CN111303211B - 一种褪黑素-铂（iv）配合物、其制备方法及应用 - Google Patents
一种褪黑素-铂（iv）配合物、其制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种褪黑素‑铂(IV)配合物、其制备方法及应用，该褪黑素‑铂(IV)配合物由下式(1)或式(2)表示，其中，
选自顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂或米铂，优选为顺铂；R1、R2分别独立为‑CnH2n‑，n为整数且n≥1，优选的，‑CnH2n‑为直链基团。本发明的褪黑素‑铂(IV)配合物将褪黑素与二价铂改造成一个分子，可提高铂类药物的抗肿瘤疗效，减少副作用。
Description
技术领域
本发明属于抗癌化学药物技术领域，尤其是涉及一种褪黑素-铂(IV)配合物、其制备方法及应用。
背景技术
癌症是一类威胁人类健康的重大疾病，并且有逐年递增趋势，死亡率极高，临床上治疗癌症的手段以手术、放疗、化疗为主，但是，手术切除不适于中晚期实体瘤以及术后肿瘤转移和扩散的治疗，化疗和放疗是治疗这些癌症的主要手段，目前化疗在肿瘤的治疗上是不可替代的。因此，化疗药物的研发依然是我们研究的重点。众所周知，顺铂、卡铂、奥沙利铂作为代表性铂类药物是临床上治疗肿瘤的重要药物，以顺铂为代表的铂类药物用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、恶性淋巴癌等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。铂类药物作用于肿瘤细胞的DNA，包括几个过程，首先二价铂经过跨膜运输进入细胞，在细胞内Cl离子发生解离形成水合配离子，再与DNA配位形成加合物，最终导致DNA复制、转录受到限制，从而导致肿瘤细胞的死亡，但是二价铂欠缺选择性，在杀死肿瘤细胞的同时正常细胞也遭到了破坏，加上肾脏毒性、血液系统毒性、胃肠道反应、中枢神经系统毒性、过敏反应及肝功能损害等，严重限制了其在临床上的应用，所以寻找新的铂类药物成为研究的重点，其中铂(IV)配合物，能够有效的减少毒性和改善药代动力学性质。为我们研究更好的铂药提供了新的方向。
四价铂Pt(IV)是铂经过氧化后得到的产物，与二价铂Pt(II)相比Pt(IV) 是八面体构型，具有药代动力学惰性，可以提高在血液中的稳定性，延长铂的作用时间，提高抗肿瘤活性，为开发口服铂类药物提供了方向，Pt(IV)易于进行化学修饰，它的两个轴向部位可以引入不同的活性分子，或者非活性分子来提高Pt(II)的靶向性从而提高对肿瘤的杀伤力，增强二价铂的靶向性，减少对正常细胞的毒副作用，提高脂溶性促进吸收，进而提高抗肿瘤活性。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种褪黑素-铂(IV)配合物、其制备方法及应用，褪黑素-铂(IV)配合物抗肿瘤效果比顺铂强，且副作用少。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种褪黑素-铂(IV) 配合物，其特征在于：由下式(1)或式(2)表示：
其中，
R1、R2分别独立为-CnH2n-，n为整数且n≥1，
优选的，-CnH2n-为直链基团。
其中，顺铂结构式为
卡铂结构式为
庚铂结构式为
奈达铂结构式为
奥沙利铂结构式为
米铂结构式为
顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂和米铂均为常用的二价铂抗肿瘤药物，其均可氧化为结构相近的四价铂，作为四价铂抗肿瘤药物其化学性质相近，因此，与褪黑素通过化学键连接后均具有抗肿瘤效果。卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂和米铂均是在顺铂的基础上进行的改造，这些铂与顺铂具有相似的平面结构，两个惰性胺和两个离去基团，进入体内后水解活化，作用于DNA的碱基对发挥作用，以顺铂为代表的结构改造后的褪黑素-铂(IV)配合物将于其他二价铂发挥相似的抗肿瘤疗效。
-CnH2n-表示烷烃中失去两个氢原子形成的基团，包括直链基团、含有支链的基团，例如-CH2-、-CH2CH2-、
等。
本发明就是在Pt(IV)的基础上引入的褪黑素药物，褪黑素(MT)，化学名为N-乙酰-5-甲氧基色胺，是L-色氨酸的前体。主要在松果体合成，还可以由其他部位如视网膜、骨髓、胃肠道、胆汁合成。MT主要是延缓衰老，改善睡眠的作用，但是近来越来越多的数据表明MT具有抗肿瘤和肿瘤预防作用，尤其是在与其他抗肿瘤药联用的时候，如与顺铂、5-FU、紫杉醇等药物的联用能发挥更好的抗肿瘤作用，MT能抑制肿瘤的增殖转移，清除体内自由基，抗氧化，而且还具有与非甾体抗炎药相似的作用，能减少炎症的发生，还具有免疫调节，调节生物节律的作用。褪黑素在与铂类药物联合使用时可以提高铂类药物的疗效，在联合用药的基础上将褪黑素与二价铂改造成一个分子与联合用药相比抗肿瘤作用更强，使用更方便，避免联合用药的副作用，还可以提高药物的生物利用度。与其他四价铂药物比，褪黑素本身是个无毒性的人体分泌的激素，改造成铂类分子对于人体更安全，更适用于临床。
其中，优选的，n≤10，即-CnH2n-的碳原子数取小于10大于1的整数，该褪黑素-铂(IV)配合物的更好的抗肿瘤效果和更少的副作用是由褪黑素与四价铂提供的，10个碳以内的烷基在结构和性质上差异不大，因此理论上n≤10 时的褪黑素-铂(IV)配合物均可具有较好的抗肿瘤效果和较少的副作用。更优选的，n≤6，-CnH2n-的碳原子数取小于6大于1的整数，6个碳以内的烷基的结构和性质相近，理论上n≤6时的褪黑素-铂(IV)配合物均可具有较好的抗肿瘤效果和较少的副作用，更优选的，n≤3。
其中，优选的，R1、R2分别独立的选自-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
其中，优选的，R1与R2为相同基团。
其中，优选的，由下式(3)-式(6)的任一的结构式表示，更优选的，由式(3)或式(4)表示：
本发明的另一目的是提供一种制备上述褪黑素-铂(IV)配合物的方法，包括：将式(7)化合物与式(8)化合物或式(7)化合物与式(8)、式(9) 的化合物溶于第一溶剂中，并在缩合剂与缚酸剂存在的条件下发生酯化反应，得到褪黑素-铂(IV)配合物
其中，
R1、R2分别独立为-CnH2n-，n为整数且n≥1，
优选的，-CnH2n-为直链基团。
其中，缩合剂可选HOBT或TBTU，优选的，缩合剂为TBTU，第一缚酸剂可选三乙胺。
其中，式(7)的化合物可通过使
二价铂化合物在双氧水的条件下氧化制得，属于现有技术。
技术方案中，优选的，式(8)或式(9)化合物的制备方法包括：将式 (10)化合物或式(11)的化合物与式(12)的化合物溶于第二溶剂中，并在催化剂和第二缚酸剂存在的条件下发生酰胺缩合反应，得到式(8)或式 (9)化合物
技术方案中，优选的，褪黑素-铂(IV)配合物为式(1)的化合物时，第一溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、DMSO和DMF中的一种或多种的混合，优选的，溶剂为DMSO，反应产率更高；
褪黑素-铂(IV)配合物为式(2)的化合物时，第一溶剂为丙酮、DMSO 和DMF中的一种或多种的混合，优选的，溶剂为DMF，反应产率更高。
技术方案中，优选的，褪黑素-铂(IV)配合物为式(1)的化合物时，式 (7)与式(8)化合物的投料比为1:1-1:1.5，优选的，式(7)与式(8)化合物的投料比为1:1；
褪黑素-铂(IV)配合物为式(2)的化合物时，式(7)与式(8)、式 (9)化合物的投料比为1:2-1:3，优选的，式(7)与式(8)、式(9)化合物的投料比为1:3。
技术方案中，优选的，催化剂为DMAP；
技术方案中，优选的，第二缚酸剂为三乙胺。
本发明的再一目的是提供褪黑素-铂(IV)配合物在制备抗肿瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌、子宫颈癌或肺癌药物中的应用。
本发明具有的优点和积极效果是：本发明的褪黑素-铂(IV)配合物将褪黑素与二价铂改造成一个分子，可提高铂类药物的抗肿瘤疗效，减少副作用。其中：
1.由于褪黑素是一个亲脂亲水的分子，可以改善铂水溶性差不利于进细胞的弊端，脂溶性增加更利于药物的吸收和利用；
2.褪黑素具有抗氧化，抗雌激素，影响肿瘤细胞的代谢，影响端粒酶活性，调节钙离子浓度的作用，可以增加杀伤肿瘤的能力；
3.褪黑素可以清除铂药治疗时产生的自由基，一定程度上降低了铂类药物对肾脏产生的毒性；
4.褪黑素本身的临床疗效有延缓衰老，改善睡眠的作用，可以减轻患者的精神压力，更有利于肿瘤的治疗；
5.褪黑素本身是人体分泌的一种激素，对人体本身无害，这与其他类四价铂相比更安全。
本发明的褪黑素-铂(IV)配合物的制备方法操作简单，目标产物产率高。
具体实施方式
下面结合几个实施例对本发明的具体实施方式做进一步介绍：
实施例一
本实施例所述的褪黑素-铂(IV)配合物a结构式如下式：
本实施例所述的褪黑素-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物a1顺铂氧化物的制备
将1g(3.33mmol)顺铂(市售),与6mL的30％双氧水，在70℃加热回流下反应6h，结束后在0-4℃下冷藏过夜，析出淡黄色沉淀，依次用水，冰乙醇，乙醚洗，得到淡黄色沉淀a1(900mg,81％)。
通过红外光谱对上述淡黄色固体产物进行表征，得到如下数据：
IR 3458.54(s,OH stretch),1072.21(m,Pt-OH bend),536.34(m,Pt-N(O)stretch)。 2.化合物a2的制备
将1g褪黑素(0.67mmol)加入到10mL干燥的乙腈中搅拌，再加入0.8 6g丁二酸酐(8.6mmol)，52.5mg的4-二甲氨基吡啶(0.43mmol)，1.8 mL三乙胺(12.9mmol),反应过程中用氩气保护，反应温度为50℃，反应 48h得到黑色透明溶液,反应液通过旋转蒸发仪浓缩成油状，硅胶层析柱分离，洗脱液为二氯甲烷与甲醇(20:1)，得到乳白色沉淀MTSS(0.8g,56％)。
通过1H NMR、13C NMR对所得的乳白色固体产物进行表征，所得到的数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.27(s,1H),8.20(d,J＝8.9H z,1H),8.04(t,J＝5.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H), 6.92(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.40–3.35(m,2H),3.20(t, J＝6.1Hz,2H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.65(t,J＝6.1Hz,2H),1.8 2(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ173.63(s),170.16(s),169.20(s), 155.86(s),131.40(s),129.79(s),123.52(s),119.21(s),116.64(s),112. 89(s),101.90(s),55.39(s),38.14(s),29.92(s),28.18(s),24.77(s),22. 64(s).
由上述1H NMR和13C NMR表征结果可以确认：制备得到的乳白色固体产物为a2。
3.化合物a的制备
将100mg(0.3mmol)的化合物a2与2mL干燥的DMSO混合，加入 116mg的TBTU(0.36mmol),活化一段时间后加入50uL的Et3N(0.36 mmol)与100.2mg的a1顺铂氧化物(0.3mmol)，常温反应24h得到橘黄色澄清液，依次加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇(5:1)，得到淡黄色沉淀化合物a(52.4mg,26.9％)。
通过1H NMR、13C NMR、HR-MS对所得的淡黄色固体产物进行表征，所得到的数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.21(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(t,J＝5.0Hz, 1H),7.71(s,1H),7.14(d,J＝1.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),6.10(t, J＝49.2Hz,6H),3.81(s,3H),3.37(d,J＝6.3Hz,2H),3.13(t,J＝6.6Hz,2H), 2.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.65(t,J＝6.6Hz,2H),1.82(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ179.69(s),170.68(s),169.25(s),155.83(s), 131.44(s),129.89(s),123.63(s),119.06(s),116.74(s),112.82(s),101.96(s), 55.38(s),38.22(s),31.58(s),30.98(d,J＝36.9Hz),24.75(s),22.67(s).
HR-MS Calcd for C17H26Cl2N4O6Pt(M+H)+649.4010；found:649.0915.
由上述1H NMR、13C NMR、HR-MS表征结果可以确认：本实施例所制备得到的淡黄色固体产物为化合物a褪黑素-铂(IV)配合物。
实施例二
本实施例所述的褪黑素-铂(IV)配合物b结构式如下式：
本实施例所述的褪黑素-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物b1顺铂氧化物的制备
化合物b1的顺铂氧化物的制备方法与实施例一中化合物a1顺铂氧化物的制备方法相同。
2.化合物b2的制备
将1g褪黑素(0.67mmol)加入到10mL干燥的乙腈中搅拌，再加入0. 98g戊二酸酐(8.6mmol)，52.5mg的4-二甲氨基吡啶(0.43mmol)，1.8 mL三乙胺(12.9mmol),反应过程中用氩气保护，反应温度为50℃，反应 48h得到橘黄色澄清液,通过旋转蒸发仪浓缩成油状，硅胶层析柱分离，洗脱液为二氯甲烷与甲醇(20:1)，得到白色沉淀b2(1.039g,70％)。
通过1H NMR、13C NMR对所得的白色固体产物进行表征，所得到的数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.08(t, 1H),7.69(s,1H),7.14(d,1H),6.93(dd,J＝8.6Hz,1H),3.81(s,3H), 3.39–3.34(m,2H),3.00(t,J＝6.9Hz,2H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H), 2.37(t,J＝6.3Hz,2H),1.92(m,J＝6.8Hz,2H),1.82(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ174.21,170.81,169.20,155.84,13 1.40,129.79,123.67,119.08,116.72,112.86,101.88,55.33,38.14,33.92, 32.78,24.76,22.63,19.80.
由上述1H NMR和13C NMR表征结果可以确认：本实施例所制备得到的白色固体产物为化合物b2。
3.式b化合物的制备
将105mg的化合物b2(0.3mmol)与2mL干燥的DMSO混合，加入 116mg的TBTU(0.36mmol)，活化一段时间后加入50μL的Et3N(0.36 mmol)与100.2mg的b1顺铂氧化物(0.3mmol)，常温反应24h得到橘黄色澄清液体，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇(5:1)，得到淡黄色的化合物b褪黑素-铂(IV)配合物(84mg,28.7％)。
通过1H NMR、13C NMR、HR-MS对所得的淡黄色固体产物进行表征，所得到的数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.20(dd,J＝15.9,8.7Hz,2H),7.73(s,1H), 7.14(s,1H),6.92(d,J＝7.0Hz,1H),6.39–6.03(m,6H),3.81(s,3H),3.37(s, 2H),3.02(s,2H),2.79(s,2H),2.32(s,2H),1.87(s,2H),1.83(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ155.79(s),129.76(s),123.98(s),118.91 (s),116.71(s),112.83(s),101.87(s),55.36(s),38.27(s),35.47(s),34.21(s), 24.76(s),22.70(s),21.00(s).
HR-MS Calcd for C18H28CL2N4O6Pt(M+H)+663.4280；found:663.1076.
由上述1H NMR、13C NMR、HR-MS表征结果可以确认：本实施例所制备得到的淡黄色固体产物为化合物b褪黑素-铂(IV)配合物。
实施例三
本实施例所述的褪黑素-铂(IV)配合物c结构式如下式：
本实施例所述的褪黑素-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物c1顺铂氧化物的制备
式c1的顺铂氧化物的制备方法与实施例一中式a1的顺铂氧化物的制备方法相同。
2.化合物c2的制备
化合物c2的制备方法与实施例一中式a2化合物的制备方法相同。
3.化合物c的制备
将299mg的化合物c2(0.9mmol)与2mL干燥的DMF混合，再加入 289mg的TBTU(0.9mmol),反应一段时间加入130μL的Et3N(0.9mmol), 最后加入100.2mg的c1顺铂氧化物(0.3mmol),常温反应24h得到橘黄色澄清液,在65℃下除去溶剂，加入乙醇出沉淀，通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇(10:1)，得到白色的式c褪黑素-铂(IV)配合物固体(122.9mg,62％)。
通过1H NMR、13C NMR、HR-MS对所得的乳白色固体产物进行表征，所得到的数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.18(d,J＝8.9Hz,2H),8.04(t,J＝4.8Hz, 2H),7.67(s,2H),7.12(d,J＝1.9Hz,2H),6.89(dd,J＝8.9,2.0Hz,2H),6.51(s, 6H),3.79(s,6H),3.35(d,J＝5.3Hz,4H),3.10(t,J＝5.8Hz,4H),2.76(dd,J＝ 12.6,6.2Hz,8H),1.81(s,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ179.53(s),170.39(s),169.20(s),155.81(s), 131.40(s),129.83(s),123.56(s),119.08(s),116.76(s),112.86(s),101.86(s), 55.33(s),38.17(s),30.70(s),29.74(s),24.78(s),22.67(s).
HR-MS Calcd for C34H44Cl2N6O10Pt(M+H)+963.7420；found:963.2196.
由上述1H NMR、13C NMR、HR-MS表征结果可以确认：本实施例所制备得到的白色固体产物为化合物c褪黑素-铂(IV)配合物。
实施例四
本实施例所述的褪黑素-铂(IV)配合物d结构式如下式：
本实施例所述的褪黑素-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物d1顺铂氧化物的制备
化合物d1顺铂氧化物的制备方法与实施例一中化合物a1顺铂氧化物的制备方法相同。
2.化合物d2的制备
化合物d2的制备方法与实施例二中化合物b2的制备方法相同。
3.化合物d的制备
将311mg的化合物d2(0.9mmol)与2mL干燥的DMF混合，再加入 289mg的TBTU(0.9mmol),反应一段时间加入130μL的Et3N(0.9mmol), 最后加入100.2mg的d1顺铂氧化物(0.3mmol),常温反应24h，在65℃下除去溶剂，再通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇(10:1)，得到白色的化合物d褪黑素-铂(IV)配合物(60mg,20.2％)。
通过1H NMR、13C NMR、HR-MS对所得的白色固体产物进行表征，所得到的数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.9Hz,2H),8.05(t,J＝5.4 Hz,2H),7.69(s,2H),7.14(d,J＝2.2Hz,2H),6.92(dd,J＝9.0,2.2Hz,2H),6.62 (s,6H),3.81(s,6H),3.37(dd,J＝13.1,6.7Hz,4H),3.06–3.00(m,4H),2.79(t, J＝7.1Hz,4H),2.39(t,J＝6.9Hz,4H),1.89(dd,J＝13.7,6.5Hz,4H),1.82(s, 6H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ180.18(s),171.17(s),169.25(s),155.81 (s),131.41(s),129.77(s),123.81(s),118.94(s),116.72(s),112.86(s),101.87(s), 55.34(s),38.25(s),34.68(s),34.00(s),24.81(s),22.68(s),20.74(s).
HR-MS Calcd for C36H48Cl2N6O10Pt(M+H)+991.7960；found:991.2514.
由上述1H NMR、13C NMR、HR-MS表征结果可以确认：本实施例所制备得到的白色固体产物为化合物d褪黑素-铂(IV)配合物。
体外抗肿瘤活性测定
体外抗肿瘤活性测定采用MTT法(四甲基偶氮唑盐比色法)完成，选用人体六株癌细胞HepG-2、MDA-MB-231、MCF-7、HCT-116、HeLa、A549，所有细胞株均在5％CO2浓度下，37℃饱和湿度的培养箱中培养。具体实验步骤如下：
首先收集对数生长期的细胞，通过细胞计数器来调整细胞浓度，然后将细胞接种于96孔板中，每个孔加入处于对数生长期的细胞悬液100μL(每孔细胞个数为3000)，将96孔板的细胞在37℃、5％CO2条件下培养过夜，等到细胞完全贴壁后，再进行给药，将药物稀释成所需的最大浓度，并对每个浓度设置三个复孔，通过倍半稀释的方式给药，设置空白对照，作用72h 后，将10μL(5mg/mL)的MTT分别加入到96孔板中，再在细胞培养箱中培养4个小时，终止培养，将上清液吸出去除，每孔加入100uL的DMSO, 充分震荡，使甲臢结晶溶解，用酶标仪进行吸光度检测。进行三次独立重复实验来保证实验结果的可靠性。下表给出药物的IC50值(半致死浓度)。
其中FIa代表IC50(顺铂)/IC50(c)；FIb代表IC50(顺铂)/IC50(d)；FIc代表 IC50(顺铂)/IC50(a)；FId代表IC50(顺铂)/IC50(b)。
实验结果表明：四种褪黑素铂类配合物对上述的几种肿瘤细胞均有很好的杀伤作用，单取代的a与b褪黑素铂类配合物杀伤肿瘤的能力均比顺铂强，其中对于MCF-7(ER+)肿瘤细胞的杀伤能力最强，而对于MDA-MB-231(ER-) 这可能与褪黑素的抗雌激素作用有关，双取代的c和d褪黑素铂类配合物对各个肿瘤的杀伤作用与顺铂相当，有些不如顺铂，这可能与双取代产物不如单取代产物好还原有关。四种褪黑素铂类配合物杀伤肿瘤的作用均优于联合用药,褪黑素本身几乎没有抗肿瘤活性，但是制备成铂配合物时，抗肿瘤作用大大提高，而且基于褪黑素自身的药理作用，抗焦虑催眠，这与其他四价铂药物比，更能减轻病人的精神压力，降低副作用，对于四价铂来说是一个很好的发展药物。总之本发明的褪黑素配合物孪药是一种新型高效抗肿瘤药物，具有广谱的抗癌作用，且制备方法简单，成本低廉，易于工业化生产。
以上对本发明的几个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (14)
1.一种褪黑素-铂(IV)配合物，其特征在于：由下式(1)或式(2)表示：
其中，
R1、R2分别独立为-CnH2n-，n为整数且1≤n≤6。
2.根据权利要求1所述的褪黑素-铂(IV)配合物，其特征在于：
为顺铂。
3.根据权利要求1所述的褪黑素-铂(IV)配合物，其特征在于：-CnH2n-为直链基团。
4.根据权利要求1所述的褪黑素-铂(IV)配合物，其特征在于：1≤n≤3。
5.根据权利要求3所述的褪黑素-铂(IV)配合物，其特征在于：R1、R2分别独立的选自-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
6.根据权利要求5所述的褪黑素-铂(IV)配合物，其特征在于：R1与R2为相同基团。
7.根据权利要求1所述的褪黑素-铂(IV)配合物，其特征在于：由下式(3)-式(6)中任一结构式表示：
8.一种制备如权利要求1-7任一所述的褪黑素-铂(IV)配合物的方法，其特征在于：包括：将式(7)化合物与式(8)化合物或式(7)化合物与式(8)、式(9)的化合物溶于第一溶剂中，并在缩合剂与第一缚酸剂存在的条件下发生酯化反应，得到所述褪黑素-铂(IV)配合物，
其中，
所述褪黑素-铂(IV)配合物为式(1)的化合物时，所述第一溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、DMSO和DMF中的一种或多种的混合；
所述褪黑素-铂(IV)配合物为式(2)的化合物时，所述第一溶剂为丙酮、DMSO和DMF中的一种或多种的混合；
所述缩合剂为HOBT或TBTU；
所述第一缚酸剂为三乙胺。
9.根据权利要求8所述的制备褪黑素-铂(IV)配合物的方法，其特征在于：式(8)或式(9)化合物的制备方法包括：将式(10)化合物或式(11)的化合物与式(12)的化合物溶于第二溶剂中，并在催化剂和第二缚酸剂存在的条件下发生酰胺缩合反应，得到式(8)或式(9)化合物，
其中，
所述第二溶剂为乙腈；
所述催化剂为DMAP；
所述第二缚酸剂为三乙胺。
10.根据权利要求8所述的制备褪黑素-铂(IV)配合物的方法，其特征在于：
所述褪黑素-铂(IV)配合物为式(1)的化合物时，所述第一溶剂为DMSO；
所述褪黑素-铂(IV)配合物为式(2)的化合物时，所述第一溶剂为DMF；所述缩合剂为TBTU。
11.根据权利要求8所述的制备褪黑素-铂(IV)配合物的方法，其特征在于：
所述褪黑素-铂(IV)配合物为式(1)的化合物时，所述式(7)与式(8)化合物的投料比为1:1-1:1.5；
所述褪黑素-铂(IV)配合物为式(2)的化合物时，所述式(7)与式(8)、式(9)化合物的投料比为1:2-1:3。
12.根据权利要求11所述的制备褪黑素-铂(IV)配合物的方法，其特征在于：
所述褪黑素-铂(IV)配合物为式(1)的化合物时，所述式(7)与式(8)化合物的投料比为1:1；
所述褪黑素-铂(IV)配合物为式(2)的化合物时，所述式(7)与式(8)、式(9)化合物的投料比为1:3。
13.权利要求1-7任一所述的褪黑素-铂(IV)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
14.权利要求13所述的褪黑素-铂(IV)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：制备卵巢癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、子宫颈癌或肺癌药物中的应用。
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