CN114773398B - 一种吴茱萸碱-铂(iv)配合物、制备方法及其在肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种吴茱萸碱-铂(iv)配合物、制备方法及其在肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种吴茱萸碱‑铂(IV)配合物的制备方法及其在肿瘤治疗中的应用，铂(IV)配位中心轴向一侧连接一分子吴茱萸碱，构成单取代四价铂配合物；或铂(IV)配位中心轴向一侧连接一分子吴茱萸碱，另一侧连接一分子吴茱萸碱或碳(氮)长链基团，构成双取代四价铂配合物。制得的化合物对多种肿瘤具有增效、广谱的杀伤力，合成工艺简单，成本低，大大提高了联合用药的疗效，与传统二价铂及同类四价铂药物相比，具有疗效好、副作用小等优势；吴茱萸碱的引入发挥协同抗肿瘤药效，同时降低了传统铂药的严重毒副作用；当引入碳(氮)脂肪链后增加了药物稳定性和摄取，能够达到减毒和缓释的效果。

Description

一种吴茱萸碱-铂(IV)配合物、制备方法及其在肿瘤药物中的 应用
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其是涉及一种吴茱萸碱-铂(IV)配合物、制备方法及其在肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症是不可控的细胞增殖和扩散所引发的疾病的统称，严重危害人类的生命健康，已经成为导致人类死亡的头号杀手。世界卫生组织(WHO)更是把癌症和渐冻人症、类风湿、艾滋病、白血病一起列为世界五大疑难杂症。根据WHO发布的《2021世界卫生统计报告》显示，2021年全球新发癌症约1929万例，其中死亡病例高达995万余例。目前，临床上传统的化疗、放疗和手术治疗是癌症治疗的三大主要手段。然而，相对于只对局部肿瘤治疗有效的放疗和手术治疗来说，化疗作为一种全身性的治疗手段，可以在给药后到达绝大部分组织和器官，对于潜在的和已经发生转移的中晚期癌症都有较好的治疗效果，成为目前最有效的癌症治疗手段之一。开发新型的高效低毒且具有肿瘤多重靶向的化疗药物是众多科学家研究的焦点。
自20世纪40年代发现叶酸拮抗剂类和氮芥类抗肿瘤药物以来，美国食品药品管理局(FDA)已经批准了700余种化疗药物。根据来源和作用机制的差异，这些化疗药物可以分为细胞毒类药物，激素类药物，生物反应调节剂，单克隆抗体等。其中，经典的细胞毒类药物顺铂因其强效和广谱的抗肿瘤作用成为目前应用最广泛的化疗药物之一。尽管在临床应用中取得了极大的成功，严重的毒副作用(肝肾毒性、耳毒性、神经毒性、骨髓抑制作用)、固有和获得性耐药以及水溶性低等缺陷极大地限制了铂类药物的治疗效果。因此，构建新型的铂类药物体系，以提高铂药的治疗效果和改善病人的生活质量的研究迫在眉睫。
近年来，大量研究表明四价铂Pt(IV)前药是一类可改善二价铂Pt(II)抗肿瘤药物药理性质的新型分子。相对于平面构型的Pt(II)配合物，Pt(IV)配合物的中心铂离子的d6电子构型，使其形成了稳定的八面体配位构型。一方面，由于较高的稳定性，四价铂配合物在血液中可以保持高氧化态，从而避免了与体内亲核试剂的直接反应，减少了药物的靶前失活损失，同时降低了毒副反应的发生几率；另一方面，对Pt(IV)配合物新增的两个轴向位置进行化学配体修饰可以为铂药提供附加的功能，克服单一使用顺铂治疗时产生的耐药性等问题，起到协同抑瘤、增强治疗效果的作用。
中药吴茱萸碱(Evodiamine,EVO)是从芸香科植物吴茱萸中提取出的一种吲哚喹唑啉生物碱。吴茱萸始载于《神农本草经》，味苦、性温热，具有散寒止痛、降逆止吐、助阳止泻的功效。吴茱萸碱作为吴茱萸的主要活性物质之一，其药理作用被广泛研究，对于心血管系统、内分泌系统、免疫系统等均具有较强的调节作用。最新研究表明，吴茱萸碱对多种实体瘤及血液系统肿瘤均有良好的抑制效果，其机制涉及阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、促进自噬、抑制肿瘤的侵袭与转移等。特别是，近年来有报道表明，吴茱萸碱与多种经典抗癌药物(如顺铂、5-氟尿嘧啶)等联合用药均表现出比单药更突出的抗癌效果。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种吴茱萸碱-铂(IV)配合物、制备方法及其在肿瘤药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：一种吴茱萸碱-铂(IV)配合物，四价铂配位中心轴向至少一侧连接有吴茱萸碱。
优选地，结构式如式1、式2或式3所示；
其中，为顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂、乐铂或米铂；优选为顺铂或奥沙利铂；
R1为-CnH2n-，n为整数且1≤n≤6，优选的，n＝1；
R2为-CmH2m+1或-NH-CmH2m+1且1≤m≤20，优选的m≤16，更优选的，2≤m≤16；
优选地，R1和/或R2为直链基团。
优选地，由式4-14中任一结构所示：
制备吴茱萸碱-铂(IV)配合物的方法，将式15化合物与式16化合物溶于第一溶剂中，在第一缩合剂和第一缚酸剂条件下反应，获得式1或式2化合物；
其中，为顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂、乐铂或米铂；优选为顺铂或奥沙利铂；
R1为-CnH2n-，n为整数且n≥1。
优选地，第一溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种的混合；优选地，制备式1化合物使用DMSO为第一溶剂，制备式2化合物使用DMF为第一溶剂；
第一缩合剂为1-羟基苯并三氮唑(HOBT)或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，优选为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)；
第一缚酸剂为三乙胺(TEA)；
反应温度为25℃-100℃，优选为25℃；
制备式1化合物时，式15化合物、式16化合物、第一缩合剂和第一缚酸剂的投料比为1:1-1.5:1-1.5:1-1.5，优选为1:1:1.2:1.2；
制备式2化合物时，式15化合物、式16化合物、第一缩合剂和第一缚酸剂的投料比为1:2-3:2-3:2-3，优选为1:2:2:2。
优选地，在第二溶剂中，将式1化合物与式17化合物或式18化合物反应，得到式3化合物；
其中，R2为-CmH2m+1或-NH-CmH2m+1且m≥1。
优选地，第二溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种的混合，优选为DMF；
反应温度为25℃-100℃，优选为60℃；
式1化合物与式17化合物或式18化合物的投料比为1:2-10，优选为1:5。
优选地，将式19化合物与式20化合物溶于第三溶剂中，在第二缚酸剂条件下反应得到式16化合物；
优选地，第三溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种的混合，优选为DMF；
第二缚酸剂为NaH；
式19化合物、式20化合物和第一缚酸剂的投料比为1:1-3:1-10，优选为1:2:10；
反应温度为25℃-100℃，优选为60℃。
吴茱萸碱-铂(IV)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明具有的优点和积极效果是：将吴茱萸碱与铂药结合，合成一种新的吴茱萸碱-铂(IV)配合物，吴茱萸碱具有潜在的抗肿瘤效果，作用机制涉及多通路作用(RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-Akt、JAK-STAT、线粒体介导的凋亡、内质网应激等)协同杀伤肿瘤细胞，极大的提高了铂药的抗肿瘤药效，抗增殖IC50值优于母体二价铂数十倍，对多种癌细胞系表现出广谱的杀伤效果，尤其是对乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、肠胃癌细胞的抗增殖效果显著；
碳(氮)脂肪链的引入增加了药物的稳定性，同时增强了Pt(IV)分子的脂溶性及跨膜能力，促进铂药的吸收，吴茱萸碱和碳(氮)脂肪链双取代的吴茱萸碱-铂(IV)配合物，其药物稳定性和药物细胞摄取均明显提升，在提高抗肿瘤活性的同时，还具有药物减毒、缓释的功效；
吴茱萸碱作为传统中药成分，对心血管系统及免疫系统均有一定的保护作用，降低了传统铂药的严重毒副作用；另外，前药合成工艺简单，成本低，大大提高了联合用药的疗效，与传统二价铂及同类四价铂药物相比，具有疗效好、副作用小等优势，为四价铂的修饰提供了新的思路。
附图说明
图1 100μM化合物g作用乳腺癌MCF-7细胞4h的胞内释放情况；
图2 PBS、CDDP和化合物g给药组小鼠体重变化曲线；
图3 PBS、CDDP和化合物g给药组小鼠肿瘤体积变化曲线；
图4 PBS、CDDP和化合物g给药组最终小鼠肿瘤重量；
图5 PBS、CDDP和化合物g给药组小鼠生存曲线；
图6 CDDP、化合物g给药组小鼠ICP-MS检测肿瘤、肾脏中Pt含量统计；
图7 PBS、CDDP和化合物g给药组小鼠最终肿瘤形态；
图8 PBS、CDDP和化合物g给药组小鼠肿瘤、肾脏、肝脏染色切片。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例做出说明。
本发明涉及一种吴茱萸碱-铂(IV)配合物，四价铂配位中心轴向至少一侧连接有吴茱萸碱；具体可为铂(IV)配位中心轴向一侧连接一分子吴茱萸碱，构成单取代四价铂配合物，结构如式1所示；或铂(IV)配位中心轴向两侧分别连接一分子吴茱萸碱，结构如式2所示；或者，铂(IV)配位中心轴向一侧连接一分子吴茱萸碱，另一侧连接碳(氮)长链基团，构成双取代四价铂配合物，结构如式3所示；
其中，为顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂、乐铂或米铂；优选为顺铂或奥沙利铂；
R1、R2为相同或不同的各类原子、烷基、烯烃、炔烃、芳基和杂环或以上几种基团的任意组合；R1为-CnH2n-，n为整数且1≤n≤6，优选的，n＝1；R2为-CmH2m+1或-NH-CmH2m+1且1≤m≤20，优选的m≤16，更优选的，2≤m≤16；其中，R1和/或R2优选为直链基团。
本发明某些实施例中，四价铂配位中心轴向一侧连接有吴茱萸碱，另一侧连接有碳(氮)脂肪链，形成如式3的化合物；碳(氮)脂肪链的引入增加了药物的稳定性，具有药物减毒、缓释的功效。
吴茱萸碱-铂(IV)配合物具体可为由式4-14中任一结构所示：
制备上述茱萸碱-铂(IV)配合物时，将吴茱萸碱通过加成反应在仲胺位置引入羧基，将修饰后的吴茱萸碱通过简单的酯缩合反应引入四价铂，得到一分子或两分子吴茱萸碱取代的铂(IV)配合物；当需要制备同时含有吴茱萸碱和碳(氮)脂肪链的铂(IV)配合物时，在一分子吴茱萸碱单取代的铂(IV)配合物的对侧通过加成反应或酯缩合反应，引入碳(氮)脂肪链，得到吴茱萸碱和碳(氮)脂肪链双取代的铂(IV)配合物；具体制备方法如下：
步骤一：将式19化合物与式20化合物溶于第三溶剂中，在第二缚酸剂条件下加成反应得到式16化合物；
其中，R1为-CnH2n-，n为整数且n≥1；第三溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种的混合，优选为DMF；第二缚酸剂为NaH；式19化合物、式20化合物和第一缚酸剂的投料比为1:1-3:1-10，优选为1:2:10；反应温度为25℃-100℃，优选为60℃；反应在避光、无水、惰性气体保护的条件下进行。
步骤二：将式15化合物与式16化合物溶于第一溶剂中，在第一缩合剂与第一缚酸剂存在的条件下发生酯化反应，获得式1或式2化合物；
其中，式15中，为顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂、乐铂或米铂；优选为顺铂或奥沙利铂；第一溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种的混合；优选地，制备式1化合物使用DMSO为第一溶剂，制备式2化合物使用DMF为第一溶剂；第一缩合剂为1-羟基苯并三氮唑(HOBT)或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，优选为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)；第一缚酸剂为三乙胺(TEA)；反应温度为25℃-100℃，优选为25℃；反应在避光、无水、惰性气体保护的条件下进行；
制备式1化合物时，式15化合物、式16化合物、第一缩合剂和第一缚酸剂的投料比为1:1-1.5:1-1.5:1-1.5，优选为1:1:1.2:1.2；制备式2化合物时，式15化合物、式16化合物、第一缩合剂和第一缚酸剂的投料比为1:2-3:2-3:2-3，优选为1:2:2:2。
步骤三：在第二溶剂中，将式1化合物与式17化合物或式18化合物加成反应或酯化反应，得到式3化合物；
其中，R2为-CmH2m+1或-NH-CmH2m+1且m≥1；第二溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种的混合，优选为DMF；式1化合物与式17化合物或式18化合物的投料比为1:2-10，优选为1:5；反应温度为25℃-100℃，优选为60℃；反应在避光、无水、惰性气体保护的条件下进行。
将吴茱萸碱与铂药结合，合成一种新的吴茱萸碱-铂(IV)配合物，吴茱萸碱具有潜在的抗肿瘤效果，对多种癌细胞系表现出广谱的杀伤效果，吴茱萸碱-铂(IV)配合物能够用于制备抗肿瘤药物，其是对乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、肠胃癌细胞的抗增殖效果显著。其作用机制涉及多通路作用，RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-Akt、JAK-STAT、线粒体介导的凋亡、内质网应激等，多通路协同杀伤肿瘤细胞，极大的提高了铂药的抗肿瘤药效，抗增殖IC50值优于母体二价铂数十倍。
尤其碳(氮)脂肪链的引入增加了药物的稳定性，同时增强了Pt(IV)分子的脂溶性及跨膜能力，促进铂药的吸收，吴茱萸碱和碳(氮)脂肪链双取代的式3所示吴茱萸碱-铂(IV)配合物，药物稳定性和药物细胞摄取均明显提升，在提高抗肿瘤活性的同时，还具有药物减毒、缓释的功效。吴茱萸碱作为传统中药成分，对心血管系统及免疫系统均有一定的保护作用，降低了传统铂药的严重毒副作用。
下面结合实施例对本发明方案做出说明，其中，未具体说明操作步骤的实验方法，均按照相应商品说明书进行，实施例中所用到的仪器、试剂、耗材如无特殊说明，均可从商业公司购买得到。
实施例1：
本实施例的吴茱萸碱-铂(IV)配合物a结构式如下式：
本实施例吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物a1顺铂氧化物的制备
将顺铂(Cisplatin)在双氧水的条件下氧化6h，结束后在0-4℃下冷藏过夜，再用水，冰乙醇，乙醚重结晶，得到淡黄色沉淀Oxoplatin(c,c,t-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2])，a1。
2.化合物a2的制备
步骤2，将吴茱萸碱(EVO)与氯乙酸溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，反应过程中用氩气保护，反应温度为60℃反应10h，反应液通过浓缩成油状通过硅胶层析柱分离，洗脱液为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀a2。
通过1H NMR、13C NMR对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.04(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.65–7.52(m,2H),7.47(d,1H),7.20(d,2H),7.11(t,2H),6.06(s,1H),5.03(d,2H),3.22–2.70(m,4H),2.35(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.71,163.99,138.08,133.47,128.54,125.75,122.77,124.34,119.86,119.05,112.80,110.60,45.48,20.16.
3.化合物a的制备
将化合物a2与干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，加入O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，活化一段时间后加入三乙胺(TEA)，活化一段时间后加入化合物a1(Oxoplatin)，60℃反应24h，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀为化合物a。
通过1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.65–7.50(m,2H),7.51–7.37(m,2H),7.21–7.05(m,3H),6.29–5.63(m,7H),4.93(d,2H),3.21–2.71(m,4H),2.39(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.19,164.06,138.18,133.30,128.41,125.73,123.80,122.42,119.58,118.81,112.34,111.20,46.60,20.30.HRMS(ESI)m/z calcd forC21H25Cl2N5O4PtNa+(M+Na)+699.08235,found 699.08228.
实施例2
本实施例的吴茱萸碱-铂(IV)配合物b结构式如下式：
本实施例吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物b1顺铂氧化物的制备
化合物b1的顺铂氧化物的制备方法与实施例一中式a1的顺铂氧化物的制备方法相同。
2.化合物b2的制备
化合物b2的制备方法与实施例一中式a2化合物的制备方法相同。
3.化合物b的制备方法
将化合物b2与干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，加入O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，活化一段时间后加入三乙胺(TEA)，活化一段时间后加入步化合物b1(Oxoplatin)，60℃反应24h，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀为化合物b。
通过1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.59–7.44(m,8H),7.24–7.07(m,6H),6.58(s,6H),6.09(s,2H),5.04(m,4H),3.10–2.76(m,8H),2.39(d,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ176.29,164.02,138.13,133.32,128.40,125.75,124.07,122.59,119.76,118.90,112.63,111.17,45.53,20.26.HRMS(ESI)m/z calcd forC42H42Cl2N8O6PtNa+(M+Na)+1042.21443,found 1042.21521.
实施例3
本实施例的吴茱萸碱-铂(IV)配合物c结构式如下式：
本实施例吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物c1奥沙利铂氧化物的制备
将奥沙利铂(Oxaliplatin)在双氧水的条件下氧化6h，结束后在0-4℃下冷藏过夜，再用水，冰乙醇，乙醚重结晶，得到白色沉淀Pt(DACH)(OH)2，c1。
2.化合物c2的制备
化合物c2的制备方法与实施例一中式a2化合物的制备方法相同。
3.化合物c的制备
将化合物c2与干燥的二甲基亚砜(DMSO)混合，加入O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，活化一段时间后加入三乙胺(TEA)，活化一段时间后加入化合物c1(Oxoplatin)，常温反应5h，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀为化合物c。
通过1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07(s,1H),7.89(m,3H),7.61–7.49(m,2H),7.40–7.01(m,6H),6.03(d,1H),5.12–4.89(m,2H),3.15–2.61(m,4H),2.38(s,3H),2.06–1.87(m,2H),1.52–0.80(m,8H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ176.19,163.87,163.82,137.41,133.01,127.98,125.27,123.58,122.18,119.29,118.56,112.00,110.06,61.46,60.04,46.53,30.72,30.67,23.60,23.53,19.70.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H33N5O8PtNa+(M+Na)+797.18691,found 797.18707.
实施例4
本实施例的吴茱萸碱-铂(IV)配合物d结构式如下式：
本实施例吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物d1奥沙利铂氧化物的制备
化合物d1的顺铂氧化物的制备方法与实施例三中式c1的奥沙利铂氧化物的制备方法相同。
2.化合物d2的制备
化合物d2的制备方法与实施例一中式a2化合物的制备方法相同。
3.化合物d的制备方法
将化合物d2与干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，加入O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，活化一段时间后加入三乙胺(TEA)，活化一段时间后加入步化合物d1(Oxoplatin)，60℃反应24h，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀为化合物d。
通过1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,2H),7.91(d,J＝7.6Hz,2H),7.78–7.49(m,6H),7.43–7.18(m,8H),7.10(t,2H),6.03(d,2H),5.17–5.01(m,4H),3.18–2.67(m,8H),2.33(s,6H),1.89(m,2H),1.49–1.27(m,4H),0.95–0.82(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ175.32,163.65,163.54,137.39,133.05,130.74,127.92,125.24,123.72,122.32,119.41,118.60,112.24,61.00,60.62,45.26,30.66,28.97,23.47,23.39,19.69.HRMS(ESI)m/zcalcd for C50H50N8O10PtNa+(M+Na)+1140.31898,found 1140.31921.
实施例5
本实施例的吴茱萸碱-铂(IV)配合物e结构式如下式：
本实施例吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物e1的制备
化合物e1的制备方法与实施例一中式a的制备方法相同。
2.化合物e的制备方法
将e1与干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，加入异氰酸己酯，60℃反应24h，用旋转蒸发仪除去DMF，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀为化合物e。
通过1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.60–7.42(m,4H),7.24–7.07(m,3H),6.78–6.47(m,7H),6.10(s,1H),5.11–4.93(m,2H),3.20–2.94(m,2H),2.91–2.70(m,4H),2.36(s,3H),1.33(s,2H),1.22(s,6H),0.85(t,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ175.71,163.78,163.52,137.68,132.81,127.90,125.22,123.56,122.03,119.21,118.35,112.04,110.80,40.98,35.76,31.09,29.76,26.08,22.08,19.78,13.94.HRMS(ESI)m/zcalcd for C28H38Cl2N6O5PtNa+(M+Na)+826.18207,found 826.18219.
实施例6
本实施例的吴茱萸碱-铂(IV)配合物f结构式如下式：
本实施例吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物f1的制备
化合物f1的制备方法与实施例一中式a的制备方法相同。
2.化合物f的制备方法
将f1与干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，加入异氰酸辛酯，60℃反应24h，用旋转蒸发仪除去DMF，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀为化合物f。
通过1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96–7.89(m,1H),7.51(m,4H),7.24–7.06(m,3H),6.64(d,7H),6.10(s,1H),5.11–4.93(m,2H),3.16–2.71(m,6H),2.36(s,3H),1.35–1.20(m,12H),0.87–0.83(t,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.78,163.51,137.68,132.81,127.90,125.22,123.52,122.04,119.21,118.36,112.04,110.80,45.01,40.97,31.24,29.81,28.83,28.71,26.43,22.08,19.77,13.95.HRMS(ESI)m/z calcd forC30H42Cl2N6O5PtNa+(M+Na)+854.21337,found 854.21326.
实施例7
本实施例的吴茱萸碱-铂(IV)配合物g结构式如下式：
本实施例吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物g1的制备
化合物g1的制备方法与实施例一中式a的制备方法相同。
2.化合物g的制备方法
将g1与干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，加入十二烷酸酐，60℃反应24h，用旋转蒸发仪除去DMF，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀为化合物g。
通过1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02–7.95(m,1H),7.67–7.49(m,4H),7.26(m,2H),7.15(t,1H),6.62(d,6H),6.16(s,1H),5.19–5.00(m,2H),3.21–2.73(m,4H),2.42(s,3H),2.27(t,2H),1.49(q,J＝6.8Hz,2H),1.30(s,16H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ180.76,175.81,163.51,137.66,132.81,127.90,125.22,122.05,119.23,118.38,112.07,110.74,45.06,35.52,31.28,29.03,29.02,28.96,28.89,28.70,28.59,25.42,22.08,19.77.HRMS(ESI)m/z calcd for C33H47Cl2N5O5PtNa+(M+Na)+881.24942,found 881.24945.
实施例8
本实施例的吴茱萸碱-铂(IV)配合物h结构式如下式：
本实施例吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物h1的制备
化合物h1的制备方法与实施例一中式a的制备方法相同。
2.化合物h的制备方法
将g1与干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，加入十六烷酸酐，60℃反应24h，用旋转蒸发仪除去DMF，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀为化合物h。
通过1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.60–7.44(m,4H),7.20(m,2H),7.09(t,1H),6.54(s,6H),6.10(s,1H),5.13–4.93(m,2H),3.14–2.71(m,4H),2.36(s,3H),2.21(t,2H),1.47–1.41(m,2H),1.23(s,24H),0.85(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ180.76,175.81,163.51,137.66,132.81,127.90,125.22,123.75,122.04,119.22,118.38,112.07,110.73,45.08,35.52,31.27,29.31,29.04,28.99,28.97,28.90,28.72,28.69,28.60,28.52,25.43,24.47,22.08,19.77,13.94.HRMS(ESI)m/z calcd forC37H55Cl2N5O5PtNa+(M+Na)+937.31202,found 937.31219.
实施例9
本实施例的吴茱萸碱-铂(IV)配合物i结构式如下式：
本实施例吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物i1的制备
化合物i1的制备方法与实施例三中式c的制备方法相同。
2.化合物i的制备方法
将i1与干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，加入异氰酸己酯，60℃反应24h，用旋转蒸发仪除去DMF，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀为化合物i。
通过1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.24–7.83(m,2H),7.77–7.50(m,3H),7.48–7.17(m,5H),7.15–7.04(m,1H),6.88–6.75(m,1H),6.03(d,1H),5.08(q,2H),3.17–2.74(m,6H),2.34(s,3H),2.03–1.88(m,2H),1.49–0.78(m,19H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ164.31,163.57,137.35,133.02,127.94,125.20,122.28,119.37,118.59,112.14,110.14,60.97,60.28,45.37,30.99,30.73,29.52,25.88,23.45,23.30,22.06,19.71,13.91.HRMS(ESI)m/z calcd for C36H46N6O9PtNa+(M+Na)+924.28662,found 924.28680.
实施例10
本实施例的吴茱萸碱-铂(IV)配合物j结构式如下式：
本实施例吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物j1的制备
化合物j1的制备方法与实施例三中式c的制备方法相同。
2.化合物j的制备方法
将j1与干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，加入十二烷酸酐，60℃反应24h，用旋转蒸发仪除去DMF，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀为化合物j。
通过1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57–7.85(m,4H),7.63–7.27(m,5H),7.25–7.17(m,2H),7.11(t,1H),6.03(s,1H),5.19–5.02(m,2H),3.23–2.64(m,4H),2.34(s,3H),2.23(m,2H),2.08–1.86(m,2H),1.50–0.89(m,26H),0.85(t,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ181.08,174.56,163.51,163.40,137.40,132.96,127.94,125.22,123.68,122.30,119.38,118.57,112.15,110.38,61.35,60.61,45.37,35.72,35.64,31.27,30.74,30.65,29.01,28.90,28.79,28.69,28.44,25.33,23.49,23.41,22.08,19.71,13.94.HRMS(ESI)m/zcalcd for C41H55N5O9PtNa+(M+Na)+979.35397,found 979.35406.
实施例11
本实施例的吴茱萸碱-铂(IV)配合物k结构式如下式：
本实施例吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法合成路线如下：
1.化合物k1的制备
化合物k1的制备方法与实施例三中式c的制备方法相同。
2.化合物k的制备方法
将k1与干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，加入十六烷酸酐，60℃反应24h，用旋转蒸发仪除去DMF，加乙醇，乙醚出沉淀，干燥后通过硅胶层析柱进一步纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，得到白色沉淀为化合物k。
通过1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)对所得化合物进行表征，得到如下数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46–7.89(m,4H),7.56(m,2H),7.49–7.15(m,5H),7.11(t,1H),6.04(s,1H),5.17–4.95(m,2H),3.17–2.70(m,4H),2.34(s,3H),2.27–2.20(m,2H),2.10–1.90(m,2H),1.22(d,34H),0.84(d,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ181.17,163.42,163.32,162.27,137.37,133.02,127.95,125.22,123.65,122.27,119.40,118.61,112.18,110.11,61.29,60.66,45.56,35.62,31.27,30.84,30.74,29.04,29.01,28.99,28.91,28.79,28.69,28.44,25.33,23.49,23.36,22.08,19.70,13.93.HRMS(ESI)m/zcalcd for C45H63N5O9PtNa+(M+Na)+1035.41657,found 1035.41687.
实施例12：体外抗肿瘤活性测定
为了更好的理解本发明的实质，对实施例1-11所合成的11个吴茱萸碱-铂(IV)配合物，化合物a-k，以及其母体对照进行了体外抗肿瘤活性测定。
本实验通过MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)法对化合物a-k，共计11种合成的化合物以及配体吴茱萸碱、顺铂、奥沙利铂，吴茱萸碱与顺铂的联合(1:1)用药，吴茱萸碱与奥沙利铂的联合(1:1)用药的抗肿瘤活性进行研究，本实验采用4种癌细胞MCF-7(人乳腺癌细胞)、HCT-116(人结肠癌细胞)、HeLa(人宫颈癌细胞细胞)和A549(非小细胞肺癌细胞)和一种正常人细胞LO2(人正常肝细胞)进行细胞毒实验研究，所有细胞株均在5％ CO2浓度下，37℃饱和湿度的培养箱中培养。具体实验步骤如下：
收集对数生长期细胞，计数后，调整细胞浓度为3×104cells/mL接种至96孔板，每孔100μL，设置空白组(Blank，纯培养基)和对照组(Control，不加药组)。待细胞培养板于37℃饱和湿度的培养箱中培养过夜贴壁后，用培养基将化合物稀释至首列给药孔所需浓度，之后采用倍半稀释法给药共18个浓度梯度，轻轻吹打混匀。孵育72h后，分别向各孔加入10μL(5mg/mL)MTT溶液。孵箱内再培养4h，除去上清，加入100μL/well DMSO，充分震荡后用酶标仪λ＝570nm测定OD值。进行三次独立重复实验来保证实验结果的可靠性。
表1化合物作用细胞72小时后的IC50值(μM)
a IC50(CDDP)/IC50(化合物g).b IC50(LO2)/IC50(MCF-7).
如表1所示，本实验结果显示，吴茱萸碱-铂(IV)配合物体系中的11种化合物均对所测试的肿瘤细胞有一定的抗肿瘤活性。在一分子或两分子吴茱萸碱取代的吴茱萸碱-铂(IV)配合物中，以顺铂为母核的一分子吴茱萸碱取代的化合物a表现出较顺铂或吴茱萸碱与顺铂的单药联合均更优的肿瘤细胞抗增殖效应。特别是化合物a在MCF-7细胞系中的IC50为0.15±0.01与顺铂组相比提高了39.5倍。同时，化合物a对于肿瘤细胞MCF-7和正常细胞系LO2的选择指数达到5.53，而顺铂的选择指数仅为0.05，证明候选化合物a在提高抗肿瘤药效的同时，降低了经典二价铂类的严重毒副作用。
在继续引入不同长度的碳(氮)脂肪链的吴茱萸碱-铂(IV)配合物中，随着化合物的碳链长度的增加并没有呈现抗增殖活性逐渐增加的趋势，但是均表现出优于顺铂或吴茱萸碱与顺铂的单药联合的肿瘤细胞抗增殖效应。特别是化合物g，在MCF-7细胞系中的IC50为0.05±0.01与顺铂组相比提高了118.6倍。同时，化合物g对于肿瘤细胞MCF-7和正常细胞系LO2的选择指数高达18.60，明显优于顺铂。碳(氮)脂肪链的引入不仅通过调节脂溶性，促进药物摄取而更进一步的提升了吴茱萸碱-铂(IV)配合物的抗肿瘤活性，同时脂肪链也使药物的稳定性，明显降低了铂药的毒性。
实施例12：胞内还原实验
众所周知，四价铂只有在体内还原成母体二价铂才能发挥细胞毒作用。因此，探索前药的胞内释放能力对于研究四价铂的作用机制至关重要。为了探究吴茱萸碱-铂(IV)是否能在细胞内被还原型物质(谷胱甘肽、抗坏血酸等)还原，释放出二价铂同时起到药物缓释效果，我们进行了胞内还原实验。我们选用抗肿瘤活性最佳的化合物g为例，对其在MCF-7细胞内的还原行为进行检测，具体实验步骤如下：
将1×106个MCF-7细胞接种于6孔板中，细胞贴壁后，100μM化合物g作用于细胞，继续培养4h，弃去培养基，用PBS洗三次细胞，离心除去PBS，将细胞用一定的甲醇和二氯甲烷重悬，转入研磨器中研磨十分钟至细胞完全裂解，研磨完毕后静置一段时间，离心收集上清液，室温下挥干溶剂，然后用200μL的色谱甲醇重悬固体，用液相进行检测，液相分析条件：紫外(UV)检测波长260nm，流动相甲醇和水(含0.1％的甲酸)，Venusil XBP C18柱(50×4.6mm,5μm)，日本岛精(LC-20A)高效液相分析仪，梯度洗脱，甲醇5％-95％(0-10min)，95％甲醇25min，流速1mL/min。
HPLC检测结果如图1所示，图中，从下向上条带依次代表无药物处理的细胞空白对照组，化合物g的胞内提取样品，EVO配体中间体标准品EVO-COOH，化合物g标准品。从化合物g的胞内提取样品所示条带上可以观察到两个主峰，一个峰的出峰时间在15.6min，与EVO配体中间体标准品EVO-COOH的出峰时间相同，另一个峰的出峰时间在17.4min与吴茱萸碱-铂(IV)化合物g出峰时间相同，证明化合物g在体内能被释放。
另外选用了化合物a，采用同样步骤对其在MCF-7细胞内的还原行为进行检测，然而，单取代的吴茱萸碱-铂(IV)化合物a在相同条件下的HPLC中并未检测到原药物或还原释放产物。因此，通过对化合物g与化合物a的比较，脂肪链的引入增加了药物的稳定性，并且能够在细胞内达到缓释效果。
相应的，化合物e-k均能在相同条件下的HPLC中检测到原药物或还原释放产物，同样具有缓释效果。
实施例8：药物体内抗肿瘤的活性研究
为了探究本发明所述吴茱萸碱-铂(IV)的抗肿瘤效果，我们进行了药物体内抗肿瘤的活性研究，具体步骤如下：
首先用4-5周龄Balb/c裸鼠建立MCF-7肿瘤模型，待肿瘤体积达到50-100cm3后，将小鼠随机分为3组，分别为PBS，CDDP，化合物g组。按2.5mg/kg Pt浓度配置药物，每3天给一次药，每两天测量小鼠体重及肿瘤体积，共给药6次。最后一次给药后三天，处死小鼠，提取器官(心、肝、脾、肺、肾)及肿瘤。器官及肿瘤用于H&E染色组织学分析及ICP-MS铂含量测定。
实验结果如图2-8所示。首先，CDDP和化合物g的最终抑瘤率分别为53.48％、57.67％，从肿瘤生长曲线图3、最终肿瘤重量图4及最终肿瘤图7都可以直观看出，化合物g对肿瘤的抑制效果优于顺铂对照组，证明g具有良好的抗肿瘤活性。同时，从小鼠体重变化图2和存活率曲线图5也可以看出化合物g给药组的小鼠体重基本维持稳定，与空白组小鼠体重无明显差异，小鼠最终存活率为100％；而顺铂组小鼠体重呈明显下降趋势，最终存活率为0％(其中死亡的小鼠包括死亡鼠和体重下降到自身体积的20％的小鼠)。化合物g组小鼠较顺铂组毒性明显下降，减毒效果显著。更进一步的，ICP-MS结果图6和H&E染色结果图8中也可以观察到，化合物g铂在肾脏中的蓄积远低于顺铂，对肾脏的损伤也明显降低，证明化合物g明显降低了顺铂所引起的肾损伤，起到了减毒的效果。
本发明所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物具有结构相关性，实施例6中11个化合物的体外抗肿瘤测试显示出对4种肿瘤细胞系均有明显的抗增殖效果，其作用效果较传统抗肿瘤药物顺铂均有数十倍到数百倍不等的提升。本发明的吴茱萸碱-铂(IV)配合物是一种新型高效抗肿瘤药物，具有广谱的抗癌作用，疗效好、副作用小，且制备方法简单，成本低廉，易于工业化生产。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (14)

1.一种吴茱萸碱-铂(IV)配合物，其特征在于：四价铂配位中心轴向至少一侧连接有吴茱萸碱；结构式如式1、式2或式3所示；
其中，为顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂、乐铂或米铂；
R1为-CnH2n-，n为整数且1≤n≤6；
R2为-CmH2m+1或-NH-CmH2m+1且1≤m≤20。
2.根据权利要求1所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物，其特征在于：为顺铂或奥沙利铂；
R1为-CnH2n-，n为1；
R2为-CmH2m+1或-NH-CmH2m+1且2≤m≤16。
3.根据权利要求1或2所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物，其特征在于：R1和/或R2为直链基团。
4.根据权利要求1所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物，其特征在于：由式4-14中任一结构所示：
5.制备权利要求1-4中任一所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物的方法，其特征在于：将式15化合物与式16化合物溶于第一溶剂中，在第一缩合剂和第一缚酸剂条件下反应，获得式1或式2化合物；
其中，为顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂、乐铂或米铂；R1为-CnH2n-，n为整数且1≤n≤6。
6.根据权利要求5所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法，其特征在于：第一溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种的混合；
第一缩合剂为1-羟基苯并三氮唑(HOBT)或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)；
第一缚酸剂为三乙胺(TEA)；
反应温度为25℃-100℃；
制备式1化合物时，式15化合物、式16化合物、第一缩合剂和第一缚酸剂的投料比为1:1-1.5:1-1.5:1-1.5；
制备式2化合物时，式15化合物、式16化合物、第一缩合剂和第一缚酸剂的投料比为1:2-3:2-3:2-3。
7.根据权利要求6所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法，其特征在于：制备式1化合物使用DMSO为第一溶剂，制备式2化合物使用DMF为第一溶剂；
第一缩合剂为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)；
反应温度为25℃；
制备式1化合物时，式15化合物、式16化合物、第一缩合剂和第一缚酸剂的投料比为1:1:1.2:1.2；
制备式2化合物时，式15化合物、式16化合物、第一缩合剂和第一缚酸剂的投料比为1:2:2:2。
8.根据权利要求5所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法，其特征在于：在第二溶剂中，将式1化合物与式17化合物或式18化合物反应，得到式3化合物；
其中，R2为-CmH2m+1或-NH-CmH2m+1且1≤m≤20。
9.根据权利要求8所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法，其特征在于：第二溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种的混合；反应温度为25℃-100℃；式1化合物与式17化合物或式18化合物的投料比为1:2-10。
10.根据权利要求9所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法，其特征在于：第二溶剂为DMF；反应温度为60℃；式1化合物与式17化合物或式18化合物的投料比为1:5。
11.根据权利要求5所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法，其特征在于：将式19化合物与式20化合物溶于第三溶剂中，在第二缚酸剂条件下反应得到式16化合物；
12.根据权利要求11所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法，其特征在于：第三溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种的混合；第二缚酸剂为NaH；式19化合物、式20化合物和第二缚酸剂的投料比为1:1-3:1-10；反应温度为25℃-100℃。
13.根据权利要求12所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物的制备方法，其特征在于：第三溶剂为DMF；式19化合物、式20化合物和第二缚酸剂的投料比为1:2:10；反应温度为60℃。
14.权利要求1-4中任一所述的吴茱萸碱-铂(IV)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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