CN114948946A - 半花菁化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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沈晓飞
满菊
童应鹏
田彩虹
倪林晨
祝子坪
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Abstract

本申请公开一种半花菁化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，本申请通过体外抗肿瘤试验，发现之前作为荧光探针的半花菁化合物(结构式如式(I)所示)具有较好的抗肿瘤活性，可将其用于制备抗肿瘤药物，尤其是对肝癌细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞和胃癌细胞有较好的抑制作用，具有良好的开发前景。

Description

半花菁化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本申请涉及制药领域，具体涉及一种半花菁化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤目前已成为威胁人类生命的重大疾病，成为人类生活的重要负担。因此，寻找具有治疗肿瘤的潜在药物是人们必须得克服的重要课题。
近年来半花菁化合物的应用范围大多是小分子荧光探针领域，主要可以用于活细胞甚至活体内活性分子及内环境的监测(参见：Zhu L,Fu M,Yin B,et al.DyesPigm.2020,172,107859)。在抗肿瘤药物研究方面，半花菁化合物一般作为光敏剂从而实现肿瘤治疗的目的(参见：Xu F,Li H,Yao Q,et al.Chem.Sci.2019,10,10586)。
然而，尚未有将半花菁化合物直接作为肿瘤抑制剂的相关研究被报道。
发明内容
本申请在研究中发现结构式如式(I)所示的半花菁化合物具有较好的抗肿瘤活性，针对肝癌肿瘤细胞HCCLM3，化合物的IC50值为1.441μM；针对肺癌肿瘤细胞A549，化合物的IC50值为1.514μM；针对结肠癌肿瘤细胞HCT116，化合物的IC50值为1.623μM；针对胃癌肿瘤细胞HGC27，化合物的IC50值为3.258μM。
基于此，本申请提供一种半花菁化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
所述半花菁化合物的结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003606467890000021
进一步的，所述肿瘤为肝癌、肺癌、结肠癌和胃癌中的至少一种。
本申请还提供了一种药物组合物，包括有效剂量的半花菁化合物和药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体为本领域内公知的各种载体，按照本领域公知的方法制备。
所述药物组合物中还可以包括本领域内常规使用的各种辅料，例如甜味剂、缓冲剂、助溶剂、着色剂香料或其他材料。
所述活性成分半花菁化合物还可与一种或多种固体和/或液体药物赋形剂和/或辅料结合，制成可为人药使用的适当使用形式或剂量形式。
所述药物组合物可制成多种剂型的制剂，例如，片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
相比于现有技术，本发明的有益效果体现在：
本申请通过体外抗肿瘤试验，发现之前作为荧光探针的半花菁化合物具有较好的抗肿瘤活性，可将其用于制备抗肿瘤药物，具有良好的开发前景
附图说明
图1为实施例1制备的荧光探针(I)的核磁氢谱。
图2为实施例1制备的荧光探针(I)的核磁碳谱。
图3表示不同浓度的半花菁化合物处理人肝癌细胞HCCLM3 48h的细胞存活率柱状图。
图4表示不同浓度的半花菁化合物处理人肺癌细胞A549 48h的细胞存活率柱状图。
图5表示不同浓度的半花菁化合物处理人结肠癌细胞HCT116 48h的细胞存活率柱状图。
图6表示不同浓度的半花菁化合物处理人胃癌细胞HGC27 48h的细胞存活率柱状图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。
实施例1：半花菁化合物(I)的制备
将化合物(2)(0.5mmol)和化合物(3)(0.5mmol)置于圆底烧瓶中，随后加入5mL乙腈和哌啶(0.05mmol)，在氮气保护下将混合物加热8小时，反应温度为70℃。将反应液旋干并用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为二氯甲烷：甲醇为20:1(体积比)，制备得到半花菁化合物(I)(0.1g，产率为39.5％)。
合成路线：
Figure BDA0003606467890000041
该半花菁化合物(I)的核磁氢谱如图1所示，核磁碳谱如图2所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63–8.52(m,2H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,1H),8.25–8.17(m,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H),7.83–7.76(m,2H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝16.1Hz,1H),7.32(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),4.29–4.20(m,3H),3.14(s,6H),2.05(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.13,153.33,151.25,140.01,138.12,137.84,135.78,133.40,131.37,131.22,130.49,128.79,128.35,127.29,127.22,125.55,125.08,123.52,116.99,113.57,109.71,105.86,53.75,34.95,27.40,25.98.
实施例2：实施例1制备的半花菁化合物在体外肿瘤活性测试。
采用CCK8比色法(商品化的CCK8检测试剂盒)比较半花菁化合物对人肝癌细胞HCCLM3、人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT116、人胃癌细胞HGC27的生长抑制的影响。
不同的细胞分别以4000个/孔的密度接种于96孔板，接种48h后，将实施例1制备的半花菁化合物分别稀释至0、0.25、0.5、1、2、5、10、20μM后，每孔100μL加入对应孔，每组4个重复孔。37℃孵育48h后每孔加入10μL CCK8并避光孵育1h后，利用多功能酶标仪检测450nm时的OD值并计算存活率。
存活率计算公式：存活率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％。
其中As：实验孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液和半花菁化合物溶液)；
Ac：对照孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液，不含半花菁化合物)；
Ab：空白孔吸光度(含培养基、CCK-8溶液，不含细胞、半花菁化合物)。
结果见图3～图6，结果显示半花菁化合物可以显著抑制肿瘤细胞增殖：
图3表示不同浓度的半花菁化合物经人肝癌细胞HCCLM3孵育48h的细胞存活率，其中48h的IC50值为1.441μM。
图4表示不同浓度的半花菁化合物经人肺癌细胞A549孵育48h的细胞存活率，其中48h的IC50值为1.514μM。
图5表示不同浓度的半花菁化合物经人结肠癌细胞HCT116孵育48h的细胞存活率，其中48h的IC50值为1.623μM。
图6表示不同浓度的半花菁化合物经人胃癌细胞HGC27孵育48h的细胞存活率，其中48h的IC50值为3.258μM。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.半花菁化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述半花菁化合物的结构式如式(I)所示：
Figure FDA0003606467880000011
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗肝癌药物、抗肺癌药物、抗结肠癌药物和抗胃癌药物中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括药物有效量的结构式如式(1)的半花菁化合物和药学上可接受的载体：
Figure FDA0003606467880000012
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