CN111072725B - 一种具有萘普生四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有萘普生四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述化合物的结构式为
本发明所述的化合物将具有COX酶抑制能力的萘普生引入四价铂结构，设计制备了萘普生四价铂化合物。该类药物在损伤DNA杀伤癌细胞的同时，能够抑制肿瘤相关炎症。
Description
技术领域
有机化学和药物化学领域，尤其是涉及具有单和双萘普生四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
根据世界卫生组织的报告，癌症是引起非正常死亡的第二大病因。近年来，由于人们的不良生活习惯和环境污染等诸多因素的影响，癌症的发病率和死亡率急剧上升，提高癌症患者的生存率已成为人类亟待攻克的难题。
铂类药物在临床肿瘤治疗中占据重要地位，发挥巨大作用。自从1969年BarnettRosenberg首次报道顺铂具有潜在的抗癌活性以来，金属铂类药物得到迅速发展，在过去的几十年，已经发展出以顺铂、卡铂和奥沙利铂为代表的三代抗肿瘤药物。随着铂类药物研究及应用的不断深入，毒副作用大、溶解性低、靶向性差、耐药性严重等缺陷严重影响了其临床应用和治疗效果。对新型铂类药物的研究与开发迫在眉睫。以赛特铂为代表的四价铂化合物抗肿瘤活性优异，具有能够克服二价铂药物缺陷的巨大潜力，是新型铂类药物创制的热点。
肿瘤的发生往往伴随着炎症，癌症相关的炎症反应在肿瘤发展的不同阶段起着重要的作用。环氧化酶(COX)作为重要的炎症因子在恶性肿瘤如结肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等癌症中过量表达。将COX抑制剂与四价铂结构键连制备具有抗炎能力的四价铂化合物具有学术研究意义和临床开发价值。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种具有萘普生四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该化合物具有优良的抗癌和抗肿瘤的效果。
本发明将具有COX抑制能力的萘普生引入四价铂体系，构筑萘普生四价铂化合物，以期望得到具有DNA损伤和COX抑制活性的双重作用模式的新型四价铂类化合物(图1)，有望解决临床二价铂类药物缺陷，发展成为应用于临床的新铂类药物。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种具有如下结构式的化合物：
其中，
为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或
R3为萘普生、Cl或Br。
进一步的，所述化合物为单萘普生四价铂化合物，该化合物的结构式如式(1)所示：
其中，
为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或
R3为Cl或Br。
进一步的，所述化合物为双萘普生四价铂化合物，该化合物的结构式如式(2)所示：
其中，
为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或
上述通式为(1)的单萘普生四价铂化合物的反应式如下：
其中，化合物3、化合物4、TBTU、三乙胺的投料摩尔比为1：(1.0-1.3)：(1.0-1.3)：(1.0-1.3)，化合物3与DMF的投料关系为1g：(30-80mL)。
进一步，通式为(1)的单萘普生四价铂化合物的制备方法为：反应容器中加入TBTU及萘普生4，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF，室温条件下搅拌反应约5-30min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺，室温条件下搅拌反应约5-30min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物3，再一次用氮气置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25-120℃避光反应12-72h，待反应结束后，减压除去溶剂，柱层析得通式为(1)的化合物。
进一步的，所述化合物3中的R3为Cl，其通式分别为3a：
上述化合物3a的反应式如下：
上述化合物3a的四价铂类化合物制备方法为：向反应容器中加入通式为6的化合物，每1.0g通式为6的化合物，加入蒸馏水100-200mL，搅拌使之分散，向反应体系中加入N-氯代丁二酰亚胺0.34g，体系避光搅拌过夜，滤除固体，溶液减压旋干，得到黄色固体，将黄色固体用乙醇和乙醚分别洗涤，干燥过滤得通式为3a的化合物。
进一步的，所述化合物3中的R3为Br，其通式分别为3b：
上述化合物3b的反应式如下：
化合物3b的四价铂类化合物的制备方法为：向反应容器中加入通式为6的化合物，每1.0g通式为6的化合物，加入蒸馏水100-200mL，搅拌使之分散，向反应体系中加入N-溴代丁二酰亚胺0.46g，体系避光搅拌过夜，滤除固体，溶液减压旋干，得到黄色固体，将黄色固体用乙醇和乙醚分别洗涤，干燥过滤得通式为3b的化合物。
上述通式为(2)的双萘普生四价铂化合物的反应式如下：
其中，化合物5、化合物4、TBTU、三乙胺的投料摩尔比为1：(2.0-2.6)：(2.0-2.6)：(2.0-2.6)，化合物5与DMF的投料关系为1g：(30-80mL)。
进一步的，通式为(2)的双萘普生四价铂化合物的制备方法为：反应容器中加入TBTU及萘普生4，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF，室温条件下搅拌反应约5-30min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺，室温条件下搅拌反应约5-30min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物5，再一次用氮气置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25-120℃避光反应12-72h，待反应结束后，减压除去溶剂，柱层析得通式为(2)的化合物。
进一步的，所述化合物5的反应式如下：
通式为5的四价铂类化合物的制备方法为：向反应容器中加入通式为6的化合物，每1.0g通式为6的化合物，加入蒸馏水30-80mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30％的双氧水30-80mL，升高温度至30-80℃搅拌反应2-10h，停止反应，放置4℃析晶8-20小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量蒸馏水，加热至50-100℃使之溶清，置4℃析晶8-20小时，过滤得通式为5的化合物。
上述结构式为(1)和(2)的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供一种结构式为(1)和(2)的化合物在制备抗人结肠癌、抗人肝癌、抗人胰腺癌、抗人卵巢癌、抗人宫颈癌、抗人肺腺癌、抗顺铂耐药人肺腺癌、抗小鼠结肠癌中的应用。
另外，本发明还提供一种药物组合物，其包括有效治疗量的所述结构式(1)和(2)的化合物，以及药学上接受的辅料。
进一步的，所述药物组合物给药剂型为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。
本发明还提供一种肿瘤治疗剂，其含有效治疗量的所述结构式(1)和(2)的化合物，以及药学上接受的辅料。
进一步的，所述肿瘤治疗剂为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。
相对于现有技术，本发明所述的具有萘普生四价铂结构的化合物具有以下优势：
本发明将具有COX酶抑制能力的萘普生引入四价铂结构，设计制备了萘普生四价铂化合物。该类药物在损伤DNA杀伤癌细胞的同时，能够抑制肿瘤相关炎症。该协同抗癌机制对于克服二价铂类药物耐药性、提高抗肿瘤活性、降低毒性具有重要意义。该结构化合物的研究与开发为抗癌药物研发提供了新选择，为新型铂类药物开发开辟了新思路。该类源头性创新研究对国民经济和社会发展及人民健康等都将具有重要的理论价值和实际意义。
附图说明
图1为本发明的化合物抗肿瘤作用机制图示。
图2为小鼠肿瘤生长随时间的变化图。即化合物1-2、顺铂和奥沙利铂对BALB/c小鼠CT-26移植瘤的体内抗肿瘤活性。肿瘤接种后第6、9、12、14天注射药物，如图中箭头所示。结果显示为平均值±标准差(n＝6)。*P<0.05，**P<0.01，**P<0.001，ns：与对照组比较无显著性差异。
图3为实验结束时各组小鼠体内肿瘤质量。药物的肿瘤抑制率TGI在色谱柱上方用数字表示。TGI＝药物治疗组肿瘤重量/生理盐水组肿瘤重量。结果显示为平均值±标准差(n＝6)。*P<0.05，**P<0.01，**P<0.001，ns：与对照组比较无显著性差异。
图4为实验结束时的小鼠体内肿瘤图像。
图5-图8为化合物1-2、顺铂和奥沙利铂组以及生理盐水组小鼠体内肿瘤组织切片的H&E染色。
图9为治疗期间化合物1-2、顺铂和奥沙利铂以及生理盐水组对BALB/c小鼠体重的影响。
图为化合物1-2、顺铂和奥沙利铂组小鼠的心切片H&E染色结果。
图10-13为化合物1-2、顺铂、奥沙利铂以及生理盐水组小鼠的心切片H&E染色结果。
图14-17为化合物1-2、顺铂、奥沙利铂以及生理盐水组小鼠的肝切片H&E染色结果。
图18-21为化合物1-2、顺铂、奥沙利铂以及生理盐水组小鼠的脾切片H&E染色结果。
图22-25为化合物1-2、顺铂、奥沙利铂以及生理盐水组小鼠的肺切片H&E染色结果。
图26-29为化合物1-2、顺铂、奥沙利铂以及生理盐水组小鼠的肾切片H&E染色结果。
图30为CT-26药物在细胞中及DNA中的摄取量结果。
图31为化合物1-2、萘普生、塞来昔布和化合物1-2还原溶液(Compd1-2-AsA)对COX-2的抑制作用图表。
图32-35为用Annexin V-FITC/PI染双色法定量检测化合物1-2(30μM)、顺铂(20μM)、奥沙利铂(30μM)以及空白对照对CT-26细胞凋亡图。
图36为化合物1-2、顺铂、奥沙利铂以及空白组诱导CT-26细胞凋亡的堆积图。IC50以数值在柱状图顶部给出。
图37(a)-37(c)为化合物1-2诱导CT-26细胞凋亡的荧光显微镜图像。
图38(a)-38(c)为顺铂诱导CT-26细胞凋亡的荧光显微镜图像。
图39(a)-39(c)为奥沙利铂诱导CT-26细胞凋亡的荧光显微镜图像。
图40(a)-40(c)为空白组诱导CT-26细胞凋亡的荧光显微镜图像。
具体实施方式
除非另外说明，本文中所用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义，为了便于理解本发明，将本文中使用的一些术语进行了下述定义。
在说明书和权利要求书中使用的，单数型“一个”和“这个”包括复数参考，除非上下文另有清楚的表述。例如，术语“(一个)细胞”包括复数的细胞，包括其混合物。
所有的数字标识，例如pH、温度、时间、浓度，包括范围，都是近似值。要了解，虽然不总是明确的叙述所有的数字标识之前都加上术语“约”。同时也要了解，虽然不总是明确的叙述，本文中描述的试剂仅仅是示例，其等价物是本领域已知的。
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的代表性实施例进行详细的描述，而不局限于此。
实施例1：通式1所示的单萘普生四价铂类化合物的制备
1.单萘普生顺铂四价铂1-1的合成
将0.80g(2.67mmol)顺铂6-1置于反应瓶中，加入172.5mL蒸馏水搅拌均匀。将0.392g(2.94mmol)N-氯代丁二酰亚胺(NCS)溶于150mL蒸馏水中，并将其缓慢加入到顺铂溶液中，体系避光搅拌过夜，滤除固体，溶液减压旋干，得到黄色固体。固体用乙醇和乙醚分别洗涤，干燥得最终淡黄色产品3a-1(0.63g，67％)。
向50mL圆底烧瓶中加入TBTU(94mg,0.29mmol)及萘普生4(67mg,0.29mmol)，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF(5mL)，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺(40μL,0.29mmol)，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物3a-1(70mg,0.20mmol)，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于50℃避光反应48h，停反应，减压除去溶剂，柱层析得黄色固体化合物1-1(26.4mg,23％)。
化合物1-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.94(m,1H),7.76–7.71(m,1H),7.57–7.42(m,2H),7.31–7.23(m,1H),7.18–7.08(m,1H),3.94–3.74(m,4H),1.47–1.35(m,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)182.04,168.91,147.56,129.50,127.46,126.78,125.92,124.98,124.34,118.81,106.16,55.62,49.23,29.48.ESI-MS:Calcd.for[M]+:565(M＝C14H19Cl3N2O3Pt),found:565.
2.单萘普生奥沙利铂四价铂1-2的合成
将1.15g(2.67mmol)奥沙利铂6-2置于反应瓶中，加入172.5mL蒸馏水搅拌均匀。将0.392g(2.94mmol)N-氯代丁二酰亚胺(NCS)溶于150mL蒸馏水中，并将其缓慢加入到奥沙利铂溶液中，体系避光搅拌过夜，滤除固体，溶液减压旋干，得到黄色固体。固体用乙醇和乙醚分别洗涤，干燥得最终淡黄色产品3a-2(0.98g，82％)。
向50mL圆底烧瓶中加入TBTU(94mg,0.29mmol)及萘普生4(67mg,0.29mmol)，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF(5mL)，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺(40μL,0.29mmol)，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物3a-2(90mg,0.20mmol)，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于50℃避光反应48h，停反应，减压除去溶剂，柱层析得白色固体化合物1-2(32.5mg,25％)。
化合物1-2：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.77(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝39.7Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.19–7.07(m,1H),3.95–3.80(m,4H),2.06–2.00(m,1H),1.80–1.70(m,1H),1.46–1.41(m,3H),1.36–1.07(m,8H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ182.23,163.60,163.49,157.54,137.26,133.66,129.60,128.83,127.15,127.04,125.94,119.01,106.14,61.91,61.55,55.64,47.72,31.43,29.48,23.87,23.56,19.47.ESI-MS:Calcd.for[M+H]+:663(M＝C22H27ClN2O7Pt),found:663.
3.单萘普生卡铂四价铂1-3的合成
将0.99g(2.67mmol)卡铂6-3置于反应瓶中，加入172.5mL蒸馏水搅拌均匀。将0.392g(2.94mmol)N-氯代丁二酰亚胺(NCS)溶于150mL蒸馏水中，并将其缓慢加入到卡铂溶液中，体系避光搅拌过夜，滤除固体，溶液减压旋干，得到黄色固体。固体用乙醇和乙醚分别洗涤，干燥得最终灰白色产品3a-3(0.89g，79％)。
向50mL圆底烧瓶中加入TBTU(94mg,0.29mmol)及萘普生4(67mg,0.29mmol)，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF(5mL)，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺(40μL,0.29mmol)，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物3a-3(85mg,0.20mmol)，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于50℃避光反应48h，停反应，减压除去溶剂，柱层析得淡黄色固体化合物1-3(52.8mg,41％)。
化合物1-3：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.46–6.07(m,6H),3.91–3.75(m,4H),2.50–2.39(m,2H),2.39–2.31(m,1H),2.25–2.16(m,1H),1.73–1.58(m,2H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ181.25,176.85,176.78,157.36,137.76,133.52,129.57,128.82,127.40,126.88,126.11,118.81,106.07,56.13,55.58,46.05,32.63,31.36,20.28,16.00.ESI-MS:Calcd.for[M+H]+:637(M＝C20H25ClN2O7Pt),found:637.
实施例2：通式2所示的双萘普生四价铂类化合物的制备
1.双萘普生顺铂四价铂类化合物2-1的合成
向250mL圆底烧瓶中加入1.0g顺铂6-1，蒸馏水30mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30％的双氧水50mL，升高温度至60℃搅拌反应4h。停止反应，放置4℃析晶12小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量蒸馏水，加热至80℃使之溶清，置4℃析晶12小时，过滤得化合物5-1黄色晶体(0.84g,75％)。
向50mL圆底烧瓶中加入TBTU(160mg,0.5mmol)及萘普生4(115mg,0.5mmol)，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF(5mL)，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺(69μL,0.50mmol)，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物5-1(66mg,0.20mmol)，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于50℃避光反应48h，停反应，减压除去溶剂，柱层析得白色固体化合物2-1(95.5mg,63％)。
化合物2-1：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82–7.68(m,6H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(s,2H),7.13(dd,J＝8.9,1.9Hz,2H),6.55(s,6H),3.86(s,6H),3.07(d,J＝7.0Hz,2H),1.41(d,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ182.47,157.40,137.84，133.51,129.55,128.83,127.47,126.82,125.97,118.83,106.14,55.61,46.88,46.22,20.29,9.25.
2.双萘普生奥沙利铂四价铂类化合物2-2的合成
向250mL圆底烧瓶中加入1.0g奥沙利铂6-2，蒸馏水30mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30％的双氧水50mL，升高温度至60℃搅拌反应4h。停止反应，放置4℃析晶12小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量蒸馏水，加热至80℃使之溶清，置4℃析晶12小时，过滤得化合物5-2白色晶体(0.77g,71％)。
向50mL圆底烧瓶中加入TBTU(160mg,0.5mmol)及萘普生4(115mg,0.5mmol)，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF(5mL)，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺(69μL,0.50mmol)，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物5-2(86mg,0.20mmol)，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于50℃避光反应48h，停反应，减压除去溶剂，柱层析得白色固体化合物2-2(99.1mg,56％)。
化合物2-2：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.00(dd,J＝31.7,21.1Hz,1H),7.80–7.65(m,4H),7.37(dd,J＝8.5,1.4Hz,2H),7.27(s,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),4.04–3.70(m,6H),3.10(q,J＝7.3Hz,4H),2.14(dd,J＝32.5,16.6Hz,1H),1.98–1.78(m,1H),1.44–1.34(m,4H),1.18(t,J＝7.3Hz,8H),0.86–0.43(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ182.26,163.60,157.52,137.34,133.60,129.58,128.81,127.08,125.82,119.00,106.14,61.32,55.63,46.94,46.25,31.27,23.56,19.59,9.13.
3.双萘普生奥沙利铂四价铂类化合物2-3的合成
向250mL圆底烧瓶中加入1.0卡铂6-3，蒸馏水30mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30％的双氧水50mL，升高温度至60℃搅拌反应4h。停止反应，放置4℃析晶12小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量蒸馏水，加热至80℃使之溶清，置4℃析晶12小时，过滤得化合物5-3白色晶体(0.68g,62％)。
向50mL圆底烧瓶中加入TBTU(187mg,0.58mmol)及萘普生4(115mg,0.5mmol)，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF(5mL)，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺(80μL,0.58mmol)，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物5-3(81mg,0.20mmol)，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于50℃避光反应48h，停反应，减压除去溶剂，柱层析得白色固体化合物2-3(77.9mg,47％)。
化合物2-3：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝9.1Hz,2H),7.72–7.67(m,2H),7.64(s,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(s,2H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.52–6.32(s,6H),3.89–3.76(m,8H),2.36–2.27(m,2H),2.27–2.18(m,2H),1.58–1.50(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ181.64,176.75,157.38,137.66,133.52,129.58,128.82,127.31,126.92,126.00,118.83,106.07,58.40,55.97,55.58,46.68,31.68,29.48,20.21.ESI-MS:Calcd.for[M+H]+:831(M＝C34H38N2O10Pt),found:831.
本发明的萘普生四价铂类化合物预期可以单独或与已上市铂类、5-氟尿嘧啶类、紫杉醇类等联合使用，制备具有抗肿瘤活性的药物组合物。该类药物组合物可以采用片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、口服液、合剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、栓剂、擦剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、滴剂、贴剂等。
本实施例所述的药物组合物，包括以下成分：实施例1中制备得到的所述萘普生四价铂化合物1-2 0.07g、微晶纤维素0.02g、淀粉0.05g、乳糖0.03g、聚维酮0.01g、羧甲基淀粉钠0.02g、微粉硅胶0.02g。
作为可替换的实现方式，本发明中所述的药学上可接受的辅料，包括但不限于液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂(如可可脂和栓蜡)、溶剂或包装材料。药学上可接受的辅料可以是水性或非水性的。常规辅料包括胶质，例如明胶；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；纤维素材料及其混合物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素。可用作药学上可接受的辅料包括但不限于，西黄蓍胶粉、麦芽、滑石粉、油(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等)、醇类(如丙二醇、乙醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等)、酯类(如油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂)、缓冲剂(如氢氧化镁、氢氧化铝、硼酸和硼酸钠以及磷酸盐缓冲液)、褐藻酸、无热源的水、等渗盐水、林格氏液。
为了更好理解本发明的实质，下面用化合物在体内及体外实验中对肿瘤的抑制作用的药理实验结果，说明这些化合物在药学领域存在潜在的用途。药理实施例给出了部分化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。
(一)抗肿瘤活性实验
试验方法：
本实验采用MTT法测定细胞存活率，根据各测试样品对细胞生长的半抑制浓度(IC50)值，衡量配合物的体外抗癌活性。
向96孔板接种处于对数生长期的肿瘤细胞100uL，接种细胞密度为3000-5000/孔，最后一列留作调零孔。放置37℃细胞培养箱培养24h，然后向96孔板中加入梯度浓度的化合物培养基溶液100uL，继续放置37℃细胞培养箱培养48h。向96孔板每孔中加入5mg/mL的MTT溶液20uL，37℃细胞培养箱培养4h后取出，吸除培养基，加入DMSO 150uL于37℃摇床避光震摇20min。在570nm下用酶联免疫酶标仪测定每个孔吸光度OD值，计算其IC50值。每组实验至少重复三遍。
本实验选用癌细胞株包括：人肺腺癌细胞A549、顺铂耐药肺腺癌细胞A549R、人卵巢癌细胞SKOV-3、小鼠结肠癌细胞CT26、以及人正常肝细胞LO-2。
试验结果如下表2所示：
表1化合物的体外抗肿瘤活性数据
a RF:耐药因子RF＝IC50(A549R)/IC50(A549)。b/：未测试。c Average IC50：四种肿瘤细胞的平均IC50，d SI：肿瘤选择指数.SI＝IC50(LO-2)/Average IC50.
抗肿瘤活性讨论：
由表1可以发现：单萘普生四价铂化合物1-1—1-3及双萘普生四价铂化合物2-3对四种被测肿瘤细胞株均有效，显著优于母体化合物3a-1、3a-2和萘普生。构效关系研究发现，单萘普生四价铂化合物1活性优于双萘普生四价铂化合物2。在系列1中，铂类母核结构显著影响活性，活性顺序为顺铂>奥沙利铂>卡铂。顺铂四价铂化合物1-1对A549(2.2μM)和CT-26(0.2μM)活性优于顺铂(4.8μM，0.3μM)、奥沙利铂(8.4μM，2.3μM)和卡铂(79.6μM，46.2μM)。奥沙利铂四价铂化合物1-2的IC50值在2.9～8.5μM之间与奥沙利铂(2.3～9.4μM)相当。
奥沙利铂四价铂配合物1-2在克服顺铂耐药性方面表现出最大的潜力，优于顺铂四价铂化合物1-1。化合物1-2将A549R的耐药因子(RF)降低到0.9，然而顺铂四价铂化合物1-1抗耐药性质较弱(RF＝8.8)。
为了评价萘普生四价铂化合物的对肿瘤的选择性，测定了其对非癌细胞LO2的细胞毒性。肿瘤选择指数SI反映了化合物对肿瘤细胞的选择性(SI＝IC50(LO-2)/AverageIC50)。结果分析发现，以奥沙利铂和卡铂为母核的络合物1-2和1-3对肿瘤细胞的肿瘤选择性较高，选择指数SI分别为0.9和1.0，是顺铂四价铂化合物1-1的4.5倍(SI＝0.2)以上，近似于顺铂和奥沙利铂的2倍(SI＝0.5)。因此，铂类母核的类型对萘普生四价铂化合物的肿瘤选择性影响极大。
抗肿瘤活性结论：
萘普生四价铂化合物具有较好的抗肿瘤活性，单萘普生四价铂活性优于双萘普生四价铂。铂类母核的结构对活性产生显著影响，具有奥沙利铂母核的萘普生四价铂化合物活性显著，与顺铂及奥沙利铂相当，优于卡铂，且能够克服二价铂类药物耐药性，对肿瘤细胞选择性较高。
(二)体内活性实验
为了进一步确定萘普生四价铂络合物作为抗肿瘤药物的潜力，本专利对其体内抗肿瘤能力进行了评价。本部分选择具有显著体外抗肿瘤能力的萘普生奥沙利铂四价铂化合物1-2为研究对象，以顺铂和奥沙利铂为阳性参比，对萘普生四价铂类药物的抗肿瘤活性进行了评价。选择的动物模型为荷CT26肿瘤的Balb/c小鼠。
试验方法：
BALB/c雄性小鼠(18-20g)购自山东大学动物中心。所有动物均按照美国国立卫生研究院关于实验动物护理和使用指南进行饲喂。
体外扩增CT-26细胞后，消化收集细胞，以生理盐水洗涤细胞3遍。将细胞重悬于生理盐水溶液中。在雄性BALB/c小鼠的右侧腋下接种肿瘤细胞，接种密度为5×105。接种后第6天，肿瘤可触及。将小鼠随机分为4组，每组6只：生理盐水组、化合物1-2组(4mg Pt/kg)、奥沙利铂组(4mg Pt/kg)、顺铂组(2mg Pt/kg)。药物剂量的设定参考文献，预实验中顺铂在4mg Pt/kg给药时出现死亡，毒性较大，故将剂量设定为2mg Pt/kg。药物于第6、9、12、14天给药，共计给药4次，给药方式为尾静脉注射。治疗过程中记录小鼠肿瘤体积变化，来评估肿瘤生长速度；记录小鼠体重变化，来评价药物毒性。末次给药后24小时(第15天)处死小鼠，收集小鼠的血清、肿瘤组织及脏器组织心、肺、肝、脾、肾。对肿瘤组织进行称重。组织样本通过福尔马林固定及石蜡包埋，通过苏木精和曙红(HE)染色及免疫组化分析等进行评价。
结果分析：
图2和图4体内抗肿瘤结果显示，配合物1-2能有效抑制肿瘤生长，活性与顺铂和奥沙利铂相当。生理盐水组肿瘤体积经过15天迅速增长到约1587mm3。复合物1-2对肿瘤体积产生显著抑制，体积约为317mm3，与奥沙利铂(477mm3)和顺铂(390mm3)组肿瘤体积相近。图3中对肿瘤质量的统计显示，萘普生四价铂的肿瘤抑制率(TGI＝药物治疗组肿瘤质量/生理盐水组肿瘤质量)为82.5％，与顺铂(TGI＝86.5％)和奥沙利铂(TGI＝82.5％)相当。图5-8肿瘤切片的H&E染色结果进一步证实，化合物1-2能有效诱导肿瘤组织中的细胞发生凋亡和坏死。上述结果证明配合物1-2在体内具有较强的抗肿瘤活性。
给药期间，评价了化合物1-2、顺铂和奥沙利铂的体内毒性。化合物1-2在治疗过程中未引起小鼠明显的肌肉流失、脱水、厌食、运动障碍或其他毒性相关症状。小鼠的体重记录如图9所示，化合物1-2的体内毒性低于顺铂和奥沙利铂。与生理盐水组比较，化合物1-2治疗15天后体重下降为11.9％，其体重流失显著低于奥沙利铂(16.1％，P<0.05)和顺铂(19.8％，P<0.001)。H&E染色显示，15天治疗期内化合物1-2、顺铂和奥沙利铂均未引起显著的心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏损伤(图10-29)，组织切片与生理盐水组相比没有明显的组织学差异。因此，化合物1-2的体内毒性低于二价铂药物顺铂及奥沙利铂。
综上，化合物的体内实验结果表明，化合物1-2能够有效抑制肿瘤的生长，具有显著体内抗肿瘤活性，与参考药物奥沙利铂相当，毒性显著低于二价铂类药物。萘普生四价铂复合物是一类具有发展潜力的抗肿瘤先导化合物。
(三)细胞摄入量及DNA摄入量实验
铂类药物主要通过结合肿瘤细胞的DNA，造成显著DNA损伤，发挥抗肿瘤活性。因此检测铂类药物在细胞内及DNA中的富集水平，探讨其与生物活性的关系具有重要意义。
试验方法：
用ICP-MS定量测定铂元素含量的方法，测定药物的细胞摄取量及DNA中摄取量。取状态良好的处于对数生长期的CT-26细胞于六孔板中(106/孔)，在37℃，5％的二氧化碳培养箱中培养3h至贴壁，加入化合物100μM，继续培养10小时，收集细胞，用PBS洗涤三次(1mL×3)，离心收集细胞。向细胞中加入浓度为70％的浓硝酸(LC)硝化，制成样品，用ICP-MS测试。
DNA中药物含量的测定：细胞经上述培养、处理、收集后，用DNA提取试剂盒提取DNA，加入浓度为70％的浓硝酸(LC)硝化，制成样品，用ICP-MS测试。
细胞摄入量及DNA摄入量实验结果分析：
图30中结果显示，具有萘普生配体的四价铂化合物1-2在CT-26细胞中的摄取量显著高于二价铂药物顺铂和奥沙利铂。化合物1-2在CT-26细胞中的摄取量为110.1ng/106细胞，是其前体奥沙利铂组(13.3ng/106细胞)的8.3倍，是顺铂组(41.1ng/106细胞)的2.7倍，这可能与化合物1-2的高亲脂性有关。通常，药物在细胞中的高摄取量往往导致细胞核DNA的中药物的高水平富集。然而，该实验结果中，药物在DNA中的摄取量与药物在细胞中摄取量呈现显著不同的趋势。化合物1-2在DNA中的富集量为1.05ng/106细胞，高于奥沙利铂组(0.55ng/106细胞)，却低于顺铂组(1.87ng/106细胞)。与细胞摄取量相比，药物在DNA中的富集水平与IC50值呈现更好的相关性。说明，DNA中药物的富集是影响抗肿瘤活性的更为直接的因素。
(四)环氧化酶抑制实验
肿瘤相关炎症对于肿瘤的发生、恶性转化、侵袭和转移均有促进作用，COX-2是炎症相关的关键酶。为验证萘普生四价铂配合物的抗炎能力，本发明对萘普生四价铂化合物1-2的COX-2抑制作用进行了评价。
试验方法：
COX抑制实验按照制造商的实验指南进行(COX-2抑制剂筛选试剂盒，碧云天)。研究化合物1-2、萘普生在不同浓度：1、5、20、40μM对COX-2的抑制作用。同时制备并测试了化合物1-2的还原溶液(Compd.1-2-AsA)对COX的抑制活性。化合物1-2的还原溶液制备：将化合物1-2溶液在抗坏血酸溶液中孵育24小时，使四价铂完全转化为二价铂并释放萘普生。设置无COX抑制剂组为阴性对照组，以100nm塞来昔布作为阳性参比。
具体实验步骤为，在96孔板中，将不同浓度的化合物与COX-2酶溶液混合，37℃孵育10分钟，使药物对COX-2产生充分抑制。向该溶液中依次加入在辅助因子溶液、前列腺素探针、底物花生四烯酸溶液，37℃避光孵育5分钟后进行荧光测定。激发波长为560nm，发射波长为590nm。通过荧光强度计算化合物对COX-2的抑制能力。
结果分析：
图31显示，萘普生四价铂化合物的COX抑制能力较弱，在40μM高浓度下抑制率仅为34％。其还原溶液Compd.1-2-AsA对COX-2产生较强的抑制，相同浓度下，其还原能力与萘普生相当。这表明，萘普生四价铂类化合物在体内弱酸性及还原性肿瘤环境中被还原后，其释放产物能显著抑制COX-2酶的活性，进而有效抑制肿瘤组织中的炎症反应。
(五)细胞凋亡实验
该实验按照试剂盒操作指南进行(Annexin V-FITC/PI凋亡校测试剂盒，碧云天)。取状态良好的对数生长期CT-26细胞，置于6孔板中(106/孔)，在37℃，5％的二氧化碳培养箱中培养约12小时，对其进行加药处理，继续培养24小时。药物1-2浓度为30μM，阳性药物为奥沙利铂30μM、顺铂20μM。用不含EDTA的胰酶消化细胞，收集。用PBS洗涤细胞两次，加入500μL Binding buffer重悬细胞，分别加入Annexin V-FITC染色剂5μL和PI染色剂5μL，混匀，室温避光反应5-15分钟，在1小时内用流式细胞仪对样品进行测试。
取染色后的细胞悬浮液100μL，加入96孔板中，静置10min，使细胞沉到底部，用倒置荧光显微镜观察，分别记录明场、绿光和蓝光条件下的图像。
细胞凋亡结果分析：
用Annexin V-FITC/PI双染色法检测化合物1-2的对CT-26细胞凋亡的诱导能力。图32-35和图36结果表明，化合物1-2(30μM)诱导CT-26细胞凋亡水平(26.14％)与奥沙利铂(30μM，27.34％)相当，低于顺铂(20μM，41.06％)，其趋势与体外IC50值相符。这些结果也可以在荧光显微镜图像中观察到(图37-40)。通常，肿瘤细胞的坏死与炎症相关。化合物1-2引起的CT-26细胞坏死的比例(3.41％)相对低于顺铂(9.34％)和奥沙利铂(5.33％)，这可能与萘普生四价铂复合物的炎症抑制能力有关。
综上所述，萘普生四价铂化合物具有显著的体外及体内抗肿瘤活性，与参考药物顺铂和奥沙利铂相当，且毒性较低，具有较高的肿瘤选择性，能够有效克服二价铂类药物的耐药性。萘普生四价铂化合物在细胞中的摄取量高于二价铂类药物，在肿瘤环境中易被还原并释放出萘普生和二价铂药物片段。二价铂有效作用于DNA引起肿瘤细胞的损伤，同时萘普生片段可有效抑制COX活性，抑制肿瘤相关炎症。该作用机制对于抑制肿瘤生长及迁移具有重要意义。萘普生四价铂类化合物是极具发展潜力的化合物，有望发展为新型铂类化疗药物，进而为肿瘤的临床治疗提供新候选药物。该结构化合物在抗肿瘤领域具有深远的发展及应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种具有如下结构式的化合物：
，其中，为顺铂、卡铂或奥沙利铂；R3为萘普生。
2.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物为通式为（2）的双萘普生四价铂化合物：
（2），其中，为顺铂、卡铂或奥沙利铂；通式为（2）的双萘普生四价铂化合物的反应式如下：
，其中，化合物5、化合物4、TBTU、三乙胺（TEA）的投料摩尔比为1：（2.0-2.6）：（2.0-2.6）：（2.0-2.6），化合物5与DMF的投料关系为1g：（30-80 mL）。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：通式为（2）的双萘普生四价铂化合物的制备方法为：反应容器中加入TBTU及萘普生4，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF，室温条件下搅拌反应约5-30 min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺，室温条件下搅拌反应约5-30 min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物5，再一次用氮气置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25-120 ℃避光反应12-72 h，待反应结束后，减压除去溶剂，柱层析得通式为（2）的化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述化合物5的反应式如下：
；通式为5的四价铂类化合物的制备方法为：向反应容器中加入通式为6的化合物，每1.0 g通式为6的化合物，加入蒸馏水30-80 mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30%的双氧水30-80 mL，升高温度至30-80 ℃搅拌反应2-10 h，停止反应，放置4 ℃析晶8-20小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量蒸馏水，加热至50-100 ℃使之溶清，置4 ℃析晶8-20小时，过滤得通式为5的化合物。
5.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1所述的化合物在制备抗人结肠癌、抗人肝癌、抗人胰腺癌、抗人卵巢癌、抗人宫颈癌、抗人肺腺癌、抗顺铂耐药人肺腺癌、抗小鼠结肠癌药物中的应用。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括有效治疗量的权利要求1所述的化合物，以及药学上接受的辅料。
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