁酸酐，12mg DMAP，在氮气保护，室温25℃和磁力搅拌条件下反应24小时。旋蒸反应液至少量且澄清时候，上样用硅胶柱层析分离纯化，始终以CHCl3/CH3OH＝20/1的展开比列为洗脱剂进行洗脱，将目标产物组分溶液收集并旋蒸至固体，用无水乙醚洗涤后，称量，得纯品20mg，收率18％，mp198.5-199.3℃。1HNMR(DMSO-d6)：0.88-0.94(t，6H，J＝7.3Hz，2×CH3)，1.52(s，6H，3×CH2)，1.56-1.62(q，2H，CH2)，1.82-1.83(m，1H，CH)，2.15-2.16(m，4H，2×CH2)，3.16-3.17(m，2H，CH2)，3.31(s，2H，CH2)，3.27(s，4H，2×CH2)，4.08-4.09(s，2H，CH2)，4.26(s，2H，CH2)，5.31(s，2H，CH2)，5.49(s，2H，CH2)，7.03(s，1H，CH)，7.66-7.69(dd，1H，J＝2.3，6.9Hz，ArH)，7.90-7.91(d，1H，J＝2.3Hz，CH)，8.15-8.17(d，1H，J＝9.1Hz，ArH)，8.66(s，1H，ArH).MS m/z(M++H)：629.9Anal.Calcd for(C35H40N4O7·2H2O：C，63.24；H，6.67；N，8.43.Found：C，63.44；H，6.43；N，8.65。目标产物的分子结构式如下：
实施例6制备20-0-异丁酰基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱(PP-HCPT-IBUA)
50mL圆底三口烧瓶中加入100mg10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱，充分超声溶解于20mL四氢呋喃，加入0.1mL异丁酸酐，12mg DMAP，在氮气保护，室温25℃和磁力搅拌条件下反应24小时。旋蒸反应液至少量且澄清时候，上样用硅胶柱层析分离纯化，始终以CHCl3/CH3OH＝20/1的展开比列为洗脱剂进行洗脱，将目标产物组分溶液收集并旋蒸至固体，用无水乙醚洗涤后，称量，得纯品50mg，收率44％，mp183.7-185.0℃。1HNMR(DMSO-d6)：0.91-0.95(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)，1.05-1.07(d，2H，J＝7Hz，CH2)，1.15-1.18(dd，6H，J＝2.1，4.9Hz，2×CH3)，1.51(s，6H，3×CH2)，1.79-1.82(q，1H，CH)，2.08-2.19(m，4H，2×CH2)，2.73-2.80(m，1H，CH)，3.16-3.17(m，4H，2×CH2)，4.06-4.13(m，2H，CH2)，4.24-4.27(m，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.44-5.49(dd，2H，J＝2，16.9Hz，CH2)，7.01(s，H，CH)，7.65-7.68(dd，1H，J＝2.6，6.6Hz，ArH)，7.90-7.91(d，1H，J2.6Hz，CH)，8.14-8.17(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，8.66(s，1H，ArH).MS m/z(M++H)：63.0.1Anal.Calcd for(C35H40N4O7·2H2O)：C，63.24；H，6.67；N，8.43.Found：C，63.53；H，6.81；N，8.12。目标产物的分子结构式如下：
实施例7制备20-0-(4-溴苯氧乙酰基)-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱(PP-HCPT-CPA)
50mL圆底三口烧瓶中加入120mg10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱，充分超声溶解于30mL四氢呋喃，加入120mg对溴苯氧乙酸，EDCI240mg，DMAP20mg，在氮气保护室温25℃和磁力搅拌条件下反应24小时。旋蒸反应液至少量且澄清时候，上样用硅胶柱层析分离纯化，始终以CHCl3/CH3OH＝20/1的展开比列为洗脱剂进行洗脱，将目标产物组分溶液收集并旋蒸至固体，用无水乙醚洗涤后，称量得纯品55mg，收率40％，mp196.4-197.8℃。1HNMR(DMSO-d6)：0.92-0.95(t，3H，J＝4Hz，CH3)，1.06-1.10(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，1.64(s，6H，3×CH2)，1.95(s，4H，2×CH2)，2.11-2.19(m，1H，CH)，3.13-3.19(m，4H，2×CH2)，4.11-4.15(m，2H，CH2)，4.31-4.37(m，2H，CH2)，5.04-5.08(m，2H，CH2)，5.27-5.32(d，2H，J＝3.2Hz，CH2)，5.51-5.52(d，2H，J＝3.2Hz，CH2)，6.85-6.87(q，2H，ArH)，6.97-6.99(q，2H，ArH)，7.21(s，1H，ArH)，7.71-7.74(dd，1H，J＝2.8，6.4Hz，ArH)，7.93-7.94(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，8.68(s，1H，ArH).MS m/z(M++H)：773.5Anal.Calcd for(C39H39N4O8·H2O)：C，59.32；H，5.23；N，7.09.Found：C，59.14；H，5.06；N，7.31。目标产物的分子结构式如下：
实施例8制备20-0-(N-特丁氧羰基甘氨酰基)-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱(PP-HCPT-GL-BOC)
25ml圆底三口烧瓶中加入53mg N-特丁氧羰基甘氨酸，0.13ml氯甲酸乙酯，0.25ml三乙胺，10ml四氢呋喃，氮气保护，在室温25℃和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入50mg10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱，10mg DMAP，反应24小时，将反应液旋蒸至固体，溶解后以硅胶柱层析，CHCl3/CH3OH＝10:1的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品15mg，收率23％。1HNMR(MeOD)：1.01-1.03(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)，1.41-1.44(m，2H，CH2)，1.44-1.52(m，9H，3×CH3)，1.68-1.69(m，6H，3×CH2)，1.95-1.98(m，4H，2×CH2)，4.24-4.46(m，4H，2×CH2)，5.27-5.39(m，2H，CH2)，5.54-5.59(m，2H，CH2)，7.04(s，1H，ArH)，7.60-7.63(m，2H，ArH)，7.75-7.76(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，7.90-7.91(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，8.12-8.14(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，8.50-8.53(d，1H，J＝13.3Hz，ArH).MS m/z(M++H)：716.5.Anal.Calcd for(C38H45N4O9·2H2O)：C，60.71；H，6.57；N，9.32.Found：C，60.35；H，6.81；N，9.05。目标产物的分子结构式如下：
实施例9制备20-0-甘氨酰基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱盐酸盐(PP-HCPT-GL·HCl)
100ml圆底烧瓶中加入30ml乙酸乙酯，20mg20-0-(N-特丁氧羰基甘氨酰基)-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱，磁力搅拌使其充分溶解。用NaCl固体和浓H2SO4制备出无水HCl，通入圆底烧瓶中，即析出红色晶体，迅速抽滤，所得晶体置于真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品13mg，收率71％。1HNMR(MeOD)：1.01-1.02(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，1.21-1.22(m，1H，CH)，1.87-1.92(m，6H，3×CH2)，1.96-1.99(m，2H，CH2)，2.00-2.02(s，2H，NH2)，3.10-3.12(m，4H，2×CH2)，3.26-3.31(m，4H，2×CH2)，3.31-3.51(m，2H，CH2)，4.15-4.31(m，4H，2×CH2)，5.25-5.30(m，2H，CH2)，5.52-5.56(m，2H，CH2)，6.99-7.00(d，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.74-7.79(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，7.63-7.65(m，2H，ArH)，8.11-8.14(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，8.57-8.63(d，1H，J＝20.7Hz，ArH).MS m/z(M++H)：616.5.Anal.Calcd for(C33H39N5O7·3H2O·HCl)：C，56.13；H，6.28；N，9.92.Found：C，56.46；H，6.19；N，9.57。目标产物的分子结构式如下：
实施例10实施例制备得到的本发明喜树碱衍生物的体外抗肿瘤活性试验
MTT法测定：收集生长良好的白血病L1210肿瘤细胞，用含10％小牛血清的PRMI1640培养基配制成55×104/ml细胞悬液，于96孔培养板内接种，每孔90μl(含50000个肿瘤细胞)，置于37℃，5％CO2温箱内培养24小时后加入药物。置37℃，5％CO2温箱内培养48小时。加MTT溶液(5mg/ml)20μL/孔，混匀后37℃，5％CO2条件下孵育4小时。每孔再加入DMSO150μl，溶解颗粒，用酶标仪在检测波长630nm，参考波长570nm下测定光吸收值(OD值)，计算出化合物对细胞的抑制率。
本发明衍生物对L1210白血病细胞的抗肿瘤活性结果见表1.
表1
由表1可以看出，所有的化合物对L1210细胞都有抑制作用。所有HCPT衍生物的体外抗肿瘤活性均低于HCPT，证实了这些化合物是前体药物，需要在体内代谢，才能形成抗肿瘤活性更高的HCPT。
实施例11实施例制备得到的喜树碱衍生物的体内抗肿瘤活性试验
我们对新化合物进行了体内抗肿瘤活性研究，选用C57BL小鼠，L1210白血病模型。实验采用HCPT为阳性对照药，并设阴性对照组。将试验的C57雄性小鼠，18-22克，分组，每组6个。小鼠腹腔注射L1210肿瘤细胞，105个细胞/小鼠，每只小鼠注射0.1ml。0天注射白血病L1210肿瘤细胞，1天给药，一次给药。记录小鼠每日体重及死亡情况。药物抗肿瘤活性通过比较给药组的平均存活时间(T)和阴性对照组(C)的平均存活时间来体现，寿命延长率(％ILS)的计算方法为％ILS＝(T/C—1)×100。药物毒性通过体重变化率来体现，体重变化率是根据0天以后称量体重最低一天的体重，减去0天体重，相比于0天体重的变化率。本发明衍生物对L1210白血病细胞的体内抗肿瘤活性结果见表2和3.
表2.
从表2可以看出，PP-HCPT-PA的体内抗肿瘤活性高于HCPT，PP-HCPT-PA的最佳剂量组(100mg/kg)寿命延长率为129％，而HCPT的最佳剂量组(15mg/kg)寿命延长率为71％(文献值为77％)；毒性低于HCPT，PP-HCPT-PA在200mg/kg的剂量时体重只减轻了13％，而HCPT的在15mg/kg的剂量时体重却下降了14％，PP-HCPT-PA的这个剂量是HCPT剂量的8倍(摩尔比)，证实结构修饰降低了药物的毒性。表3是体内抗L1210白血病的活性结果。
表3
从表3可以看出，在相同摩尔剂量下，PP-HCPT-PA的体内抗肿瘤活性高于PP-HCPT(PP-HCPT-PA小鼠组在100mg/kg的给药剂量下生命延长率为114％，而相同摩尔给药剂量(91mg/kg)的PP-HCPT小鼠组的生命延长率为79％)；而毒性低于PP-HCPT(该剂量下PP-HCPT-PA组的体重减轻率为-4％，而PP-HCPT组的剂量为-3％)。证实了20位羟基以丙酸酯化提高了活性，降低了毒性。
Claims (5)
1.一种双酯化喜树碱衍生物，其特征在于具有如下通式I的结构：
其中，R1为[(4-硝基)-苯氧基]羰基或[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基；所述R2为碳1-10的烷基、-CH2OPhBr、-CH2NH2。
2.权利要求1所述双酯化喜树碱衍生物的制备方法，其特征在于
——羟基喜树碱的10位羟基酰化得到[(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜树碱衍生物；
——[(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜树碱衍生物与4-哌啶基哌啶反应得到[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基取代的喜树碱衍生物；
——[(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜树碱衍生物20位羟基经过酰化反应得到所述的10、20位双酯化的喜树碱衍生物；
——[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基的喜树碱衍生物20位羟基经过酰化反应得到所述的10、20位双酯化的喜树碱衍生物。
3.权利要求1所述的双酯化喜树碱衍生物在制备治疗癌症药物中的应用。
4.权利要求1所述的双酯化喜树碱衍生物的盐在制备治疗癌症药物中的应用。
5.权利要求1所述的双酯化喜树碱衍生物的组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110615 Termination date: 20130902 |