CN102212067B - 藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途 - Google Patents
藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102212067B CN102212067B CN2010101393851A CN201010139385A CN102212067B CN 102212067 B CN102212067 B CN 102212067B CN 2010101393851 A CN2010101393851 A CN 2010101393851A CN 201010139385 A CN201010139385 A CN 201010139385A CN 102212067 B CN102212067 B CN 102212067B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- hydroxyl
- reaction
- xanthone
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 235000000885 Garcinia xanthochymus Nutrition 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 4
- 241000593508 Garcinia Species 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- -1 mono-substituted hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000010572 single replacement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- GEZHEQNLKAOMCA-RRZNCOCZSA-N (-)-gambogic acid Chemical class C([C@@H]1[C@]2([C@@](C3=O)(C\C=C(\C)C(O)=O)OC1(C)C)O1)[C@H]3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1O[C@@](CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-RRZNCOCZSA-N 0.000 abstract 1
- 244000119461 Garcinia xanthochymus Species 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N trimethyl-ethylene Natural products CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XNIZIBPYBUCVEU-UHFFFAOYSA-N Morellic acid Natural products CC1Oc2c(CC=C(C)C)c3OC45C6CC(C=C4C(=O)c3c(O)c2C=C1)C(=O)C5(CC=C(C)/C(=O)O)OC6(C)C XNIZIBPYBUCVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- COVMVPHACFXMAX-ZVKSWBPMSA-N isomorellic acid Natural products O=C(O)/C(=C\C[C@]12C(=O)[C@H]3C=C4C(=O)c5c(O)c6c(c(C/C=C(\C)/C)c5O[C@]14[C@@H](C(C)(C)O2)C3)OC(C)(C)C=C6)/C COVMVPHACFXMAX-ZVKSWBPMSA-N 0.000 description 15
- COVMVPHACFXMAX-OYNOKLRGSA-N (-)-morellic acid Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O)=C1C(=O)C3=C[C@@H](C(=O)[C@]4(C\C=C(\C)C(O)=O)OC5(C)C)C[C@@H]5[C@]34OC1=C2CC=C(C)C COVMVPHACFXMAX-OYNOKLRGSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 7
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 7
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 7
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tertiry butyl alcohol Natural products CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- OPTDDWCXQQYKGU-UHFFFAOYSA-N diphenyldichloromethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 OPTDDWCXQQYKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(O)=O MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C=C YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000598812 Garcinia tinctoria Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- 229940117709 gamboge Drugs 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QVQLOWQNIFSVLU-UHFFFAOYSA-N mesuaxanthone B Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC=C(O)C(O)=C3OC2=C1 QVQLOWQNIFSVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ZICXFHFFNJEYHC-UHFFFAOYSA-N 1,5,6-trimethoxyxanthen-9-one Chemical compound C1=CC(OC)=C2C(=O)C3=CC=C(OC)C(OC)=C3OC2=C1 ZICXFHFFNJEYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYJBTJMNTNCTCP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)=O)=C1 NYJBTJMNTNCTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXLJFKBGTVCHD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trihydroxyxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(O)C(O)=C3OC2=C1O GYXLJFKBGTVCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEOPEBVNAOKVMT-UHFFFAOYSA-N 3,4,6-trihydroxyxanthen-9-one Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1O NEOPEBVNAOKVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSCKEWUTXBPBJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4,6-dimethoxyxanthen-9-one Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(OC)C=C3OC2=C1OC IBSCKEWUTXBPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KBTMUCWTGYCAKC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2OC=3C=CC(C(C3C(C2=CC=C1CC1=CC=CC=C1)=O)O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2OC=3C=CC(C(C3C(C2=CC=C1CC1=CC=CC=C1)=O)O)=O KBTMUCWTGYCAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXXDQFEFOATNR-UKTHLTGXSA-N CC/C(/C)=C/CC1(C(C(C2)CC34)=O)OC(C)(C)C2C13Oc(c(O)ccc1)c1C4=O Chemical compound CC/C(/C)=C/CC1(C(C(C2)CC34)=O)OC(C)(C)C2C13Oc(c(O)ccc1)c1C4=O QRXXDQFEFOATNR-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100391174 Dictyostelium discoideum forC gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001529246 Platymiscium Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- FRIPRWYKBIOZJU-UHFFFAOYSA-N fluorone Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC(=O)C=CC3=CC2=C1 FRIPRWYKBIOZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类藤黄属衍生物(I)及其制备方法和医药用途。其中R1、R2的定义同说明书，本发明的衍生物是藤黄酸化合物的结构简化物，具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类藤黄属衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该衍生物是藤黄酸化合物的结构简化物，具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。
背景技术
天然产物藤黄酸首次由Garcinia属植物的藤黄树脂中提取获得，是藤黄树脂中重要的抗肿瘤有效成分。研究表明：藤黄酸能够选择性的杀死各种肿瘤细胞，而对正常的造血系统和免疫功能没有影响。藤黄酸还能够与多种和肿瘤发生与侵袭相关的蛋白结合从而诱导细胞凋亡，可作为一种有效地针对多种肿瘤系的细胞凋亡诱导剂。藤黄酸的结构式如下：
由于藤黄酸具有较大的分子量，在结构修饰中增加相应基团可能导致成药性不理想，且藤黄酸的来源依赖于天然产物提取分离，不利于工业生产。有相关文献报道其结构简化物II，通过抗药理测试发现抗肿瘤活性比藤黄酸有较大程度的下降，不具备成药性特征。(Bioorganic& Medicinal Chemistry 16(2008)4233-4241)。
发明内容
本发明通过先导化合物结构简化的策略，首次合成了基于藤黄酸桥环结构的结构简化物。本发明的化合物具有与藤黄酸相当的抗肿瘤活性，有望开发成为抗肿瘤药物。
本发明的化合物结构式(I)如下：
其中R1表示单取代或多取代，单取代时，R1表示羟基；多取代时，其中一个取代基是羟基，其它取代基选自氨基、羟基、硝基、氰基、C1～C6的烷基或C2～C6烯基。也就是说R1表示至少一个是羟基，它可以是仅仅一个羟基取代，也可以由一个羟基，另一个选自上述其它取代基中的一个或几个取代基取代。试验发现，在结构式I的系列化合物中，R1表示至少一个羟基的化合物活性明显好于化合物II的活性。
R2表示氢、卤素、羟基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基胺基、C1～C4的酰胺基、羧基或醛基。
R1优选表示单取代，取代基优选羟基。
R1还优选表示双取代，其中一个取代基优选羟基，另一个取代基优选异戊稀基。
R2优选表示氢、羟基、醛基、羧基或酰胺基。
本发明的化合物用下列方法制备，其反应式为：
试剂与条件：a.K2CO3，KI，甲基丁炔氯，CuI，丙酮；b.10％Pd/BaSO4，乙酸乙酯；c.DMF(N，N-二甲基甲酰胺)。
以R1表示羟基、R2表示氢的化合物为例，其他取代基可以参考此方法，更为详细、更为优选的制备方法如下：
将化合物1与2经两步反应得化合物3，化合物1与2在室温条件下，反应12～18小时。反应溶剂优选乙醚，反应液中应加入三氯化铝。待反应完毕后，所得产物不经处理在强碱条件下加热至回流反应20～30小时得化合物3。反应溶剂优选水∶甲醇＝1∶1～4∶1，反应液中应加入无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等。
化合物3在40％的氢溴酸和冰醋酸的混合溶液中下加热回流6小时得化合物4。溶剂比例为冰醋酸∶40％氢溴酸＝1∶1～4∶1。
当R1为羟基时，化合物5与二苯二氯甲烷反应得化合物6，溶剂优选二甲苯、二苯醚，温度优选160℃～180℃。
化合物6在室温条件下与氯甲基甲醚反应得化合物7，反应溶剂可选乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷等，反应时间为6～10小时，反应中可加入有机碱或无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺等。
化合物7通过常压氢化得化合物8，反应温度为20℃～50℃，反应溶剂可选四氢呋喃、乙腈、DMF、甲醇、三氯甲烷等，反应中还应加入氢化催化剂，如5％钯碳、10％钯碳等。
当R1为前述的除羟基外其他取代基或氯甲基甲基时，化合物4与甲基丁炔氯反应得化合物9，反应温度为60℃～90℃，反应溶剂可选DMF、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷等。反应中还应加入无机碱或有机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺等，并加入氯化亚铜、碘化亚铜或碘化钾为催化剂。
化合物9经过常压氢化得化合物10，反应温度为20℃～50℃，反应溶剂可选乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇等，反应中还应加入氢化催化剂，如5％钯碳、10％钯碳、5％钯-硫酸钡、10％钯-硫酸钡等。
化合物10加热至重排得化合物11，反应温度为120℃～180℃，反应溶剂可选甲苯、DMF、二苯醚等。
化合物11经过氧化得化合物12，反应温度25℃-40℃，氧化剂优选：二氧化锡和过氧叔丁醇，四醋酸铅等。反应溶剂可选，甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，DMF等。
当R1为羟基与异戊稀基双取代时，化合物5与甲基丁炔氯反应得化合物13，反应温度为60℃～90℃，反应溶剂可选DMF、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷等。反应中还应加入无机碱或有机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺等，并加入氯化亚铜、碘化亚铜或碘化钾为催化剂。
化合物13经过常压氢化得化合物14，反应温度为20℃～50℃，反应溶剂可选乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇等，反应中还应加入氢化催化剂，如5％钯碳、10％钯碳、5％钯-硫酸钡、10％钯-硫酸钡等。
化合物14加热至重排得化合物15，反应温度为120℃～180℃，反应溶剂可选甲苯、DMF、二苯醚等。
通式(I)所述的化合物，可以采用常见的分离方法进行纯化，如重结晶，柱层析等。
本发明也包括通式(I)化合物的水合物、立体异构体和溶剂化物等。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
药理试验证明，本发明的化合物具有较强的抗肿瘤细胞增殖的活性，与天然产物藤黄酸相当，有望开发成为抗肿瘤药物。
以下是本发明部分化合物的药理学试验结果：
实验方法：取对数生长期细胞培养于96孔培养板内，每孔100μL(含1000～1200个肿瘤细胞)。次日，给药组加入含有不同浓度化合物，每药设4～5个剂量组，每组至少设3个平行孔。对照组加入与化合物等体积的溶剂。置5％CO2温箱中于37℃培养，4天后弃去培养液，每孔加入200μL 0.2％MTT溶液(RPMI1640配制)。37℃保温4h，弃去上清，每孔加入DMSO150μL溶解甲簪颗粒，轻度振荡后，用酶标仪，在参考波长450nm、检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并计算IC50，结果见表1。
表1化合物抑制肿瘤细胞增殖活性IC50 a
| 化合物编号 | 对应实施例 | MCF-7细胞IC50(μM) | BGC-823细胞IC50(μM) |
| CPUYI-1 | 实施例1 | 9.16 | 3.59 |
| CPUYI-2 | 实施例4 | 12.4 | 17.6 |
| CPUYI-5 | 实施例10 | 5.79 | 15 |
| CPUYI-6 | 实施例11 | 11.9 | 21.7 |
| CPUYI-7 | 实施例12 | 10.9 | 18.2 |
| CPUYI-8 | 实施例13 | 9.06 | 11.3 |
| II | 13.9 | 20.3 | |
| 藤黄酸 | 2.19 | 2.35 |
aMCF-7：人乳腺癌细胞；BGC-823：人胃癌细胞
本发明的优点在于：无需采用分离自天然产物的藤黄酸作为原料加以修饰，可以直接通过合成得到，并且结构比藤黄酸简单，而抗肿瘤活性与藤黄酸相当，通过羟基取代，其活性优于已报道的化合物II。
具体实施方式
实施例1
3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-8-羟基-1，5-二亚甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物(CPUY I-1)
(1)1，5，6-三甲氧基-9H-呫吨酮的制备
将2，6-二甲氧基苯甲酸9.6g(52.8mmol)溶于干燥苯140mL中，加入草酰氯24mL，室温搅拌24小时，减压蒸干溶剂和多余的草酰氯，加入干燥的乙醚160mL溶解残留物，加入1，2，3-三甲氧基苯8.8g(52.4mmol)，冰浴冷却搅拌30分钟，加入无水三氯化铝20g(152mmol)，室温反应20小时，稀盐酸溶液(15％)淬灭过量的三氯化铝，乙酸乙酯(2×100mL)提取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后得黄色固体16g。固体不经纯化悬浮于240mL甲醇∶水＝5∶3的混合溶剂中，加入氢氧化钠23.2g(58.36mmol)，110℃搅拌回流反应36小时，6mol/L盐酸调pH值为6～8，析出大量固体，抽滤，滤饼经硅胶柱层析纯化，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，得白色固体12.8g，产率85％。m.p.144.6-145.7℃；1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)：3.95(m，6H)，4.01(s，3H)，6.97(d，1H，J1＝8.4Hz，J2＝0.6Hz)，7.14(d，1H，J1＝8.4Hz，J2＝0.6Hz)，7.15(d，1H，J＝9.0Hz)，7.69(t，1H，J＝8.4Hz)，7.89(d，1H，J＝9Hz)；EI-MS(m/z)：286(M+).
(2)1，5，6-三羟基-9H-呫吨酮的制备
将1，5，6-三甲氧基-9H-呫吨酮15g(52.5mmol)溶于氢溴酸∶醋酸＝1∶2混合液500mL中，升温至120℃回流反应12小时，用10％氢氧化钠溶液调pH值为3～4，析出大量灰色固体，抽滤得土灰色片状固体9g，产率70％。m.p.300-301℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：6.77(dd，1H，J1＝8.3Hz，J2＝0.87Hz，)，6.97(d，1H，J＝8.8Hz)，δ7.05(dd，1H，J1＝8.3Hz，J2＝0.87Hz)，7.57(d，1H，J＝8.8Hz)，7.68(t，1H，J＝8.3Hz)，9.53(s，1H)，10.68(s，1H)，12.91(s，1H)；ESI-MS(m/z)：243([M-H]-).
(3)7-羟基-2，2-二苯基-6H-[1，3]二氧并[4，5-c]-6-呫吨酮的制备
将5g(22.3mmol)1，5，6-三羟基-9H-呫吨酮加入到40mL二苯醚中，加入7mL(35mmol)二苯二氯甲烷，175℃反应4h。反应液冷却后加入800mL石油醚，有大量灰色固体析出，抽滤，滤饼柱层析分离纯化，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)，得淡黄色固体6.1g，收率79％；m.p.203-205℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝9.3Hz，1H)，6.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.34(m，6H)，7.49(t，J＝9.3Hz，1H)，7.57(m，4H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，12.70(s，1H)；EI-MS(m/z)：408.
(4)7-甲氧基亚甲氧基-2，2-二苯基-6H-[1，3]二氧并[4，5-c]呫吨酮的制备
将6.1g(14.85mmol)7-羟基-2，2-二苯基-6H-[1，3]二氧并[4，5-c]-6-呫吨酮溶于200mL丙酮中，加入NaH 1.2g(29.7mmol)，0℃搅拌0.5h后加入氯甲基甲醚2.43mL(29.7mmol)，加完后室温反应8h。将反应液倾入800mL冰水中，有大量白色固体析出，将固体抽滤，干燥后得白色固体6g，收率90％。m.p.138-140℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.56(s，3H)，5.36(s，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.2Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.40(m，6H)，7.55(dd，J＝8.2H，J2＝0.6Hz)，7.64(m，4H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)；EI-MS(m/z)：452(M+)
(5)3，4-二羟基-7-甲氧基亚甲氧基-9H-呫吨酮的制备
将6g(13.2mmol)7-甲氧基亚甲氧基-2，2-二苯基-6H-[1，3]二氧并[4，5-c]呫吨酮溶于420ml甲醇∶四氢呋喃＝1∶1的混合溶液中，加入700mg 10％钯碳，常压氢化24h。反应液抽滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得墨绿色固体3g，收率78.5％。m.p.＞300℃；1H NMR(300MHz，DMSO)：3.46(s，3H)，5.31(s，2H)，6.90(d，1H，J＝8.25Hz)，7.02(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.2Hz)，7.14(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.2Hz)，7.84(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.2Hz)，8.25(d，1H，J＝8.25Hz)；EI-MS(m/z)288(M+)，288，256，244
(6)1-羟基-5，6-二甲基丁炔氧基-9H-呫吨酮的制备
将3g(10.2mmol)3，4-二羟基-7-甲氧基亚甲氧基-9H-呫吨酮溶于200mL乙腈中，依次加入(1.73g，10.2mmol)碘化钾、(7.2mL，57.12mmol)1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯和(300mg，1.6mmol)碘化亚铜，室温搅拌10min后冰浴下加入(8.4ml，81.6mmol)甲基丁炔氯，室温反应48h后减压浓缩乙腈，然后加入800mL水和200mL乙醚并用2mol/L盐酸调pH＝3左右，室温搅拌4h，用800mL乙酸乙酯分4次提取水层，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩，残留物柱层析分离纯化，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)，得得黄棕色晶体2g，收率49％。m.p.138-140℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.79(s，6H)，1.83(s，6H)，2.28(s，1H)，2.66(s，1H)，6.79(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.6Hz，1H)，6.95(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，12.71(s，1H)；EI-MS(m/z)：376，310，244.
(7)1-羟基-5，6-二甲基丁烯基-9H-呫吨酮的制备
1-羟基-5，6-二甲基丁炔氧基-9H-呫吨酮(2g，5.3mmol)溶于18mL乙醇中，加入50mg 10％钯-硫酸钡常压氢化，室温反应12h。过滤，浓缩反应液，得灰色固体经石油醚洗涤后直接投入下一步反应。
(8)3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-8-羟基-1，5-二亚甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物的制备
将1-羟基-5，6-二甲基丁烯基-9H-呫吨酮(1.8g)溶于15mL DMF中，125℃反应6h，蒸干溶剂，残留物柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1)，得黄棕色固体1.2g，收率66％，用丙酮∶石油醚＝1∶20结晶得到黄棕色晶体。m.p.130-132℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.95(s，3H)，1.18～1.25(m，4H)，1.30(s，3H)，1.61(s，3H)，2.26(dd，J1＝13.5Hz，J2＝4.5Hz，1H)，2.37(d，J＝9.6，1H)，2.54(d，J＝7.8Hz，2H)，3.44(dd，J1＝6.9Hz，J2＝4.5Hz，1H)，4.34(m，1H)，6.43(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.9Hz，1H)，6.45(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.9Hz，1H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝9.6Hz，1H)，12.00(s，1H).
实施例2
3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-8-羟基-1，5-二亚甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物(CPUY I-1)
(1)5，6-二羟基-1-乙酰氧基占吨酮的制备
将1，5，6-三羟基-9H-呫吨酮5g(20.5mmol)溶于35mL DMF中，依次加入5g碳酸钾，500mg碘化钾，7mL(61mmol)氯苄，65℃保温反应2h，反应液冷却后倒入2mol/L盐酸中，析出大量固体。抽滤，烘干得淡黄色固体5，6-二苄基-1-羟基-占吨酮8g，直接溶于80mL二氯甲烷中，依次加入5g DMAP，6mL醋酐，25℃保温反应2h，反应液用饱和氯化铵溶液(80mL×2)洗涤两次，水(80mL×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩成白色固体(5，6-二苄基-1-乙酰氧基占吨酮)8g，溶于400ml四氢呋喃与甲醇(1∶1)的混合溶液中，加入10％钯碳常压氢化。40℃保温反应2h，过滤，浓缩滤液，加入200mL石油醚洗涤残留物，抽滤得灰白色固体4.5g，不经纯化直接投入下一步反应。
(2)5，6-二甲基丁炔基-1-乙酰氧基占吨酮的制备
5，6-二羟基-1-乙酰氧基占吨酮(5g，17.5mmol)溶于80mL丙酮中，依次加入5g碳酸钾，5g碘化钾，1g碘化亚铜，7mL甲基丁炔氯。加热至回流5h，反应完毕，加入300mL水，80mL乙酸乙酯搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得黄色固体3g，收率41％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.76(s，3H)，1.82(s，3H)，2.31(s，1H)，2.50(s，3H)，2.65(s，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.69(m，2H)，7.95(s，J＝9Hz，1H)。
(3)5，6-二甲基丁烯基-1-乙酰氧基占吨酮的制备
5，6-二(二甲基丁炔基)-1-乙酰氧基占吨酮(3g，12.3mmol)溶于乙酸乙酯和乙醇(1∶3)70mL，加入300mg的10％的钯-硫酸钡常压氢化。常温反应16h，过滤，将溶剂减压浓缩干，直接投入下一步反应。
(4)3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-8-乙酰氧基-1，5-二亚甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物
将1-羟基-5，6-二甲基丁烯基-9H-呫吨酮(1.8g，7.3mmol)溶于15mL DMF中，125℃反应6h，蒸干溶剂，残留物柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得黄色固体1g，收率55.6％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.99(s，3H)，1.18～1.25(m，4H)，1.30(s，3H)，1.61(s，3H)，2.26(dd，J1＝13.5Hz，J2＝4.5Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.37(d，J＝9.6，1H)，2.54(d，J＝7.8Hz，2H)，3.44(dd，J1＝6.9Hz，J2＝4.5Hz，1H)，4.34(m，1H)，6.43(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.9Hz，1H)，6.45(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.9Hz，1H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝9.6Hz，1H).
(5)3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-8-羟基-1，5-二亚甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物
将3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-8-乙酰氧基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环(1g，4mmol)化合物溶于10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶液(1∶1)中，加入4mL 4mol/L盐酸，常温搅拌6h，加入10mL乙酸乙酯与10mL 10％碳酸氢钠溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得黄色固体810mg。收率90％。m.p.130-132℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.95(s，3H)，1.18～1.25(m，4H)，1.30(s，3H)，1.61(s，3H)，2.26(dd，J1＝13.5Hz，J2＝4.5Hz，1H)，2.37(d，J＝9.6，1H)，2.54(d，J＝7.8Hz，2H)，3.42(dd，J1＝6.9Hz，J2＝4.5Hz，1H)，4.33(m，1H)，6.43(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.9Hz，1H)，6.45(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.9Hz，1H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝9.6Hz，1H)，12.00(s，1H).
实施例3
(E)-3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-羟甲基-2-丁烯)-8-羟基-1，5-二亚甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物
(1)3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-8-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物的合成方法同实施例1和2。
(2)(E)-3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-羟甲基-2-丁烯)-8-羟基-1，5-二亚甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物的合成
将800mg的3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-8-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物溶于5ml二氯甲烷中，加入二氧化锡80mg和过氧叔丁醇1ml，常温搅拌24h，反应完毕后，用水洗涤3次，分出有机层，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得黄色固体780mg，收率94％。
实施例4
3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-10-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物(CPUY I-2)
(1)3-羟基-4，6-二甲氧基-9H-呫吨酮的制备
将2，4-二甲氧基苯甲酸2.4g(13.14mmol)溶于干燥二氯甲烷60mL中，加入草酰氯5mL，室温搅拌24小时，蒸干溶剂，加入干燥的乙醚80mL使溶解，加入1，2，3-三甲氧基苯2.19g(13.03mmol)，冰浴冷却30分钟，加入无水三氯化铝5.0g(37.5mmol)，室温反应12小时，稀盐酸溶液(15％)淬灭过量的三氯化铝，乙酸乙酯(80mL×2)提取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得残留物，直接用甲醇(20mL)与30％的氢氧化钠(40mL)溶液溶解，加热回流14h，用6mol/L盐酸调反应液pH值为6，抽滤，烘干得粗品3g，收率81％；m.p.120.2～121.2℃；1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)：3.98～4.03(m，9H)，7.00(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝2.4Hz)，7.09(d，1H，J＝2.4Hz)，7.19(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，8.13(d，1H，J＝8.9Hz)；EI-MS(m/z)：286[M+]，271，256，241.
(2)3，4，6-三羟基-9H-呫吨酮的制备
将3-羟基-4，6-二甲氧基-9H-呫吨酮8g(2.79mmol)溶于氢溴酸∶醋酸＝1∶2(V∶V)混合液160mL中，升温至120℃回流小时，用10％氢氧化钠溶液调pH值为3～4，析出大量灰色固体，抽滤，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得土灰色片状固体5.8g，产率85％；m.p.＞300℃(文献值m.p.340-341℃)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：6.83～6.93(m，3H，)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，8.00(d，1H，J＝8.8Hz)，9.28(s，1H)，10.31(s，1H)，10.77(s，1H)，ESI-MS(m/z)：243([M-H]-)
(3)9-羟基-2，2-二苯基-6H-[1，3]二氧并[4，5-c]呫吨酮的制备
将5g(21mmol)3，4，6-三羟基-9H-呫吨酮加入到30mL二苯醚中，加入7mL(36mmol)二苯二氯甲烷，175℃反应2h。冷却，加入100mL石油醚，有大量黄色固体析出，将固体抽滤，滤饼柱层析分离纯化，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，得黄色固体5.1g，收率61％；m.p.231-232℃；1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)：6.94～6.98(m，2H)，7.1(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47～7.50(m，6H)，7.66～7.69(m，4H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(q，J＝9Hz，1H)；EI-MS(m/z)408[M+]，331，303，165.
(4)9-甲氧基亚甲氧基-2，2-二苯基-6H-[1，3]二氧并[4，5-c]呫吨酮的合成
将5g(2.45mmol)9-羟基-2，2-二苯基-6H-[1，3]二氧并[4，5-c]呫吨酮溶于70M1DM中，加入氢化钠515mg(4.29mmol)搅拌10分钟，加入氯甲基甲醚1.8ml(23mmol)，常温反应8h。向反应液中加入200mL水，用200mL乙酸乙酯分4次提取，有机层浓缩后得到的残留物经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，得白色固体5g，收率99％；m.p.179-181℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：3.44(s，3H)，5.21(s，2H)，6.91～6.96(m，2H)，7.10(s，J1＝2.4Hz，1H)，7.32～7.36(m，6H)，7.54～7.59(m，4H)，7.82(d，1H，J＝5.1Hz)，8.17(d，1H，J＝5.3Hz)；EI-MS(m/z)452(M+)，375，331，165，105.
(5)3，4-二羟基-6-甲氧基亚甲氧基-9H-呫吨酮的制备
将5g(2.2mmol)9-甲氧基亚甲氧基-2，2-二苯基-6H-[1，3]二氧并[4，5-c]呫吨酮投入到90mL乙醇∶THF＝1∶1的混合溶液中，加入500mg 10％钯碳，常温常压氢化24h。反应液抽滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)，得淡黄色固体5g，收率90％；m.p.＞300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：3.52(s，3H)，5.30(s，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04～7.07(q，J1＝2.2Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)；EI-MS(m/z)288(M+)，258，215，187，167.
(6)3，4-二甲基丁炔基-6-甲氧基亚甲氧基-9H-呫吨酮的制备
将5g(16.5mmol)呫吨酮溶于80mL乙腈中，依次加入碘化钾2.5g(20mmol)、DBU 9.5mL和碘化亚铜250mg(0.028mmol)，加入0.42ml(3.3mmol)甲基丁炔氯，室温反应24h，加入800ml水室温下搅拌15分钟，用200mL乙酸乙酯分4次提取水层，将有机层浓缩，残留物柱层析分离纯化，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)，得橘黄色粉末3.5g，收率45％；m.p.128-130℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.69(s，6H)，1.75(s，6H)，2.26(s，1H)，2.58(s，1H)，3.45(s，3H)，5.22(s，1H)，6.96(d，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝9Hz，1H)，7.97(s，J＝9Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)；EI-MS(m/z)：420，405，377，354，339，324，309，295，288，244.
(7)2-甲氧基亚甲氧基-5，6-二甲基丁烯基-9H-呫吨酮的制备
将3.5g呫吨酮溶于80mL乙醇中，加入350mg 10％钯-硫酸钡，常温常压氢化2h。反应液抽滤后滤液浓缩，残留物用柱层析分离纯化，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)，得无色油状物3g，收率89％。直接投入下一步反应。
(8)3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-10-甲氧亚甲基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮的制备
将3g 2-甲氧基亚甲氧基-5，6-二甲基丁烯基-9H-呫吨酮溶于30mL DMF中，125℃反应6h，蒸干溶剂，残留物柱层析分离纯化，得黄白色固体1.4g，收率45％；m.p.168-169℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.92(s，3H)，1.17～1.29(m，7H)，1.63(s，3H)，2.24(dd，J1＝13.5Hz，J2＝4.5Hz，1H)，2.37(d，J＝9.6，1H)，2.51(d，J＝9.3Hz，2H)，3.36～3.44(m，4H)，4.36(m，1H)，5.15(s，2H)，6.57(d，J＝2.1Hz，1H)，6.64(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.31(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)；IR(KBr)：2974.4，2909.6，1737.2，1647.4，1611.2，1499.2，1438.5，1290.5，1150.5，1079.2，1009.2，982.4；EI-MS(m/z)：424，396，381，368，353，327，299，285，257；Anal.Calcd for C25H28O6(％)：C 70.74，H 6.65；Found：C70.64，H 6.95.
(9)3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-10-羟基-1，5-二亚甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮的制备
将1.4g 3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-10-甲氧亚甲基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮溶于18mL二氯甲烷∶乙醚＝1∶1的混合溶液中，冰浴冷却条件下加入10mL浓盐酸，加完后室温反应1h。反应结束后用乙酸乙酯提取反应液，饱和氯化钠溶液洗涤，然后将乙酯层干燥浓缩，柱层析分离纯化，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，得黄色固体686mg，收率50％；m.p.197-199℃；1H-NMR(300MHz，DMSO)：1.02(s，3H)，1.22～1.33(m，7H)，1.68(s，3H)，2.31(dd，J1＝13.5Hz，，J2＝3.9Hz，1H)，2.42～2.57(m，3H)，3.49(d，J＝6.6Hz，1H)，4.4(m，1H)，6.46(s，1H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，7.37(d，J＝6.9Hz，1H)，7.46(d，J＝9，1H)；IR(KBr)：3376，3275.5，2970.6，2927.1，1738，1650，1607，1584，1493，1332，1278，1233.5，1146，958，866，745；EI-MS(m/z)：379([M-H]+)；Anal.Calcd for C23H24O5(％)：C 72.61％H 6.36％；Found：C 72.29％H 6.54％.
实施例5
3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-羟甲基-2-丁烯)-10-羟基-1，5-二亚甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物
以3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-10-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮化合物为起始原料，操作步骤同实施例3，得黄色固体746mg，总收率4％。
实施例6
3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-9-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物(CPUY I-3)
按实施例4所述步骤，以2，5-二甲氧基苯甲酸替代2，4-二甲氧基苯甲酸，得黄色固体690mg，总收率3.3％；m.p.158-159℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.91(s，3H)，1.18～1.31(m，7H)，1.65(s，3H)，2.27(dd，J1＝13.5Hz，，J2＝4.5Hz，1H)，2.46(d，J＝9.6，1H)，2.62(d，J＝9.3，2H)，3.52(t，J＝4.5Hz，1H)，4.34(m，1H)，6.04(s，1H)，6.91(d，J＝9Hz，1H)，7.06(dd，J1＝9Hz，，J2＝3Hz，1H)，7.35(d，J＝6.9Hz，1H)，7.41(d，J＝3Hz，1H)，EI-MS(m/z)：380[M+]，352，337，283，255，213；Anal.Calcd for C23H24O5(％)：C 72.61％H 6.36％；Found：C 72.33％H 6.50％.
实施例7
3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-羟甲基-2-丁烯)-9-羟基-1，5-二亚甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物
以3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-9-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物为起始原料，实验操作同实施例3得黄色固体753mg，总收率为4％。
实施例8
3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-11-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物(CPUY I-4)
按实施例4所述步骤，以2，3-二甲氧基苯甲酸替代2，4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体820mg，总收率5％；m.p.203～205℃；1H NMR(300MHz，DMSO)：0.82(s，3H)，1.19～1.34(m，7H)，1.64(s，3H)，2.27(dd，J1＝13.5Hz，，J2＝4.5Hz，1H)，2.46～2.56(m，3H)，3.45(m，1H)，4.45(m，1H)，5.38(s，1H)，6.90(t，J＝8.1Hz，1H)，7.11(dd，J1＝7.8Hz，J1＝1.2Hz，1H)，7.43(d，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)；IR(KBr)：3425，2966.2，2925.1，1738.22，1650，1607，1583，1493，1377，1279，1233.9，1152，748.9；EI-MS(m/z)：380，352，337，309，283，255，241，213；Anal.Calcd for C23H24O5(％)：C 72.61％H 6.36％；Found：C 72.60％H 6.70％.
实施例9
3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-羟甲基-2-丁烯)-11-羟基-1，5-二亚甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物
以3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯)-11-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物为起始原料，操作步骤同实施例3，得黄色固体755mg，总收率为4％。
实施例10
3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1，11-二(3-甲基-2-丁烯)-10-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物(CPUY I-5)
(1)3，4，6-三甲基丁炔基-9H-呫吨酮的制备
将3，4，6-三甲基-9H-呫吨酮2.7g(11.07mmol)溶于100ml丙酮中，依次加入7.34g(44.28mmol，4equiv)碘化钾、6.1g(44.28mmol，4equiv)碳酸钾、0.21g(0.8mmol，0.1equiv)碘化亚铜，常温搅拌15分钟后加入甲基丁炔氯7.29ml(66.42mmol，6equiv)，50℃反应6h。将反应液抽滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离纯化，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)，得橘黄色固体2.4g，收率49％。m.p.117-119℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.76(s，12H)，1.82(s，6H)，2.33(s，1H)，2.65(s，1H)，2.69(s，1H)，7.16(dd，J1＝8.7Hz，J1＝2.1Hz，1H)，7.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，EI-MS(m/z)：442，427，376，361，324，310，281，244
(2)3，4，6-三甲基丁烯基-9H-呫吨酮的制备
将2，5，6-三甲基丁炔基-9H-呫吨酮(22)200mg，(0.45mmol)呫吨酮溶于30ml乙醇中，加入20mg 10％Pd/BaSO4，室温反应4h。反应液抽滤后滤液浓缩，残留物用柱层析分离纯化，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)，得浅绿色油状物170mg，收率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.56(s，12H)，1.60(s，6H)，5.16～5.28(m，6H)，6.11～6.34(m，3H)，6.95(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.05～7.10(m，2H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，8.14(d，J＝9.0Hz，1H)，EI-MS(m/z)：448，436，420，405，380，365，325，312，256，244
(3)3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1，11-二(3-甲基-2-丁烯)-10-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮的制备
将2，5，6-三甲基丁烯基-9H-呫吨酮(23)120mg溶于20ml DMF中，125℃反应4h，然后将DMF减压加热蒸干，残留物经柱层析分离纯化，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，得黄色固体65mg，收率53％，用95％乙醇结晶，得到橘黄色细小晶粒。m.p.158～160℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)：0.93(s，3H)，1.29～1.33(m，7H)，1.71(s，3H)，1.77(s，3H)，1.83(s，3H)，2.33(dd，J1＝13.5Hz，J2＝4.5Hz，1H)，2.50(d，J＝9.3，1H)，2.57(d，J＝8.7Hz，2H)，3.46～3.55(m，3H)，4.40～4.45(m，1H)，5.28(t，J＝6.6Hz，1H)，6.30(s，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，IR(KBr)：3438.7，2964.3，2922.1，2849.9，1738.9，1649.6，1605.3，1433.0，12984.6，1262.8，1079.6，1046.7，802，EI-MS(m/z)：448，420，405，377，351，Anal.calcd forC28H32O5H2O(％)：C 72.08，H 7.35；Found：C72.33，H 7.36
实施例11
3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1，8-二(3-甲基-2-丁烯)-9-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物(CPUY I-6)
按实施例10所述步骤，以2，5，6-羟基-9H-呫吨酮代替3，4，6-三甲基-9H-呫吨酮为起始原料，得橘黄色固体80mg，收率40％，m.p.138-139℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.03(s，3H)，1.16～1.23(m，4H)，1.32(s，3H)，1.63(s，3H)，1.67(s，3H)，1.77(s，3H)，2.22(dd，J1＝13.5Hz，J2＝4.5Hz，1H)，2.29(d，J＝9.6，1H)，2.56(d，J＝8.7Hz，2H)，3.38(dd，J1＝6.9Hz，J2＝4.5Hz，1H)，3.88(d，J＝6.6，2H)，4.38(t，J＝8.7Hz，1H)，5.13(t，J＝6.6，1H)，5.39(s，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝6.9Hz，1H)，IR(KBr)：3506.1，3171.6，2967.4，2918.6，1737.0，1659.6，1606.3，1486.0，1443.5，1376.5，1298.6，1221.8，1145.25，1042.6，822.7，790.5，EI-MS(m/z)：448，420，378，Anal.calcd for C28H32O5H2O(％)：C 72.08，H 7.35；Found：C72.10，H7.30
实施例12
1，3a，4，11a-四氢-3，3-二甲基-1，7-二(3-甲基-2-丁烯)-8-羟基-3H-1，4a-二桥甲基-10H-呋喃[3，4-b]并呫吨-10，12-二酮桥环化合物(CPUYI-7)
按实施例10所述步骤，以2，5，6-羟基-9H-呫吨酮代替3，4，6-三甲基-9H-呫吨酮为起始原料，得到橘黄色方晶40mg，收率20％，m.p.148-150℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.30(s，3H)，1.33(s，3H)，1.52(s，3H)，1.64(s，3H)，1.67(s，3H)，1.76(s，4H)，2.01(dd，J1＝8.4Hz，J2＝14.7Hz，1H)，2.10(dd，J1＝4.5，J1＝9.9，1H)，2.56(d，J＝8.7Hz，2H)，3.65(dd，J1＝6.9Hz，J2＝4.5Hz，1H)，3.82(d，J＝6.6，2H)，4.95(t，J1＝6.9Hz，J2＝8.1Hz，1H)，5.11(m，2H)，6.96(s，2H)，7.00(d，J＝6.9Hz，1H)，IR(KBr)：3506.1，3171.6，2967.4，2918.6，1737.0，1659.6，1606.3，1486.0，1443.5，1376.5，1298.6，1221.8，1145.25，1042.6，822.7，790.5，ESI-MS(m/z)：447([M+H]+)，Anal.calcd for C28H32O5H2O(％)：C 72.08，H 7.35；Found：C72.11，H 7.40
实施例13
3，3a，4，5-四氢-3，3-二甲基-1，10-二(3-甲基-2-丁烯)-11-羟基-1，5-二桥甲基-1H，7H-呋喃[3，4-d]并呫吨-7，13-二酮桥环化合物(CPUY I-8)
按实施例10所述步骤，以3，4，5-三羟基-9H-呫吨酮代替3，4，6-三甲基-9H-呫吨酮为起始原料，得黄色固体60mg，收率40％，m.p.157-158℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.81(s，3H)，1.24～1.29(m，7H)，1.64(s，3H)，1.67(s，3H)，1.68(s，3H)，2.27(dd，J1＝13.5Hz，J2＝4.8Hz，1H)，2.45～2.49(m，3H)，3.33(d，J＝7.2Hz，2H)，3.43(dd，J1＝6.6Hz，J2＝4.8Hz，1H)，4.47(t，J＝6.6Hz，1H)，5.20(dd，J1＝7.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，5.41(s，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝6.6Hz，1H)，IR(KBr)：3416.4，2969.4，2909.6，1739.5，1654.8，1607.8，1448，1313.7，1249.2，1213.7，1037.7，EI-MS(m/z)：448，436，420，405，377，351，323，281，Anal.calcdfor C28H32O5CH3OH(％)：C 72.08，H 7.35；Found：C72.02，H 7.30
Claims (5)
1.通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1表示单取代或多取代，单取代时，R1表示羟基；多取代时，其中一个取代基是羟基，其它取代基选自氨基、硝基、氰基、C1～C6的烷基；
R2表示卤素、羟基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基胺基、C1～C4的酰胺基、羧基或醛基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示单取代的羟基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示羟基、醛基、羧基或酰胺基。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗恶性肿瘤的药物的用途。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101393851A CN102212067B (zh) | 2010-04-02 | 2010-04-02 | 藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途 |
| PCT/CN2010/078555 WO2011120303A1 (zh) | 2010-04-02 | 2010-11-09 | 藤黄酸衍生物、其制备方法和用途 |
| US13/255,046 US8501803B2 (en) | 2010-04-02 | 2010-11-09 | Garcinia derivative, its preparing method and medicinal use |
| EP10848761.2A EP2494971B1 (en) | 2010-04-02 | 2010-11-09 | Gambogic acid derivatives, preparative methods and uses thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101393851A CN102212067B (zh) | 2010-04-02 | 2010-04-02 | 藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102212067A CN102212067A (zh) | 2011-10-12 |
| CN102212067B true CN102212067B (zh) | 2013-01-30 |
Family
ID=44711335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010101393851A Expired - Fee Related CN102212067B (zh) | 2010-04-02 | 2010-04-02 | 藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8501803B2 (zh) |
| EP (1) | EP2494971B1 (zh) |
| CN (1) | CN102212067B (zh) |
| WO (1) | WO2011120303A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102503951B (zh) * | 2011-11-07 | 2014-02-26 | 中国药科大学 | 一类藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途 |
| CN104447786B (zh) * | 2014-12-17 | 2016-08-24 | 中国药科大学 | 一类藤黄属三氮唑衍生物、其制备方法和医药用途 |
| WO2016172191A1 (en) * | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Phusis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods for inhibiting cnksr1 |
| CN110845510A (zh) * | 2018-08-20 | 2020-02-28 | 上海中医药大学 | 一种呫吨酮类化合物及其制备方法和用途 |
| CN113024557B (zh) * | 2021-03-03 | 2021-12-17 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种Peganumine A生物碱结构简化物及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100137421A1 (en) * | 2006-11-08 | 2010-06-03 | Emmanuel Theodorakis | Small molecule therapeutics, synthesis of analogues and derivatives and methods of use |
-
2010
- 2010-04-02 CN CN2010101393851A patent/CN102212067B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-09 US US13/255,046 patent/US8501803B2/en active Active
- 2010-11-09 WO PCT/CN2010/078555 patent/WO2011120303A1/zh active Application Filing
- 2010-11-09 EP EP10848761.2A patent/EP2494971B1/en active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "藤黄科植物中具有桥环结构的天然产物全合成研究进展";林昌军等;《有机化学》;20081231;第38卷(第2期);218-227 * |
| 林昌军等."藤黄科植物中具有桥环结构的天然产物全合成研究进展".《有机化学》.2008,第38卷(第2期),218-227. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102212067A (zh) | 2011-10-12 |
| EP2494971A1 (en) | 2012-09-05 |
| EP2494971B1 (en) | 2014-04-30 |
| US8501803B2 (en) | 2013-08-06 |
| US20120059050A1 (en) | 2012-03-08 |
| WO2011120303A1 (zh) | 2011-10-06 |
| EP2494971A4 (en) | 2013-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5479105B2 (ja) | 新規ユビキリン結合性小分子 | |
| CA3035860A1 (en) | Pyridine compound | |
| CN102212067B (zh) | 藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途 | |
| CN107652339B (zh) | 一种新型胞苷衍生物及其应用 | |
| CN108864024B (zh) | 一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110386927B (zh) | 组蛋白乙酰转移酶（hat）抑制剂及其用途 | |
| CN102850283B (zh) | 一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物、 制备方法及其应用 | |
| CN104119330B (zh) | 小檗碱衍生物的合成及其在制备抗肿瘤药物和协同阿霉素抗肿瘤药物组合物中的应用 | |
| CN107417695B (zh) | 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途 | |
| CN104277029B (zh) | 吖啶-1，2，3-三唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106674176B (zh) | 一种7-取代-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2013107428A1 (zh) | 7-位取代的汉防己乙素衍生物、及其制备方法和应用 | |
| CN102952102A (zh) | 一种化合物及其制备方法和其在卡巴他赛制备中的应用 | |
| CN102827116B (zh) | 含α-芳基-γ-亚甲基丁烯内酯类化合物及其合成方法和用途 | |
| CN110156735B (zh) | 芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN101193890A (zh) | 作为胃酸分泌抑制剂的螺-苯并咪唑类 | |
| CN103304575A (zh) | 新藤黄酸衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| CN112920167B (zh) | 靶向fgfr和hdac的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂 | |
| CN105601618B (zh) | 芳香族酰亚胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN106349257B (zh) | 3位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱类化合物及其制药用途 | |
| CN110759961B (zh) | 一类熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108864089B (zh) | 一种吲哚并吡啶酮药物分子及其制备方法和应用 | |
| CN113646299A (zh) | 作为前列腺素e2(pge2)受体调节剂的新型n-苄基-2-苯氧基苯甲酰胺衍生物 | |
| CN113387934B (zh) | 一种多芳基取代咪唑衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN115057850B (zh) | 一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130130 |