CN116041361B - 一种小白菊内酯的氨基酸衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物化合物的合成，具体涉及一种小白菊内酯的氨基酸衍生物，其再药物分子中引入氨基酸基团，提高了对肿瘤细胞的选择性，增强药物的溶解度和穿透性，缓解药物对细胞的毒性，减弱代谢，与小白菊内酯药物分子相比表现出缓慢释放性能，同时由于氨基酸的安全性，其氨基酸修饰的前药安全性问题亦可控。本发明同时提供了其制备方法和在制备癌症药物上的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药用化合物，尤其涉及一种小白菊内酯的氨基酸衍生物，同时，涉及其制备方法和用途。
背景技术
脑胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是最常见和最致命的原发性恶性脑肿瘤。目前的治疗方法主要包括手术切除、放疗和化疗。由于其自身的局限性和治疗药物少,因此具有高发病率和死亡率,且预后很差,中位生存期仅为15个月。目前治疗脑胶质瘤疗效较好的药物主要有替莫唑胺、亚硝基脲类和贝伐单抗等。
小白菊内酯（Parthenolide，PTL）是一种从菊科植物中提取出来倍半萜类化合物，具有独特的抗炎及抗肿瘤的生物活性，能显著地抑制脑胶质瘤、胸腺癌、结直肠癌、淋巴瘤等癌细胞的生长并促进了其凋亡。PTL具有独特的化学结构，能抑制细胞转录因子NF-κB、STATs、JNK的表达，而诱发ROS反应，这可能是PTL抗炎及抗肿瘤功能的分子机制。PTL对正常的细胞无毒害，却表现了对多种肿瘤细胞的广谱的细胞毒和促凋亡效应，提示了其作为重要肿瘤抑制药物的开发前景。
但小白菊内酯及其衍生物存在水溶性差，代谢不稳定，毒性大，生物利用度低等问题。目前处于临床研究阶段的ACT001化合物，虽然体内外表现出较好抗脑胶质瘤的活性，但是据目前临床数据统计，日服用计量过高，对患者也会造成一定程度上的肾脏负担。所以从经济以及患者个人角度，选择小白菊内酯，进而进行结构修饰，得到于其活性相当的化合物更简单易得。
发明内容
为了解决以上技术问题，本发明提供了一种小白菊内酯的氨基酸衍生物解决现在小白菊内酯毒性高，生物利用率低的问题，同时，本发明提供了其制备方法和用途。
本发明提供的一种小白菊内酯的氨基酸衍生物，结构式如下：
其中，R基团为氨基酸、氨基酸衍生物、2～8个氨基酸聚集体的肽链、带有氨基保护基的氨基酸、带有保护基的氨基酸衍生物或2～8个氨基酸聚集体的肽链中的一种。
进一步，所述R-氨基酸选自：
天然的L构型的α-氨基酸或天然的D构型的α-氨基酸，以及这些氨基酸所对应的酯类衍生物；
或非天然的L构型的α-氨基酸或非天然的D构型的α-氨基酸，以及这些氨基酸所对应的酯类衍生物；
或非天然的各种β-氨基酸、γ-氨基酸以及氨基与羧基相隔不超过10个碳原子的氨基酸或非天然的D构型的氨基酸，以及这些氨基酸所对应的酯类衍生物。
进一步，R-H选自天然的L构型的α-氨基酸或天然的D构型的α-氨基酸，以及天然氨基酸的衍生物，常见的天然的L构型的α-氨基酸主要选自以下氨基酸：
a、烷基类氨基酸：包括L-苯丙氨酸（L-Phe），丙氨酸（L-Ala），甘氨酸(Gly)，亮氨酸(L-Leu)，异亮氨酸(L-Ile)，缬氨酸(L-Val)；
b、含有氨基的氨基酸，包括组氨酸(L-His)，精氨酸(L-Arg)，谷氨酰胺(L-Gln)，赖氨酸(L-Lys)，脯氨酸(L-Pro)，天冬酰胺(L-Asn)，色氨酸(L-Trp)；
c、含有两个羧基的氨基酸：包括天冬氨酸(L-Asp)和谷氨酸(L-Glu)；
d、含有巯基的氨基酸：包括半胱氨酸(L-Cys)和蛋氨酸(L-Met)；
e、含有羟基的氨基酸：包括丝氨酸(L-Ser)，酪氨酸(L-Tyr)和苏氨酸(L-Thr)。
上述氨基酸结构如下：
；
其中R =
其制备方法如下：称取小白菊内酯（4.03 mmol，1.00g，1.00 eq），使用2 eq的二氧化硒进行氧化，所得氧化产物与1eq的Boc保护的氨基酸或带有Boc保护的氨基酸衍生物或带有保护基的氨基聚集体发生缩合，得到小白菊内酯的Boc保护的胺类衍生物；小白菊内酯的Boc保护的胺类衍生物在1eq的三氟乙酸的条件下，脱除保护基，获得小白菊内酯的氨基酸衍生物。反应通式为：
同时，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：所述的小白菊内酯的氨基酸衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
所述的小白菊内酯的氨基酸衍生物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗各类肿瘤疾病的药物中的应用。
优选地，所述化合物用于治疗脑胶质瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌和上皮癌。
有益效果
本发明在药物分子中引入人类健康必需的氨基酸基团，提高了对肿瘤细胞的选择性，增强药物的溶解度和穿透性，缓解药物对细胞的毒性，减弱代谢，与小白菊内酯药物分子相比表现出缓慢释放性能，同时由于氨基酸的安全性，其氨基酸修饰的前药安全性问题亦可控。本技术方案所提供的小白菊内酯氨基酸类衍生物具有更好的肿瘤细胞凋亡诱导效果，更高的生物利用率，相比于小白菊内酯更具有医疗应用前景。
附图说明
图1是本发明小白菊内酯的苯丙氨酸衍生物氢谱结构示意图；
图2是本发明小白菊内酯的苯丙氨酸衍生物碳谱结构示意图；
图3是本发明小白菊内酯衍生物的结构通式；
图4是本发明小白菊内酯衍生物5c的细胞凋亡结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图1～4，进一步阐述本发明。
氨基酸是生命活动中最基本的物质，是生命代谢的物质基础，氨基酸代谢普遍存在于机体的各组织和细胞中，具有参与机体蛋白质的合成，能量代谢等重要的生理功能。肿瘤细胞对氨基酸的需求远大于正常组织。在肿瘤生长过程中，肿瘤组织为满足自身合成蛋白质和细胞增殖的需求，源源不断地将机体血浆中的多种必需氨基酸和非必需氨基酸转运到肿瘤组织和细胞。因此可利用恶性肿瘤细胞对氨基酸转运率增加，将氨基酸引入抗肿瘤药物分子中，可提高其对肿瘤细胞的选择性，达到杀死肿瘤组织和细胞的目的。
因此，本发明将氨基酸引入抗肿瘤药物分子中，提高药物对肿瘤细胞的选择性，增强药物的脂溶性，缓解药物对细胞的毒性。越来越多的药学科研工作者相继用氨基酸对各种抗癌药物进行结构修饰，并对其体内外抗肿瘤活性及毒性进行研究，以期为临床提供高效低毒的抗肿瘤药物。
本发明给出各种小白菊内酯的氨基酸衍生物的制备实施例，通过如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和其制备方法。
小白菊内酯的氧化
称取小白菊内酯（4.03 mmol，1.00g，1.00 eq），加入2 eq的二氧化硒，在3ml二氯甲烷溶液中进行反应。室温反应6h，反应结束后，用饱和硫代硫酸钠盐溶液进行淬灭，用100ml饱和硫代硫酸钠盐溶液萃取3次，收集合并有机相，减压蒸除溶剂，经柱层析得到白色固体2。反应通式如下：
。
实施例1
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26 mmol，170.00mg，1.1 eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5 mmol，3.05 eq），DMF（10mL），Boc-D-苯丙氨酸（1.25mmol，332.25mg，1.10eq）于100ml圆底烧瓶中。室温下搅拌反应8 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1 h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析分离得到白色固体目标产物4a，0.213g。
在0℃下，将4a溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5a ，0.171g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.25 (dt, J = 13.1, 7.5 Hz, 7H), 6.09 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.60 – 5.52 (m, 2H), 4.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.32 – 2.21 (m, 3H),2.06 (dd, J = 24.4, 13.6 Hz, 5H), 1.48 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ174.9, 169.4, 139.6, 138.0, 134.8, 129.9, 129.1, 128.2, 126.3, 119.3, 80.6,66.8, 62.6, 59.9, 55.9, 41.8, 41.0, 36.3, 24.7, 23.8, 23.3, 17.5。
MS：412.0（M+H）。
实施例2
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-D-蛋氨酸（1.25mmol，311.25mg，1.10eq）。室温下搅拌反应10 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1 h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4e，0.23g。
在0℃下，将4e溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5e， 0.18g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 2H), 6.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.66(dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.6 Hz,1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 9.5 Hz,1H), 2.66 – 2.50 (m, 3H), 2.38 – 2.20 (m, 4H), 2.16 – 2.00 (m, 8H), 1.66 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 169.5, 169.2, 139.7,134.4, 130.4, 119.4, 80.7, 68.0, 62.7, 60.0, 51.0, 41.8, 29.5, 28.4, 24.5,23.6, 23.3, 17.5, 14.3。
MS：396.0（M+H）。
实施例3
化合物5b的制备取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1 eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-L-苯丙氨酸（1.25mmol，332.25mg，1.10eq）。室温下搅拌反应7 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1 h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4b，0.203g。
在0℃下，将4b溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5b，0.165g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 – 7.24 (m, 5H), 6.03 (q, J = 7.2 Hz,1H), 5.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.59 – 4.39 (m, 3H),4.03 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.78 – 2.61 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.24 –1.86 (m, 4H), 1.82 – 1.39 (m, 5H), 1.26 – 1.11 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz,DMSO) δ 174.1, 170.8, 169.9, 141.3, 140.7, 135.3, 133.20, 128.78, 127.94,127.41, 127.37, 121.85, 80.99, 60.38, 60.24, 58.82, 55.39, 42.20, 30.97,27.59, 24.14, 21.23, 17.85, 14.55。
MS：412.0（M+H）。
实施例4
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-D-色氨酸（1.25mmol，380.00mg，1.10eq）。室温下搅拌反应10 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1 h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4c，0.303g。
在0℃下，将4c溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5c，0.181g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H),7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H),7.11 – 7.07 (m, 1H), 7.03 – 6.98 (m, 1H), 6.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.53 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.21(t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.83 – 3.72 (m, 2H), 2.74 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.8 Hz,1H), 2.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 24.7, 11.3 Hz, 2H), 2.06 – 1.85(m, 5H), 1.50 – 1.41 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 170.1, 169.8, 140.0,136.7, 134.3, 131.2, 127.3, 125.0, 121.7, 119.7, 119.1, 118.3, 112.0, 107.2,81.0, 68.8, 62.9, 62.4, 60.3, 53.3, 42.0, 36.5, 24.9, 24.1, 23.7, 17.8。
MS：451.0（M+H）。
实施例5
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-L-色氨酸（1.25mmol，380.00mg，1.10eq）。室温下搅拌反应24 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1 h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4d，0.298g。
在0℃下，将4d溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5d 0.190g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H),7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H),7.11 – 7.07 (m, 1H), 7.03 – 6.98 (m, 1H), 6.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.53 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.21(t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.83 – 3.72 (m, 2H), 2.74 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.8 Hz,1H), 2.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 24.7, 11.3 Hz, 2H), 2.06 – 1.85(m, 5H), 1.50 – 1.41 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 170.1, 169.8, 140.0,136.7, 134.3, 131.2, 127.3, 125.0, 121.7, 119.7, 119.1, 118.3, 112.0, 107.2,81.0, 68.8, 62.9, 62.4, 60.3, 53.3, 42.0, 36.5, 24.9, 24.1, 23.7, 17.8。
MS：451.0（M+H）。
实施例6
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-L-缬氨酸（1.25mmol，271.25mg，1.10eq）。室温下搅拌反应12 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1 h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4f， 0.281g。
在0℃下，将4f溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5f， 0.178g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.05 (dd, J = 7.0, 3.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 13.4, 5.8 Hz, 2H), 4.72 – 4.37 (m, 3H), 4.10 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.16 –2.99 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 1H), 2.42 – 2.00 (m, 6H), 1.85 (tt,J = 6.6, 5.9 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 2H), 0.99 – 0.75(m, 8H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 175.5, 169.8, 140.0, 135.5, 129.7, 119.8,81.1, 66.6, 63.0, 60.4, 60.0, 42.2, 36.8, 32.3, 32.2, 24.2, 23.6, 19.7, 19.7,17.7。
MS：363.0（M+H）。
实施例7
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-D-缬氨酸（1.25mmol，271.25mg，1.10eq）。室温下搅拌反应10 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1 h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4g，0.246g。
在0℃下，将a溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5g 0.152g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.66 – 5.56 (m,2H), 4.67 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.18 – 3.89 (m,2H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.20(ddd, J = 45.1, 23.7, 12.3 Hz, 7H), 1.48 (s, 3H), 1.26 (d, J = 13.2 Hz, 2H),0.92 – 0.80 (m, 8H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 175.5, 169.8, 140.0, 135.4,130.0, 119.6, 81.1, 66.9, 63.1, 60.4, 60.0, 42.2, 36.7, 32.2, 25.0, 24.3,23.7, 19.6, 17.9, 17.7。
MS：363.0（M+H）。
实施例8
化合物5h的制备
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-L-正亮氨酸（1.25mmol，288.75mg，1.10eq）。室温下搅拌反应8 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1 h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4h，0.21g。
在0℃下，将4h溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5h，0.17g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 2H), 6.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.66(t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H),4.15 – 4.00 (m, 1H), 2.98 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.74(s, 4H), 2.39 – 2.04 (m, 4H), 1.80 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 2H), 1.71 – 1.62(m, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.46 – 1.18 (m, 4H), 0.93 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 0.86(t, J = 7.0 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 169.8, 162.7, 140.0, 134.8,130.6, 119.7, 81.1, 68.1, 63.0, 60.3, 52.3, 42.2, 36.7, 36.2, 31.1, 30.1,26.7, 24.9, 22.0, 17.8, 13.9。
MS：378.0（M+H）。
实施例9
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-L-异亮氨酸（1.25mmol，288.75mg，1.10eq）。室温下搅拌反应8 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4i，0.256g。
在0℃下，将4i溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5i 0.18g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.2Hz, 1H), 5.38 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 16.1, 10.8, 5.9 Hz, 3H),4.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.81 – 2.77 (m, 1H), 2.68 – 2.60 (m, 1H), 2.15 (dd,J = 14.2, 3.4 Hz, 1H), 2.10 – 1.79 (m, 4H), 1.72 – 1.52 (m, 6H), 1.45 – 1.05(m, 6H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 5H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 175.4, 169.9,140.8, 133.4, 128.4, 121.7, 85.6, 82.7, 80.1, 68.0, 59.2, 59.1, 40.5, 39.1,31.0, 27.6, 24.6, 24.4, 16.0, 16.0, 11.8。
MS：378.0（M+H）。
实施例10
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-D-亮氨酸（1.25mmol，288.75mg，1.10eq）。室温下搅拌反应10 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1 h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4j，0.270。
在0℃下，将4j溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5j ，0.150g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.23 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 – 5.63 (m,1H), 5.58 (ddd, J = 10.7, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.78 – 4.42 (m, 3H), 3.52 (dd, J= 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.89 – 2.78 (m, 2H), 2.43 – 2.35 (m, 3H), 2.22 – 2.10 (m,3H), 1.77 – 1.44 (m, 8H), 0.89 (ddd, J = 12.2, 10.6, 6.6 Hz, 9H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 180.2, 174.6, 144.8, 140.2, 134.3, 124.5, 85.8, 67.8, 65.1,60.1, 59.0, 47.0, 41.5, 39.0, 32.4, 29.0, 28.4, 27.1, 22.6, 19.0。
MS：378.0（M+H）。
实施例11
取2（1.14mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1 eq），EDC•HCL（1.26mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-L-亮氨酸（1.25mmol，288.75mg，1.10eq）。室温下搅拌反应10 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1 h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4k，0.283g。/>
在0℃下，将4k溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5k， 0.156g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.23 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 – 5.63 (m,1H), 5.58 (ddd, J = 10.7, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.78 – 4.42 (m, 3H), 3.52 (dd, J= 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.89 – 2.78 (m, 2H), 2.43 – 2.35 (m, 3H), 2.22 – 2.10 (m,3H), 1.77 – 1.44 (m, 8H), 0.89 (ddd, J = 12.2, 10.6, 6.6 Hz, 9H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 138.7, 134.8, 131.0, 120.5, 81.0, 66.9, 63.3, 60.0, 52.8, 43.8,42.7, 36.6, 25.6, 24.8, 23.9, 23.0, 21.8, 18.0。
MS：378.0（M+H）。
实施例12
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-L-蛋氨酸（1.25mmol，311.25mg，1.10eq）。室温下搅拌反应24 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1 h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4Z，0.14g。
在0℃下，将4Z溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5Z，0.18g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.18 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 8.1Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J =12.4 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 2.79(d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 10.6, 4.1 Hz, 2H), 2.41 – 2.08 (m, 8H),2.03 (dd, J = 9.6, 1.4 Hz, 4H), 1.74 (dt, J = 12.2, 6.7 Hz, 3H), 1.48 (d, J =7.3 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 169.8, 169.5, 140.0, 134.8, 130.7,119.7, 81.1, 68.3, 63.0, 60.4, 51.3, 42.2, 36.2, 31.1, 29.9, 28.7, 23.9,23.6, 17.8, 14.6。
MS：396.0（M+H）。
实施例13
/>
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-4-氨基丁酸（1.25mmol，253.75mg，1.10eq）。室温下搅拌反应12 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体4m，0.180g。在0℃下，将4m溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5m，0.09g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 8.1Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J =12.5 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 2H), 2.85(d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.41 – 2.25 (m, 6H), 1.79 (p, J = 7.1 Hz, 3H), 1.71 –1.61 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.42 (s, 11H), 1.25 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.3, 169.7, 156.3, 139.1, 135.2, 131.0, 120.8,81.4, 79.7, 67.1, 63.7, 60.3, 43.0, 40.2, 37.0, 31.8, 28.8, 26.0, 25.7, 24.7,24.2, 18.4。
MS：450.0（M+H）。
实施例14
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-7-氨基庚酸（1.25mmol，306.25mg，1.10eq）。室温下搅拌反应10 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体目标产物4n，0.220g。在0℃下，将4n溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5n，0.102g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.66 (t, J = 8.0Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J =12.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.71 – 3.63 (m, 1H), 3.07 (dd, J =13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.91 – 2.85 (m, 1H), 2.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.45 – 2.11(m, 9H), 1.59 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.46 – 1.38 (m, 12H),1.32 – 1.29 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.4, 169.4, 156.0, 138.8,135.0, 130.7, 120.3, 81.1, 79.1, 66.6, 63.3, 60.0, 42.7, 40.5, 36.6, 34.2,29.9, 28.8, 28.5, 26.4, 25.8, 24.8, 24.5, 23.8, 18.0。
MS：492.0（M+H）。
实施例15
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-D-谷氨酰胺（1.25mmol，307.50mg，1.10eq）。室温下搅拌反应20 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体目标产物4q 0.150g。在0℃下，将a溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5q 0.04g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 3.1Hz, 1H), 5.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.94– 2.80 (m, 2H), 2.45 – 2.25 (m, 6H), 2.22 – 2.10 (m, 3H), 1.92 (dt, J = 15.6,6.7 Hz, 1H), 1.66 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.46 – 1.37 (m, 10H).13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 171.5, 170.4, 169.5, 155.6, 139.6, 134.6, 129.0,119.9, 80.7, 78.6, 66.9, 62.6, 60.0, 52.7, 41.7, 36.3, 28.1, 26.3, 24.6,23.6, 23.2, 20.8, 17.5, 14.1, 13.6。
MS：493.0（M+H）。
实施例16
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-L-组氨酸（1.25mmol，318.75mg，1.10eq）。室温下搅拌反应24 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体目标产物4x 0.150g。在0℃下，将4x溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5x 0.060g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 1H),6.85 (s, 1H), 6.04 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.70 – 5.35 (m, 2H), 4.64 (dd, J =37.1, 12.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.26 – 4.20 (m, 1H), 4.09 (td,J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 3.03 – 2.76 (m, 4H), 2.25 – 2.02 (m, 4H), 1.69 – 1.14(m, 16H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 172.3, 169.6, 155.7, 139.9, 135.3, 135.2,135.1, 129.4, 124.1, 119.6, 81.0, 78.7, 67.0, 63.0, 60.1, 54.4, 42.3, 36.8,28.5, 25.1, 24.0, 23.6, 18.0。
MS：502.0（M+H）。
实施例17
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-L-苏氨酸（1.25mmol，273.75mg，1.10eq）。室温下搅拌反应24 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体目标产物4D 0.179g。在0℃下，将4D溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5D ，0.088g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 8.2Hz, 1H), 5.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J =12.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20 (d, J = 8.6 Hz,1H), 3.86 – 3.78 (m, 1H), 2.91 – 2.82 (m, 2H), 2.42 – 2.14 (m, 6H), 1.72 –1.62 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 169.4, 156.18, 138.7, 134.5, 131.2, 120.3, 81.0,80.1, 68.0, 67.5, 63.2, 59.9, 58.8, 42.6, 36.5, 28.3, 25.5, 24.2, 23.8, 20.1,17.9。
MS：366.0（M+H）。
实施例18
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），双Boc-L-赖氨酸（1.25mmol，432.5mg，1.10eq）。室温下搅拌反应12 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体0.320g。在0℃下，将4E溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5E，0.110g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 8.1Hz, 1H), 5.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J =12.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.41 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.4,7.8 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 2H), 2.87– 2.78 (m, 2H), 2.43 – 2.28 (m, 4H), 2.17 (ddd, J = 11.3, 10.0, 6.1 Hz, 2H),1.80 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.53 (s,3H), 1.42 (s, 20H), 1.25 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 173.3, 169.8, 156.5, 156.0, 139.0, 135.2, 131.6, 120.8, 81.4, 80.4, 79.6,67.6, 63.7, 60.3, 53.9, 43.0, 40.3, 37.0, 32.2, 30.0, 28.8, 28.7, 25.8, 24.4,24.2, 22.9, 18.4。
MS：593.0（M+H）。
实施例19
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-D-酪氨酸（1.25mmol，351.25mg，1.10eq）。室温下搅拌反应24 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体目标产物4H ，0.152g。
在0℃下，将a溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5H， 0.065g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.56– 5.49 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 51.7, 12.4 Hz, 2H), 4.07 – 3.99 (m, 2H), 3.63 –3.56 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 2H), 2.33 – 2.18 (m, 3H), 2.18 –2.01 (m, 5H), 1.47 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 174.4, 169.7, 156.4,139.9, 135.0, 130.6, 130.5, 130.3, 127.5, 119.7, 115.4, 81.1, 67.4, 63.0,60.2, 56.3, 42.2, 36.6, 25.1, 24.3, 23.7, 21.1, 17.9。
MS：428.0（M+H）。
实施例20
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-L-苯甘氨酸（1.25mmol，313.75mg，1.10eq）。室温下搅拌反应10h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体目标产物4J ，0.211g。
在0℃下，将4J溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5J， 0.10g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 – 7.28 (m, 5H), 6.20 (t, J = 3.8 Hz,1H), 5.55 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 35.5, 3.2 Hz, 1H), 4.75(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.64 – 4.57 (m, 1H), 4.52 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.36(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 16.1, 9.3 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 42.9,9.4 Hz, 2H), 2.18 – 1.82 (m, 7H), 1.58 – 1.38 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 173.7, 169.2, 140.3, 138.7, 134.7, 130.9, 129.9, 128.9, 128.3,126.7, 120.2, 120.1, 80.7, 67.4, 63.1, 58.9, 42.6, 42.4, 36.5, 25.2, 24.2,23.7, 17.9。
MS：398.0（M+H）。
实施例21
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-D-苯甘氨酸（1.25mmol，313.75mg，1.10eq）。室温下搅拌反应10 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体目标产物4K ，0.190g。
在0℃下，将4K溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5K， 0.090g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 – 7.26 (m, 5H), 6.20 (t, J = 3.7 Hz,1H), 5.55 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 5.46 – 5.35 (m, 1H), 4.74 (t, J = 13.6Hz, 1H), 4.65 – 4.50 (m, 2H), 4.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 16.1,9.3 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 42.9, 9.4 Hz, 2H), 2.20 – 2.01 (m, 4H), 1.88 (d, J= 9.3 Hz, 3H), 1.59 – 1.37 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.6, 169.2,140.3, 138.7, 134.3, 130.9, 128.9, 128.8, 128.3, 126.7, 120.2, 120.1, 80.7,67.4, 63.1, 59.8, 42.6, 42.4, 36.5, 25.5, 24.0, 23.6, 17.9。
MS：398.0（M+H）。
实施例22
取2（1.14 mmol，300.00 mg，1.00 eq），1-羟基苯并三唑（1.26mmol，170.00mg，1.1eq），EDC•HCL（1.26 mol，240mg，1.11 eq），DIPEA（3.5mmol，3.05eq），DMF（10mL），Boc-D-组氨酸（1.25mmol，318.75mg，1.10eq）。室温下搅拌反应24 h。反应结束后，加入少量水饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取3次，酯层用饱和NaCl溶液洗2次。加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得到淡黄色固体目标产物4W ，0.175g。在0℃下，将4W溶于二氯甲烷中，在三氟乙酸酸性条件下脱除保护基，得到目标化合物5W ，0.050g。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.51 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.10 – 6.00 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 17.7, 5.0 Hz, 2H), 4.65 (dd, J =38.8, 12.7 Hz, 1H), 4.40 – 4.25 (m, 2H), 4.08 – 3.94 (m, 1H), 2.99 – 2.81 (m,4H), 2.26 – 2.07 (m, 4H), 1.70 – 1.28 (m, 16H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ172.3, 169.6, 155.7, 139.9, 135.3, 135.2, 135.1, 129.4, 124.1, 119.6, 81.0,78.7, 67.0, 63.0, 60.1, 54.4, 42.3, 36.8, 28.5, 25.1, 24.0, 23.6, 18.0。
MS：502.0（M+H）。
体外细胞活性筛选实验
本发明选取所制备的小白菊内酯的氨基酸衍生物进行活性测试，并以小白菊内酯为阳性对照组，步骤包括：取出细胞生长良好的U87细胞，胰蛋白酶消化后收集细胞，经离心后得到细胞沉淀。使用含10％FBS和1%青霉素-链霉素的完全培养基重悬，充分混匀后制成单细胞悬液，然后使用全自动细胞计数仪进行细胞计数。按一定的倍数稀释细胞悬液，调整细胞浓度至 1×105/ml。用移液器吸取100μL（1×104个）稀释后的细胞悬液，加入96 孔板，在最外围一圈孔内加入200μL PBS 溶液，避免液体挥发影响实验结果。将待测化合物分别用DMSO配成40mM的母液，分别取出1μL加入到999μL相应培养基中，混匀。12h(细胞贴壁后)吸出原有培养基，依次加入浓度为40µM、20µM、10µM、5µM的培养基100μL于 96孔板中，每个化合物设置三个复孔，每板设置一个空白对照。置于37℃的CO2培养箱中孵育，72h后取出，并向各孔中分别加入10µLCCK-8溶液，放入培养箱中孵育2小时后，利用酶标仪测定在450nm处的吸光度，进行吸光度测量得各孔OD值。计算IC50，对部分化合物进行初筛，结果如下表：
细胞凋亡实验
将对数生长期U87细胞按3×105 /孔接种于6孔细胞培养板，细胞贴壁融合至 60%~70%，分别加入10、5、2.5mM/µL的5c继续培养24h，胰酶消化后收集各组细胞悬液，1500r·min-1离心3min，弃上清液。PBS洗涤，细胞沉淀采用预冷70%乙醇－20 ℃固定过夜。取固定后细胞，PBS缓冲液洗涤2次悬浮，加入50 mg·L－1核糖核酸酶A36 ℃水浴30min，800μLPI染液至终浓度为50 mg·L－1，摇匀后4 ℃避光静置30 min，200目尼龙网过滤。采用流式细胞仪检测各组不同细胞周期U87细胞百分率和凋亡率。
根据上述小白菊内酯氨基酸衍生物活性测试的实验结果可知，所合成的化合物与衍生化前的小白菊内酯相比活性相当，与临床研究阶段的ACT001相比较活性更好。由此可见，该化合物对该肿瘤细胞是具有较大的细胞毒性；通过细胞凋亡实验结果可知，化合物5c（B-T）在5uM时，明显的呈现早期凋亡症状，凋亡率为66.18%，明显升高。因此，在抗肿瘤药物中具有明显潜在的技术应用价值。
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。
Claims (5)
1.一种小白菊内酯的氨基酸衍生物，结构式为：
其中，R基团为、/>、/>、/>、/>、正丁基、/>、、苯基、/>中的一种。
2.一种制备权利要求1所述的小白菊内酯的氨基酸衍生物的方法，步骤包括：
称取小白菊内酯1.00g，1.00 eq，使用2 eq的二氧化硒进行氧化，所得氧化产物与1eq的Boc保护的氨基酸发生缩合，得到小白菊内酯的Boc保护的胺类衍生物；小白菊内酯的Boc保护的胺类衍生物在1eq的三氟乙酸的条件下，脱除保护基Boc，获得小白菊内酯的氨基酸衍生物；反应通式为：
。
3.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的小白菊内酯的氨基酸衍生物及药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
4.如权利要求1所述的小白菊内酯的氨基酸衍生物在制备用于治疗肿瘤药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，所述肿瘤为脑胶质瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌或上皮癌中的一种。
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