CN101193890A - 作为胃酸分泌抑制剂的螺-苯并咪唑类 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(1)化合物，其中所述取代基和符号如说明书中所定义。所述化合物抑制胃酸分泌。

Description

作为胃酸分泌抑制剂的螺-苯并咪唑类
技术领域
本发明涉及新型化合物，其在制药工业中用作生产药品的活性化合物。
背景技术
在欧洲专利申请266326(其相应于美国专利5,106,862)中，公开了具有宽泛变化的取代基的苯并咪唑衍生物，其被认为作为抗溃疡药是有效的。在国际专利申请WO97/47603(Astra AB)中，公开了具有特定苯甲氧基或苯甲基氨基取代的苯并咪唑类。
国际专利申请WO04/054984公开了取代的双环苯并咪唑衍生物，其中的化合物对于治疗胃肠道疾病是有用的。
国际专利申请WO04/087701公开了在所述苯并咪唑部分的5-位具有不同取代基的三环苯并咪唑衍生物，其中的化合物对于治疗胃肠道疾病同样是有用的。
国际专利申请WO05/058893和WO05/103057公开了在三环系统的6-和7-位上具有取代基的三环苯并咪唑衍生物，其中的化合物对于治疗胃肠道疾病同样是有用的。
国际专利申请WO05/121139公开了在三环系统的5-、6-和7-位上具有取代基的三环苯并咪唑衍生物，其中的化合物对于治疗胃肠道疾病同样是有用的。
发明公开
技术问题
根据通过阻断H+/K+-ATP酶而抑制胃酸分泌的现有技术，全部系列的化合物均是已知的。这些化合物被称为质子泵抑制剂(PPI′s)，例如奥美拉唑、艾索美拉唑(esomeprazole)、兰索拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑，不可逆地与H+/K+-ATP酶结合。用作治疗的PPI′s长期以来就可获得。一种称为可逆性质子泵抑制剂(rPPI′s)、酸泵拮抗剂(APA′s)或钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB′s)的新类型的化合物可逆地结合H+/K+-ATP酶。尽管已经知道rPPI′s、APA′s和P-CAB′s有20多年，并且许多公司致力于开发它们，但是目前用于治疗的rPPI、APA或P-CAB尚不可得。因此本发明所要解决的技术问题就是提供可用于治疗的酸泵拮抗剂。
技术解决方案
本发明提及式1化合物
(1)
其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基或氟代-1-4C-烷基，
R3是氢、卤素、氟代-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羟基吖丁啶基、氟代吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉代基团，
R4和R5是相同或不同的选自以下的取代基：氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、三氟甲基、卤代-1-4C-烷氧基、硝基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基-羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，
及其盐。
1-4C-烷基代表直链或分支的具有1至4个碳原子的烷基。提及的实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基代表一种上述的1-4C-烷基，其被一种上述的3-7C-环烷基取代。提及的实例是环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基。
1-4C-烷氧基代表除氧原子外还含有具有1至4个碳原子的直链或分支的烷基的基团。提及的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，并且优选乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一种上述的1-4C-烷基，其被一种上述的1-4C-烷氧基取代。提及的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基，尤其是2-甲氧基乙基、乙氧基乙基，尤其是2-乙氧基乙基和丁氧基乙基，尤其是2-丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基(-CO-1-4C-烷氧基)代表羰基，一种上述的1-4C-烷氧基被连接在其上。提及的实例是甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-烯基代表直链或分支的具有2至4个碳原子的烯基。提及的实例是2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基代表直链或分支的具有2至4个碳原子的炔基。提及的实例是2-丁炔基、3-丁炔基、并且优选2-丙炔基(炔丙基)。
氟代-1-4C-烷基代表一种上述的1-4C-烷基，其被一个或多个氟原子取代。提及的实例是三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
羟基-1-4C-烷基代表一种上述的1-4C-烷基，其被羟基取代。提及的实例是羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基和(2S)-2-羟丙基以及(2R)-2-羟丙基。本发明范围内的羟基-1-4C-烷基理解为包括被一个或多个羟基取代的1-4C-烷基。提及的实例是3，4-二羟丁基，并且尤其是2，3-二羟丙基。
本发明含义内的卤素是溴、氯和氟。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表一种上述的1-4C-烷氧基，其被另外的1-4C-烷氧基取代。提及的实例是基团2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一种上述的1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，其被一种上述的1-4C-烷氧基取代。可提及的实例是基团2-(甲氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一种上述的1-4C-烷基，基被氟代-1-4C-烷氧基取代。氟代-1-4C-烷氧基在此时代表一种上述的1-4C-烷氧基，其被一个或多个氟原子取代。可提及的氟代-取代的1-4C-烷氧基的实例是是2-氟-乙氧基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟代-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，并且优选二氟甲氧基。可提及的氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基的实例是1，1，2，2-四氟乙氧基甲基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、三氟甲氧基甲基、2-氟乙氧基乙基、1，1，2，2-四氟乙氧基乙基、2，2，2-三氟乙氧基乙基、三氟甲氧基乙基，并且优选二氟甲氧基甲基和二氟甲氧基乙基。
1-4C-烷基羰基代表一个基团，其除了所述羰基外还含有一种上述的1-4C-烷基。可提及的实例是乙酰基。
1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基代表上述的1-4C-烷基，其被1-4C-烷基羰基取代。提及的实例是2-氧-丙基、2-氧-丁基、2-氧-戊基、3-氧-丁基或3-氧-戊基。
羟基-1-4C-烷氧基代表上述的1-4C-烷氧基，其被羟基取代。可提及的优选实例是2-羟基乙氧基。
2-4C-烯氧基代表除氧原子外还含有一种上述2-4C-烯基的基团。可提及的实例是2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1-丙烯基氧基和2-丙烯基氧基(烯丙氧基)。
羧基-1-4C-烷基代表被羧基取代的1-4C-烷基。可提及的实例是羧甲基和2-羧乙基。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基代表被一种上述1-4C-烷氧基羰基取代的1-4C-烷基。可提及的实例是甲氧基羰基甲基和乙氧基羰基甲基。
卤代-1-4C-烷氧基代表完全或主要地被卤素取代的1-4C-烷氧基。在该概概念中″主要地″意思是在1-4C-烷氧基中一半以上的氢原子被卤素原子取代。卤代-1-4C-烷氧基主要是氯代-和/或特别地氟代-取代的1-4C-烷氧基。可以提及的卤素取代的1-4C-烷氧基的实例是2，2，2-三氯乙氧基、六氯异丙氧基、五氯异丙氧基、1，1，1-三氯-3，3，3-三氟-2-丙氧基、1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氯-2-丙氧基、3-溴-1，1，1-三氟-2-丙氧基、3-溴-1，1，1-三氟-2-丁氧基、4-溴-3，3，4，4-四氟-1-丁氧基、氯二氟甲氧基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟代-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，并且优选二氟甲氧基。
单-或二-1-4C-烷基氨基代表一个氨基，其被一个或两个相同或不同的来自上述的1-4C-烷基取代。提及的实例是二甲氨基、二乙氨基和二异丙基氨基。
1-4C-烷基羰基代表一个基团，其除羰基外还含有一种上述的1-4C-烷基。可提及的实例是乙酰基。
1-4C-烷基羰基氨基代表一个氨基，1-4C-烷基羰基连接在其上。提及的实例是丙酰氨基(C3H7C(O)NH-)和乙酰氨基(乙酰氨基)(CH3C(O)NH-)。
1-4C-烷氧基羰基氨基代表一个氨基，其被一种上述的1-4C-烷氧基羰基取代。可提及的实例是乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基代表一个羰基，一种上述的1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基被连接在其上。提及的实例是2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基代表一个氨基，其被一种上述的1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基取代。提及的实例是2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
羟基吡咯烷基代表一个吡咯烷基基团，其被羟基取代。提及的实例是2-羟基吡咯烷基和3-羟基吡咯烷基基团。
羟基吖丁啶基代表一个吖丁啶基基团，其被羟基取代。可提及的实例是3-羟基吖丁啶基基团。
氟代吖丁啶基代表一个吖丁啶基基团，其被氟原子取代。提及的实例是(2S)-和(2R)-氟吖丁啶基，并且尤其是3-氟吖丁啶基基团。
N-1-4C-烷基哌嗪基代表一个哌嗪基基团，其中一个所述的哌嗪基的氮原子被一种上述的1-4-C-烷基取代。提及的实例是4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基和4-异丙基哌嗪基基团。
式1化合物的可能的盐-取决于取代基-尤其是全部的酸加成盐。可特别提及常用于药学的无机酸和有机酸的药理学可耐受的盐。适合的是水溶或水不溶性的与酸加成的盐，该酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、枸橼酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘酸，其中所述的酸用于制备盐-取决于是否是一元-或多元酸并且取决于需要哪种盐-以等摩尔量或不同量。
本发明式1化合物的盐可以通过将所述的游离化合物溶解于适当的溶剂(例如一种酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，一种醚如乙醚、四氢呋喃或二烷，一种氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或者低分子量脂肪族醇如甲醇、乙醇或异丙醇)中，该溶剂中含有需要的酸或者然后向该溶剂中加入需要的酸，需要时加热。所述的酸可用于用于以等摩尔量或不同量制备盐，取决于是否是一元-或多元酸并且取决于需要哪种盐。所述的盐是例如通过蒸发溶剂或通过冷却沉淀，通过再沉淀，或者通过与所述盐的非溶剂沉淀，再例如通过过滤分离沉淀后的盐而获得。
药理学不耐受的盐，其可在最初获得，例如作为在制备工业规模的本发明的化合物中的过程产物，这些不耐受的盐可通过本领域技术人员已知的方法转变成药理学可耐受的盐。
本领域技术人员知道，本发明的化合物及其盐，如果，例如它们以结晶形式被分离，可以含有不同量的溶剂。因此本发明还包括式1化合物的全部的溶剂合物，特别是全部的水合物；以及式1化合物的盐的全部的溶剂合物，特别是全部的水合物。
式1化合物可在基本骨架8-位上的螺碳原子上具有手性中心。该手性中心的出现取决于取代基R4和R5的性质和位置。例如，如果R4和R5不同则会出现手性中心。因此本发明涉及全部可行的立体异构体，其以任何需要的比例混合，包括纯净的立体异构体，其是本发明优选的主题。
因此本发明涉及以下式1的全部立体异构体：
本发明的式1化合物及其盐的纯净的立体异构体可以例如通过不对称合成、通过在合成中使用手性起始化合物以及通过拆分在合成中获得的立体异构体混合物而获得。优选的，式1化合物的纯净的立体异构体可以通过使用手性起始化合物而获得。
可以通过本领域技术人员已知的方法将式1化合物的立体异构体混合物拆分成纯净的立体异构体。优选的，该混合物是通过色谱法或(分级)结晶而被分离。对于对映体混合物，进行该拆分优选是通过添加手性助剂如手性酸以形成非对映体的盐，随后拆分该盐，再从该盐中释出需要的化合物。或者，可以与手性辅助试剂进行衍生，接着非对映体分离，再除去手性助剂基团。此外，对映体混合物可以在色谱法中使用手性分离柱而被分离。分离对映体混合物的另一适合的方法是酶分离。
本发明一种实施方案(实施方案1)强调的是式1化合物，其中R4和R5各自是氢，
及其盐。
本发明另一实施方案(实施方案2)强调的是式1化合物，其中R1是1-4C-烷基，
及其盐。
本发明另一实施方案(实施方案3)强调的是式1化合物，其中R2是氢或1-4C-烷基，
及其盐。
本发明另一实施方案(实施方案4)强调的是式1化合物，其中R3是基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羟基吖丁啶基、氟代吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉代基团，
及其盐。
本发明一种实施方案(实施方案5)特别强调的是式1化合物，其中
R1是甲基，
及其盐。
本发明另一实施方案(实施方案6)特别强调的是式1化合物，其中
R2是氢或甲基，
及其盐。
本发明还涉及式1化合物，其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基或氟代-1-4C-烷基，
R3是氢、卤素、氟代-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羟基吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉代基团，
R4和R5是相同或不同的选自以下的取代基：氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、三氟甲基、卤代-1-4C-烷氧基、硝基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基-羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，
及其盐。
提及的式1化合物是那些，
其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基或氟代-1-4C-烷基，
R3是氢、卤素、氟代-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羟基吖丁啶基、氟吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉代基团，
R4和R5是相同或不同的选自以下的取代基：氢、1-4C-烷基或卤素，及其盐。
还被提及的式1化合物是那些，
其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基或氟代-1-4C-烷基，
R3是氢、卤素、氟代-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羟基吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉代基团，
R4和R5是相同或不同的选自以下的取代基：氢、1-4C-烷基或卤素，及其盐。
特别提及的式1化合物是那些，
其中
R1是氢、1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或2-4C-烯基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基，以及R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羟基吖丁啶基、氟代吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉代基团，
R4和R5是相同或不同的选自以下的取代基：氢、1-4C-烷基或卤素，及其盐。
还被特别提及的式1化合物是那些，
其中
R1是氢、1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基，以及
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羟基吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉代基团，
R4和R5是相同或不同的选自以下的取代基：氢、1-4C-烷基或卤素，及其盐。
强调的式1化合物是那些，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基或2-4C-烯基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基，以及
R32是氢或1-7C-烷基，
或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、羟基吖丁啶基、氟代吖丁啶基或吗啉代基团，
R4和R5各自是氢，
及其盐。
还被强调的式1化合物是那些，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基-羰基-1-4C-烷基，以及
R32是氢或1-7C-烷基，
或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、氟代吖丁啶基或吗啉代基团，
R4和R5各自是氢，
及其盐。
还被强调的式1化合物是那些，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基-1-4C-烷基或1-7C-烷基，
R32是氢或1-7C-烷基，以及
R4和R5各自是氢，
及其盐。
还被特别强调的式1化合物是那些，
其中
R1是甲基，
R2是甲基，
R3是基团-CO-NR3R32，
其中
R31是氢、甲基、环丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基或2-氧-丙基，以及
R32是氢或甲基，
或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、3-氟代吖丁啶基或吗啉代基团，
R4和R5各自是氢，
及其盐。
本发明示例性的优选化合物是式1的那些化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有表A给定的含义(Me＝CH3、Et＝C2H5)，以及这些化合物的盐。这些化合物既可通过实施例的方式作为终产物描述，也可以使用下文所述操作步骤类似的方式制备。
表A：
 R1  R2  R3  R4  R5
 Me  Me  CH2OH  H  H
 Me  Me  CH2OCH3  H  H
 Me  Me  C(O)NHMe  H  H
 Me  Me  C(O)N-吡咯烷  H  H
 Me  Me  C(O)NH(CH2)2OH  H  H
 Me  Me  C(O)NH(CH2)2OMe  H  H
 Me  Me  C(O)NH2  H  H
 Me  Me  C(O)N-吗啉  H  H
 Me  Me  C(O)NMe2  H  H
 Me  Me  C(O)N-氮丙啶  H  H
 Me  Me  C(O)OEt  H  H
 Me  Me  C(O)OH  H  H
 Me  Me  C(O)N-吖丁啶  H  H
 Me  Me  C(O)NH(CH2)2Me  H  H
 Me  Me  C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH  H  H
 Me  Me  C(O)NH-环丙基  H  H
 Me  Me  H  H  H
 Me  Me  C(O)NHEt  H  H
 Me  Me  C(O)NH(CH2)3OH  H  H
 Me  Me  C(O)NH(CH2)3OMe  H  H
 Me  Me  C(O)NHCH2C(O)CH3  H  H
 Me  Me  C(O)N-3-氟吖丁啶  H  H
 Me  Me  C(O)N(CH3)-(CH2)2OH  H  H
 Me  Me  C(O)N(CH3)-(CH2)2OMe  H  H
 Me  Me  C(O)N(CH3)-(CH2)3OH  H  H
 Me  Me  C(O)N(CH3)-(CH2)3OMe  H  H
 Me  H  CH2OH  H  H
 Me  H  CH2OCH3  H  H
 Me  H  C(O)NHMe  H  H
 Me  H  C(O)N-吡咯烷  H  H
 Me  H  C(O)NH(CH2)2OH  H  H
 Me  H  C(O)NH(CH2)2OMe  H  H
 R1  R2  R3  R4  R5
 Me  H  C(O)NH2  H  H
 Me  H  C(O)N-吗啉  H  H
 Me  H  C(O)NMe2  H  H
 Me  H  C(O)N-氮丙啶  H  H
 Me  H  C(O)OEt  H  H
 Me  H  C(O)OH  H  H
 Me  H  C(O)N-吖丁啶  H  H
 Me  H  C(O)NH(CH2)2Me  H  H
 Me  H  C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH  H  H
 Me  H  C(O)NH-环丙基  H  H
 Me  H  H  H  H
 Me  H  C(O)NHEt  H  H
 Me  H  C(O)NH(CH2)3OH  H  H
 Me  H  C(O)NH(CH2)3OMe  H  H
 Me  H  C(O)NHCH2C(O)CH3  H  H
 Me  H  C(O)N-3-氟吖丁啶  H  H
 Me  H  C(O)N(CH3)-(CH2)2OH  H  H
 Me  H  C(O)N(CH3)-(CH2)2OMe  H  H
 Me  H  C(O)N(CH3)-(CH2)3OH  H  H
 Me  H  C(O)N(CH3)-(CH2)3OMe  H  H
本发明的示例性的特别优选的化合物是以实施例的方式描述的那些化合物以及这些化合物的盐。
本发明的化合物可以从相应的起始化合物合成，例如根据下文给出的反应图解。所述的合成是以本领域已知的方法进行，例如如以下实施例中更加详细地描述的。
如图解1所示，式1化合物可以通过相应的式2化合物中的羰基经由本领域技术人员熟知的方法还原而获得，例如使用三乙基甲硅烷/三氟乙酸(West et al.，J.Org.Chem.1973，38，2675-2681)，或者例如在R3是在如R3＝氢的条件下不能被还原的基团时使用氢化铝锂。
图解1.
Figure S2006800207829D00161
式2化合物可以如图解2所述制备。在第一步中，式3的酮类与式4的螺-氨基酸衍生物反应(其中Y是适宜的离去基团，例如1-4C-烷氧基，例如乙氧基)，得到式5化合物。在第二步中，通过标准操作使用适合的氧化剂(例如四氯醌或2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌)将式5化合物氧化，得到式2化合物。
图解2.
Figure S2006800207829D00162
式3的酮类可以如例如图解3所示制备，其是式7化合物在伯氨(R2≠H)或氨(R2＝H)存在下在本领域已知的条件下进行环化反应而实现。制备式7化合物可通过本领域已知的多种方法完成；两个实施例描述于图解3中。式6偶氮化合物的还原和后续的酰化以本领域已知的的方法进行，例如A.Treibs，R.Zinsmeister在Chem.Ber.1957，90，87-92中所述的。或者，式8芳香族化合物可以通过强还原剂接着通过酸处理而还原，例如Kuehne，Lambert在Org.Synth.；Coll.Vol.V，1973，400中所述的，或者A.Mann，C.Humblet在J.Med.Chem.，1985，28，1440-1446中所述的。式6或8化合物是已知的，例如来自专利FR2242984或Allan，Collect.Czech.Chem.Com-mun.1966，31，4129，或者它们可以使用类似的操作步骤制备。
图解3.
Figure S2006800207829D00171
如图解4所示，需要的通式4的β-氨基酸衍生物可以从相应的式9的β-羟酸制备，其中Y是适合的离去基团，例如1-4C-烷氧基如乙氧基，该制备通过本领域技术人员熟知的方法，如Ritter反应以类似于例如Org.React.1969，17，213中所述的操作。式9化合物是本领域技术人员已知的，例如根据J.Chem.Soc.1960，4115，或者它们可以使用类似的操作步骤制备。如果乙腈用于Ritter反应，获得PG＝乙酰基的式4*的β-氨基酸衍生物。然后可通过本领域已知的方法将式4*化合物中的保护基团PG从氨基官能团上分离，例如，如果PG是乙酰基，其可以通过酸水解而分离，得到式4化合物。基团Y可以通过本领域已知的标准操作转变成其它任何基团Y，例如通过酯化。
图解4：
Figure S2006800207829D00181
即便需要，根据以上图解获得的化合物的衍生化(例如基团R3转变成另一基团R3，或者羟基转变成烷氧基或酯基)同样地是以本身已知的方法执行。例如，如果需要R3＝-CO-NR31R32的式1化合物，可以以本身已知的方法进行适宜的衍生化(例如酯或羧酸转变成酰胺)，优选的，在式1化合物的阶段或在其任何中间体的阶段进行。
上述反应步骤上以本身已知的方法进行，例如在实施例中详细描述的。
本发明进一步涉及上述的式2、4和5的化合物，它们是在制备本发明的式1化合物的方法中的中间体。由此R1、R2、R3、R4、R5定义如式1化合物，并且Y是适合的离去基团，优选是1-4C-烷氧基。
本领域技术人员基于其知识或基于这些合成路线，它们显示或描述于本发明的说明书中，知道如何找到本发明化合物的其它可能的合成途径。本文描述的全部合成途径以及全部其它可能的合成路线也是本发明的一部分。
有益效果
本发明的化合物的良好的胃保护作用和胃酸分泌抑制作用可以在动物试验模型的研究中证实。在下述模型中研究的本发明的式1化合物与实施例中这些化合物的编号对应的编号表示。
在灌注大鼠胃中测试分泌-抑制作用
下表A说明了本发明式1化合物在在体十二指肠内给药后，在灌注大鼠的胃中对五肽胃泌素刺激的酸分泌的影响。
表A
No.     剂量(μmol/kg)i.d.     酸分泌的抑制作用(％)
    4     1     ＞80
    11     1     ＞80
    14     1     ＞80
    15     1     ＞80
    16     1     ＞80
    18     1     ＞80
    21     1     ＞80
    22     1     ＞80
    23     1     ＞80
    24     1     ＞80
    25     1     ＞80
    27     1     ＞80
方法学
当通过中上腹部手术切开气管后，打开麻醉大鼠(CD鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.乌拉坦)腹部，在食道中穿过口腔固定一根PVC导液管，并经过幽门固定另一根，使管的端部正好伸入胃腔。从幽门伸出的导液管通过侧开口进入右腹壁。
彻底冲洗后(约50-100ml)，使温(37℃)生理NaCl溶液连续通过胃部(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。测定pH值(pH计632，玻璃电极EA 147；Ф＝5mm，Metrohm)，并通过用新制得的0.01N NaOH溶液滴定到pH值7(Dosimat 665 Metrohm)测定每隔15分钟收集的流出物中分泌的HCl。
操作结束后(即在确定了2个初始级份后)，通过连续静脉(左侧股静脉)注入1μg/kg(＝1.65ml/h)的五肽胃泌素约30分钟，刺激胃分泌。在开始连续输注五肽胃泌素60分钟后，以2.5ml/kg液体体积以十二指肠内给予受试物质。通过红外辐射和加热垫(通过直肠用温度传感器自动、无级控制)使动物体温恒定在37.8-38℃。
实现发明的方式
以下实施例用于更详细地说明本发明而非限制本发明。同样，制备方法没有明确描述的其它式1化合物可用类似的方法制备，或以本领域技术人员熟知的方法使用常规操作技术制备。缩写min表示分钟，h表示小时，m.p.表示熔点。
I、最终的式1化合物
1、2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯
向0.3g(0.77mmol)2，3-二甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在3ml三氟乙酸中的溶液中加入1.1ml(6.9mmol)三乙基甲硅烷，再在环境温度下将该混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，再用二氯甲烷萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚/三乙胺5∶4∶1)纯化该残余物，再从乙醚中结晶，得到140mg(48％)的标题化合物为无色固体，m.p.167-168℃。
2、3-烯丙基-2-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯
向1.8g(4.5mmol)3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯在21ml三氟乙酸中的溶液中加入4.3ml(27mmol)三乙基甲硅烷，再将该混合物在40℃下搅拌。3d之后，加入另外量的0.5ml三乙基甲硅烷，再继续搅拌1d。蒸发反应混合物，再将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚/三乙胺5∶5∶1)纯化该残余物，再从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，得到1.1g(62％)的标题化合物为无色固体，m.p.142-142.5℃。
3、3-烯丙基-2-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯
向3.1g(7.5mmol)3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在35ml三氟乙酸中的溶液中加入7.2ml(45mmol)三乙基甲硅烷，再将该混合物在40℃下搅拌2天。蒸发反应混合物，再将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚/三乙胺6∶5∶1)纯化该残余物，再从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，得到1.2g(40％)的标题化合物为无色固体，m.p.150℃。
4、N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
在40℃下历经12d时间，向0.4g(1.1mmol)N，2，3-三甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺在10ml三氟乙酸中的溶液中加入三乙基甲硅烷[5×0.7ml(6.9mmol)]。将反应混合物用1N氢氧化钠水溶液中和，再用二氯甲烷萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，甲苯/二烷/甲醇6∶3∶1)纯化该残余物，再从乙醚中结晶，得到160mg(41％)的标题化合物为无色固体，m.p.237-238℃。
5、2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸
向2.56g(6.8mmol)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在140ml二烷中的溶液中加入1.63g(68.1mmol)氢氧化锂在55ml水中的溶液，再在60℃下将该混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却，用6N盐酸中和，再蒸发至干燥。粗产物(45wt-％)未经纯化即用于下一步骤。
6、(2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-基)-甲醇
在0℃下，向1.17g(3.12mmol)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在1 5ml干燥的四氢呋喃中的混悬液中滴加9.2ml(9.2mmol)二异丁基氢化铝(1M，在甲苯中)。1h之后，加入另外量的3ml(3mmol)二异丁基氢化铝，再继续搅拌1.5h。向该反应混合物中加入数滴甲醇和L-酒石酸钾钠四水合物。1h之后，向得到的乳浊液中加入硅胶，再该混合物蒸发至干燥，置于硅胶柱上。用二氯甲烷/甲醇13∶1洗脱，再从乙酸乙酯/乙醚中结晶，得到0.25g(24％)的标题化合物为无色固体，m.p.272-274℃。
7、3-烯丙基-N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向1.8g(16mmol)叔丁醇钾在50ml叔丁醇中的溶液中加入0.8g(2mmol)3-烯丙基-2-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯，再将该混合物在55℃下搅拌5h。在40℃下搅拌过夜之后，将混合物蒸发，用2N盐酸中和，再蒸发至干燥。向该残余物中加入50ml N，N-二甲基甲酰胺和2.57g(8mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)。在0℃下加入5ml甲胺(7.5M，在N，N-二甲基甲酰胺中)，再在环境温度下将该混合物搅拌24h。将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚/三乙胺5∶5∶1)纯化该残余物，再从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，得到0.24g(31％)的标题化合物为无色固体，m.p.226-227℃。
8、3-烯丙基-N，N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向2.25g(20mmol)叔丁醇钾在55ml叔丁醇中的溶液中加入0.97g(2.5mmol)3-烯丙基-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯，再将该混合物在55℃下搅拌。50min之后，加入10ml水，将该混合物用2N盐酸中和，再蒸发至干燥。向该残余物中加入50ml N，N-二甲基甲酰胺和3.21g(10mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)。在0℃下加入3ml液化二甲胺，再在环境温度下将该混合物搅拌3d。将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩。柱色谱法物(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺9∶1)纯化该残余，再从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，得到0.81g(80％)的标题化合物为无色固体，m.p.172-173℃。
9、N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
将0.22g(0.57mmol)3-烯丙基-N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺、0.53g(3.4mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和0.2g(0.17mmol)四(三苯膦)钯在25ml脱气的二氯甲烷中的混合物在氩气下回流3d。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺9∶1∶1)纯化该残余物，接着用离子交换色谱法(Dowex 50WX8，洗脱液1N氨水)纯化，再从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶，得到31mg(16％)的标题化合物为无色固体，m.p.240-241℃。
10、N，N，2-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
将0.4g(1mmol)3-烯丙基-N，N，2-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺、0.47g(3mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和0.25g(O.22mmol)四(三苯膦)钯在50ml脱气的二氯甲烷中的混合物在氩气下回流5d。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺9∶1∶1)纯化该残余物，产生粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇20∶1)进一步纯化。从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，得到89mg(25％)的标题化合物为无色固体，m.p.183℃。
11、N，N，2，3-四甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向2.0g(2.3mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.46g(4.6mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入5.7ml(11.4mmol)二甲胺(2M，在四氢呋喃中)。30min之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺9∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.72g(85％)的标题化合物为无色固体，m.p.178-179℃。
12、N-(2-羟乙基)-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向2.0g(2.3mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.46g(4.6mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入0.85g(11.3mmol)2-(甲氨基)乙醇。2h之后，将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化，再从乙酸乙酯中结晶，得到0.23g(25％)的标题化合物为无色固体，m.p.194-195℃。
13、1-[(2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-基)-羰基]吖丁啶-3-醇
向0.72g(1.44mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.16g(3.6mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在室温下加入0.32g(4.38mmol)吖丁啶-3-醇。1h之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，甲苯/二烷/甲醇6∶3∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.39g(67％)的标题化合物为无色固体，m.p.171-172℃。
14、2，3-二甲基-N-(2-氧丙基)-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向0.72g(1.44mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在70ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.16g(3.6mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入1ml(7.2mmol)三乙胺和0.47g(4.29mmol)2-氨基丙酮盐酸盐。搅拌过夜之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺9∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.36g(62％)的标题化合物为无色固体，m.p.222-223℃。
15、5-[(3-氟吖丁啶-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]
向0.74g(2.13mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在室温下加入0.8ml(6mmol)三乙胺和0.34g(3.1mmol)3-氟吖丁啶盐酸。2h之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.66g(77％)的标题化合物为无色固体，m.p.259-260℃。
16、N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向0.74g(2.13mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入0.46ml(5.3mmol)2-甲氧基乙胺。在室温下4h之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化，再从乙酸乙酯/乙醚中结晶，得到0.7g(81％)的标题化合物为无色固体，m.p.186-187℃。
17、N-(2-羟乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向0.74g(2.13mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入0.47ml(7.9mmol)2-羟基乙胺。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，甲苯/二烷/甲醇6∶3∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.46g(39％)的标题化合物为无色固体，m.p.167-168℃。
18、2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向0.37g(1.06mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在50ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入0.85g(2.7mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在室温下加入0.56ml(3.9mmol)氨溶液(7N，在甲醇中)。3h之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.05g(14％)的标题化合物为无色固体，m.p.272-273℃。
19、N-[(2S)-2-羟丙基]-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向0.74g(2.13mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1 H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入0.7g(7.9mmol)(S)-1-甲氨基-丙-2-醇。在室温下1h之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化，再从乙酸乙酯中结晶，得到0.05g(14％)的标题化合物为无色固体，m.p.258-259℃。
20、N-[(2S)-2-羟丙基]-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向0.74g(2.13mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入0.6g(8mmol)(S)-1-氨基-丙-2-醇。在室温下2h之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.56g(65％)的标题化合物为无色固体，m.p.224-225℃。
21、N-(2-甲氧基乙基)-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向0.74g(2.13mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入0.7g(7.9mmol)(2-甲氧基乙基)-甲胺。3h之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.6g(67％)的标题化合物为无色固体，m.p.160-161℃。
22、2，3-二甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]
向0.74g(2.13mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入0.62ml(7.5mmol)吡咯烷。在室温下4h之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.73g(86％)的标题化合物为无色固体，m.p.263-264℃。
23、5-(吖丁啶-1-基羰基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]
向0.74g(2.13mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入0.5ml(7.5mmol)吖丁啶。在室温下3h之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.52g(63％)的标题化合物为无色固体，m.p.222-223℃。
24、N-环丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向0.74g(2.13mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入0.43g(7.5mmol)环丙基胺。在室温下2h之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.65g(79％)的标题化合物为无色固体，m.p.247-248℃。
25、2，3-二甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]
向0.74g(2.13mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在1 00ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。30min之后，在0℃下加入0.65ml(7.5mmol)吗啉。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化，再从乙醚中结晶，得到0.72g(81％)的标题化合物为无色固体，m.p.284-285℃。
26、N-(3-羟丙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向1.0g(2.88mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在1 5ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加2.3g(7.2mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。1h之后，加入0.44ml(5.7mmol)3-氨基-丙-1-醇，在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。残余物从二氯甲烷/乙酸乙酯/三乙胺中结晶，得到0.31g(27％)的标题化合物为无色固体，m.p.237-238℃。
27、N-(3-甲氧基丙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向1.0g(2.88mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在5ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.93g(5.7mmol)N，N′-羰基二咪唑O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至70℃。2h之后，在40℃下加入1.2ml(11.2mmol)3-甲氧基-丙胺，再继续搅拌1h。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)纯化(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)，再从乙酸乙酯/乙醚中结晶，得到0.42g(35％)的标题化合物为无色固体，m.p.188-189℃。
28、N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺甲磺酸酯
将7.0g(19.4mmol)N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和2.05g(20.8mmol)甲磺酸的混悬液混悬于80ml甲醇中，再将该混合物加热至70℃。40min之后，使溶液冷却至室温。在0℃下1h之后，收集沉淀物，用水洗涤，干燥，收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到5.7g(65％)的标题化合物为无色固体，m.p.321-324℃。
29、N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺盐酸盐
将10.0g(27.8mmol)N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺在100ml甲醇中的混悬液加热至回流。向该混合物中加入3ml浓盐酸，再使澄清的溶液冷却至室温。收集产生的沉淀物，用甲醇洗涤并干燥，得到5.7g(52％)的标题化合物为无色固体，m.p.309-311℃。
30、N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺丙二酸酯
将7.0g(19.4mmol)N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和2.2g(20.8mmol)丙二酸的混悬液混悬于80ml甲醇中，再将该混合物加热至70℃。30min之后，使溶液冷却至室温。在0℃下1h之后，收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到6.95g(77％)的标题化合物为无色固体，m.p.261-263℃。
31、N-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向1.0g(2.9mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中加入2.3g(7.2mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)，再将该混合物加热至40℃。1h之后，在室温下加入0.5g(5.2mmol)2-乙氧基乙胺。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物蒸发至干燥，再将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇13∶1)纯化，再从乙酸乙酯中结晶，得到0.17g(14％)的标题化合物为无色固体，m.p.180-181℃。
32、N-乙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
向0.5g(1.44mmol，粗产物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在5ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.47g(2.9mmol)N，N′-羰基二咪唑，再将该混合物加热至70℃。4h之后，在室温下加入2.9ml(5.8mmol)乙胺(2M，在四氢呋喃中)。在室温下搅拌2d之后，将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，再蒸发。残余物从乙酸乙酯/丙酮/正庚烷中结晶，得到0.23g(43％)的标题化合物为无色固体，m.p.223-224℃。
33、N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺马来酸酯
将0.5g(1.24mmol)N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和0.16g(1.38mmol)马来酸的混悬液混悬于5ml甲醇和2ml 1，2-二氯乙烷中，再将该混合物加热至80℃。完全溶解之后，使该混合物冷却至室温。收集沉淀物，用丙酮洗涤并干燥得到0.44g(68％)的标题化合物为无色固体，m.p.191-192℃。
34、N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺丙二酸酯
将0.5g(1.24mmol)N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和0.14g(1.35mmol)丙二酸的混悬液混悬于5ml甲醇中，再将该混合物加热至40℃。完全溶解之后，使该混合物冷却至室温。收集沉淀物，用丙酮洗涤并干燥得到0.41g(65％)的标题化合物为无色固体，m.p.176-177℃。
35、N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺盐酸盐
将0.5g(1.24mmol)N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和0.11ml(1.36mmol)浓盐酸在5ml甲醇中的溶液在室温下搅拌2h。收集沉淀物，用丙酮洗涤并干燥得到0.16g(29％)的标题化合物为无色固体，m.p.294-295℃。
36、N-环丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺草酸酯
将0.1g(0.26mmol)N-环丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和23mg(0.26mmol)草酸在2ml丙酮/甲醇中的溶液在室温下搅拌3h。收集沉淀物，用丙酮洗涤并干燥得到0.08g(65％)的标题化合物为无色固体，m.p.242-243℃。
37、N-环丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺甲磺酸酯
向0.3g(0.78mmol)N-环丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺在1ml甲醇中的溶液中加入82mg(0.85mmol)甲磺酸，再将该混合物在室温下搅拌15min。收集沉淀物，用丙酮洗涤并干燥得到0.06g(16％)的标题化合物为无色固体，m.p.308-309℃。
II、起始化合物
A、3-羟基-5-氧环己-3-烯-1-甲酸
将50.0g(0.32mol)3，5-二羟基苯甲酸和10.0g阮内镍混悬于175ml4N氢氧化钠水溶液中，再氢化5d(60℃，100-150bar氢)。将该混合物经硅藻土过滤，再在0℃下将滤液用浓盐酸酸化。收集产生的沉淀物，用冰冷的水洗涤并干燥，得到25.2g(50％)的标题化合物。
B、3-羟基-5-氧-4[苯基偶氮基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在0℃下向8.64g(0.216mol)氢化钠(60％)在320ml甲醇中的溶液中加入16.8g(0.108mol)3-羟基-5-氧环己-3-烯-1-甲酸。将该混合物搅拌3min，再冷却至-10℃。在0℃下向该溶液中滴加氯化重氮苯在水中的溶液[通过14.0g(0.108mol)盐酸苯胺与7.5g(0.108mol)亚硝酸钠和18ml浓盐酸重氮化制备]。搅拌15min之后，收集沉淀物，用水洗涤并混悬于430ml甲苯和75ml甲醇中。加入1.8g对甲苯磺酸一水合物，再将该混合物用Dean-Stark套回流以除去水。22h之后，混合物冷却，用200ml饱和碳酸氢钠水溶液和150ml水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩。通过柱色谱法(氧化铝，乙酸乙酯)纯化，再从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，得到21.5g(78％)的标题化合物为黄色固体，m.p.117-118℃。
C、3-羟基-5-氧-4-[4-溴-苯基偶氮基]环己-3-烯-1-甲酸乙酯
向11.25g(0.49mol)钠在200ml乙醇中的溶液中滴加100ml(0.47mol)2-(2-氧-丙基)-琥珀酸二乙酯，再将该反应混合物回流2h。使混合物冷却并蒸发，得到油，将其溶于100ml乙醇和800ml水中。在0℃下向该溶液中滴加氯化4-溴重氮苯氯化物在水中的混悬液[通过40g(0.23mol)4-溴苯胺18.9g(0.27mol)亚硝酸钠和盐酸重氮化制备]。搅拌20min之后，收集沉淀物，用水洗涤并在真空和60℃下干燥，得到71.8g(84％)的标题化合物，m.p.169-171℃。
D、4-乙酰氨基-3-羟基-5-氧环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在室温下向20.0g(73mmol)3-羟基-5-氧-4-[苯基偶氮基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯在42ml乙酸酐和290ml冰乙酸中的溶液中分批加入28.8g(0.44mol)锌粉。40min之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用二烷洗涤二烷。滤液在真空中浓缩，再与甲苯共蒸发2次。将该残余物通过柱色谱法先使用乙酸乙酯/三乙胺9∶1，然后使用乙酸乙酯/乙酸100∶1和乙酸乙酯为洗脱液纯化。残余物从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，得到14.1g(85％)的标题化合物为无色固体，m.p.131-132℃。
E、4-乙酰氨基-3-羟基-5-氧环己-3-烯-1-甲酸乙酯
将73.0g(198mmol)3-羟基-5-氧-4-[4-溴-苯基偶氮基]环己-3-烯-1-甲酸乙酯混悬于113ml乙酸酐和730ml冰乙酸的混合物中。在室温下分批加入78g(1.193mol)锌粉。将该反应混合物搅拌4h，用二烷稀释，通过硅胶垫过滤，浓缩。将残余物用二氯甲烷处理，滤出沉淀物(4-溴乙酰苯胺)，再将滤液浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，甲苯/二烷7∶3)纯化，再从二异丙醚中结晶，得到40.0g(84％)的标题化合物为白色结晶，m.p.111.5-113.5℃。
F、1-烯丙基-2-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
使用微波辐射法将0.91g(4mmol)4-乙酰氨基-3-羟基-5-氧环己-3-烯-1-甲酸甲酯和0.32ml(4.2mmol)丙烯胺在4ml甲苯和0.4ml冰乙酸中的混合物加热至150℃达40min。合并如此操作12次的样品，蒸发至干燥。柱色谱法(硅胶，甲苯/二烷/甲醇6∶1∶1)纯化该残余物，得到8.4g(60％)的标题化合物为黄色油。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.39(s，3H，CH3)，2.79(t，2H)，3.02(t，2H)，3.21-3.35(m，1H)，3.72(s，3H，OCH3)，4.47(m，2H)，4.90(d，1H)，5.27(d，1H)，5.80-5.99(m，1H).
G、1-烯丙基-2-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-甲酸乙酯
使用微波辐射法将0.97g(4mmol)4-乙酰氨基-3-羟基-5-氧环己-3-烯-1-甲酸乙酯和0.32ml(4.2mmol)丙烯胺在4ml甲苯和0.4ml冰乙酸中的混合物加热至150℃达40min。合并如此操作12次的样品，蒸发至干燥。柱色谱法(硅胶，甲苯/二烷/甲醇6∶1∶1)纯化该残余物，再从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，得到11.1g(57％)的标题化合物为固体，m.p.95-97℃。
H、1，2-二甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-甲酸乙酯
向30.0g(124mmol)4-乙酰氨基-3-羟基-5-氧环己-3-烯-1-甲酸乙酯在250ml甲苯中的溶液中加入75ml(150mmol)甲胺(2M，在四氢呋喃中)和30ml冰乙酸。将反应混合物转移至高压釜，再在180℃下加热2h。冷却之后，除去溶剂，再将该残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化。从二异丙醚中结晶，得到25.0g(85％)的标题化合物为白色结晶，m.p.147.5-150.0℃。
I、N，1，2-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺
将23.0g(97.4mmol)1，2-二甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-甲酸乙酯溶于160ml甲胺(40％，在水中)，转移至高压釜，再加热至150℃达3.5h。冷却之后，除去挥发物，剩余黑色的油。通过柱色谱法(硅胶，甲苯/二烷/甲醇3∶1∶1)纯化，再从二异丙醚中结晶，得到15.5g(73％)的标题化合物为白色结晶，m.p.194-196℃。
J、3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯
将4.4g(20mmol)(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯[从其盐酸盐中释放，(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯盐酸盐，实施例U，通过三乙胺处理]、4.0g(16mmol)1-烯丙基-2-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯和50mg对甲苯磺酸一水合物在二甲苯中的混合物在回流下用Dean-Stark套加热3d。除去溶剂，再将该残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚9∶1)纯化，得到2.41g(92％的纯度)的标题化合物为固体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.32(s，3H，CH3)，2.64-2.90(m，3H)，3.18-3.32(m，4H)，3.65(s，3H，OCH3)，4.27(dd，1H)，4.45(m，2H)，4.92(d，1H)，5.25(d，1H)，5.78-5.96(m，1H)，6.00(bs，1H，NH)，7.10-7.25(m，4H).
K、3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯
将11.1g(50.6mmol)(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯[从其盐酸盐中释放，(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯盐酸盐，实施例U，用三乙胺处理]、11.1g(42.3mmol)1-烯丙基-2-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-甲酸乙酯和在二甲苯中的150mg对甲苯磺酸一水合物的混合物用Dean-Stark套在回流下加热。3d之后，加入另外量的5.95g(27mmol)(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯，再继续加热1d。除去溶剂，再将该残余物通过柱色谱法(硅胶，甲苯/二烷/甲醇6∶3.5∶0.5)纯化。从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，得到3.73g(21％)的标题化合物为固体，m.p.164-165℃。
L、2，3-二甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯
将4.48g(23.4mmol)(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯[从其盐酸盐中释放，(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯盐酸盐，实施例U，用三乙胺处理]、5.5g(23.4mmol)1，2-二甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-甲酸乙酯和催化量的对甲苯磺酸一水合物在二甲苯中的混合物在回流下加热3d。除去溶剂，再将该残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇99∶1)纯化，得到1.97g(21％)的标题化合物为油。
1H-NMR(CDCl3)：1.21(t，J＝6.9Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.58-2.64(m，1H)，2.78-2.85(m，2H)，3.13(s，2H)，3.19(s，2H)，3.26-3.32(m，1H)，3.45(s，3H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，4.22(m，1H)，6.00(s，1H，NH)，7.11-7.17(m，4H).
M、N，2，3-三甲基1-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
将3.6g(16.4mmol)(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯[从其盐酸盐中释放，(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯盐酸盐，实施例U，用三乙胺处理]、4.3g(18.2mmol)N，1，2-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺和催化量的对甲苯磺酸一水合物在二甲苯中的混合物在回流下加热6d。除去溶剂，再将该残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇99∶1)纯化。从乙醚中结晶，得到1.3g(55％)的标题化合物，m.p.93-94℃。
N、3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯
向1.98g(4.9mmol)3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氢螺-[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯在75ml乙酸乙酯中的混悬液中加入1.14g(5.0mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌。30min之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，再将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，甲苯/二烷/甲醇6∶3.5∶0.5)纯化该残余物，再从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，得到1.53g(78％)的标题化合物为无色固体，m.p.216-217℃。
O、3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯
向3.65g(8.7mmol)3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氢螺-[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在120ml乙酸乙酯中的混悬液中加入2.1g(9.3mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌。1h之后，加入250ml饱和碳酸氢钠水溶液，再将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，甲苯/二烷/甲醇8∶1.5∶0.5)纯化该残余物，再从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，得到3.2g(89％)的标题化合物为淡黄色固体，m.p.183-183.5℃。
P、2，3-二甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯
在0℃下向1.5g(3.8mmol)2，3-二甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在50ml四氢呋喃和5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.86g(3.8mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌。4h之后，加入50ml 1N氢氧化钠水溶液，再将该混合物用二氯甲烷萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。从乙醚中结晶，得到0.95g(63％)的标题化合物，m.p.205-206℃。
Q、N，2，3-三甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺
在0℃下向1.3g(3.4mmol)N，2，3-三甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺在50ml四氢呋喃中的溶液中加入0.77g(3.4mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌。4h之后，加入50ml 1N氢氧化钠水溶液，再将该混合物用二氯甲烷萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。从乙醚中结晶，得到0.68g(53％)的标题化合物，m.p.261-261℃。
R、(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯
将二异丙基酰胺锂在庚烷/四氢呋喃中的溶液(305ml，0.55mol)冷却至-75℃，再滴加55ml(0.56mol)乙酸乙酯，同时使温度保持低于-75℃。添加完毕后，将该混合物在-75℃下搅拌30min。滴加36.5g(0.27mol)2-茚满酮在90ml四氢呋喃中的溶液，同时使温度保持低于-75℃。将该混合物搅拌60min，同时使温度升高至-12℃。将该混合物用200ml四氢呋喃/水(1∶1)淬灭，再加入500ml饱和氯化铵水溶液。将该混合物用5N盐酸中和，再用叔丁基甲基醚(2×500ml)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。将该残余物通过在123-130℃和0.5mmHg下蒸馏纯化，得到31.2g(52％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，2.76(s，2H)，3.02(d，J＝16.1Hz，2H)，3.15(d，J＝16.1Hz，2H)，3.71(s，1H，OH)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，7.18(m，4H).
S、[2-(乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酸乙酯
将75g(0.34mol)(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯在1.5L乙腈中的溶液冷却至5℃。滴加67ml氯磺酸，同时使温度升高至14℃。然后在环境温度下将反应混合物搅拌5h。将该混合物倾入到水(10L)中，再用乙酸乙酯萃取。有机层在真空中浓缩，得到47.7g(54％)的标题化合物，m.p.72-73℃。
T、(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸盐酸盐
将23.5g(90mmol)[2-(乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-乙酸乙酯在200ml的5N盐酸中的溶液回流过夜。将该混合物蒸发至干燥，再将该残余物与乙酸乙酯混合。通过过滤收集获得的固体，得到12.4g(61％)的标题化合物，m.p.176-178℃。
U、(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸乙酯盐酸盐
将12.4g(55mmol)(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸盐酸盐在250ml乙醇中的溶液冷却至0-5℃，再在20min期间滴加7.5ml亚硫酰氯。将该混合物回流3h，再在真空中浓缩，得到17g(定量的)的标题化合物，m.p.188-190℃。
工业应用
式1化合物及其可药用盐(＝本发明的活性化合物)具有有益的药理学性能，使它们可用于商业应用。尤其是它们在温血动物，尤其是人类中表现出明显的抑制胃酸分泌作用和优异的胃肠保护或治疗作用。在本申请中，本发明的化合物以具有高选择性作用、快速的起效作用、优越的持久作用、有效的剂量控制作用时间、特别好的抑制分泌效果、没有明显的副作用和宽的治疗范围而著称。
此处″胃肠保护或治疗″，根据一般知识，应理解为包括预防、治疗和维持治疗胃肠疾病，尤其是胃肠炎性疾病和损伤(例如诸如反流性食管炎、胃炎、活动过度性或药物相关性的功能性消化不良和消化性溃疡病[包括消化性溃疡出血、胃溃疡、十二指肠溃疡]，它们可由诸如微生物(如幽门螺旋杆菌)、细菌毒素、药物(如某些抗炎和抗风湿病药物，如NSAIDs和COX-抑制剂)、化学品(如酒精)、胃酸或紧张状态引起。
根据一般知识，术语″胃肠疾病″应理解为包括，
A)胃食管返流疾病(GERD)，其症状包括但不限于胃灼热和/或反酸和/或无酸反胃。
B)GERD的其它食管外症状，包括但不限于酸相关性哮喘、支气管炎、喉炎和睡眠障碍。
C)可能与未诊断的反流和/或吸气相关的其它疾病，包括但不限于气道障碍如哮喘、支气管炎、COPD(慢性阻塞性肺病)。
D)幽门螺旋杆菌感染，在治疗胃肠疾病中根除它将发挥关键作用。
E)此外，″胃肠疾病″包括其它可能与酸分泌相关的胃肠症状，例如佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)、急性上胃肠道出血、恶心、归因于化学治疗或术后症状的呕吐、应激性溃疡、IBD(炎性肠病)以及特别是IBS(应激性结肠综合征)。
在确定抗溃疡原和抗分泌性质的各种模型中，在它们的优异性质方面，本发明的活性化合物令人惊奇地证明是明显优于现有技术已知的化合物。由于这些性质，本发明的活性化合物明显适合于人和兽用药物，在此它们特别地用于治疗和/或预防胃和/或肠和/或上消化道的障碍，特别是上述的疾病。
因此本发明进一步的主题是本发明的活性化合物在治疗和/或预防上述疾病中的应用。
本发明同样包括本发明的活性化合物在制造用于治疗和/或预防上述疾病的药物中的应用。
本发明还包括本发明的活性化合物在治疗和/或预防上述疾病中的应用。
本发明进一步的主题是包含一种或多种本发明的活性化合物的药物。
作为药物，本发明的活性化合物既可如此应用，也可优选的与药学适用的赋形剂组合成如下形式：片剂、包衣片剂(例如薄膜包衣片剂)、多单元微粒系统片剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂、粉剂(例如冷冻干燥混合物)、小丸剂、贴片(例如TTS[透皮治疗系统])、乳剂、混悬剂或溶液剂。活性化合物含量有益地在0.1～95％之间(最终剂型的重量百分数)，优选在1～60％之间。通过适当选择赋形剂的方式，可获得一种药物给药形式，其适合于活性化合物和/或所需药物起效和/或持续作用(如缓释形式或肠溶形式)。
本发明的活性化合物可以经口、胃肠外(例如静脉)、直肠或经皮给药。经口或静脉给药是优选的。
适合于所需药物制剂的赋形剂或赋形剂组合是本领域技术人员根据其专业知识所知晓的，并且组合了一种或多种辅助成分。除了溶剂、抗氧剂、稳定剂、表面活性剂、络合剂(如环糊精)外，可以提及作为实例的以下赋形剂：对于经口给药，胶凝剂、消泡剂、增塑剂、吸附剂、湿润剂、着色剂、调味剂、甜味剂和/或压片赋形剂(例如载体、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂)；对于静脉给药，分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、缓冲物质和/或等渗调节物质。对于经皮给药，本领域技术人员选作赋形剂的例如：溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透促进剂、胶粘剂、骨架物质和/或润湿剂。
一般来说，在人用药物方面，在口服给药的情况下，以约0.01～约20，优选0.02～5，特别优选0.02～1.5mg/kg体重的日剂量给予活性化合物是有利的，如果适合，以数个，优选1～2个单剂量达到所需效果。在胃肠外治疗、类似或(尤其是在静脉内给予所述活性化合物的情况下)通常情况下，可使用更低的剂量。此外，给药频率可以适应于周期性的、每周的、每月的、甚至更少发生的(例如植入)给药。本领域技术人员基于其专业知识可以容易地确定在各种情况下给予活性化合物所需的最佳剂量和方式。
药物可以方便地以单位剂形存在，并且可以通过制药科学领域公知的任何方法制备。全部方法包括将本发明的活性化合物与赋形剂或赋形剂组合结合起来的步骤。一般地，所述的剂型是通过将本发明的活性化合物与液体赋形剂或细微分散的固体赋形剂或其二者均匀且紧密地结合起来，然后如果需要，将该产物配制成需要的药物而制备。
本发明的活性化合物或其药物产品还可用于与一种或多种来自其它药物组(Other groups of drugs)的药理活性成分组合[组合配伍体(combination partner)]。″组合″理解为将本发明活性化合物和组合配伍体提供成分别地、相继地、同时地或顺次交叉地使用。组合通常是设计成具有以加和或超加和的意义增加基本作用或者消除或降低组合配伍体的副作用的目的，或者具有获得更快起效和更快缓解症状的目的。通过选择包含于该组合中的适宜的药物剂型，各组分的药物释放模式可以准确地调节至所需要效果，例如一种化合物的释放及其起效是顺次性地在另一化合物释放之前。
组合可以是，例如，含有全部活性化合物的组合物(例如固定组合)，或者是包含分别制备的全部活性化合物的分部分药盒(kit-of-parts)。
″固定组合″定义为一种组合，其中第一活性成分和第二活性成分一起存在于一个单位剂型中或者存在于单一实体中。″固定组合″的一个实例是一种药物组合物，其中所述第一活性成分和成述第二活性成分存在于同时给药的混合体中，例如存在于一个剂型中。″固定组合″的另一实例是一种药物组合物，其中所述第一活性成分和成述第二活性成分存在于一个单元中而未混合。
“分部分药盒”定义为一种组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个以上单元中。″分部分药盒″的一个实例是一种组合，其中所述第一活性成分和成述第二活性成分分别地存在。分部分药盒的各组分可以分别地、相继地、同时地或顺次交叉地给药。
“其它药物组”理解为包括，例如：镇静剂(例如来自苯并二氮类的组，如安定)、解痉剂(如溴丁东莨菪碱[Buscopan])、抗胆碱能剂(如硫酸阿托品、哌仑西平、托特罗定)、痛觉减轻或正常化剂(如对乙酰氨基酚、丁卡因或普鲁卡因，或者特别是奥昔卡因)，以及如果合适还可以是酶类、维生素类、微量元素类或氨基酸类。
本文特别强调本发明的活性化合物与缓冲或中和胃酸药物(例如镁加铝、氢氧化铝、碳酸镁、氢氧化镁或其它抗酸剂)的组合，或者尤其是与例如以下的抑制或减轻酸分泌的药物的组合：
(I)组胺-H2阻滞剂[例如西米替丁、雷尼替丁]，或者
(II)质子泵抑制剂[例如奥美拉唑、艾索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑(tenatoprazole)、依普拉唑(ilaprazole)、来明拉唑，全部包括其盐和对映体]，或者
(III)其它的钾竞争性酸阻滞剂[例如soraprazan及其立体异构体、linaprazan、revaprazan，全部包括其盐])，或者
(IV)所谓的外周抗胆碱能剂(例如哌仑西8平)，以及胃泌素拮抗剂例如CCK2拮抗剂(cholestocystokinin 2受体拮抗剂)。
提及的一种重要组合是与抗菌活性物质组合，以及特别是具有杀菌作用的物质，或者其组合。这些组合配伍体特别地适用于控制幽门螺旋杆菌感染，在治疗胃肠疾病中根除它将发挥关键作用。可以提及的适合的抗菌活性组合配伍体例如：
(A)头孢菌素类，例如cifuroximaxetil
(B)青霉素类，例如阿莫西林、氨苄西林
(C)四环素类，例如四环素本身、多西环素
(D)β-内酰胺酶抑制剂，例如克拉维酸
(E)大环内酯类抗生素，例如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素
(F)利福霉素类，例如利福霉素本身
(G)糖苷类抗生素，例如庆大霉素、链霉素
(H)螺旋酶抑制剂，例如环丙沙星、加替沙星、莫西沙星
(I)唑烷类，例如利奈唑胺(linezolid)
(J)硝基呋喃类或硝基咪唑类，例如甲硝唑、替硝唑、呋喃妥因
(K)铋盐，例如枸橼酸铋钾
(L)其它抗菌活性物质
以及选自物质(A)至(L)的组合，例如克拉霉素+甲硝唑。优选使用两个组合配伍体。优选使用选自阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑的两个组合配伍体。优选的实例是使用阿莫西林和克拉霉素。
考虑到它们对胃肠保护或治疗的优良活性，本发明的活性化合物特别适用于与药物自由或固定地组合，所述药物已知会引起″药物诱导的消化不良″；或者已知具有某些引起溃疡的效应的药物，例如乙酰水杨酸；某些抗炎剂和抗风湿剂，例如NSAIDs(非甾体抗炎药，例如依托芬那酯、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔康、萘普生、美洛昔康)；口服甾族化合物；双磷酸盐类(例如阿伦膦酸盐)；或者甚至是NO释放NSAIDs，COX-2抑制剂(例如塞来考昔、罗美昔布(lumiracoxib))。
此外，本发明的活性化合物适用于与动力-改变或-调节药物(例如胃动力药(gastroprokinetics)如莫沙必利、替加色罗、伊托必利、甲氧氯普胺)自由或固定地组合；以及特别是与使短暂性食管下端括约肌松驰(TLESR)的发生降低或正常化发生的药物组合，例如GABA-B激动剂(例如巴氯芬、(2R)-3-氨基-2-氟丙基膦酸)或异构性GABA-B激动剂(例如3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-β，β-二甲基苯丙醇)、GABA-B再吸收抑制剂(例如噻加宾)、亲代谢性谷氨酸盐受体5型(mGluR5)拮抗剂(例如2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶盐酸盐)、CB2(大麻素受体)激动剂(例如[(3R)-2，3-二氢-5-甲基-3-(4-吗啉基-甲基)吡咯并[1，2，3，de]-1，4-苯并嗪-6-基]-1-萘基-甲酮甲磺酸盐)。用于治疗IBS或IBD的药物也适合于组合配伍体，例如：5-HT4受体激动剂如莫沙必利、替加色罗；5-HT3受体拮抗剂如阿洛司琼、西兰司琼；NK2拮抗剂如沙瑞度坦、奈帕坦特(nepadutant)；κ-阿片激动剂如非多托秦。
适合的组合配伍体还包括气道治疗剂，例如治疗酸相关性哮喘和支气管炎。在某些情况下，作为组合配伍体的催眠助剂(例如唑吡坦[Bikalm])的应用可能是有利的，例如治疗GERD-诱导的睡眠障碍。

Claims (15)

1.式1化合物
(1)
其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基或氟代-1-4C-烷基，
R3是氢、卤素、氟代-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羟基吖丁啶基、氟代吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉代基团，
R4和R5是相同或不同的选自以下的取代基：氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、三氟甲基、卤代-1-4C-烷氧基、硝基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基-羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基；
及其盐。
2.权利要求1的式1化合物，
R1是氢、1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或2-4C-烯基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基，以及
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羟基吖丁啶基、氟代吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉代基团，
R4和R5是相同或不同的选自以下的取代基：氢、1-4C-烷基或卤素；及其盐。
3.权利要求1的式1化合物，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基或2-4C-烯基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基，以及
R32是氢或1-7C-烷基，
或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、羟基吖丁啶基、氟代吖丁啶基或吗啉代基团，
R4和R5各自是氢；
及其盐。
4.权利要求1的式1化合物，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基-羰基-1-4C-烷基，以及
R32是氢或1-7C-烷基，
或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、氟代吖丁啶基或吗啉代基团，
R4和R5各自是氢；
及其盐。
5.权利要求1的式1化合物，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基-1-4C-烷基或1-7C-烷基，
R32是氢或1-7C-烷基，以及
R4和R5各自是氢；
及其盐。
6.权利要求1的式1化合物，
其中
R1是甲基，
R2是甲基，
R3是基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、甲基、环丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基或2-氧-丙基，以及
R32是氢或甲基，
或者其中
R31和R32一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、3-氟代吖丁啶基或吗啉代基团，
R4和R5各自是氢；
及其盐。
7.权利要求1的式1化合物，其中所述的取代基R1、R2、R3、R4和R5具有表A给定的含义，其中Me是CH3并且Et是C2H5
 R1  R2  R3  R4  R5  Me  Me  CH2OH  H  H  Me  Me  CH2OCH3  H  H  Me  Me  C(O)NHMe  H  H  Me  Me  C(O)N-吡咯烷  H  H  Me  Me  C(O)NH(CH2)2OH  H  H
 R1  R2  R3  R4  R5  Me  Me  C(O)NH(CH2)2OMe  H  H  Me  Me  C(O)NH2  H  H  Me  Me  C(O)N-吗啉  H  H  Me  Me  C(O)NMe2  H  H  Me  Me  C(O)N-氮丙啶  H  H  Me  Me  C(O)OEt  H  H  Me  Me  C(O)OH  H  H  Me  Me  C(O)N-吖丁啶  H  H  Me  Me  C(O)NH(CH2)2Me  H  H  Me  Me  C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH  H  H  Me  Me  C(O)NH-环丙基  H  H  Me  Me  H  H  H  Me  Me  C(O)NHEt  H  H  Me  Me  C(O)NH(CH2)3OH  H  H  Me  Me  C(O)NH(CH2)3OMe  H  H  Me  Me  C(O)NHCH2C(O)CH3  H  H  Me  Me  C(O)N-3-氟吖丁啶  H  H  Me  Me  C(O)N(CH3)-(CH2)2OH  H  H  Me  Me  C(O)N(CH3)-(CH2)2OMe  H  H  Me  Me  C(O)N(CH3)-(CH2)3OH  H  H  Me  Me  C(O)N(CH3)-(CH2)3OMe  H  H  Me  H  CH2OH  H  H  Me  H  CH2OCH3  H  H  Me  H  C(O)NHMe  H  H  Me  H  C(O)N-吡咯烷  H  H  Me  H  C(O)NH(CH2)2OH  H  H  Me  H  C(O)NH(CH2)2OMe  H  H  Me  H  C(O)NH2  H  H  Me  H  C(O)N-吗啉  H  H  Me  H  C(O)NMe2  H  H  Me  H  C(O)N-氮丙啶  H  H  Me  H  C(O)OEt  H  H  Me  H  C(O)OH  H  H  Me  H  C(O)N-吖丁啶  H  H  Me  H  C(O)NH(CH2)2Me  H  H  Me  H  C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH  H  H  Me  H  C(O)NH-环丙基  H  H  Me  H  H  H  H
 R1  R2  R3  R4  R5  Me  H  C(O)NHEt  H  H  Me  H  C(O)NH(CH2)3OH  H  H  Me  H  C(O)NH(CH2)3OMe  H  H  Me  H  C(O)NHCH2C(O)CH3  H  H  Me  H  C(O)N-3-氟吖丁啶  H  H  Me  H  C(O)N(CH3)-(CH2)2OH  H  H  Me  H  C(O)N(CH3)-(CH2)2OMe  H  H  Me  H  C(O)N(CH3)-(CH2)3OH  H  H  Me  H  C(O)N(CH3)-(CH2)3OMe  H  H
及其盐。
8.权利要求1的式1化合物，其选自
2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯，
3-烯丙基-2-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯，
3-烯丙基-2-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯，
N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸，
(2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-基)-甲醇，
3-烯丙基-N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
3-烯丙基-N，N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N，N，2-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N，N，2，3-四甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N-(2-羟乙基)-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
1-[(2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-基)-羰基]吖丁啶-3-醇，
2，3-二甲基-N-(2-氧丙基)-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
5-[(3-氟吖丁啶-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]，
N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N-(2-羟乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，N-[(2S)-2-羟丙基]-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N-[(2S)-2-羟丙基]-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N-(2-甲氧基乙基)-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，
5-(吖丁啶-1-基羰基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，
N-环丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，
N-(3-羟丙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N-(3-甲氧基丙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺甲磺酸酯，
N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺盐酸盐，
N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺丙二酸酯，
N-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，和
N-乙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
及其盐。
9.权利要求1的式1化合物，其选自
N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N，N，2，3-四甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-N-(2-氧丙基)-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
5-[(3-氟吖丁啶-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]，
N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，N-(2-甲氧基乙基)-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，
5-(吖丁啶-1-基羰基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，
N-环丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，和
N-(3-甲氧基丙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氢螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
及其盐。
10.式4化合物，
Figure S2006800207829C00091
其中R4和R5是如权利要求1中式1化合物所定义，并且Y是适合的离去基团。
11.式5化合物，
Figure S2006800207829C00092
其中R1、R2、R3、R4和R5是如权利要求1中式1化合物所定义。
12.式2化合物，
Figure S2006800207829C00101
其中R1、R2、R3、R4和R5是如权利要求1中式1化合物所定义。
13.权利要求1～9任一项的化合物在制造用于治疗和/或预防胃肠道障碍的药物中的应用。
14.一种药物，包含一种或多种权利要求1～9任一项的化合物和/或其可药用盐以及常规制药辅助剂和/或赋形剂。
15.权利要求1～9任一项的化合物及其可药用盐在预防和/或治疗胃肠道障碍中的应用。
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