CN102659800A - 一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途 - Google Patents
一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102659800A CN102659800A CN2012101466033A CN201210146603A CN102659800A CN 102659800 A CN102659800 A CN 102659800A CN 2012101466033 A CN2012101466033 A CN 2012101466033A CN 201210146603 A CN201210146603 A CN 201210146603A CN 102659800 A CN102659800 A CN 102659800A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hcno
- compound
- hypoxia
- represent
- nitrogen oxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 title abstract description 43
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 title abstract description 23
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 23
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 22
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 14
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 9
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 7
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-O hydron;1,3-oxazole Chemical compound C1=COC=[NH+]1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- DTZABKRGTMUGCV-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-ethyl-4,9-dihydroxy-10-nitro-1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4h,12h)-dione Chemical compound C1=C(O)C([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DTZABKRGTMUGCV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 Amino camptothecin nitrogen oxides Chemical class 0.000 description 4
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 4
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 4
- OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N [N].[O] Chemical group [N].[O] OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 0 *N1CCNCC1 Chemical compound *N1CCNCC1 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007959 normoxia Effects 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-N-methyl-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CN1 LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 2
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIAPWAXJYPCYSZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperazine propanoic acid Chemical compound C(CC)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)N1CCNCC1 WIAPWAXJYPCYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=N[NH+]=NN1 QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZWJCEMQPSGXLB-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)O.CON1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CC)(=O)O.CON1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 LZWJCEMQPSGXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000002177 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L tetrazolium blue Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类低氧激活抗肿瘤化合物（I）或（II）及其用途。药理试验证明，本发明的化合物具有优异的细胞毒活性和低氧选择性，可制备成抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途。
背景技术
缺氧(Hypoxia)是实体瘤的普遍特性。肿瘤中新生血管分布紊乱，结构异常，不能有效供应血液，导致肿瘤组织普遍存在低氧区域。低氧的微环境激发了以低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)为核心的缺氧信号通路，转录各种缺氧应答基因，阻止细胞凋亡，促进血管生成和浸润转移。该信号通路“帮助”低氧肿瘤细胞适应环境，临床实践也表明HIF-1的表达水平与实体瘤患者的致死率显著相关。
在低氧环境下肿瘤细胞表现出特殊的生理生化性质，如血管增生、放化疗耐受性增加。目前治疗实体瘤时，能有效杀灭常氧区域的肿瘤细胞，对缺氧的肿瘤细胞作用甚微。因此，严重威胁人类生命健康的，占恶性肿瘤90％以上的实体瘤远未达到满意的治疗效果。
为了提高对实体瘤的疗效，开发针对低氧肿瘤细胞的化学治疗药物成为一个有吸引力的抗肿瘤新药研究方向。低氧激活前药（hypoxia-activated prodrugs，HAP），HAP本身对细胞无毒或毒性很低，在低氧区域通过还原酶激活，释放细胞毒药物发挥作用。低氧激活前药一方面对富氧的正常组织影响小，降低了药物的毒副作用；另一方面实现了对实体瘤组织的靶向性，以提高疗效和减少肿瘤细胞的浸润转移。低氧激活前药作用机理一般是：药物在体内首先被还原成单电子加成物，在富氧的正常组织中，单加成物被重新氧化成前药，而在低氧的实体瘤组织中，由于富含还原酶，单加成物进一步还原释放细胞毒化合物，从而杀灭肿瘤细胞。进年来，以氮氧结构作为低氧触发器的HAP的研究已取得很大的进步，许多药物进入到临床研究阶段。研究最多的缺氧选择性药物是替拉杂明（TPZ），已进入到临床III期。
喜树碱类药物是拓扑异构酶I(TopoI)抑制剂，具有很强的细胞毒作用，在临床中对各种实体瘤疗效显著。但喜树碱类衍生物具有很强的毒副作用，包括骨髓抑制和腹泻，这限制了药物的临床使用。众多研究证实在远低于细胞毒活性的剂量下，拓扑替康(TPT)、伊立替康等喜树碱类衍生物通过抑制HIF-1α蛋白的转录和表达，从而下调血管生成，最终抑制肿瘤细胞的生长。
发明人前期研究合成的噁唑骈喜树碱(WZCZ)系列化合物表现出极强的抗肿瘤活性，对多种瘤株的抑制活性是上市药物拓扑替康和喜树碱的10倍。由美国礼来公司进行的生物活性筛选证实，WZCZ对血管生成有明显的抑制作用，IC50值达到0.1μm。我们的研究进一步证实，喜树碱类衍生物是TopoI/HIF-1α低氧信号通路的有效抑制剂。
发明内容
基于发明人前期研究，本发明将氮氧结构引入喜树碱类化合物的喹啉环中，使其细胞毒活性下降或消失，达到降低该类化合物毒副作用的目的。通过还原酶还原氮氧结构，在实体瘤组织“定点”释放喜树碱类衍生物，随后，被释放的药物作用于HIF-1α/TopoI低氧信号通路，减少HIF-1的表达和血管生成，抑制低氧肿瘤细胞的生长和侵润转移。针对恶性实体瘤独特的生理特点，构建低氧靶向性的小分子，提高对低氧肿瘤细胞信号通路的抑制，选择性杀灭实体瘤细胞，减少对正常组织的毒副作用。
本发明的化合物结构式如下：
其中R代表H或羟基；
R1、R2各自独立地代表氢、C1～C6的取代烷基或取代的苯基，取代基是H、羟基、氨基、C1～C6的烷基；
或者R1、R2与-N-一起代表环状氨基；
R3代表H、-COR4或-CO(CH2)nNR5R6，n=0～10；
R4代表取代的C1～C6烷基，取代基为卤素、C1～C6烷氧基、羟基、氰基、硝基或氨基；
R5、R6各自独立地代表氢、C1～C6的取代烷基或取代的苯基，取代基是H、羟基、氨基、C1～C6的烷基；
或者R5、R6与-N-一起代表环状氨基。
R1、R2优选各自独立地代表-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或者R1、R2与-N-一起代表
R1、R2更优选各自独立地代表
或-CH2CH2CH3；或者R1、R2与-N-一起代表
其中R3优选代表-CH2CH3、-CH2Br、-CH2N(CH3)2、
本发明化合物在喜树碱母核1位融合氮氧结构，药理试验证明本发明化合物具有优异的细胞毒活性和低氧选择性。
本发明化合物可用下列方法制备：
胺基喜树碱类氮氧化物（I）可用如下方法制备：
（1）式1所示化合物的酚羟基在N2的下保护，得到式2所示化合物；
其中，R可以为烷烃，芳香烷烃，硅醚保护基如TMS、TBS、TBDPS等。
（2）式2所示化合物经氧化反应，得到式3所示化合物；
（3）式3所示化合物经还原反应，脱去保护基，得到化合物4；
（4）式4所示化合物经过胺甲基化反应得到目标化合物；
部分化合物结构如下：
噁唑骈喜树碱类氮氧化物（II）的制备方法如下：
（1）式1所示化合物经过硝化反应得到硝基化合物5；
（2）式5所示化合物经过还原反应的得到胺基化合物6；
（3）式6所示化合物经环合反应得到化合物7；
（4）式7所示化合物氧化得到化合物8；
（5）式8化合物经酯化反应得到噁唑骈喜树碱类氮氧化物（II）；
部分化合物如下：
下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果。
选择人结肠癌细胞HT-29，检测本发明化合物的细胞毒活性和低氧选择性。
选择低氧选择性药物中，进入三期临床的药物替拉扎明（TPZ）和喜树碱类上市药物拓扑替康（TPT）作为阳性对照药物。
测定采用溴化四氮唑蓝（MTT）法，活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑蓝还原为难溶性的蓝紫色结晶物并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测，大规模的抗肿瘤药物筛选，细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。测试选择的低氧浓度为1％。
实验方法：
（1）采用细胞株：人结肠癌细胞HT-29。
（2）将对数生长期的细胞消化后，吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板；3x103细胞/孔，每孔加入含10％血清的完全培养基，分别放在含3％O2（或1％）和20％O2的培养箱中培养过夜。
（3）待细胞贴壁后，加入梯度浓度的受试化合物分别在低氧和常氧培养箱中再培养72h，以评价候选药物在低氧（1％O2，1％O2）和常氧（20％O2）下对细胞增殖的抑制能力。
（4）加入5毫克／毫升的MTT液（20微升／孔）；继续培养4小时。
（5）吸出孔内培养液后，加入DMSO液（100微升／孔），将培养板置于微孔板扳荡器上振荡10分钟，使结晶物溶解。
（6）酶标仪检测各孔OD值（检测波长：570nm）；记录结果；按下列公式计算抑制率：抑制率（％）=（OD对照－OD给药）/OD对照×100％。
（7）计算目标化合物的半数抑制浓度IC50，单位μM。
试验结果见表1：
表1目标化合物的低氧选择性测定
a阳性药：TPT拓扑替康，TPZ替拉扎明；b低氧选择率(HCR=常氧IC50/低氧IC50)
从表1可见，本发明的化合物在缺氧下的细胞毒活性强于常氧。其中8个化合物HCNO-03，HCNO-06，HCNO-07，HCNO-08，HCNO-11，HCNO-12，HCNO-13和HCNO-15的低氧选择性强于喜树碱类上市药物拓扑替康。并且，化合物HCNO-06，HCNO-07，HCNO-08和HCNO-13在常氧下细胞毒活性几乎丧失（>50），但是在缺氧时的IC50分别是16.42，6.94，18.55和1.54。4个化合物HCNO-07，HCNO-11，HCNO-12和HCNO-13的缺氧选择性强于进入三期临床的缺氧选择性药物替拉扎明（TPZ）。尤其是化合物HCNO-13的缺氧选择性>32.5。远高于TPZ的缺氧选择性5.8。并且在缺氧下的细胞毒活性强于TPZ。具有高效和高选择性的优点，值得进一步研究。
本发明还公开了一种药物组合物，其中含有通式（I）或通式（II）的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
具体实施方式
实施例1
10-苄氧基喜树碱(2)
在装有搅拌器，回流冷凝管，干燥管，温度计的100ml三颈瓶中加入10-羟基喜树碱(1)1.0g(2.74mmol)，无水碳酸钾0.75g(5.50mmol)，溴化苄0.42ml(3.29mmol)和无水DMF50ml，N2保护下，50℃反应4h，反应完毕后冷却至室温，然后将反应液缓慢倒入400ml冰水中，调节pH值为4，静置，抽滤，干燥。硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿︰丙酮=20︰1(v/v)，得浅黄白色粉末0.81mg(1.78mmol)，收率：64.8%，m.p.:(dec)255～259℃。
1HNMR(DMSO-d6):δ8.51(s,1H,7-H),8.06(d,1H,J=8.7Hz,12-H),7.6(s,1H,11-H),7.54-7.36(m,6H,9-H,Ar-H),7.27(s,1H,14-H),6.49(s,1H,20-OH),5.41(s,2H,17-H),5.28(s,2H,10-OCH2),5.24(s,2H,5-H),1.87(s,2H,19-H),0.89(s,3H,18-H).
IR(KBr):3422,3093,2936,1756,1659,1609,1501,1226,1160cm-1.
ESI-MS:m/z 455.16(M+H)+.
10-苄氧基喜树碱氮氧化物(3)
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及回流冷凝管的100mL三颈瓶中加入10苄氧基喜树碱(3)0.3g(0.66mmol)和50mL冰乙酸/36%乙酸(4/1)混合溶剂，40℃搅拌40min，滴加双氧水(30％)3.0mL，升温到65℃，保持65℃反应7h后停止反应，反应液冷却析晶，抽滤。滤液减压浓缩至加入的双氧水体积，然后倒入10倍体积的冰水中静置过夜，有沉淀析出，过滤，真空干燥。硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿︰丙酮=5︰1(v/v)，得浅黄色粉末0.25g(0.53mmol)，收率：81.7%，m.p.:(dec)247～251℃。
1HNMR(DMSO-d6):δ8.47(d,1H,J=9.38Hz,12-H),7.98(s,2H,7,11-H),7.66(s,1H,14-H),7.54-7.32(m,6H,9-H,Ar-H),6.51(s,1H,20-OH),5.39(s,2H,17-H),5.27(s,2H,10-OCH2),5.22(s,2H,5-H),1.84(t,2H,19-H,J=6.6Hz),0.87(t,3H,18-H,J=6.9Hz).
IR(KBr):3422,3093,2936,1756,1659,1609,1501,1160cm-1.
ESI-MS:m/z 469.1(M+H)+,471.1(M-H)-.
10-羟基喜树碱氮氧化物(4)
在装有搅拌器，回流冷凝管的25mL单颈瓶中加入10-苄氧基喜树碱氮氧化物(4)0.3g(0.63mmol)，10mL三氟乙酸和0.3ml(2.52mmol)苯甲硫醚，加热回流4h，反应液冷却，然后倒入100ml冰水中，有大量淡黄色絮状物析出，静置数小时，抽滤，真空干燥。滤饼用石油醚洗涤20ml*3，真空干燥。粗品在75℃条件下用8.4ml冰醋酸搅拌30min，然后趁热过滤，重复以上操作2次得纯品。滤液浓缩重复以上操作。共得黄色粉末0.182g(0.48mmol)，收率：76.1%，m.p.:(dec)251～254℃。
1HNMR(DMSO-d6):δ10.7(s,1H,20-OH),8.45(d,1H,J=9.0Hz,12-H),7.98(s,1H,7-H),7.94(s,1H,9-H),7.38(d,1H,J=9.0Hz,11-H),7.30(s,1H,14-H),6.49(s,1H,20-OH),5.39(s,2H,17-H),5.24(s,2H,5-H),1.84(s,2H,19-H),0.87(t,3H,J=6.6Hz,18-H).
IR(KBr):3443,3209,2974,1736,1645,1588,1503,1386,1223,1157cm-1.
ESI-MS:m/z 469.1(M+H,471.1(M-H)-.
9-硝基-10-羟基喜树碱(5)
在装有搅拌器，回流冷凝管的100mL三颈瓶中加入30mL浓硫酸，冰浴下缓慢加入10-羟基喜树碱(1)3g(8.6mmol)，搅拌至完全溶解，冰盐浴控温-5℃滴加浓硝酸3ml，反应1h，反应液倒入200ml冰水中，有大量淡黄色絮状物析出，静置数小时，抽滤，真空干燥。粗品用甲醇和氯仿混合溶剂(v/v=1︰1)重结晶，得黄色粉末2.52g(5.14mmol)，收率：75%，m.p.:(dec)204～207℃（文献值：205～208℃）。
1HNMR(DMSO-d6):δ12.05(s,1H,10-OH),8.42(s,1H,7-H),8.28(d,1H,J＝3.14Hz,12-H),7.64(d,1H,J＝3.13Hz,11-H),7.30(s,1H,14-H),6.48(d,1H,J＝1.76Hz,20-OH),5.25(s,2H,5H),5.41(s,2H,17H),1.88(m,2H,19-H),0.90(t,3H,18-H).
IR(KBr):3421,3090,2938,1746,1659,1598,1524,1503,1463,1236,825cm-1.
ESI-MS:m/z408(M-H)-.
噁唑骈喜树碱(7)
在装有搅拌器，回流冷凝管的250mL单颈瓶中加入9-硝基-10-羟基喜树碱(5)2.52g(5.14mmol)，DMF100ml，Pd/C 0.81g，室温下通入H2，剧烈搅拌反应8h，抽滤，滤饼用50ml DMF反复洗涤，然后向滤液中加入TsOH 0.5g，搅拌下缓慢加入CH(OEt2)360ml，反应半小时，加入100ml乙醚，析出大量灰白色固体，抽滤，洗涤，粗品用氯仿重结晶，得灰白色固体1.6g(4.1mmol)，收率67％。m.p.:(dec)232～234℃（文献值：232～234℃）。
1HNMR(DMSO-d6):δ9.12(s,1H,Ar-H),9.03(s,1H,7-H),8.34(d,1H,J=9.20Hz,12-H),8.24(d,1H,J=9.21Hz,11-H),7.37(s,1H,14-H),6.50(s,1H,20-OH),5.44(s,2H,5H),5.36(s,2H,17H),1.89(m,2H,19-H),0.92(t,3H,18-H).
IR(KBr):3453,1747,1659,1605,1591,565,1235,1156,1045,820cm-1.
EI-MS:m/z389(M).
实施例2
9-N,N-二甲基胺甲基-10-羟基喜树碱氮氧化物(HCNO-01)
在装有搅拌器，回流冷凝管和干燥管的100ml 10-羟基喜树碱氮氧化物(4)0.13g(0.35mmol)，正丙醇50ml，然后滴加0.11g(1.05mmol)双二甲基胺甲烷，室温反应24h，反应完毕后浓缩，加入乙醚，析出固体，抽滤，干燥。硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿︰甲醇=8︰1(v/v)，得浅黄绿色粉末62.7mg(0.14mmol)，收率：41%，m.p.:(dec)247～250℃。
1HNMR(DMSO-d6):δ8.45(d,1H,J=9.6,12-H),8.17(s,1H,7-H),7.98(s,1H,14-H),7.38(d,1H,J=9.6,11-H),5.40(s,2H,5-H),5.22(s,2H,17-H),3.98(s,2H,9-CH2N),2.31(s,6H,2NCH3),1.83(m,2H,19-H),0.89(s,3H,18-H).
IR(KBr):3410,2973,2361,1751,1654,1588,1492,1257,1159cm-1.
ESI-MS:m/z 436.6(M-H)-.
HRMS(FAB):calcd for C23H24N3O6(M+H)+m/z 438.1660found 438.1661.
实施例3
9-N,N-二乙基胺甲基-10-羟基喜树碱氮氧化物(HCNO02)
在装有搅拌器，回流冷凝管和干燥管的100ml单颈瓶中加入10-羟基喜树碱(4)0.1g(0.26mmol)，冰醋酸和乙醇(v/v=2︰1)混合溶液60ml，滴加双二乙基胺甲烷0.12g（0.79mmol），40℃反应24h，反应完毕后浓缩，加入乙醚的析出固体，抽滤，干燥。硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿︰甲醇=40︰1（v/v），得浅黄绿色粉末65.4mg(0.14mmol)，收率：54.1%,m.p.:(dec)242～245℃。
1HNMR(DMSO-d6):δ8.45(d,1H,J=9.3Hz,12-H),8.17(s,1H,7-H),7.97(s,1H,14-H),7.30(d,1H,J＝9.3Hz,11-H),5.39(s,2H,17-H),5.21(s,2H,5-H),4.24(s,2H,9-CH2N),2.68(q,4H,2NCH 2CH3),1.83(m,2H,19-H),1.10(t,6H,2NCH2CH 3),0.87(s,3H,18-H).
IR(KBr):3415,2973,2360,1752,1655,1597,1483,1256,1190cm-1.
ESI-MS:m/z 466(M+H)+.
HRMS(FAB):calcd for C25H26N3O6(M-H)-m/z 464.1816found 464.1819.
实施例4
9-甲基哌嗪甲基-10-羟基喜树碱氮氧化物(HCNO-03)
采用与合成HCNO-02相同的方法，以10-羟基喜树碱氮氧化物(4)0.1g(0.26mmol)，37%甲醛水溶液2.2ml(26.8mmol)和N-甲基哌嗪1.1ml(9.4mmol)为原料，得浅黄绿色粉末51.8mg(0.14mmol)，收率：40.5%，m.p.:(dec)217～220℃。
1HNMR(DMSO-d6):δ8.43(d,1H,J=9.3Hz,12-H),8.31(s,1H,7-H),8.19(s,1H,14-H),7.38(d,1H,J＝9.3Hz,11-H),5.45(s,2H,17-H),5.39(s,2H,5-H),4.05(s,2H,9-NCH2),2.58-1.78(m,8H,piperazidine-H),2.16(s,3H,-NCH3),1.83(m,2H,19-H),0.87(s,3H,18-H).
IR(KBr):3433,2940,2788,1751,1655,1591,1247,1158cm-1.
ESI-MS:m/z 493.11(M+H)+
HRMS(FAB):calcd for C26H27N4O6(M-H)-m/z 491.1936found 491.1949.
实施例5
9-(N-吡咯烷甲基)-10-羟基喜树碱氮氧化物(HCNO-04)
在装有搅拌器，回流冷凝管和干燥管的100ml三颈瓶中加入多聚甲醛31.2g(1.04mmol)，1,4-二氧六环20ml，吡咯烷0.09ml(1.04mmol)，70℃反应2h，冷却至室温，加入10-羟基喜树碱氮氧化物(4)0.1g(0.26mmol)，升温至40℃反应3h，反应完毕后冷却至室温，过滤，浓缩，加入适量乙醚，析出固体，抽滤，干燥。粗品用乙醇重结晶，得橙黄色粉末83.1mg(0.18mmol)，收率：56.5%，m.p.:(dec)212～215℃。
1HNMR(DMSO-d6):δ8.43(d,1H,J=9.45Hz,12-H),8.32(s,1H,7-H),7.97(s,1H,14-H),7.51(d,1H,J＝9.45Hz,12-H),5.40(s,2H,17-H),5.21(s,2H,5-H),4.47(s,2H,9-CH2N),3.00(s,4H,pyrrolidine-H),1.87(s,6H,19-H,pyrrolidine-H),0.87(s,3H,18-H).
IR(KBr):3415,2970,1750,1652,1587,1509,1161,846cm-1.
ESI-MS:m/z:464(M+H)+.
HRMS(FAB):calcd for C25H26N3O6(M+H)+m/z 464.1816found 464.1818.
实施例6
9-(N-哌啶甲基)10-羟基喜树碱氮氧化物(HCNO-05)
采用与合成HCNO-04相同的方法，以多聚甲醛31.2g(1.04mmol)，哌啶0.12ml(1.04mmol)和10-羟基喜树碱氮氧化物(53)0.1g(0.26mmol)为原料，得橙黄色粉末63.5mg(0.133mmol)，收率：51.2%，m.p.:(dec)239～242℃。
1HNMR(DMSO-d6):δ8.45(d,1H,J=9.4Hz,12-H),8.16(s,1H,7-H),7.97(s,1H,14-H),7.51(d,1H,J＝9.4Hz,11-H),5.40(s,2H,17-H),5.21(s,2H,5-H),4.09(s,2H,9-NCH2),2.57-1.46(m,10H,piperidine-H),1.83(m,2H,19-H),0.87(s,3H,18-H).
IR(KBr):3423,2934,1746,1651,1589,1484,1160,859cm-1.
ESI-MS:m/z478(M+H)+.
HRMS(FAB):calcd for C26H28N3O8(M+H)+m/z 478.1973found 478.1967.
实施例7
9-(N-吗啉甲基)-10-羟基喜树碱氮氧化物(HCNO-06)
采用与合成HCNO-04相同的方法，以多聚甲醛31.2g(1.04mmol)，吗啉0.09ml(1.04mmol)和10-羟基喜树碱氮氧化物(4)0.1g(0.26mmol)为原料，得橙黄色粉末87.6mg(0.183mmol)，收率：70.3%，m.p.:(dec)269～271℃。
1HNMR(DMSO-d6):δ8.46(d,1H,J=9.42Hz,12-H),8.21(s,1H,7-H),7.9(s,1H,14-H),7.41(d,1H,J＝9.33Hz,12-H),5.39(s,2H,17-H),5.22(s,2H,5-H),3.98(s,2H,9-NCH2),3.58-2.53(m,8H,morpholine-H),1.84(m,2H,19-H),0.87(s,3H,18-H).
IR(KBr):3430,3138,2967,2360,1747,1659,1615,1600,1308,1111,859cm-1.
ESI-MS:m/z 480(M+H)+.
HRMS(FAB):calcd for C25H26N3O7(M+H)+m/z 480.1765found 480.1763.
实施例8
9-(N,N-二环己胺甲基)-10-羟基喜树碱氮氧化物(HCNO-07)
采用与合成HCNO-04相同的方法，以多聚甲醛31.2g(1.04mmol)，二环己胺188mg(1.04mmol)和10-羟基喜树碱氮氧化物(4)0.1g(0.26mmol)为原料，得橙黄色粉末96mg(0.183mmol)，收率：64.4%，m.p.:(dec)180～183℃。
1HNMR(CDCl3):δ8.51(d,1H,J=9.48Hz,12-H),8.19(s,1H,7-H),7.72(s,1H,14-H),7.21(d,1H,J=9.51Hz,11-H),5.70-5.21(m,4H,5,17-H),4.36(s,2H,9-CH2N),2.85(t,2H,2NCH),2.48-1.13(m,22H,19H,2cyclohexane-H),1.01(t,3H,18-H).
IR(KBr):3439,2932,2852,1748,1654,1593,1155cm-1.
ESI-MS:m/z574(M+H)+.
Elem.Anal.:C33H39N3O6·H2O
Calcd%:C,66.99;H,6.98;N,7.10
Found%:C,67.36;H,6.955;N,7.059.
实施例9
9-(N,N-二丙胺甲基)-10-羟基喜树碱氮氧化物(HCNO-08)
采用与合成HCNO-04相同的方法，以多聚甲醛31.2g(1.04mmol)，正二丙胺105mg(1.04mmol)和10-羟基喜树碱氮氧化物(4)0.1g(0.26mmol)为原料，得橙黄色粉末107.3mg(0.22mmol)，收率：83.7%，m.p.:(dec)202～205℃。
1HNMR(CDCl3):δ8.54(d,1H,J=9.2Hz,12-H),8.18(s,1H,7-H),7.76(s,1H,14-H),7.27(d,1H,J=9.2Hz,11-H),5.69-5.20(m,4H,5,17-H),4.20(s,2H,9-CH2N),2.85(t,4H,2NCH 2CH2CH3),1.90-1.83(m,2H,19H),1.699-1.625(m,4H,2NCH2CH 2CH3),1.03-0.92(m,9H,18-H,2NCH2CH2CH 3).
IR(KBr):3431,2964,2360,1750,1654,1591,1559,1466,1154,581cm-1.
ESI-MS:m/z 494(M+H)+.
Elem.Anal.:C33H39N3O6.1.3H2O
Calcd%:C,67.73;H,6.55;N,8.13
Found%:C,67.79;H,6.56;N,8.12.
实施例10
9-(N,N-二苄胺甲基)-10-羟基喜树碱氮氧化物(HCNO-09)
采用与合成HCNO-04相同的方法，以多聚甲醛31.2g(1.04mmol)，二苄胺205mg(1.04mmol)，和10-羟基喜树碱氮氧化物(4)0.1g(0.26mmol)为原料，得橙黄色粉末96.7mg(0.16mmol)，收率：63.7%，m.p.:(dec)164～167℃。
1HNMR(CDCl3):δ8.48(d,1H,J=9.42Hz,12-H),8.18(s,1H,7-H),7.77(s,1H,14-H),7.27(d,1H,J=9.51Hz,11-H),7.38-7.34(m,10H,Ar-H),5.69-5.22(m,4H,5,17-H),4.20(s,2H,9-CH2N),2.85(t,2H,2NCH2Ar),1.91-1.83(m,2H,19-H),1.01(m,3H,18-H).
IR(KBr):3434,2925,1745,1654,1592,1560,1384,1155,753cm-1.
ESI-MS:m/z 590(M+H)+.
Elem.Anal.:C35H31N3O6.1.5H2O
Calcd%:C,68.17;H,5.56;N,6.81
Found%:C,67.84;H,5.25;N,6.59.
实施例11
9-(N-甲基-N-环己基胺甲基)-10-羟基喜树碱氮氧化物(HCNO-10)
采用与合成HCNO-04相同的方法，以多聚甲醛31.2g(1.04mmol)，N-甲基环己胺119mg(1.04mmol)和10-羟基喜树碱氮氧化物(4)0.1g(0.26mmol)为原料，得黄棕色粉末84.1mg(0.17mmol)，收率：65.4%，m.p.:(dec)216～218℃。
1HNMR(CDCl3):δ8.54(d,1H,J=9.45Hz,12-H),8.18(s,1H,7-H),7.75(s,1H,14-H),7.26(s,1H,11-H),5.69-5.21(m,4H,5,17-H),4.261(s,2H,9-CH2N),2.69-2.65(m,1H,NCH),2.02-1.98(m,2H,19-H),1.91-1.25(m,10H,cyclohexane-H),0.99(t,3H,18-H).
IR(KBr):3447,2932,2360,1750,1654,1592,1560,1153,593cm-1.
ESI-MS:m/z 506(M+H)+.
HRMS(FAB):calcd for C28H32N3O6(M+H)+m/z 506.2286found 506.2283.
实施例12
噁唑骈喜树碱氮氧化物(HCNO-11)
在装有搅拌器，回流冷凝管和干燥管的250ml单颈瓶中加入噁唑骈喜树碱(6)1g(2.57mmol)，二氯甲烷150ml，间氯过氧苯甲酸1.11g(6.43mmol)，室温搅拌反应140h，如原料未消失补加间氯过氧苯甲酸。反应液分别用0.1NNaHSO3水溶液(50ml*3)，饱和NaHCO3水溶液(50ml*3)及饱和NaCl水溶液(15ml*2)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，加入适量乙醚析出固体，抽滤，干燥。粗品用氯仿︰甲醇=3︰1(v/v)重结晶，得淡黄色粉末0.57g(1.4mmol)，收率：54.7%，m.p.:(dec)267～270℃。
1HNMR(DMSO-d6):δ9.07(s,1H,Ar-H),8.62(d,1H,J=9.45Hz,12-H),8.49(s,1H,7-H),8.27(d,1H,J=9.45Hz,11-H),8.02(s,1H,14-H),6.51(s,1H,20-OH),5.42(s,2H,17-H),5.26(s,2H,5-H),1.86(m,2H,19-H),0.89(t,3H,18-H).
IR(KBr):3431,1744,1648,1598,1156,1064cm-1.
ESI-MS:m/z 406(M+H)+.
HRMS(FAB):calcd for C42H31N6O12(2M+H)+m/z 811.1994found 811.1996.
实施例13
噁唑骈喜树碱氮氧化物-20(s)-O-(4-氯-苯氧基-1)-乙酯(HCNO-12)
采用与合成HCNO-11相同的方法，间氯过氧苯甲酸77.4mg(0.45mmol)为氧化剂，得淡黄色粉末76.5mg(1.3mmol)，收率：74.2%，m.p.:(dec)155～158℃。
1HNMR(CDCl3):δ8.88(d,1H,J=9.48Hz,12-H),8.53(s,1H,7-H),8.38(s,1H,Ar-H),8.09(d,1H,J=9.48Hz,11-H),8.00(s,1H,14-H),7.21(d,2H,Ar-H),6.87(d,2H,Ar-H),5.71-5.30(m,4H,5,17-H),4.83(t,2H,O=C-CH2-O),2.21(m,2H,19-H),0.98(t,3H,18-H).
IR(KBr):3448,1751,1658,1610,1491,1384,1079cm-1.
ESI-MS:m/z 574(M+H)+.
Elem.Anal.:C29H20ClN3O8·1.5H2O
Calcd%:C,57.96;H,3.86;N,6.99
Found%:C,58.26;H,3.62;N,6.87.
实施例14
噁唑骈喜树碱氮氧化物-20(s)-O-丙酯(HCNO-13)
采用与合成HCNO-11相同的方法，间氯过氧苯甲酸(mCPBA)143mg(0.83mmol)为氧化剂，得淡黄色粉末62.8mg（1.36mmol），收率：84.1%，m.p.:(dec)243～245℃。
1H NMR(CDCl3):δ8.85(d,1H,J=9.45Hz,12-H),8.53(s,1H,7-H),8.38(s,1H,Ar-H),8.07(d,1H,J=9.48Hz,11-H),7.98(s,1H,14-H),5.71-5.38(m,4H,5,17-H),2.56(q,2H,O=C-CH 2CH3),2.22(m,2H,19-H),1.17(t,3H,-CH2CH 3),0.98(t,3H,18-H).
IR(KBr):3448,2360,1747,1661,1608,1560,1069cm-1.
ESI-MS:m/z 462(M+H)+.
Elem.Anal.:C24H19N3O7·2H2O.
Calcd%:C,57.94;H,4.66;N,8.44
Found%:C,58.26;H,4.42;N,8.40.
实施例15
噁唑骈喜树碱氮氧化物-20(s)-O-(4-苯基哌嗪基-1)-丙酯(HCNO-14)
采用与合成HCNO-11相同的方法,以噁唑骈喜树碱氮氧化物(HCNO-YCS-11)0.15g(0.371mmol)和苯基哌嗪丙酸178.6mg(0.74mmol)为原料，得淡黄色粉末140mg(0.23mmol)，收率：62.7%，m.p.:(dec)181～184℃。
1HNMR(CDCl3):δ8.69(d,1H,J=9.48Hz,12-H),8.46(s,1H,7-H),8.38(s,1H,Ar-H),8.01(s,1H,14-H),7.97(d,1H,J=9.54Hz,11-H),7.09(t,2H,Ar-H),6.73(d,3H,Ar-H),5.71-5.36(m,4H,5,17-H),3.1(s,4H,O=CCH2CH2N),2.75(d,8H,piperazine-H),2.22(m,2H,19-H),0.98(t,3H,18-H).
IR(KBr):3442,1744,1663,1600,1384,1161,1071cm-1.
ESI-MS:m/z 622(M+H)+.
HRMS(FAB):calcd for C34H32N5O7(M+H)+m/z 622.2296found 622.2306.
实施例16
噁唑骈喜树碱氮氧化物-20(s)-O-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-1)-丙酯(HCNO-15)
采用与合成HCNO-11相同的方法，以噁唑骈喜树碱氮氧化物(HCNO-YCS-11)0.15g(0.371mmol)，和对甲氧基苯基哌嗪丙酸195.6mg(0.74mmol)为原料，得淡黄色粉末145mg(0.22mmol)，收率：61.3%，m.p.:(dec)159～162℃。
1HNMR(CDCl3):δ8.69(d,1H,J=9.45Hz,12-H),8.46(s,1H,7-H),8.37(s,1H,Ar-H),8.01(s,1H,14-H),7.97(d,1H,J=9.51Hz,11-H),6.67(q,4H,Ar-H),5.71-5.36(m,4H,5,17-H),3.70(s,3H,-OCH3),3.01(s,4H,O=CCH2CH2N),2.69(d,8H,piperazine-H),2.22(m,2H,19-H),0.98(t,3H,18-H).
IR(KBr):3446,2940,2826,1744,1661,1608,1511,1244,1072,822,563cm-1.
ESI-MS:m/z 652(M+H)+.
HRMS(FAB):calcd for C35H34N5O8(M+H)+m/z 652.2402found 652.2411.
实施例17
噁唑骈喜树碱氮氧化物-20(s)-O-(4-(4-氟苯基)哌嗪基-1)-丙酯(HCNO-16)
采用与合成HCNO-11相同的方法，以噁唑骈喜树碱氮氧化物(HCNO-YCS-11)0.15g(0.371mmol)和对氟苯基哌嗪丙酸186.7mg(0.74mmol)为原料，得淡黄色粉末113mg(0.22mmol)，收率：52.1%，m.p.:(dec)157～160℃。
1HNMR(CDCl3):δ8.66(d,1H,J=9.48Hz,12-H),8.46(s,1H,7-H),8.38(s,1H,Ar-H),8.01(s,1H,14-H),7.97(d,1H,J=9.48Hz,11-H),6.68(m,4H,Ar-H),5.71-5.36(m,4H,5,17-H),3.02(s,4H,O=CCH2CH2N),2.80-2.61(m,8H,piperazine-H),2.22(m,2H,19-H),0.98(t,3H,18-H).
IR(KBr):3448,1747,1661,1608,1509,1238,1066,817cm-1.
ESI-MS:m/z640(M+H)+.
Elem.Anal.:C34H30FN5O7·1.5H2O
Calcd%:C,52.48;H,3.06;N,7.98
Found%:C,52.74;H,3.24;N,7.67.
实施例18
噁唑骈喜树碱氮氧化物-20(s)-O-2-溴乙酯(HCNO-17)
采用与合成HCNO-11相同的方法，以噁唑骈喜树碱氮氧化物-20(s)-O-溴代乙酯(56c)200mg(0.393mmol)，间氯过氧苯甲酸338mg(1.97mmol)为氧化剂，得淡黄色粉末120mg(0.24mmol)，收率：60%，m.p.:(dec)183～186℃。
1HNMR(CDCl3):δ8.86(d,1H,J=9.51Hz,12-H),8.52(s,1H,7-H),8.37(s,1H,Ar-H),8.07(s,1H,14-H),8.06(d,1H,J=9.42Hz,11-H),5.72-5.38(m,4H,5,17-H),3.99(q,2H,O=CCH 2Br),2.26(m,2H,19-H),1.01(t,3H,18-H).
IR(KBr):3448,3103,2957,1750,1659,1609,1560,1287,1066,668cm-1.
ESI-MS:m/z 524(M-H)-.
Elem.Anal.:C23H16BrN3O7
Calcd%:C,52.48;H,3.06;N,7.98
Found%:C,52.74;H,3.24;N,7.67.
实施例19
噁唑骈喜树碱氮氧化物-20(s)-O-N,N-二甲氨基乙酯(HCNO-18)
采用与合成HCNO-11相同的方法，以噁唑骈喜树碱氮氧化物(HCNO-YCS-11)0.15g(0.371mmol)和二甲氨基乙酸76.4mg(0.74mmol)为原料，得棕色粉末60mg(0.12mmol)，收率：33%，m.p.:(dec)164～167℃。
1H NMR(CDCl3):δ8.84(d,1H,J=9.45Hz,12-H),8.52(s,1H,7-H),8.38(s,1H,Ar-H),8.06(d,1H,J=9.48Hz,11-H),8.00(s,1H,14-H),5.65-5.38(m,4H,5,17-H),3.42(s,2H,O=CCH 2N),2.39(s,6H,2NCH 3),2.26(m,2H,19-H),0.98(t,3H,18-H).
IR(KBr):3447,2360,2342,1750,1660,1608,1560,1288,1066,668cm-1.
ESI-MS:m/z 491(M＋H)+.
HRMS(FAB):calcd for C25H23N4O7(M+H)+m/z 491.1561found 691.1561.
Claims (6)
1.通式（I）或（II）的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R代表H或羟基；
R1、R2各自独立地代表氢、C1～C6的取代烷基或取代的苯基，取代基是H、羟基、氨基、C1～C6的烷基；
或者R1、R2与-N-一起代表环状氨基；
R3代表H、-COR4或-CO(CH2)nNR5R6，n＝0～10；
R4代表取代的C1～C6烷基，取代基为卤素、C1～C6烷氧基、羟基、氰基、硝基或氨基；
R5、R6各自独立地代表氢、C1～C6的取代烷基或取代的苯基，取代基是H、羟基、氨基、C1～C6的烷基；
或者R5、R6与-N-一起代表环状氨基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地代表-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、
或者R1、R2与-N-一起代表
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地代表
或-CH2CH2CH3；或者R1、R2与-N-一起代表
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表
-CH2CH3、-CH2Br、-CH2N(CH3)2、
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗癌症的药物的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210146603.3A CN102659800B (zh) | 2012-05-11 | 2012-05-11 | 一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210146603.3A CN102659800B (zh) | 2012-05-11 | 2012-05-11 | 一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102659800A true CN102659800A (zh) | 2012-09-12 |
| CN102659800B CN102659800B (zh) | 2014-09-03 |
Family
ID=46769408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210146603.3A Expired - Fee Related CN102659800B (zh) | 2012-05-11 | 2012-05-11 | 一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102659800B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109467563A (zh) * | 2018-06-08 | 2019-03-15 | 浙江大学 | 一种喜树碱衍生物及其在制备抗炎症药物中的应用 |
| CN117281809A (zh) * | 2023-03-09 | 2023-12-26 | 兰州大学 | 喜树碱类衍生物在制备治疗膀胱癌药物中的应用 |
| WO2024022167A1 (zh) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 | 喜树碱衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992014470A1 (en) * | 1991-02-21 | 1992-09-03 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of esophageal cancer |
| WO1993011770A1 (en) * | 1991-12-10 | 1993-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of colorectal cancer |
| WO1997025332A1 (en) * | 1996-01-10 | 1997-07-17 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Hexacyclic camptothecin analogues, and process for preparing them |
| CN1634928A (zh) * | 2004-10-18 | 2005-07-06 | 中国药科大学 | 喜树碱衍生物的制备方法 |
| CN1958590A (zh) * | 2006-11-10 | 2007-05-09 | 中国药科大学 | 噁唑骈喜树碱酯衍生物及其制备方法和用途 |
-
2012
- 2012-05-11 CN CN201210146603.3A patent/CN102659800B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992014470A1 (en) * | 1991-02-21 | 1992-09-03 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of esophageal cancer |
| WO1993011770A1 (en) * | 1991-12-10 | 1993-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of colorectal cancer |
| WO1997025332A1 (en) * | 1996-01-10 | 1997-07-17 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Hexacyclic camptothecin analogues, and process for preparing them |
| CN1634928A (zh) * | 2004-10-18 | 2005-07-06 | 中国药科大学 | 喜树碱衍生物的制备方法 |
| CN1958590A (zh) * | 2006-11-10 | 2007-05-09 | 中国药科大学 | 噁唑骈喜树碱酯衍生物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 《华中科技大学硕士学位论文》 20090428 施薇 羟基喜树碱对缺氧诱导的宫颈癌SiHa细胞HIF-alpha及其下游基因表达影响 第1-36页 1-6 , * |
| NANDAN SRINIVASAN RAGHU,等: "Separation, identification and quantitation of degradants of topotecan and its related impurities in topotecan injection by RP-HPLC and LC-MS", 《JOURNAL OF LIQUID CHROMATOGRAPHY AND RELATED TECHNOLOGIES》 * |
| 方岩雄，等: "喜树碱衍生物的合成研究进展", 《合成化学》 * |
| 施薇: "羟基喜树碱对缺氧诱导的宫颈癌SiHa细胞HIF-α及其下游基因表达影响", 《华中科技大学硕士学位论文》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109467563A (zh) * | 2018-06-08 | 2019-03-15 | 浙江大学 | 一种喜树碱衍生物及其在制备抗炎症药物中的应用 |
| WO2024022167A1 (zh) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 | 喜树碱衍生物及其制备方法和应用 |
| CN117281809A (zh) * | 2023-03-09 | 2023-12-26 | 兰州大学 | 喜树碱类衍生物在制备治疗膀胱癌药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102659800B (zh) | 2014-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105829312B (zh) | 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102438449B (zh) | 抗癌药物及将其用于治疗恶性黑色素瘤及其它癌症 | |
| CN110563703B (zh) | 基于crbn配体诱导parp-1降解的化合物及制备方法和应用 | |
| US8642765B2 (en) | Azaindole-indole coupled derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| CN114230565B (zh) | 5-取代吲哚3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2016516702A (ja) | Ｍｅｋ／ｐｉ３ｋ二重阻害剤および該阻害剤を使用する治療方法 | |
| CN110156674A (zh) | 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物 | |
| CN106749089A (zh) | 新型氟代噻唑腙类化合物的制备及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN102659800B (zh) | 一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途 | |
| KR101138840B1 (ko) | 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
| WO2011020288A1 (zh) | 取代酰肼类化合物及其应用 | |
| CN102108078B (zh) | 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2004101570A1 (fr) | Derives de naphthoylimide contenant du soufre | |
| US20140018360A1 (en) | Azaindenoisoquinoline topoisomerase i inhibitors | |
| CN102212067B (zh) | 藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途 | |
| US20200079771A1 (en) | Novel Polycyclic Amide Compound, Preparation Process And Use Thereof | |
| US11370766B2 (en) | Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| US6589971B1 (en) | Bis-benzazoles and their use as antineoplastic agents | |
| US9034870B2 (en) | Azaindenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors | |
| CN106749088A (zh) | 一类新型溴酚‑噻唑类化合物及其制备和药物与用途 | |
| ES2401563T3 (es) | Derivados de metilendioxibenzo [I]fenantridina usados para tratar el cáncer | |
| US20240140941A1 (en) | Derivative of 2,5-diketopiperazine compound, and preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and use thereof | |
| CN111018686B (zh) | 6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN110698491A (zh) | 2-（喜树碱-10-氧基）乙酰胺类化合物和应用 | |
| CN101317835A (zh) | 斑蝥素及其衍生物在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140903 Termination date: 20150511 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |