CN101300009B

CN101300009B - 作为化学辐射敏化剂的喜树碱衍生物

Info

Publication number: CN101300009B
Application number: CN2006800390612A
Authority: CN
Inventors: 杨理希
Original assignee: Catholic Healthcare West; Sutter West Bay Hospitals
Current assignee: Dignity Health; Sutter Bay Hospitals
Priority date: 2005-10-21
Filing date: 2006-10-19
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2026-10-19
Also published as: US20110184009A1; CA2626032A1; AU2006304811B2; US7875602B2; TW200730532A; KR101320160B1; JP2009512714A; NZ567454A; WO2007048002A3; EP1951231A2; KR20080086436A; JP5328357B2; EP1951231B1; EP1951231A4; CN101300009A; WO2007048002A2; NZ593706A; AU2006304811C1; US20080318873A1; CA2626032C

Abstract

本发明提供以喜树碱为主的化合物，其可通过对哺乳类个体投与这种化合物并组合放射疗法而用于治疗所述个体的赘瘤，即以放射性物质或来自个体外来来源的辐射治疗肿瘤。通过在喜树碱结构周围安置至少一个亲电子基团来修饰以喜树碱为主的化合物，以提高其与放射疗法组合的价值。本发明公开新颖的以喜树碱为主的化合物，其可通过单独投与或与放射疗法组合投与所述新颖化合物而用于治疗癌症。

Description

作为化学辐射敏化剂的喜树碱衍生物

相关申请案的交叉参考

本申请案主张2005年10月21日申请的临时美国申请案第60/728,924号和2006年5月30日申请的美国申请案第11/444,150号的权益，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明大体上涉及使用可用于治疗各种癌症的某些以喜树碱为主的化合物，特别是与放射疗法组合使用。

背景技术

癌症为美国第二大死因且每4个美国人死亡中有一位的死亡原因即为癌症。美国癌症协会(American Cancer Society)估算于2003年间有556,000个美国人死于癌症。癌症疗法目前基于三种不同方案，即化学疗法、放射疗法和手术。放射疗法经常用作手术程序后的辅助或后续治疗以移除癌性肿瘤或与化学疗法组合使用。

将癌性肿瘤中所发现的恶性细胞予以根除的放射治疗方案首先在19世纪后期介绍，且目前已为了治愈的意图或为了舒缓而用于一半左右的癌症患者。对于大部分局部发展的实体肿瘤来说，放射疗法仍是看护标准的一个组成。对于以局限性放射疗法治疗的许多局部发展的实体肿瘤来说，局部复发性对于达成治愈方面仍是主要的阻碍。这种局部复发性直接反映为长期存活的希望渺茫。

放射疗法根除恶性细胞的能力乃主要取决于肿瘤内的分子氧含量，其为涉及在介导DNA损伤方面的强效辐射敏化剂。实体肿瘤的微环境与正常组织相比相对缺氧，且这种缺氧与降低的辐射敏感性有关。近来的临床前数据显示，肿瘤内缺氧、特别是与酸性微环境有关连者可能直接或间接具有诱变性。对患有头颈癌或子宫颈癌的患者中治疗前肿瘤氧化状态的预后重要性的探究已证明增加的缺氧(通常在这些研究中pO₂量低于2.5-10mm Hg时称之)与降低的局部肿瘤控制和较高的疾病率以及降低的总存活率有关。放射肿瘤学情况中的直接针对缺氧的疗法包括使用高压氧、Fluosol输注、吸入Carbogen和亲电子性与缺氧细胞敏化剂进行治疗。

在癌症治疗上，最为人所充分研究的直接针对缺氧的策略为使用亲电子性辐射敏化剂，其模拟氧的作用但较慢代谢。过去20年来，放射疗法肿瘤学组织(Radiation TherapyOncology Group，RTOG)和丹麦头颈癌协会(Danish Association of Head and Neck Cancer，DAHANCA)已广泛研究硝基咪唑化合物米索硝唑(misonidazole)、尼莫唑(nimorazole)和依他硝唑(etanidazole)作为头颈癌、子宫颈癌和肺癌的放射疗法的佐剂(Grigsby等人，国际放射肿瘤生物物理学杂志(Int J Radiat Oncol Biol Phys)1999；44：513-517；Lee等人，国际放射肿瘤生物物理学杂志(Int J Radiat Oncol Biol Phys)1989；16：465-470；Lee等人，国际放射肿瘤生物物理学杂志(Int J Radiat Oncol Biol Phys)1995；32：567-576；Overgaard等人，国际放射肿瘤生物物理学杂志(Int J Radiat Oncol Biol Phys)1989；16：1069-1072；Overgaard等人，国际放射肿瘤生物物理学杂志(Int J Radiat Oncol BiolPhys)1989；16：1065-1068；Overgaard，国际放射生物学杂志(Int J Radiat Biol)1989；56：801-811；Overgaard等人，放射治疗肿瘤学(Radiother Oncol)1998；46：135-146；Wasserman等人，放射治疗肿瘤学(Radiother Oncol)1991；20(增刊1)：129-135)。这些研究中的大部分所报导的局部控制和存活结果皆令人失望，但少数近来的研究似乎支持硝基咪唑化合物与放射疗法的使用。其它癌症治疗方案目前利用通过电离辐射(例如X射线)得到活化的辐射敏化剂。X射线活化的辐射敏化剂的实例包括(但不限于)下列：甲硝唑(metronidazole)、去甲基醚醇硝唑(desmethylmisonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、丝裂霉素C(mitomycin C)、RSU 1069、SR 4233、E09、RB 6145、烟碱酰胺(nicotinamide)、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FUdR)、羟基脲、顺铂(cisplatin)和治疗有效类似物和其衍生物。

本身已知具有细胞毒性且因此易用于癌症疗法中的一些治疗性化合物也具有辐射敏化活性，因为其能够反应于电离辐射而诱发DNA辐射损伤。迄今为止，将两种细胞毒性剂(例如特定辐射敏化剂和放射疗法)组合并预期能比单独一种细胞毒性剂获得超过加成抗肿瘤效果的可能性在癌症疗法中极具重要性。具有抗肿瘤活性且也已知带有辐射敏化活性的数种化合物参见例如顺铂、吉西他滨(gemcitabine)、诺维本(navelbine)、雷替曲塞(tomudex)、烟碱酰胺、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、斯伐他汀(simvastatin)和拓朴替康(topotecan)。

我们现已发现某些喜树碱(CPT)衍生物的化学治疗活性可通过附加各种亲电子基团得到增强，从而提供用作化学辐射敏化剂的单一化合物。本发明的化合物与喜树碱和拓朴替康相比毒性显著较低。本发明定义一系列新颖的辐射敏化性喜树碱衍生物，其可用于治疗各种癌症。我们也已发现某些已知的CPT衍生物可用于使个体的肿瘤细胞对辐射敏感的方法中，其中所述方法包含对个体投与CPT衍生物且接着使个体的肿瘤细胞暴露于辐射之下。

发明内容

本发明的一方面提供使个体的肿瘤细胞对辐射敏感的方法，所述方法包含a)对有需要的个体投与包含一个或一个以上辐射敏化性亲电子基团的以喜树碱为主的化合物；和b)使个体的肿瘤细胞暴露于单位剂量辐射之下。

本发明的另一方面提供使肿瘤细胞对辐射敏感的方法，所述方法包含a)对有需要的人类或动物个体投与具有下式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐；和b)使个体暴露于单位剂量的电离辐射之下。优选地，步骤a)和b)根据可有效产生协同抗赘瘤效果的治疗时程加以应用。

其中W为烷基-C(O)-或R¹Y-L-C(O)-，条件是当W为烷基-C(O)-时，R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶中的至少一个为硝基；

L为键或直链亚烷(1-8)基，其视情况经低碳烷基或经取代的低碳烷基取代，其中所述直链亚烷基的一或两个亚甲基(-CH₂-)单元视情况经O、S或NH置换；

Y为＝NO-、-N(H)O-、＝N-、-NR-、O、S或键；

R为H、烷基或经取代的烷基；

R¹为视情况经取代的碳环基、杂环基或稠合2-、3-或4-环杂环基；

R²为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、三低碳烷基硅烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖(phosphosugar)、邻醌(O-quinone)、经取代的低碳烷基氨基甲基、低碳烷基羰基氨基、低碳烷基羰氧基甲基、视情况经取代的低碳烷基羰氧基甲基、经取代的乙烯基、1-羟基-2-硝基乙基、烷氧基羰基乙基、氨基羰基、烷基羰基、苯甲酰基甲基、苄基羰氧基甲基、低碳烷基亚氨基甲基或低碳烷氧基甲基；

R³为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各独立地为H、1-6个碳的烷基、视情况经取代的苯基、羟基低碳烷基、氨基低碳烷基或单或二烷基氨基低碳烷基，或R⁷和R⁸连同-N-一起表示环状氨基)、CH₂R⁹(其中R⁹为低碳烷氧基、氰基、氨基低碳烷氧基、单-或二-低碳烷基氨基低碳烷氧基、低碳烷硫基、氨基低碳烷硫基或单-或二-低碳烷基氨基低碳烷硫基)、NR¹⁰R¹¹(其中R¹⁰和R¹¹各独立地为氢、低碳烷基、苯基、羟基低碳烷基或氨基低碳烷基，或R¹⁰和R¹¹连同-N-一起表示环状氨基)、三烷基硅烷基、二烷基氨基烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基或低碳烷基羰基氨基，或R³连同R⁴一起为呋喃、二氢呋喃或1，4-噁嗪-2-酮；且

R⁴为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、氨基低碳烷基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、氨甲酰基氧基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基或低碳烷基羰基氨基，或R⁴连同R³一起为呋喃、二氢呋喃或1，4-噁嗪-2-酮，或R⁴连同R⁵一起为亚甲基二氧基；

R⁵为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、三烷基硅烷基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基或低碳烷基羰基氨基，或R⁵连同R⁴一起为亚甲基二氧基；

R⁶为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基或低碳烷基羰基氨基；且

R^Q为视情况经取代的碳环基、杂环基或稠合2-、3-或4-环杂环基。

本发明的另一方面提供具有下式(II)的化合物：

其中

X为O、S、-NR-或共价键；

Y为＝NO-、-N(H)O-、＝N-、-NR-、O、S或共价键；

T独立地为CRR′；

R和R′各独立地选自氢、烷基1-4和经取代的烷基1-4；

n为0到8的整数；

条件是当X为键时，Y为＝NO-、-N(H)O-、＝N-或S；

R²为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、三低碳烷基硅烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基、低碳烷基羰基氨基、低碳烷基羰氧基甲基、视情况经取代的低碳烷基羰氧基甲基、经取代的乙烯基、1-羟基-2-硝基乙基、烷氧基羰基乙基、氨基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基甲基、苯甲酰基甲基、苄基羰氧基甲基、低碳烷基亚氨基甲基或低碳烷氧基甲基；

R³为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各独立地为H、1-6个碳的烷基、视情况经取代的苯基、羟基低碳烷基、氨基低碳烷基或单或二烷基氨基低碳烷基，或R⁷和R⁸连同-N-一起表示环状氨基)、CH₂R⁹(其中R⁹为低碳烷氧基、CN、氨基低碳烷氧基、单-或二-低碳烷基氨基低碳烷氧基、低碳烷硫基、氨基低碳烷硫基或单-或二-低碳烷基氨基低碳烷硫基)、NR¹⁰R¹¹(其中R¹⁰和R¹¹各独立地为氢、低碳烷基、苯基、羟基低碳烷基或氨基低碳烷基，或R¹⁰和R¹¹连同-N-一起表示环状氨基)、三烷基硅烷基、二烷基氨基烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基或低碳烷基羰基氨基，或R³连同R⁴一起为呋喃、二氢呋喃或1，4-噁嗪-2-酮；

R⁵为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基或低碳烷基羰基氨基；

R⁶为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、三烷基硅烷基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基或低碳烷基羰基氨基；

L为键或直链亚烷(1-8)基，其视情况经低碳烷基或经取代的低碳烷基取代，其中所述直链亚烷基的一或两个亚甲基(-CH₂-)单元视情况经O、S或NH置换；且

本发明的另一方面提供医药组合物，其包含如上定义的式(I)或(II)的化合物以及医药学上可接受的赋形剂。本发明还提供治疗具有肿瘤的个体的癌症病症的方法，其包含对人类或动物个体投与所述医药组合物。在一优选实施例中，这种方法进一步包含使个体的肿瘤暴露于单位剂量辐射之下。

本发明的另一方面提供治疗赘瘤的方法，其包含：a)对有需要的人类或动物个体投与具有如上定义的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐；和b)使个体暴露于单位剂量的电离辐射之下。

所属领域的技术人员通过参阅随后的说明书将对本发明的其它方面有所了解。

附图说明

图1为绘示如实例14所述的化合物13对MTG-B小鼠乳腺癌肿瘤的活体内化学辐射敏化效果的图表。

图2为绘示如实例15所述的化合物13对MCF-7人类乳癌细胞的活体外化学治疗活性的图表。

图3为绘示如实例16所述的化合物13、拓朴替康、喜树碱和顺铂的最大耐受剂量(MTD)的图表。

具体实施方式

1.概述

本发明有数个方面。一个方面是基于以下发现：通过对哺乳类个体投与某些已知的以喜树碱为主的化合物并组合放射疗法可用于治疗所述个体的赘瘤，即以放射性物质或来自个体外来来源的辐射治疗肿瘤。另一方面是基于以下发现：可通过在喜树碱结构周围安置至少一个亲电子基团来修饰以喜树碱为主的化合物，以提高其与放射疗法组合的价值。本发明的另一方面是基于以下发现：某些新颖化合物可单独投与或与放射疗法组合投与而用于治疗癌症。这些发现导致下文所论述的本发明的其它方面。

2.定义

术语“辐射敏化剂”指的是能够增加肿瘤细胞对电离辐射的敏感度并因而改善肿瘤细胞因暴露于所述辐射而被破坏的可能性的化合物或药物。

术语“电离辐射”为在癌症治疗的治疗领域中常规采用的辐射，且包括具有足够使化学键离子化的能量的光子，例如来自放射性核的α、β和γ射线(也称为阿尔法、贝他和伽马射线)以及x射线。所述辐射可为高LET(线性能量转移)或低LET。LET为每单位长度距离所转移的能量。高LET可谓密集电离辐射且低LET可谓稀疏电离辐射。高LET的代表性实例为中子和α粒子。低LET的代表性实例为x射线和γ射线。包括x射线和γ射线两者的低LET辐射最常用于癌症患者的放射疗法。所述辐射可用于外部放射疗法，其通常主要对门诊病人施用；或可用于内部放射疗法，其在极接近于肿瘤的位置或在肿瘤内部使用辐射。在内部放射疗法的情况下，辐射源通常密封于小固定器中，称为植入物。植入物可为细金属线、称为导管的塑料管、条板、胶囊或晶种的形式。植入物直接置入体内。内部放射疗法可能需要住院。电离辐射源是以单位剂量辐射提供且优选为x射线管，因为x射线管提供许多优点，诸如便利的可调整式给药(其中所述来源可容易地开关)、最少的处理问题等。辐射的单位剂量通常以戈瑞(gray，Gy)为单位。电离辐射源也可包含放射性同位素，诸如固态放射性同位素源(例如金属线、条片、颗粒、晶种、珠粒等)，或液态放射性同位素填充的气球。在后一情况中，所述气球已经特别构造成防止放射性同位素材料从气球渗漏到体腔或血流内。此外，电离辐射源还可在导管体中包含接收器以用于接收放射性同位素材料，如颗粒或液体。可选择放射性同位素材料以发射α、β和γ辐射。通常，α和β辐射由于快速被周围组织吸收且实质上不会穿透到所治疗的体腔壁以外而是优选的。因此，可实质上消除邻近治疗区域的心脏和其它器官的偶发照射。所提供的单位总数将为由使用电离辐射治疗领域的技术人员确定为治疗有效的量。这个量将随所治疗的个体和恶性细胞或赘瘤而异。所述量可变化但患者可经数周接受约30-75Gy的剂量。

术语“抗赘瘤效果”指的是抑制或阻碍恶性细胞生长，或在个体患有恶性肿瘤的情况下降低肿瘤生长速率、减小肿瘤体积或完全消除肿瘤。

术语“亲电子性”指的是部分所具有的对电子的引力，其可引起亲和性部分进入化学物中并与一个或一个以上电子组合保留在化学物中。通常，亲电子部分可经化学方法还原(即氧化基)。代表性亲电子部分在本文提出。

如本文所使用，“协同”的意思是以(i)辐射敏化剂与(ii)电离辐射组合治疗个体的赘瘤所引起的治疗结果相比通过单独(i)的结果与单独(ii)的结果相加所得者有所改进。所述改进可为较好的抗赘瘤效果或其它有益结果。

术语“CPT”为喜树碱的简写，也称为(S)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃并-[3′，4′：6，7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮。所述化合物容易自许多来源获得，例如美国密苏里州圣路易市的西格马化学公司(Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo)。喜树碱的化学式和其编号系统如下：

在上述结构中和本申请案其余部分中，楔形键(例如，显示羟基连接于C20的键)表明其连接于手性碳且从平面穿出。类似地，虚线表明其连接于手性碳且进入平面内。化合物在第20位具有羟基，其经酯化以产生本发明的化合物。

术语“烷基”指的是具有所示碳原子数的单价饱和脂肪族烃基。举例来说，“C1-6烷基”或“1-6个碳的烷基”或“Alk 1-6”将指结构中含有1到6个碳的任何烷基。“C1-20烷基”指的是具有1到20个碳的任何烷基。烷基可为直链(即线性)或支链。低碳烷基指的是1-6个碳的烷基。低碳烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、异戊基、戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基等。高碳烷基指的是7个碳和7个碳以上的烷基。这些烷基包括正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基等，以及其支链变体。所述基团可在不会显著干扰属于本发明的范围的化合物的制备且不会显著降低所述化合物的功效的位置上视情况经取代基取代。烷基视情况经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基。

术语“亚烷基”指的是优选具有1到8个碳原子的二价饱和脂肪族烃基，其为直链(线性)或支链。这个术语举例为诸如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚正丙基(-CH₂CH₂CH₂-)的直链基团和诸如亚异丙基(-CH₂CH(CH₃)-)或(-CH(CH₃)CH₂-)等支链基团。

术语“烷氧基”指的是式RO-的单价基团，其中R为如上定义的烷基。低碳烷氧基指的是1-6个碳原子的烷氧基，而高碳烷氧基为7个或更多个碳原子的烷氧基。代表性低碳烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、戊氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、叔戊氧基等。高碳烷氧基包括对应于本文所述的高碳烷基的那些烷氧基。所述基团可在不会显著干扰属于本发明的范围的化合物的制备且不会显著降低所述化合物的功效的位置上视情况经取代基取代。烷氧基视情况经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基。

术语“环烷基”指的是具有3个或更多个形成环的碳的单价脂环族饱和烃基。虽然已知的环烷基化合物可具有多达30个或更多个碳原子，但通常在环中将具有3到7个碳。后者包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。所述基团可在不会显著干扰属于本发明的范围的化合物的制备且不会显著降低所述化合物的功效的位置上视情况经取代基取代。环烷基视情况经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基。

术语“羟基羰基”为具有式-C(O)OH的单价基团。

术语“低碳烷氧基羰基”为具有式-C(O)OAlk的单价基团，其中Alk为低碳烷基。

术语“低碳烷氧基羰氧基”为具有式-OC(O)OAlk的单价基团，其中Alk为低碳烷基。

术语“糖”指的是通过从单糖、双糖、寡糖或多糖的任何羟基移除氢所形成的单价基团。为双糖、寡糖或多糖的一部分的单糖单元可为以5元环状形式(呋喃糖)或6元环状形式(吡喃糖)存在的D或L异构体。单糖的代表性实例包括葡萄糖、果糖、甘露糖和半乳糖。双糖的代表性实例包括乳糖、麦芽糖和蔗糖。寡糖可含有3-20个键联在一起的单糖单元，更优选3-15个键联在一起的单糖单元。寡糖的代表性实例包括麦芽四糖和环糊精。多糖的代表性实例包括淀粉酶、淀粉和纤维素。

术语“磷糖”指的是通过从单糖或磷酸的任何羟基移除氢所形成的单价基团，其中所述单糖经由醚键键联于磷酸。单糖可为以5元环状形式(呋喃糖)或6元环状形式(吡喃糖)存在的D或L异构体。单糖的代表性实例如上文所述。

术语“低碳烷基羧基氧基”为具有式-OC(O)Alk的单价基团，其中Alk为低碳烷基。术语“低碳烷基羰基氨基”为具有式-NHC(O)Alk的单价基团，其中Alk为低碳烷基。

术语“经取代的低碳烷基氨基甲基”为具有式-CH₂NHAlk的单价基团，其中Alk为低碳烷基。经取代的低碳烷基氨基甲基的代表性实例包括(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基、(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基和(2-羟基乙基氨基)甲基。

“卤基”取代基为选自氯、溴、碘和氟的单价卤素基团。“卤化”化合物为经一个或一个以上卤基取代基取代者。通常氯为优选的。

“1-萘基”或“2-萘基”分别为通过从萘结构的第1位或第2位移除氢所形成的基团。其视情况经1到4个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳烷基、甲酰基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基。

“苯基”为通过从苯环移除氢所形成的基团。苯基视情况经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羰基、羟基羰基、低羰烷基羰氧基、苄氧基、视情况经取代的哌啶基、低碳烷氧基羰基和低碳烷基羰基氨基。

“环状氨基”为具有不超过一个额外杂原子(诸如氮、氧或硫)的饱和5、6或7元环状胺环的单价基团。代表性实例包括例如1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。这些基团可经取代或未经取代。如果经取代，那么通常其将具有不超过2个选自下列各基的取代基：低碳烷基、低碳环烷基、羟基低碳烷基、苯基(经取代或未经取代)、苄基(经取代或未经取代)、氨基羰基甲基、低碳烷基氨基羰基甲基、氨基、单-或二-低碳烷基氨基或环状氨基。

“单价基团”指的是经由单键连接所述基团。

“二价基团”指的是经由双键连接所述基团。

“杂原子”指的是氮、氧、硫，或氮或硫的任何氧化形式。

“氰基”指的是单价-CN基团。

“硝基”指的是单价-NO₂基团。

“氨基”指的是单价-NH₂基团。

“甲酰基”指的是单价-CHO基团。

“三低碳烷基硅烷基”指的是经三个低碳烷基取代的单价硅烷基，其中所述低碳烷基可相同或不同。

“低碳烷基羰氧基甲基”指的是单价-CH₂C(O)(低碳烷基)。

“经取代的乙烯基”指的是经取代的-CH＝CH₂基团，其中一个或一个以上CH基团经一到三个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基置换：烷基、卤基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基。

“羟基”指的是单价OH基团。

“碳环基”指的是3-18元环单价或二价基团，其中所有环原子为碳且可为完全饱和、部分饱和或不饱和(即性质上为芳香族)。碳环基团通过饱和、部分饱和或不饱和环经由单键或双键键结。碳环基团可为含有2、3或4个环的稠合碳环基团，其中所述稠合环独立地为饱和、部分饱和或不饱和。碳环基团的实例包括苯基、萘基、芴基和并四苯基。所述基团可在不会显著干扰属于本发明的范围的化合物的制备且不会显著降低所述化合物的功效的位置上视情况经取代基取代。所述基团视情况经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基氨基、糖和磷糖。

“氨甲酰基氧基”指的是式R₁₃R₁₄NC(O)O-的单价基团(即氨基羰氧基)，其中R₁₃和R₁₄与氮原子一起形成环状氨基，或R₁₃和R₁₄各独立地为氢、低碳烷基、羟基低碳烷基、氨基低碳烷基、低碳环烷基、苯基(经取代或未经取代)或苄基(经取代或未经取代)。实例包括氨基羰氧基、甲基氨基羰氧基、二甲基氨基羰氧基、[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基、1-吗啉基羰氧基、1-吡咯烷基、1-哌嗪羰氧基和所属领域的技术人员认可或本文所述的其它基团。

“杂环基”为环中含有至少一个杂原子的3-10元环基的单价或二价基团且可为完全饱和、部分饱和或不饱和(即性质上为芳香族)。所述杂环通过碳原子或杂原子经由单键或双键键结。杂环中的杂原子(诸如N)可视情况以N-氧化物形式存在或S可以亚砜或砜形式存在。

“5元杂环”为环中含有至少一个杂原子的5元环的单价或二价基团且可为完全饱和、部分饱和或不饱和(即性质上为芳香族)。通常所述杂环将含有不超过两个杂原子。杂环通过碳原子或杂原子经由单键或双键键结。仅含一个杂原子的不饱和5元杂环的代表性实例包括2-或3-吡咯基、2-或3-呋喃基和2-或3-噻吩基。对应的部分饱和或完全饱和的基团包括3-吡咯啉-2-基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-四氢呋喃基和2-或3-四氢噻吩基。具有两个杂原子的代表性不饱和5元杂环基团包括咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基等。也包括对应的完全饱和和完全饱和的基团。所述基团可在不会显著干扰属于本发明的范围的化合物的制备且不会显著降低所述化合物的功效的位置上视情况经取代基取代。所述环视情况经一或两个选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基氨基、糖和磷糖。

“6元杂环”为含有至少一个杂原子的6元环的单价或二价基团且可为完全饱和、部分饱和或不饱和(即性质上为芳香族)。通常所述杂环将含有不超过两个杂原子。杂环通过碳原子或杂原子经由单键或双键键结。仅含一个杂原子的不饱和6元杂环的代表性实例包括2-、3-或4-吡啶基、2H-吡喃基和4H-吡喃基。对应的部分饱和或完全饱和的基团包括2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-四氢吡喃基等。具有两个杂原子的代表性不饱和6元杂环基包括3-或4-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基等。也包括对应的完全饱和和部分饱和的基团，例如2-哌嗪。所述基团可在不会显著干扰属于本发明的范围的化合物的制备且不会显著降低所述化合物的功效的位置上视情况经取代基取代。所述环视情况经一或两个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基氨基、糖和磷糖。

“稠合2-、3-或4-环杂环基”为其中相邻环共享一对原子(通常为碳原子)的多核的单价或二价基团。所述环中至少一个将为其中将具有非碳原子(诸如氮、氧或硫)的杂环基。环系统可含有9到18个原子。杂环通过一个环的碳原子或杂原子经由单键或双键键结。2-环杂环系统通常将具有包括于环中的9或10个原子。所述2-环系统的实例包括喹啉、异喹啉、嘌呤、吲哚嗪、4H-喹啉嗪、3H-吡咯嗪、香豆满(coumaran)、香豆素(coumarin)、异香豆素、4-甲基香豆素、3-氯-H-甲基香豆素、色酮、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚等。3-环系统通常将具有包括于环中的12到14个原子。所述3-环系统的实例包括咔唑、吖啶等。4-环稠合系统通常将具有包括于链中的16到18个原子。所述4-环系统的实例包括异蒂巴因(isothebaine)等。所述基团可在不会显著干扰属于本发明的范围的化合物的制备且不会显著降低所述化合物的功效的位置上视情况经取代基取代。所述基团视情况经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基氨基、糖和磷糖。

其它化学术语被赋予所属领域的技术人员用标准教科书和字典的指导所理解的标准意义。根据本公开案通篇所用的标准命名法，首先描述取代基的末端部分，接着朝着连接点描述相邻官能团。因此，例如，“氨基羰基”指的是-C(O)NH₂基，“低碳烷氧基甲基”指的是-CH₂(低碳烷氧基)，“氨基低碳烷氧基”指的是-(低碳烷氧基)氨基等。

3.本发明的治疗方法

a.所治疗癌症的类型

本发明涉及癌症的治疗。更具体来说，本发明针对通过对具有赘瘤的个体(特别哺乳动物，诸如人类)投与治疗有效量的式(II)的新颖化合物达一段足以产生抗赘瘤结果的时间来治疗所述个体。所述治疗可视情况包括将电离辐射引导到所述赘瘤的步骤。赘瘤也可通过投与本文所述的以CPT为主的化合物并使赘瘤暴露于有效量的电离辐射(即至少一单位剂量)之下来治疗。

术语癌症将被视为处在最广泛的普通定义内，如恶性赘瘤、组织异常块体，其生长超过正常组织的生长且与正常组织的生长不协调并且在引起改变的刺激停止后仍以相同过度方式持续。还可能发现异常块体毫无目的地掠食宿主且实际上为自发性的。癌症也可视为恶性肿瘤。对于赘瘤的进一步讨论见于″罗宾病理学(Robbins Pathologic Basis ofDisease)″，第六版，R.S.Cotran，V.Kumar和T.Collins，第8章(W.B.Saunders公司)。来自第8章的此信息以引用的方式并入本文。下表1提供可通过投与本发明的化合物来治疗的癌症(即恶性肿瘤或赘瘤)的类型的实例。

表1

b.单独以药物治疗

因此，本发明的新颖化合物可用于治疗赘瘤，例如白血病和实体肿瘤，例如结肠、结直肠、卵巢、乳腺、前列腺、肺、肾脏以及黑色素瘤肿瘤。所采用的剂量范围将视投药途径和所治疗患者的年龄、体重和病况而定。化合物可通过例如非经肠途径，例如经肌肉内、经静脉内或通过团式输注(bolus infusion)来投与。

如本文所使用，患者或个体为患有癌症或其它疾病的脊椎动物。优选地，所述个体为温血动物，特别是哺乳动物，其包括人类和非人类哺乳动物两者。非人类哺乳动物的实例包括(但不限于)农场动物，诸如牛、绵羊、猪、山羊、马和骆驼；和宠物，诸如狗和猫。更优选地，个体为人类。化合物在本文中以式II显示且更详细描述于下文。就本发明的这个方面来说，对有需要的个体投与治疗有效量的化合物达一段足以获得抗赘瘤效果的时间。

就包括人类的哺乳动物来说，有效量可基于体表面积来投与。剂量的相互关系因各种体型和物种的动物而异，且对于人类来说(以毫克/平方米体表计)是由E.J.Freireich等人，癌症化学疗法报告(Cancer Chemother.Rep.)，50(4)：219(1966)描述。体表面积可由个体的身高和体重近似确定(例如参见科学年表(Scientific Tables)，纽约州阿德西市的嘉基制药(Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.)，第537-538页(1970))。合适的剂量范围是每平方米体表面积1到1000毫克本发明的化合物，例如50到500mg/m²。

c.以药物和放射疗法治疗

本发明的另一方面是一种治疗个体的赘瘤的方法，所述方法包含a)对所述个体投与本文所述的式(I)化合物，和b)使个体的赘瘤暴露于电离辐射之下。根据治疗时程，所述化合物通常与医药学上可接受的赋形剂组合投药。

如本文所使用，术语“治疗时程”指的是其中对个体投与以喜树碱为主的化合物并使其暴露于单位剂量的电离辐射之下的量、顺序和时刻。药物投与和辐射暴露未必依序进行。辐射暴露可在单剂或多剂以喜树碱为主的化合物之后进行，以获得最佳结果。对于所有投药途径来说，投与剂量以及暴露于辐射的精确时刻可加以变化以达到最佳结果。通常，如果使用Intralipid 20作为CPT衍生物的载剂，那么到达患者的CPT衍生物的实际剂量将较少。这是由于CPT衍生物在针筒、针头和制备容器的壁上有些许损失，这对Intralipid 20悬浮液为普遍的。当使用诸如棉籽油的载剂时，上述的这种损失不会如此普遍，因为CPT衍生物不会粘附于针筒等的表面太多。所属领域的技术人员将鉴于药物在针筒壁等上的所述损失而例行地改变量。

本发明所提供的方法的另一重要特征涉及根据本文教示投与的CPT衍生物的相对低的表观总体毒性。可使用各种标准来判断总体毒性。举例来说，个体体重减轻最初所记录体重(即治疗前)的10％以上可视为毒性的一个征兆。另外，个体丧失总体运动性和活动性以及痢疾或膀胱炎征兆也可解释为毒性的证据。

本发明的另一方面是一种治疗温血动物的癌症的方法，所述方法包含投与治疗有效量的如本文所定义的本发明的化合物。可用于本发明中的化合物是以治疗有效剂量通过医学上可接受的投药途径(诸如经口、非经肠(例如经肌肉内、经静脉内、经皮下、经腹膜内)、经皮、经直肠、通过吸入等)投与需要这些化合物的的适当个体。

本发明的另一方面是如本文所确定的以喜树碱为主的化合物的用途，其用于制备用以与放射疗法组合治疗个体赘瘤的药物。

d.敏化细胞

本发明的一方面是使肿瘤细胞对辐射敏感的方法，所述方法包含：a)对有需要的人类或动物个体投与包含含有一个或一个以上辐射敏化性亲电子基团的喜树碱衍生物的化合物；和b)使所述个体暴露于单位剂量辐射之下。在一些实施例中，步骤a)和b)是根据可有效产生协同抗赘瘤效果的治疗时程来应用。优选地，至少一个辐射敏化性亲电子基团为经硝基取代的碳环或经硝基取代的杂环芳香族部分，其连接于CPT的C5、C7、C9、C10、C11、C12或C20位置。本发明的辐射敏化性化合物是通过将“亲电子基团”键联于喜树碱衍生物核心的C5、C7、C9、C10、C11、C12或C20碳上制备而来。喜树碱与“亲电子基团”之间的连接基的长度和性质可经改变。在一些实施例中，碳环或杂环部分为芳香族且优选在C7、C9、C10、C11、C12或C20位置。在一些优选实施例中，碳环或杂环部分为(+)或(-)-2-(2，4，5，7-四硝基-9-亚芴基氨基氧基)-丙酸(TAPA)或2-(2，4，5，7-四硝基-9-亚芴基氨基氧基)-乙酸。

辐射敏化剂定义为能增加癌细胞对电离辐射的毒性效应的敏感性。虽然不希望受任何特定理论限制，但已提出辐射敏化剂作用模式的数种机制。缺氧细胞辐射敏化剂(例如2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)促进缺氧组织的再氧化和/或催化有害氧基团的产生。非缺氧细胞辐射敏化剂(例如卤化嘧啶)可为DNA碱基的类似物且优先并入癌细胞的DNA中且因此促进DNA分子的由辐射离子诱发的断裂和/或防止正常DNA修复机制。已在疾病治疗中对辐射敏化剂假定各种其它潜在作用机制。在Rowinsky-EK，Oncology-Huntingt.，1999年10月；13(10增刊5)：61-70；Chen-A Y等人，Oncology-Huntingt.1999年10月；13(10增刊5)：39-46；Choy-H，Oncology-Huntingt.1999年10月；13(10增刊5)：23-38；和Herscher-L L等人，Oncology-Huntingt.1999年10月；13(10增刊5)：11-22中提供对辐射敏化剂的讨论。

本发明也提供一种杀死温血动物的肿瘤细胞的方法，其包括下列步骤：对所述温血动物投与可有效使肿瘤细胞辐射敏化的量的上述医药组合物，接着在足以增强肿瘤细胞的辐射敏化作用的时间间隔后，以可有效杀死肿瘤细胞的辐射剂量照射肿瘤细胞。

对肿瘤细胞投与辐射敏化性组合物且经过足以增强肿瘤细胞的辐射敏化作用的时间间隔后，以可有效破坏肿瘤细胞的辐射剂量照射肿瘤细胞。通常，患者将经7到8周接受约60到76Gy的总辐射剂量，各个别辐射剂量是在投与辐射敏化剂后约1到4小时内给予。按需要重复辐射敏化治疗和照射的所述顺序以减缓且最好减少或消除恶性肿瘤的扩散。

本发明的另一方面提供使肿瘤细胞对辐射敏感的方法，所述方法包含：a)对有需要的人类或动物个体投与具有下式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐，和b)使所述个体暴露于单位剂量的电离辐射之下。在其它方面，本发明提供一种方法，其中将步骤a)和b)应用于可有效产生协同抗赘瘤效果的治疗时程。

Y为＝NO-、-N(H)O-、＝N-、-NR-、O、S或键；

R为H、烷基或经取代的烷基；

R²为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、三低碳烷基硅烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基、低碳烷基羰基氨基、低碳烷基羰氧基甲基、视情况经取代的低碳烷基羰氧基甲基、经取代的乙烯基、1-羟基-2-硝基乙基、烷氧基羰基乙基、氨基羰基、烷基羰基、苯甲酰基甲基、苄基羰氧基甲基、低碳烷基亚氨基甲基或低碳烷氧基甲基；

在一些实施例中，W为R¹Y-L-C(O)-。

可并入式(I)所述的活性喜树碱衍生物中的R¹基团包括苯基，其视情况经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、甲酰基、低碳烷基羰基、羟基羰基、低碳烷基羰氧基、苄氧基、视情况经取代的哌嗪基、低碳烷氧基羰基和低碳烷基羰基氨基；稠合2-、3-或4-环杂环系统，其视情况经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基；1-或2-萘基，其视情况经1到4个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基；或含有1或2个氮原子的5或6元杂环，所述环视情况经一或两个选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基。在一优选实施例中，R¹经至少一个羰基、酰胺基、三氟甲基、卤素、硝基、亚硝基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基或氧代基取代。在其它实施例中，R¹选自由邻醌、半醌、芴、咪唑、三唑、吡啶、苄酰胺、烟碱酰胺、苯并三嗪氧化物、呋喃、噻吩、噁唑或噻唑组成的群组，其中前述基团各自可经取代或未经取代。在其它实施例中，R¹为芳香族。

优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶中的至少一个包含亲电子部分，其中所述亲电子部分为(i)硝基；(i)碳环或杂环芳香族部分，其带有一个或一个以上羰基、三氟甲基、卤素、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、氧化物或氰基；(iii)含有两个或两个以上杂原子的杂环芳香族部分；(iv)金属络合物；或(v)有机金属基团，其中所述金属共价键结于碳。

碳环或杂环芳香族亲电子部分含有一到三个环，总计5到15个环原子。杂原子选自由N、S、O和P组成的群组。优选地，所述碳环或杂环芳香族亲电子部分含有一到两个环，一个环目前是最优选的。代表性碳环芳香族亲电子部分包括苯基和萘基，其含有一个或一个以上硝基、卤素、羰基或磺酰基取代基，经硝基取代的苯基为优选的碳环芳香族亲电子部分。代表性杂环芳香族亲电子部分包括咪唑、三唑、吡啶、苄酰胺、烟碱酰胺、苯并三嗪氧化物、呋喃、噻吩、噁唑和噻唑，其带有一个或一个以上羰基、三氟甲基、卤素、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、氧化物或氰基，且优选至少一个硝基。

金属络合物亲电子部分优选包含Pt²⁺、Co³⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Pd²⁺、Cu²⁺、Ti⁴⁺或Zr⁴⁺作为金属且通常属于两个亚组中：(a)上述的碳环与杂环芳香族亲电子部分的金属络合物，和(b)包含氮、碳或硫的双齿配体的金属络合物。一般来说，双齿配体的金属络合物对应于式-BM^LX_K，其中B为含有氮、碳或硫的双齿配体，M^L为金属，X为阴离子配体(诸如Cl^-或^-OAc)，且k为1-4。

有机金属亲电子部分为脂肪族或芳香族汞基团。在Shenoy等人，癌症研究(CancerInvestigation)，10(6)：533-551(1992)和Bruce等人，辐射研究(Radiation Res.)，24：473-481(1965)中描述并有含汞实体的辐射敏化剂的制备和用途。

特别适于包括在式(I)化合物中的亲电子部分包括邻醌、半醌、芴、咪唑、三唑、吡啶、苄酰胺、烟碱酰胺、苯并三嗪氧化物、呋喃、噻吩、噁唑和噻唑，其中前述基团各自可经取代或未经取代。在一优选实施例中，R¹选自这个群组。

在一特别优选实施例中，使肿瘤细胞对辐射敏感的方法是使用选自由下列各物组成的群组的以喜树碱为主的化合物：

在其它实施例中，亲电子部分包括R¹，其为具有下列结构的2-硝基咪唑-1-基或3-硝基-1，2，4-三唑-1-基：

其中R²⁰为卤基、烷基或经取代的烷基。

亲电子部分可直接连接于喜树碱的C5、C7、C9、C10、C11、C12或C20位置的碳之一上或间接经由连接基连接。虽然连接基L可为视情况间杂有一个或一个以上氧、硫或氮原子的1到8个碳的任何亚烷基，但优选的连接基为(CH₂)_m或-(T)_n-X-，其中X为O、S、-NR-或键；T独立地为CRR′；m为0到3的整数；n为1到3的整数，且R和R′各独立地选自氢、低碳烷基和经取代的低碳烷基。

在一特别优选实施例中，在喜树碱衍生物的第20位的取代中所包含的WO-选自由下列各基组成的群组：

本发明进一步针对一种使肿瘤细胞辐射敏化的方法。所述方法包含对肿瘤细胞投与辐射敏化量的上述医药组合物。与此相关，还提供一种杀死温血动物的肿瘤细胞的方法，其包含下列步骤：对温血动物投与可有效使肿瘤细胞辐射敏化的量的上述医药组合物，接着在足以增强肿瘤细胞的辐射敏化作用的时间间隔后，以可有效杀死肿瘤细胞的辐射剂量照射肿瘤细胞。

如本文所使用，本发明的CPT衍生物的“治疗有效量”欲指用于抑制或阻碍恶性细胞生长的化合物的量，或在个体具有恶性肿瘤的情况下降低肿瘤生长速率、减小肿瘤体积或完全消除肿瘤的量。

本发明的一方面是一种通过对受赘瘤困扰的哺乳动物投与以喜树碱为主的化合物并将电离辐射引导到所述赘瘤来治疗所述哺乳动物的方法。在美国专利第6,350,756号和第6,403,603号(包括其任何再发行版本)中描述可用于本发明的这方面的化合物，两文献皆以全文引用的方式并入本文中。本说明书和那些专利的权利要求书中所表示的优选者为本发明的这方面的优选者。

一般来说，美国专利第6,350,756号的化合物如下所述：

其中R为R¹-O-(CH₂)_m-，m为1-10的整数且R¹为

苯基，其视情况经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、甲酰基、低碳烷基羰基、羟基羰基、低碳烷基羰氧基、苄氧基、视情况经取代的哌嗪基、低碳烷氧基羰基和低碳烷基羰基氨基；

稠合2-、3-或4-环杂环系统，其视情况经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基；

1-或2-萘基，其视情况经1到4个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基；

含有1或2个氮原子的5或6元杂环，所述环视情况经一或两个选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基；

R²为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、RC(O)O(R如上所定义)、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、三低碳烷基硅烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基氨基、低碳烷基羰氧基甲基、经取代的乙烯基、1-羟基-2-硝基乙基、烷氧基羰基乙基、氨基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基甲基、苯甲酰基甲基、苄基羰氧基甲基或低碳烷氧基甲基；

R³为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、RC(O)O(R如上所定义)、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各独立地为H-、1-6个碳的烷基、视情况经取代的苯基、羟基低碳烷基、氨基低碳烷基或单或二烷基氨基低碳烷基，或R⁷和R⁸连同-N-一起表示环状氨基-)、CH₂R⁹(其中R⁸为低碳烷氧基、CN、氨基低碳烷氧基、单-或二-低碳烷基氨基低碳烷氧基、低碳烷硫基、氨基低碳烷硫基或单-或二-低碳烷基氨基低碳烷硫基)或NR¹⁰R¹¹(其中R¹⁰和R¹¹各独立地为氢、低碳烷基、苯基、羟基低碳烷基或氨基低碳烷基，或R¹⁰和R¹¹连同-N-一起表示环状氨基)、二烷基氨基烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基氨基；且

R⁴为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、RC(O)O(R如上所定义)、氰基、硝基、氨基、氨基低碳烷基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、氨甲酰基氧基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基氨基，或R⁴连同R⁵一起为亚甲基二氧基；

R⁵为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、RC(O)O(R如上所定义)、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基氨基；且

R⁶为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、RC(O)O(R如上所定义)、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基氨基。

美国专利第6,403,604号的化合物如下所述：

其中R为R^aR^bN-(CH₂)_m，m为2，

R^aR^b与N一起形成(a)环中具有不超过一个额外氮、氧或硫原子的5、6或7元环状胺，所述环与另外一个或一个以上碳环稠合，所得稠合环系统视情况经至多两个选自下列各基的取代基取代：低碳烷基、低碳环烷基、羟基低碳烷基、苯基、经取代的苯基(经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羰基、羟基羰基、低碳烷基羰氧基、苄氧基、视情况经取代的哌啶基、低碳烷氧基羰基和低碳烷基羰基氨基)、苄基、经取代的苄基(经1到5个独立地选自由下列各基组成的群组的取代基取代：卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羰基、羟基羰基、低碳烷基羰氧基、苄氧基、视情况经取代的哌啶基、低碳烷氧基羰基和低碳烷基羰基氨基)、氨基羰基甲基、低碳烷基氨基羰基甲基、氨基、单-或二-低碳烷基氨基、环状氨基，或视情况经一或两个选自由卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰氧基和低碳烷基羰基氨基组成的群组的取代基取代的5或6元杂环；或(b)5或6元环状酰亚胺环；

R³为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、RC(O)O(R如上所定义)、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各独立地为H-、1-6个碳的烷基、视情况经取代的苯基、羟基低碳烷基、氨基低碳烷基或单或二烷基氨基低碳烷基，或R⁷和R⁸连同-N-一起表示具有不超过一个额外氮、氧或硫原子的饱和5、6或7元环状胺环，其视情况与另外一个或一个以上碳环稠合)、CH₂R⁹(其中R⁹为低碳烷氧基、CN、氨基低碳烷氧基、单-或二-低碳烷基氨基低碳烷氧基、低碳烷硫基、氨基低碳烷硫基或单-或二-低碳烷基氨基低碳烷硫基)或NR¹⁰R¹¹(其中R¹⁰和R¹¹各独立地为氢、低碳烷基、苯基、羟基低碳烷基或氨基低碳烷基，或R¹⁰和R¹¹连同-N-一起表示具有不超过一个额外氮、氧或硫原子的饱和5、6或7元环状胺环，其视情况与另外一个或一个以上碳环稠合)、二烷基氨基烷基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基氨基；且

本发明的另一方面是一种通过在喜树碱分子的C5、C7、C9、C10、C11、C12或C20位置处用化学方法安置亲电子部分来提高以喜树碱为主的化合物的化学辐射敏化功效的方法。化学辐射敏化特征为化合物在对具有赘瘤的个体投与时由所述个体吸收且引导到赘瘤以使赘瘤对放射疗法比未对个体投与化合物时更敏感的能力。于是这些经提高的化合物可通过对受赘瘤困扰的个体投与所述化合物并将辐射引导到个体的赘瘤而用于治疗个体。优选地，亲电子基团为经硝基取代的碳环或杂环芳香族基团。

4.本发明的化合物

在本发明的所有方面特别有价值的新颖化合物为如下式(II)所表示者：

其中

X为O、S、-NR-或键；

Y为＝NO-、-N(H)O-、＝N-、-NR-、O、S或共价键；

T独立地为CRR′；

R和R′各独立地选自氢、烷基_1-4和经取代的烷基_1-4；

n为0到8的整数；

R¹为视情况经取代的杂环基、芳基或杂芳基；

条件是当X为键或CH₂且n为1、2或3时，则Y当结合于R¹时不为氧；且

条件是当X为键或CH₂，n为1、2或3且R¹为含有至少一个氮原子的杂环基时，则Y不直接结合于所述氮原子；

R³为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各独立地为H、1-6个碳的烷基、视情况经取代的苯基、羟基低碳烷基、氨基低碳烷基或单或二烷基氨基低碳烷基，或R⁷和R⁸连同-N-一起表示环状氨基-)、CH₂R⁹(其中R⁹为低碳烷氧基、CN、氨基低碳烷氧基、单-或二-低碳烷基氨基低碳烷氧基、低碳烷硫基、氨基低碳烷硫基或单-或二-低碳烷基氨基低碳烷硫基)、NR¹⁰R¹¹(其中R¹⁰和R¹¹各独立地为氢、低碳烷基、苯基、羟基低碳烷基或氨基低碳烷基，或R¹⁰和R¹¹连同-N-一起表示环状氨基)、三烷基硅烷基、二烷基氨基烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基或低碳烷基羰基氨基，或R³连同R⁴一起为呋喃、二氢呋喃或1，4-噁嗪-2-酮；

L为含有1到10个独立地选自由N、C或O组成的群组的原子的连接基链的连接基；且

R^Q为视情况经取代的杂环基、芳基或杂芳基，或R¹Y一起形成NR^aR^b基，其中R^a、R^b和其所连接的氮形成环状胺或酰亚胺环。

在一实施例中，R²、R⁴或R⁵中的一个选自由下列各基组成的群组：(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基、(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基和(2-羟基乙基氨基)甲基。在一优选实施例中，R²选自由下列各基组成的群组：(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基、(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基和(2-羟基乙基氨基)甲基。

在另一实施例中，R²选自由下列各基组成的群组：(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基、(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基和(2-羟基乙基氨基)甲基；R³为氢、二甲基氨基、氨基或硝基；R⁴为氢、羟基或4-(1-哌啶基)-1-哌啶基羰氧基；或R⁴连同R⁵一起为亚甲基二氧基；R⁵为氢；或R⁵连同R⁴一起为亚甲基二氧基；且R⁶为氢。

在另一实施例中，R²选自由下列各基组成的群组：(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基、(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基和(2-羟基乙基氨基)甲基；R³为氢；R⁴连同R⁵一起为亚甲基二氧基；且R⁶为氢。

在另一实施例中，R²选自由下列各基组成的群组：(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基、(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基和(2-羟基乙基氨基)甲基；且R³、R⁴、R⁵和R⁶各为氢。

在一优选实施例中，R¹为芳香族。在一优选实施例中，X为共价键。另外，优选Y为＝NO-或-N(H)O-且甚至更优选n为1且R和R′各独立地为甲基或氢。在另一优选实施例中，R¹为经取代或未经取代的碳环基，优选具有1到4个芳香族环。经取代或未经取代的碳环基可为9-芴基，优选经至少一个硝基取代。在化合物的一实施例中，R¹为：

在一优选实施例中，以喜树碱为主的化合物选自由下列各物组成的群组：

在另一优选实施例中，式(II)化合物包括R¹或R^Q，其为：

其中R²⁰为卤基、烷基或经取代的烷基。

在式(II)的另一优选实施例中，R¹Y-(T)_n-X-C(O)O-为：

某些喜树碱衍生物为特别所需的，例如式(II)化合物，其中

R²为氢；

R³为CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各独立地为H、1-6个碳的烷基、视情况经取代的苯基、羟基低碳烷基、氨基低碳烷基或单或二烷基氨基低碳烷基，或R⁷和R⁸连同-N-一起表示环状氨基-)、NR¹⁰R¹¹(其中R¹⁰和R¹¹各独立地为氢、低碳烷基、苯基、羟基低碳烷基或氨基低碳烷基，或R¹⁰和R¹¹连同-N-一起表示环状氨基)或二烷基氨基烷基；

R⁴为低碳烷氧基、羟基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、氨甲酰基氧基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖，或R⁴连同R⁵一起为亚甲基二氧基；

R⁵为氢或连同R⁴一起为亚甲基二氧基；且

R⁶为氢。

更优选地，R³为CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各为低碳烷基)，R⁴为羟基、烷氧基或烷基羰氧基，且R⁵为氢。在这种化合物的一特别优选实施例中，R³为CH₂N(CH₃)₂和/或R⁴为羟基。

类似地，优选式(II)化合物具有下列特征：

R²为氢、低碳烷基或卤化低碳烷基；

R³为氢或低碳烷基；

R⁴为低碳烷氧基、羟基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、氨甲酰基氧基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖，或R⁴连同R⁵一起为亚甲基二氧基；

R⁵为氢或连同R⁴一起为亚甲基二氧基；且

R⁶为氢。

优选地，R³为氢，R⁴为氨甲酰基氧基，且R⁵为氢。甚至更优选地，R²为低碳烷基，特别是乙基，且R⁴为4-(1-哌啶基)-1-哌啶基羰氧基。

在本发明的其它实施例中，R²为氢且R⁴为4-(1-哌啶基)-1-哌啶基羰氧基。

在本发明的其它实施例中，R²为氢，R³为氢且R⁴为叔丁氧基羰氧基。

本发明的另一优选化合物具有式(II)，其中

R²为低碳烷基；

R³为氢；

R⁴为羟基、低碳烷氧基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖或低碳烷基羰氧基；

R⁵为氢；且

R⁶为氢。

优选地，R²为乙基且R⁴为羟基。

本发明的另一优选实施例具有式(II)，其中R²、R⁴、R⁵和R⁶为氢且R³为氨基或硝基。替代性式(II)化合物具有下列取代基：

R²为三-低碳烷基硅烷基；

R³为氢；

R⁴为羟基、低碳烷氧基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、氨甲酰基氧基或低碳烷基羰氧基；

R⁵为氢；且

R⁶为氢。

优选地，R²为叔丁基二甲基硅烷基且R⁴为羟基。

当连接基L可为视情况间杂有一个或一个以上氧、硫或氮原子的1到8个碳的任何亚烷基时，优选的连接基为(CH₂)_m或-(T)_n-X-，其中X为O、S、-NR-或键；T独立地为CRR′；m为0到3的整数；n为1到3的整数；且R和R′各独立地选自氢、烷基和经取代的烷基。

在一些实施例中，本发明还提供一种包含本发明的化合物以及医药学上可接受的赋形剂的组合物。

在一些实施例中，本发明还提供一种治疗具有肿瘤的个体的癌症病症的方法，所述方法包含对所述个体投与包含本发明的化合物以及医药学上可接受的赋形剂的组合物。所述方法进一步包含使个体的肿瘤暴露于单位剂量辐射之下。

在一些实施例中，本发明还提供一种治疗赘瘤的方法，其包含：

a)对个体投与具有下式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐；和b)使所述个体暴露于单位剂量辐射之下，

其中W为烷基C(O)-或R¹Y-L-C(O)-，条件是当W为烷基C(O)-时，R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶中的至少一个为硝基；

Y为＝NO-、-N(H)O-、＝N-、-NR-、O、S或键；

R为H、烷基或经取代的烷基；

R²为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基、三低碳烷基硅烷基、低碳烷基羰氧基、低碳烷基羰基氨基、低碳烷基羰氧基甲基、经取代的乙烯基、1-羟基-2-硝基乙基、烷氧基羰基乙基、氨基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基甲基、苯甲酰基甲基、苄基羰氧基甲基或低碳烷氧基甲基；

R³为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基、CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各独立地为H、1-6个碳的烷基、视情况经取代的苯基、羟基低碳烷基、氨基低碳烷基或单或二烷基氨基低碳烷基，或R⁷和R⁸连同-N-一起表示环状氨基)、CH₂R⁹(其中R⁹为低碳烷氧基、CN、氨基低碳烷氧基、单-或二-低碳烷基氨基低碳烷氧基、低碳烷硫基、氨基低碳烷硫基或单-或二-低碳烷基氨基低碳烷硫基)、NR¹⁰R¹¹(其中R¹⁰和R¹¹各独立地为氢、低碳烷基、苯基、羟基低碳烷基或氨基低碳烷基，或R¹⁰和R¹¹连同-N-一起表示环状氨基)、二烷基氨基烷基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基氨基；且

R⁴为氢、卤基、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、R^QY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、氨基低碳烷基、卤化低碳烷基、卤化低碳烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷氧基羰氧基、糖、磷糖、邻醌、经取代的低碳烷基氨基甲基、氨甲酰基氧基、低碳烷基羰氧基或低碳烷基羰基氨基，或R⁴连同R⁵一起为亚甲基二氧基；

5.本发明的化合物的合成

本发明的化合物是通过使具有游离羟基或氨基的已知的以喜树碱为主的化合物与适当亲电子部分反应而制备。许多以喜树碱为主的化合物为此项技术中通常可获得且为所属领域的技术人员所了解。

因为喜树碱(CPT)展现抗赘瘤活性，所以文献中已报导CPT的数种合成和半合成类似物。已进行数种尝试，不仅通过将CPT转化成其衍生物来降低其毒性同时维持抗肿瘤活性，而且通过化学修饰使其更具水可溶性。科学家持续开发类似物以改良CPT的药物动力学、耐药性、临床功效和毒性特征。基于对CPT类似物的总合成和半合成的知识，有数种在CPT分子的多个位置上连接亲电子基团的可能方法。本发明的辐射敏化性化合物可通过使用各种方法将亲电子基团键联于CPT的C5、C7、C9、C10、C11、C12或C20碳中的任一者上而制备。下列流程1到7证明其少数代表性实例。

C20类似物

可通过使CPT或CPT类似物与式R¹Y-(T)_n-X-COOH的羧酸(其中R¹、Y、(T)_n和X如本文所定义)反应来制备在C20具有亲电子基团的化合物。

举例来说，如下所示(流程1)，可通过在无水二氯甲烷中于室温下用1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)和(+)-2-(2，4，5，7-四硝基-9-亚芴基氨基氧基)-丙酸(TAPA)(购自约翰威立公司(Wiley))处理CPT类似物使诸如四硝基芴的亲电子基团经由酯键连接于第20位，以得到酯1.1。视情况，酯1.1中的亚胺双键可与诸如硼氢化钠(NaBH₄)的还原剂反应以产生胺1.2。

流程1

上述反应可以合适的CPT类似物进行，所述类似物在第5、7、9、10、11或12位中的任一者处经取代。CPT类似物可经此项技术中已知的取代基取代或可由所属领域的技术人员制备。教示如何制造所述类似物或可在何处获得所述类似物的代表性文章见于下列期刊中。

1.医药化学杂志(J.Med.Chem.)1998，41，31-37

2.医药化学杂志(J.Med.Chem.)2000，43，3970-3980

3.医药化学杂志(J.Med.Chem.)1993，36，2689-2700

4.医药化学杂志(J.Med Chem.)1991，34，98-107

5.医药化学杂志(J.Med.Chem.)2000，43，3963-3969

6.化学及药学通报(Chem.Pharm.Bull.)1991，39(10)，2574-2580

7.化学及药学通报(Chem.Pharm.Bull.)1991，39(6)，1446-1454

8.抗微生物制剂和化学疗法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)，1999年12月，2862-2868

9.欧洲癌症杂志(European Journal of Cancer)1998，34(10)，1500-1503

10.癌症研究(Cancer Research)，1995年2月15日，55，753-760

11.抗癌药物设计(Anti-Cancer Drug Design)1998，13，145-157

12.生物有机化学和医药化学杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)1998，8，415-418

13.生物有机化学和医药化学杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2003，11，451

14.生物化学药理学(Biochem.Pharmacol.)2005，70(8)，1125-1136

15.癌症化学疗法药理学(Cancer Chemother.Pharmacol.)，2005年8月20日，1-10

16.生物有机化学和医药化学(Bioorg.Med.Chem.)，2003年2月6日，11(3)，451-458.

17.癌症化学疗法药理学(Cancer Chemother.Pharmacol.)，2001，48(1)，83-87

18.生物有机化学和医药化学杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2003，13，3739-3741

19.日本癌症研究杂志(Jpn.J.Cancer Res.)1995，86，776-782

20.色谱法杂志B辑生物医学和生命科学中的分析技术(J.Chromatogr.B Analyt.Technol.Biomed.Life Sci.)2003，784，25-31

21.生物医学色谱法(Biomed Chromatogr.)2003，17(6)，385-90

22.药学学报(Yao.Xue.Xue.Bao.)2005，40(3)，241-247

23.生物有机化学和医药化学杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2005，15(13)，3233-3236

24.生物有机化学和医药化学(Bioorg.Med.Chem.)2004，12(15)，4003-4008

25.调研药物专家评论(Expert Opin.Investig.Drugs)2004，13(3)，269-284

26.医药化学杂志(J.Med.Chem.)，2004年2月26日，47(5)，1280-1289

27.血液(Blood)2005，105(9)，3714-3721

28.酶抑制医药化学杂志(J.Enzy.Inhib.Med.Chem.)2003，18(2)，101-109

29.生物有机化学和医药化学杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2005，15，2003-2006

30.抗癌药物(Anticancer Drugs)2004，15，545-552

31.生物有机化学和医药化学(Bioorg.Med.Chem.)2003，11，1851-1857

32.肽(Peptides)2005，26，1560-1566

33.生物有机化学和医药化学杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2004，14，4023-4026

34.生物有机化学和医药化学(Bioorg.Med.Chem.)2004，12，3657-3662

35.癌症研究(Cancer Research)2004，64，6679-6683。

合适的CPT类似物包括下列各物，其中名称后括号内的数字指的是上文所列的期刊杂志：

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基)-CPT(AKA-伊立替康(irinotecan))；

(20S)-9-硝基CPT(1)；

(20S)-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT(2)；

(20S)-10-羟基-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT(2)；

(20S)-10-乙酰氧基-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT(2)；

(20S)-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT(2)；

(20S)-10-羟基-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT(2)；

(20S)-10-乙酰氧基-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT(2)；

(20S)-9-羟基CPT(3)；

(20S)-9-氨基CPT(3)；

(20S)-10-氨基CPT(3)；

(20S)-9-氨基-10-羟基CPT(3)；

(20S)-9-甲基氨基CPT；

(20S)-9-氯CPT(3)；

(20S)-9-氟CPT(3)；

(20S)-9-哌啶基CPT；

(20S)-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT(3)-AKA拓朴替康(topotecan))；

(20S)-9-吗啉基甲基CPT(4)；

(20S)-10-羟基CPT(3)；

(20S)-9，10-二氯CPT(3)；

(20S)-10-溴CPT(3)；

(20S)-10-氯CPT(3)；

(20S)-10-甲基CPT(3)；

(20S)-10-氟CPT(3)；

(20S)-10-硝基CPT(3)；

(20S)-10，11-亚甲基二氧基CPT(3)；

(20S)-10-甲酰基CPT(3)；

(20S)-10-壬基羰氧基CPT(12)；

(20S)-10-十一烷基羰氧基CPT(12)；

(20S)-10-十七烷基羰氧基CPT(12)；

(20S)-10-十九烷基羰氧基CPT(12)；

(20S)-9-硝基-10，11-亚甲基二氧基CPT(3)；

(20S)-9-(4-甲基哌嗪基甲基)-10-羟基(CPT)(4)；

(20S)-9-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基甲基]-10-羟基CPT(4)；

(20S)-9-甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氯-10，11-亚甲基二氧基CPT(3)；

(20S)-9-氰基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-乙酰氧基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-乙酰基氨基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-乙氧基甲基-10-羟基CPT(4)；

(20S)-9-甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-正丙基氨基甲基-10-羟基CPT(4)；

(20S)-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT(4)；

(20S)-9-环己基氨基甲基-10-羟基CPT(4)；

(20S)-9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT(4)；

(20S)-9-(三甲基铵基)甲基-10-羟基CPT，甲烷磺酸盐(4)；

(20S)-9-吗啉基甲基-10-羟基CPT(4)；

(20S)-5-(2-羟基乙氧基)CPT；

(20S)-9-氰基甲基-10-羟基CPT(4)；

(20S)-CPT-7-醛(5)；

(20S)-10-甲氧基CPT-7-醛(5)；

(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT(5)；

(20S)-7-乙酰氧基甲基-10-甲基CPT(5)；

(20S)-7-氰基-10-甲氧基CPT(5)；

(20S)-7-氰基CPT(5)；

(20S)-7-甲酰基乙烯基CPT(5)；

(20S)-7-乙氧基羰基乙烯基CPT(5)；

(20S)-7-氰基乙烯基CPT(5)；

(20S)-7-(2，2-二氰基乙烯基)CPT(5)；

(20S)-7-(2-氰基-2-乙氧基羰基)乙烯基CPT(5)；

(20S)-7-乙氧基羰基乙基CPT(5)；

(20S)-7-乙基CPT(6)；

(20S)-7-正丙基CPT(6)；

(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT(6)；

(20S)-7-正丙基羰氧基甲基CPT(6)；

(20S)-7-乙氧基羰基CPT(6)；

(20S)-7-乙基-10-羟基CPT；

(20S)-7-乙基-10-乙酰氧基CPT；

(20S)-7-甲基-10-氨基羰氧基CPT；

(20S)-7-正丙基-10-哌啶基羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(2-二甲基氨基)乙基CPT；和

CPT的(20S)-7-乙基-10-氨甲酰基氧基衍生物，诸如

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-哌啶基羰氧基CPT(7)；

(20S)-7-乙基-10-(1-哌嗪)羰氧基CPT(7)；

(20S)-7-乙基-10-(4-异丙基氨基羰基甲基哌嗪)羰氧基CPT(7)；

(20S)-7-乙基-10-[(4-(1-吡咯烷基)-哌嗪]羰氧基CPT(7)；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT(7)；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丙基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT(7)；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丁基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT(7)；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]羰氧基CPT(7)；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基CPT(7)；

(20S)-7-乙基-10-[N-甲基-N-2-(二甲基氨基)乙基氨基]羰氧基CPT(7)；

(20S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基)CPT(13)；

(20S)-7-(叔丁氧基亚氨基甲基)CPT(吉马替康(Gimatecan))(14)；

(20S)-7-丁基-10，11-亚甲基二氧基CPT(15)；

(20S)-7-溴甲基-10-羟基CPT(15)；

(20S)-7-丁基-10-氨基CPT(15)；

(20S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基)-10-羟基CPT(16)；

(20S)-7-[(2-三甲基硅烷基)乙基]CPT(卡任替康(Karentican))(17)；

(20S)-7-[(4-氟苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT(18)；

(20S)-7-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT(18)；

(20S)-7-[(4-氰基-3-氟苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT(18)；

(20S)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氧基甲基]CPT(18)；

(20S)-10-[(4-氰基-3-氟苯氧基)乙酰氧基]CPT(18)；

(20S)-10-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氧基]CPT(18)；

(20S)-7-(4-甲基哌嗪基亚甲基)-10，11-亚乙基二氧基CPT(依沙替康(Exatecan))(19)；

(20S)-7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]CPT(贝洛替康(Belotecan))(20)；

(20S)-[5(RS)-(2-羟基乙氧基)]CPT(21)；

(20S)-7-乙基-9-烯丙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-烯丙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-丙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-丙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-7，9-二乙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7，9-二乙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-10-(经取代的季铵盐)CPT(33)；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基CPT(35)；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基CPT(35)；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基CPT(35)；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT(35)；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT(35)；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT(35)；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基)CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基)CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基)CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10-羟基CPT等。

所属领域的技术人员将认识到可通过依循上述文章所述的教示内容并以适当的此项技术悉知的步骤修改来制备其它类似化合物。

四硝基芴的数种其它衍生物类似地可连接于CPT或CPT类似物的第20位。这些四硝基芴可经由四硝基芴-9-酮(购自奥德里奇公司(Aldrich))与式NH₂-O-(T)_n-X-COOH(其中(T)_n和X如本文所定义)的胺缩合而以单一步骤合成。亚胺2.1接着与CPT或CPT类似物反应以产生C20酯2.2，其中R₂、R₃、R₄、R₅和R₆如本文所定义(流程2)。视情况，酯2.2中的亚胺双键可与诸如硼氢化钠(NaBH₄)的还原剂反应以产生胺2.3。

流程2

类似地，诸如硝基咪唑、硝基三唑、硝基噻唑等其它亲电子基团可键联在CPT或CPT类似物的第20位。因此，使CPT或CPT类似物与CDI(1，1′-羰基二咪唑)偶合，接着使中间物20-羰基咪唑化物(20-carbonylimidazolide)与醇反应，产生辐射敏化性基团经由碳酸酯键(X＝O)连接的类似物。CPT与亲电子基团之间的连接基的长度和性质可经改变。有可能制备亲电子基团更接近或进一步远离CPT分子的类似物。举例来说，与4-硝基苯甲酸反应产生对应的4-硝基苯甲酸酯3.1，其中亲电子基团极接近CPT分子。而与CDI的反应(其条件参见美国公开案第US 2002/0040155 A1号)和随后与2-(2-硝基-咪唑-1-基)乙醇的反应产生对应的碳酸酯3.2，其中亲电子基团远离CPT分子。也可能制备具有多个连接于单一连接基的辐射敏化性基团的类似物。举例来说，2-硝基咪唑与缩水甘油基氯(glycidyl chloride)反应得到醇A(美国公开案第US 2002/0040155 A1号)，其接着与CPT反应以产生含有2个键联在C20的辐射敏化性基团的碳酸酯3.3(流程3)。

CPT的结构在下列流程中显示为：

就CPT类似物来说，所述结构如上所示且额外取代基以其在CPT分子上的位置来显示。

流程3

C9和C10类似物

亲电子基团也可键联在第9或10位。9-或10-氨基CPT(医药化学杂志(J.Med.Chem.)1993，36，2689-2700)与经硝基取代的酮缩合产生对应亚胺。举例来说，2，4，5，7-四硝基芴-9-酮(购自奥德里奇公司(Aldrich))产生在第9或10位具有辐射敏化性四硝基芴基的对应亚胺4.1(流程4)。以诸如NaBH₄的还原剂还原亚胺4.1中的双键，接着以酰基卤使20-羟基酰化，产生胺4.2。数种其它硝基醛或硝基酮也类似地反应。

流程4

或者，9-或10-羟基CPT(医药化学杂志(J.Med.Chem.)1993，36，2689-2700)可转化为含有亲电子基团的对应酚系酯。视所用溶剂的极性而定(生物有机化学和医药化学杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2003，13，3739-3741)，形成单酯或二酯(流程5)。流程2中所用的羧酸2.1，在存在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(EDCI)的情况下，于诸如二甲基甲酰胺(DMF)的极性溶剂中，与9-或10-羟基CPT反应，以产生对应的单酯5.1。或者，如果所述反应在诸如二氯甲烷的非极性溶剂中进行，那么形成对应的二酯5.2。以诸如NaBH₄的还原剂还原单酯5.1中的亚胺键，接着以酰基卤使20-羟基酰化，产生对应的胺5.3。以诸如NaBH₄的还原剂还原二酯5.2中的亚胺键，产生对应的胺5.4。类似地，含有亲电子基团的其它羧酸可用于这个反应中。又，在分子中含有9-或10-羟基和其它取代基的CPT类似物也可转化为其二酯。

流程5

C7类似物

可如上文对9-或10-羟基类似物所示，使用羧酸2.1使7-羟基烷基CPT类似物(其中R′为亚烷基)(化学及药学通报(Chem.Pharm.Bull.)1991，39(10)2574-2580)类似地酰化，以产生对应的单酯6.1或二酯6.2(流程6)。以诸如NaBH₄的还原剂还原单酯6.1中的亚胺键，接着以酰基卤使20-羟基酰化，产生对应的胺6.3。以诸如NaBH₄的还原剂还原二酯6.2中的亚胺键，产生对应的胺6.4。类似地，含有亲电子基团的其它羧酸可用干这个反应。

流程6

C11和C12类似物

11-或12-羟基CPT可转化为在第11或12位含有亲电子基团的对应酚系酯。11-羟基CPT可于文献(美国专利第4,604,463号)中获知。以12-氨基CPT(医药化学杂志(J.Med.Chem.)1986，29，2358和医药化学杂志(J.Med.Chem.)1987，30，1774)起始，可使用已知的两步骤方法(美国专利第4,604,463号)合成对应的12-羟基CPT。如上文对7、9或10-羟基类似物所示，使用羧酸2.1使11-或12-羟基CPT类似地酰化，以产生对应的单酯7.1或二酯7.2(流程7)。以诸如NaBH₄的还原剂还原单酯7.1中的亚胺键，接着以酰基卤使20-羟基酰化，产生对应的胺7.3。以诸如NaBH₄的还原剂还原二酯7.2中的亚胺键，产生对应的胺7.4。类似地，含有亲电子基团的其它羧酸可用于这个反应。又，分子中含有11或12-羟基和其它取代基的CPT类似物也可用于这个反应。

流程7

另外，流程3中所示的反应也可应用于7、9、10、11或12-羟基CPT以产生含有各种其它亲电子基团的对应CPT类似物。

C5类似物

已于文献(生物有机化学和医药化学杂志(Bioorg Med Chem Lett.)1995，5(1)，77-82和生物有机化学和医药化学杂志(Bioorg Med Chem Lett.)1999；9(12)，1633-1638)中报导5-取代的CPT类似物的半合成。一种5-取代的CPT类似物5-(2-羟基乙氧基)CPT(临床药理学杂志(The Journal of Clinical Pharmacology)2004，44，723-736)已在临床试验中。使用上述参考文献中所报导的合成策略，亲电子基团可键联于CPT分子或类似物的第5位。

在C5、C7、C9、C10、C11、C12或C20位置上含有糖、磷糖或邻醌部分的数种其它CPT类似物也可通过经由醚键连接那些部分而制备。这些类似物可经由对应羟基CPT类似物分别与糖、磷糖或醌的一步偶合反应而获得。糖和磷糖的代表性实例见于上文的定义段落中。醌的代表性实例包括(但不限于)未经取代和视情况经取代的苯醌、未经取代和视情况经取代的萘醌等。举例来说，未经取代的苯醌可通过9-羟基CPT与2-氯苯醌(购自西格马奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))偶合经由醚键连接于CPT的C9。购自西格马奥德里奇公司的醌类的其它实例包括(但不限于)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-1，4-苯醌和2，3-二氯-1，4-萘醌等。

6.本发明的医药组合物

本发明的这个方面为一种可用于治疗温血动物的癌症的医药组合物，所述组合物包含如本文中式II所定义的本发明的化合物以及医药学上可接受的赋形剂。组合物是根据已知调配技术制备以提供适合于口服、局部、经皮、经直肠、吸入或非经肠(静脉内、肌肉内或腹膜内)投药等的组合物。关于制备本发明的组合物的详细指导参考第18或19版的雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，马克出版公司(MackPublishing Co.)出版，宾西法尼亚州伊斯顿市(Easton，Pa.)，18040。相关部分以引用的方式并入本文中。

涵盖单位剂量或多剂量形式，其各自在某些临床情况中提供优点。单位剂量将含有经计算以在治疗癌症的情况中产生所需效果的预定量的活性化合物。多剂量形式特别可用于需要多次单一剂量或分服剂量以达到所需目的的情况。这两种给药形式都可具有由特定化合物的独特特征、欲达到的特定治疗效果和制备用于治疗癌症的特定化合物的领域中固有的任何限制所决定或直接取决于其的规格。

单位剂量将含有足以治疗个体癌症的治疗有效量且可含有约1.0毫克到1000毫克化合物，例如约50毫克到500毫克。

优选将以诸如可消化片剂、口含片、胶囊、囊片、酏剂、悬浮液、糖浆、锭剂、糯米纸囊剂(wafer)、糖锭等合适调配物形式经口投与化合物。通常，最直接的调配物为片剂或胶囊(个别或统称为“口服剂量单位”)。合适的调配物是根据使化合物特征与可用于调配适当组合物的赋形剂相匹配的可用标准调配技术来制备。片剂或胶囊将含有约50毫克到约500毫克式(I)化合物。

所述形式可快速传递化合物或可为缓释制剂。化合物可密封于硬质或软质胶囊中，可压缩成片剂，或可并入饮料、食品或以其它方式并入饮食中。最终组合物和制剂的百分比当然可变化且宜在最终形式(例如片剂)的重量的1％与90％之间变化。所述治疗可用组合物中的量使得将获得合适的剂量。制备根据本发明的优选组合物使得口服单位剂型含有重量介于50毫克与1000毫克之间的剂量单位的约5到约50重量％(％w)之间。

口服剂量单位的合适调配物还可含有：粘合剂，诸如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶；甜味剂，诸如乳糖或蔗糖；崩解剂，诸如玉米淀粉、褐藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；或调味剂，诸如椒薄荷油、冬青油等。各种其它物质可以涂层形式存在或以其它方式用以改良口服剂量单位的物理型态。口服剂量单位可涂有虫胶、糖或两者。糖浆或酏剂可含有化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和调味剂。所利用的任何物质应为医药学上可接受的且实质上无毒。可用的赋形剂类型的细节可见于第19版的“雷明顿：医药科学和实践(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)”，马克出版公司(Mack Printing Company)，宾西法尼亚州伊斯顿市(Easton，Pa.)。关于进一步讨论特别参见第91-93章。

化合物可非经肠投与，例如静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内投与。载剂或赋形剂或赋形剂混合物可为溶剂或含有例如各种极性或非极性溶剂的分散介质、其合适的混合物或油类。如本文所使用，“载剂”或“赋形剂”的意思是医药学上可接受的载剂或赋形剂且包括任何和所有溶剂、分散剂或介质、涂层、抗菌剂、等渗/低渗/高渗剂、吸收改良剂等。所述物质和用于医药活性物质的药剂的使用为此项技术所已知。除去与活性成分不相容的任何常规介质或药剂，涵盖在治疗组合物中的使用。此外，其它或补充活性成分也可并入最终组合物中。

可于合适的稀释剂中制备化合物的溶液，诸如水、乙醇、甘油、液体聚乙二醇、各种油类和/或其混合物，以及此项技术中已知的其它稀释剂。

适用于注射用途的医药形式包括无菌溶液、分散液、乳液和无菌散剂。最终形式必须在制造和储存条件下稳定。此外，最终医药形式必须避免受污染且因此必须能够抑制诸如细菌或真菌的微生物生长。可投与单一静脉内或腹膜内剂量。或者，可利用缓慢长期输注或多次短期每日输注，通常持续1到8天。也可利用每隔一天或每隔数天给药一次。

无菌可注射溶液是通过将所需量的化合物并入一种或一种以上适当的溶剂中而制备，所述溶剂中视需要可加入上文所列或所属领域的技术人员已知的其它成分。无菌可注射溶液是通过将所需量的化合物并入视需要含有各种其它成分的适当溶剂中而制备。接着执行灭菌程序，诸如过滤。通常，分散液是通过将化合物并入无菌媒剂中而制备，所述媒剂也含有分散介质和所需的上述其它成分。在无菌散剂的情况下，优选方法包括使添加有任何所需成分者真空干燥或冷冻干燥。

在所有情况下，所述的最终形式必须无菌且还必须能够容易地通过注射装置，诸如中空针头。可通过适当选择溶剂或赋形剂达到并维持适当粘度。此外，可利用分子或颗粒涂层(诸如卵磷脂)，适当选择分散液中的粒度或使用具表面活性剂性质的物质。

经由加入一种或一种以上诸如氯丁醇、抗坏血酸、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞等抗菌剂可达到预防或抑制微生物生长。其也优选包括改变张力的药剂，诸如糖或盐。

在一些情况下，例如当本发明的化合物相当不溶于水时，其可用于提供脂质体传递。所述系统通过将本发明的化合物并入脂囊泡或脂质体中、封入其中、由其包围或捕捉于其中或通过微胞而纳入本发明的化合物。

有用地，将本发明的化合物溶于脂质体中。脂质体可包括例如脂质，诸如胆固醇、磷脂或由例如十二烷基硫酸钠、辛基苯酚聚氧乙二醇或去水山梨糖醇单油酸酯的表面活性剂所构成的微胞。通常，本发明的化合物以高亲和性结合于脂质体的脂质双层膜上。脂质体结合药物优选可嵌入脂质的酰基链之间。喜树碱衍生物(本发明的膜结合化合物)的内酯环由此从脂质体内部和外部含水环境得到移除且进而避免水解。由于防止脂质体结合药物水解，因此保有药物的抗肿瘤活性。就对脂质体膜具有较低的亲和性且因此与脂质体膜解离以留在脂质体内部的本发明的化合物来说，可降低脂质体的内部pH值，从而防止所述本发明的化合物水解。

根据本发明可使用的脂质体传递系统的有用群组包括美国专利第5,552,156号和第5,736,156号所述者，所述专利以全文引用的方式并入本文中。根据本发明可使用的其它脂质体传递系统包括含有以脂质或表面活性剂凝集的活性剂的脂质体，如美国专利第5,827,533号和第5,882,679号所述；以烷基铵脂肪酸盐所形成的脂囊泡，如美国专利第5,874,105号所述；囊封活性剂干粉组合物的脂质体，如美国专利第5,783,211号所述；用于局部贴片的脂质体药物传递系统，如美国专利第5,718,914号所述；美国专利第5,631,237号所述的脂质体；美国专利第5,549,910号和第5,077,057号所述的脂质体和脂质复合组合物；用于持续释放类固醇药物的脂质体，如美国专利第5,043,165号所述；美国专利第5,013,556号所述的脂质体；和美国专利第4,663,161号所述的脂质体；所述专利都以全文引用的方式并入本文中。

单层脂质体，也称为单层囊泡，是由一个脂质双层膜所构成的球形囊泡，所述膜界定出密闭隔室。所述双层膜是由两层脂质所构成；内层和外层。脂质分子的外层以其亲水性头部部分朝向外部水性环境而定向且其疏水性尾部向下朝向脂质体内部。脂质内层直接位于外层下方；脂质是以其头部面向脂质体的水性内部且其尾部朝向脂质外层的尾部而定向。

多层脂质体，也称为多层囊泡，是由一个以上脂质双层膜所构成，所述膜界定出一个以上密闭隔室。所述膜同心排列以致由隔室分隔不同膜，非常类似洋葱皮。

因此，本发明的一些或所有化合物位于脂质体或微胞的一个或一个以上隔室中，或本发明的化合物结合于脂质体的膜上。当化合物结合于脂质膜时，至少本发明的一些或所有化合物的内酯环结合于脂质体的脂质膜上，且当脂质体含有一个以上双层膜时，本发明的化合物结合于至少一个膜上。那些对所述膜具有高亲和性的本发明的化合物倾向于维持结合于膜。那些对脂质体膜具有低亲和性的本发明的化合物将至少部分与脂质体膜解离且留在脂质体隔室中。

如本文所定义的微胞为由单一单层膜所构成的球形容器，所述膜界定出密闭隔室且由烃尾部朝向隔室定向且极性头部部分朝向外部水性环境定向的表面活性剂分子构成。本发明的化合物当与微胞缔合时在隔室内结合于微胞膜或结合于微胞外表面上。

脂质体已成功地用于对癌症患者投与药物，且已显示临床上可用于传递抗癌药物，诸如阿霉素(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)和顺铂络合物。Forssen等人，癌症研究(Cancer Res.)1992，52：3255-3261；Perex-Soler等人，癌症研究(Cancer Res.)1990，50：4260-4266；和Khokhar等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)1991，34：325-329，其都以全文引用的方式并入本文中。

类似地，微胞也已用于对患者传递药物(Broden等人，药学学报(Acta Pharm Suec.)19：267-284(1982))且微胞已用作药物载剂和用于靶向药物传递(D.D.Lasic，自然(Nature)335：279-280(1992)；和Supersaxo等人，药理学研究(Pharm Res.)8：1280-1291(1991))，包括癌症药物(Fung等人，生物材料、人造细胞与人造器官(Biomater.Artif.Cells.Artif.Organs)16：439以及下列等等(1988)；和Yokoyama等人，癌症研究(Cancer Res.)51：3229-3236(1991))，其都以全文引用的方式并入本文中。

可对癌症患者投与含有本发明的化合物的脂质体和/或微胞，通常经静脉内投与。脂质体和/或微胞是由循环系统携带到癌细胞，在癌细胞处囊泡的膜与癌细胞的膜融合，从而将本发明的化合物释放到癌细胞中，或在癌细胞处脂质体和/或微胞被癌细胞所吸收，本发明的化合物从脂质体和/或微胞扩散而被癌细胞所吸收。

形成脂质体和/或微胞的脂质的任何脂质混合物都适用于本发明。合适的为磷脂酰胆碱，包括例如L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DPMC)、l-α-二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和L-α-二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)。此外，合适的为磷脂酰甘油，包括例如L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)。DMPC和DMPG在37℃下均为流体相，例如L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)是合适的。DMPC和DMPG在37℃下均为液相，而DSPC在37℃下为固相。由于在脂质体膜中存在负电荷脂质会引起脂质体互相排斥，因此DSPC脂质体中可并入少量(例如约10％)诸如二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)的负电荷脂质。其它合适的磷脂包括：磷脂酰乙醇酰胺、磷脂酰肌醇和含有月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、花生四烯酸、二十二烷酸和二十四烷酸的磷脂酸。其它合适的脂质包括胆固醇。

美国专利第6,096,336号提供关于制备可用于本发明的脂质体组合物的进一步指导且以引用的方式并入本文中。

本发明的范围并不受例举的实施例所限制，其仅欲作为本发明的单一方面的说明。功能上等效的任何方法都在本发明的范围内。所属领域的技术人员根据前述描述和附图将了解除本文所述修改以外的对本发明的各种修改。所述修改属于附属权利要求的范围内。

实例

在下列描述中，旋光性是在20-25℃下以Atago Polax-2L偏光计测量。¹H和¹³C光谱是在分别于300MHz和75MHz下操作的Varian Unity Inova NMR光谱仪上记录。除非另外说明，否则化学位移是参考所用溶剂(对CDCl₃来说为7.27ppm和77.23ppm，对CD₃OD来说为3.31ppm和49.15ppm)。电喷雾电离质谱(ESIMS)是使用ThermoFinnigan LCQ Advantage质谱仪获得。

产物的色谱纯度是使用具有Waters 2996 PDA检测器HPLC系统的Waters Alliance2695分离模块分析，所述HPLC系统使用水和乙腈梯度以及在硅胶60F₂₅₄(APCO，中国)上进行的TLC。TLC板是使用UV灯或茴香醛染色剂(以体积计：93％乙醇，3.5％硫酸，1％乙酸和2.5％茴香醛)而观察。色谱分离是使用硅胶(APCO，中国；300-400μm网目大小)进行。

所有化学品都是从商业来源获得，且除非另有说明，否则以原样使用。所有实验都是在干燥氩气气氛下进行。所有实验中都仅使用20(S)-喜树碱(CPT)衍生物。

除非另有说明，否则所有温度都为摄氏度。又，在这些实例和其它地方中，缩写具有下列意义：

μL ＝微升

Boc ＝叔丁氧基羰基

d ＝双峰

dd ＝双峰的双峰

g ＝克

kg ＝千克

hr ＝小时

Hz ＝赫兹

L ＝升

M ＝摩尔浓度

nM ＝纳摩尔浓度

m ＝多峰

m/z ＝质荷比

EtOH ＝乙醇

H₂SO₄ ＝硫酸

HNO₃ ＝硝酸

Et₂O ＝乙醚

EtOAc ＝乙酸乙酯

MeOH ＝甲醇

mg ＝毫克

MHz ＝兆赫兹

min ＝分钟

mL ＝毫升

mmol ＝毫摩尔

mol ＝摩尔

N ＝正

NaOEt ＝乙醇钠

NMR ＝核磁共振

q ＝四重峰

s ＝单峰

t ＝三重峰

(NH₄)₂SO₄ ＝硫酸铵

Et₂O ＝乙醚

Na₂SO₄ ＝硫酸钠

HCl ＝盐酸

AcOH ＝乙酸

DCM ＝二氯甲烷

DMAP ＝4-二甲基氨基吡啶

ESI MS ＝电喷雾电离质谱法

NaHCO₃ ＝碳酸氢钠

TFA ＝三氟乙酸

Hobt ＝1-羟基苯并三唑

DCC ＝N，N′-二环己基碳化二亚胺

DIC ＝N，N′-二异丙基碳化二亚胺

DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺

rt ＝室温

aq ＝含水

ppm ＝每百万份数

μm ＝微米

Gy ＝戈瑞

原材料的合成

A.2，4，5，7-四硝基芴酮(1，TNF)

2，4，5，7-四硝基芴酮(1，TNF)的合成是由Melvin，S等人，有机合成(OrganicSynthesis)，1962，42，95-6改编而来。简单地说，向9-芴酮(62.5g，346.84mmol)于浓H₂SO₄(300mL)中的悬浮液中缓慢加入发烟硝酸(236mL，5.205mol)。将反应混合物加热到温和回流(约140℃浴温)达8小时，接着在室温下搅拌整夜。将反应混合物倒入水(3L)中且将浅黄色沉淀物以水洗涤，在室温下干燥整夜，接着在80℃下低真空干燥2天，以得到101.8g呈黄色固体的TNF 1(81％)。¹H NMR(丙酮-d6)：δ9.05(s，2H，Ar)，8.87(s，2H，Ar)；熔点253-255℃。

B.(±)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸(2)

(±)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸(2)的合成是由Melvin，S等人，有机合成(OrganicSyntheses)，1973，合集第5卷，1029-37改编而来。简单地说，向新鲜制备的1M NaOEt溶液(35g，1L)中加入丙酮肟(110g，1.505mol)并冷却到0℃。以使反应混合物温度不上升到超过20℃的速率加入α-溴丙酸乙酯(175mL，1.347mol)。在室温下达18小时后，过滤混合物且将滤液浓缩到约500mL。加入水(500mL)且以1∶1苯∶Et₂O(3×150mL)萃取混合物。将合并的萃取物以水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并移除溶剂且将油性残余物蒸馏以得到197g呈透明油状物的α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸乙酯(83％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ4.5(q，1H，J＝6.9Hz，CH)，4.1(m，2H，J＝7.2Hz，O-CH₂-Me)，1.84(s，3H，CH₃)，1.61(s，3H，CH₃)，1.22(d，3H，J＝6.9Hz，CH-CH₃)，1.17(t，3H，，J＝7.2Hz，-CH₃)；沸点62-64℃(4mm)。

将α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸乙酯在70℃下加入到5％NaOH溶液(1.2L)中。20分钟后，将溶液冷却到室温并以5N HCl溶液酸化到pH 2.0。接着向溶液中加入(NH₄)₂SO₄(500g)且以1∶1苯∶Et₂O(2×300mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥并浓缩到约200mL。加入石油醚(500mL)且将溶液冷却到-20℃整夜。再结晶的产物通过过滤回收。回收80g呈白色固体的产物2(37％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ4.64(q，1H，J＝6.9Hz，CH)，1.93(s，3H，CH₃)，1.90(s，3H，CH₃)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz，CH₃)；熔点59-61℃。

C.(+)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸(2a)

(+)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸(2a)的合成是由Melvin，S等人，有机合成(OrganicSyntheses)，1973，合集第5卷，1029-37改编而来。简单地说，将(-)-麻黄碱盐酸盐(40g，200mmol)溶于水(200mL)中并加入2N NaOH溶液(120mL)。将混合物以EtOAc(3×100mL)萃取，经Na₂SO₄干燥并过滤。加入EtOH(50mL)且以EtOAc(450mL)稀释混合物。加入(±)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸(29g，200mmol)且使混合物在4℃下维持静置达16小时。通过过滤回收结晶(-)-麻黄碱-(+)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸盐且使干燥的晶体于EtOAc(250mL)中再结晶。将结晶固体溶于水(60mL)中并以5NHCl溶液(14mL)处理。以1∶1苯∶Et₂O(3×50mL)萃取溶液。将合并的萃取物经Na₂SO₄干燥并过滤。移除溶剂且使剩余的残余物于石油醚(75mL)中于-20℃下再结晶整夜。回收7.6g的(+)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸2a。[α]^21.4 _D＝+33.3°(c＝1.05)。

D.(-)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸(2b)

(-)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸(2b)的合成是由Melvin，S等人，有机合成(OrganicSyntheses)，1973，合集第5卷，1029-37改编而来。简单地说，将制备(+)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸所得的EtOAc滤液以等体积石油醚稀释并冷却到0℃达16小时并过滤。将结晶固体溶于水(60mL)中并以5N HCl溶液(14mL)处理。以1∶1苯∶Et₂O(3×50mL)萃取溶液。将合并的萃取物经Na₂SO₄干燥并过滤。移除溶剂且使剩余残余物于石油醚(75mL)中于-20℃下再结晶整夜。回收5.2g的(-)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸2b。[α]^19.0 _D＝-33°(c＝2.00)。

E.(+)-α-(2，4，5，7-四硝基-9-亚芴基氨基氧基)丙酸(3a，(+)TAPA)

(+)-α-(2，4，5，7-四硝基-9-亚芴基氨基氧基)丙酸(3a，(+)TAPA)的合成是由Melvin，S等人，有机合成(Organic Syntheses)，1973，合集第5卷，1029-37改编而来。简单地说，将(+)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸(12.3g，84.73mmol)和2，4，5，7-四硝基芴酮(25.2g，70.16mmol)溶于冰乙酸(565mL)中并加入浓H₂SO₄(1.41mL)。将混合物在130℃下回流2小时。将反应混合物加入到水(500mL)中，冷却到0℃整夜且过滤。将固体在室温下干燥整夜，接着在100℃下高真空干燥整夜以得到15g呈黄色固体的(+)TAPA3a(77％)。¹H NMR(丙酮-d6)：δ9.58(s，1H，Ar)，8.98(s，2H，Ar)，8.92(s，1H，Ar)，5.32(q，1H，J＝6.9Hz，CH)，1.93(d，3H，J＝6.9Hz，CH₃)；熔点201-203℃(分解)；[α]²¹ _D＝-97°。

F.(-)-α-(2，4，5，7-四硝基-9-亚芴基氨基氧基)丙酸(3b，(-)TAPA)

(-)TAPA的合成类似于(+)TAPA的制备。简单地说，将(-)-α-(亚异丙基氨基氧基)丙酸(5g，34.44mmol)和2，4，5，7-四硝基芴酮(8.3g，22.96mmol)溶于冰乙酸(184mL)中并加入浓H₂SO₄(0.46mL)。将混合物在130℃下回流2小时。将反应混合物加入到水(100mL)中，冷却到0℃整夜且过滤。将固体在室温下干燥整夜，接着在100℃下高真空干燥整夜以得到8.23g呈黄色固体的(-)TAPA 3b(80％)。¹H NMR(丙酮-d6)：δ9.58(s，1H，Ar)，8.98(s，2H，Ar)，8.92(s，1H，Ar)，5.32(q，1H，J＝6.9Hz，CH)，1.93(d，3H，J＝6.9Hz，CH₃)；熔点201-203℃(分解)；[α]²¹ _D＝+97°。

G.2，4，5，7-四硝基-9-亚芴基氨基氧基乙酸(4，TNF-乙酸)

向四硝基芴酮(40g，111.11mmol)于冰乙酸(370mL)中的溶液中加入羧甲氧基胺半盐酸盐(24.3g，222.22mmol)和浓H₂SO₄(2.22mL)。将混合物回流3小时(约150℃浴温)且当溶液仍热时，加入去离子水(100mL)。将混合物冷却到0℃整夜且通过过滤回收沉淀物。将固体以水洗涤并在高真空下干燥整夜，接着在100℃下高真空干燥3天，以得到45.2g呈黄色固体的产物4(94％)。¹H NMR(丙酮-d6)：δ9.59(s，1H，Ar)，9.02(s，1H，Ar)，8.95(s，1H，Ar)，8.93(s，1H，Ar)，5.38(s，2H，CH₂)；¹³C NMR(丙酮-d6)：δ127.01，123.03，122.03，120.44，73.57。熔点203-205℃，ESIMS：C₁₅H₇N₅O₁₁[M-H]^-的计算值432.01，实验值432，865.2(二聚物)。

H.9-亚芴基氨基氧基乙酸(5，9F-乙酸)

向9-芴酮(2g，11.10mmol)于冰乙酸(56mL)中的溶液中加入羧甲氧基胺半盐酸盐(2.43g，22.20mmol)和浓H₂SO₄(221μL)。将混合物回流3小时(约150℃浴温)且当溶液仍热时，加入去离子水(50mL)。将混合物冷却到0℃整夜且通过过滤回收沉淀物。将固体以水洗涤并在高真空下干燥整夜，接着在100℃下高真空干燥整夜，以得到2.78g呈浅黄色固体的产物5(99％)。¹H NMR(1∶1CDCl₃∶丙酮-d6)：δ8.30(dd，1H，J＝0.9，7.5Hz，Ar)，7.66-7.61(m，3H，Ar)，7.41-7.17(m，4H，Ar)，4.91(s，2H，CH₂)；¹³CNMR(丙酮-d6)：δ131.74，130.62，129.82，128.58，128.29，121.72，120.49，120.38，71.89；熔点231-233℃，ESIMS：C₁₅H₁₁NO₃[M-H]^-的计算值252.07，实验值252.3。

I.(±)-9-亚芴基氨基氧基丙酸(6，9F-丙酸)

向9-芴酮(2g，11.10mmol)于冰乙酸(89mL)中的溶液中加入(±)-(亚异丙基氨基氧基)丙酸2(1.93g，13.32mmol)和浓H₂SO₄(222μL)。将混合物回流3小时(约150℃浴温)且当溶液仍热时，加入去离子水(50mL)。将混合物冷却到0℃整夜且通过过滤回收沉淀物。将固体以水洗涤并在高真空下干燥整夜，接着在100℃下高真空干燥整夜，以得到2.7g呈浅黄色固体的产物6(91％)。¹H NMR(丙酮-d6)：δ8.40(d，1H，J＝7.5Hz，Ar)，7.84-7.77(m，2H，Ar)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.54-7.29(m，4H，Ar)，5.03(q，1H，J＝6.9Hz，CH)，1.70(d，1H，J＝6.9Hz，CH₃)；¹³C NMR(丙酮-d6)：δ131.67，130.55，129.78，128.58，128.26，121.68，120.46，120.36，79.12，16.97；熔点174-176℃，ESIMS：C₁₆H₁₃NO₃[M-H]^-的计算值266.09，实验值266.1。

本发明的化合物的合成

通过参考下列实例更进一步了解本发明，所述实例仅用以说明本发明。

实例1

10-叔丁氧基羰氧基喜树碱(7，Boc-10H-CPT)

将(BOC)₂O(12g，54.79mmol)和10-羟基-喜树碱(10g，27.40mmol)溶于DMF(137mL)中并加入吡啶(46mL)。将混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物以DCM(800mL)稀释并以水(3×300mL)、1N HCl(3×300mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂以产生12g粗产物7(94％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.34(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.21(s，1H，Ar)，7.75(d，1H，J＝2.4Hz，Ar)，7.67(s，1H)，7.66(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H，Ar)，5.75(d，J＝16.5Hz，1H，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.31(d，J＝16.5Hz，1H，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.30(s，2H，-C-CH₂-N-)，1.91(m，J＝6Hz，2H，CH₂-Me)，1.62(s，9H，t-Bu)，1.06(t，J＝6Hz，3H，CH₃)。

20-O-(TNF-乙酰基)-Boc-10H-CPT酯(8)

向TNF-乙酸4(4.3g，9.95mmol)、Boc-10H-CPT 7(3.08g，6.63mmol)和DIC(3.08mL，19.89mmol)于无水DCM(120mL)中的溶液中加入DMAP(324mg，2.65mmol)于无水DCM(13mL)中的溶液。在室温下达1小时后，加入DIC(3.08mL，19.89mmol)和TNF-乙酸(1.43g，3.32mmol)。将反应物在室温下搅拌整夜。将混合物以DCM(200mL)稀释且以1N HCl(2×150mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，以活性碳处理并过滤。蒸发溶剂且通过硅胶柱使用50-80％EtOAc∶己烷纯化剩余残余物，产生5.3g呈黄色固体的20-O-(TNF-乙酰基)-Boc-10H-CPT酯8(91％)。¹H NMR(丙酮-d6)δ9.5(s，1H，四硝基芴酮)，8.94(s，1H，四硝基芴酮)，8.69(s，1H，四硝基芴酮)，8.60(s，1H，四硝基芴酮)，8.56(s，1H，Ar)，7.94(d，1H，J＝9.0Hz，Ar)，7.81(s，1H，Ar)，7.59(dd，1H，J＝2.7，9.0Hz，Ar)，7.20(s，1H)，5.66-5.37(m，4H，-C-CH₂-O-C(O)-和-C-CH₂-N-)，5.30(s，2H，O-C(O)-CH₂-O-)，2.30(m，2H，J＝7.2Hz，CH₂-Me)，1.58(s，9H，t-Bu)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃)：δ167.12，166.99，157.30，152.13，150.23，149.09，148.54，146.57，146.42，144.57，140.65，133.93，131.30，130.82，129.34，128.70，127.30，126.29，122.68，121.66，121.14，120.83，118.68，95.98，84.90，73.70，67.70，50.39，32.35，28.07，7.95；熔点205-207℃(分解)，ESIMS：C₄₀H₂₉N₇O₁₇[M+H]⁺的计算值880.16，实验值880.4。

通过以其它喜树碱类似物替代这个实例步骤1中的Boc-10H-CPT 7来制备本发明的其它化合物。其它喜树碱类似物包括下列：

(20S)-9-硝基CPT；

(20S)-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-羟基-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-乙酰氧基-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-羟基-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-乙酰氧基-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-9-羟基CPT；

(20S)-9-氨基CPT；

(20S)-10-氨基CPT；

(20S)-9-氨基-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基氨基CPT；

(20S)-9-氯CPT；

(20S)-9-氟CPT；

(20S)-9-哌啶基CPT；

(20S)-9-吗啉基甲基CPT；

(20S)-9，10-二氯CPT；

(20S)-10-溴CPT；

(20S)-10-氯CPT；

(20S)-10-甲基CPT；

(20S)-10-氟CPT；

(20S)-10-硝基CPT；

(20S)-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-10-甲酰基CPT；

(20S)-10-壬基羰氧基CPT；

(20S)-10-十一烷基羰氧基CPT；

(20S)-10-十七烷基羰氧基CPT；

(20S)-10-十九烷基羰氧基CPT；

(20S)-9-硝基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-(4-甲基哌嗪基甲基)-10-羟基(CPT)；

(20S)-9-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基甲基]-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氯-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氰基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-乙酰氧基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-乙酰基氨基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-乙氧基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-正丙基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-环己基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-(三甲基铵基)甲基-10-羟基CPT，甲烷磺酸盐；

(20S)-9-吗啉基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-5-(2-羟基乙氧基)CPT；

(20S)-9-氰基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-CPT-7-醛；

(20S)-10-甲氧基CPT-7-醛；

(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT；

(20S)-7-乙酰氧基甲基-10-甲基CPT；

(20S)-7-氰基-10-甲氧基CPT；

(20S)-7-氰基CPT；

(20S)-7-甲酰基乙烯基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基乙烯基CPT；

(20S)-7-氰基乙烯基CPT；

(20S)-7-(2，2-二氰基乙烯基)CPT；

(20S)-7-(2-氰基-2-乙氧基羰基)乙烯基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基乙基CPT；

(20S)-7-乙基CPT；

(20S)-7-正丙基CPT；

(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT；

(20S)-7-正丙基羰氧基甲基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基CPT；

(20S)-7-乙基-10-羟基CPT；

(20S)-7-乙基-10-乙酰氧基CPT；

(20S)-7-甲基-10-氨基羰氧基CPT；

(20S)-7-正丙基-10-哌啶基羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(2-二甲基氨基)乙基CPT；和

CPT的(20S)-7-乙基-10-氨甲酰基氧基衍生物，诸如

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-哌啶基羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(1-哌嗪)羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(4-异丙基氨基羰基甲基哌嗪)羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-吡咯烷基)-哌嗪]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丙基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丁基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[N-甲基-N-2-(二甲基氨基)乙基氨基]羰氧基CPT；

(20S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基)CPT；

(20S)-7-(叔丁氧基亚氨基甲基)CPT(吉马替康)；

(20S)-7-丁基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-溴甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-丁基-10-氨基CPT；

(20S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基)-10-羟基CPT；

(20S)-7-[(2-三甲基硅烷基)乙基]CPT(卡任替康)；

(20S)-7-[(4-氟苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(4-氰基-3-氟苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-10-[(4-氰基-3-氟苯氧基)乙酰氧基]CPT；

(20S)-10-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氧基]CPT；

(20S)-7-(4-甲基哌嗪基亚甲基)-10，11-亚乙基二氧基CPT(依沙替康)；

(20S)-7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]CPT(贝洛替康)；

(20S)-[5(RS)-(2-羟基乙氧基)]CPT；

(20S)-7-乙基-9-烯丙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-烯丙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-丙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-丙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-7，9-二乙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7，9-二乙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-10-(经取代的季铵盐)CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10-羟基CPT等。

实例2

20-O-[(+)TAPA]-Boc-10H-CPT酯(9)

向(+)TAPA 3a(360mg，0.81mmol)、Boc-10H-CPT 7(250mg，0.54mmol)、Hobt(80mg，0.59mmol)和DIC(250μL，1.61mmol)于无水DCM(10mL)中的溶液中加入DMAP(26mg，0.22mmol)于无水DCM(1mL)中的溶液。在室温下达1小时后，加入DIC(250μL，1.61mmol)和(+)TAPA 3a(120mg，0.27mmol)。将反应物在室温下搅拌整夜。将混合物以DCM(50mL)稀释并以1N HCl(2×25mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，以活性碳处理并过滤。蒸发溶剂且通过硅胶柱使用50-80％EtOAc∶己烷纯化剩余残余物，产生400mg呈黄色固体的20-O-[(+)TAPA]-Boc-10H-CPT酯9(85％)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.40(s，1H，Ar)，8.85(s，1H，Ar)，8.54(s，1H，Ar)，8.33(s，2H，Ar)，7.83-7.58(m，3H)，7.17(s，1H)，5.68(d，1H，J＝17.4Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.52-5.42(m，2H，-C-CH₂-O-C(O)-和O-C(O)-CH(Me)-O-)，5.28(s，2H，-C-CH₂-N-)，2.55-2.20(dm，2H，CH₂-Me)，1.87(d，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.63(s，9H，t-Bu)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)；¹³C NMR(丙酮-d6)：δ169.05，150.30，149.05，146.40，146.22，144.54，131.18，130.63，129.36，127.26，126.40，122.55，121.32，120.54，118.77，95.92，81.03，67.81，50.36，32.48，28.09，17.28，7.95；熔点210-215℃(分解)；ESIMS：C₄₁H₃₁N₇O₁₇[M+H]⁺的计算值894.18，实验值894.3。

化合物10

将20-O-[(+)TAPA]-Boc-10H-CPT酯7(4g，4.47mmol)溶于TFA(90mL)中。在室温下搅拌1小时后，缓慢加入双-(二甲基氨基)甲烷(30mL)。将混合物在室温下搅拌45分钟且通过加入到水中而使粗产物沉淀。过滤且将沉淀物溶于DCM(300mL)中，以饱和NaHCO₃溶液(3×200mL，溶液变红色)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并移除溶剂。将暗红色固体溶于MeOH(100mL)中并加入25mL于Et₂O中的2M HCl。过滤且将黄色固体在真空下干燥以得到2.88g呈盐酸盐的10(73％)。¹H NMR(1∶1CDCl₃∶CD₃OD)：δ9.22(s，1H，Ar)，8.62(s，2H，Ar)，8.31(s，1H，Ar)，8.21(s，1H，Ar)，7.76(d，1H，J＝9.3Hz，Ar)，7.37(d，1H，J＝9.3Hz，Ar)，7.29(s，1H)，5.46-5.19(m，3H)，5.13(s，2H，-C-CH₂-N-)，4.60(m，2H)，2.77(s，3H，-N-CH₃)，2.72(s，3H，-N-CH₃)，2.05(dm，2H，J＝7.5Hz，-CH₂-Me)，1.65(d，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，0.80(t，3H，J＝7.5Hz，CH₃)；熔点210-213℃(分解)；ESIMS：C₃₉H₃₀N₈O₁₅[M+H]⁺的计算值851.18，实验值851.4。

(20S)-9-硝基CPT；

(20S)-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-羟基-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-乙酰氧基-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-羟基-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-乙酰氧基-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-9-羟基CPT；

(20S)-9-氨基CPT；

(20S)-10-氨基CPT；

(20S)-9-氨基-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基氨基CPT；

(20S)-9-氯CPT；

(20S)-9-氟CPT；

(20S)-9-哌啶基CPT；

(20S)-9-吗啉基甲基CPT；

(20S)-9，10-二氯CPT；

(20S)-10-溴CPT；

(20S)-10-氯CPT；

(20S)-10-甲基CPT；

(20S)-10-氟CPT；

(20S)-10-硝基CPT；

(20S)-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-10-甲酰基CPT；

(20S)-10-壬基羰氧基CPT；

(20S)-10-十一烷基羰氧基CPT；

(20S)-10-十七烷基羰氧基CPT；

(20S)-10-十九烷基羰氧基CPT；

(20S)-9-硝基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-(4-甲基哌嗪基甲基)-10-羟基(CPT)；

(20S)-9-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基甲基]-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氯-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氰基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-乙酰氧基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-乙酰基氨基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-乙氧基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-正丙基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-环己基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-(三甲基铵基)甲基-10-羟基CPT，甲烷磺酸盐；

(20S)-9-吗啉基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-5-(2-羟基乙氧基)CPT；

(20S)-9-氰基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-CPT-7-醛；

(20S)-10-甲氧基CPT-7-醛；

(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT；

(20S)-7-乙酰氧基甲基-10-甲基CPT；

(20S)-7-氰基-10-甲氧基CPT；

(20S)-7-氰基CPT；

(20S)-7-甲酰基乙烯基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基乙烯基CPT；

(20S)-7-氰基乙烯基CPT；

(20S)-7-(2，2-二氰基乙烯基)CPT；

(20S)-7-(2-氰基-2-乙氧基羰基)乙烯基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基乙基CPT；

(20S)-7-乙基CPT；

(20S)-7-正丙基CPT；

(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT；

(20S)-7-正丙基羰氧基甲基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基CPT；

(20S)-7-乙基-10-羟基CPT；

(20S)-7-乙基-10-乙酰氧基CPT；

(20S)-7-甲基-10-氨基羰氧基CPT；

(20S)-7-正丙基-10-哌啶基羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(2-二甲基氨基)乙基CPT；和

CPT的(20S)-7-乙基-10-氨甲酰基氧基衍生物，诸如

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-哌啶基羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(1-哌嗪)羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(4-异丙基氨基羰基甲基哌嗪)羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-吡咯烷基)-哌嗪]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丙基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丁基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[N-甲基-N-2-(二甲基氨基)乙基氨基]羰氧基CPT；

(20S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基)CPT；

(20S)-7-(叔丁氧基亚氨基甲基)CPT(吉马替康)；

(20S)-7-丁基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-溴甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-丁基-10-氨基CPT；

(20S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基)-10-羟基CPT；

(20S)-7-[(2-三甲基硅烷基)乙基]CPT(卡任替康)；

(20S)-7-[(4-氟苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(4-氰基-3-氟苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-10-[(4-氰基-3-氟苯氧基)乙酰氧基]CPT；

(20S)-10-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氧基]CPT；

(20S)-7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]CPT(贝洛替康)；

(20S)-[5(RS)-(2-羟基乙氧基)]CPT；

(20S)-7-乙基-9-烯丙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-烯丙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-丙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-丙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-7，9-二乙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7，9-二乙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-10-(经取代的季铵盐)CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10-羟基CPT等。

实例3

20-O-[(-)TAPA]-Boc-10H-CPT酯(11)

向(-)TAPA 3b(1.44g，3.23mmol)、Boc-10H-CPT 7(1g，2.15mmol)、Hobt(320mg，2.37mmol)和DCC(1.33g，6.45mmol)于无水DCM(40mL)中的溶液中加入DMAP(105mg，0.86mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液。在室温下达1小时后，加入DCC(1.33g，6.45mmol)和(-)TAPA 3b(400mg，0.84mmol)。将反应物在室温下搅拌整夜。将混合物过滤，以DCM(100mL)稀释并以1N HCl(2×100mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，以活性碳处理并过滤。蒸发溶剂且通过硅胶柱使用50-80％EtOAc∶己烷纯化剩余残余物，产生1.47g呈黄色固体的20-O-[(-)TAPA]-Boc-10H-CPT酯11(78％)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.52(s，1H，Ar)，8.99(s，1H，Ar)，8.48(s，1H，Ar)，8.33(s，2H，Ar)，7.83-7.58(m，3H)，7.09(s，1H)，5.68(d，1H，J＝17.4Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.52-5.42(m，2H，-C-CH₂-O-C(O)-和O-C(O)-CH(Me)-O-)，5.28(s，2H，-C-CH₂-N-)，2.55-2.20(dm，2H，CH₂-Me)，1.96(d，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.63(s，9H，t-Bu)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)；熔点210-215℃(分解)；ESIMS：C₄₁H₃₁N₇O₁₇[M+H]⁺的计算值894.18，实验值894.3。

化合物12

将20-O-[(-)TAPA]-Boc-10H-CPT酯8(1.3g，1.48mmol)溶于TFA(15mL)中。在室温下搅拌1小时后，缓慢加入双-(二甲基氨基)甲烷(7.5mL)。将混合物在室温下搅拌45分钟且通过加入到水中而使粗产物沉淀。过滤且将沉淀物溶于DCM(75mL)中，以饱和NaHCO₃溶液(2×50mL，溶液变红色)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并移除溶剂。将暗红色固体溶于MeOH(20mL)中并加入10mL于Et₂O中的2M HCl。蒸发溶剂且通过硅胶柱使用5-20％MeOH∶DCM纯化残余物以得到786mg呈盐酸盐的12(60％)。¹H NMR(CD₃OD)：δ9.55(s，1H，Ar)，9.07(s，1H，Ar)，8.77(s，1H，Ar)，8.26(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，7.67(d，1H，J＝9.0Hz，Ar)，7.57-7.52(m，2H，Ar)，7.21(s，1H)，5.70-5.50(m，3H)，5.31(s，2H，-C-CH₂-N-)，4.60(m，2H)，3.07(s，6H，-N-CH₃)，2.38(dm，2H，J＝7.2Hz，-CH₂-Me)，1.93(d，3H，J＝6.6Hz，CH₃)，0.98(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)；ESIMS：C₃₉H₃₀N₈O₁₅[M+H]⁺的计算值851.18，实验值851.4。

(20S)-9-硝基CPT；

(20S)-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-羟基-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-乙酰氧基-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-羟基-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-乙酰氧基-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-9-羟基CPT；

(20S)-9-氨基CPT；

(20S)-10-氨基CPT；

(20S)-9-氨基-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基氨基CPT；

(20S)-9-氯CPT；

(20S)-9-氟CPT；

(20S)-9-哌啶基CPT；

(20S)-9-吗啉基甲基CPT；

(20S)-9，10-二氯CPT；

(20S)-10-溴CPT；

(20S)-10-氯CPT；

(20S)-10-甲基CPT；

(20S)-10-氟CPT；

(20S)-10-硝基CPT；

(20S)-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-10-甲酰基CPT；

(20S)-10-壬基羰氧基CPT；

(20S)-10-十一烷基羰氧基CPT；

(20S)-10-十七烷基羰氧基CPT；

(20S)-10-十九烷基羰氧基CPT；

(20S)-9-硝基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-(4-甲基哌嗪基甲基)-10-羟基(CPT)；

(20S)-9-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基甲基]-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氯-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氰基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-乙酰氧基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-乙酰基氨基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-乙氧基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-正丙基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-环己基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-(三甲基铵基)甲基-10-羟基CPT，甲烷磺酸盐；

(20S)-9-吗啉基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-5-(2-羟基乙氧基)CPT；

(20S)-9-氰基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-CPT-7-醛；

(20S)-10-甲氧基CPT-7-醛；

(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT；

(20S)-7-乙酰氧基甲基-10-甲基CPT；

(20S)-7-氰基-10-甲氧基CPT；

(20S)-7-氰基CPT；

(20S)-7-甲酰基乙烯基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基乙烯基CPT；

(20S)-7-氰基乙烯基CPT；

(20S)-7-(2，2-二氰基乙烯基)CPT；

(20S)-7-(2-氰基-2-乙氧基羰基)乙烯基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基乙基CPT；

(20S)-7-乙基CPT；

(20S)-7-正丙基CPT；

(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT；

(20S)-7-正丙基羰氧基甲基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基CPT；

(20S)-7-乙基-10-羟基CPT；

(20S)-7-乙基-10-乙酰氧基CPT；

(20S)-7-甲基-10-氨基羰氧基CPT；

(20S)-7-正丙基-10-哌啶基羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(2-二甲基氨基)乙基CPT；和

CPT的(20S)-7-乙基-10-氨甲酰基氧基衍生物，诸如

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-哌啶基羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(1-哌嗪)羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(4-异丙基氨基羰基甲基哌嗪)羰氧基)CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-吡咯烷基)-哌嗪]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丙基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丁基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[N-甲基-N-2-(二甲基氨基)乙基氨基]羰氧基CPT；

(20S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基)CPT；

(20S)-7-(叔丁氧基亚氨基甲基)CPT(吉马替康)；

(20S)-7-丁基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-溴甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-丁基-10-氨基CPT；

(20S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基)-10-羟基CPT；

(20S)-7-[(2-三甲基硅烷基)乙基]CPT(卡任替康)；

(20S)-7-[(4-氟苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(4-氰基-3-氟苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-10-[(4-氰基-3-氟苯氧基)乙酰氧基]CPT；

(20S)-10-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氧基]CPT；

(20S)-7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]CPT(贝洛替康)；

(20S)-[5(RS)-(2-羟基乙氧基)]CPT；

(20S)-7-乙基-9-烯丙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-烯丙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-丙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-丙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-7，9-二乙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7，9-二乙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-10-(经取代的季铵盐)CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10-羟基CPT等。

实例4

化合物13

向(+)TAPA 3a(1.9g，4.31mmol)、喜树碱(1.0g，2.87mmol)、Hobt(426mg，3.16mmol)和DIC(0.89mL，5.74mmol)于无水DCM(52mL)中的溶液中加入DMAP(140mg，1.15mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液。在室温下达1小时后，加入DIC(0.89mL，5.74mmol)和(+)TAPA 3a(0.67g，1.43mmol)。将反应物在室温下搅拌整夜。将混合物以DCM(300mL)稀释并以1N HCl(2×150mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，以活性碳处理并过滤。蒸发溶剂且通过硅胶柱使用50-80％EtOAc∶己烷纯化剩余残余物，产生1.85g呈黄色固体的13(83％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(s，1H，四硝基芴酮)，8.80(s，1H，四硝基芴酮)，8.52(s，1H，四硝基芴酮)，8.33(s，2H，Ar)，7.91(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，7.8-7.65(m，2H，Ar)，7.43(m，1H，Ar)，7.17(s，1H)，5.72(d，1H，J＝17.7Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.55-5.44(m，2H，-C-CH₂-O-C(O)-和O-C(O)-CH(Me)-O-)，5.28(s，2H，-C-CH₂-N-)，2.35(dm，2H，J＝7.2Hz，CH₂-Me)，1.83(d，3H，J＝7.2Hz，-CH(CH₃))，0.97(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃)：δ168.98，166.94，157.36，152.05，148.97，148.39，148.14，147.47，146.43，146.34，144.80，140.75，133.99，133.58，132.19，131.64，131.19，129.02，128.80，128.48，128.16，127.19，122.43，121.18，121.12，120.53，96.15，81.11，67.67，53.80，50.43，32.39，17.24，7.91；熔点210-213℃(分解)，ESIMS：C₃₆H₂₃N₇O₁₄[M+H]⁺的计算值778.13，实验值778.0。

实例5

化合物14

向(+)TAPA 3a(1.43g，3.19mmol)、伊立替康(1.25g，2.13mmol)、Hobt(316mg，2.34mmol)和DCC(1.33g，6.38mmol)于无水DCM(30mL)中的溶液中加入DMAP(78mg，0.64mmol)于无水DCM(12mL)中的溶液。在室温下达1小时后，加入DCC(1.33g，6.38mmol)。将反应物在室温下搅拌整夜。将混合物过滤，以DCM(25mL)稀释并以1N HCl(2×25mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，以活性碳处理并过滤。蒸发溶剂且通过硅胶柱使用5-10％MeOH∶DCM纯化剩余残余物并浓缩。加入Et₂O中的2N HCl(10mL)且将混合物倾析入1∶1EtOAc∶Et₂O(50mL)中，过滤并干燥，产生1.15g呈盐酸盐的14(51％)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.43(s，1H，四硝基芴酮)，8.79(s，1H，四硝基芴酮)，8.49(s，1H，四硝基芴酮)，8.36(s，2H，Ar)，7.81(s，1H，Ar)，7.66(d，1H，J＝9.3Hz，Ar)，7.49(s，1H，J＝9.3Hz，Ar)，7.08(s，1H)，5.71(d，1H，17.4Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.53-5.43(m，2H，-C-CH₂-O-C(O)-和O-C(O)-CH(Me)-O-)，5.24(s，2H，-C-CH₂-N-)，4.48(d，2H，J＝12.3Hz)，4.36(d，2H，J＝12.3Hz)，3.20-2.50(m，7H)，2.60(dm，2H，J＝7.8Hz，CH₂)，2.15-1.50(m，12H)，1.40(t，3H，J＝7.5Hz，CH₃)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz，CH₃)；熔点210-215(分解)；ESIMS：C₄₉H₄₅N₉O₁₆[M+H]⁺的计算值1016.30，实验值1016.5。

实例6

化合物15

向TNF-乙酸4(1.43g，3.19mmol)、伊立替康(1.25g，2.13mmol)、Hobt(316mg，2.34mmol)和DCC(1.33g，6.38mmol)于无水DCM(30mL)中的溶液中加入DMAP(78mg，0.64mmol)于无水DCM(12mL)中的溶液。在室温下达1小时后，加入DCC(1.33g，6.38mmol)。将反应物在室温下搅拌整夜。将混合物过滤并以DCM(25mL)稀释并以1N HCl(2×25mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，以活性碳处理并过滤。蒸发溶剂且通过硅胶柱使用5-10％MeOH∶DCM纯化剩余残余物并浓缩。加入Et₂O中的2N HCl(10mL)且将混合物倾析入1∶1EtOAc∶Et₂O(50mL)中，过滤并干燥以产生1.15g黄色的呈盐酸盐的15(51％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.46(s，1H，四硝基芴酮)，8.89(s，1H，四硝基芴酮)，8.61(s，1H，四硝基芴酮)，8.53(s，1H，四硝基芴酮)，7.85-7.77(m，2H，Ar)，7.48(d，1H，Ar)，7.14(s，1H)，5.62-5.32(m，4H，-C-CH₂-O-C(O)-和O-C(O)-CH₂-O-N-)，5.23(s，2H，-C-CH₂-N-)，4.48(d，2H，J＝12.3Hz)，4.36(d，2H，J＝12.3Hz)，3.60-2.80(m，7H)，2.60-2.20(m，4H)，2.18-1.80(m，8H)，1.36(t，3H，J＝7.5Hz，CH₃)，0.98(t，3H，J＝7.5Hz，CH₃)；熔点210-215(分解)；ESIMS：C₄₈H₄₃N₉O₁₆[M+H]⁺的计算值1002.28，实验值1002.5。

实例7

化合物16

将20-O-(TNF-乙酰基)-Boc-10H-CPT酯8(5.3g，6.02mmol)溶于TFA(60mL)中。在室温下搅拌1小时后，缓慢加入双-(二甲基氨基)甲烷(30mL)。将混合物在室温下搅拌45分钟且通过加入到水中而使粗产物沉淀。过滤且将沉淀物溶于DCM(300mL)中，以饱和NaHCO₃溶液(3×200mL，溶液变红色)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并移除溶剂。将暗红色固体溶于MeOH(100mL)中并加入30mL于Et₂O中的2M HCl。蒸发溶剂且通过硅胶柱使用5-20％MeOH∶DCM纯化残余物以得到3.32g呈盐酸盐的16(63％)。¹H NMR(1∶1CDCl₃∶CD₃OD)：δ9.47(s，1H，四硝基芴酮)，8.94(s，2H，四硝基芴酮和Ar)，8.70(s，1H，四硝基芴酮)，8.63(s，1H，四硝基芴酮)，8.04(d，1H，J＝9.3Hz，Ar)，7.59(d，1H，J＝9.3Hz，Ar)，7.36(s，1H)，5.66(d，1H，J＝17.1Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.55-5.40(m，3H，-C-CH₂-O-C(O)-和O-C(O)-CH₂-O-N-)，5.37(s，2H，-C-CH₂-N-)，4.81(s，2H，-CH₂-N(Me)₂)，2.99(s，3H，N(CH₃)₂)，2.95(s，3H，N(CH₃)₂)，2.50(dm，2H，J＝6.9Hz，CH₂-Me)，1.03(t，3H，J＝6.9Hz，CH₃)；熔点210-215℃(分解)；ESIMS：C₃₈H₂₈N₈O₁₅[M+H]⁺的计算值837.17，实验值837.4。

实例8

化合物17

向(-)TAPA 3b(960mg，2.15mmol)、喜树碱(0.5g，1.44mmol)、Hobt(213mg，1.44mmol)和DCC(0.89g，4.3mmol)于无水DCM(25mL)中的溶液中加入DMAP(70mg，0.57mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液。在室温下达1小时后，加入DCC(0.89g，4.3mmol)和(-)TAPA3b(320mg，0.72mmol)。将反应物在室温下搅拌整夜。过滤混合物，以DCM(75mL)稀释并以1N HCl(2×100mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，以活性碳处理并过滤。蒸发溶剂且通过硅胶柱使用50-80％EtOAc∶己烷纯化剩余残余物，产生0.97g呈黄色固体的17(87％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.54(s，1H，四硝基芴酮)，9.01(s，1H，四硝基芴酮)，8.43(s，1H，四硝基芴酮)，8.33(s，2H，Ar)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz，Ar)，7.80-7.63(m，3H，Ar)，7.08(s，1H)，5.72(d，1H，J＝17.7Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.56-5.44(m，2H，-C-CH₂-O-C(O)-和O-C(O)-CH(Me)-O-)，5.29(s，2H，-C-CH₂-N-)，2.35(dm，2H，J＝7.2Hz，CH₂-Me)，1.97(d，3H，J＝6.9Hz，-CH(CH₃))，0.99(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)；ESIMS：C₃₆H₂₃N₇O₁₄[M+H]⁺的计算值778.13，实验值778.0。

实例9

化合物18

向(-)TAPA3b(230mg，0.51mmol)、伊立替康(200mg，0.34mmol)、Hobt(51mg，0.38mmol)和DIC(160μL，1.02mmol)于无水DCM(6mL)中的溶液中加入DMAP(16mg，0.14mmol)于无水DCM(1mL)中的溶液。在室温下达1小时后，加入DIC(160μL，1.02mmol)和(-)TAPA(75mg，0.17mmol)。将反应物在室温下搅拌整夜。将混合物以DCM(50mL)稀释并以1N HCl(2×25mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，以活性碳处理并过滤。蒸发溶剂且通过硅胶柱使用5-10％MeOH∶DCM纯化剩余残余物并浓缩。加入Et₂O中的2N HCl(5mL)且将混合物倾析入1∶1EtOAc∶Et₂O(50mL)中，过滤并干燥以产生255mg呈盐酸盐的18(71％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.52(s，1H，四硝基芴酮)，8.99(s，1H，四硝基芴酮)，8.36(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，7.81-7.45(m，3H，Ar)，7.01(s，1H)，5.71(d，1H，17.4Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.53-5.43(m，2H，-C-CH₂-O-C(O)-和O-C(O)-CH(Me)-O-)，5.24(s，2H，-C-CH₂-N-)，4.48(d，2H，J＝12.3Hz)，4.36(d，2H，J＝12.3Hz)，3.20-2.50(m，7H)，2.60(dm，2H，J＝7.8Hz，CH₂)，2.15-1.50(m，12H)，1.40(t，3H，J＝7.5Hz，CH₃)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz，CH₃)；ESIMS：C₄₉H₄₅N₉O₁₆[M+H]⁺的计算值1016.30，实验值1016.5。

实例10

化合物19

向9F-乙酸5(146mg，0.57mmol)、喜树碱(100mg，0.29mmol)和DIC(133μL，0.86mmol)于无水DCM(6mL)中的溶液中加入DMAP(14mg，0.11mmol)。在室温下达22小时后，加入DIC(133μL，0.86mmol)和9F-乙酸9(70mg，0.29mmol)。将反应物在室温下搅拌整夜，以DCM(50mL)稀释并以1N HCl(2×25mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。蒸发溶剂且通过硅胶柱使用30-100％EtOAc∶己烷纯化剩余残余物，产生53mg呈黄色固体的19(32％)。¹H NMR(1∶5丙酮-d6∶CDCl₃)：δ8.32(s，1H，Ar)，8.23(d，1H，J＝7.5Hz，Ar)，8.16(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.92-7.60(m，4H，Ar)，7.47(d，1H，J＝7.8Hz，Ar)，7.38-7.20(m，4H，Ar，＝CH-)，7.08(t，1H，J＝7.8Hz，Ar)，6.65(t，1H，J＝7.5Hz，Ar)，5.61(d，1H，J＝17.4Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.31(d，1H，J＝17.4Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.18(s，2H，-C-CH₂-N-)，5.05(dd，2H，J＝16.5Hz，24.9Hz，O-C(O)-CH₂-O-)，2.09(m，2H，J＝8.4Hz，CH₂-Me)，0.88(t，3H，J＝8.4Hz，CH₃)；ESIMS：C₃₅H₂₅N₃O₆[M+H]⁺的计算值584.17，实验值584.3，1167.7(二聚物)。

通过以其它喜树碱类似物替代这个实例中的CPT来制备本发明的其它化合物。其它喜树碱类似物包括下列：

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基)-CPT(AKA-伊立替康)；

(20S)-9-硝基CPT；

(20S)-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-羟基-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-乙酰氧基-7-氯-正丙基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-羟基-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-10-乙酰氧基-7-叔丁基二甲基硅烷基CPT；

(20S)-9-羟基CPT；

(20S)-9-氨基CPT；

(20S)-10-氨基CPT；

(20S)-9-氨基-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基氨基CPT；

(20S)-9-氯CPT；

(20S)-9-氟CPT；

(20S)-9-哌啶基CPT；

(20S)-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT(3)-AKA拓朴替康；

(20S)-9-吗啉基甲基CPT；

(20S)-9，10-二氯CPT；

(20S)-10-溴CPT；

(20S)-10-氯CPT；

(20S)-10-甲基CPT；

(20S)-10-氟CPT；

(20S)-10-硝基CPT；

(20S)-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-10-甲酰基CPT；

(20S)-10-壬基羰氧基CPT；

(20S)-10-十一烷基羰氧基CPT；

(20S)-10-十七烷基羰氧基CPT；

(20S)-10-十九烷基羰氧基CPT；

(20S)-9-硝基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-(4-甲基哌嗪基甲基)-10-羟基(CPT)；

(20S)-9-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基甲基]-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氯-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氰基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-乙酰氧基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-乙酰基氨基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-9-氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-乙氧基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-正丙基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-环己基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-9-(三甲基铵基)甲基-10-羟基CPT，甲烷磺酸盐；

(20S)-9-吗啉基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-5-(2-羟基乙氧基)CPT；

(20S)-9-氰基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-CPT-7-醛；

(20S)-10-甲氧基CPT-7-醛；

(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT；

(20S)-7-乙酰氧基甲基-10-甲基CPT；

(20S)-7-氰基-10-甲氧基CPT；

(20S)-7-氰基CPT；

(20S)-7-甲酰基乙烯基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基乙烯基CPT；

(20S)-7-氰基乙烯基CPT；

(20S)-7-(2，2-二氰基乙烯基)CPT；

(20S)-7-(2-氰基-2-乙氧基羰基)乙烯基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基乙基CPT；

(20S)-7-乙基CPT；

(20S)-7-正丙基CPT；

(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT；

(20S)-7-正丙基羰氧基甲基CPT；

(20S)-7-乙氧基羰基CPT；

(20S)-7-乙基-10-羟基CPT；

(20S)-7-乙基-10-乙酰氧基CPT；

(20S)-7-甲基-10-氨基羰氧基CPT；

(20S)-7-正丙基-10-哌啶基羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(2-二甲基氨基)乙基CPT；和

CPT的(20S)-7-乙基-10-氨甲酰基氧基衍生物，诸如

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-哌啶基羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(1-哌嗪)羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-(4-异丙基氨基羰基甲基哌嗪)羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-吡咯烷基)-哌嗪]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丙基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丁基氨基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基CPT；

(20S)-7-乙基-10-[N-甲基-N-2-(二甲基氨基)乙基氨基]羰氧基CPT；

(20S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基)CPT；

(20S)-7-(叔丁氧基亚氨基甲基)CPT(吉马替康)；

(20S)-7-丁基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-溴甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-丁基-10-氨基CPT；

(20S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基)-10-羟基CPT；

(20S)-7-[(2-三甲基硅烷基)乙基]CPT(卡任替康)；

(20S)-7-[(4-氟苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(4-氰基-3-氟苯氧基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氧基甲基]CPT；

(20S)-10-[(4-氰基-3-氟苯氧基)乙酰氧基]CPT；

(20S)-10-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰氧基]CPT；

(20S)-7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]CPT(贝洛替康)；

(20S)-[5(RS)-(2-羟基乙氧基)]CPT；

(20S)-7-乙基-9-烯丙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-烯丙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-丙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7-乙基-9-丙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-7，9-二乙基-10-羟基CPT(29)；

(20S)-7，9-二乙基-10-甲氧基CPT(29)；

(20S)-10-(经取代的季铵盐)CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10，11-亚甲基二氧基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-氨基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-9-硝基CPT；

(20S)-7-(三(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(双(羟基甲基)甲基氨基)甲基-10-羟基CPT；

(20S)-7-(2-羟基乙基氨基)甲基-10-羟基CPT等。

实例11

化合物20

将20-O-[(+)TAPA]-Boc-10H-CPT酯9(500mg，0.538mmol)溶于TFA(5.4mL)中。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物加入到水中且将沉淀物过滤，干燥并再溶于DCM中。将溶液经Na₂SO₄干燥，过滤并移除溶剂。通过硅胶柱使用50-100％EtOAc∶己烷纯化剩余残余物，产生370mg呈黄色固体的20(89％)。¹H NMR(1∶1丙酮-d6∶CDCl₃)δ9.37(s，1H，Ar)，8.72(s，1H，Ar)，8.41(s，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，7.45(d，1H，J＝9.3Hz，Ar)，7.32(d，1H，J＝9.3Hz，Ar)，7.16(s，1H，Ar)，6.99(s，1H，＝CH-)，5.63(d，1H，J＝17.4Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.50-5.37(m，2H，-C-CH₂-O-C(O)-和O-C(O)-CH(Me)-O-)，5.15(s，2H，-C-CH₂-N-)，2.23(dm，2H，J＝7.5Hz，CH₂-Me)，1.74(d，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，0.87(t，3H，J＝7.5Hz，CH₃)；¹³C NMR(2∶1CDCl₃∶丙酮-d6)：δ157.12，148.98，147.61，146.28，144.40，134.01，130.37，129.85，129.49，129.27，127.22，123.63，122.87，122.59，121.11，120.45，120.26，109.29，95.13，80.81，77.22，67.63，50.33，32.21，17.04，7.73；熔点210-215℃(分解)；ESIMS：C₃₆H₂₃N₇O₁₅[M+H]⁺的计算值794.13，实验值794.3。

实例12

化合物21

向9F-丙酸6(1.7g，6.36mmol)、Boc-10H-CPT 7(2g，4.3mmol)和DIC(2mL，12.9mmol)于无水DCM(86mL)中的溶液中加入DMAP(210mg，1.72mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，以饱和NaHCO₃溶液(1×50mL)、1N HCl(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并移除溶剂。将剩余残余物溶于25mL DCM中，以200mL MeOH使其沉淀并过滤，产生3.05g呈浅黄色固体的21(99％)。NMR(CDCl₃)δ8.28(m，1H，Ar)，8.14(d，1H，J＝9.3Hz，Ar)，7.80-7.20(m，8H)，6.98(t，1H，J＝7.2Hz，Ar)，6.30(t，1H，J＝7.5Hz，Ar)，5.70(d，1H，J＝17.4Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.40(d，1H，J＝17.4Hz，-C-CH₂-O-C(O)-)，5.30-5.20(m，3H，-O-C(O)-CH(Me)-O-和-C-CH₂-N-)，2.24(dm，2H，J＝7.8Hz，-CH₂-Me)，1.80(d，3H，J＝7.2Hz，-CH₃)，1.64(s，9H，3CH₃，t-Bu)，1.01(t，3H，J＝7.8Hz，-CH₃)；ESIMS：C₄₁H₃₅N₃O₉[M+H]⁺的计算值714.24，实验值714.4，1427.4(二聚物)。

实例13

活体外化学辐射敏化作用

以5nM剂量评估化合物13对人类癌细胞的化学辐射敏化效果。将DMS-114小肺癌细胞一式三份接种于皮氏培养皿(petri dish)上并使其粘附。使细胞在37℃下经受2小时药物暴露且接着以表2所示的剂量用X射线照射。照射后，将细胞以HBSS(汉克氏平衡盐溶液(Hank′s balanced salt solution))冲洗，并以新鲜培养基覆盖。将细胞在37℃恒温箱中培养8-9天。将所得细胞群落染色且对其计数。先暴露于化合物13之下显著增加癌细胞的辐射敏感性(表2)。本发明的其它化合物可类似地根据这种方法予以评估。

表2：活体外化学辐射敏化作用

实例14

活体内化学辐射敏化作用

为了测定化合物13于组织培养物中的显著效果是否可于实体肿瘤中复制，对带有MTG-B小鼠乳腺癌瘤肿瘤的C3H/HeN小鼠进行活体内化学辐射敏化研究。治疗前，肿瘤在植入小鼠侧腹后指数性生长并在第7到10天达到直径8mm(268.08mm³)。使用单次注射经腹膜内给小鼠注射最大耐受剂量(MTD)的化合物13，且接着在注射后24小时以22Gy辐射剂量照射。仅以媒剂或仅以辐射或仅以药物治疗带有8mm直径肿瘤的小鼠对照组。治疗后，每天通过侧径器测量肿瘤大小。每日测量两个正交方向上的肿瘤直径(d1、d2)用以计算肿瘤体积(肿瘤体积＝π/6{(d1+d2)/2}³)，其使用肿瘤为球形的近似值(结果展示于图1)。计算各种治疗后肿瘤生长到其最初大小的两倍所需的时间值(天)以作为肿瘤倍增时间(TDT)(±SE)供评估治疗效果之用。还观察和记录治疗后的存活时间和治愈效果。本发明的其它化合物可类似地根据这种方法予以评估。

表3：活体内化学辐射敏化作用

方案	TDT(天)	存活(天)
			对照组	1	7
仅辐射	2	15
			仅化合物13	12	24
化合物13加辐射	33	90

实例15

化合物13的化学治疗活性

以介于0nM与10nM之间的剂量浓度评估化合物13对人类前列腺癌细胞(PC-3和DU-145)的化学治疗效果。将细胞一式三份接种于皮氏培养皿上并使其粘附，接着使细胞在37℃下经受24小时药物暴露。接着将细胞以HBSS(汉克氏平衡盐溶液)冲洗并以新鲜培养基覆盖。将细胞在37℃恒温箱中培养8-9天。将所得细胞群落染色且对其计数。结果展现于表4中。

表4：化合物13的化学治疗活性

药物浓度(nM)	PC-3细胞存活率％	DU-145细胞存活率％
			0	100	100
1	98	82
			5	52	43
10	10	5

以介于0nM与10nM之间的剂量浓度评估化合物13对人类乳癌细胞(MCF7)的化学治疗效果。将细胞一式三份接种于皮氏培养皿上并使其粘附，接着使细胞在37℃下经受72小时药物暴露。接着将细胞以HBSS(汉克氏平衡盐溶液)冲洗并以新鲜培养基覆盖。将细胞在37℃恒温箱中培养8-9天。将所得细胞群落染色且对其计数。结果展现于图2中。本发明的其它化合物可类似地根据这种方法予以评估。

实例16

化合物13降低的毒性

将药物溶于十六醇聚氧乙烯醚(cremophor)∶醇(1∶1)中并于生理盐水中稀释成5％十六醇聚氧乙烯醚、5％醇、90％生理盐水以供腹膜内注射。

对C3H/HeN小鼠(雌性，6-8周大，体重18-20g)评估本发明的化合物、化合物13、拓朴替康、CPT和顺铂的急性毒性。测定MTD 40(第40天的最大耐受剂量)值。在连续型研究中，对6只小鼠以10mg/kg、70mg/kg或106.98mg/kg或141.47mg/kg或187.1mg/kg的适当剂量给药。如果在这些剂量下未发生严重且不可逆的毒性(需要安乐死)，那么对另外6只动物以比先前非毒性剂量高1.3225-1.5283倍的剂量开始给药。增加连续剂量(261.94mg/kg或366.72mg/kg或500mg/kg)直到发生严重且不可逆的毒性(因而需要安乐死)。如果在这些剂量下观察到严重且不可逆的毒性，那么减少药物剂量(50mg/kg或30mg/kg)。这个措施的结果为两个剂量，一个显然非致命而另一个如果发生严重且不可逆的毒性且需要安乐死那么为致命性的。对六只小鼠以各个剂量给药。如果在较低剂量下未发生严重且不可逆的毒性且在较高剂量下至少一只有严重且不可逆的毒性，那么所述较低剂量被视为MTD。将这些新颖喜树碱类似物通过腹膜内注射对C3H/HeN小鼠投与。对小鼠评估药物毒性，每日检查共45天。所报导的毒性参数为MTD 40。MTD是定义为在一个治疗组中未引起严重且不可逆的毒性但至少一只动物展现严重且不可逆的毒性且在下一较高剂量下被安乐死的最高剂量。结果提供于图3中。本发明的其它化合物可类似地根据这种方法予以评估。

实例17

活体外化学辐射敏化作用

以5nM剂量评估化合物13、化合物10和化合物20对人类癌细胞的化学辐射敏化效果。将PC-3人类前列腺癌细胞一式三份接种于皮氏培养皿上并使其粘附。使细胞在37℃下经受2小时药物暴露且接着以表5所示的剂量用X射线照射。照射后，将细胞以HBSS(汉克氏平衡盐溶液)冲洗，并以新鲜培养基覆盖。将细胞在37℃恒温箱中培养8-9天。将所得细胞群落染色且对其计数。先暴露于化合物13、化合物10和化合物20之下显著增加癌细胞的辐射敏感性(表5)。本发明的其它化合物可类似地根据这种方法予以评估。

表5：活体外化学辐射敏化作用

实例18

CPT类似物的化学治疗活性

细胞群落形成分析

将400个细胞(HCT116：人类结肠癌细胞系)或500个细胞(VM46：耐紫杉酚，过度表达多药物耐药性基因，HCT-116的亚系)(PC-3：人类前列腺癌细胞系)接种于含有2.7mL培养基(含有10％胎牛血清和100单位/毫升青霉素和100μg/mL链霉素的改良麦考伊氏(McCoy′s)5a培养基)的60mm皮氏培养皿中。将细胞于37℃下在CO₂恒温箱中培养5小时以粘附于皮氏培养皿底部。将药物于培养基中新鲜补足到最终浓度的10倍且接着将0.3ml的这种储备溶液加入到培养皿内的2.7mL含有5％胎牛血清(BCS)的培养基中。接着将细胞在37℃下与药物一起培养72小时。培养结束后，倾析含有药物的培养基，以4ml汉克氏平衡盐溶液(HBSS)冲洗培养皿，加入5ml含有15％BCS的新鲜培养基，且将培养皿放回恒温箱中以用于形成群落。分别将HCT116细胞和PC-3细胞培养8天后和将VM46细胞培养9天后，使用群落计数器对经亚甲蓝(0.5％于乙醇中)染色的细胞群落进行计数。计算细胞存活率且对各测试化合物测定IC50值(对群落形成产生50％抑制的药物浓度)。结果提供于表6中。本发明的其它化合物可类似地根据这种方法予以评估。

表6：CPT类似物的化学治疗活性

以上测试的数种CPT类似物对人类结肠癌细胞系(HCT116：)、HCT116的亚系(VM46)和人类前列腺癌细胞系(PC-3)显示活体外化学治疗活性。未显示任何活体外化学治疗效果的三种化合物，即化合物14、化合物15和化合物18，为伊立替康(1980年代介绍的半合成喜树碱衍生物)的类似物。伊立替康为通过羧酸酯酶代谢成活性代谢物7-乙基-10-羟基-喜树碱(SN38)的前药，7-乙基-10-羟基-喜树碱接着发挥其细胞毒性效应(Ando Y.al.新英格兰医学杂志(N Engl Med)2002；346(18)：1414-1415)。因此，可预期伊立替康衍生物不显示任何活体外化学治疗活性，仅在体内代谢后显示活体内活性，其与对于前述3种伊立替康类似物所见的缺乏活体外活性相符。

Claims

1.一种具有下式的化合物的用途：

其用于制备用以使个体的肿瘤细胞对辐射敏感的药剂，其中使所述个体的所述肿瘤细胞暴露于单位剂量辐射之下。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药剂是根据可有效产生协同抗赘瘤效果的治疗时程加以采用。

3.一种式(II)化合物或其医药学上可接受的盐，

其中

X为共价键；

Y为＝NO-；

T独立地为CRR′；

R和R′各独立地选自氢、C_1-4烷基和卤化C_1-4烷基；

n为0到8的整数；

R¹为视情况经至少一硝基取代的亚芴基；

R²选自由以下各基组成的群组：氢、卤基、低碳烷基和卤化低碳烷基；

R³选自由以下各基组成的群组：氢、卤基和CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各独立地为H或1-6个碳的烷基)；

R⁴选自由以下各基组成的群组：氢、卤基、羟基、氨甲酰基氧基和低碳烷氧基羰氧基；

R⁵选自氢和卤基；及

R⁶选自氢和卤基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中n为1且R和R′各独立地为甲基或氢。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R¹为视情况经至少一硝基取代的9-芴基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各物组成的群组：

7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述9-芴基经至少一个硝基取代。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R¹为

9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各物组成的群组：

10.根据权利要求3所述的化合物，其中R¹Y-(T)_n-X-C(O)O-为

11.根据权利要求3所述的化合物，其中

R²为氢；

R³为CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各独立地为H或1-6个碳的烷基)；

R⁴为羟基、氨甲酰基氧基或低碳烷氧基羰氧基；

R⁵为氢；且

R⁶为氢。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R³为CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各为低碳烷基)，R⁴为羟基或低碳烷氧基羰氧基，且R⁵为氢。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R³为CH₂N(CH₃)₂。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中R⁴为羟基。

15.根据权利要求3所述的化合物，其中

R²为氢、低碳烷基或卤化低碳烷基；

R³为氢；

R⁴为羟基、氨甲酰基氧基或低碳烷氧基羰氧基；

R⁵为氢；且

R⁶为氢。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中R³为氢，R⁴为氨甲酰基氧基，且R⁵为氢。

17.根据权利要求15所述的化合物，其中R²为低碳烷基且R⁴为4-(1-哌啶基)-1-哌啶基羰氧基。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中R²为乙基。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中R²为氢且R⁴为4-(1-哌啶基)-1-哌啶基羰氧基。

20.根据权利要求15所述的化合物，其中R²为氢，R³为氢且R⁴为叔丁氧基羰氧基。

21.根据权利要求3所述的化合物，其中

R²为低碳烷基；

R³为氢；

R⁴为羟基或低碳烷氧基羰氧基；

R⁵为氢；且

R⁶为氢。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中R²为乙基且R⁴为羟基。

23.根据权利要求3所述的化合物，其中

R²选自氢和低碳烷基；

R⁴选自由以下各基组成的群组：氢、卤基、羟基和氨甲酰基氧基；

R⁵为氢；及

R⁶为氢。

24.一种组合物，其包含根据权利要求3所述的化合物以及医药学上可接受的赋形剂。

25.一种根据权利要求24所述的组合物的用途，其用于制备用以治疗具有肿瘤的个体的癌症病症的药剂。

26.根据权利要求25所述的用途，其中所述化合物中R²为氢或卤基；R³为氢、卤基或CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各独立地为H或1-6个碳的烷基)；R⁴为氢、卤基或羟基；

R⁵为氢；且R⁶为氢，且其中使所述个体的所述肿瘤进一步暴露于单位剂量辐射之下。

27.一种具有式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，

其用于制备用以治疗赘瘤的药剂，

其中W为R¹Y-L-C(O)-；

L为键或直链亚烷(1-8)基，其视情况经C_1-4烷基或卤化C_1-4烷基取代；

Y为＝NO-；

R¹为视情况经至少一硝基取代的亚芴基；

R³选自由以下各基组成的群组：氢、卤基和CH₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸各独立地为H或1-6个碳的烷基)；且

R⁴选自由以下各基组成的群组：氢、卤基、羟基、低碳烷氧基羰氧基和氨甲酰基氧基；

R⁵选自氢和卤基；

R⁶选自氢和卤基；且

其中使所述个体暴露于单位剂量辐射之下。