CN114907417B - 一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物，结构如通式I所示：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
自44年前首次被FDA批准进入临床，铂类药物一直以来是抗癌的一线用药，但因为其严重的耳毒性、肾毒性，以及耐药性、用药不方便等问题依然对患者的正常生活产生困扰。而四价铂化合物，作为二价铂药物的多作用前药可以制成口服制剂，打破了只能注射给药的困境。在生理条件下四价铂被还原成二价铂，从而发挥抗肿瘤活性。这既保留了传统二价铂药物广谱高效的抗肿瘤活性，还能借以其结构优势优化抗肿瘤效果。可以通过在氧铂的轴向配体引入不同的功能性分子，从而使四价铂配合物产生低毒、低耐药、高抗癌、抗转移活性的效果。其中最具代表的四价铂药物satraplatin，于1992年被批准进入临床试验，目前多项试验均处于临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。四价铂类药物具有更多可构性、可能性，为铂类药物研发提供了更多可能和方向。同时，因为新型抗癌药物失败率的增加和开发成本的高昂，在已有抗肿瘤药物基础上，研发新一代抗肿瘤药物，可以提高药物研发的成功率、缩短研发周期，从而降低新药研发成本。
青蒿素作为一线抗疟药物临床广泛用于恶性疟的治疗，具有安全性高、起效快和抗疟活性优异等特点。近年来研究发现，青蒿素及其衍生物对多种实体瘤如结直肠癌、乳腺癌、肝细胞癌和肺癌等表现一定的抗肿瘤活性。目前，将青蒿琥酯应用于抗肿瘤药物治疗的多项临床试验正在开展，如用于结直肠癌治疗处于临床II期(NCT03093129)。青蒿素类的抗肿瘤机制，可总结归纳为以下几种：产生活性氧、诱导铁死亡、诱导自噬、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抗肿瘤新血管生成等。青蒿素多作用靶点的抗肿瘤特性，不仅可以使肿瘤细胞对化疗药物敏感，还可以逆转肿瘤细胞的化疗耐药性并作用于癌症发展的多个方面，同时在正常细胞中表现出低细胞毒性。尽管青蒿素类衍生物在临床试验中表现出一定抗肿瘤药效，但存在单独使用活性较弱、作用机制尚不明确等问题。
非甾体抗炎药可以通过抑制COX-1、COX-2前列腺素的合成，进而发挥解热、镇痛、抗炎、抗风湿等作用的药物。自1899年首个非甾体抗炎药阿司匹林的问世以来，其适应症也不断被人们发现，从最开始的解热镇痛抗炎，逐渐被扩展到用于预防和治疗心血管疾病等抗血小板聚集方面。近年来，其抗肿瘤活性也逐渐被人们发现。在阿司匹林被临床广泛应用后，大量基于流行病学和统计学的实验数据显示，服用阿司匹林等非甾体抗炎药物，可以对乳腺癌、结直肠癌等癌症有明显的预防作用，还可以降低其转移和复发风险，改善预后、提高患者生存率。但癌症治疗是需要长期服药的过程，因此非甾体抗炎药对胃肠道出血风险的增加的不可忽视。
基于以上内容，本专利构建了含有青蒿琥酯和非甾体抗炎药的四价铂三元配合物。该配合物能够以四价铂为载体，发挥青蒿素和非甾体抗炎药独特的抗肿瘤机制，通过联用降低不良反应，共同发挥出协同抗肿瘤效果。由于青蒿琥酯被证明有治疗胃溃疡疾病的潜力，可以降低长期服用非甾体抗炎药的胃肠道出血风险。因此，该三元配合物可以降低结构中非甾体抗炎药部分对胃肠道的影响。
公开号为CN105906667A的专利申请报道了R为羟基取代或青蒿琥酯双取代的四价铂配合物，但它们的抗肿瘤活性较低，对测试的多株肿瘤细胞的IC50范围为6.72μM～30.3μM，总体表现与顺铂相当。我们团队前期报道了R基团为酯基侧链的含有青蒿琥酯结构的四价铂二元配合物(专利申请号：CN202110295077.6)，总体表现优于顺铂的抗肿瘤活性。与之前报道的相比，本专利首次构建了含有非甾体抗炎药和青蒿琥酯的四价铂三元配合物，在发挥抗肿瘤活性的同时，能够抑制炎症的发生，在肿瘤病人的体内可发挥更优的抗肿瘤效果。
发明内容
本发明的目的是提供一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物，此类化合物具有全新的骨架结构和优异的抗肿瘤活性，能够用于制备抗肿瘤药物。
本发明的第二个目的是提供一种所述含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种所述含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面提供了一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物，结构如通式I所示：
R为非甾体抗炎药如阿司匹林、萘普生、吲哚美辛。
最优选的，所述含有青蒿琥酯和非甾体抗炎药的四价铂配合物为以下结构中的一种：
本发明的第二方面提供了一种所述含有青蒿琥酯的四价铂配合物的制备方法，包括以下步骤：
将化合物III中加入过量的30％的双氧水，在20～60℃的条件下反应1～4h，抽滤，滤液静置得到黄色针状固体即化合物IV；
将摩尔比为1:1.15:1.15的化合物V、TBTU和三乙胺依次加入干燥的DMF中，室温搅拌10～30min，加入化合物IV，化合物IV与化合物V的摩尔比为1:1.18，氮气保护下室温搅拌16h。反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物II；
将摩尔比为1:1.2的化合物II和阿司匹林酸酐依次加入DMF中，在室温下搅拌反应24h。反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到R基团为阿司匹林结构的化合物I；
将摩尔比为1:1.1的化合物II和非甾体抗炎药萘普生或吲哚美辛依次加入DMF中，缩合剂为HBTU(2.0当量)和DIPEA(2.0当量)，在室温下搅拌反应24h。反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到R基团为萘普生或吲哚美辛结构的化合物I。
所述非甾体抗炎药为阿司匹林、萘普生、吲哚美辛。
本发明的第三方面提供了一种所述含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物优选为化合物1、化合物2或化合物3。
所述肿瘤为肺癌、肠癌、乳腺癌、肝癌、顺铂耐药的肺癌等恶性肿瘤。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
针对目前二价铂类抗肿瘤药物与青蒿琥酯在抗肿瘤治疗中存在副作用大、活性低等技术问题，本发明提供了一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物，该配合物能够充分利用三者的优势，利用青蒿琥酯和非甾体抗炎药独特的抗肿瘤机制，解决铂类药物的耐药性，发挥优异的协同抗肿瘤效果。此外，青蒿琥酯还可以降低长期服用非甾体抗炎药的胃肠道不良反应。
本发明提供的一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物，对肝癌HepG2、肺癌A549、肠癌HCT116、乳腺癌MDA-MB-231和顺铂耐药肺腺癌A549/CDDP均产生了较为明显的增殖抑制作用，部分化合物的抗肿瘤活性明显优于顺铂，可作为抗肿瘤的候选药物进行更加深入的研究。如化合物3总体表现出最佳的抗肿瘤活性，对肺癌A549的IC50值为1.76μM、肠癌HCT116的IC50值为2.08μM、乳腺癌MDA-MB-231的IC50值为3.81μM，IC50值均低于4μM。此外，部分高活性化合物对顺铂耐药的A549肿瘤细胞仍表现优异的抗肿瘤活性。如化合物1对顺铂耐药的A549的IC50值为7.35μM，相比于明顺铂的IC50值44.77μM降低了6倍，因此推测该结构化合物对顺铂耐药有一定逆转作用。本发明提供的化合物具有全新的骨架结构，具有优异的抗肿瘤活性，可以进行抗肿瘤药物的开发。
本发明提供的含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物的合成路线简单，合成原料易得、合成方法容易实现。
本发明的大部分化合物的体外抗肿瘤活性要明显优于文献CN105906667A报道的化合物1与2。如本申请的化合物1和3对肺癌A549的活性数据IC50分别为2.29μM和1.76μM，对顺铂耐药的人肺腺癌A549/CDDP细胞的活性数据IC50分别为7.35μM和10.36μM。而文献CN105906667A报道的化合物1和化合物2对肺癌A549的活性数据分别为10.45μM和6.72μM，对顺铂耐药的人肺腺癌A549/DDP细胞的活性数据IC50分别为30.3μM和29.1μM。本申请的化合物1和3比该文献中的化合物的活性数据高出3～6倍。因此，本申请的化合物抗肿瘤活性有了明显提高。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例制备的化合物的化学结构式、1H-NMR、13C-NMR和HRMS数据详见表1，其中编号1～3分别对应实施例1～3制备的化合物1～3。
表1.目标化合物1～3的化学结构式、1H-NMR、13C-NMR和HRMS数据
实施例1
化合物1的合成：
取1.0g顺铂，即化合物III加入25mL 30％的双氧水，在60℃下反应2h，抽滤，滤液静置得到黄色针状固体0.95g氧铂，即化合物IV，收率为85％。
将青蒿琥酯，即化合物V(50mg，0.13mmo1)、TBTU(48mg，0.15mmo1)和三乙胺(15mg，0.15mmo1)依次加入2mL干燥的DMF中，室温搅拌10min，加入氧铂即化合物IV(36mg，0.11mmo1)，氮气保护下室温搅拌12h。反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)进行纯化，得到化合物II，白色固体(32mg，收率42％)。化合物II的核磁数据与高分辨质谱数据如下。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):0.78(d，J＝7.0Hz，3H)，0.89(d，J＝6.2Hz，3H)，0.94(m，1H)，1.16-1.22(m，1H)，1.29(s，3H)，1.33(m，1H)，1.46(br，2H)，1.54-1.65(m，3H)，1.82(br，1H)，2.00(d，J＝14.2Hz，1H)，2.19(t，J＝14.2Hz，1H)，2.30(br，1H)，2.55(br，4H)，5.56(s，1H)，5.67(d，J＝9.7Hz，1H)，5.92(br，6H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6):δ11.83，20.03，21.02，24.16，25.49，29.96，30.74，31.62，33.67，35.87，35.94，44.56，51.10，79.85，90.56，91.57，103.55，171.37，179.18.HRMS(ESI positive)m/z calcd forC19H35C12N2O9Pt(M+H):700.1367；found 700.1371.
将化合物II(30mg，0.042mmo1)和阿司匹林酸酐(17.4mg，0.051mmo1)依次加入2mL的DMSO中，在室温下搅拌反应12小时。反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)进行纯化，得到淡黄色固体化合物1(28.2mg，收率78％)。
实施例2
化合物2的合成：
在HBTU(24mg，0.064mmo1)和DIPEA(8.2mg，0.064mmo1)作用下，化合物II(22.4mg，0.032mmol)与萘普生(8.5mg，0.035mmo1)在DMF(2mL)中反应，得到白色固体化合物2(17.2mg，收率59％)。
实施例3
化合物3的合成：
在HBTU(24mg，0.064mmo1)和DIPEA(8.2mg，0.064mmo1)作用下，化合物II(22.4mg，0.032mmol)与吲哚美辛(12.5mg，0.035mmo1)在DMF(2mL)中反应，得到白色固体化合物3(19.0mg，收率57％)。
实施例4
本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的CKK-8法。
细胞株选用肺癌A549、肝癌HepG2、肠癌HCT116、乳腺癌DA-MB-231和顺铂耐药的肺癌A5A9/CDDP，均购自上海生命科学研究院细胞库。培养液为DMEM+10％NBS+双抗。
样品液配制：待测化合物用DMSO(Merck)溶解后，配成浓度为10mM的母液。用培养基稀释母液，配成药物的最终浓度分别为50μM、25μM、10μM、5μM、1μM、0.5μM、0.25μM和0.125μM.
将抗肿瘤化合物顺铂、青蒿琥酯及顺铂与青蒿琥酯1:1混合物以同样的条件配成对照品溶液。
96孔板每孔加入浓度为8×10个/mL的细胞悬液100μL，即8000个细胞/孔，置37℃、5％CO2，培养箱内。24小时后，培养液吸掉，加入含有样品的培养液和对照品液，100μL/孔，37℃作用72小时。每孔加入CKK-810μL，置培养箱内，作用1小时后用MK-2全自动酶标仪测450nm OD值，计算半数抑制浓度IC50。
部分优选化合物的抗肿瘤活性详见表2，其中，样品1～3是指相应实施例中制备的含有青蒿琥酯的四价铂配合物，如化合物1表示在实施例1中所得到的化合物，同理类推。
表2.本发明部分化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μM)
aNot determined；b青蒿琥酯plus CDDP(1:1)
表2中结果显示，本申请的化合物总体表现出广谱、优异的抗肿瘤活性，对肝癌HepG2、肺癌A549、肠癌HCT116、乳腺癌MDA-MB-231均产生了优异的增殖抑制作用。部分化合物的抗肿瘤活性强于顺铂。如化合物3总体表现出最优的抗肿瘤活性，对肺癌A549、肝癌HepG2、肠癌HCT116和乳腺癌MDA-MB-231的半数抑制浓度IC50都低于14μM。此外，化合物还对顺铂耐药的A549肿瘤细胞仍表现优异的抗肿瘤活性。如化合物1对顺铂耐药的A549的IC50低8μM，明显优于顺铂(IC50＝44.77μM)。此外，这类化合物的抗肿瘤活性要优于青蒿琥酯与顺铂的联用。大部分化合物的活性明显优于文献CN105906667A报道的化合物。因此，本发明提供的化合物具有全新的骨架结构，具有优异的抗肿瘤活性，可以进行抗肿瘤药物的开发。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明己以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (6)
1.一类含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物，其特征在于，结构如通式I所示：
。
2.根据权利要求1所述的含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物，其特征在于，所述含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物为以下结构中的一种：
。
3.一种权利要求2所述的含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物III中加入过量的30%的双氧水，在20~60℃的条件下反应1~4h，抽滤，滤液静置得到黄色针状固体即化合物IV；
将摩尔比为1:1.15:1.15的化合物V、TBTU和三乙胺依次加入干燥的DMF中，室温搅拌10~30 min，加入化合物IV，化合物IV与化合物V的摩尔比为1:1.18，氮气保护下室温搅拌16h，反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物II；
将摩尔比为1:1.2的化合物II和阿司匹林酸酐依次加入DMF中，在室温下搅拌反应24h，反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物1；
将摩尔比为1:1.1的化合物II和非甾体抗炎药萘普生或吲哚美辛依次加入DMF中，缩合剂为HBTU和DIPEA，在室温下搅拌反应24 h，反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化，得到化合物2、化合物3。
4.一种权利要求1至2任一项所述的含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药为化合物1、化合物2或化合物3：
。
6.根据权利要求4所述的含有青蒿琥酯及非甾体抗炎药的四价铂三元配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌、肠癌、乳腺癌、肝癌。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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