CN112876495A - 小白菊内酯衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一类小白菊内酯衍生物(式I、II)及其药学上可接受的盐，其制备方法，其药物组合物及用途，特别在制备抗肿瘤和免疫治疗方面药物的用途。

Description

小白菊内酯衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新的小白菊内酯衍生物，含有它们的药物组合物，及其在制备抗肿瘤和抗炎免疫药物中的用途。
背景技术
近三十年来，虽然肿瘤的各种诊断和治疗水平有了明显进步，但在世界范围内，肿瘤的发病率和死亡率仍在不断升高。据世界卫生组织(WHO)预测，到2020年，全球肿瘤的发病人数将增至2000万，死亡人数将达到1200万。2018年，全球新发癌症病例1900余万人，死于癌症病例占全世界死亡总数的15％，其中中国死亡病例约280万。现在中国每天有7500人死于癌症，中国因癌症死亡人数，世界第一。在中国，癌症的患病率是10万分之280，呈现逐年快速增长的趋势。恶性肿瘤的主要生物学特征是侵袭和转移，是肿瘤病人的主要临床致死原因，占肿瘤死亡人数的83％。因此，肿瘤的预防和治疗成为当今疾病治疗领域的重大难题之一。
近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：①以占恶性肿瘤90％以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；④大规模快速筛选；⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等。
抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对肿瘤机制的多靶点作用的新型抗肿瘤药物发展,目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂等；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗肿瘤转移药；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗；⑧增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；⑩肿瘤的免疫治疗：目前比较热门的单克隆抗体药物PD-1和PD-L1等治疗[5]。
近年来，从天然产物中寻找抗癌活性化合物已经成为抗癌药物的开发热点，前20年间，全世界推出的药物小分子新化学实体中，有61％可追溯到天然产物。天然产物在某些治疗领域出现率非常高：78％的抗菌化合物和74％的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来，实践证明，天然产物在抗癌药物发现中的独特作用重新引起高度重视。传统治疗肿瘤的化疗药物均存在耐药问题，尤其是肿瘤干细胞更不敏感。抗癌中药博大精深，高效低毒，从中有可能筛选出高效杀肿瘤干细胞，从而治疗恶性肿瘤的药物。
倍半萜内酯类化合物小白菊内酯(Parthenolide，PTL)是从小白菊或玉兰科植物中提取的化合物，最初被用来治疗皮肤感染、风湿病以及偏头痛。近期研究表明，小白菊内酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、成神经管细胞癌等癌细胞的生长，在动物模型上小白菊内酯还能治疗紫外线引起的皮肤癌。对其作用机理研究发现，小白菊内酯能抑制转录因子NF-kB的激活，其活性可能主要来源于p65/NF-kB亚基的Cys38上的巯基与小白菊内酯发生了Michael加成反应，由于NF-kB是调控肿瘤侵袭、转移、药物抗性的重要基因，抑制NF-kB的激活有可能提高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。最近，纽约罗切斯特大学医学院的Joedan,C.T.博士及其同事发现小白菊内酯能够在基本不损伤正常干细胞的情况下，针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细胞，从而有可能根本上遏制白血病复发，小白菊内酯这一独特的作用机制，已引起人们的广泛关注。
但小白菊内酯的水溶性差，被摄取后药物体内血浆浓度太低，影响其体内药理作用。对其结构中α-亚甲基-γ-丁内酯和二甲胺进行Micheal加成，得到的二甲胺衍生物LC-1(见如下结构)，尽管成盐后增加了分子的水溶性同时也改善的抗肿瘤活性，但尚需大规模临床研究。
Figure BDA0002295890870000031
Yang等报道了小白菊内酯氧化产物(melampomagnolide B，MMB)的11个酯衍生物(Eur J Med Chem，2017，127,296-304)，与PTL和MMB体外抗肿瘤相比，部分化合物对肿瘤细胞株HL60和KG1a显示更好的细胞生长抑制作用，但无体内抗肿瘤活性结果数据。
Bommagani等报道了一系列MMB和吲哚甲酸、苯并呋喃甲酸和苯并噻吩甲酸的酯衍生物(Eur J Med Chem，2017，136,393-405)，并筛选了NCI60中肿瘤细胞株，和PTL细胞毒相比，两个酯衍生物具有更好的细胞毒效果(对白血病细胞株GI50为0.05-0.40μM)，但也无体内抗肿瘤活性结果数据。
由于小白菊内酯衍生物具有较好的体内安全性，随着对其作用机制和靶点研究的深入，以小白菊内酯作为抗肿瘤或免疫调节药物先导物，设计合成高效低毒的小白菊内酯衍生物，并进行生物活性筛选。
发明内容
本发明解决的技术问题是以小白菊内酯氧化产物(melampomagnolide B，MMB)为原料和相应的有机酸进行酯化得到一系列MMB酯衍生物，及其药学上可接受的盐，其制备方法、药物组合物以及其在制备抗肿瘤及抗炎免疫药物中的用途。
Figure BDA0002295890870000041
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了下列通式所示的小白菊内酯衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002295890870000051
其中：
R1为硝基呋喃甲酰基，蒽醌甲酰基，喹啉甲酰基，色酮甲酰基，Ar-S-C1-4酰基，Ar-O-C1-4酰基，Y-N-C1-4酰基，Ar-CO-C1-4酰基，5-双(氯乙氨基)苯并咪唑-2-C1-4酰基，4-双(氯乙氨基)苯-1-C1-4酰基；
Ar为苯基或取代苯基；Y为尿嘧啶基，1,8-萘二酰亚胺基，邻苯二甲酰亚胺基，四氢异喹啉基；
苯环取代基选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4酰基，C1-4酰胺基；
R2、R3合并为双键，或者
R2为氢，R3为CH2NR4R5，其中R4和R5各自独立的选自C1-4烃基。
C1-4酰基指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基。
C1-4烷基指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
C1-4烷氧基指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
C1-4酰胺基指甲酰胺基、乙酰胺基、氯乙酰胺基，丙酰胺基、丙烯酰胺基，丁酰胺基、异丁酰胺基。
优选地，小白菊内酯衍生物为下列结构：
Figure BDA0002295890870000061
优选地，R2为氢，R3为-CH2NR4R5，其中R4和R5分别为C1-4烃基。其中当R1为H、R2＝R3为双键时为MMB。
所述的药学上可接受的盐包括化合物与有机酸或无机酸形成的无机酸盐或有机酸盐，无机酸盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐等，有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等
本发明技术方案的第二方面是提供了式(I、II)小白菊内酯衍生物的制备方法如下：
Figure BDA0002295890870000071
本发明的部分化合物分子中含有碱性基团，可如本专业公认的那样，通过酸处理，转化成药学上可接受的盐。这类成盐的例子包含无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐等以及有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含本发明第一方面所述的小白菊内酯衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的化合物可以例如胶囊剂，片剂，粉剂，粒剂，糖浆或类似剂型形式口服给药，或通过注射，软膏，栓剂或类似剂型非肠胃给药。这些药物制剂可通过使用本领域熟知的辅助剂，如粘合剂，赋形剂，稳定剂，崩解剂，矫味剂，润滑剂等等以普通方法生成，虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，本发明化合物正常给药为每天总剂量1至1000mg，优选为5至500mg，以为单剂量，或者为分剂量形式；例如每日二次或三次；对于静脉注射的情况，每天可以分一至三次给用0.1至100mg，优选为0.5至50mg的剂量。
本发明还提供了一种包含上述式(I、II)小白菊内酯衍生物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含权利要求1-4任一项的小白菊内酯衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物形式使用。该药物组合物含有0.1％-99％，优选为0.5％-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂或与其他抗癌药物联合应用。本发明的药物组合物可以制备成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂等。
本发明的药物组合物可为控释给药剂型、缓释给药剂型、各种微粒给药系统。
本发明技术方案的第四方面是提供了第一方面所述的式(I、II)的小白菊内酯衍生物及其药学上可接受的盐或第三方面所述药物组合物在制备预防或治疗肿瘤或炎症免疫疾病的药物中的应用，其中的肿瘤优选为非小细胞肺癌、结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、脑胶质瘤、肝癌等，但不限于上述肿瘤。所述的炎症免疫疾病优选自类风湿关节炎、糖尿病肾病、器官纤维化、牛皮癣、视神经脊髓炎，但不限于上述免疫性疾病。
有益技术效果
本发明重点提供具有通式(I)(II)所示的小白菊内酯衍生物，主要在小白菊内酯的14位碳上引入羟基，羟基再成酯得到酯类衍生物，衍生物内酯环不饱和双键和二级胺加成形成胺化物。通过初步的活性筛选显示，此类部分衍生物比小白菊内酯的抗肿瘤活性提高。提示此类衍生物具有较好的抗肿瘤前景。
具体实施方式
缩写词：
DCM：二氯甲烷
DMA：二甲胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
EDCI：1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
PTL:小白菊内酯
EtOH：乙醇
AcOH：乙酸
本发明公开了一类小白菊内酯衍生物，含有它们的盐、溶剂合物、前药与药物组合物的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
Figure BDA0002295890870000091
中间体MMB合成
Figure BDA0002295890870000092
200ml圆底烧瓶中依次加入小白菊内酯(5mmol),二氧化硒(2mmol),70％叔丁醇过氧化氢(10mmol)以及二氯甲烷70ml。设置油浴温度45℃，搅拌4h。反应完毕后，反应液经硅藻土过滤，旋转蒸发仪浓缩至干，flash柱层析纯化(流动相为石油醚-乙酸乙酯)得到淡粉色固体MMB共620mg，收率46.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.24(d,J＝3.6Hz,1H，＝C-H),5.65(d,J＝8.0Hz,1H,＝C-H),5.55(d,J＝3.2Hz,1H,＝C-H),4.16(s,1H,＝C-C-H),4.10(d,J＝0.7Hz,＝C-C-H),3.86(t,J＝9.4Hz,COO-C-H),2.86(d,J＝9.4Hz,2H,＝C-C-H,H-C-O-),2.57-2.07(m,6H,-CH2-),1.76-1.62(m,1H,-CH-),1.55(s,3H,-CH3),1.21-1.04(m,1H,-CH-).HRMS(ESI)m/z calcd.for C15H21O4[M+H+]265.1434，found 265.1426.
实施例1MMB的5-硝基呋喃-2-甲酸酯
Figure BDA0002295890870000101
在50ml圆底烧瓶中，依次加入5-硝基-2-呋喃甲酸(157mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及DMF 5ml。室温条件下，反应体系搅拌4h，溶液由白色浑浊状逐渐变为无色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得白色固体110mg，产率27.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.33(m,1H，Ar-H),7.31(d,J＝3.7Hz,1H,Ar-H),6.25(d,J＝3.5Hz,1H,＝C-H),5.83(d,J＝8.0Hz,1H,＝C-H),5.56(d,J＝3.1Hz,1H,＝C-H),4.96(d,J＝12.2Hz,1H,＝C-C-H),4.75(d,J＝12.3Hz,1H,＝C-C-H),3.87(t,J＝9.3Hz,1H,COO-C-H),2.86(d,J＝9.4Hz,2H,＝C-C-H,H-C-O-),2.58–2.15(m,6H,-CH2-),1.74(dd,J＝16.8,9.8Hz,1H,-CH-),1.56(s,3H,-CH3),1.14(s,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.67,169.40,156.97,144.53,139.71,139.01,127.78,120.70,120.43,119.52,81.07,68.38,63.46,60.13,42.86,36.67,25.82,24.47,23.87,18.20.HRMS(ESI)m/z calcd.forC20H2208N[M+H+]404.1340,found 404.1333.
实施例2MMB的2-蒽醌甲酸酯
Figure BDA0002295890870000111
在50ml圆底烧瓶中，依次加入2-蒽醌甲酸(252mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由淡绿色浑浊状逐渐变为淡黄色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得淡绿色固体35mg，产率7.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝0.8Hz,1H，Ar-H),8.43–8.37(m,2H,Ar-H),8.33(ddd,J＝6.2,5.0,3.3Hz,2H,Ar-H),7.86–7.80(m,2H,Ar-H),6.24(d,J＝3.5Hz,1H,＝C-H),5.83(t,J＝8.3Hz,1H,＝C-H),5.56(d,J＝3.2Hz,1H,＝C-H),4.99(d,J＝12.4Hz,1H,＝C-H),4.77(d,J＝12.4Hz,1H,＝C-C-H),3.86(t,J＝9.3Hz,1H,COO-C-H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H,＝C-C-H,H-C-O-),2.55–2.14(m,6H,-CH2-),1.77–1.68(m,1H,-CH-),1.55(s,3H,-CH3),1.14(s,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ182.69,182.52,169.48,165.00,138.69,136.50,134.99,134.85,134.83,134.79,134.68,133.81,133.57,133.55,131.86,128.80,127.95,127.71,120.83,81.15,67.97,63.53,60.20,42.89,36.76,25.88,24.46,24.13,18.23.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C30H27O7[M+H+]499.1751,found 499.1751.
实施例3MMB的2-苯基喹啉-4-甲酸酯
Figure BDA0002295890870000121
在50ml圆底烧瓶中，依次加入2-苯基喹啉-4-甲酸(249mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由白色浑浊状逐渐变为无色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得白色固体180mg，产率36.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H，Ar-H),8.41(d,J＝11.1Hz,2H,Ar-H),8.26–8.14(m,2H,Ar-H),7.84(s,1H),7.69(s,1H,Ar-H),7.61–7.51(m,3H,Ar-H),6.23(d,J＝3.5Hz,1H,＝C-H),5.87(t,J＝8.3Hz,1H,＝C-H),5.54(d,J＝3.2Hz,1H,＝C-H),5.09(d,J＝12.5Hz,1H,＝C-C-H),4.90(d,J＝12.5Hz,1H,＝C-C-H),3.89(t,J＝9.3Hz,1H,COO-C-H),2.92(d,J＝9.4Hz,2H,＝C-C-H,H-C-O-),2.67–2.13(m,6H,-CH2-),1.76(d,J＝2.8Hz,1H,-CH-),1.58(s,3H,-CH3),1.16(s,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.40,166.25,156.93,138.64,134.62,131.48,130.58,130.40,130.13,129.24,128.28,127.71,125.36,124.09,120.71,120.48,81.14,67.93,63.51,60.16,42.84,36.79,25.92,24.57,24.13,18.22.HRMS(ESI)m/z calcd.for C31H30O5N[M+H+]496.2118，found 496.2111.
实施例4MMB的5-氟尿嘧啶-1-乙酸酯
Figure BDA0002295890870000131
在50ml圆底烧瓶中，依次加入5-氟尿嘧啶-1-乙酸(187mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由白色浑浊状逐渐变为无色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得白色固体240mg。再经少量DCM重结晶得到目标产物，产率55.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H,N-H),8.12(d,J＝6.5Hz,1H,＝C-H),6.08(d,J＝2.6Hz,1H,＝C-H),5.65(s,2H,＝C-H),4.74(d,J＝12.5Hz,1H,＝C-C-H),4.54(dd,J＝20.5,9.9Hz,3H,＝C-C-H,N-CH2-),4.12(t,J＝9.2Hz,1H,COO-C-H),2.99(s,1H,＝C-C-H),2.86(d,J＝9.4Hz,1H,H-C-O-),2.45–2.05(m,6H,-CH2-),1.67(t,J＝11.6Hz,1H,-CH-),1.50(s,3H,-CH3),0.95(t,J＝12.5Hz,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.10,168.34,157.98,150.33,140.28,139.12,135.09,130.87,130.74,120.05,81.25,68.42,63.26,60.65,56.67,42.43,36.91,25.14,24.37,23.87,18.09.HRMS(ESI)m/z calcd.forC21H24O7N2F[M+H+]435.1562,found 435.1554.
实施例5MMB的色酮-2-甲酸酯
Figure BDA0002295890870000141
在50ml圆底烧瓶中，依次加入色酮-2-甲酸(190mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由黄绿色浑浊状逐渐变为淡黄色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得淡绿色固体95mg，产率21.7％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.90(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.41(s,1H,Ar-H),6.38(s,1H,＝C-H),5.99(t,J＝8.0Hz,1H,＝C-H),5.71(s,1H,＝C-H),5.10(d,J＝12.2Hz,1H,＝C-C-H),4.96(d,J＝12.2Hz,1H,＝C-C-H),4.02(t,J＝9.2Hz,1H,COO-C-H),3.11–3.01(m,2H,＝C-C-H,H-C-O-),2.48(dtt,J＝21.4,14.3,8.3Hz,6H,-CH2-),1.90(t,J＝13.1Hz,1H,-CH-),1.72(s,3H,-CH3),1.29(t,J＝13.1Hz,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ178.49,169.39,160.54,156.10,151.86,138.69,135.20,133.96,126.34,125.97,124.56,120.76,118.97,81.05,69.04,63.46,60.16,42.88,36.66,25.78,24.47,24.12,18.21.
实施例6MMB的3-(2-氯乙酰胺基)苯甲酸酯
Figure BDA0002295890870000142
在50ml圆底烧瓶中，依次加入3-(2-氯乙酰胺基)苯甲酸(368mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由白色浑浊状逐渐变为黄色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得白色固体280mg，产率60.9％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H，N-H),8.17(s,1H,Ar-H),7.90–7.73(m,2H,Ar-H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),6.20(s,1H,＝C-H),5.79(d,J＝8.0Hz,1H,＝C-H),5.48(s,1H,＝C-H),4.90(d,J＝12.4Hz,1H,＝C-C-H),4.74(d,J＝12.4Hz,1H,＝C-C-H),4.22(d,J＝5.9Hz,2H,-CH2-Cl),3.87(t,J＝9.1Hz,1H,COO-C-H),3.02(s,1H,＝C-C-H),2.92(d,J＝9.2Hz,1H,H-C-O-),2.58–2.15(m,6H,-CH2-),1.71(t,J＝11.8Hz,1H,-CH-),1.56(s,3H,-CH3),1.15(t,J＝13.0Hz,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.65,165.90,164.35,138.90,137.27,134.98,131.53,130.93,129.65,126.48,124.90,121.12,120.59,81.21,67.88,63.53,60.20,43.06,42.97,36.78,26.05,24.96,24.12,18.24.HRMS(ESI)m/z calcd.forC24H27O6NCl[M+H]+460.1521,found 460.1510.
实施例7MMB的对氯苯氧乙酸酯
Figure BDA0002295890870000151
在50ml圆底烧瓶中，依次加入对氯苯氧乙酸(186mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由粉色浑浊状逐渐变为淡黄色澄清溶液。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚)，共得白色固体220mg，产率50.9％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.25(s,1H,＝C-H),5.68(d,J＝7.4Hz,1H,＝C-H,),5.51(s,1H,＝C-H),4.77(d,J＝12.2Hz,1H,＝C-C-H),4.65–4.53(m,3H,＝C-C-H,-OOC-CH2-),3.83(t,J＝9.1Hz,1H,COO-C-H),2.79(d,J＝9.1Hz,2H,＝C-C-H,H-C-O-),2.23(ddd,J＝30.6,23.0,11.4Hz,6H,-CH2-),1.63(s,1H,-CH-),1.54(s,3H,-CH3),1.09(t,J＝12.7Hz,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.44,168.64,156.42,138.76,134.39,132.03,129.73,127.08,120.58,116.06,81.06,67.67,65.64,63.40,60.10,42.80,36.67,25.67,24.41,24.02,18.16.HRMS(ESI)m/z calcd.for C23H26O6Cl[M+H]+433.1412,found 433.1406.
实施例8MMB的对氟苯硫乙酸酯
Figure BDA0002295890870000161
在50ml圆底烧瓶中，依次加入对氟苯硫乙酸(185mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由白色浑浊状逐渐变为无色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得白色固体240mg，产率55.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.37(m,2H,Ar-H),7.19(t,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),6.03(d,J＝3.5Hz,1H,＝C-H),5.51(t,J＝7.5Hz,2H,＝C-H),4.59(d,J＝12.6Hz,1H,＝C-C-H),4.41(d,J＝12.6Hz,1H,＝C-C-H),4.07(t,J＝9.3Hz,1H,COO-C-H),3.89(s,2H,S-C-H),3.03–2.84(m,1H,＝C-C-H),2.77(d,J＝9.5Hz,1H,H-C-O-),2.30–2.01(m,6H,-CH2-),1.57(dd,J＝12.7,5.8Hz,1H,-CH-),1.45(s,3H,-CH3),0.91–0.76(m,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,DMSO)δ170.04,169.73,162.76,160.82,140.27,135.23,132.05,131.98,130.18,119.87,116.85,116.68,81.22,67.87,63.22,60.60,42.34,36.88,36.12,25.13,24.28,23.80,18.07.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C23H26O5FS[M+H]+433.1479,found 433.1473.
实施例9MMB的3-对溴苯甲酰丙酸酯
Figure BDA0002295890870000171
在50ml圆底烧瓶中，依次加入3-对溴苯甲酰丙酸(257mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由粉色浑浊状逐渐变为深红色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得橙色固体240mg，产率55.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.4Hz,2H，Ar-H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.24(d,J＝3.3Hz,1H,＝C-H),5.70(t,J＝7.8Hz,1H,＝C-H),5.59(d,J＝3.0Hz,1H,＝C-H),4.71(d,J＝12.5Hz,1H,＝C-C-H),4.48(d,J＝12.4Hz,1H,＝C-C-H),3.85(t,J＝9.3Hz,1H,COO-C-H),3.28(t,J＝6.2Hz,2H,-OOC-C-H),2.84(ddd,J＝48.1,14.6,7.2Hz,4H,-OOC-C-H,＝C-C-H,H-C-O-),2.48–2.13(m,6H,-CH2-),1.68(d,J＝12.5Hz,1H,-CH-),1.55(s,3H,-CH3),1.11(t,J＝12.9Hz,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ197.18,172.71,169.65,138.95,135.26,135.05,134.70，132.21,130.96,129.72,120.57,81.24,67.41,63.49,60.14,42.89,36.80,33.45,28.25,25.95,24.73,24.04,18.22.HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H28O6Br[M+H]+503.1064,found 503.1057.
实施例10MMB的3-(1,8-萘二甲酰亚胺)丙酸酯
Figure BDA0002295890870000181
在50ml圆底烧瓶中，依次加入3-(1,8-萘二甲酰亚胺)丙酸(269mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及溶剂DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由黄色浑浊状逐渐变为淡黄色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得淡黄色固体150mg，产率29.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝7.0Hz,2H，Ar-H),8.24(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.77(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),6.44–6.01(m,1H,＝C-H),5.61(d,J＝17.0Hz,2H,＝C-H),4.69–4.43(m,4H,N-CH2-,＝C-C-H),3.81(t,J＝9.2Hz,1H,COO-C-H),2.79(dd,J＝16.6,9.5Hz,3H,＝C-C-H,-OOC-C-H),2.67(d,J＝9.4Hz,1H,H-C-O-),2.46–2.04(m,6H,-CH2-),1.63(d,J＝9.3Hz,1H,-CH-),1.52(s,3H,-CH3),1.00(t,J＝12.1Hz,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.30,169.62,164.27,138.89,134.88,134.53,131.84,131.64,131.09,128.35,127.25,122.51,120.70,81.13,67.52,63.39,60.11,42.87,36.69,36.44,33.09,25.97,24.71,23.98,18.19.HRMS(ESI)m/z calcd.for C30H30O7N[M+H]+516.2017,found516.2012.
实施例11MMB的3-N-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯
Figure BDA0002295890870000191
在50ml圆底烧瓶中，依次加入3-N-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸(287mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及溶剂DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由白色浑浊状逐渐变为无色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得白色固体168mg，产率34.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H，Ar-H),6.49(s,1H,Ar-H),6.25(d,J＝3.5Hz,1H,＝C-H),5.72(t,J＝8.2Hz,1H,＝C-H),5.56(d,J＝3.2Hz,1H,＝C-H),4.75(d,J＝12.4Hz,1H,＝C-C-H),4.53(d,J＝12.4Hz,1H,＝C-C-H),3.85(dd,J＝10.8,8.1Hz,7H,-O-CH3,COO-C-H),3.74(s,2H,N-CH2-),3.43(d,J＝4.3Hz,2H,＝C-C-H,-OOC-C-H),2.86(dd,J＝13.8,7.1Hz,6H,-CH2-),2.52–1.99(m,8H,Ar-CH2-,N-CH2-,-OOC-CH2-),1.68(t,J＝11.7Hz,1H,-CH-),1.55(s,3H,-CH3),1.11(t,J＝12.3Hz,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.52,147.80,147.45,138.86,134.84,131.43,125.66,123.78,120.61,111.46,109.39,81.18,67.05,63.46,60.14,56.11,56.07,55.14,50.99,42.84,36.77,28.41,25.92,24.64,24.06,18.20.HRMS(ESI)m/z cacld.for C29H38O7N[M+H]+512.2643,found512.2604.
实施例12MMB的2-邻苯二甲酰亚胺基乙酸酯
Figure BDA0002295890870000201
在50ml圆底烧瓶中，依次加入2-邻苯二甲酰亚胺基乙酸(205mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及溶剂DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由白色浑浊状逐渐变为无色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得白色固体180mg，产率40.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.04(m,1H，Ar-H),7.83(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H,Ar-H),7.78–7.63(m,2H,Ar-H),6.23(d,J＝3.4Hz,1H,＝C-H),5.86(t,J＝8.4Hz,1H,＝C-H),5.57(d,J＝3.1Hz,1H,＝C-H),5.09–4.63(m,2H,＝C-C-H),3.87(t,J＝9.3Hz,1H,COO-C-H),2.88(t,J＝10.1Hz,2H,＝C-C-H,H-C-O-),2.96–2.15(m,8H,N-CH2-,-CH2-),1.73(dd,J＝10.9,8.7Hz,1H,-CH-),1.56(s,3H,-CH3),1.14(t,J＝13.3Hz,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.29,163.86,138.45,134.91,134.35,132.96,132.66,132.26,131.42,120.62,80.93,68.44,63.32,59.98,42.77,36.54,25.56,24.29,23.88,17.99.HRMS(ESI)m/z cacld.forC25H26O7N[M+H]+452.1704,found 452.1673.
实施例13MMB的苯达莫司汀酯
Figure BDA0002295890870000202
在50ml圆底烧瓶中，依次加入苯达莫司汀盐酸盐(394mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及溶剂DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由白色浑浊状逐渐变为黄色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，再经过薄层制备板纯化，展开剂为二氯甲烷-乙酸乙酯-氨水。共得淡粉色固体240mg,产率39.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝8.6Hz,1H，Ar-H),7.07(s,1H,Ar-H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H,Ar-H),6.20(d,J＝3.5Hz,1H，＝C-H),5.65(t,J＝8.5Hz,1H,＝C-H),5.60–5.48(m,1H,＝C-H),4.76–4.39(m,2H),3.83(dd,J＝10.3,8.4Hz,2H),3.70(d,J＝10.1Hz,2H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(d,J＝6.6Hz,2H),3.21(t,J＝6.6Hz,2H),2.93(t,J＝6.9Hz,1H,＝C-C-H),2.83(d,J＝9.5Hz,1H,H-C-O-),2.59–2.10(m,10H,-CH2-),1.75–1.58(m,2H,-CH2-),1.52(s,3H,-CH3),1.24(d,J＝1.7Hz,3H,N-CH3),1.08(t,J＝12.4Hz,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.17,170.11,154.83,143.02,140.24,135.66,130.00,129.69,129.33,120.15,111.00,110.56,103.37,102.39,81.30,67.03,63.28,60.66,54.02,42.45,42.05,36.95,33.40,31.37,26.17,25.32,24.53,23.86,22.68,18.11.HRMS(ESI)m/z cacld.for C31H40O5N3Cl2[M+H]+604.2340,found604.2339.
实施例14MMB的一氧化氮(NO)供体酸酯
Figure BDA0002295890870000211
在50ml圆底烧瓶中，依次加入一氧化氮(NO)供体酸(368mg,1mmol),EDCI(570mg,3mmol),DMAP(37mg,0.3mmol),MMB(265mg,1mmol)以及溶剂DMF 5ml。反应体系室温搅拌4h，溶液由白色浑浊状逐渐变为黄色澄清状态。反应结束后，反应溶液用少量蒸馏水稀释，稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗、再用饱和的氯化钠水溶液洗，最后向处理后的反应液中加入无水硫酸钠，室温干燥过夜。干燥后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚)，共得白色固体497mg，产率78.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.93(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.78(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),6.08(d,J＝2.7Hz,1H,＝C-H),5.73–5.56(m,2H,＝C-H),4.66(d,J＝12.5Hz,3H,＝C-C-H,H-C-O-),4.46(d,J＝13.6Hz,3H,＝C-C-H,H-C-O-),4.12(t,J＝9.2Hz,1H,COO-C-H),3.01(s,1H,＝C-C-H),2.87(d,J＝9.5Hz,1H,H-C-O-),2.66(s,4H,-OOC-C-H),2.46–2.02(m,6H,-CH2-),1.68(t,J＝10.5Hz,1H,-CH-),1.51(s,3H,-CH3),0.96(t,J＝12.3Hz,1H,-CH-).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.63,172.45,170.09,159.35,140.28,137.82,136.83,135.53,130.67,129.95,129.02,120.01,111.14,81.29,69.89,67.31,63.27,62.21,60.63,42.45,36.93,29.20,29.17,25.26,24.46,23.84,18.11.HRMS(ESI)m/z cacld.for C29H33O12N2S[M+H]+633.1749,found 633.1743.
实施例15MMB的2-苯基喹啉-4-甲酸酯与二甲胺的加成物
Figure BDA0002295890870000221
在50ml圆底烧瓶中，依次加入MMB的2-苯基喹啉-4-甲酸酯(50mg,0.1mmol),DCM50ml,2mol/L的二甲胺甲醇溶液0.75ml。反应体系室温搅拌4h，溶液为无色澄清状态。反应结束后，依次用水和饱和氯化钠溶液萃取，向处理后的有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤后溶液浓缩，并使用柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚)，共得白色固体40mg，产率73.3％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),8.38(s,1H,Ar-H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),8.19(d,J＝6.2Hz,2H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),7.64(d,J＝5.9Hz,1H,Ar-H),7.53(m,J＝21.0,6.3Hz,3H,Ar-H),5.79(s,1H,＝C-H),5.17(d,J＝12.5Hz,1H,＝C-C-H),4.96(d,J＝12.5Hz,1H,＝C-C-H),3.90(t,J＝8.2Hz,1H,COO-C-H),2.84(d,J＝8.9Hz,1H,H-C-O-),2.78(d,J＝12.5Hz,1H,-N-C-H),2.68(d,J＝12.1Hz,1H,-N-C-H),2.55–2.31(m,6H,-CH2-),2.26(s,6H,-N-CH3),1.57(s,3H,-CH3),1.44(d,J＝6.6Hz,1H,-CH2-),1.37–1.20(m,1H,-CH2-),1.12(t,J＝13.2Hz,1H,-CH2-),0.96(s,1H,-CH2-).HRMS(ESI)m/z calcd.for C33H36O5N2[M+H]541.2624，found541.2697.
药理实验
实验例1小白菊内酯衍生物体外抗肿瘤检测
MTT法测定肿瘤细胞存活率
将对数生长期的细胞用胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液，根据细胞生长速度的差异，按1500-3000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μl。次日加入含不同浓度药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度<0.1％)，每种受试化合物设4个剂量组(0.05，0.5，5，50μmol/L)每组设三个平行孔。于37℃，5％CO2继续培养96h后弃上清，每孔加入200μL新鲜配制的含0.5mg/mL MTT的无血清培养基。继续培养4h，弃上清，每孔加入200μL DMSO溶解MTT甲簪沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，按下列公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50值：
Figure BDA0002295890870000241
小白菊内酯衍生物体外抗肿瘤筛选结果见表1。
表1.小白菊内酯衍生物MTT筛选结果
Figure BDA0002295890870000242
HCT116：人结肠癌细胞株；U87-MG：人胶质母细胞瘤细胞株；PC9：人肺癌细胞株；BGC823：人胃癌细胞株；HepG2:人肝癌细胞株。
实验例2小鼠肝癌移植瘤H22实验
KM小鼠(17～20g)，雄性，无菌条件下取在小鼠体内生长良好的的H22腹水肿瘤细胞，用无菌生理盐水稀释，调整细胞浓度至5×107个/ml，取0.2ml接种于小鼠腋窝皮下。次日随机分组并给药，每组6只动物，对照组每日口服灌胃25％PEG400，每20g小鼠灌胃0.4ml，每日一次；CTX(环磷酰胺)配制成6.0mg/ml，每20g小鼠腹腔注射给药0.2ml，共给药1次；受试化合物组分别配制成1.0mg/ml,2.0mg/ml浓度的药液(溶剂为25％PEG400)，每20g小鼠灌胃给药0.4ml，每日给药一次，连续给药8日。实验结束时将小鼠脱臼处死，然后剥离肿瘤，称重，最后计算肿瘤抑制率。小白菊内酯体内抗肿瘤活性结果表2。
表2样品对小鼠肝癌H22的生长抑制作用
Figure BDA0002295890870000251
*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001，与溶剂对照组比较。

Claims (10)

1.一类具有下列通式(I)所示的小白菊内酯衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002295890860000011
(I)式中：
R1为硝基呋喃甲酰基，蒽醌甲酰基，喹啉甲酰基，色酮甲酰基，Ar-S-C1-4酰基，Ar-O-C1-4酰基，Y-N-C1-4酰基，Ar-CO-C1-4酰基，5-双(氯乙氨基)苯并咪唑-2-C1-4酰基，4-双氯乙氨基苯-1-C1-4酰基；
Ar为苯基或取代苯基；苯环上的取代基选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4酰基，C1-4酰胺基；
Y为尿嘧啶基，1,8-萘二酰亚胺基，邻苯二甲酰亚胺基，四氢异喹啉基；
R2、R3合并为＝C，或者
R2为氢，R3为CH2NR4R5，其中R4和R5各自独立的选自C1-4烃基。
2.根据权利要求1的小白菊内酯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
C1-4酰基选自甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基，异丁酰基；
C1-4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；
C1-4烷氧基指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；
C1-4酰胺基指甲酰胺基、乙酰胺基、氯乙酰氨基、丙酰胺基、丙烯酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基。
3.一类具有下列通式(II)所示的小白菊内酯衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002295890860000021
(II)式中：
R2、R3合并为＝C，或者
R2为氢，R3为CH2NR4R5，其中R4和R5各自独立的选自C1-4烃基。
4.根据权利要求1-3所述的小白菊内酯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下：
Figure FDA0002295890860000022
Figure FDA0002295890860000031
5.权利要求1-4任一项的小白菊内酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法如下：
Figure FDA0002295890860000032
其中，R1、R2、R3的定义同权利要求1-4任一项所述。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含权利要求1-4任一项的小白菊内酯衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂。
8.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自控释给药剂型、缓释给药剂型、各种微粒给药系统。
9.权利要求1-3任一项的小白菊内酯衍生物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肿瘤或炎症免疫疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的肿瘤包括非小细胞肺癌、结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、脑胶质瘤；所述的炎症免疫疾病包括类风湿关节炎、糖尿病肾病、器官纤维化、溃疡性结肠炎、视神经脊髓炎。
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