TWI402270B - 作為化學輻射敏感劑之喜樹鹼衍生物 - Google Patents

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Description

作為化學輻射敏感劑之喜樹鹼衍生物
本發明大體上有關使用某種基於喜樹鹼之化合物用於治療各種癌症，尤其是與輻射療法組合。
癌症為美國第二大死因且每4個美國人死亡中有一位的死亡原因即為癌症。美國癌症協會估算於2003年間有556,000個美國人死於癌症。癌症療法目前基於三種不同治療方案，亦即化學療法、輻射療法及手術。輻射療法經常使用作為手術程序後之輔助或後續治療以移除致癌腫瘤或與化學療法組合。
可將致癌腫瘤中所發現之惡性細胞予以根除的輻射治療方案首先在1800年後期引入，且目前已為了治癒之意圖或為了舒緩而用於一半左右之癌症病患。對大部份局部發展之實體腫瘤而言，輻射療法仍係看護標準之一項成分。對於以侷限性輻射療法治療之許多局部發展之實體腫瘤而言，局部復發性對於達成治癒方面仍係主要之阻礙。此局部復發性直接反映為長期存活的希望渺茫。
輻射療法根除惡性細胞的能力乃主要取決於腫瘤內之分子氧含量，其為涉及介導DNA損傷之強效輻射敏感劑。實體腫瘤之微環境與正常組織相較相對缺氧，且此缺氧症與降低之輻射敏感度有關。近來的臨床前研究數據顯示腫瘤內缺氧，尤其是與酸性微環境有關連者，可能直接或間接造成誘變性。根據患有頭頸或子宮頸癌之病患中治療前腫瘤氧化狀態之預後重要性探究，已證明增加的缺氧症(一般於該等研究中pO2 量低於2.5－10 mm Hg時稱之)與降低的局部腫瘤控制以及較高之疾病率以及降低之總存活率有關。於輻射性腫瘤學設定中之直接對缺氧症之療法包含使用高壓氧、fluosol灌注、吸入carbogen(95% O2 ＋5% CO2 )及親電子性及缺氧細胞感測劑。
在癌症治療上，最為人所充分研究的直接針對缺氧症之策略為使用親電子性敏感劑，其可模擬氧的作用但較慢代謝。過去20年來，輻射療法腫瘤學集團(RTOG)及丹麥頭頸癌症協會(DAHANCA)已廣泛研究硝基咪唑化合物之米舒尼達唑(misonidazole)、尼莫拉唑(nimorazole)及艾塔尼達唑(etanidazole)作為頭頸癌、子宮頸癌及肺癌之輻射療法佐劑(Grigsby et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999；44：513－517；Lee et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989；16：465－470；Lee et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995；32：567－576；Overgaard et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989；16：1069－1072；Overgaard et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989；16：1065－1068；Overgaard Int J Radiat Biol 1989；56：801－811；Overgaard et al.Radiother Oncol 1998；46：135－146；Wasserman et al.Radiother Oncol 1991；20(suppl 1)：129－135)。大部份該等研究所報導之局部控制及存活結果皆令人失望，但少數近來之研究似乎支持了硝基咪唑化合物與輻射療法之使用。其他癌症治療方案在目前利用藉離子化輻射(例如X－射線)來活化之輻射敏感劑。X－射線活化之輻射敏感劑實例包含(但不限於)下列：美托尼達唑(metronidazole)、去甲基米舒尼達唑、吡莫尼達唑(pimonidazole)、絲裂黴素C、RSU 1069、SR 4233、E09、RB 6145、尼可替納麥(nicotinamide)、5－溴去氧尿苷(BUdR)、5－碘去氧尿苷(IUdR)、溴去氧胞苷、氟去氧尿苷(FUdR)、羥基脲、順氯銨鉑及治療有效類似物及其衍生物。
本身已知具細胞毒性且因此易使用於治療癌症之某些治療性化合物亦具有輻射敏感化活性，因為其可反應於離子化輻射而誘發DNA輻射損傷。迄今為止，將兩種細胞毒性劑(例如某一輻射敏感劑及輻射療法)予以組合並預期能比單獨一種細胞毒性劑獲得超過加成抗腫瘤效果之可能性在癌症療法中極具重要性。具有抗腫瘤活性且亦已知帶有輻射敏感化活性之化合物之實例為順氯銨鉑、葛希塔賓(gemcitabine)、納偉賓(navelbine)、托姆代(tomudex)、尼康納麥(nicotinamide)、帕希塔索(paclitaxel)、多瑟塔索(docetaxel)、希瓦斯達汀(simvastatin)及托泊替康(topotecan)。
吾人現已發現某些喜樹鹼(CPT)衍生物之化學療法活性可藉由附加各種親電子基而增強，從而提供可作為化學輻射敏感劑之單一化合物。本發明化合物與喜樹鹼及托泊替康相比，相當不具毒性。本發明界定一新穎系列之輻射敏感化喜樹鹼衍生物，其可用以治療各種癌症。亦已發現某些已知之CPT衍生物可用於使個體腫瘤細胞對輻射敏感化之方法中，其中該方法包括對個體投與CPT衍生物且接著將個體內之腫瘤細胞暴露於輻射之下。
本發明一目的係提供一種使個體中腫瘤細胞對輻射敏感化之方法，該方法包括a)對有需要之個體投與包括一或多個輻射敏感親電子基之基於喜樹鹼之化合物；及b)使個體中之該腫瘤細胞暴露於單位劑量輻射之下。
本發明另一目的係提供一種使腫瘤細胞對輻射敏感化之方法，該方法包括a)對有需要之人類或動物個體投與具有下式(I)之化合物或其醫藥可接受性鹽；及b)使該個體暴露於單位劑量之離子化輻射之下。較好，步驟a)及b)係依據可有效產生相乘抗贅瘤效果之治療規劃加以施用。
其中W為烷基－C(O)－或R1 Y－L－C(O)－，但條件為當W為烷基－C(O)－時，至少一個R2 、R3 、R4 、R5 或R6 為硝基；L為化學鍵或直鏈伸烷(1－8)基，其視情況經低碳烷基或經取代低碳烷基取代，其中該直鏈伸烷基之一或兩個亞甲基(－CH2 －)單元視情況經O、S或NH置換；Y為＝NO－、－N(H)O－、＝N－、－NR－、O、S或化學鍵；R為H、烷基或經取代烷基；R1 為視情況取代之碳環基、雜環基或稠合2－、3－或4－環雜環基；R2 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧羰基、三低碳烷基矽烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮(quinone)、經取代低碳烷基胺基甲基、低碳烷基羰基胺基、低碳烷基羰氧基甲基、視情況取代之低碳烷基羰氧基甲基、經取代乙烯基、1－羥基－2－硝基乙基、烷氧羰基乙基、胺基羰基、烷基羰基、苯甲醯基甲基、苄基羰氧基甲基、低碳烷基亞胺基甲基或低碳烷氧基甲基；R3 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各獨立為H、1－6個碳之烷基、視情況取代之苯基、羥基低碳烷基、胺基低碳烷基、或單－或二烷基胺基低碳烷基，或R7 及R8 與－N－一起代表環狀胺基)、CH2 R9 (其中R9 為低碳烷氧基、氰基、胺基低碳烷氧基、單－或二－低碳烷基胺基低碳烷氧基、低碳烷硫基、胺基低碳烷硫基、或單－或二－低碳烷基胺基低碳烷硫基)、NR1 0 R1 1 (其中R1 0 及R1 1 各獨立為氫、低碳烷基、苯基、羥基低碳烷基或胺基低碳烷基，或R1 0 及R1 1 與－N－一起代表環狀胺基)、三烷基矽烷基、二烷基胺基烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基，或R3 與R4 一起為呋喃、二氫呋喃或1,4－噁嗪－2－酮；且R4 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、胺基低碳烷基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、胺甲醯基氧基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基，或R4 與R3 一起為呋喃、二氫呋喃或1,4－噁嗪－2－酮，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、三烷基矽烷基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基，或R5 與R4 一起為亞甲二氧基；R6 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基；且RQ 為視情況取代之碳環基、雜環基或稠合2－、3－或4－環雜環基。
本發明另一目的係提供下式(II)之化合物： 其中X為O、S、－NR－或共價鍵；Y為＝NO－、－N(H)O－、＝N－、－NR－、O、S或共價鍵；T獨立為CRR'；R及R'各獨立選自氫、烷基1 － 4 及經取代之烷基1 － 4 ；n為0至8之整數；R1 為視情況取代之碳環基、雜環基或稠合2－、3－或4－環雜環基；但條件為當X為化學鍵，則Y為＝NO－、－N(H)O－、＝N－或S；R2 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧羰基、三低碳烷基矽烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、低碳烷基羰基胺基、低碳烷基羰氧基甲基、視情況取代之低碳烷基羰氧基甲基、經取代乙烯基、1－羥基－2－硝基乙基、烷氧羰基乙基、胺基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基甲基、苯甲醯基甲基、苄基羰氧基甲基、低碳烷基亞胺基甲基或低碳烷氧基甲基；R3 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各獨立為H、1－6個碳之烷基、視情況取代之苯基、羥基低碳烷基、胺基低碳烷基、或單－或二烷基胺基低碳烷基，或R7 及R8 與－N－一起代表環狀胺基)、CH2 R9 (其中R9 為低碳烷氧基、CN、胺基低碳烷氧基、單－或二－低碳烷基胺基低碳烷氧基、低碳烷硫基、胺基低碳烷硫基、或單－或二－低碳烷基胺基低碳烷硫基)、NR1 0 R1 1 (其中R1 0 及R1 1 各獨立為氫、低碳烷基、苯基、羥基低碳烷基或胺基低碳烷基，或R1 0 及R1 1 與－N－一起代表環狀胺基)、三烷基矽烷基、二烷基胺基烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基，或R3 與R4 一起為呋喃、二氫呋喃或1,4－噁嗪－2－酮；R4 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、胺基低碳烷基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、胺甲醯基氧基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基，或R4 與R3 一起為呋喃、二氫呋喃或1,4－噁嗪－2－酮，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基；R6 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、三烷基矽烷基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基；L為化學鍵或直鏈伸烷(1－8)基，其視情況經低碳烷基或經取代低碳烷基取代，其中該直鏈伸烷基之一或兩個亞甲基(－CH2 －)單元視情況經O、S或NH置換；且RQ 為視情況取代之碳環基、雜環基或稠合2－、3－或4－環雜環基。
本發明另一目的提供一種醫藥組合物，包括前述定義之式(I)或(II)之化合物以及醫藥可接受性賦型劑。本發明又提供一種對具有腫瘤之個體治療癌症病症之方法，包括對人類或動物個體投與該組合物。較佳具體例中，此方法進一步包括使個體中之腫瘤暴露於單位劑量輻射之下。
本發明另一目的係提供一種治療贅瘤之方法，包括：a)對有需要之人類或動物個體投與具有上述定義之式(I)之化合物或其醫藥可接受性鹽；及b)使該個體暴露於單位劑量之離子化輻射之下。
本發明其他目的對熟知本技藝者藉由參閱後續之說明書將變得顯而易見。
 1.概述
本發明有數個方面。其一係基於下列之發現：對哺乳類個體投與某些基於喜樹鹼之已知化合物並組合以輻射療法(亦即，以輻射活性物質或自個體外來來源輻射而治療腫瘤)，則此等化合物可治療該個體之贅瘤。另一個方面係基於下列之發現：基於喜樹鹼之化合物可藉由在喜樹鹼結構周圍設置至少一個親電子基而改質，以便增進其與輻射療法組合之價值。本發明之又另一方面係基於下列之發現：某些新穎化合物可單獨投與或與輻射療法組合而用於治療癌症。此等發現導致本發明後述之各方面。
2.定義
名詞"輻射敏感劑"代表可增進腫瘤細胞對離子化輻射的敏感度並因而改善腫瘤細胞因暴露至此輻射而被破壞的機會之化合物或藥物。
名詞"離子化輻射"為習知適用於癌症處置的治療領域者，且包含具有足夠使化學鍵離子化之能量之光子，例如來自輻射活性核之α、β及γ射線(亦稱為阿法、貝他及加瑪射線)以及x－射線。該輻射可為高－LET(線性能量轉移)或低－LET。LET為每單位長度距離所轉移之能量。高LET可謂密集離子化輻射且低LET可謂稀疏離子化輻射。高－LET代表性實例為中子及α粒子。低－LET代表性實例為x－射線及γ射線。包含x－射線及γ射線之低LET輻射最普遍使用於癌症病患的輻射療法。該輻射可用於外部輻射療法，其一般主要對門診病人施用；或可用於內部輻射療法，其在位於極接近於或在腫瘤內部使用該輻射。在內部輻射療法之例中，輻射源一般密封於小固定器中稱為植入物。植入物可為薄金屬線狀、稱為導管之塑膠管、肋條、膠囊或晶種狀。植入物直接置入體內。內部輻射療法可能需要住院。該離子化輻射源係以單位輻射劑量提供且較好為x－射線管，因為其提供許多優點，例如該輻射源可易於開及關而可便利調整劑量、最少的丟棄問題等。輻射單位劑量一般以戈雷(gray)(Gy)計測。離子化輻射源亦可包括輻射同位素如故體輻射同位素源(如金屬線、條片、粒片、種晶、珠粒等)或液體輻射同位素填充之氣球。後者之例中，氣球已被特異架構成避免輻射同位素材料自該氣球滲漏至體腔或血流內。更進而，該離子化源可包括在導管體中之容器用以接收輻射同位素材料例如粒片或液體。可選擇該輻射同位素材料以發射α、β及γ射線。一般，α及β射線由於快速被周圍組織吸收且實質上不會穿透被治療體腔壁以外因而較佳。據此，鄰近該治療區域之心臟及其他器官之偶發照射可被實質上消除。所提供之單位總數將為對熟習使用離子化輻射治療之該項技藝者決定為治療有效之量。此量將隨待治療之個體及惡性細胞或贅瘤而異。該量可變但病患可在數週接受約30－75戈雷的劑量。
名詞"抗贅瘤效果"代表抑制或阻礙惡性細胞生長，或在個體患有惡性腫瘤之病例中，可降低腫瘤生長率、減少腫瘤體積或整個消除腫瘤。
名詞"親電子性"代表基團所具有之對電子之引力，其可引起親合性基團進入化學物中並與一或多個電子組合保持在化學物中。典型上親電子基團為化學性可還原(即為氧化基)。代表性親電子基團在本文提出。
本文所用之"相乘性"意指對個體以(i)輻射感測劑組合有(ii)離子化輻射而治療贅瘤所引起的治療結果，優於藉由單獨(i)的結果與單獨(ii)的結果相加所得者。此改良可能為較佳之抗贅瘤效果或其他有益結果。
名詞"CPT"為喜樹鹼的簡寫，亦稱為(S)－4－乙基－4－羥基－1H－吡喃并[3',4'：6,7]吲哚嗪并[1,2－b]喹啉－3,14(4H,12H)－二酮。此化合物已可獲自許多來源例如聖路易Mo之Sigma化學公司。喜樹鹼之化學結構及其編號系統如下：
上述結構中及本申請案其餘部份中，楔形鍵(例如顯示羥基附接在C20的鍵)顯示其附接至對掌性碳且自平面穿出。類似地，虛線表示其附接至對掌性碳且進入該平面內。該化合物在20－位置具有羥基，其經酯化製得本發明化合物。
名詞"烷基"代表具有所示碳原子數之單價、飽和脂族烴基。例如，"C1－6烷基"或"1－6個碳之烷基"或"Alk 1－6"將代表結構中含1至6個碳之任何烷基。"C1－20烷基"代表含1至20個碳之任何烷基。烷基可為直鏈(即直線)或分支鏈。低碳烷基代表1－6個碳之烷基。低碳烷基代表性實例包含甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、異戊基、戊基、第二丁基、第三丁基、第三戊基等。高碳烷基代表7個碳及以上之烷基。該等包含正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基等，以及其支鏈變體。該基可在不會明顯干擾落入本發明範圍之化合物製備且不會明顯降低該化合物效力之位置上視情況經取代基取代。該烷基視情況經一至五個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基。
名詞"伸烷基"代表較好含1至8個碳原子之二價脂族烴基，其為直鏈(直線)或分支。此名詞舉例為直鏈基如亞甲基(－CH2 －)、伸乙基(－CH2 CH2 －)、正伸丙基(－CH2 CH2 CH2 －)及分支基如異伸丙基(－CH2 CH(CH3 )－)或(－CH(CH3 )CH2 －)等。
名詞"烷氧基"代表式RO－之單價基，其中R為上述定義之烷基。低碳烷氧基代表1－6個碳原子之烷氧基，而高碳烷氧基為含7個或更多碳原子之烷氧基。代表性低碳烷氧基包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、異戊氧基、戊氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、第三戊氧基等。高碳烷氧基包含相當於前述高碳烷基之該等烷氧基。該基可在不會明顯干擾落入本發明範圍之化合物製備且不會明顯降低該化合物效力之位置上視情況經取代基取代。該烷氧基視情況經一至五個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基。
名詞"環烷基"代表含3個或更多個碳形成該環之單價、脂環族、飽和烴基。雖然已知之環烷基化合物可具有達30個或更多的碳原子，但通常在環中將具有3至7個碳。後者包含例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。該基可在不會明顯干擾落入本發明範圍之化合物製備且不會明顯降低該化合物效力之位置上視情況經取代基取代。該環烷基視情況經一至五個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基。
名詞"羥基羰基"為具有式－C(O)OH之單價基。
名詞"低碳烷氧基羰基"為具有式－C(O)OAlk之單價基，其中Alk為低碳烷基。
名詞"低碳烷氧基羰氧基"為具有式－OC(O)OAlk之單價基，其中Alk為低碳烷基。
名詞"糖"代表自單糖、雙糖、寡糖或多糖之任何羥基移除氫原子所形成之單價基。為雙糖、寡糖或多糖之一部份之單糖單元可為5員環狀形式(呋喃糖)或6－員環狀形式(吡喃糖)存在之D或L異構物。單糖之代表性實例包含葡萄糖、果糖、甘露糖及半乳糖。雙糖代表性實例包含乳糖、麥芽糖及蔗糖。寡糖可含3－20個單糖單元鍵連在一起，更好3－15個單糖單元鍵連在一起。寡糖代表性實例包含麥牙四糖及環糊精。多糖之代表性實例包含澱粉酶、澱粉、及纖維素。
名詞"磷糖"代表自單糖或磷酸之一的羥基移除氫所形成之單價基，其中該單糖經由酯鍵連基鍵連至磷酸。該單糖可為5員環狀形式(呋喃糖)或6－員環狀形式(吡喃糖)存在之D或L異構物。單糖代表性實例如前述。
名詞"低碳烷基羰氧基"為具有式－OC(O)Alk之單價基，其中Alk為低碳烷基。
名詞"低碳烷基羰基胺基"為具有式－NHC(O)Alk之單價基，其中Alk為低碳烷基。
名詞"經取代低碳烷基胺基甲基"為具有式－CH2 NHAlk之單價基，其中Alk為低碳烷基。經取代低碳烷基胺基甲基之代表性實例包含(參(羥基甲基)甲基胺基)甲基、(雙(羥基甲基)甲基胺基)甲基及(2－羥基乙基胺基)甲基。
"鹵基"取代基為選自氯、溴、碘及氟之單價鹵素基。"鹵化"化合物為經一或多鹵基取代基取代者，以氯為較佳。
"1－萘基"或"2－萘基"分別為自萘結構之1－或2－位置移除氫所形成之基。其視情況經一至四個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化低碳烷基、甲醯基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基。
"苯基"為自苯環移除氫所形成之基。該苯基視情況經一至五個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羰基、羥基羰基、低羰烷基羰氧基、苄氧基、視情況取代之哌啶基、低碳烷氧基羰基及低碳烷基羰基胺基。
"環狀胺基"為具有不超過一個額外雜原子如氮、氧或硫之飽和5－、6－或7－員環狀胺環之單價基。代表性實例包含1－吡咯啶基、1－哌啶基、嗎啉基、哌嗪基等。該等可為經取代或未經取代。若經取代，通常其具有不超過2個之選自下列之取代基：低碳烷基、低碳環烷基、羥基低碳烷基、苯基(經取代或未經取代)、苄基(經取代或未經取代)、胺基羰基甲基、低碳烷基胺基羰基甲基、胺基、單－或二－低碳烷基胺基或環狀胺基。
"單價基"代表經由單鍵附接該基。
"二價基"代表經由雙鍵附接該基。
"雜原子"代表氮、氧、硫或氮或硫之任何氧化形式。
"氰基"代表單價－CN基。
"硝基"代表單價－NO2 基。
"胺基"代表單價－NH2 基。
"甲醯基"代表單價－CHO基。
"三－低碳烷基矽烷基"代表經三個低碳烷基取代之單價矽烷基，其中該低碳烷基可相同或不同。
"低碳烷基羰氧基甲基"代表單價－CH2 C(O)(低碳烷基)。
"經取代乙烯基"代表經取代之－CH＝CH2 基，其中一或多個CH基經一至三個獨立選自下列之取代基置換：烷基、鹵基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基。
"羥基"代表單價OH基。
"碳環基"代表3－18員環單價或二價基，其中所有環原子為碳且可為完全飽和、部份飽和或不飽和(即性質為芳族)。該碳環基經由單鍵或雙鍵通過飽和、部份飽和或不飽和環而鍵結。碳環基可為稠合之含2、3或4個環，其中該稠合環獨立為飽和、部份飽和或不飽和。碳環基實例包含苯基、萘基、芴基及四氫蒽基。該基可在不會明顯干擾落入本發明範圍之化合物製備且不會明顯降低該化合物效力之位置上視情況經取代基取代。該基視情況經一至五個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基胺基、糖及磷糖。
"胺基甲醯基氧基"代表式R1 3 R1 4 NC(O)O－之單價基(即胺基羰氧基)，其中R1 3 及R1 4 與氮原子一起為環狀胺基，或R1 3 及R1 4 各獨立為氫、低碳烷基、羥基低碳烷基、胺基低碳烷基、低碳環烷基、苯基(經取代或未經取代)或苄基(經取代或未經取代)。實例包含胺基羰氧基、甲胺基羰氧基、二甲基胺基羰氧基、[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基、1－嗎啉基羰氧基、1－吡咯啶基、1－哌嗪羰氧基、及其他熟知本技藝已理解者或本文所列者。
"雜環基"為環中含有至少一個雜原子之3－10員環之單價或二價基且可為完全飽和、部分飽和或不飽和(即性質上為芳族)。該雜環係通過碳原子或雜原子經由單鍵或雙鍵鍵結。雜環中之雜原子如N可視情況存在為N－氧化物或S可存在為亞碸或碸。
"5－員雜環狀環"為環中含有至少一個雜原子之5－員環之單價或二價基且可為完全飽和、部分飽和或不飽和(即性質上為芳族)。通常該雜環將含有不超過兩個雜原子。該雜環係通過碳原子或雜原子經由單鍵或雙鍵鍵結。僅含一個雜原子之不飽和5－員雜環代表實例包含2－或3－吡咯基、2－或3－呋喃基、及2－或3－噻吩基。對應之部分飽和或完全飽和之基包含3－吡咯啉－2－基、2－或3－吡咯啶基、2－或3－四氫呋喃基、及2－或3－四氫噻吩基。具有兩個雜原子之代表性不飽和5－員雜環基包含咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基等。亦包含對應之完全飽和及完全飽和之基。該基可在不會明顯干擾落入本發明範圍之化合物製備且不會明顯降低該化合物效力之位置上視情況經取代基取代。該環視情況經一或兩個選自下列所組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基胺基、糖及磷糖。
"6－員雜環狀環"為環中含有至少一個雜原子之6－員環之單價或二價基且可為完全飽和、部分飽和或不飽和(即性質上為芳族)。通常該雜環將含有不超過兩個雜原子。該雜環係通過碳原子或雜原子經由單鍵或雙鍵鍵結。僅含一個雜原子之不飽和6－員雜環代表實例包含2－、3－或4－吡啶基、2H－吡喃基及4H－吡喃基。對應之部分飽和或完全飽和基包含2－、3－或4－哌啶基、2－、3－或4－四氫吡喃基等。含兩個雜原子之代表性不飽和6－員雜環基包含3－或4－嗒嗪基、2－、4－或5－嘧啶基、2－吡嗪基等。對應之完全飽和及部分飽和基亦包含例如2－哌嗪。該基可在不會明顯干擾落入本發明範圍之化合物製備且不會明顯降低該化合物效力之位置上視情況經取代基取代。該環視情況經一或兩個獨立選自下列所組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基胺基、糖及磷糖。
"稠合2－、3－或4－環雜環基"為其中相鄰環共用一對原子(通常為碳原子)之多核之單價或二價基。至少一個環可為雜環，其可具有非碳原子如氮、氧或硫。該環系統可含9至18個原子。該雜環係通過環之一的碳原子或雜原子經由單鍵或雙鍵鍵結。2－環雜環系統一般具有包含於環中之9或10個原子。此2－環系統實例包含喹啉、異喹啉、嘌呤、吲哚啉、4H－喹啉嗪、3H－吡咯嗪、香豆滿、香豆素、異香豆素、4－甲基香豆素、3－氯－H－甲基香豆素、色滿酮、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚等。3－環系統一般具有包含於環中之12至14個原子。此3－環系統實例包含咔唑、二苯并吡啶等。4－環稠合系統一般具有包含於環中之16至18個原子。此4－環系統實例包含異副嗎啡(isothebaine)等。該基可在不會明顯干擾落入本發明範圍之化合物製備且不會明顯降低該化合物效力之位置上視情況經取代基取代。該基視情況經一至五個獨立選自下列所組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基胺基、糖及磷糖。
其他化學名詞為熟知本技藝者自標準參考書及字典的基準所能理解的既有標準意義，首先描述該取代基的末端部分，接著描述相鄰官能基並朝附接點依序描述。因此，例如，"胺基羰基"代表－C(O)NH2 基，"低碳烷氧基甲基"代表－CH2 (低碳烷氧基)，"胺基低碳烷氧基"代表－(低碳烷氧基)胺基等。
3.本發明之治療方法 a.所治療癌症種類
本發明有關癌症的治療。更詳言之，本發明有關對具有贅瘤之個體尤其是哺乳類如人類的治療，係對該個體投與治療有效量之式(II)之新穎化合物，投與期間為足以產生抗贅瘤結果之時間。該治療可視情況包含將離子化輻射引導至該贅瘤之步驟。該贅瘤之治療亦可藉由投與本文所述之CPT－為主之化合物且使該贅瘤暴露至有效量之離子化輻射(即至少一單位劑量)。
名詞癌症係在最廣的一般定義內考量，如惡性贅瘤；組織異常塊體，其生長超過且與正常組織無法協調且在引起該改變的刺激停滯後仍以相同過度方式持續。此外，該異常塊體為毫無目的地掠食該宿主且實際上獨立者。癌症亦可被認為惡性腫瘤。贅瘤的進一步討論見於"Robbins Pathologic Basis of Disease"，第六版，由R.S.Cotran,V.Kumar及T.Collins編輯，第8章(W.B.Saunders公司)。得自第8章的資訊併入本文供參考。下表1提供可藉投與本發明化合物而治療的嚴正種類實例，即惡性腫瘤或贅瘤。
b.單獨以藥物治療
本發明之新穎化合物可用於治療贅瘤，如白血病及實心腫瘤如結腸、結直腸、卵巢、乳腺、前列腺、肺、腎臟以及黑色素瘤腫瘤。採用的劑量範圍將視投藥路徑及欲治療病患的年齡、重量及病況而異。該化合物可藉例如非經腸道路徑例如藉肌肉內、靜脈內或藉丸劑灌注而投藥。
本文所用之病患或個體為患有腫瘤或其他疾病之脊椎動物。較好該個體為溫血動物，特別是哺乳類，其包含人類及非人類哺乳類兩者。非人類哺乳類實例包含(但不限於)農場動物如牛、羊、豬、山羊、馬及駱馬，及寵物如狗及貓。更好，該個體為人類。該化合物為本文所示之式II且更詳述描述如後。就本發明此方面而言，對需要的個體投與治療有效量之該化合物一段足以獲得抗贅瘤效果之時期。
就哺乳類包含人類而言，該有效量可基於身體表面積而投藥。劑量相互關連係對各種大小及物種之動物而異，且對人類而言(基於mg/m2 體表面)係由E.J.Freireich et al.,Cancer Chemother.Rep.,50(4)：219(1966)所描述。身體表面積可自個體身高及體重大略測定(例如參見Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,N.Y.pp.537－538(1970))。適宜劑量範圍係每m2 身體表面積自1至1000 mg之本發明化合物，例如自50至500 mg/m2 。
c.以藥物及輻射療法治療
本發明另一目的係提供一種對個體治療贅瘤之方法，該方法包括a)對個體投與本文定義之式(I)化合物，及b)使該個體的贅瘤暴露至離子化輻射之下。該化合物一般與醫藥可接受性賦型劑組合依據治療療程投藥。
本文所用之"治療療程"代表其中該個體被投與喜樹鹼為主之化合物並暴露至單位劑量的離子化輻射之下的量、等級及時點。該藥物投藥及輻射暴露未必依序進行。輻射暴露可在單一劑或多劑基於喜樹鹼之化合物之後進行，以獲得最佳結果。就所有投藥路徑而言，投藥劑量以及暴露至輻射之確實時點可加以變化以達到最佳結果。通常，若使用Intralipid 20作為CPT衍生物之載劑，則到達病患之CPT衍生物的確實劑量將較少。此係由於CPT衍生物在針筒、針頭及製劑容器壁上有些許損失，此對Intralipid 20懸浮液為普遍性。當使用載劑例如棉子油時，上述的此損失較不常見，因CPT衍生物不會附著太多至針筒等之表面。熟知本技藝者將可鑒於藥物在針筒壁上的此種損失等而例行地改變該量。
本發明所提供之方法的另一重要特徵係有關依據本文技術投藥的CPT眼生物的相對低總體毒性。總體毒性可使用各種標準判定。例如於個體體重減輕為最初所記錄體重(治療前)之10%以上被視為有毒性的一徵兆。此外，個體喪失總體能動性及活動性以及下痢或膀胱炎徵兆亦被說明為毒性的證明。
本發明另一目的係對溫血動物治療癌症之方法，該方法包括投與治療有效量之本文定義之本發明化合物。可用於本發明之化合物係對需要的適當個體以醫藥可接受的投藥路徑如口服、非經腸道(如肌肉內、靜脈內、皮下、腹膜內)、經皮、經直腸、藉由吸入等，投與治療有效劑量之該等化合物。
本發明另一目的係本文定義之基於喜樹鹼之化合物用於製備供與輻射療法一起治療個體贅瘤之醫藥的用途。
d.感測細胞
本發明一目的係使腫瘤細胞對輻射敏感之方法，該方法包括：a)對需要的人類或動物投與包括含有一或多個輻射敏感化親電子基之喜樹鹼衍生物之化合物；及b)使該個體暴露至單位劑量輻射之下。有些具體例中，步驟a)及b)可依據可有效產生相乘抗贅瘤效果之治療療程施用。較好至少一個輻射感測基為硝基取代之碳環基或硝基取代之雜環芳族基，其附接至CPT之C5、C7、C9、C10、C11、C12或C20位置。本發明之輻射敏感化合物係藉由將該"親電子基"鍵連至該喜樹鹼衍生物核心的C5、C7、C9、C10、C11、C12或C20碳上而製備。喜樹鹼與"親電子基"間的鍵連基長度及性質可經改變。有些具體例中，該碳環或雜環基為芳族且較好在C7、C9、C10、C11、C12或C20位置。有些較佳具體例中，該碳環或雜環基為(＋)或(－)－2－(2,4,5,7－四硝基－9－亞芴基胺基氧基)－丙酸(TAPA)或2－(2,4,5,7－四硝基－9－亞芴基胺基氧基)－乙酸。
輻射敏感劑定義為能增加癌細胞對離子化輻射的毒性效果之敏感性。雖然未受任何特定理論限制，但已提示輻射敏感劑作用模式之數種機制。缺氧細胞輻射敏感劑(如2－硝基咪唑化合物及苯并三嗪二氧化物化合物)促進缺氧組織之再氧化及/或催化有害氧游離基之產生。非缺氧細胞輻射敏感劑(如鹵化嘧啶)可能為DNA鹼基之類似物且優勢地併入癌細胞之DNA中且因此促進DNA分子之輻射離子誘發之破裂及/或避免正常DNA修復機制。各種其他潛在作用機制已在治療疾病中對輻射敏感劑予以假定。輻射敏感記之討論見於Rowinsky－EK,Oncology－Huntingt.,October 1999；13(10 Suppl 5)：61－70；Chen－A Y et al.,Oncology－Huntingt.October 1999；13(10 Suppl 5)：39－46；Choy－H,Oncology－Huntingt.October 1999；13(10 Suppl 5)：23－38；及Herscher－L L et al,Oncology－Huntingt.October 1999；13(10 Suppl 5)：11－22。
亦提供一種於溫血動物中殺死腫瘤細胞之方法，其包含下列步驟：對該溫血動物投與有效使腫瘤細胞輻射敏感之量之上述醫藥組合物，接著在足以增強該腫瘤細胞的輻射敏感作用之時間間隔後，以有效殺死腫瘤細胞之輻射劑量照射該腫瘤細胞。
對該腫瘤細胞投與輻射敏感組合物且經過足以增強該腫瘤細胞的輻射敏感作用之時間間隔後，以有效破壞該腫瘤細胞之輻射劑量照射該腫瘤細胞。通常，該病患將接受總輻射劑量約60製76Gy歷時7至8週，在投與該輻射敏感劑約1至4小時內，對個別個體給予輻射劑量。輻射敏感化治療及照射之此順序若需要時可重複至減緩(且最好，減少或消除)該惡質病的擴展。
本發明另一目的係提供一種使腫瘤細胞對輻射感測之方法，該方法包括：a)對需要的人類或動物個體投與下式(I)之化合物或其醫藥可接受性鹽，及b)使該個體暴露至單位劑量之離子化輻射之下。其他目的中，本發明提供一種方法，其中步驟a)及b)施加至有效產生相乘抗贅瘤效果之治療療程。
其中W為烷基－C(O)－或R1 Y－L－C(O)－，但條件為當W為烷基－C(O)－時，至少一個R2 、R3 、R4 、R5 或R6 為硝基；L為化學鍵或直鏈伸烷(1－8)基，其視情況經低碳烷基或經取代低碳烷基取代，其中該直鏈伸烷基之一或兩個亞甲基(－CH2 －)單元視情況經O、S或NH置换；Y為＝NO－、－N(H)O－、＝N－、－NR－、O、S或化學鍵；R為H、烷基或經取代烷基；R1 為視情況取代之碳環基、雜環基或稠合2－、3－或4－環雜環基；R2 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧羰基、三低碳烷基矽烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、低碳烷基羰基胺基、低碳烷基羰氧基甲基、視情況取代之低碳烷基羰氧基甲基、經取代乙烯基、1－羥基－2－硝基乙基、烷氧羰基乙基、胺基羰基、烷基羰基、苯甲醯基甲基、苄基羰氧基甲基、低碳烷基亞胺基甲基或低碳烷氧基甲基；R3 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各獨立為H、1－6個碳之烷基、視情況取代之苯基、羥基低碳烷基、胺基低碳烷基、或單－或二烷基胺基低碳烷基，或R7 及R8 與－N－一起代表環狀胺基)、CH2 R9 (其中R9 為低碳烷氧基、氰基、胺基低碳烷氧基、單－或二－低碳烷基胺基低碳烷氧基、低碳烷硫基、胺基低碳烷硫基、或單－或二－低碳烷基胺基低碳烷硫基)、NR1 0 R1 1 (其中R1 0 及R1 1 各獨立為氫、低碳烷基、苯基、羥基低碳烷基或胺基低碳烷基，或R1 0 及R1 1 與－N－一起代表環狀胺基)、三烷基矽烷基、二烷基胺基烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基，或R3 與R4 一起為呋喃、二氫呋喃或1,4－噁嗪－2－酮；且R4 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、胺基低碳烷基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、胺甲醯基氧基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基，或R4 與R3 一起為呋喃、二氫呋喃或1,4－噁嗪－2－酮，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、三烷基矽烷基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基，或R5 與R4 一起為亞甲二氧基；R6 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基；且RQ 為視情況取代之碳環基、雜環基或稠合2－、3－或4－環雜環基。
有些具體例中，W為R1 Y－L－C(O)－。
可併入本文式(I)定義之該活性喜樹鹼衍生物中之R1 基包含苯基，其視情況經一至五個獨立選自下列組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、甲醯基、低碳烷基羰基、羥基羰基、低碳烷基羰氧基、苄氧基、視情況取代之哌嗪基、低碳烷氧基羰基及低碳烷基羰基胺基；稠合2－、3－或4－環雜環系統，其視情況經一至五個獨立選自下列組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基；1－或2－萘基，其視情況經一至四個獨立選自下列組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基；或含1或2個氮原子之5或6－員雜環基環，該環視情況經一或兩個選自下列組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基。較佳具體例中，R1 係經至少一個羰基、醯胺基、三氟甲基、鹵素、硝基、亞硝基、磺醯基、亞磺醯基、磷醯基或氧代基取代。另一具體例中，R1 係選自由O－喹酮、半喹酮、芴、咪唑、三唑、吡啶、苄醯胺、煙鹼醯胺、苯并三嗪氧化物、呋喃、噻吩、噁唑或噻唑所組成之組群，其中各前述基可經取代或未經取代。另一具體例中，R1 為芳族。
較好R1 、R2 、R3 、R4 、R5 或R6 之至少一個包括親電子基，其中該親電子基為(i)硝基；(ii)碳環或雜環芳族基，其帶有一或多個羰基、三氟甲基、鹵素、硝基、磺醯基、亞磺醯基、磷醯基、氧化物或氰基；(iii)含一或多個雜原子之雜環芳族基；(iv)金屬錯合物；或(v)有機金屬基，其中該金屬係共價鍵結至碳。
碳環或雜環芳族親電子基含有一至三個環總計5至15個環原子。該雜原子係選自由N、S、O及P所組成之組群。較好，該碳環基或雜環芳族親電子基含有一至兩個環，以一個環最佳。代表性碳環芳族親電子基包含苯基及萘基，其含一或多個硝基、鹵素、羰基或磺醯基取代基，以硝基取代之苯基為較佳之碳環芳族親電子基。代表性雜環芳族親電子基包含咪唑類、三唑類、吡啶類、苄醯胺類、煙鹼醯胺類、苯并三嗪氧化物類、呋喃類、噻吩類、噁唑類及噻唑類，其等帶有一或多個羰基、三氟甲基、鹵素、硝基、磺醯基、亞磺醯基、磷醯基、氧化物或氰基，且較好至少一個硝基。
金屬錯合物親電子基較好包括Pt2 ＋ 、Co3 ＋ 、Fe2 ＋ 、Fe3 ＋ 、Pd2 ＋ 、Cu2 ＋ 、Ti4 ＋ 或Zr4 ＋ 作為該金屬且較好落入兩個次族群中：(a)上述之碳環及雜環芳族親電子基之金屬錯合物，及(b)包括氮、碳或硫之二齒配位基之金屬錯合物。通常，雙齒配位基之金屬錯合物相當於式－BML XK ，其中B為含氮、碳或硫之二齒配位基，ML 為金屬，X為陰離子配位基如Cl－ 或－ OAc且k為1－4。
有機金屬親電子基為脂族或芳族汞基。併入含汞主體之輻射敏感劑之製備及用途述於Shenoy et al.,Cancer Investigation,10(6)：533－551(1992)及Bruce et al.,Radiation Res.,24：473－481(1965)中。
特別適於包含於式(I)化合物中之親電子基包含O－喹酮、半喹酮、芴、咪唑、三唑、吡啶、苄醯胺、煙鹼醯胺、苯并三嗪氧化物、呋喃、噻吩、噁唑及噻唑，其中前述各基可經取代或未經取代。較佳具體例中，R1 係選自此基。
特佳具體例中，使腫瘤細胞對輻射敏感化之方法係使用選自下列所組成組群之基於喜樹鹼之化合物：
其他具體例中，該親電子基包含R1 ，其為具有下列結構之2－硝基咪唑－1－基或3－硝基－1,2,4－三唑－1－基： 其中R2 0 為鹵基、烷基或經取代烷基。
該親電子基可直接附接在喜樹鹼之C5、C7、C9、C10、C11、C12或C20位置之碳之一上或間接經由鍵連基附接。雖然鍵連基L可為視情況經一或多個氧、硫或氮原子插入之1至8個碳之任何伸烷基，但較佳之鍵連基為(CH2 )m 或－(T)n －X－，其中X為O、S、－NR－或化學鍵；T獨立為CRR'；m為0至3之整數，n為1至3之整數，且R及R'各獨立選自氫、低碳烷基及經取代之低碳烷基。
特佳具體例中，在喜樹鹼衍生物的－20位置的取代所構成之WO－係選自下列之組群：
本發明又有關一種使腫瘤細胞輻射敏感化之方法。該方法包括對該腫瘤細胞投與輻射敏感量之上述醫藥組合物。與此相關，亦提供一種於溫血動物中殺死腫瘤細胞之方法，其包括下列步驟：對溫血動物投與有效使該腫瘤細胞輻射敏感之量之上述醫藥組合物，接著在足以增強該腫瘤細胞的輻射敏感化作用之時間間隔後，以有效殺死腫瘤細胞之輻射劑量照射該腫瘤細胞。
本文所用之本發明之CPT衍生物之"治療有效量"欲指用以抑制或阻礙惡性細胞生長之化合物量或在個體具有惡性腫瘤之情況下，為可降低腫瘤生長速率、減小該腫瘤體積或完全消除腫瘤。
本發明一方面係一種治療患有贅瘤之哺乳類之方法，係對該哺乳類投與基於喜樹鹼之化合物且將離子化輻射導向該贅瘤。可用於本發明此方面之化合物述於美國專利號6,350,756及6,403,603，包含其再發證，兩者均全文併入本文供參考。此說明書及該等專利之申請專利範圍中所表示之較佳者為本發明此方面較佳者。
通常，美國專利號6,350,756之化合物如下述： 其中R為R1 －O－(CH2 )m －，m為1－10之整數且R1 為苯基，其視情況經一至五個獨立選自下列組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、甲醯基、低碳烷基羰基、羥基羰基、低碳烷基羰氧基、苄氧基、視情況取代之哌嗪基、低碳烷氧基羰基及低碳烷基羰基胺基；稠合2－、3－或4－環雜環系統，其視情況經一至五個獨立選自下列組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基；1－或2－萘基，其視情況經一至四個獨立選自下列組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基；含1或2個氮原子之5或6－員雜環基環，該環視情況經一或兩個選自下列組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基；R2 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RC(O)O(R如前述定義)、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、三低碳烷基矽烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基胺基、低碳烷基羰氧基甲基、經取代乙烯基、1－羥基－2－硝基乙基、烷氧基羰基乙基、胺基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基甲基、苯甲醯基甲基、苄基羰氧基甲基或低碳烷氧基甲基；R3 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RC(O)O(R如前述定義)、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各獨立為H－、1－6個碳之烷基、視情況取代之苯基、羥基低碳烷基、胺基低碳烷基、或單－或二烷基胺基低碳烷基，或R7 與R8 與－N－一起代表環狀胺基－)、CH2 R9 (其中R9 為低碳烷氧基、CN、胺基低碳烷氧基、單－或二－低碳烷基胺基低碳烷氧基、低碳烷硫基、胺基低碳烷硫基、或單－或二－低碳烷基胺基低碳烷硫基)、或NR1 0 R1 1 (其中R1 0 及R1 1 各獨立為氫、低碳烷基、苯基、羥基低碳烷基或胺基低碳烷基，或R1 0 及R1 1 與－N－一起代表環狀胺基)、二烷基胺基烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基胺基；R4 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RC(O)O(R如前述定義)、氰基、硝基、胺基、胺基低碳烷基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、胺基甲醯基氧基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基胺基，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RC(O)O(R如前述定義)、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基胺基；且R6 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RC(O)O(R如前述定義)、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基胺基。
美國專利號6,403,604之化合物如下述： 其中R為Ra Rb N－(CH2 )m ，m為2，Ra Rb 與N一起形成(a)環中具有不超過一個額外的氮、氧或硫原子之5－、6－或7－員環狀胺，該環與另一碳環狀環稠合或所得稠合環系統視情況經至多兩個選自下列之取代基取代：低碳烷基、低碳環烷基、羥基低碳烷基、苯基、經取代苯基(經1至5個獨立選自下列所組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羰基、羥基羰基、低碳烷基羰氧基、苄氧基、視情況取代之哌啶基、低碳烷氧基羰基及低碳烷基羰基胺基)、苄基、經取代苄基(經1至5個獨立選自下列所組成組群之取代基取代：鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羰基、羥基羰基、低碳烷基羰氧基、苄氧基、視情況取代之哌啶基、低碳烷氧基羰基及低碳烷基羰基胺基)、胺基羰基甲基、低碳烷基胺基羰基甲基、胺基、單－或二－低碳烷基胺基、環狀胺基、或視情況經一或兩個選自由鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基及低碳烷基羰基胺基所組成組群之取代基取代之5或6－員雜環基環，或(b)5或6－員環狀醯亞胺環；R2 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RC(O)O(R如前述定義)、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、三低碳烷基矽烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基胺基、低碳烷基羰氧基甲基、經取代乙烯基、1－羥基－2－硝基乙基、烷氧基羰基乙基、胺基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基甲基、苯甲醯基甲基、苄基羰氧基甲基或低碳烷氧基甲基；R3 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RC(O)O(R如前述定義)、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各獨立為H－、1－6個碳之烷基、視情況取代之苯基、羥基低碳烷基、胺基低碳烷基、或單－或二烷基胺基低碳烷基，或R7 與R8 與－N－一起代表環中具有不超過一個額外的氮、氧或硫原子之5－、6－或7－員環狀胺，其視情況與其他碳環狀環稠合)、CH2 R9 (其中R9 為低碳烷氧基、CN、胺基低碳烷氧基、單－或二－低碳烷基胺基低碳烷氧基、低碳烷硫基、胺基低碳烷硫基、或單－或二－低碳烷基胺基低碳烷硫基)、或NR1 0 R1 1 (其中R1 0 及R1 1 各獨立為氫、低碳烷基、苯基、羥基低碳烷基或胺基低碳烷基，或R1 0 及R1 1 與－N－一起代表環中具有不超過一個額外的氮、氧或硫原子之5－、6－或7－員環狀胺，其視情況與其他碳環狀環稠合)、二烷基胺基烷基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基胺基；且R4 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RC(O)O(R如前述定義)、氰基、硝基、胺基、胺基低碳烷基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、胺基甲醯基氧基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基胺基，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RC(O)O(R如前述定義)、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基胺基；且R6 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RC(O)O(R如前述定義)、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基胺基。
本發明另一目的係有關藉由在喜樹鹼分子之C5、C7、C9、C10、C11、C12或C20位置化學性置入親電子基而增進基於喜樹鹼之化合物的化學輻射敏感效率之方法。該化學輻射敏感特性為化合物投與至患有贅瘤之個體，被該個體所吸收且導向該贅瘤而使該贅瘤對輻射療法比未對該個體投與該化合物時更易感受時的能力。該等增進的化合物接著可用於治療患有贅瘤之個體，係藉由對該個體投與該化合物且對該個體的贅瘤導入輻射。較好，該親電子基為硝基取代之碳環或雜環芳族基。
4.本發明化合物
在本發明所有方面中特別有價值之新穎化合物為以下式(II)所示者： 其中X為O、S、－NR－或共價鍵；Y為＝NO－、－N(H)O－、＝N－、－NR－、O、S或共價鍵；T獨立為CRR'；R及R'各獨立選自氫、烷基1 － 4 及經取代之烷基1 － 4 ；n為0至8之整數；R1 為視情況取代之雜環基、芳基或雜芳基；但條件為當X為化學鍵或CH2 且n為1、2或3，則當Y鍵結至R1 時其不為氧；且條件為當X為化學鍵或CH2 ，n為1、2或3；且R1 為含至少一個氮原子之雜環基時，則Y不直接鍵結至該氮原子；R2 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧羰基、三低碳烷基矽烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、低碳烷基羰基胺基、低碳烷基羰氧基甲基、視情況取代之低碳烷基羰氧基甲基、經取代乙烯基、1－羥基－2－硝基乙基、烷氧羰基乙基、胺基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基甲基、苯甲醯基甲基、苄基羰氧基甲基、低碳烷基亞胺基甲基或低碳烷氧基甲基；R3 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各獨立為H、1－6個碳之烷基、視情況取代之苯基、羥基低碳烷基、胺基低碳烷基、或單－或二烷基胺基低碳烷基，或R7 及R8 與－N－一起代表環狀胺基－)、CH2 R9 (其中R9 為低碳烷氧基、CN、胺基低碳烷氧基、單－或二－低碳烷基胺基低碳烷氧基、低碳烷硫基、胺基低碳烷硫基、或單－或二－低碳烷基胺基低碳烷硫基)、NR1 0 R1 1 (其中R1 0 及R1 1 各獨立為氫、低碳烷基、苯基、羥基低碳烷基或胺基低碳烷基，或R1 0 及R1 1 與－N－一起代表環狀胺基)、三烷基矽烷基、二烷基胺基烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基，或R3 與R4 一起為呋喃、二氫呋喃或1,4－噁嗪－2－酮；R4 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、胺基低碳烷基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、胺甲醯基氧基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基，或R4 與R3 一起為呋喃、二氫呋喃或1,4－噁嗪－2－酮，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基；R6 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、三烷基矽烷基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基；L為含有1至10個獨立選自由N、C或O所組成組群之原子之鍵連基之鍵連基；且RQ 為視情況取代之雜環基、芳基或雜芳基，或R1 Y一起形成NRa Rb 基，其中Ra 及Ra 與其所鍵結之氮一起形成環狀胺或醯亞胺環。
一具體例中，R2 、R4 或R5 之一係選自下列所組成之組群：(三(羥基甲基)甲胺基)甲基、(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基及(2－羥基乙胺基)甲基。較佳具體例中，R2 係選自下列所組成之組群：(三(羥基甲基)甲胺基)甲基、(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基及(2－羥基乙胺基)甲基。
另一具體例中，R2 係選自下列所組成之組群：(三(羥基甲基)甲胺基)甲基、(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基及(2－羥基乙胺基)甲基；R3 為氫、二甲胺基、胺基或硝基；R4 為氫、羥基或4－(1－哌啶基)－1－哌啶基羰氧基；或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫；或R5 與R4 一起為亞甲二氧基；且R6 為氫。
另一具體例中，R2 係選自下列所組成之組群：(三(羥基甲基)甲胺基)甲基、(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基及(2－羥基乙胺基)甲基；R3 為氫；R4 與R5 一起為亞甲二氧基；且R6 為氫。
另一具體例中，R2 係選自下列所組成之組群：(三(羥基甲基)甲胺基)甲基、(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基及(2－羥基乙胺基)甲基；且R3 、R4 、R5 及R6 各為氫。
較佳具體例中，R1 為芳族。較佳具體例中，X為共價鍵。此外，較好Y為＝NO－或－N(H)－且甚至更好n為1且R及R'各獨立為甲基或氫。又更佳具體例中，R1 為經取代或未取代碳環，較好具有1至4個芳族環。該經取代或未經取代碳環可9－芴基，較好經至少一個硝基取代。該化合物之一具體例中，R1 為：
較佳具體例中，該基於喜樹鹼之化合物係選自下列所組成之組群：
另一較佳具體例中，式(II)化合物包含R1 或RQ ，其為： 其中R2 0 為鹵基、烷基或經取代烷基。
式(II)之又另一較佳具體例中，R1 Y－(T)n －X－C(O)O－為：
某些喜樹鹼衍生物尤其為所需，例如式(II)之化合物，其中R2 為氫；R3 為CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各獨立為H、1－6個碳之烷基、視情況取代之苯基、羥基低碳烷基、胺基低碳烷基、或單－或二烷基胺基低碳烷基，或R7 及R8 與－N－一起代表環狀胺基－)、NR1 0 R1 1 (其中R1 0 及R1 1 各獨立為氫、低碳烷基、苯基、羥基低碳烷基或胺基低碳烷基，或R1 0 及R1 1 與－N－一起代表環狀胺基)或二烷基胺基烷基；R4 為低碳烷氧基、羥基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、胺甲醯基氧基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫或與R4 一起為亞甲二氧基；且R6 為氫。
更好，R3 為CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各為低碳烷基)，R4 為羥基、烷氧基或烷基羰氧基，且R5 為氫。本發明特佳具體例中，R3 為CH2 N(CH3 )2 及/或R4 為羥基。
類似地，較佳式(II)化合物具有下列特徵：R2 為氫、低碳烷基或鹵化低碳烷基；R3 為氫或低碳烷基；R4 為低碳烷氧基、羥基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、胺基甲醯基氧基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫或與R4 一起為亞甲二氧基；且R6 為氫。
較好，R3 為氫，R4 為胺基甲醯基氧基且R5 為氫。更好R2 為低碳烷基，尤其是乙基，且R4 為4－(1－哌啶基)－1－哌啶基羰氧基。
本發明其他具體例中，R2 為氫且R4 為4－(1－哌啶基)－1－哌啶基羰氧基。
本發明另一具體例中，R2 為氫，R3 為氫且R4 為第三丁氧基羰氧基。
本發明又另一較佳化合物為式(II)化合物，其中R2 為低碳烷基；R3 為氫；R4 為羥基、低碳烷氧基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖或低碳烷基羰氧基；R5 為氫；且R6 為氫。
較好R2 為乙基且R4 為羥基。
本發明又另一較佳具體例為式(II)化合物，其中R2 、R3 、R5 及R6 各為氫且R3 為胺基或硝基。式(II)之其他化合物具有下列取代基：R2 為三－低碳烷基矽烷基；R3 為氫；R4 為羥基、低碳烷氧基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、胺基甲醯基氧基或低碳烷基羰氧基；R5 為氫；且R6 為氫。
較好，R2 為第三丁基二甲基矽烷基且R4 為羥基。
而鍵連基L可為1至8個碳之任何伸烷基，其視情況經一或多個氧、硫或氮原子插入，較佳之鍵連基為(CH2 )m 或－(T)n －X－，其中X為O、S、－NR－或化學鍵；T獨立為CRR'；m為0至3之整數；n為1至3之整數，R及R'各獨立選自氫、烷基及經取代烷基。
有些具體例中，本發明亦提供一種包括本發明化合物以及醫藥可接受性賦型劑之組合物。
有些具體例中，本發明又提供一種對患有腫瘤之個體治療癌症疾病之方法，該方法包括對該個體投與包括本發明化合物以及醫藥可接受性賦型劑之組合物。該方法進一步包括使個體之該腫瘤暴露於單位劑量輻射之下。
有些具體例中，本發明又提供一種治療贅瘤之方法，包括：a)對該個體投與具有下式(I)之化合物或其醫藥可接受性鹽；及b)使該個體暴露於單位劑量輻射之下。
其中W為烷基－C(O)－或R1 Y－L－C(O)－，但條件為當W為烷基－C(O)－時，至少一個R2 、R3 、R4 、R5 或R6 為硝基；L為化學鍵或直鏈伸烷(1－8)基，其視情況經低碳烷基或經取代低碳烷基取代，其中該直鏈伸烷基之一或兩個亞甲基(－CH2 －)單元視情況經O、S或NH置換；Y為＝NO－、－N(H)O－、＝N－、－NR－、O、S或化學鍵；R為H、烷基或經取代烷基；R1 為視情況取代之碳環基、雜環基或稠合2－、3－或4－環雜環基；R2 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧羰基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、三低碳烷基矽烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基胺基、低碳烷基羰氧基甲基、經取代乙烯基、1－羥基－2－硝基乙基、烷氧羰基乙基、胺基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基甲基、苯甲醯基甲基、苄基羰氧基甲基或低碳烷氧基甲基；R3 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各獨立為H、1－6個碳之烷基、視情況取代之苯基、羥基低碳烷基、胺基低碳烷基、或單－或二烷基胺基低碳烷基，或R7 及R8 與－N－一起代表環狀胺基)、CH2 R9 (其中R9 為低碳烷氧基、CN、胺基低碳烷氧基、單－或二－低碳烷基胺基低碳烷氧基、低碳烷硫基、胺基低碳烷硫基、或單－或二－低碳烷基胺基低碳烷硫基)、NR1 0 R1 1 (其中R1 0 及R1 1 各獨立為氫、低碳烷基、苯基、羥基低碳烷基或胺基低碳烷基，或R1 0 及R1 1 與－N－一起代表環狀胺基)、二烷基胺基烷基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基胺基；且R4 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、胺基低碳烷基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、胺基甲醯基氧基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基胺基，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基；R6 為氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、RQ Y－L－C(O)O－、氰基、硝基、胺基、鹵化低碳烷基、鹵化低碳烷氧基、羥基羰基、甲醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O－喹酮、經取代低碳烷基胺基甲基、或低碳烷基羰基胺基；且RQ 為視情況取代之碳環基、雜環基或稠合2－、3－或4－環雜環基。
5.本發明化合物之合成
本發明化合物係使具有游離羥基或胺基之已知基於喜樹鹼之化合物與適宜親電子基反應而製備。許多基於喜樹鹼之化合物為本技藝一般可獲得且為熟知本技藝者所熟知。
因為喜樹鹼(CPT)展現抗贅瘤活性，因此文獻中已報導CPT之數種合成及半合成類似物。不僅已藉由將CPT轉化成其衍生物而降低其毒性同時維持抗腫瘤活性尚且藉由化學改質而使其更具水可溶性之數種嘗試。科學家持續發展類似物以改良CPT之藥物動力學、藥物抗性、臨床效果及毒性輪廓。基於對CPT類似物之總合成及半合成之知識，有數種可能方法在CPT分子之多個位置上附接親電子基。本發明之輻射敏感化合物可使用各種方法藉由將親電子基鍵連至CPT之C5、C7、C9、C10、C11、C12或C20碳之任何位置上而製備。下列反應圖1至7證明其少數代表性實例。
C20類似物
在C20具有親電子基之化合物可藉由史CPT或CPT類似物與式R1 Y－(T)n －X－COOH之羧酸(其中R1 、Y、(T)n 及X如前述定義)反應而製備。
例如，親電子基如四硝基芴可經由酯鍵連基賦接至C20位置，係使CPT類似物與1,3－二環己基碳二醯亞胺(DCC)及(＋)－2－(2,4,5,7－四硝基－9－亞芴基胺基氧基)丙酸(TAPA)(商業上獲自Wiley)在無水二氯甲烷中在室溫反應，而獲得酯1.1，如下所示(反應圖1)。視情況，酯1.1中之亞胺雙鍵可與還原劑如硼氫化鈉(NaBH4 )反應，獲得胺1.2。
上述反應可以適宜CPT類似物進行，該類似物在5、7、9、10、11或12任一者經取代。該CPT類似物可經本技藝已知之取代基取代或可由熟知本技藝者製備。教示如何製造此類似物獲此類似物可自何處產生之代表性文件鑑於下列期刊。
1. J.Med.Chem.1998,41,31－37 2. J.Med.Chem.2000,43,3970－3980 3. J.Med.Chem.1993,36,2689－2700 4. J.Med Chem.1991,34,98－107 5. J.Med.Chem.2000,43,3963－3969 6. Chem.Pharm.Bull.1991,39(10),2574－2580 7. Chem.Pharm.Bull.1991,39(6),1446－1454 8. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,December 1999,2862－2868 9. European Journal of Cancer 1998,34(10),1500－1503 10. Cancer Research,Feb.15,1995,55,753－760 11. Anti－Cancer Drug Design 1998,13,145－157 12. Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,415－418 13. Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,11,451. 14. Biochem.Pharmacol.2005,70(8),1125－1136 15. Cancer Chemother.Pharmacol.,Aug.20,2005,1－10 16. Bioorg.Med.Chem.,Feb.6,2003,11(3),451－458. 17. Cancer Chemother.Pharmacol.,2001,48(1),83－87 18. Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,3739－3741 19. Jpn.J.Cancer Res.1995,86,776－782 20. J.Chromatogr.B Analyt.Technol.Biomed.Life Sci.2003,784,25－31 21. Biomed Chromatogr.2003,17(6),385－90 22. Yao.Xue.Xue.Bao.2005,40(3),241－247 23. Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15(13),3233－3236 24. Bioorg.Med.Chem.2004,12(15),4003－4008 25. Expert Opin.Investig.Drugs 2004,13(3),269－284 26. J.Med.Chem.,Feb.26,2004,47(5),1280－1289 27. Blood 2005,105(9),3714－3721 28. J.Enzy.Inhib.Med.Chem.2003,18(2),101－109 29. Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2003－2006 30. Anticancer Drugs 2004,15,545－552 31. Bioorg.Med.Chem.2003,11,1851－1857 32. Peptides 2005,26,1560－1566 33. Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,4023－4026 34. Bioorg.Med.Chem.2004,12,3657－3662 35. Cancer Research 2004,64,6679－6683
適宜的CPT類似物包含下列，其中命名後述括號內之數字代表上列文件期刊：(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基)－CPT(AKA－艾利諾特肯(irinotecan))；(20S)－9－硝基CPT(1)；(20S)－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT(2)；(20S)－10－羥基－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT(2)；(20S)－10－乙醯氧基－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT(2)；(20S)－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT(2)；(20S)－10－羥基－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT(2)；(20S)－10－乙醯氧基－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT(2)；(20S)－9－羥基CPT(3)；(20S)－9－胺基CPT(3)；(20S)－10－胺基CPT(3)；(20S)－9－胺基－10－羥基CPT(3)；(20S)－9－甲基胺基CPT；(20S)－9－氯CPT(3)；(20S)－9－氟CPT(3)；(20S)－9－哌啶基CPT；(20S)－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT(3)－AKA拓朴肯(topotecan)；(20S)－9－嗎啉基甲基CPT(4)；(20S)－10－羥基CPT(3)；(20S)－9,10－二氯CPT(3)；(20S)－10－溴CPT(3)；(20S)－10－氯CPT(3)；(20S)－10－甲基CPT(3)；(20S)－10－氟CPT(3)；(20S)－10－硝基CPT(3)；(20S)－10,11－亞甲二氧基CPT(3)；(20S)－10－甲醯基CPT(3)；(20S)－10－壬基羰氧基CPT(12)；(20S)－10－十一碳烷基羰氧基CPT(12)；(20S)－10－十七碳烷基羰氧基CPT(12)；(20S)－10－十九碳烷基羰氧基CPT(12)；(20S)－9－硝基－10,11－亞甲二氧基CPT(3)；(20S)－9－(4－甲基哌嗪基甲基)－10－羥基(CPT)(4)；(20S)－9－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基甲基]－10－羥基CPT(4)；(20S)－9－甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－氯－10,11－亞甲二氧基CPT(3)；(20S)－9－氰基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－乙醯氧基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－乙醯基胺基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－乙氧基甲基－10－羥基CPT(4)；(20S)－9－甲基胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－正丙胺基甲基－10－羥基CPT(4)；(20S)－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT(4)；(20S)－9－環己基胺基甲基－10－羥基CPT(4)；(20S)－9－(2－羥基乙基)胺基甲基－10－羥基CPT(4)；(20S)－9－(三甲基銨基)甲基－10－羥基CPT，甲烷磺酸鹽(4)；(20S)－9－嗎啉基甲基－10－羥基CPT(4)；(20S)－5－(2－羥基乙氧基)CPT；(20S)－9－氰基甲基－10－羥基CPT(4)；(20S)－CPT－7－醛(5)；(20S)－10－甲氧基CPT－7－醛(5)；(20S)－7－乙醯氧基甲基CPT(5)；(20S)－7－乙醯氧基甲基－10－甲基CPT(5)；(20S)－7－氰基－10－甲氧基CPT(5)；(20S)－7－氰基CPT(5)；(20S)－7－甲醯基乙烯基CPT(5)；(20S)－7－乙氧基羰基乙烯基CPT(5)；(20S)－7－氰基乙烯基CPT(5)；(20S)－7－(2,2－二氰基乙烯基)CPT(5)；(20S)－7－(2－氰基－2－乙氧基羰基)乙烯基CPT(5)；(20S)－7－乙氧基羰基乙基CPT(5)；(20S)－7－乙基CPT(6)；(20S)－7－正丙基CPT(6)；(20S)－7－乙醯氧基甲基CPT(6)；(20S)－7－正丙基羰氧基甲基CPT(6)；(20S)－7－乙氧基羰基CPT(6)；(20S)－7－乙基－10－羥基CPT；(20S)－7－乙基－10－乙醯氧基CPT；(20S)－7－甲基－10－胺基羰氧基CPT；(20S)－7－正丙基－10－哌啶基羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(2－二甲胺基)乙基CPT；及CPT之(20S)－7－乙基－10－胺基甲醯基氧基衍生物如(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－哌啶基]羰氧基CPT(7)；(20S)－7－乙基－10－(1－哌嗪基)羰氧基CPT(7)；(20S)－7－乙基－10－(4－異丙胺基羰基甲基哌嗪)羰氧基CPT(7)；(20S)－7－乙基－10－[(4－(1－吡咯啶基)－哌嗪]羰氧基CPT(7)；(20S)－7－乙基－10－[4－(二甲胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT(7)；(20S)－7－乙基－10－[4－(二正丙胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT(7)；(20S)－7－乙基－10－[4－(二正丁胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT(7)；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－吡咯啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT(7)；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT(7)；(20S)－7－乙基－10－[N－甲基－N－2－(二甲胺基)乙胺基]羰氧基CPT(7)；(20S)－7－(第三丁基二甲基矽烷基)CPT(13)；(20S)－7－(第三丁氧基亞胺基甲基)CPT(奇美特肯(Gimatecan))(14)；(20S)－7－丁基－10,11－亞甲二氧基CPT(15)；(20S)－7－溴甲基－10－羥基CPT(15)；(20S)－7－丁基－10－胺基CPT(15)；(20S)－7－(第三丁基二甲基矽烷基)－10－羥基CPT(16)；(20S)－7－[(2－三甲基矽烷基)乙基]CPT(卡任替肯(Karentican))(17)；(20S)－7－[(4－氟苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT(18)；(20S)－7－[(4－甲氧基苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT(18)；(20S)－7－[(4－氰基－3－氟苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT(18)；(20S)－7－[(3,4,5－三甲氧基苯基)乙醯氧基甲基]CPT(18)；(20S)－10－[(4－氰基－3－氟苯氧基)乙醯氧基]CPT(18)；(20S)－10－[(3,4,5－三甲氧基苯基)乙醯氧基]CPT(18)；(20S)－7－(4－甲基哌嗪基亞甲基)－10,11－伸乙二氧基CPT(伊特肯(Exatecan))(19)；(20S)－7－[2－(N－異丙胺基)乙基]CPT(貝羅特肯(Belotecan))(20)；(20S)－[5(RS)－(2－羥基乙氧基)]CPT(21)；(20S)－7－乙基－9－烯丙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－烯丙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－丙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－丙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－7,9－二乙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7,9－二乙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－10－(經取代之四級銨鹽)CPT(33)；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基CPT(35)；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基CPT(35)；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基CPT(35)；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT(35)；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT(35)；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT(35)；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10－羥基CPT；等。
熟知本技藝者將了解其他類似化合物可藉由依循上述文件所述之技術並以適當的本技藝悉知步驟改質而製備。
四硝基芴之數種其他衍生物類似地可附接在CPT或CPT類似物之C20位置。該等四硝基芴可經由四硝基芴－9－酮(商業獲自Aldrich)及式NH2 －O－(T)n －X－COOH(其中(T)n 及X如前述定義)縮合以單一步驟合成。該亞胺2.1接著與CPT或CPT類似物反應獲得C20酯2.2，其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 如本文定義(反應圖2)。視情況，酯2.2中之亞胺雙鍵可與還原劑如硼氫化鈉(NaBH4 )反應獲得胺2.3。
類似地，其他親電子基如硝基咪唑、硝基三唑、硝基噻唑等，可鍵連在CPT或CPT類似物之C20位置。因此，CPT或CPT類似物與CDI(1,1'－羰基二咪唑)偶合接著使中間物20－羰基醯替咪唑與醇反應，獲得其中輻射感測基經由碳酸酯鍵連基(X＝O)而附接之類似物。CPT與該親電子基間之鍵連基長度及性質可經改變。可能製備其中親電子基靠近或遠離該CPT分子之類似物。例如，與4－硝基苯甲酸反應獲得對應的4－硝基苯甲酸酯3.1，其中該親電子基極接近CPT分子。而與CDI之反應(其條件參見US公開號US 2002/0040155A1)接著與2－(2－硝基－咪唑－1－基)乙醇反應，獲得對應的碳酸酯3.2，其中該親電子基遠離CPT分子。亦可能製備具有複數個附接至單一鍵連基之類似物。例如，2－硝基咪唑與環氧丙基氯反應獲得醇A(US公開號US 2002/0040155A1)，其接著與CPT反應獲得含有2個鍵連在C20之輻射感測基的碳酸酯3.3(反應圖3)。
CPT結構顯示於下列反應圖為： 就CPT類似物而言，該結構顯示如上且額外結構以其在PCT分子上的位置加以顯示。
C9及C10類似物
親電子基亦可鍵連在9或10位置。9－或10－胺基PCT(J.Med.Chem.1993,36,2689－2700)與硝基取代之酮類之縮合反應獲得對應亞胺。例如，2,4,5,7－四硝基芴－9－酮(商業獲自Aldrich)獲得在9獲10位置具有輻射敏感四硝基芴基之對應亞胺4.1(反應圖4)。亞胺4.1中之雙鍵以還原劑如NaBH4 還原接著以醯基鹵使20－羥基醯化，獲得胺4.2。數種其他硝基醛或硝基酮亦類似地反應。
或者，9－或10－羥基PCT(J.Med.Chem.1993,36,2689－2700)可被轉化成含親電子基之對應酚類酯。視所用溶劑之極性而定(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,3739－3741)，形成單－或二－酯(反應圖5)。反應圖2中所用之羧酸2.1，在1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基－碳二醯亞胺存在下，於極性溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)中，與9－或10－羥基PCT反應，獲得對應單酯5.1。或者，若該反應在非極性溶劑如二氯甲烷中反應，則形成對應二酯5.2。單酯5.1中之亞胺鍵以還原劑如NaBH4 還原接著以醯基鹵對20－羥基醯化，獲得對應胺5.3。二酯5.2中之亞胺鍵以還原劑如NaBH4 還原，獲得對應胺5.4。類似地，含親電子基之其他羧酸可用於此反應中。又，在分子中含有9－或10－羥基及額外取代基之PCT類似物亦可轉化成其二酯。
C7類似物
該7－羥基烷基CPT類似物(其中R'為伸烷基)(Chem.Pharm.Bull.1991,39(10)2574－2580)可類似地如上述對9－或10－羥基類似物所述般，使用羧酸2.1醯化，獲得對應單酯6.1或二酯6.2(反應圖6)。單酯6.1中之亞胺鍵以還原劑如NaBH4 還原接著以醯基鹵使20－羥基醯化，獲得對應胺6.3。二酯6.2中之亞胺鍵以還原劑如NaBH4 還原，獲得對應胺6.4。類似地，含親電子基之其他羧酸可用於此反應。
C11及C12類似物
11－或12－羥基CPT可轉化成在11或12位置含親電子基之對應酚類酯。11－羥基CPT可見於文獻(美國專利號4,604,463)。以12－胺基CPT(J.Med.Chem.1986,29,2358 and J.Med.Chem.1987,30,1774)起始，使用已知之兩步驟方法(美國專利號4,604,463)可合成對應12－羥基CPT。該11－或12－羥基CPT類似地如上述對7、9或10－羥基類似物所示般，使用羧酸2.1醯化，獲得對應之單酯7.1或二酯7.2(反應圖7)。單酯7.1中之亞胺鍵以還原劑如NaBH4 還原接著以醯基鹵使20－羥基醯化，獲得對應胺7.3。二酯7.2中之亞胺鍵以還原劑如NaBH4 還原，獲得對應胺7.4。類似地，含親電子基之其他羧酸可用於此反應。又，分子中含11或12－羥基及額外取代基之CPT類似物亦可用於此反應。
此外，反應圖3中所示之反應亦可應用於7、9、10、11或12－羥基CPT，獲得含各種其他親電子基之對應CPT類似物。
C5類似物
5－取代之CPT類似物之半合成已報導於文獻中(Bioorg Med Chem Lett.1995,5(1),77－82及Bioorg Med Chem Lett.1999；9(12),1633－1638)。一種5－取代之CPT類似物即5－(2－羥基乙氧基)CPT(The Journal of Clinical Pharmacology 2004,44,723－736)已在臨床試驗。使用上述參考文獻中所報導之合成策略，親電子基可鍵連至CPT分子或類似物之5位置。
在C5、C7、C9、C10、C12或C20位置上含糖、磷糖或O－喹酮基之數種其他CPT類似物亦可經由醚鍵連基藉由附接該等基團而製備。該等類似物可經由對應羥基CPT類似物分別與糖、磷糖或喹酮之一步驟偶合反應而獲得。糖及磷糖之代表性實例見於上述定義段落中。喹酮代表性實例包含(但不限於)未經取代及視情況經取代之苯并喹酮、未經取代及視情況取代之萘并喹酮等。例如，未經取代之苯并喹酮可藉由9－羥基CPT與2－氯苯喹酮(商業獲自Sigma－Aldrich)偶合經由醚鍵連基附接在CPT之C9。自Sigma－Aldrich商業獲得之喹酮類其他實例包含(但不限於)2,3－二氯－5,6－二氰基－1,4－苯并喹酮、2,5－二溴－6－異丙基－3－甲基－1,4－苯并喹酮及2,3－二氯－1,4－萘并喹酮等。
6.本發明之醫藥組合物
本發明之此方面為可用於治療溫血動物之癌症之醫藥組合物，該組合物包括本文中式II所定義之本發明化合物組合有醫藥可接受性賦型劑。該組合物係依據已知調配技術製備，獲得適用於口服、外用、經皮、經直腸、吸入或非經腸道(靜脈內、肌肉內或腹膜內)投藥之組合物等。製備本發明組合物之詳細指引參考第18或19版之雷明頓(Remington's)醫藥科學，Mack出版公司出版，Easton，Pa.18040。該相關部份併入本文供參考。
欲包含單位劑量或多劑量劑型，各在某些臨床設定上提供優點。單位劑量將含經計算為在治療癌症設定中產生所需效果之預定量活性化合物。多劑量劑型尤其可用於需要多次單一投藥或分比例投藥以達到所需目的之情況。任一該等投藥劑型可具有視特定化合物之獨特特性、欲達到之特定治療效果及製備治療癌症之特定化合物之領域中相關任何限制所指示或直接因其而異之說明書。
單位劑量將含有足以治療個體癌症之治療有效量且可含約1.0至1000毫克化合物，例如約50至500毫克。
該化合物較好以適宜調配物如可消化錠劑、膠囊、糖衣錠、町劑、懸浮劑、糖漿、喉錠、晶圓、扁藥劑等經口投藥。通常，最直接之調配物為錠劑或膠囊(個別或統稱為"口服劑量單位")。適宜調配物係依據使化合物特性符合對調配適當組合物之賦型劑所提供之標準調配技術而製備。錠劑或膠囊將含有約50至約500毫克式(I)化合物。
該形式可快速輸送化合物或可為持續釋出製劑。該化合物可封於硬質或軟質膠囊中，可壓縮成錠劑，或可併入飲料、食品或併入飲食中。最終組合物及製劑之百分比當然可變且宜在最終劑型如錠劑之1及90重量%之範圍。此治療可用組合物中的量係使得可獲得適宜劑量。本發明之較佳組合物係製備使得口服單位劑型含有重量為50至1000毫克間之單位劑量之約5至約50重量%(%w)之間。
口服單位劑型之適宜調配物亦可含有：黏合劑如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉、明膠；甜味劑如乳糖或蔗糖；崩解劑如玉米澱粉、褐藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；或矯味劑如薄荷糖、冬青油等。各種其他物質可作為塗層提出或用以改良口服投藥單位之物性型態。口服投藥劑型可以蟲膠、糖或兩者包衣。糖漿或町劑可含有化合物、作為甜味劑之蔗糖、作為保存劑之對羥基苯甲酸甲酯及丙酯、染料及矯味劑。所利用之任何材料應為醫藥可接受性且實質上無毒。可用的賦型劑類型細節可見於第19版之"雷明頓：醫藥科學及實務"，Mack出版公司，Easton,Pa。尤其參見第91－93章之全部討論。
化合物可非經腸道投藥，例如靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內投藥。載劑或賦型劑或賦型劑混合物可為溶劑或含例如各種極性或非極性溶劑之分散介質、其適宜混合物或油類。本文所用之"載劑"或"賦型劑"意指醫藥可接受性載劑或賦型劑且包含任何及所有溶劑、分散劑或介質，包衣劑、抗菌劑、等張/低張/高張力劑、吸收改良劑等。使用此物質及對醫藥活性物質之藥劑為本技藝已知。除了任何習知介質或藥劑與該活性成分不相容以外，欲包含在醫藥組合物中之使用。再者，其他或補充活性成分亦可併入最終組合物中。
化合物之溶液可於適宜稀釋劑如水、乙醇、甘油、液體聚乙二醇、各種油、及/或其混合物以及本技藝熟知之其他稀釋劑中製備。
適用於注射用途之醫藥劑型包含殺菌溶液、分散液、乳液及殺菌粉劑。最終劑型需在製造及儲存條件下穩定。再者，最終醫藥劑型需避免受污染且因此需可抑制微生物如細菌或真菌生長。可為單一靜脈內或腹膜內投藥。或者，可利用緩慢長期灌注或多次短期每日灌注，一般持續1至8天。亦可利用每隔天或每隔數天投藥一次。
殺菌注射溶液可藉由將所需量之化合物併入一或多種適宜溶劑中而製備，該溶劑中可能需要添加上述所列或本技藝已知之其他成分。殺菌注射溶液係藉由將所需量之化合物以及若需要之各種其他成份併入適宜溶劑中而製備。接著遵循殺菌程序如過濾。典型上，分散液係藉由將化合物併入無菌載體中，該載體亦含有分散液介質及所需之上述其他成分。在殺菌粉劑之例中，較佳方法包含使添加有任何所需成分者真空乾燥或冷凍乾燥。
最終劑型之所有例中，如所述，需為無菌且亦需易於通過注射裝置如中空針頭。可藉適當選擇溶劑或賦型劑達到適當黏度並維持該黏度。再者，可利用分子或粒狀包衣如卵磷脂之使用、分散液中適當選擇粒徑或使用具界面活性劑性質之材料。
經由添加一或多種抗菌劑如氯丁醇、抗壞血酸、對羥基苯甲酸酯、柳硫汞等可達到預防或抑制微生物生長。其亦較好包含可改變張力之藥劑如糖或鹽類。
有些例中，例如當本發明化合物相當不溶於水時，其可用於提供微脂體輸送。該系統藉由併入、包囊、包圍或捕捉本發明化合物於脂質載體或微脂體之內或之上或藉微胞而保有本發明化合物。
通常，本發明化合物可溶於微脂體中。該微脂體可包含例如脂質如膽固醇、磷脂質或由界面活性劑例如十二烷基硫酸鈉、辛基苯酚聚氧乙二醇或山梨糖醇酐單油酸酯所構成之微胞。典型上，本發明化合物以高親和性結合至微脂體之脂質雙層膜上。結合有藥物之該微脂體較好可嵌合複合在該脂質之醯基鏈之間。喜樹鹼衍生物(本發明之膜結合之化合物)之內酯環因此自微脂體內部及外部含水環境移除且進而避免水解。由於該微脂體結合之藥物避免受水解，因此保有藥物的抗腫瘤活性。就本發明化合物而言，其對微脂體膜具有較低之親和性且因此自該微脂體解離而停留在微脂體內部，微脂體脂之內部pH可被降低因而避免本發明此化合物水解。
可用於本發明化合物之可用組群之微脂體輸送系統包含美國專利號5,552,156及5,736,156所述者，其併入本文供參考。可用於本發明之其他微脂體輸送系統包含含有以之質或界面活性劑凝集之活性劑之微脂體，如美國專利號5,827,533及5,882,679所述；以烷基銨脂肪酸鹽所形成之脂質載體，如美國專利號5,874,105所述；包囊活性成分乾粉組合物之微脂體，如美國專利號5,783,211所述；用於局部貼片之微脂體藥物輸送系統，如美國專利號5,718,914所述；述於美國專利號5,631,237之微脂體；述於美國專利號5,549,910及5,077,057所述之微脂體及脂質複合組合物；用以持續釋出固醇類藥物之微脂體，如美國專利號5,043,165所述；述於美國專利號5,013,556之微脂體；及述於美國專利號4,663,161之微脂體；其均併入本文供參考。
單層微脂體，亦稱為單層載體，為由一脂質雙層膜(其界定出密閉隔室)所構成之球形載體。該雙層膜係由兩層脂質所構成；內層及外層。脂質分子之外層以其疏水性頭基部份朝外部水性環境定向且其疏水性尾基朝向該微脂體內部。脂質內層直接位於外層下方；該脂質係以其頭基面向微脂體之水性內部且其尾基朝向脂質外層之尾部。
多層微脂體，亦稱為多層載體，係由一個以上的脂質雙層膜所構成，該膜界定出一個以上之密閉隔室。該膜同心排列因而藉由隔室分離出不同膜更似洋蔥皮。
因此，本發明有些或所有化合物係位於微脂體或微胞之一或多個隔室中，或本發明化合物結合至該微脂體之膜上。當化合物結合至脂質膜時，至少本發明有些或所有化合物之內酯環結合至該微脂體之脂質膜上，且當該微脂體含一個以上之雙層膜時，本發明化合物結合至至少一膜。對此膜具有高度親和性之本發明該等化合物傾向於維持結合至該膜。對微脂體膜具有低親和性之本發明該等化合物，將至少部份自該微脂體膜解離且留在微脂體隔室中。
本文之微胞定義為由單一、單層膜所構成之球形儲存器，其界定出密閉隔室且該膜係由定向之界面活性劑所構成因而烴尾基朝向該隔室定向且極性頭基部份朝向外部水性環境定向。本發明化合物當與微胞締合時，係在隔室內結合至該微胞膜或者結合至該微胞外表面上。
微脂體已成功地使用於對癌症病患投與醫藥且已顯示臨床上可用於輸送抗癌藥如多索鹵賓(doxorubicin)、道諾鹵賓(daunorubicin)及順鉑(cisplatinum)錯合物。Forssen,et al.,Cancer Res.1992,52：3255－3261；Perex－Soler,et al.,Cancer Res.1990,50：4260－4266；及Khokhar,et al.,J.Med.Chem.1991,34：325－329，其均併入本文供參考。
類似地，微胞亦已用於對病患輸送醫藥(Broden et al.,Acta Pharm Suec.19：267－284(1982))且微胞已用作為藥物載劑及用於標靶的藥物輸送(D.D.Lasic,Nature 335：279－280(1992)；and,Supersaxo et al.,Pharm Res.8：1280－1291(1991))，包含癌症投藥(Fung et al.,Biomater.Artif.Cells.Artif.Organs 16：439 et seq.(1988)；及Yokoyama et al.,Cancer Res.51：3229－3236(1991))，其均併入本文供參考。
含本發明化合物之微脂體及/或微胞可對癌症病患投藥，尤其是經靜脈內投藥。微脂體及/或微胞係藉微循環系統攜帶至癌細胞，在該處載體之膜融合至癌細胞膜因而釋出本發明化合物至該癌細胞，或在該處該微脂體及/或微胞被癌細胞所吸收，本發明化合物自該微脂體及/或微胞擴散至被癌細胞吸收。
形成微脂體及/或微胞之脂質的任何脂質混合物可適用於本發明。適宜者為磷脂醯膽鹼包含例如L－α－二肉荳蔻醯基磷脂醯膽鹼(DPMC)、1－α－二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)及L－α－二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)。又，適宜者為磷脂醯甘油包含例如L－α－二肉荳蔻醯基磷脂醯甘油(DMPG)。該DMPC及DMPG在37℃均為流體相，而DSPC在37℃為固相。由於在微脂體膜中存在負電荷脂質引起微脂體彼此排斥，少量例如約10%之負電荷脂質如二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPG)可併入該DSPC微脂體中。其他適宜磷脂質包含：磷脂醯基乙醇醯胺、磷脂醯基肌醇、及含月桂酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、paimitoleic酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、花生酸、山榆酸及木蠟酸之磷脂酸。其他適宜之脂質包含膽固醇。
美國專利號6,096,336提供製備可用於本發明之微脂體組合物之進一步指引且併入本文供參考。
本發明並不限於例舉的具體例，其僅欲作為本發明之單一目的。功能性均等的任何方法均在本發明範圍內。除了本文所述者以外之對本發明的各種改質對熟知本技藝者而言，將由前述描述及附圖變得更顯而易見。此等改質落入附屬的申請專利範圍之範圍內。
實例
下列描述中，光學旋轉度係在20－25℃以Atago Polax－2L偏光計測定。1 H及1 3 C光譜係在分別於300及75 MHz操作脂Varian Unity Inova NMR分光計上記錄。化學位移係參考所用溶劑(對CDCl3 為7.27及77.23 ppm，對CD3 OD為3.31及49.15 ppm)，除非有相反陳述。電噴霧離子化質譜(ESIMS)係使用Thermo Finnigan LCQ Advantage質譜分光計獲得。
產物之層析純度係使用含Waters 2996 PDA偵測器HPLC系統之Waters Alliance 2695分離模組，使用水及乙腈梯度溶離而分析及在矽膠60 F2 5 4 之TLC(APCO，中國)上分析。TLC片使用UV燈或對－甲氧基苯甲醛著色(體積計：93%乙醇，3.5%硫酸，1%乙酸及2.5%對甲氧基苯甲醛)而觀察。層析分離係使用矽膠(APCO，中國；300－400 μm網目大小)進行。
所有化學品或自商業來源且以收到時狀態使用，除非另有說明。所有實驗在乾燥氬氣中進行。所有實驗中僅使用20(S)－喜樹鹼(CPT)衍生物。
除非另有說明，否則所有溫度為攝氏度。又，該等實例及他處中，縮寫具有下列意義：μL＝微升Boc＝第三丁氧基羰基d＝雙峰dd＝雙峰的雙峰g＝克kg＝公斤hr＝小時Hz＝赫玆L＝升M＝莫耳濃度nM＝奈莫耳濃度m＝多峰m/z＝質量對電荷比EtOH＝乙醇H2 SO4 ＝硫酸HNO3 ＝硝酸Et2 O＝二乙醚EtOAc＝乙酸乙酯MeOH＝甲醇mg＝毫克MHz＝百萬赫茲min＝分鐘mL＝毫升mmol＝毫莫耳mol＝莫耳N＝正NaOEt＝乙氧化鈉NMR＝核磁共振q＝四重峰s＝單峰t＝三重峰(NH4 )2 SO4 ＝硫酸銨Et2 O＝二乙醚Na2 SO4 ＝硫酸鈉HCl＝鹽酸AcOH＝乙酸DCM＝二氯甲烷DMAP＝4－二甲胺基吡啶ESI MS＝電噴霧離子化質量分光計NaHCO3 ＝碳酸氫鈉TFA＝三氟乙酸Hobt＝1－羥基苯并三唑DCC＝N,N'－二環己基歎二醯亞胺DIC＝N,N'－二異丙基碳二醯亞胺DMF＝N,N－二甲基甲醯胺rt＝室溫aq＝含水ppm＝每百萬份數μm＝微升Gy＝戈雷
起始物之合成
A. 2,4,5,7－四硝基芴酮(1，TNF)
2,4,5,7－四硝基芴酮(1,TNF)之合成採用Melvin,Set al .,Organic Synthesis ,1962 ,42 ,95－6。簡言之，於9－芴酮(62.5 g，346.84 mmol)之濃H2 SO4 (300 mL)之懸浮液中緩慢添加發煙HNO3 (236 mL，5.205 mol)。此反應混合物加熱至溫和回流(約140℃浴溫)歷時8小時，接著在rt攪拌隔夜。反應混合物倒入水(3L)中且淺黃色沉澱物以水洗滌，在rt乾燥隔夜，接著在80℃真空乾燥2天，獲得101.8 g黃色固體之TNF 1(81%)。1 H NMR(丙酮－d6)：δ 9.05(s,2H,Ar),8.87(s,2H,Ar)；M.p.253－255℃。
B.(±)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸(2)
(±)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸(2)之合成採用Melvin,Set al .,Organic Syntheses ,1973 ,Coll.Vol.5 ,1029－37。簡言之，於新鮮製備之1M NaOEt溶液(35 g於1L)中添加丙酮肟(110 g，1.505 mol)並冷卻至0℃。以使反應混合物溫度不超過20℃之速率添加α－溴丙酸乙酯(175 mL，1.347 mol)。在rt歷時18小時後，過濾混合物且濾液濃縮至約500 mL。添加水(500 mL)且混合物以1：1苯：Et2 O(3×150 mL)萃取。合併之萃取液以水(500 mL)洗滌，以Na2 SO4 脫水並移除溶劑且油性殘留物經蒸餾獲得197 g透明油之α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸乙酯(83%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 4.5(q,1H,J ＝6.9 Hz,CH),4.1(m,2H,J ＝7.2 Hz,O－CH2 －Me),1.84(s,3 H,CH3 ),1.61(s,3 H,CH3 ),1.22(d,3 H,J ＝6.9 Hz,CH－CH3 ),1.17(t,3H,,J ＝7.2 Hz,－CH3 )；B.P.62－64℃(4 mm)。
該α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸乙酯在70℃添加至5% NaOH溶液(1.2L)中。20分鐘後，溶液冷卻至rt並以5 N HCl溶液酸化至pH 2.0。接著於此溶液中添加(NH4 )2 SO4 (500 g)且混合物以1：1苯：Et2 O(2×300 mL)萃取。合併之有機萃取液以Na2 SO4 脫水並濃縮至約200 mL。添加石油醚(500 mL)且溶液冷卻至－20℃隔夜。再結晶之產物藉過濾回收。回收80 g白色固體之產物2(37%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 4.64(q,1H,J ＝6.9 Hz,CH),1.93(s,3 H,CH3 ),1.90(s,3 H,CH3 ),1.50(d,3H,J ＝6.9 Hz,CH3 )；M.p.59－61℃。
C.(＋)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸(2a)
(＋)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸(2a)之合成採用Melvin,Set al .,Organic Syntheses ,1973 ,Coll.Vol.5 ,1029－37。簡言之，(－)－麻黃鹼鹽酸鹽(40 g，200 mmol)溶於水(200 mL)中並添加2 N NaOH溶液(120 mL)。混合物以EtOAc(3×100 mL)萃取，以Na2 SO4 脫水並過濾。添加EtOH(50 mL)且混合物以EtOAc(450 mL)稀釋。添加(±)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸(29g，200 mmol)且使混合物在4℃維持未攪動歷時16小時時。過濾回收結晶(－)－麻黃鹼－(＋)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸鹽且乾燥的結晶於EtOAc(250 mL)中再結晶。結晶固體溶於水(60 mL)中並以5 N HCl溶液(14 mL)處理。溶液以1：1苯：Et2 O(3x50 mL)萃取。合併之萃取液以Na2 SO4 脫水並過濾。移除溶劑且剩餘殘留物於石油醚(75 mL)中於－20℃再結晶隔夜。回收7.6g之(＋)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸2a。[α]2 1 . 4 D ＝＋33.3°(c＝1.05)。
D.(－)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸(2b) (－)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸(2b)之合成採用Melvin,Set al .,Organic Syntheses ,1973 ,Coll.Vol.5 ,1029－37。簡言之，製備(＋)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸所得之EtOAc濾液以等體積石油醚稀釋並冷卻至0℃歷時16小時並過濾。結晶固體溶於水(60 mL)中並以5N HCl溶液(14 mL)處理。溶液以1：1苯：Et2 O(3×50 mL)萃取。合併之萃取液Na2 SO4 脫水並過濾。移除溶劑且剩餘殘留物於石油醚(75 mL)中於－20℃再結晶隔夜。回收5.2g之(－)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸2b。[α]1 9 . 0 D ＝－33°(c＝2.00)。
E.(＋)－α－(2,4,5,7－四硝基－9－亞芴基胺基氧基)丙酸(3a，(＋)TAPA)
(＋)－α－(2,4,5,7－四硝基－9－亞芴基胺基氧基)丙酸(3a，(＋)TAPA)之合成採用Melvin,Set al .,Organic Syntheses ,1973 ,Coll.Vol.5 ,1029－37。簡言之，(＋)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸(12.3 g，84.73 mmol)及2,4,5,7－四硝基芴酮(25.2 g，70.16 mmol)溶於冰醋酸(565 mL)中並添加濃H2 SO4 (1.41 mL)。混合物在130℃回流2小時。反應混合物添加於水(500 mL)中，冷卻至0℃隔夜且過濾。固體在rt乾燥隔夜，接著在100℃高真空下乾燥隔夜獲得15 g黃色固體之(＋)TAPA 3a(77%)。1 H NMR(丙酮－d6)：δ 9.58(s,1H,Ar),8.98(s,2H,Ar),8.92(s,1H,Ar),5.32(q,1H,J ＝6.9 Hz,CH),1.93(d,3H,J ＝6.9 Hz,CH3 )；M.p.201－203℃(分解)；[α]2 1 D ＝－97°。
F.(－)－α－(2,4,5,7－四硝基－9－亞芴基胺基氧基)丙酸(3b，(－)TAPA) (－)TAPA的合成類似於(＋)TAPA的製備。簡言之，(－)－α－(亞異丙基胺基氧基)丙酸(5 g，34.44 mmol)及2,4,5,7－四硝基芴酮(8.3 g，22.96 mmol)溶於冰醋酸(184 mL)中並添加濃H2 SO4 (0.46 mL)。混合物在130℃回流2小時。反應混合物添加於水(100 mL)中，冷卻至0℃隔夜且過濾。固體在rt乾燥隔夜，接著在100℃高真空下乾燥隔夜獲得8.23 g黃色固體之(－)TAPA 3b(80%)。1 H NMR(丙酮－d6)：δ 9.58(s,1H,Ar),8.98(s,2H,Ar),8.92(s,1H,Ar),5.32(q,1H,J ＝6.9 Hz,CH),1.93(d,3H,J ＝6.9 Hz,CH3 )；M.p.201－203℃(分解)；[α]2 1 D ＝＋97°。
G. 2,4,5,7－四硝基－9－亞芴基胺基氧基乙酸(4，TNF－乙酸)
於四硝基芴酮(40 g，111.11 mmol)之冰醋酸(370 mL)溶液中，添加羧甲氧基胺半鹽酸鹽(24.3 g，222.22 mmol)及濃H2 SO4 (2.22 mL)。混合物回流3小時(約150℃浴溫)同時溶液仍熱時，添加去離子水(100 mL)。混合物冷卻至0℃隔夜且過濾收集沉澱。固體以水洗滌並在高真空下乾燥隔夜，接著在100℃高真空下乾燥3天，獲得45.2 g黃色固體之產物4(94%)。1 H NMR(丙酮－d6)：δ 9.59(s,1H,Ar),9.02(s,1H,Ar),8.95(s,1H,Ar),8.93(s,1H,Ar),5.38(s,2H,CH2 )；1 3 C NMR(丙酮－d6)：δ 127.01,123.03,122.03,120.44,73.57.M.p.203－205℃，ESIMS：對C1 5 H7 N5 O1 1 之計算值[M－H]－ 432.01，實測值432,865.2(二聚物)。
H. 9－亞芴基胺基氧基乙酸(5，9F－乙酸)
於9－芴酮(2 g，11.10 mmol)之冰醋酸(56 mL)溶液中添加羧甲氧基胺半鹽酸鹽(2.43g，22.20 mmol)及濃H2 SO4 (221 μL)。混合物回流3小時(約150℃浴溫)同時溶液仍熱時，添加去離子水(50 mL)。混合物冷卻至0℃隔夜且過濾收集沉澱。固體以水洗滌並在高真空下乾燥隔夜，接著在100℃高真空下乾燥隔夜，獲得2.78 g淺黃色固體之產物5(99%)。1 H NMR(1：1 CDCl3 ：丙酮－d6)：δ 8.30(dd,1H,J ＝0.9,7.5 Hz,Ar),7.66－7.61(m,3H,Ar),7.41－7.17(m,4H,Ar),4.91(s,2H,CH2 )；1 3 C NMR(丙酮－d6)：δ 131.74,130.62,129.82,128.58,128.29,121.72,120.49,120.38,71.89；M.p.231－233℃,ESIMS：對C1 5 H1 1 NO3 之計算值[M－H]－ 252.07，實測值252.3。
I.(±)－9－亞芴基胺基氧基丙酸(6，9F－丙酸)
於9－芴酮(2 g，11.10 mmol)之冰醋酸(89 mL)溶液中添加(±)－(亞異丙基胺基氧基)丙酸2(1.93 g，13.32 mmol)及濃H2 SO4 (222 μL)。混合物回流3小時(約150℃浴溫)同時溶液仍熱時，添加去離子水(50 mL)。混合物冷卻至0℃隔夜且過濾收集沉澱。固體以水洗滌並在高真空下乾燥隔夜，接著在100℃高真空下乾燥隔夜，獲得2.7 g淺黃色固體之產物6(91%)。1 H NMR(丙酮－d6)：δ 8.40(d,1H,J ＝7.5 Hz,Ar),7.84－7.77(m,2H,Ar),7.71(d,1H,J ＝8.4 Hz,Ar),7.54－7.29(m,4H,Ar),5.03(q,1H,J ＝6.9 Hz,CH),1.70(d,1H,J ＝6.9 Hz,CH3 )；1 3 C NMR(丙酮－d6)：δ 131.67,130.55,129.78,128.58,128.26,121.68,120.46,120.36,79.12,16.97；M.p.174－176℃ ESIMS：對C1 6 H1 3 NO3 之計算值[M－H]－ 266.09，實測值266.1。
本發明化合物之合成
本發明藉由參考下列實例更進一步了解，該等實例僅用以說明本發明。
實例1
10－第三丁氧基羰氧基喜樹鹼(7，Boc－10H－CPT)
(BOC)2 O(12 g，54.79 mmol)及10－羥基－喜樹鹼(10 g，27.40 mmol)溶於DMF(137 mL)並添加吡啶(46 mL)。混合物在rt攪拌隔夜。反應混合物以DCM(800 mL)稀釋並以水(3×300 mL)、1 N HCl(3×300 mL)洗滌並以Na2 SO4 脫水。蒸發溶劑獲得12 g粗產物7(94%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.34(s,1H,Ar),8.25(s,1H,Ar),8.21(s,1H,Ar),7.75(d,1 H,J ＝2.4 Hz,Ar),7.67(s,1 H),7.66(dd,J ＝8.0,2.4 Hz,1 H,Ar),5.75(d,J ＝16.5 Hz,1H,－C－CH2 －O－C(O)－),5.31(d,J ＝16.5 Hz,1 H,－C－CH2 －O－C(O)－),5.30(s,2 H,－C－CH2 －N－),1.91(m,J ＝6 Hz,2H,CH2 －Me),1.62(s,9 H,t－Bu),1.06(t,J ＝6 Hz,3H,CH3 )。
20－O－(TNF－乙醯基)－Boc－10H－CPT酯(8)
於TNF－乙酸4(4.3 g，9.95 mmol)、Boc－10H－CPT 7(3.08 g，6.63 mmol)及DIC(3.08 mL，19.89 mmol)之無水DCM(120 mL)之溶液中，添加DMAP(324 mg，2.65 mmol)之無水DCM(13 mL)溶液。在rt歷時1小時後，添加DIC(3.08 mL，19.89 mmol)及TNF－乙酸(1.43 g，3.32 mmol)。反應在rt攪拌隔夜。混合物以DCM(200 mL)稀釋且以1 N HCl(2×150 mL)、飽和NaHCO3 溶液(2×150 mL)洗滌，以Na2 SO4 脫水，以活性碳處理並過濾。蒸發溶劑且剩餘殘留物藉矽膠管柱使用50－80% EtOAc：己烷純化，獲得5.3 g黃色固體之20－O－(TNF－乙醯基)－Boc－10H－CPT酯8(91%)。1 H NMR(丙酮－d6)δ 9.5(s,1H,四硝基芴酮)，8.94(s,1 H，四硝基芴酮)，8.69(s,1H,四硝基芴酮)，8.60(s,1H,四硝基芴酮)，8.56(s,1H,Ar),7.94(d,1H,J ＝9.0 Hz,Ar),7.81(s,1H,Ar),7.59(dd,1H,J ＝2.7,9.0 Hz,Ar),7.20(s,1H),5.66－5.37(m,4H,－C－CH2 －O－C(O)－及－C－CH2 －N－),5.30(s,2H,O－C(O)－CH2 －O－),2.30(m,2H,J ＝7.2 Hz,CH2 －Me),1.58(s,9H,t－Bu),0.97(t,3H,J ＝7.2 Hz,CH3 )；1 3 C NMR(CDCl3 )：δ 167.12,166.99,157.30,152.13,150.23,149.09,148.54,146.57,146.42,144.57,140.65,133.93,131.30,130.82,129.34,128.70,127.30,126.29,122.68,121.66,121.14,120.83,118.68,95.98,84.90,73.70,67.70,50.39,32.35,28.07,7.95；M.p.205－207℃(分解)，ESIMS：對C4 0 H2 9 N7 O1 7 之計算值[M＋H]＋ 880.16，實測值880.4。
藉由以其他喜樹類似物替代此實例步驟1中Boc－10H－CPT 7，製備本發明其他化合物。其他喜樹鹼類似物包含下列：(20S)－9－硝基CPT；(20S)－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－羥基－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－乙醯氧基－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－羥基－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－乙醯氧基－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－9－羥基CPT；(20S)－9－胺基CPT；(20S)－10－胺基CPT；(20S)－9－胺基－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基胺基CPT；(20S)－9－氯CPT；(20S)－9－氟CPT；(20S)－9－哌啶基CPT；(20S)－9－嗎啉基甲基CPT；(20S)－9,10－二氯CPT；(20S)－10－溴CPT；(20S)－10－氯CPT；(20S)－10－甲基CPT；(20S)－10－氟CPT；(20S)－10－硝基CPT；(20S)－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－10－甲醯基CPT；(20S)－10－壬基羰氧基CPT；(20S)－10－十一碳烷基羰氧基CPT；(20S)－10－十七碳烷基羰氧基CPT；(20S)－10－十九碳烷基羰氧基CPT；(20S)－9－硝基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－(4－甲基哌嗪基甲基)－10－羥基(CPT)；(20S)－9－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基甲基]－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－氯－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－氰基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－乙醯氧基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－乙醯基胺基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－乙氧基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－正丙胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－環己基胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－(2－羥基乙基)胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－(三甲基銨基)甲基－10－羥基CPT，甲烷磺酸鹽；(20S)－9－嗎啉基甲基－10－羥基CPT；(20S)－5－(2－羥基乙氧基)CPT；(20S)－9－氰基甲基－10－羥基CPT；(20S)－CPT－7－醛；(20S)－10－甲氧基CPT－7－醛；(20S)－7－乙醯氧基甲基CPT；(20S)－7－乙醯氧基甲基－10－甲基CPT；(20S)－7－氰基－10－甲氧基CPT；(20S)－7－氰基CPT；(20S)－7－甲醯基乙烯基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基乙烯基CPT；(20S)－7－氰基乙烯基CPT；(20S)－7－(2,2－二氰基乙烯基)CPT；(20S)－7－(2－氰基－2－乙氧基羰基)乙烯基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基乙基CPT；(20S)－7－乙基CPT；(20S)－7－正丙基CPT；(20S)－7－乙醯氧基甲基CPT；(20S)－7－正丙基羰氧基甲基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基CPT；(20S)－7－乙基－10－羥基CPT；(20S)－7－乙基－10－乙醯氧基CPT；(20S)－7－甲基－10－胺基羰氧基CPT；(20S)－7－正丙基－10－哌啶基羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(2－二甲胺基)乙基CPT；及CPT之(20S)－7－乙基－10－胺基甲醯基氧基衍生物如(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(1－哌嗪基)羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(4－異丙胺基羰基甲基哌嗪)羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－吡咯啶基)－哌嗪]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二甲胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二正丙胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二正丁胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－吡咯啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[N－甲基－N－2－(二甲胺基)乙胺基]羰氧基CPT；(20S)－7－(第三丁基二甲基矽烷基)CPT；(20S)－7－(第三丁氧基亞胺基甲基)CPT(奇美特肯(Gimatecan))；(20S)－7－丁基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－溴甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－丁基－10－胺基CPT；(20S)－7－(第三丁基二甲基矽烷基)－10－羥基CPT；(20S)－7－[(2－三甲基矽烷基)乙基]CPT(卡任替肯(Karentican))；(20S)－7－[(4－氟苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(4－甲氧基苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(4－氰基－3－氟苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(3,4,5－三甲氧基苯基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－10－[(4－氰基－3－氟苯氧基)乙醯氧基]CPT；(20S)－10－[(3,4,5－三甲氧基苯基)乙醯氧基]CPT；(20S)－7－(4－甲基哌嗪基亞甲基)－10,11－伸乙二氧基CPT(伊特肯(Exatecan))；(20S)－7－[2－(N－異丙胺基)乙基]CPT(貝羅特肯(Belotecan))；(20S)－[5(RS)－(2－羥基乙氧基)]CPT；(20S)－7－乙基－9－烯丙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－烯丙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－丙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－丙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－7,9－二乙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7,9－二乙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－10－(經取代之四級銨鹽)CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10－羥基CPT；等。
實例2
20－O－[(＋)TAPA]－Boc－10H－CPT酯(9)
於(＋)TAPA 3a(360 mg，0.81 mmol)、Boc－10H－CPT 7(250 mg，0.54 mmol)、Hobt(80 mg，0.59 mmol)及DIC(250 μL，1.61 mmol)之無水DCM(10 mL)溶液中，添加DMAP(26 mg，0.22 mmol)之無水DCM(1 mL)溶液。在rt歷時1小時後，添加DIC(250 μL，1.61 mmol)及(＋)TAPA 3a(120 mg，0.27 mmol)。反應在rt攪拌隔夜。混合物以DCM(50 mL)稀釋並以1N HCl(2×25 mL)、飽和NaHCO3 溶液(2×25 mL)洗滌，以Na2 SO4 脫水，以活性碳處理並過濾。蒸發溶劑且剩餘殘留物藉矽膠管柱以50－80% EtOAc：己烷純化，獲得400 mg黃色固體之20－O－[(＋)TAPA]－Boc－10H－CPT酯9(85%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.40(s,1H,Ar),8.85(s,1H,Ar),8.54(s,1H,Ar),8.33(s,2H,Ar),7.83－7.58(m,3H),7.17(s,1H),5.68(d,1H,J＝17.4 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.52－5.42(m,2H,－C－CH2 －O－C(O)－及O－C(O)－CH(Me)－O－),5.28(s,2H,－C－CH2 －N－),2.55－2.20(dm,2H,CH2 －Me),1.87(d,3H,J＝7.2 Hz,CH3 ),1.63(s,9H,t－Bu),0.97(t,3H,J＝7.2 Hz,CH3 )；1 3 C NMR(丙酮－d6)：δ 169.05,150.30,149.05,146.40,146.22,144.54,131.18,130.63,129.36,127.26,126.40,122.55,121.32,120.54,118.77,95.92,81.03,67.81,50.36,32.48,28.09,17.28,7.95；M.p.210－215℃(分解)；ESIMS：對C4 1 H3 1 N7 O1 7 之計算值[M＋H]＋ 894.18，實測值894.3。
化合物10
20－O－[(＋)TAPA]－Boc－10H－CPT酯7(4 g，4.47 mmol)溶於TFA(90 mL)。在rt攪拌1小時後，緩慢添加雙－(二甲胺基)甲烷(30 mL)。混合物在rt攪拌45分鐘且粗產物藉添加至水中而沉澱。過濾且沉澱物溶於DCM(300 mL)，以飽和NaHCO3 溶液(3×200 mL，此溶液變紅色)洗滌，以Na2 SO4 脫水，過濾並移除溶劑。暗紅色固體溶於MeOH(100 mL)中並添加25 mL之2M HCl之Et2 O。過濾且黃色固體在真空中乾燥獲得2.88 g鹽酸鹽之10(73%)。1 H NMR(1：1 CDCl3 ：CD3 OD)：δ 9.22(s,1H,Ar),8.62(s,2H,Ar),8.31(s,1H,Ar),8.21(s,1H,Ar),7.76(d,1H,J ＝9.3 Hz,Ar),7.37(d,1H,J ＝9.3 Hz,Ar),7.29(s,1H),5.46－5.19(m,3H),5.13(s,2H,－C－CH2 －N－),4.60(m,2H),2.77(s,3H,－N－CH3 ),2.72(s,3H,－N－CH3 ),2.05(dm,2H,J ＝7.5 Hz,－CH2 －Me),1.65(d,3H,J ＝7.2 Hz,CH3 ),0.80(t,3H,J ＝7.5 Hz,CH3 )；M.p.210－213℃(分解)；ESIMS：對C3 9 H3 0 N8 O1 5 之計算值[M＋H]＋ 851.18，實測值851.4。
藉由以其他喜樹類似物替代此實例步驟1中Boc－10H－CPT 7，製備本發明其他化合物。其他喜樹鹼類似物包含下列：(20S)－9－硝基CPT；(20S)－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－羥基－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－乙醯氧基－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－羥基－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－乙醯氧基－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－9－羥基CPT；(20S)－9－胺基CPT；(20S)－10－胺基CPT；(20S)－9－胺基－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基胺基CPT；(20S)－9－氯CPT；(20S)－9－氟CPT；(20S)－9－哌啶基CPT；(20S)－9－嗎啉基甲基CPT；(20S)－9,10－二氯CPT；(20S)－10－溴CPT；(20S)－10－氯CPT；(20S)－10－甲基CPT；(20S)－10－氟CPT；(20S)－10－硝基CPT；(20S)－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－10－甲醯基CPT；(20S)－10－壬基羰氧基CPT；(20S)－10－十一碳烷基羰氧基CPT；(20S)－10－十七碳烷基羰氧基CPT；(20S)－10－十九碳烷基羰氧基CPT；(20S)－9－硝基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－(4－甲基哌嗪基甲基)－10－羥基(CPT)；(20S)－9－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基甲基]－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－氯－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－氰基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－乙醯氧基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－乙醯基胺基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－乙氧基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－正丙胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－環己基胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－(2－羥基乙基)胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－(三甲基銨基)甲基－10－羥基CPT，甲烷磺酸鹽；(20S)－9－嗎啉基甲基－10－羥基CPT；(20S)－5－(2－羥基乙氧基)CPT；(20S)－9－氰基甲基－10－羥基CPT；(20S)－CPT－7－醛；(20S)－10－甲氧基CPT－7－醛；(20S)－7－乙醯氧基甲基CPT；(20S)－7－乙醯氧基甲基－10－甲基CPT；(20S)－7－氰基－10－甲氧基CPT；(20S)－7－氰基CPT；(20S)－7－甲醯基乙烯基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基乙烯基CPT；(20S)－7－氰基乙烯基CPT；(20S)－7－(2,2－二氰基乙烯基)CPT；(20S)－7－(2－氰基－2－乙氧基羰基)乙烯基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基乙基CPT；(20S)－7－乙基CPT；(20S)－7－正丙基CPT；(20S)－7－乙醯氧基甲基CPT；(20S)－7－正丙基羰氧基甲基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基CPT；(20S)－7－乙基－10－羥基CPT；(20S)－7－乙基－10－乙醯氧基CPT；(20S)－7－甲基－10－胺基羰氧基CPT；(20S)－7－正丙基－10－哌啶基羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(2－二甲胺基)乙基CPT；及CPT之(20S)－7－乙基－10－胺基甲醯基氧基衍生物如(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(1－哌嗪基)羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(4－異丙胺基羰基甲基哌嗪)羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－吡咯啶基)－哌嗪]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二甲胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二正丙胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二正丁胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－吡咯啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[N－甲基－N－2－(二甲胺基)乙胺基]羰氧基CPT；(20S)－7－(第三丁基二甲基矽烷基)CPT；(20S)－7－(第三丁氧基亞胺基甲基)CPT(奇美特肯(Gimatecan))；(20S)－7－丁基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－溴甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－丁基－10－胺基CPT；(20S)－7－(第三丁基二甲基矽烷基)－10－羥基CPT；(20S)－7－[(2－三甲基矽烷基)乙基]CPT(卡任替肯(Karentican))；(20S)－7－[(4－氟苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(4－甲氧基苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(4－氰基－3－氟苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(3,4,5－三甲氧基苯基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－10－[(4－氰基－3－氟苯氧基)乙醯氧基]CPT；(20S)－10－[(3,4,5－三甲氧基苯基)乙醯氧基]CPT；(20S)－7－(4－甲基哌嗪基亞甲基)－10,11－伸乙二氧基CPT(伊特肯(Exatecan))；(20S)－7－[2－(N－異丙胺基)乙基]CPT(貝羅特肯(Belotecan))；(20S)－[5(RS)－(2－羥基乙氧基)]CPT；(20S)－7－乙基－9－烯丙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－烯丙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－丙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－丙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－7,9－二乙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7,9－二乙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－10－(經取代之四級銨鹽)CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10－羥基CPT；等。
實例3
20－O－[(－)TAPA]－Boc－10H－CPT酯(11)
於(－)TAPA 3b(1.44 g，3.23 mmol)、Boc－10H－CPT 7(1 g，2.15 mmol)、Hobt(320 mg，2.37 mmol)及DCC(1.33 g，6.45 mmol)之無水DCM(40 mL)溶液中，添加DMAP(105 mg，0.86 mmol)之無水DCM(3 mL)溶液。在rt歷時1小時後，添加DCC(1.33 g，6.45 mmol)及(－)TAPA 3b(400 mg，0.84 mmol)。反應在rt攪拌隔夜。混合物以DCM(100 mL)稀釋並以1 N HCl(2x100 mL)、飽和NaHCO3 溶液(2×100 mL)洗滌，以Na2 SO4 脫水，以活性碳處理並過濾。蒸發溶劑且剩餘殘留物藉矽膠管柱以50－80% EtOAc：己烷純化，獲得1.47g黃色固體之20－O－[(－)TAPA]－Boc－10H－CPT酯11(78%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.52(s,1H,Ar),8.99(s,1H,Ar),8.48(s,1H,Ar),8.33(s,2H,Ar),7.83－7.58(m,3H),7.09(s,1H),5.68(d,1H,J＝17.4 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.52－5.42(m,2H,－C－CH2 －O－C(O)－及O－C(O)－CH(Me)－O－),5.28(s,2H,－C－CH2 －N－),2.55－2.20(dm,2H,CH2 －Me),1.96(d,3H,J＝7.2 Hz,CH3 ),1.63(s,9H,t－Bu),0.97(t,3H,J＝7.2 Hz,CH3 )；M.p.210－215℃(分解)；ESIMS：對C4 1 H3 1 N7 O1 7 之計算值[M＋H]＋ 894.18，實測值894.3。
化合物12
20－O－[(－)TAPA]－Boc－10H－CPT酯8(1.3 g，1.48 mmol)溶於TFA(15 mL)。在rt攪拌1小時後，緩慢添加雙－(二甲胺基)甲烷(7.5 mL)。混合物在rt攪拌45分鐘且粗產物藉添加至水中而沉澱。過濾且沉澱物溶於DCM(75 mL)，以飽和NaHCO3 溶液(2×50 mL，此溶液變紅色)洗滌，以Na2 SO4 脫水，過濾並移除溶劑。暗紅色固體溶於MeOH(20 mL)中並添加10 mL之2 M HCl之Et2 O。蒸發溶劑且殘留物藉矽膠管柱以5－20% MeOH：DCM純化獲得786 mg鹽酸鹽之12(60%)。1 H NMR(CD3 OD)：δ 9.55(s,1H,Ar),9.07(s,1H,Ar),8.77(s,1H,Ar),8.26(s,1H,Ar),8.05(s,1H,Ar),7.67(d,1H,J ＝9.0 Hz,Ar),7.57－7.52(m,2H,Ar),7.21(s,1H),5.70－5.50(m,3H),5.31(s,2H,－C－CH2 －N－),4.60(m,2H),3.07(s,6H,－N－CH3 ),2.38(dm,2H,J ＝7.2 Hz,－CH2 －Me),1.93(d,3H,J ＝6.6 Hz,CH3 ),0.98(t,3H,J ＝7.2 Hz,CH3 )；ESIMS：對C3 9 H3 0 N8 O1 5 之計算值[M＋H]＋ 851.18，實測值851.4。
藉由以其他喜樹類似物替代此實例步驟1中Boc－10H－CPT 7，製備本發明其他化合物。其他喜樹鹼類似物包含下列：(20S)－9－硝基CPT；(20S)－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－羥基－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－乙醯氧基－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－羥基－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－乙醯氧基－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－9－羥基CPT；(20S)－9－胺基CPT；(20S)－10－胺基CPT；(20S)－9－胺基－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基胺基CPT；(20S)－9－氯CPT；(20S)－9－氟CPT；(20S)－9－哌啶基CPT；(20S)－9－嗎啉基甲基CPT；(20S)－9,10－二氯CPT；(20S)－10－溴CPT；(20S)－10－氯CPT；(20S)－10－甲基CPT；(20S)－10－氟CPT；(20S)－10－硝基CPT；(20S)－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－10－甲醯基CPT；(20S)－10－壬基羰氧基CPT；(20S)－10－十一碳烷基羰氧基CPT；(20S)－10－十七碳烷基羰氧基CPT；(20S)－10－十九碳烷基羰氧基CPT；(20S)－9－硝基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－(4－甲基哌嗪基甲基)－10－羥基(CPT)；(20S)－9－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基甲基]－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－氯－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－氰基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－乙醯氧基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－乙醯基胺基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－乙氧基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－正丙胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－環己基胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－(2－羥基乙基)胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－(三甲基銨基)甲基－10－羥基CPT，甲烷磺酸鹽；(20S)－9－嗎啉基甲基－10－羥基CPT；(20S)－5－(2－羥基乙氧基)CPT；(20S)－9－氰基甲基－10－羥基CPT；(20S)－CPT－7－醛；(20S)－10－甲氧基CPT－7－醛；(20S)－7－乙醯氧基甲基CPT；(20S)－7－乙醯氧基甲基－10－甲基CPT；(20S)－7－氰基－10－甲氧基CPT；(20S)－7－氰基CPT；(20S)－7－甲醯基乙烯基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基乙烯基CPT；(20S)－7－氰基乙烯基CPT；(20S)－7－(2,2－二氰基乙烯基)CPT；(20S)－7－(2－氰基－2－乙氧基羰基)乙烯基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基乙基CPT；(20S)－7－乙基CPT；(20S)－7－正丙基CPT；(20S)－7－乙醯氧基甲基CPT；(20S)－7－正丙基羰氧基甲基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基CPT；(20S)－7－乙基－10－羥基CPT；(20S)－7－乙基－10－乙醯氧基CPT；(20S)－7－甲基－10－胺基羰氧基CPT；(20S)－7－正丙基－10－哌啶基羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(2－二甲胺基)乙基CPT；及CPT之(20S)－7－乙基－10－胺基甲醯基氧基衍生物如(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(1－哌嗪基)羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(4－異丙胺基羰基甲基哌嗪)羰氧基)CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－吡咯啶基)－哌嗪]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二甲胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二正丙胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二正丁胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－吡咯啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[N－甲基－N－2－(二甲胺基)乙胺基]羰氧基CPT；(20S)－7－(第三丁基二甲基矽烷基)CPT；(20S)－7－(第三丁氧基亞胺基甲基)CPT(奇美特肯(Gimatecan))；(20S)－7－丁基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－溴甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－丁基－10－胺基CPT；(20S)－7－(第三丁基二甲基矽烷基)－10－羥基CPT；(20S)－7－[(2－三甲基矽烷基)乙基]CPT(卡任替肯(Karentican))；(20S)－7－[(4－氟苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(4－甲氧基苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(4－氰基－3－氟苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(3,4,5－三甲氧基苯基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－10－[(4－氰基－3－氟苯氧基)乙醯氧基]CPT；(20S)－10－[(3,4,5－三甲氧基苯基)乙醯氧基]CPT；(20S)－7－(4－甲基哌嗪基亞甲基)－10,11－伸乙二氧基CPT(伊特肯(Exatecan))；(20S)－7－[2－(N－異丙胺基)乙基]CPT(貝羅特肯(Belotecan))；(20S)－[5(RS)－(2－羥基乙氧基)]CPT；(20S)－7－乙基－9－烯丙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－烯丙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－丙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－丙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－7,9－二乙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7,9－二乙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－10－(經取代之四級銨鹽)CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10－羥基CPT；等。
實例4
化合物13
於(＋)TAPA 3a(1.9g，4.31 mmol)、喜樹鹼(1.0 g，2.87 mmol)、Hobt(426 mg，3.16 mmol)及DIC(0.89 mL，5.74 mmol)之無水DCM(52 mL)溶液中，添加DMAP(140 mg，1.15 mmol)之無水DCM(5 mL)溶液。在rt歷時1小時後，添加DIC(0.89 mL，5.74 mmol)及(＋)TAPA 3a(0.67 g，1.43 mmol)。反應在rt攪拌隔夜。混合物以DCM(300 mL)稀釋並以1 N HCl(2×150 mL)、飽和NaHCO3 溶液(2×150 mL)洗滌，以Na2 SO4 脫水，以活性碳處理並過濾。蒸發溶劑且剩餘殘留物藉矽膠管柱以50－80% EtOAc：己烷純化，獲得1.85g黃色固體之13(83%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.44(s,1H,四硝基芴酮)，8.80(s,1H,四硝基芴酮)，8.52(s,1H,四硝基芴酮)，8.33(s,2H,Ar),7.91(d,1H,J ＝7.7 Hz,Ar),7.8－7.65(m,2H,Ar),7.43(m,1H,Ar),7.17(s,1H),5.72(d,1H,J ＝17.7 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.55－5.44(m,2H,－C－CH2 －O－C(O)－及O－C(O)－CH(Me)－O－),5.28(s,2H,－C－CH2 －N－),2.35(dm,2H,J ＝7.2 Hz,CH2 －Me),1.83(d,3H,J ＝7.2 Hz,－CH(CH3 )),0.97(t,3H,J ＝7.2 Hz,CH3 )；1 3 C NMR(CDCl3 )：168.98,166.94,157.36,152.05,148.97,148.39,148.14,147.47,146.43,146.34,144.80,140.75,133.99,133.58,132.19,131.64,131.19,129.02,128.80,128.48,128.16,127.19,122.43,121.18,121.12,120.53,96.15,81.11,67.67,53.80,50.43,32.39,17.24,7.91；M.p.210－213℃(分解),ESIMS：對C3 6 H2 3 N7 O1 4 之計算值[M＋H]＋ 778.13，實測值778.0。
實例5
化合物14
於(＋)TAPA 3a(1.43 g，3.19 mmol)、艾利諾特肯(1.25 g，2.13 mmol)、Hobt(316 mg，2.34 mmol)及DCC(1.33 g，6.38 mmol)之無水DCM(30 mL)溶液中，添加DMAP(78 mg，0.64 mmol)之無水DCM(12 mL)溶液。在rt歷時1小時後，添加DCC(1.33 g，6.38 mmol)。反應在rt攪拌隔夜。混合物以DCM(25 mL)稀釋並以1N HCl(2×25 mL)、飽和NaHCO3 溶液(2×25 mL)洗滌，以Na2 SO4 脫水，以活性碳處理並過濾。蒸發溶劑且剩餘殘留物藉矽膠管柱以5－10% MeOH：DCM純化並濃縮。添加2N HCl之Et2 O(10 mL)且混合物傾倒入1：1 EtOAc：Et2 O(50 mL)中，過濾並乾燥，獲得1.15 g鹽酸鹽之14(51%)。1 H NMR(CDCl3 ).δ 9.43(s,1H,四硝基芴酮)，8.79(s,1H,四硝基芴酮)，8.49(s,1H,四硝基芴酮)，8.36(s,2H,Ar),7.81(s,1H,Ar),7.66(d,1H,J ＝9.3 Hz,Ar),7.49(s,1H,J ＝9.3 Hz,Ar),7.08(s,1H),5.71(d,1H,17.4 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.53－5.43(m,2H,－C－CH2 －O－C(O)－及O－C(O)－CH(Me)－O－),5.24(s,2H,－C－CH2 －N－),4.48(d,2H,J ＝12.3 Hz),4.36(d,2H,J ＝12.3 Hz),3.20－2.50(m,7H),2.60(dm,2H,J ＝7.8 Hz,CH2 ),2.15－1.50(m,12H),1.40(t,3H,J ＝7.5 Hz,CH3 ),0.95(t,3H,J ＝7.5 Hz,CH3 )；M.p.210－215(分解)；ESIMS：對C4 9 H4 5 N9 O1 6 之計算值[M＋H]＋ 1016.30，實測值1016.5。
實例6
化合物15
於TNF－乙酸4(1.43 g，3.19 mmol)、艾利諾特肯(1.25 g，2.13 mmol)、Hobt(316 mg，2.34 mmol)及DCC(1.33 g，6.38 mmol)之無水DCM(30 mL)溶液中，添加DMAP(78 mg，0.64 mmol)之無水DCM(12 mL)溶液。在rt歷時1小時後，添加DCC(1.33 g，6.38 mmol)。反應在rt攪拌隔夜。混合物以DCM(25 mL)稀釋並以1N HCl(2×25 mL)、飽和NaHCO3 溶液(2×25 mL)洗滌，以Na2 SO4 脫水，以活性碳處理並過濾。蒸發溶劑且剩餘殘留物藉矽膠管柱以5－10% MeOH：DCM純化並濃縮。添加2 N HCl之Et2 O(10 mL)且混合物傾倒入1：1 EtOAc：Et2 O(50 mL)中，過濾並乾燥獲得1.15 g黃色的呈鹽酸鹽之15(51%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.46(s,1H,四硝基芴酮)，8.89(s,1H,四硝基芴酮)，8.61(s,1H,四硝基芴酮)，8.53(s,1H,四硝基芴酮)，7.85－7.77(m,2H,Ar),7.48(d,1H,Ar),7.14(s,1H),5.62－5.32(m,4H,－C－CH2 －O－C(O)－及O－C(O)－CH2 －O－N－),5.23(s,2H,－C－CH2 －N－),4.48(d,2H,J ＝12.3 Hz),4.36(d,2H,J ＝12.3 Hz),3.60－2.80(m,7H),2.60－2.20(m,4H),2.18－1.80(m,8H),1.36(t,3H,J ＝7.5 Hz,CH3 ),0.98(t,3H,J ＝7.5 Hz,CH3 )；M.p.210－215(分解)；ESIMS：對C4 8 H4 3 N9 O1 6 之計算值[M＋H]＋ 1002.28，實測值1002.5。
實例7
化合物16
20－O－9(TNF－乙酸)－Boc－10H－CPT酯8(5.3 g，6.02 mmol)溶於TFA(60 mL)。在rt攪拌1小時後，緩慢添加雙－(二甲胺基)甲烷(30 mL)。混合物在rt攪拌45分鐘且粗產物藉添加至水中而沉澱。過濾且沉澱物溶於DCM(300 mL)，以飽和NaHCO3 溶液(3×200 mL，此溶液變紅色)洗滌，以Na2 SO4 脫水，過濾並移除溶劑。暗紅色固體溶於MeOH(100 mL)中並添加30 mL之2M HCl之Et2 O。蒸發溶劑且殘留物藉矽膠管柱以5－20% MeOH：DCM純化獲得3.32 g鹽酸鹽之16(63%)。1 H NMR(1：1 CDCl3 ：CD3 OD)：δ 9.47(s,1 H,四硝基芴酮)，8.94(s,2H,四硝基芴酮及Ar)，8.70(s,1H,四硝基芴酮)，8.63(s,1H,四硝基芴酮)，8.04(d,1H,J ＝9.3 Hz,Ar),7.59(d,1H,J ＝9.3 Hz,Ar),7.36(s,1H),5.66(d,1H,J ＝17.1 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.55－5.40(m,3H,－C－CH2 －O－C(O)－及O－C(O)－CH2 －O－N－),5.37(s,2H,－C－CH2 －N－),4.81(s,2H,－CH2 －N(Me)2 ),2.99(s,3H,N(CH3 )2 ),2.95(s,3H,N(CH3 )2 ),2.50(dm,2H,J ＝6.9 Hz,CH2 －Me),1.03(t,3H,J ＝6.9 Hz,CH3 )；M.p.210－215℃(分解)；ESIMS：對C3 8 H2 8 N8 O1 5 之計算值[M＋H]＋ 837.17，實測值837.4。
實例8
化合物17
於(－)TAPA 3b(960 mg，2.15 mmol)、喜樹鹼(0.5 g，1.44 mmol)、Hobt(213 mg，1.44 mmol)及DCC(0.89 g，4.3 mmol)之無水DCM(25 mL)溶液中，添加DMAP(70 mg，0.57 mmol)之無水DCM(3 mL)溶液。在rt歷時1小時後，添加DCC(0.89 g，4.3 mmol)及(－)TAPA 3b(320 mg，0.72 mmol)。反應在rt攪拌隔夜。過濾混合物，以DCM(75 mL)稀釋並以1 N HCl(2×100 mL)、飽和NaHCO3 溶液(2×100 mL)洗滌，以Na2 SO4 脫水，以活性碳處理並過濾。蒸發溶劑且剩餘殘留物藉矽膠管柱以50－80% EtOAc：己烷純化，獲得0.97 g黃色固體之17(87%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.54(s,1H,四硝基芴酮)，9.01(s,1 H,四硝基芴酮)，8.43(s,1H,四硝基芴酮)，8.33(s,2H,Ar),7.92(d,1H,J ＝7.8 Hz,Ar),7.80－7.63(m,3H,Ar),7.08(s,1H),5.72(d,1H,J ＝17.7 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.56－5.44(m,2H,－C－CH2 －O－C(O)－及O－C(O)－CH(Me)－O－),5.29(s,2H,－C－CH2 －N－),2.35(dm,2H,J ＝7.2 Hz,CH2 －Me),1.97(d,3H,J ＝6.9 Hz,－CH(CH3 )),0.99(t,3H,J ＝7.2 Hz,CH3 )；ESIMS：對C3 6 H2 3 N7 O1 4 之計算值[M＋H]＋ 778.13，實測值778.0。
實例9
化合物18
於(－)TAPA 3b(230 mg，0.51 mmol)、艾利諾特肯(200 mg，0.34 mmol)、Hobt(51 mg，0.38 mmol)及DIC(160 μL，1.02 mmol)之無水DCM(6 mL)溶液中，添加DMAP(16 mg，0.14 mmol)之無水DCM(1 mL)溶液。在rt歷時1小時後，添加DIC(160 μL，1.02 mmol)及(－)TAPA(75 mg，0.17 mmol)。反應在rt攪拌隔夜。混合物以DCM(50 mL)稀釋並以1N HCl(2×25 mL)、飽和NaHCO3 溶液(2×25 mL)洗滌，以Na2 SO4 脫水，以活性碳處理並過濾。蒸發溶劑且剩餘殘留物藉矽膠管柱以5－10% MeOH：DCM純化並濃縮。添加2N HCl之Et2 O(5 mL)且混合物傾倒入1：1 EtOAc：Et2 O(50 mL)中，過濾並乾燥獲得255 mg鹽酸鹽之18(71%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.52(s,1H,四硝基芴酮)，8.99(s,1 H,四硝基芴酮)，8.36(s,1H,Ar),8.20(s,1H,Ar),8.00(s,1H,Ar),7.81－7.45(m,3H,Ar),7.01(s,1H),5.71(d,1H,17.4 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.53－5.43(m,2H,－C－CH2 －O－C(O)－及O－C(O)－CH(Me)－O－),5.24(s,2H,－C－CH2 －N－),4.48(d,2H,J ＝12.3 Hz),4.36(d,2H,J ＝12.3 Hz),3.20－2.50(m,7H),2.60(dm,2H,J ＝7.8 Hz,CH2 ),2.15－1.50(m,12H),1.40(t,3H,J ＝7.5 Hz,CH3 ),0.95(t,3H,J ＝7.5 Hz,CH3 )；ESIMS：對C4 9 H4 5 N9 O1 6 之計算值[M＋H]＋ 1016.30，實測值1016.5。
實例10
化合物19
於9F－乙酸5(146 mg，0.57 mmol)、喜樹鹼(100 mg，0.29 mmol)及DIC(133 μL，0.86 mmol)之無水DCM(6 mL)溶液中，添加DMAP(14 mg，0.11 mmol)。在rt歷時22小時後，添加DIC(133 μL，0.86 mmol)及9F－乙酸5(70 mg，0.29 mmol)。反應在rt攪拌隔夜，以DCM(50 mL)稀釋並以1 N HCl(2×25 mL)、飽和NaHCO3 溶液(2×25 mL)洗滌，以Na2 SO4 脫水並過濾。蒸發溶劑且剩餘殘留物藉矽膠管柱以30－100% EtOAc：己烷純化，獲得53 mg黃色固體之19(32%)。1 H NMR(1：5丙酮－d6：CDCl3 )：δ 8.32(s,1H,Ar),8.23(d,1H,J ＝7.5 Hz,Ar),8.16(d,1H,J ＝8.4 Hz,Ar),7.92－7.60(m,4H,Ar),7.47(d,1H,J ＝7.8 Hz,Ar),7.38－7.20(m,4H,Ar,＝CH－),7.08(t,1H,J ＝7.8 Hz,Ar),6.65(t,1H,J ＝7.5 Hz,Ar),5.61(d,1H,J ＝17.4 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.31(d,1H,J ＝17.4 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.18(s,2H,－C－CH2 －N－),5.05(dd,2H,J ＝16.5 Hz,24.9 Hz,O－C(O)－CH2 －O－),2.09(m,2H,J ＝8.4 Hz,CH2 －Me),0.88(t,3H,J ＝8.4 Hz,CH3 )；ESIMS：(二聚物)。
藉由以其他喜樹類似物替代此實例中之CPT，製備本發明其他化合物。其他喜樹鹼類似物包含下列：(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基)－CPT(AKA－艾利諾特肯(irinotecan))；(20S)－9－硝基CPT；(20S)－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－羥基－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－乙醯氧基－7－氯－正丙基二甲基矽烷基CPT；(20S)－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－羥基－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－10－乙醯氧基－7－第三丁基二甲基矽烷基CPT；(20S)－9－羥基CPT；(20S)－9－胺基CPT；(20S)－10－胺基CPT；(20S)－9－胺基－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基胺基CPT；(20S)－9－氯CPT；(20S)－9－氟CPT；(20S)－9－哌啶基CPT；(20S)－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT(3)－AKA拓朴肯(topotecan)；(20S)－9－嗎啉基甲基CPT；(20S)－9,10－二氯CPT；(20S)－10－溴CPT；(20S)－10－氯CPT；(20S)－10－甲基CPT；(20S)－10－氟CPT；(20S)－10－硝基CPT；(20S)－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－10－甲醯基CPT；(20S)－10－壬基羰氧基CPT；(20S)－10－十一碳烷基羰氧基CPT；(20S)－10－十七碳烷基羰氧基CPT；(20S)－10－十九碳烷基羰氧基CPT；(20S)－9－硝基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－(4－甲基哌嗪基甲基)－10－羥基(CPT)；(20S)－9－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基甲基]－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－氯－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－氰基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－乙醯氧基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－乙醯基胺基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－9－胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－乙氧基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－甲基胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－正丙胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－環己基胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－(2－羥基乙基)胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－9－(三甲基銨基)甲基－10－羥基CPT，甲烷磺酸鹽；(20S)－9－嗎啉基甲基－10－羥基CPT；(20S)－5－(2－羥基乙氧基)CPT；(20S)－9－氰基甲基－10－羥基CPT；(20S)－CPT－7－醛；(20S)－10－甲氧基CPT－7－醛；(20S)－7－乙醯氧基甲基CPT；(20S)－7－乙醯氧基甲基－10－甲基CPT；(20S)－7－氰基－10－甲氧基CPT；(20S)－7－氰基CPT；(20S)－7－甲醯基乙烯基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基乙烯基CPT；(20S)－7－氰基乙烯基CPT；(20S)－7－(2,2－二氰基乙烯基)CPT；(20S)－7－(2－氰基－2－乙氧基羰基)乙烯基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基乙基CPT；(20S)－7－乙基CPT；(20S)－7－正丙基CPT；(20S)－7－乙醯氧基甲基CPT；(20S)－7－正丙基羰氧基甲基CPT；(20S)－7－乙氧基羰基CPT；(20S)－7－乙基－10－羥基CPT；(20S)－7－乙基－10－乙醯氧基CPT；(20S)－7－甲基－10－胺基羰氧基CPT；(20S)－7－正丙基－10－哌啶基羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(2－二甲胺基)乙基CPT；及CPT之(20S)－7－乙基－10－胺基甲醯基氧基衍生物如(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(1－哌嗪基)羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－(4－異丙胺基羰基甲基哌嗪)羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－吡咯啶基)－哌嗪]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二甲胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二正丙胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(二正丁胺基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－吡咯啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－乙基－10－[N－甲基－N－2－(二甲胺基)乙胺基]羰氧基CPT；(20S)－7－(第三丁基二甲基矽烷基)CPT；(20S)－7－(第三丁氧基亞胺基甲基)CPT(奇美特肯(Gimatecan))；(20S)－7－丁基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－溴甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－丁基－10－胺基CPT；(20S)－7－(第三丁基二甲基矽烷基)－10－羥基CPT；(20S)－7－[(2－三甲基矽烷基)乙基]CPT(卡任替肯(Karentican))；(20S)－7－[(4－氟苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(4－甲氧基苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(4－氰基－3－氟苯氧基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－7－[(3,4,5－三甲氧基苯基)乙醯氧基甲基]CPT；(20S)－10－[(4－氰基－3－氟苯氧基)乙醯氧基]CPT；(20S)－10－[(3,4,5－三甲氧基苯基)乙醯氧基]CPT；(20S)－7－(4－甲基哌嗪基亞甲基)－10,11－伸乙二氧基CPT(伊特肯(Exatecan))；(20S)－7－[2－(N－異丙胺基)乙基]CPT(貝羅特肯(Belotecan))；(20S)－[5(RS)－(2－羥基乙氧基)]CPT；(20S)－7－乙基－9－烯丙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－烯丙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－丙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7－乙基－9－丙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－7,9－二乙基－10－羥基CPT(29)；(20S)－7,9－二乙基－10－甲氧基CPT(29)；(20S)－10－(經取代之四級銨鹽)CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10,11－亞甲二氧基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]羰氧基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－二甲胺基甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－胺基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－9－硝基CPT；(20S)－7－(三(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基－10－羥基CPT；(20S)－7－(2－羥基乙胺基)甲基－10－羥基CPT；等。
實例11
化合物20
20－O－[(＋)TAPA]－Boc－10H－CPT酯9(500 mg，0.538 mmol)溶於TFA(5.4 mL)。在rt攪拌1小時後，反應混合物添加至水中並過濾沉澱物，乾燥並再溶於DCM。溶液以Na2 SO4 脫水，過濾並移除溶劑。剩餘殘留物藉矽膠管柱以50－100% EtOAc：己烷純化，獲得370 mg黃色固體之20(89%)。1 H NMR(1：1丙酮－d6：CDCl3 )δ 9.37(s,1H,Ar),8.72(s,1H,Ar),8.41(s,1H,Ar),8.23(s,1H,Ar),8.05(s,1H,Ar),7.45(d,1H,J＝9.3 Hz,Ar),7.32(d,1H,J＝9.3 Hz,Ar),7.16(s,1H,Ar),6.99(s,1H,＝CH－),5.63(d,1H,J＝17.4 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.50－5.37(m,2H,－C－CH2 －O－C(O)－及O－C(O)－CH(Me)－O－),5.15(s,2H,－C－CH2 －N－),2.23(dm,2H,J＝7.5 Hz,CH2 －Me),1.74(d,3H,J＝7.2 Hz,CH3 ),0.87(t,3H,J＝7.5 Hz,CH3 )；1 3 C NMR(2：1 CDCl3 ：丙酮－d6)：δ 157.12,148.98,147.61,146.28,144.40,134.01,130.37,129.85,129.49,129.27,127.22,123.63,122.87,122.59,121.11,120.45,120.26,109.29,95.13,80.81,77.22,67.63,50.33,32.21,17.04,7.73；M.p.210－215℃(分解)；ESIMS：對C3 6 H2 3 N7 O1 5 之計算值[M＋H]＋ 794.13，實測值794.3。
實例12
化合物21
於9F－丙酸6(1.7 g，6.36 mmol)、Boc－10H－CPT 7(2 g，4.3 mmol)及DIC(2 mL，12.9 mmol)之無水DCM(86 mL)溶液中，添加DMAP(210 mg，1.72 mmol)。反應在rt攪拌1小時後，以飽和NaHCO3 溶液(1×50 mL)、1N HCl(2×50 mL)洗滌，以Na2 SO4 脫水並移除溶劑。所得殘留物溶於25 mL之DCM，以200 mL MeOH沉澱並過濾，獲得3.05 g淺黃色固體之21(99%)。NMR(CDCl3 )δ 8.28(m,1H,Ar),8.14(d,1H,J ＝9.3 Hz,Ar),7.80－7.20(m,8H),6.98(t,1H,J ＝7.2 Hz,Ar),6.30(t,1H,J ＝7.5 Hz,Ar),5.70(d,1H,J ＝17.4 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.40(d,1H,J ＝17.4 Hz,－C－CH2 －O－C(O)－),5.30－5.20(m,3H,－O－C(O)－CH(Me)－O－及－C－CH2 －N－),2.24(dm,2H,J ＝7.8 Hz,－CH2 －Me),1.80(d,3H,J ＝7.2 Hz,－CH3 ),1.64(s,9H,3 CH3 ,t－Bu),1.01(t,3H,J ＝7.8 Hz,－CH3 )；ESIMS：對C4 1 H3 5 N3 O9 之計算值[M＋H]＋ 714.24，實測值714.4,1427.4(二聚物)。
實例13 體外化學輻射敏感化作用
以5 nM劑量評估化合物13對人類癌細胞之化學輻射敏感化效果。DMS－114小肺癌細胞以每細胞三次舖於培養皿上並使其黏附。使細胞在37℃接受2h藥物暴露且接著以表2所示劑量照射X－射線。照射後，細胞以HBSS(漢克氏(Hank's)平衡之鹽溶液)洗滌，並以新鮮培養基覆蓋。細胞在37℃恆溫箱中培養8－9天。所得細胞菌落經著色並計算。先暴露至化合物13之下明顯增加癌細胞之輻射敏感性(表2)。本發明其他化合物可類似地依據此方法評估。
實例14 體內化學輻射敏感化作用
為了測定化合物13於組織培養基中是否可於實體腫瘤中複製該顯著效果，而在帶有MTG－B小鼠乳腺癌瘤腫瘤之C3H/HeN小鼠上進行體內化學輻射敏感化研究。治療前，腫瘤植入該小鼠側腹而指數性生長並在第7至10天達到直徑8 mm(268.08 mm3 )。該小鼠使用單次注射以腹膜內以MTD注射化合物13且接著在注射後24h以22 Gy輻射劑量照射。帶有8 mm直徑腫瘤之小鼠對照組僅以載體、或僅以輻射或僅以藥物治療。治療後，每天藉側徑器測量腫瘤大小。於兩個直交方向每日測量的腫瘤直徑(d1,d2)用以計算腫瘤體積(腫瘤體積＝π/6{(d1＋d2)/2}3 )，係使用腫瘤為球形之約值(結果示於圖1)。計算各種治療後腫瘤生長至其最初大小的兩倍所需之時間值(天)作為腫瘤雙倍時間(TDT)(±SE)供評估治療效果。亦觀察及記錄治療後存活時間及治癒效果。本發明其他化合物可類似地依據此方法評估。
實例15 化合物13之化學治療活性
以0至10 nM間之劑量濃度評估化合物13對人類前列腺癌細胞(PC－3及DU－145)之化學治療效果。細胞以每細胞三次舖於培養皿上並使其黏附，接著使細胞在37℃接受24h藥物暴露。接著細胞以HBSS(漢克氏(Hank's)平衡之鹽溶液)洗滌並以新鮮培養基覆蓋。細胞在37℃恆溫箱中培養8－9天。所得細胞菌落經著色並計算。結果列於表4。
以0至10 nM間之劑量濃度評估化合物13對人類乳癌細胞(MCF7)之化學治療效果。細胞以每細胞三次舖於培養皿上並使其黏附，接著使細胞在37℃接受72h藥物暴露。接著細胞以HBSS(漢克氏(Hank's)平衡之鹽溶液)洗滌並以新鮮培養基覆蓋。細胞在37℃恆溫箱中培養8－9天。所得細胞菌落經著色並計算。結果示於圖2。本發明其他化合物可類似地依據此方法評估。
實例16 化合物13之降低毒性
藥物溶於聚氧乙烯氫化箆麻油(cremophor)：醇(1：1)中並於鹽水中稀釋至5%聚氧乙烯氫化箆麻油、5%醇、90%鹽水供腹膜內(i.p.)注射。
對C3H/HeN小鼠(雌性，6－8週齡，體重18－20 g)評估本發明化合物、化合物13、托泊替康(topotecan)、CPT及順氯銨鉑之急性毒性。測定MTD 40(第40天之最大耐受劑量)。在交替型研究中，6隻小鼠以10、70或106.98或141.47或187.1 mg/kg之適當劑量投藥。若在該等劑量下未發生作用及非可逆毒性(需要安樂死)，則對另6隻動物以比前一非毒性劑量高1.3225－1.5238倍劑量的劑量開始投藥。連續增加劑量(261.94或366.72或500 mg/kg)直至發生作用及非可逆毒性(因而需要安樂死)。若在該等劑量下觀察到作用及非可逆毒性，則減少藥物劑量(50或30 mg/kg)。此訓練結果為兩種劑量，一個顯然非致命且另一者若發生作用及非可逆毒性且需要安樂死則為致命性。六隻小鼠以個別劑量投藥。若在較低劑量未發生作用及非可逆毒性且在較高劑量至少一個有作用及非可逆毒性，則該較低劑量被視為該MTD。該等新穎喜樹鹼類似物藉i.p.注射對C3H/HeN小鼠投藥。對小鼠評估藥物毒性，每日檢查共45天。所報導的毒性參數為該MTD 40。該MTD定義為在一治療組中未引起作用及非可逆毒性但至少一隻動物展現作用及非可逆毒性且在下一較高劑量下被安樂死之最高劑量。結果提供於圖3。本發明其他化合物可類似地依據此方法評估。
實例17 體外化學輻射敏感化作用
以5 nM劑量評估化合物13、化合物10及化合物20對人類癌細胞之化學輻射敏感化效果。PC－3人類前列腺癌細胞以每細胞三次舖於培養皿上並使其黏附。使細胞在37℃接受2h藥物暴露且接著以表5所示劑量照射X－射線。照射後，細胞以HBSS(漢克氏(Hank's)平衡之鹽溶液)洗滌，並以新鮮培養基覆蓋。細胞在37℃恆溫箱中培養8－9天。所得細胞菌落經著色並計算。先暴露至化合物13、化合物10及化合物20之下明顯增加癌細胞之輻射感測性(表5)。本發明其他化合物可類似地依據此方法評估。
實例18 CPT類似物之化學治療活性
400個細胞(HCT116：人類結腸癌細胞株)或500個細胞(VM46：太平洋紫杉醇抗藥性，過度表現多藥物抗藥性基因，HCT－116之亞系)(PC－3：人類前列腺癌細胞)舖於含2.7 mL培養基(含10%胎牛血清及100單元/mL青黴素及100 μg/mL鏈黴素之改質McCoy's 5a培養基)之60 mm培養皿上。細胞於37℃及CO2 之恆溫箱中培育5小時用以黏附至培養皿底部。藥物以新鮮培養基補充至最終濃度的10倍且接著將0.3 ml之此料液添加至在培養皿內之含5%胎牛血清(BCS)之2.7 mL培養基中。接著細胞在37℃與藥物培育72小時。培育結束後，傾析含藥物之培養基，該培養皿以4 ml漢克氏平衡之鹽溶液(HBSS)洗滌，添加5 ml之含15% BCS之新鮮培養基，且使該培養皿回到該恆溫箱用於形成菌落。分別對HCT 116細胞及PC－3細胞培育8天後及對VM46細胞培育9天後，該細胞菌落以甲基藍(0.5%於乙醇)著色並使用菌落計數器計數。計算細胞存活率且對各試驗化合物測定IC50值(對菌落形成產生50%抑制作用之藥物濃度)。結果提供於表6。本發明其他化合物可類似地依據此方法評估。
上述試驗之數種CPT類似物對人類結腸癌細胞株(HCT116：)、HCT116之亞系(VM46)及人類前列腺癌細胞株(PC－3)顯示體外化學治療活性。未展現任何體外化學治療效果之三種化合物，即化合物14、化合物15及化合物18為艾利諾特肯之類似物，該艾利諾特肯為1980年代被介紹之半合成喜樹鹼衍生物。艾利諾特肯為藉羧基酯酶代謝成活性7－乙基－10－羥基－喜樹鹼(SN38)之前藥，該7－乙基－10－羥基－喜樹鹼接著展現其細胞毒性效果(Ando Y.al.N Engl Med 2002；346(18)：1414－1415)。據此，艾利諾特肯衍生物可預期未展現任何體外化學治療效果但僅展現在體內代謝後之體內活性，其與前述3種艾利諾特肯類似物所見的缺乏體外活性相符。
圖1為顯示如實例14所述之化合物13對MTG－B小鼠乳腺癌腫瘤之體內化學輻射感測效果之圖表。
圖2為顯示如實例15所述之化合物13對MCF－7人類乳癌細胞之體外化學治療活性之圖表。
圖3為顯示如實例16所述之化合物13、托泊替康(topotecan)、喜樹鹼及順氯銨鉑之最大耐受劑量(MTD)之圖表。

Claims (35)

  1. 一種式(II)之化合物或其醫藥可接受性鹽， 其中X為O、S、-NR-或共價鍵；Y為=NO-或-N(H)O-；T獨立為CRR'；R及R'各獨立選自氫、C1-4 烷基及經取代之C1-4 烷基；n為0至8之整數；R1 為9-芴基或經至少一個硝基取代之9-芴基；R2 為氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基、RQ Y-L-C(O)O-、氰基、硝基、胺基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、甲醯基、C1-6 烷氧羰基、三C1-6 烷基矽烷基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6 烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O-喹酮、經取代C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基羰氧基甲基、視情況取代之C1-6 烷基羰氧基甲基、經取代乙烯基、1-羥基-2-硝基乙基、烷氧羰基乙基、胺基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基甲基、苯甲醯基甲基、苄基羰氧基甲基、C1-6 烷基亞胺基甲基或C1-6 烷氧基甲基； R3 為氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基、RQ Y-L-C(O)O-、氰基、硝基、胺基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、甲醯基、C1-6 烷氧基羰基、CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各獨立為H、C1-6 烷基、視情況取代之苯基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、或單-或二烷基胺基C1-6 烷基，或R7 及R8 與-N-一起代表環狀胺基)、CH2 R9 (其中R9 為C1-6 烷氧基、CN、胺基C1-6 烷氧基、單-或二-C1-6 烷基胺基C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、胺基C1-6 烷硫基、或單-或二-C1-6 烷基胺基C1-6 烷硫基)、NR10 R11 (其中R10 及R11 各獨立為氫、C1-6 烷基、苯基、羥基C1-6 烷基或胺基C1-6 烷基，或R10 及R11 與-N-一起代表環狀胺基)、三烷基矽烷基、二烷基胺基烷基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6 烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O-喹酮、經取代C1-6 烷基胺基甲基、或C1-6 烷基羰基胺基，或R3 與R4 一起為呋喃、二氫呋喃或1,4-噁嗪-2-酮；R4 為氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基、RQ Y-L-C(O)O-、氰基、硝基、胺基、胺基C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、甲醯基、C1-6 烷氧基羰基、胺甲醯基氧基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6 烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O-喹酮、經取代C1-6 烷基胺基甲基、或C1-6 烷基羰基胺基，或R4 與R3 一起為呋喃、二氫呋喃或1,4-噁嗪-2-酮，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基； R5 為氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基、RQ Y-L-C(O)O-、氰基、硝基、胺基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、甲醯基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6 烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O-喹酮、經取代C1-6 烷基胺基甲基、或C1-6 烷基羰基胺基；R6 為氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基、RQ Y-L-C(O)O-、氰基、硝基、胺基、三烷基矽烷基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、甲醯基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6 烷氧基羰氧基、糖、磷糖、O-喹酮、經取代C1-6 烷基胺基甲基、或C1-6 烷基羰基胺基；L為化學鍵或直鏈C1-8 伸烷基，其視情況經C1-6 烷基或經取代C1-6 烷基取代，其中該直鏈伸烷基之一或兩個亞甲基(-CH2 -)單元視情況經O、S或NH置換；且RQ 為視情況取代之碳環基、5-或6-員雜環基或稠合2-、3-或4-環雜環基；經取代烷基係經一至五個獨立選自由下列組成組群之取代基取代之烷基：鹵基、C1-6 烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰氧基及C1-6 烷基羰基胺基；經取代乙烯基係經一至三個獨立選自由下列所組成組群之取代基取代之-CH=CH2 ：烷基、鹵基、C1-6 烷氧 基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰氧基及C1-6 烷基羰基胺基；視情況取代之苯基係視情況經1至5個獨立選自由下列所組成組群之取代基取代之苯基：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羰基、羥基羰基、C1-6 烷基羰氧基、苄氧基、視情況取代之哌啶基、C1-6 烷氧基羰基及C1-6 烷基羰基胺基；視情況取代之碳環基係3-18員之飽和、部份飽和或芳族環之單價或二價基，其中所有環原子為碳，其係視情況經一至五個獨立選自下列所組成組群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6 烷基羰基胺基、糖及磷糖；視情況取代之5-或6-員雜環基係5-或6-員飽和、部分飽和或芳族環之單價或二價基，其包含至少一個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其中該氮或硫係視情況經氧化，且其中該環係視情況經一或兩個選自下列所組成組群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6 烷基羰基胺基、糖及磷糖； 稠合2-、3-或4-環雜環基係其中相鄰環共用一對原子之多核之單價或二價基，其中至少一個環為雜環，且其中該稠合2-、3-或4-環雜環基係視情況經一或二個選自下列所組成組群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、胺基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6 烷基羰基胺基、糖及磷糖。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2 、R4 或R5 之一係選自下列所組成之組群：(三(羥基甲基)甲胺基)甲基、(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基及(2-羥基乙胺基)甲基。
  3. 如請求項2之化合物，其中R2 係選自下列所組成之組群：(三(羥基甲基)甲胺基)甲基、(雙(羥基甲基)甲胺基)甲基及(2-羥基乙胺基)甲基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R3 為氫、二甲胺基、胺基或硝基；R4 為氫、羥基或4-(1-哌啶基)-1-哌啶基羰氧基；或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫；或R5 與R4 一起為亞甲二氧基；且R6 為氫。
  5. 如請求項4之化合物，其中R3 為氫；且 R4 與R5 一起為亞甲二氧基
  6. 如請求項4之化合物，其中R3 、R4 及R5 各為氫。
  7. 如請求項1之化合物，其中X為共價鍵。
  8. 如請求項7之化合物，其中Y為=NO-或-N(H)-。
  9. 如請求項8之化合物，其中n為1且R及R'各獨立為甲基或氫。
  10. 如請求項1之化合物，其中該R1 為未經取代9-芴基。
  11. 如請求項10之化合物，其中該化合物係選自下列所組成之組群：
  12. 如請求項1之化合物，其中R1 為經至少一個硝基取代之9-芴基。
  13. 如請求項12之化合物，其中R1 為
  14. 如請求項13之化合物，其中該化合物係選自下列所組成 之組群：
  15. 如請求項1之化合物，其中R1 Y-(T)n -X-C(O)O-為： 。
  16. 如請求項1之化合物，其中R2 為氫；R3 為CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各獨立為H、C1-6 烷基、視情況取代之苯基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、或單-或二烷基胺基C1-6 烷基，或R7 及R8 與-N-一起代表環狀胺基-)、NR10 R11 (其中R10 及R11 各獨立為氫、C1-6 烷基、苯基、羥基C1-6 烷基或胺基C1-6 烷基，或R10 及R11 與-N-一起代表環狀胺基)或二烷基胺基烷基；R4 為C1-6 烷氧基、羥基、鹵化C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、甲醯基、C1-6 烷氧基羰基、胺甲醯基氧基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6 烷氧基羰氧基、糖、磷糖，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫或與R4 一起為亞甲二氧基；且R6 為氫。
  17. 如請求項16之化合物，其中R3 為CH2 NR7 R8 (其中R7 及R8 各為C1-6 烷基)，R4 為羥基、烷氧基、C1-6 烷氧基羰氧基或C1-6 烷基羰氧基，且R5 為氫。
  18. 如請求項17之化合物，其中R3 為CH2 N(CH3 )2 。
  19. 如請求項18之化合物，其中R4 為羥基。
  20. 如請求項1之化合物，其中R2 為氫、C1-6 烷基或鹵化C1-6 烷基；R3 為氫或C1-6 烷基；R4 為C1-6 烷氧基、羥基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、胺基甲醯基氧基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6 烷氧基羰氧基、糖、磷糖，或R4 與R5 一起為亞甲二氧基；R5 為氫或與R4 一起為亞甲二氧基；且R6 為氫。
  21. 如請求項20之化合物，其中R3 為氫，R4 為胺基甲醯基氧基且R5 為氫。
  22. 如請求項21之化合物，其中R2 為C1-6 烷基且R4 為4-(1-哌啶基)-1-哌啶基羰氧基。
  23. 如請求項22之化合物，其中R2 為乙基。
  24. 如請求項20之化合物，其中R2 為氫且R4 為4-(1-哌啶基)-1-哌啶基羰氧基。
  25. 如請求項20之化合物，其中R2 為氫，R3 為氫且R4 為第三丁氧基羰氧基。
  26. 如請求項1之化合物，其中R2 為C1-6 烷基；R3 為氫；R4 為羥基、C1-6 烷氧基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、甲醯基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基羰氧基、糖、磷糖 或C1-6 烷基羰氧基；R5 為氫；且R6 為氫。
  27. 如請求項26之化合物，其中R2 為乙基且R4 為羥基。
  28. 如請求項1之化合物，其中R2 、R4 、R5 及R6 各為氫且R3 為胺基或硝基。
  29. 如請求項28之化合物，其中R3 為胺基。
  30. 如請求項28之化合物，其中R3 為硝基。
  31. 如請求項1之化合物，其中R2 為三-C1-6 烷基矽烷基；R3 為氫；R4 為羥基、C1-6 烷氧基、鹵化C1-6 烷氧基、羥基羰基、甲醯基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基羰氧基、糖、磷糖、胺基甲醯基氧基或C1-6 烷基羰氧基；R5 為氫；且R6 為氫。
  32. 如請求項31之化合物，其中R2 為第三丁基二甲基矽烷基且R4 為羥基。
  33. 一種醫藥組合物，包括如請求項1至32中任一項之化合物以及醫藥可接受性賦型劑。
  34. 一種如請求項1至32中任一項之化合物或如請求項33之組合物用於製造供治療患有腫瘤之個體的癌症疾病之醫藥的用途。
  35. 如請求項34之用途，其中個體中之該腫瘤進一步暴露至單位劑量輻射之下。
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