KR20080020675A - 위산분비 억제제로서의 스피로-벤즈이미다졸 - Google Patents

위산분비 억제제로서의 스피로-벤즈이미다졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환기 및 기호가 상세한 설명에서와 같은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 위산 분비를 저해한다.
[화학식 1]
Figure 112008001874495-PCT00016
위산, 스피로-벤즈이미다졸

Description

위산분비 억제제로서의 스피로-벤즈이미다졸{SPIRO-BENZIMIDAZOLES AS INHIBITORS OF GASTRIC ACID SECRETION}
본 발명은 제약 산업에서 약제의 제조를 위한 활성 화합물로 사용되는 신규 화합물에 관한 것이다.
유럽특허 출원 제266326호(미국 특허 제5,106,862호에 해당함)에 항궤양제로서 활성을 갖는다고 알려진, 매우 다양한 치환체를 갖는 벤즈이미다졸 유도체가 개시되어 있다. 국제특허 출원 WO 97/47603호(Astra AB)에서는 특정 벤질옥시 또는 벤질아미노로 치환된 벤즈이미다졸을 개시한다.
국제특허 출원 WO 04/054984는 위장관 질환 치료에 유용한 화합물인 치환된, 바이시클릭 벤즈이미다졸 유도체를 개시한다.
국제특허 출원 WO 04/087701는 위장관 질환 치료에 비슷하게 유용한 화합물인, 벤즈이미다졸 부분(moiety)의 5-위치에 다른 치환체를 갖는 트리시클릭 벤즈이미다졸 유도체를 개시한다.
국제특허 출원 WO 05/058893 및 WO 05/103057는 위장관 질환 치료에 비슷하게 유용한 화합물인, 트리시클릭 고리 시스템의 6- 및 7-위치에 치환체를 갖는 트리시클릭 벤즈이미다졸 유도체를 개시한다.
국제특허 출원 WO 05/121139는 위장관 질환 치료에 비슷하게 유용한 화합물인, 트리시클릭 고리 시스템의 5-, 6- 및 7-위치에 치환체를 갖는 트리시클릭 벤즈이미다졸 유도체를 개시한다.
기술적 문제
H+/K+-ATPase의 차단에 의해 위산 분비를 저해하는 화합물의 전체 시리즈가 선행 기술로부터 알려졌다. 프로톤 펌프 저해제(PPI)로 불리는 화합물, 예를 들어, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 또는 라베프라졸은 H+/K+-ATPase에 비가역적으로 결합한다. PPI는 이미 오래된 질병의 치료제로서 사용가능하다. 가역적 프로톤 펌프 저해제(rPPI)로 불리는 새로운 클래스의 화합물은 산 펌프 길항제(APA)로서 또는 칼륨 경쟁적 산 차단제(P-CAB: potassium competitive acid blocker)로서 H+/K+-ATPase에 가역적으로 결합한다. rPPI, APA 및 P-CAB가 20년 이상 알려지고 많은 회사가 이의 개발에 몰두하였지만, rPPI, APA 또는 P-CAB가 현재 치료에 사용되지 않는다. 따라서 본 발명에 깔려 있는 기술적 문제는 치료에 사용될 수 있는 산 펌프 길항제를 제공하는 것이다.
기술적 해결
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112008001874495-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1 -4C-알킬이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R3는 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1- 4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
여기서
R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
또는 여기서
R31 및 R32는 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 히드록시아제티디노, 플루오르아제티디노, 아지리디노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
R4 및 R5는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 할로-1-4C-알콕시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬-카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 다른 치환체이다.
1-4C-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸기이다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내고, 이 중 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직 하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬은 상기한 3-7C-시클로알킬기 중 하나로 치환된 상기한 1-4C-알킬기 중의 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸기이다.
1-4C-알콕시는 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기를 함유하는 기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시기이고, 바람직하게는 에톡시 및 메톡시기이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알콕시기 중의 하나로 치환된 상기한 1-4C-알킬기 중의 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 특히 2-메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 특히 2-에톡시에틸기, 및 부톡시에틸기, 특히 2-부톡시에틸기이다.
1-4C-알콕시카르보닐(-CO-1-4C-알콕시)는 상기한 1-4C-알콕시기 중의 하나가 결합된 카르보닐기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 메톡시카르보닐기(CH3O-C(O)-) 및 에톡시카르보닐기(CH3CH2O-C(O)-)이다.
2-4C-알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐기(알릴기)이다.
2-4C-알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-부티닐, 3-부티닐이고, 그리고 바람직하게는 2-프로피닐기(프로파질기)이다.
플루오로-1-4C-알킬은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 상기한 1-4C-알킬기 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
히드록시-1-4C-알킬은 히드록시기로 치환된 상기한 1-4C-알킬기 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, (2S)-2-히드록시프로필 및 (2R)-2-히드록시프로필기이다. 본 발명의 범주 내의 히드록시-1-4C-알킬은 2 이상의 히드록시기로 치환된 1-4C-알킬기를 포함하는 것으로 이해한다. 언급할 수 있는 예는 3,4-디-히드록시부틸기이고 특히 2,3-디히드록시프로필기이다.
본 발명의 의미 내의 할로겐은 브로모, 클로로 및 플루오로이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 다른 1-4C-알콕시기로 치환된 상기한 1-4C-알콕시기 중의 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-(메톡시)에톡시기(CH3-O-CH2-CH2-O-) 및 2-(에톡시)에톡시기(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알콕시기 중 하나로 치환된 상기한 1-4C-알콕시-1-4C-알킬기 중의 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-(메톡시)에톡시메틸기(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)이다.
플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 플루오로-1-4C-알콕시기로 치환된 상기한 1-4C-알킬기 중 하나를 나타낸다. 이 경우 플루오로-1-4C-알콕시는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 상기한 1-4C-알콕시기 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 불소-치환된 1-4C-알콕시기의 예는 2-플루오로-에톡시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-tert-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시기, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시기이고, 그리고 바람직하게는 디플루오로메톡시이다. 언급할 수 있는 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 라디칼의 예는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 트리플루오로메톡시 메틸, 2-플루오로에톡시에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시에틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시에틸, 트리플루오로메톡시에틸 라디칼이고, 그리고 바람직하게는 디플루오로메톡시메틸 및 디플루오로메톡시에틸 라디칼이다.
1-4C-알킬카르보닐은 카르보닐기와 함께 상기한 1-4C-알킬기 중 하나를 함유하는 기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 아세틸기이다.
1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬은 1-4C-알킬카르보닐기로 치환된 상기한 1-4C-알킬기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-옥소-프로필, 2-옥소-부틸, 2-옥소-펜틸, 3-옥소-부틸 또는 3-옥소-펜틸 라디칼이다.
히드록시-1-4C-알콕시는 히드록시기로 치환된 상기한 1-4C-알콕시기를 나타낸다. 언급할 수 있는 바람직한 예는 2-히드록시에톡시기이다.
2-4C-알케닐옥시는 산소 원자와 함께 상기한 2-4C-알케닐기 중의 하나를 함유하는 기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-부테닐-옥시, 3-부테닐옥시, 1 -프로페닐옥시 및 2-프로페닐옥시기(알릴옥시기)이다.
카르복시-1-4C-알킬은 카르복실기로 치환된 1-4C-알킬기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 카르복시메틸 및 2-카르복시에틸기이다.
1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알콕시카르보닐기 중의 하나로 치환된 1-4C-알킬기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 메톡시카르보닐메틸 및 에톡시카르보닐메틸기이다.
할로-1-4C-알콕시는 할로겐으로 완전히 치환된 또는 대체로 치환된 1-4C-알콕시기를 나타낸다. 이러한 문맥에서 "대체로"는 1-4C-알콕시기 내의 수소 원자의 반 이상이 할로겐 원자로 치환된 것을 의미한다. 할로-1-4C-알콕시기는 주로 클로로- 및/또는 특히 플루오로-치환된 1-4C-알콕시기이다. 언급할 수 있는 할로겐-치환된 1-4C-알콕시기의 예는 2,2,2-트리클로로에톡시, 헥사클로로이소프로폭시, 펜타클로로이소프로폭시, 1,1,1-트리클로로-3,3,3-트리플루오로-2-프로폭시, 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리클로로-2-프로폭시, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-부톡시, 4-브로모-3,3,4,4-테트라플루오로-1-부톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-tert-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리 -플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시기이고, 그리고 바람직하게는 디플루오로메톡시기이다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노는 상기한 1-4C-알킬기로부터의 1개 또는 2개의 동일하거나 다른 기로 치환된 아미노기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노기이다.
1-4C-알킬카르보닐은 카르보닐기와 함께 상기한 1-4C-알킬기 중 하나를 함유하는 기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 아세틸기이다.
1-4C-알킬카르보닐아미노는 1-4C-알킬카르보닐기가 결합된 아미노기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 프로피오닐아미노기(C3H7C(O)NH-) 및 아세틸아미노기(아세트아미도기)(CH3C(O)NH-)이다.
1-4C-알콕시카르보닐아미노는 상기한 1-4C-알콕시카르보닐기 중 하나로 치환된 아미노기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 에톡시카르보닐아미노 및 메톡시카르보닐아미노기이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐은 상기한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시기 중 하나가 결합된 카르보닐기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-(메톡시)에톡시카르보닐기(CH3-O-CH2CH2-O-CO-) 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐기(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노는 상기한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐기 중의 하나로 치환된 아미노기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-(메 톡시)에톡시카르보닐아미노 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐아미노기이다.
히드록시피롤리디노는 히드록시기로 치환된 피롤리디노기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-히드록시피롤리디노 및 3-히드록시피롤리디노기이다.
히드록시아제티디노는 히드록시기로 치환된 아제티디노기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 3-히드록시아제티디노기이다.
플루오르아제티디노는 플루오로 원자로 치환된 아제티디노기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 (2S)- 및 (2R)-플루오로아제티디노기이고, 그리고 특히 3-플루오로아제티디노기이다.
N-1-4C-알킬피페라지노는 피페라지노의 질소 원자 중의 하나가 상기한 1-4-C-알킬기 중의 하나로 치환된 피페라지노기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 4-메틸피페라지노, 4-에틸피페라지노 및 4-이소-프로필피페라지노기이다.
치환에 따라 달라지지만, 화학식 1의 화합물의 가능한 염은 특히 모든 산부가염이다. 특히 약학에서 통상적으로 사용되는 무기 및 유기산의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다. 예를 들어, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산으로의 수용성 및 수불용성 산부가염이 적절하고, 상기 산은 단염기산 또는 다염기산이 관여하는지 및 어떤 염이 요구되는지에 따라 등몰량비로 또는 상이한 몰량비로 염 제조에 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 염은 필요하다면 가열하면서, 소정의 산을 함유하거나 소정의 산이 이후에 부가되는 적절한 용매(예를 들어, 케톤, 예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤, 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소, 예를 들어, 염화메틸렌 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올) 내에 자유 화합물을 용해시켜 얻을 수 있다. 상기 산은 단염기산 또는 다염기산이 관여하는지 및 어떤 염이 요구되는지에 따라 등몰량비로 또는 상이한 몰량비로 염 제조에 사용될 수 있다. 상기 염은 예를 들어, 용매의 증발에 의해 또는 냉각하면서 침전시킴으로써, 재침전에 의해, 또는 염을 위한 비용매로의 침전 및 침전 후의 염의 분리, 예를 들어, 여과에 의해 얻는다.
예를 들어, 산업적 규모로의 본 발명에 따른 화합물의 제조에서의 공정 생성물로서 초기에 얻어질 수 있는 약학적으로 허용가능하지 않은 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 염으로 변환된다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염이 결정 형태로 분리되는 경우, 이들은 다양한 양의 용매를 함유할 수 있음이 당업자에게 공지되었다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 용매화합물(solvate) 및 특히 모든 수화물, 및 또한 화학식 1의 화합물의 염의 모든 용매화합물 및 특히 모든 수화물을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 기본 골격의 8-위치의 스피로 탄소 원자에 키랄 중심(center of chirality)을 가질 수 있다. 이러한 키랄 중심의 발생은 치환체 R4 및 R5의 성질 및 위치에 의존한다. 키랄 중심은 예를 들어, R4가 R5와 다른 경우에 일어난다. 따라서 본 발명은 순수한 입체 이성체를 포함하여 다른 것과 임의의 소정 혼합비의 모든 가능성있는 입체 이성체에 관한 것이고, 이는 본 발명의 바람직한 대상이다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1의 입체 이성체 모두에 관한 것이다:
Figure 112008001874495-PCT00002
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 순수 입체 이성체 및 염은 예를 들어, 비대칭 합성에 의해, 합성에서 키랄 출발 화합물의 사용에 의해 그리고 합성에서 얻어지는 입체 이성체 혼합물의 분리에 의해 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 화학식 1의 화합물의 순수 입체 이성체는 키랄 출발 화합물을 사용하여 얻어진다.
화학식 1의 화합물의 입체 이성체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 순수 입체 이성체로 분리될 수 있다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 크로마토그래피 또는 (분별) 결정화에 의해 분리된다. 거울상 이성체 혼합물의 경우, 상기 분리는 바람직하게는 키랄산과 같은 키랄 첨가제의 첨가에 의해 부분입체 이성체 염을 형 성하고, 이어서 상기 염을 분할하고(resolution) 그리고 상기 염으로부터 소정의 화합물을 방출함으로써 이루어진다. 대안으로, 키랄 보조제로의 유도체화 후 부분입체 이성체 분리 및 키랄 보조기의 제거가 이루어질 수 있다. 또한, 거울상 이성체 혼합물은 크로마토그래피 내의 키랄 분리 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성체 혼합물을 분리하는 다른 적절한 방법은 효소적 분리이다.
강조되는 본 발명의 한 구체예(구체예 1)는 R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
강조되는 본 발명의 다른 구체예(구체예 2)는 R1이 1-4C-알킬인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
강조되는 본 발명의 다른 구체예(구체예 3)는 R2가 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
강조되는 본 발명의 다른 구체예(구체예 4)는
R3가 -CO-NR31R32기이고,
여기서
R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
또는 여기서
R31 및 R32가 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 히드록시아제티디노, 플루오르아제티디노, 아지리디노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
특히 강조되는 본 발명의 다른 구체예(구체예 5)는 R1이 메틸인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
특히 강조되는 본 발명의 다른 구체예(구체예 6)는 R2가 수소 또는 메틸인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
본 발명은 또한
R1이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R3가 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
여기서
R31이 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
또는 여기서
R31 및 R32가 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 히드록시아제티디노, 아지리디노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
R4 및 R5가 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 할로-1-4C-알콕시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 다른 치환체인 화학식 1의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
R1이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 히드록실-1-4C-알킬이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시- 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R3가 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
여기서
R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
또는 여기서
R31 및 R32가 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 히드록시아제티디노, 플루오르아제티디노, 아지리디노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
R4 및 R5가 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 다른 치환체인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 들 수 있다.
또한 R1이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 히드록실-1-4C-알킬이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R3가 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
여기서
R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
또는 여기서
R31 및 R32가 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 히드록시아제티디노, 아지리디노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
R4 및 R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 다른 치환체인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 들 수 있다.
특히 R1이 수소, 1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 2-4C-알케닐이고,
R3가 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
여기서
R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
또는 여기서
R31 및 R32가 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 히드록시아제티디노, 플루오르아제티디노, 아지리디노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
R4 및 R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 다른 치환체인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 들 수 있다.
또한 특히
R1이 수소, 1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,
R3가 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32이고,
여기서
R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
또는 여기서
R31 및 R32가 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 히드록시아제티디노, 아지리디노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
R4 및 R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 다른 치환체인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 들 수 있다.
R1이 1-4C-알킬이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 2-4C-알케닐이고,
R3가 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
여기서
R31은 수소, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C- 알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬이고,
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이고,
또는 여기서
R31 및 R32가 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤 리디노, 아제티디노, 히드록시아제티디노, 플루오르아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
R4 및 R5는 각각 수소인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이 강조된다.
또한 R1이 1-4C-알킬이고,
R2가 1-4C-알킬이고,
R3가 -CO-NR31R32기이고,
여기서
R31이 수소, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬이고,
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이고,
또는 여기서
R31 및 R32가 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 아제티디노, 플루오르아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이 강조된다.
또한 R1이 1-4C-알킬이고,
R2가 1-4C-알킬이고,
R3가 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐 또는 -CO-NR31R32기이고,
여기서
R31이 수소, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-7C-알킬이고,
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이고,
R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이 강조된다.
또한 특히 R1이 메틸이고,
R2가 메틸이고,
R3가 -CO-NR31R32기이고,
여기서
R31이 수소, 메틸, 시클로프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 또는 2-옥소-프로필이고,
R32가 수소 또는 메틸이고,
또는 여기서
R31 및 R32가 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 아제티디노, 3-플루오르아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이 강조된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 예는 R1 , R2, R3, R4 및 R5가 하기 표 A(Me = CH3, Et = C2H5)에서 나타내는 의미를 갖는 화학식 1의 화합물, 및 이러한 화합물의 염이다. 이러한 화합물은 최종 생성물로서 실시예로 기술되고 또는 예로써 하기하는 공정 단계를 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
표 A:
Figure 112008001874495-PCT00003
Figure 112008001874495-PCT00004
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물의 예는 실시예로 기술되는 것과 이러한 화합물의 염이다.
본 발명에 따른 화합물은 상응하는 출발 화합물로부터 예를 들어, 하기 반응식에 따라 합성될 수 있다. 합성은 전문가에게 알려진 방식으로, 예를 들어, 하기 실시예에서 더욱 자세히 기술하는 방식으로 수행된다.
반응식 1에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 당업자에게 친숙한 방법, 예를 들어, 트리에틸실란/트리플루오로아세트산(West et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 2675-2681)의 사용에 의해 또는, 예를 들어, R3=수소인 경우와 같이 이러한 조건 하에서 환원될 수 없는 R3 기인 경우에는, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드의 사용에 의해, 상응하는 화학식 2의 화합물 내의 카르보닐기를 환원시킴으로써 얻어질 수 있다.
반응식 1.
Figure 112008001874495-PCT00005
화학식 2의 화합물은 예를 들어 반응식 2에 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 제1 단계에서, 화학식 3의 케톤은 화학식 4의 스피로-아미노산 유도체(여기서 Y는 적절한 이탈기, 예를 들어, 1-4C-알콕시기, 예를 들어, 에톡시기)와 반응하여 화학식 5의 화합물을 형성한다. 제2 단계에서, 화학식 5의 화합물은 적절한 산화제(예를 들어, 클로라닐 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논)를 사용하여 표준 방법에 의해 산화되어, 화학식 2의 화합물을 형성한다.
반응식 2.
Figure 112008001874495-PCT00006
화학식 3의 케톤은 예를 들어 전문가에게 알려진 조건 하에서 1차 아민(R2≠H) 또는 암모니아(R2=H)의 존재에서 화학식 7의 화합물의 고리화 반응이 수행되는 반응식 3에서와 같이 제조될 수 있다. 화학식 7의 화합물의 제조는 전문가에게 알려진 몇몇의 방법론에 의해 달성될 수 있고; 2가지 예를 반응식 3에 나타낸다. 화학식 6의 아조-화합물의 환원 및 이어지는 아실화는 전문가에게 알려진 방식으로, 예를 들어, Chem. Ber. 1957, 90, 87-92에서 A. Treibs, R. Zinsmeister에 의해 기술되는 바와 같이 수행된다. 대안으로, 예를 들어, Org. Synth.; Coll. Vol. V, 1973, 400에서 Kuehne, Lambert에 의해 기술되는 바와 같이 또는 J. Med. Chem., 1985, 28, 1440-1446에서 A. Mann, C. Humblet에 의해 기술되는 바와 같이, 화학식 8의 방향족 화합물이 강한 환원제와, 이어지는 산성 워크업에 의해 환원될 수 있다. 화학식 6 또는 화학식 8의 화합물은 예를 들어, 특허 FR2242984로부터 또는 Allan, Collect. Czech. Chem. Commun. 1966, 31 , 4129로부터 공지되었고, 또는 이들은 유사한 공정 단계를 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 3.
Figure 112008001874495-PCT00007
반응식 4에서 개략적으로 나타내는 바와 같이, 요구되는 일반식 4의 β-아미노산 유도체는 상응하는 화학식 9의 β-히드록시 산으로부터 예를 들어, Org. React. 1969, 17, 213에 기술된 방법과 유사한, 예를 들어, 리터 반응(Ritter reaction)과 같은 당업자에게 친숙한 방법에 의해 제조될 수 있고, 여기서 Y는 적 절한 이탈기, 예를 들어, 1-4C-알콕시기, 예를 들어, 에톡시기이다. 화학식 9의 화합물은 예를 들어, J. Chem. Soc. 1960, 4115로부터 당업자에게 공지되었고, 또는 이들은 유사한 공정 단계를 사용하여 제조될 수 있다. 아세토니트릴이 리터 반응에 사용되는 경우, PG=아세틸인 화학식 4*의 β-아미노산이 얻어진다. 화학식 4* 내의 보호기 PG는 그 후 전문가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, PG가 아세틸기인 경우, 산 가수분해에 의해 아미노 관능기로부터 절단되어, 화학식 4의 화합물을 형성할 수 있다. Y 기는 전문가에게 알려진 표준 방법에 의해, 예를 들어, 에스테르화에 의해 임의의 다른 Y 기로 치환될 수 있다.
반응식 4:
Figure 112008001874495-PCT00008
필요하다면, 상기 반응식에 따라 얻어지는 화합물의 유도체화(예를 들어, R3기의 다른 R3기로의 전환 또는 히드록실기의 알콕시 또는 에스테르기로의 전환)가 그 자체로 공지된 방식과 유사하게 수행된다. 예를 들어, R3=-CO-NR31R32인 화학식 1의 화합물이 요구되는 경우, 바람직하게는 화학식 1의 화합물의 단계에서 또는 이의 임의의 중간체 단계에서, 적절한 유도체화가 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다(예를 들어, 에스테르 또는 카르복실산의 아미드로의 전환).
상기 개략하는 반응 단계는 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어, 실시예 에 더욱 자세히 기술하는 바와 같이 수행된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법의 중간체인, 상기한 화학식 2, 4 및 5의 화합물에 관한 것이다. R1, R2, R3, R4, R5는 그 때문에 화학식 1의 화합물에서와 같이 정의되고, Y는 적절한 이탈기, 바람직하게는 1-4C-알콕시기이다.
당업자는 그의 지식에 기초하여 그리고 본 발명의 상세한 설명 내에 기술하고 나타낸 합성 경로에 기초하여 본 발명에 따른 화합물의 다른 가능한 합성 경로를 어떻게 찾을 수 있는지를 알 수 있다. 본 명세서에 기술되는 모든 합성 경로뿐만 아니라 모든 다른 가능한 합성 경로가 또한 본 발명의 일부이다.
유리한 효과
본 발명의 따른 화합물의 우수한 위 보호 작용 및 위산 분비 저해 작용을 동물 실험 모델의 조사로 확인할 수 있었다. 하기하는, 모델에서 조사된 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 실시예의 화합물의 수에 상응하는 수가 제공되었다.
관류시킨 랫트 위에서 분비 저해 작용의 시험
하기 표 A에, 생체 내에서 십이지장내로 투여한 후, 관류시킨 랫트 위의 펜타가스트린-촉진 산 분비에 대한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 영향을 나타낸다.
표 A
번호 투여량(μmol/kg) i.d. 산 분비 저해(%)
4 1 ＞80
11 1 ＞80
14 1 ＞80
15 1 ＞80
16 1 ＞80
18 1 ＞80
21 1 ＞80
22 1 ＞80
23 1 ＞80
24 1 ＞80
25 1 ＞80
27 1 ＞80
방법론
마취시킨 랫트(CD 랫트, 암컷, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. 우레탄)의 복부를 중간 상복부 절개에 의한 기관절개 후에 열고, PVC 카테터를 하나는 경구강적으로 식도에 고정하고, 다른 하나는 튜브의 끝이 위 관내강 내로 바로 돌출되도록 고정시켰다. 유문으로부터 나오는 상기 카테터를 측면 오프닝을 통해 우측 복부벽으로 나오도록 하였다.
완전히 세정한 후(약 50-100 ml), 따뜻한(37℃) 생리 NaCl 용액을 위를 통해 계속적으로 통과시켰다(0.5 ml/분, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I). pH(pH 미터 632, 유리 전극 EA 147; φ=5 mm, Metrohm) 및, 신선하게 제조된 0.01 N NaOH 용액으로 pH 7로 적정함에 의해(Dosimat 665 Metrohm), 분비된 HCl을 15 분 간격으로 수집된 각각의 용출액에서 측정하였다.
수술 종료 약 30 분 후(즉, 예비 분획 2개의 측정 후), 1 ㎍/kg(= 1.65 ml/시간)의 펜타가스트린의 정맥내 계속 주입(좌측 넙다리 정맥)에 의해 위 분비를 자 극하였다. 펜타가스트린의 계속 주입 개시 60 분후, 2.5 ml/kg 액체 부피로 시험 물질을 십이지장 내로 투여하였다. 동물의 체온은 적외선 방사 및 열 패드(자동, 직장 온도 센서에 의한 무단 조절)에 의해 37.8-38℃로 일정하게 유지하였다.
본 발명을 수행하기 위한 양식
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 한정하지 않는다. 유사하게, 제조 방법이 명백하게 기술되지 않은 화학식 1의 추가의 화합물이 유사한 방법으로 또는 그 자체로 당업자에게 친숙한 방법으로 통상적인 제조 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 약어 min은 분을 의미하고, h는 시간을 의미하며, m.p.는 녹는점을 의미한다.
I. 화학식 1의 최종 화합물
1. 에틸 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트
3 ml의 트리플루오로아세트산 내의 0.3 g (0.77 mmol)의 에틸 2,3-디메틸-6-옥소-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]-퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트 용액에 1.1 ml (6.9 mmol)의 트리에틸실란을 가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르/트리에틸아민 5:4:1)에 의한 잔류물의 정제 및 디에틸 에테르로 부터의 결정화는 140 mg (48 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 167-168 ℃로 생성하였다.
2. 메틸 3-알릴-2-메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트
21 ml의 트리플루오로아세트산 내의 1.8 g (4.5 mmol)의 메틸 3-알릴-2-메틸-6-옥소-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트 용액에 4.3 ml (27 mmol)의 트리에틸실란을 가하고, 상기 혼합물을 40 ℃에서 교반하였다. 3일 후에, 추가량의 0.5 ml의 트리에틸실란을 더욱 가하고, 1일 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르/트리에틸아민 5:5:1)에 의한 잔류물의 정제 및 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화는 1.1 g (62 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 142-142.5 ℃로 생성하였다.
3. 에틸 3-알릴-2-메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트
35 ml의 트리플루오로아세트산 내의 3.1 g (7.5 mmol)의 에틸 3-알릴-2-메틸-6-옥소-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트 용액에 7.2 ml (45 mmol)의 트리에틸실란을 가하고, 상기 혼합물을 40 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 탄산수소나 트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르/트리에틸아민 6:5:1)에 의한 잔류물의 정제 및 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화는 1.2 g (40 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 150 ℃로 생성하였다.
4. N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
10 ml의 트리플루오로아세트산 내의 0.4 g (1.1 mmol)의 N,2,3-트리메틸-6-옥소-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 용액에 트리에틸실란[5 x 0.7 ml (6.9 mmol)]을 40℃에서 12일에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/디옥산/메탄올 6:3:1)에 의한 잔류물의 정제 및 디에틸 에테르로부터의 결정화는 160 mg (41 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 237-238 ℃로 생성하였다.
5. 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산
140 ml의 디옥산 내의 2.56 g (6.8 mmol)의 에틸 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트 용액에 55 ml의 물 내의 1.63 g (68.1 mmol)의 수산화리튬 용액을 가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 6N 염산으로 중화하고, 증발건조하였다. 미정제 생성물(45 중량%)을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
6. (2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-일)-메탄올
15 ml의 건조 테트라히드로퓨란 내의 1.17 g (3.12 mmol)의 에틸 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]-퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트 현탁액에 9.2 ml (9.2 mmol)의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 내에서 1M)를 0℃에서 적가하였다. 1 시간 후에, 추가량의 3 ml (3 mmol)의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 가하고, 1.5 시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물에 몇 방울의 메탄올 및 포타슘 소듐 L-타르트레이트 테트라하이드레이트를 가하였다. 1 시간 후에, 실리카겔을 생성된 에멀젼에 가하고, 혼합물을 증발건조하고, 실리카겔과 컬럼에 넣었다. 디클로로메탄/에탄올 13:1로의 용출 및 에틸아세테이트/디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.25 g (24 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 272-274℃로 생성하였다.
7. 3-알릴-N,2-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
50 ml의 tert-부탄올 내의 1.8 g (16 mmol)의 포타슘 tert-부톡사이드 용액에 0.8 g (2 mmol)의 에틸 3-알릴-2-메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트를 가하고, 혼합물을 55℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 40℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 증발하고, 2N 염산 으로 중화하고, 증발건조하였다. 잔류물에 50 ml N,N-디메틸포름아미드 및 2.57 g (8 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하였다. 0℃에서, 5 ml의 메틸아민(N,N-디메틸포름아미드 내에서 7.5M)을 가하고, 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 염화암모늄 포화 수용액 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르/트리에틸아민 5:5:1)에 의한 잔류물의 정제 및 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화는 0.24 g (31 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 226-227℃로 생성하였다.
8. 3-알릴-N,N,2-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
55 ml의 tert-부탄올 내의 2.25 g (20 mmol)의 포타슘 tert-부톡사이드 용액에 0.97 g (2.5 mmol)의 메틸 3-알릴-2-메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트를 가하고, 혼합물을 55℃에서 교반하였다. 50 분 후에, 10 ml의 물을 가하고, 혼합물을 2N 염산으로 중화하고, 증발건조하였다. 잔류물에 50 ml N,N-디메틸포름아미드 및 3.21 g (10 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하였다. 0℃에서, 3 ml의 액상화된 디메틸아민을 가하고, 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 염화암모늄 포화 수용액 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황 산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 9:1)에 의한 잔류물의 정제 및 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화는 0.81 g (80 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 172-173℃로 생성하였다.
9. N,2-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
25 ml의 탈가스된 디클로로메탄 내의 0.22 g (0.57 mmol)의 3-알릴-N,2-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드, 0.53 g (3.4 mmol)의 1,3-디메틸바르비투르산 및 0.2 g (0.17 mmol)의 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 혼합물을 아르곤 하에서 3일간 환류시켰다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 디클로로메탄 간에 분획하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 9:1:1), 이어지는 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8, 1N 암모니아 용출제)에 의한 잔류물의 정제 및 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터의 결정화는 31 mg (16 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 240-241 ℃로 생성하였다.
10. N,N,2-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
50 ml의 탈가스된 디클로로메탄 내의 0.4 g (1 mmol)의 3-알릴-N,N,2-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스 아미드, 0.47 g (3 mmol)의 1,3-디메틸바르비투르산 및 0.25 g (0.22 mmol)의 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 혼합물을 아르곤 하에서 5일간 환류시켰다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 디클로로메탄 간에 분획하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 9:1:1)에 의한 잔류물의정제는 미정제 생성물을 산출하였고, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 20:1)에 의해 더욱 정제되었다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화는 89 mg (25 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 183℃로 생성하였다.
11. N,N,2,3-테트라메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
20 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 2.0 g (2.3 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.46 g (4.6 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 5.7 ml (11.4 mmol)의 디메틸아민(테트라히드로퓨란 내에서 2M)을 0℃에서 가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을. 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 9:1)에 의한 잔류물의 정제 및 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.72 g (85 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 178-179℃로 생성하였다.
12. N-(2-히드록시에틸)-N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
20 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 2.0 g (2.3 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.46 g (4.6 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 0.85 g (11.3 mmol)의 2-(메틸아미노)에탄올을 0℃에서 가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의해 정제되었고 에틸 아세테이트로부터의 결정화는 0.23 g (25 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 194-195℃로 생성하였다.
13. 1-[(2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-일)- 카르보닐]아제티딘-3-올
40 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.72 g (1.44 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.16 g (3.6 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 0.32 g (4.38 mmol)의 아제티딘-3-올을 실온에서 가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획 시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/디옥산/메탄올 6:3:1)에 의해 정제되었고 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.39 g (67 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 171-172℃로 생성하였다.
14. 2,3-디메틸-N-(2-옥소프로필)-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
70 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.72 g (1.44 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.16 g (3.6 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 1 ml (7.2 mmol)의 트리에틸아민 및 0.47 g (4.29 mmol)의 2-아미노프로판온 히드로클로라이드를 0℃에서 가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 9:1)에 의해 정제되었고 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.36 g (62 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 222-223℃로 생성하였다.
15. 5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]
100 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.74 g (2.13 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.71 g (5.3 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 0.8 ml (6 mmol)의 트리에틸아민 및 0.34 g (3.1 mmol)의 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 실온에서 가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의해 정제되었고 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.66 g (77 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 259-260℃로 생성하였다.
16. N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
100 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.74 g (2.13 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.71 g (5.3 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 0.46 ml (5.3 mmol)의 2-메톡시에틸아민을 0℃에서 가하였다. 실온에서 4 시간 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의해 정제되었고 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.7 g (81 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 186-187℃로 생성하였다.
17. N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
100 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.74 g (2.13 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.71 g (5.3 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 0.47 ml (7.9 mmol)의 2-히드록시에틸아민을 0℃에서 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/디옥산/메탄올 6:3:1)에 의해 정제되었고 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.46 g (39 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 167-168℃로 생성하였다.
18. 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
50 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.37 g (1.06 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 0.85 g (2.7 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하 였다. 30 분 후에, 0.56 ml (3.9 mmol)의 암모니아(메탄올 내에서 7N)를 실온에서 가하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의해 정제되었고 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.05 g (14 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 272-273 ℃로 생성하였다.
19. N-[(2S)-2-히드록시프로필]-N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]-퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
100 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.74 g (2.13 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.71 g (5.3 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 0.7 g (7.9 mmol)의 (S)-1-메틸아미노-프로판-2-올을 0℃에서 가하였다. 실온에서 1 시간 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의해 정제되었고 에틸 아세테이트로부터의 결정화는 0.05 g (14 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 258-259℃로 생성하였다.
20. N-[(2S)-2-히드록시프로필]-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
100 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.74 g (2.13 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.71 g (5.3 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 0.6 g (8 mmol)의 (S)-1-아미노-프로판-2-올을 0℃에서 가하였다. 실온에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의해 정제되었고 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.56 g (65 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 224-225 ℃로 생성하였다.
21. N-(2-메톡시에틸)-N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
100 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.74 g (2.13 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.71 g (5.3 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 0.7 g (7.9 mmol)의 (2-메톡시에틸)-메틸아민을 0℃에서 가하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의 해 정제되었고 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.6 g (67 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 160-161 ℃로 생성하였다.
22. 2,3-디메틸-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]-퀴놀린-8,2'-인덴]
100 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.74 g (2.13 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.71 g (5.3 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 0.62 ml (7.5 mmol)의 피롤리딘을 0℃에서 가하였다. 실온에서 4 시간 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의해 정제되었고 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.73 g (86 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 263-264℃로 생성하였다.
23. 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]-퀴놀린-8,2'-인덴]
100 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.74 g (2.13 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.71 g (5.3 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하 였다. 30 분 후에, 0.5 ml (7.5 mmol)의 아제티딘을 0℃에서 가하였다. 실온에서 3 시간 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의해 정제되었고 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.52 g (63 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 222-223℃로 생성하였다.
24. N-시클로프로필-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
100 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.74 g (2.13 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.71 g (5.3 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 0.43 g (7.5 mmol)의 시클로프로필아민을 0℃에서 가하였다. 실온에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의해 정제되었고 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.65 g (79 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 247-248℃로 생성하였다.
25. 2,3-디메틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]-퀴놀린-8,2'-인덴]
100 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 0.74 g (2.13 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 1.71 g (5.3 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후에, 0.65 ml (7.5 mmol)의 모르폴린을 0℃에서 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의해 정제되었고 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.72 g (81 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 284-285℃로 생성하였다.
26. N-(3-히드록시프로필)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
15 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 1.0 g (2.88 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 2.3 g (7.2 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 1 시간 후에, 0.44 ml (5.7 mmol)의 3-아미노-프로판-1-올을 가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 디클로로메탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민으로부터의 결정 화되어, 0.31 g (27 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 237-238℃로 생성하였다.
27. N-(3-메톡시프로필)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
5 ml의 테트라히드로퓨란 내의 1.0 g (2.88 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 0.93 g (5.7 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 2 시간 후에, 1.2 ml (11.2 mmol)의 3-메톡시-프로필아민을 40℃에서 가하고, 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 4:1)에 의해 정제되었고 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.42 g (35 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 188-189 ℃로 생성하였다.
28. N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 메탄설포네이트
7.0 g (19.4 mmol)의 N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 및 2.05 g (20.8 mmol)의 메탄설폰산의 현탁액을 80 ml의 메탄올 내에 현탁시키고, 상기 혼합물을 70℃로 가열하였다. 40분 후에, 상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 후에, 침전을 수 집하고, 물로 세척하고, 건조하여 5.7 g (65 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 321-324℃로 얻었다.
29. N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 히드로클로라이드
100 ml 메탄올 내의 10.0 g (27.8 mmol)의 N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 현탁액을 가열시켜 환류시켰다. 상기 혼합물에 3 ml의 진한 염산을 가하고, 투명한 용액을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전을 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조하여 5.7 g (52 %)의 표제 화합물을 무색 고체, 309-311℃로 얻었다.
30. N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 말로네이트
7.0 g (19.4 mmol)의 N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 및 2.2 g (20.8 mmol)의 말론산의 현탁액을 80 ml의 메탄올 내에 현탁시키고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 30분 후에, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 후에, 침전을 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 6.95 g (77 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 261-263℃로 얻었다.
31. N-(2-에톡시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
15 ml의 N,N-디메틸포름아미드 내의 1.0 g (2.9 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 2.3 g (7.2 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 1 시간 후에, 0.5 g (5.2 mmol)의 2-에톡시에틸아민을 실온에서 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 13:1)에 의해 정제되었고 에틸 아세테이트로부터의 결정화는 0.17 g (14 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 180-181 ℃로 생성하였다.
32. N-에틸-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
5 ml의 테트라히드로퓨란 내의 0.5 g (1.44 mmol, 미정제 생성물)의 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산 현탁액에 0.47 g (2.9 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 4 시간 후에, 2.9 ml (5.8 mmol)의 에틸아민(테트라히드로퓨란 내에서 2M)을 실온에서 가하였다. 실온에서 2일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 간에 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트/아세톤/n-헵탄으로부터의 결정화되어, 0.23 g (43 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 223-224 ℃로 생성하였다.
33. N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 말리에이트
0.5 g (1.24 mmol)의 N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 및 0.16 g(1.38 mmol)의 말레산의 현탁액을 5 ml 메탄올 및 2 ml의 1,2-디클로르에탄 내에 현탁시키고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 완전히 용해한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 건조하여 0.44 g (68 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 191-192℃로 얻었다.
34. N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 말로네이트
0.5 g (1.24 mmol)의 N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 및 0.14 g(1.35 mmol)의 말론산의 현탁액을 5 ml의 메탄올 내에 현탁시키고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 완전히 용해한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 건조하여 0.41 g (65 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 176-177℃로 얻었다.
35. N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 히드로클로라이드
5 ml 메탄올 내의 0.11 ml (1.36 mmol)의 진한 염산 및 0.5 g (1.24 mmol)의 N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴 놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전을 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 건조하여 0.16 g (29 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 294-295℃로 얻었다.
36. N-시클로프로필-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 옥살레이트
2 ml 아세톤/메탄올 내의 23 mg (0.26 mmol)의 옥살산 및 0.1 g (0.26 mmol)의 N-시클로프로필-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]-퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전을 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 건조하여 0.08 g (65 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 242-243℃로 얻었다.
37. N-시클로프로필-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 메탄설포네이트
1 ml 메탄올 내의 0.3 g (0.78 mmol)의 N-시클로프로필-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 용액에 82 mg (0.85 mmol)의 메탄설폰산을 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 침전을 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 건조하여 0.06 g (16 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 308-309 ℃로 얻었다.
II. 출발 화합물
A. 3-히드록시-5-옥소시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
50.0 g (0.32 mol)의 3,5-디히드록시벤조산 및 10.0 g의 라니-니켈(Raney- Nickel)을 175 ml의 4N 수산화나트륨 수용액 내에 현탁시키고, 5일 동안 수소화(60 ℃, 100-150 bar 수소)시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여과물을 진한 염산으로 0℃에서 산성화하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 얼음물로 세척하고, 건조하여, 25.2 g (50 %)의 표제 화합물이 생성되었다.
B. 메틸 3-히드록시-5-옥소-4-[페닐디아제닐]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
320 ml 메탄올 내의 8.64 g (0.216 mol)의 소듐 하이드라이드(60 %) 용액에 16.8 g (0.108 mol)의 3-히드록시-5-옥소시클로헥스-3-엔-1-카르복실산을 0 ℃에서 가하였다. 상기 혼합물을 3분간 교반하고, -10 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 물 내의 벤젠디아조늄 클로라이드 용액[14.0 g (0.108 mol)의 아닐린 히드로클로라이드를 7.5 g (0.108 mol)의 소듐 나이트라이트 및 18 ml의 진한 염산으로 디아조화하여 제조됨]을 0℃에서 적가하였다. 15분간 교반한 후에, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 430 ml의 톨루엔 및 75 ml의 메탄올 내에 현탁시켰다. 1.8 g의 p-톨루엔 설폰산 일수화물을 가하고, 혼합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)으로 환류시켜 물을 제거하였다. 22 시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 200 ml의 탄산수소나트륨포화 수용액 및 150 ml의 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(산화 알루미늄, 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화는 21.5 g (78 %)의 표제 화합물을 황색 고체, m.p. 117-118℃로 생성하였다.
C. 에틸 3-히드록시-5-옥소-4-[4-브로모-페닐디아제닐]시클로헥스-3-엔-1-카 르복실레이트
200 ml의 에탄올 내의 11.25 g (0.49 mol)의 나트륨 용액에 100 ml (0.47 mol)의 2-(2-옥소-프로필)-숙신산 디에틸 에스테르를 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 증발시켜, 100 ml의 에탄올 및 800 ml의 물 내에 용해된 오일을 형성시켰다. 이 용액에 물 내의 4-브로모벤젠디아조늄 클로라이드 현탁액[40 g (0.23 mol)의 4-브로모아닐린을 18.9 g (0.27 mol)의 소듐 나이트라이트 및 염산으로 디아조화하여 제조됨]을 0℃에서 적가하였다. 20분간 교반한 후에, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 60℃에서 진공에서 건조하여, 71.8 g (84 %)의 표제 화합물, m. p. 169-171 ℃을 생성하였다.
D. 메틸 4-아세트아미도-3-히드록시-5-옥소시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
42 ml의 무수 아세트산 및 290 ml의 빙초산 내의 20.0 g (73 mmol)의 메틸 3-히드록시-5-옥소-4-[페닐디아제닐]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 용액에 28.8 g (0.44 mol)의 아연 분말을 실온에서 몇 번에 나누어 가하였다. 40분 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 디옥산으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 톨루엔과 2회 공동증발시켰다. 용출제로서 먼저 에틸 아세테이트/트리에틸아민 9:1, 그 후 에틸 아세테이트/아세트산 100:1, 그리고 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 잔류물의 결정화는 14.1 g (85 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 131-132 ℃로서 형성하였다.
E. 에틸 4-아세트아미도-3-히드록시-5-옥소시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
73.0 g (198 mmol)의 에틸 3-히드록시-5-옥소-4-[4-브로모-페닐디아제닐]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트를 113 ml의 무수 아세트산 및 730 ml의 빙초산 혼합물 내에 현탁시켰다. 78 g (1.193 mol)의 아연 분말을 실온에서 몇 번에 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 디옥산으로 희석하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하고, 침전물(4-브로모아세트아닐리드)를 여과 제거하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/디옥산 7:3)에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터의 결정화하여 40.0 g(84 %)의 표제 화합물을 흰색 결정, m.p. 111.5- 113.5℃로 얻었다.
F. 메틸 1-알릴-2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
0.4 ml의 빙초산 및 4 ml의 톨루엔 내의 0.32 ml (4.2 mmol)의 알릴아민 및 0.91 g (4 mmol)의 메틸 4-아세트아미도-3-히드록시-5-옥소시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트의 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 40분간 150 ℃로 가열하였다. 이렇게 처리한 12개의 샘플을 합하고, 증발건조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/디옥산/메탄올 6:1:1)에 의한 잔류물의 정제는 8.4 g (60 %)의 표제 화합물을 황색 오일로 형성하였다. 1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 2.39 (s, 3 H, CH3), 2.79 (t, 2 H), 3.02 (t, 2 H), 3.21-3.35 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H, OCH3), 4.47 (m, 2 H), 4.90 (d, 1 H), 5.27 (d, 1 H), 5.80-5.99 (m, 1 H).
G. 에틸 1-알릴-2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
0.4 ml의 빙초산 및 4 ml의 톨루엔 내의 0.32 ml (4.2 mmol)의 알릴아민 및 0.97 g (4 mmol)의 에틸 4-아세트아미도-3-히드록시-5-옥소시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트의 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 40분간 150 ℃로 가열하였다. 이렇게 처리한 20개의 샘플을 합하고, 증발건조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/디옥산/메탄올 6:1:1)에 의한 잔류물의 정제 및 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화는 11.1 g (57 %)의 표제 화합물을 고체, m.p. 95-97 ℃로 형성하였다.
H. 에틸 1,2-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
250 ml의 톨루엔 내의 30.0 g (124 mmol)의 에틸 4-아세트아미도-3-히드록시-5-옥소시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 용액에 75 ml (150 mmol)의 메틸아민(테트라히드로퓨란 내에서 2M) 및 30 ml의 빙초산을 가하였다. 반응 혼합물을 고압멸균기(autoclave)에 옮기고, 180℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각한 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1)에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로부터의 결정화는 25.0 g (85 %)의 표제 화합물을 흰색 결정, 147.5-150.0 ℃로서 형성하였다.
I. N,1,2-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드
23.0 g (97.4 mmol)의 에틸 1,2-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트를 160 ml의 메틸아민(물 내에서 40%)에 용해시키고, 고압멸균기로 옮기고, 3.5 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 냉각한 후에, 휘발성분을 제거하여 다크 오일을 남겼다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/디옥산/메탄올 3:1:1)에 의한 정제 및 디이소프로필 에테르로부터의 결정화는 15.5 g (73%)의 표제 화합물을 흰색 결정, m.p. 194-196 ℃로서 형성하였다.
J. 메틸 3-알릴-2-메틸-6-옥소-1',3,3',4,5,6,7,9-옥타히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트
자일렌 내의 4.4 g (20 mmol)의 에틸 (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트[트리에틸아민으로 처리함으로써, 이의 히드로클로라이드염, 에틸 (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 히드로클로라이드, 실시예 U로부터 유리됨], 4.0 g (16 mmol)의 메틸 1-알릴-2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 및 50 mg의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 혼합물을 환류 하에서 딘-스타크 트랩으로 3일 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 9:1)에 의해 정제하여, 2.41 g (92 % 순도)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 2.32 (s, 3 H, CH3), 2.64-2.90 (m, 3 H), 3.18- 3.32 (m, 4 H), 3.65 (s, 3 H, OCH3), 4.27 (dd, 1 H), 4.45 (m, 2 H), 4.92 (d, 1 H), 5.25 (d, 1 H), 5.78-5.96 (m, 1 H), 6.00 (bs, 1 H, NH), 7.10-7.25 (m, 4 H).
K. 에틸 3-알릴-2-메틸-6-옥소-1',3,3',4,5,6,7,9-옥타히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트
자일렌 내의 11.1 g (50.6 mmol)의 에틸 (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트[트리에틸아민으로 처리함으로써, 이의 히드로클로라이드염, 에틸 (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 히드로클로라이드, 실시예 U로부터 유리됨], 11.1 g (42.3 mmol)의 에틸 1-알릴-2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 및 150 mg의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 혼합물을 환류 하에서 딘-스타크 트랩으로 가열하였다. 3일 후에, 추가량의 5.95 g(27 mmol)의 에틸 (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트를 가하고, 1일 동안 계속하여 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/디옥산/메탄올 6:3.5:0.5)에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화는 3.73 g (21 %)의 표제 화합물을 고체, 164-165 ℃로서 얻었다.
L. 에틸 2,3-디메틸-6-옥소-1',3,3',4,5,6,7,9-옥타히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트
자일렌 내의 4.48 g (23.4 mmol)의 에틸 (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2- 일)아세테이트[트리에틸아민으로 처리함으로써, 이의 히드로클로라이드염, 에틸 (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 히드로클로라이드, 실시예 U로부터 유리됨], 5.5 g (23.4 mmol)의 에틸 1,2-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 및 촉매적 양의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 혼합물을 환류 하에서 3일간 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 99:1)에 의해 정제하여, 1.97 g (21 %)의 표제 화합물을 오일로서 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.58-2.64 (m, 1 H), 2.78-2.85 (m, 2 H), 3.13 (s, 2 H), 3.19 (s, 2 H), 3.26-3.32 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.22 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H, NH), 7.11-7.17 (m, 4 H).
M. N,2,3-트리메틸-6-옥소-1',3,3',4,5,6,7,9-옥타히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
자일렌 내의 3.6 g (16.4 mmol)의 에틸 (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트[트리에틸아민으로 처리함으로써, 이의 히드로클로라이드염, 에틸 (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 히드로클로라이드, 실시예 U로부터 유리됨], 4.3 g (18.2 mmol)의 N,1,2-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드 및 촉매적 양의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 혼합물을 환류 하에서 6일간 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 99:1)에 의해 정제하였다. 디에틸 에테르로 부터의 결정화는 1.3 g (55 %)의 표제 화합물을 m.p. 93-94 ℃로서 얻었다.
N. 메틸 3-알릴-2-메틸-6-옥소-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트
75 ml의 에틸 아세테이트 내의 1.98 g (4.9 mmol)의 메틸 3-알릴-2-메틸-6-옥소-1',3,3',4,5,6,7,9-옥타히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트 현탁액에 1.14 g (5.0 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논을 가하였다. 30분 후에, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/디옥산/메탄올 6:3.5:0.5)에 의한 잔류물의 정제 및 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화는 1.53 g (78 %)의 표제 화합물을 무색 고체, m.p. 216-217 ℃로서 형성하였다.
O. 에틸 3-알릴-2-메틸-6-옥소-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트
120 ml 에틸 아세테이트 내의 3.65 g (8.7 mmol)의 에틸 3-알릴-2-메틸-6-옥소-1',3,3',4,5,6,7,9-옥타히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트의 현탁액에 2.1 g (9.3 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논을 가하였다. 1 시간 후에, 250 ml의 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/디옥산/메탄올 8:1.5:0.5)에 의한 잔류물의 정제 및 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화는 3.2 g (89 %)의 표제 화합물을 연황색 고체, m.p. 183-183.5 ℃로서 형성하였다.
P. 에틸 2,3-디메틸-6-옥소-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트
5 ml의 디클로로메탄 및 50 ml의 테트라히드로퓨란 내의 1.5 g (3.8 mmol)의 에틸 2,3-디메틸-6-옥소-1',3,3',4,5,6,7,9-옥타히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트 용액에 0.86 g (3.8 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논을 0 ℃에서 가하였다. 4 시간 후에, 50 ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.95 g (63 %)의 표제 화합물을 m.p. 205-206 ℃로서 생성하였다.
Q. N,2,3-트리메틸-6-옥소-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
50 ml 테트라히드로퓨란 내의 1.3 g (3.4 mmol)의 N,2,3-트리메틸-6-옥소-1',3,3',4,5,6,7,9-옥타히드로스피로[이미다조[4,5-h]-퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 용액에 0.77 g (3.4 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논을 0℃에서 가하였다. 4시간 후에, 50 ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 디에틸 에테르로부터의 결정화는 0.68 g (53 %)의 표제 화합물을 m.p. 261-261 ℃로서 생성하였다.
R. 에틸 (2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트
헵탄/테트라히드로퓨란 (305 ml, 0.55 mol) 내의 리튬 디이소프로필아미드 용액을 -75 ℃로 냉각하고, 온도를 -75 ℃ 미만으로 유지하면서 55 ml (0.56 mol)의 에틸 아세테이트를 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 -75℃에서 30분간 교반하였다. 90 ml의 테트라히드로퓨란 내의 36.5 g (0.27 mol)의 2-인다논 용액을 온도를 - 75 ℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 온도를 -12 ℃로 올리면서 상기 혼합물을 60분간 교반하였다. 혼합물은 200 ml의 테트라히드로퓨란/물(1:1)로 켄칭(quenching)하고, 500 ml의 염화암모늄 포화 수용액을 가하였다. 혼합물을 5N 염산으로 산성화하고, tert-부틸 메틸 에테르(2 x 500 ml)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 123-130℃ 및 0.5 mm Hg에서 증류에 의해 정제하여, 31.2 g (52 %)의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.76 (s, 2 H), 3.02 (d, J = 16.1 Hz, 2 H), 3.15 (d, J = 16.1 Hz, 2 H), 3.71 (s, 1 H, OH), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.18 (m, 4 H).
S. 에틸 [2-(아세틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세테이트
1.5 L의 아세토니트릴 내의 75 g(0.34 mol)의 에틸 (2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 용액을 5 ℃로 냉각하였다. 온도를 14 ℃로 올리면서 67 ml의 클로로설폰산을 적가하였다. 반응 혼합물을 그 후 5 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물(10L) 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 47.7 g (54 %)의 표제 화합물, m.p. 72-73 ℃을 얻었다.
T. (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세트산 히드로클로라이드
200 ml의 5N 염산 내의 23.5 g (90 mmol)의 에틸 [2-(아세틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세테이트 용액을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 증발건조하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여, 12.4 g (61 %)의 표제 화합물, m.p. 176-178 ℃을 얻었다.
U. 에틸 (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 히드로클로라이드
250 ml의 에탄올 내의 12.4 g(55 mmol)의 (2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세트산 히드로클로라이드 용액을 0-5 ℃로 냉각하고, 7.5 ml의 티오닐클로라이드를 20분간 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 진공에서 농축하여, 17 g (quant.)의 표제 화합물, m.p. 188-190 ℃을 얻었다.
화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(= 본 발명에 따른 활성 화합물)은 이들을 상업적으로 유용하게 하는 유용한 약리학적 특성을 가진다. 특히, 이들은 항온 동물, 특히 인간에서 위산 분비의 현저한 억제 및 우수한 위 및 장 보호 또는 치료 작용을 나타낸다. 이러한 관점에서, 본 발명에 따른 활성 화합물은 작용의 높은 선택성, 빠른 작용 발현시간, 유리한 작용 지속시간, 투여량에 의한 작용 지속시간의 효과적 제어, 특히 우수한 항분비 효과, 유의한 부작용의 부재 및 넓은 치료 범위에 의해 구별된다.
이러한 관점에서 "위 및 장 보호 또는 치유"는 일반적 지식에 따라, 예를 들어, 미생물(예를 들어, 헬로코박터 파일로리), 박테리아 독소, 약물(예를 들어, 임 의의 항염증제 및 항류마티스제, 예를 들어, NSAID 및 COX-저해제), 화학 물질(예를 들어, 에탄올), 위산 또는 스트레스 상황에 의해 유발될 수 있는 위장관 질환, 특히 위장관 염증성 질환 및 병변(예를 들어, 역류 식도염, 위염, 초산성 또는 약제-관련 기능성 소화불량, 및 소화 궤양 질환[소화 궤양 출혈, 위 궤양, 십이지장 궤양 포함] )의 예방, 치료 및 유지 치료를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "위장관 질환"은 일반 지식에 따라, 하기의 것을 포함하는 것으로 이해된다:
A) 이에 한정되는 것은 아니지만, 가슴쓰림 및/또는 산 역류 및/또는 비산 역류의 증상을 포함하는 위식도 역류 질환(GERD).
B) 이에 한정되는 것은 아니지만, 산-관련 천식, 기관지염, 후두염 및 수면 장애를 포함하는 기타 GERD의 식도외 징후.
C) 이에 한정되는 것은 아니지만, 기도 장애, 예를 들어, 천식, 기관지염, COPD(만성 폐색성 폐질환)를 포함하는 진단되지 않는 역류 및/또는 흡인과 연관될 수 있는 다른 질환.
D) 박멸(eradication)이 위장관 질환의 치료에서 중요한 역할을 담당하는 헬리코박터 파이로리 감염.
E) 또한, "위장관 질환" 은 산 분비와 관련될 수 있는 다른 위장관 상태, 예를 들어, 졸링거-엘리슨 증후군, 급성 상부 위장관 출혈, 오심, 화학요법 또는 수술 후 상태로 인한 구토, 스트레스성 궤양, IBD(염증성 장 질환) 및 특히 IBS(과민성 장 증후군)를 포함한다.
이들의 우수한 특성에 있어, 놀랍게도 본 발명에 따른 활성 화합물은 항궤양유발 특성 및 항분비 특성이 측정되는 다양한 모델에서 선행 기술로부터 공지된 화합물보다 뚜렷하게 우수한 것으로 밝혀졌다. 이들 특성으로 인해, 본 발명에 따른 활성 화합물은 인간 및 수의학에 사용하기에 현저하게 적합하고, 특히 이들은 위 및/또는 장 및/또는 상부 소화관 질환, 특히 상기한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
따라서 본 발명의 다른 대상은 상기한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 본 발명에 따른 활성 화합물이다.
유사하게 본 발명은 상기한 질환의 치료 및/또는 예방에 이용되는 약제의 제조에 사용되는 본 발명에 따른 활성 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 상기한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 본 발명에 따른 활성 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 다른 대상은 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 화합물을 포함하는 약제이다.
약제로서, 본 발명에 따른 활성 화합물은 그 자체로 사용되거나, 또는 바람직하게는 적절한 약학적 부형제와 조합으로, 정제, 코팅된 정제(예를 들어, 필름 코팅된 정제), 멀티 유닛 미립자 시스템 정제, 캡슐, 좌약, 과립, 분말(예를 들어, 동결건조된 화합물), 펠렛, 패치(예를 들어, TTS[경피 치료 시스템]), 에멀젼, 현탁액 또는 용액의 형태로 사용된다. 활성 화합물의 함량은 이롭게는 0.1 내지 95 중량%(최종 투여 형태 내의 중량 퍼센트)이며, 바람직하게는 1 내지 60 중량%이다. 부형제를 적절히 선택함으로써 활성 화합물 및/또는 소정의 작용 발현시간 및/또는 지속시간에 맞는 약학적 투여 형태(예를 들어, 지속 방출 형태 또는 지연 방출 형태)를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 경구적으로, 비경구적으로(예를 들어, 정맥으로), 직장으로 또는 경피로 투여될 수 있다. 경구 또는 정맥 내 투여가 바람직하다.
소정의 약학적 제형에 적합한 부형제 또는 부형제의 조합은 당업자의 전문가적 지식을 기초로 하여 당업자에게 공지이고, 하나 이상의 부속 성분으로 구성된다. 용매, 항산화제, 안정화제, 계면 활성제, 착화제(예, 시클로덱스트린)와 함께, 하기 부형제를 예로 들 수 있다: 경구 투여를 위해서는, 겔화제, 소포제, 가소제, 흡착제, 습윤제, 착색제, 풍미제, 감미제 및/또는 타정 부형제(예를 들어, 담체, 충전재, 바인더, 붕해제, 광택제, 코팅제); 정맥 내 투여를 위해서는, 분산제, 유화제, 방부제, 용해제, 버퍼 물질 및/또는 등장화제. 경피 투여를 위해서는, 당업자가 부형제로서 예를 들어, 용매, 겔화제, 중합체, 투과 촉진제, 점착제, 매트릭스 물질 및/또는 습윤제를 선택할 수 있을 것이다.
일반적으로, 인체 의학에서는 경구 투여의 경우 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 20, 바람직하게는 0.02 내지 5, 특히 0.02 내지 1.5 mg의 1일 투여량(연속적으로 또는 필요시 투여)으로, 수회, 바람직하게 1 내지 2회의 투여 형태가 적합할 경우, 소정의 결과를 달성할 수 있는 개별 투여량으로 활성 화합물을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 비경구 치료의 경우에는, 유사한 또는 (특히 활성 화합물 의 정맥 내 투여의 경우), 대개 더 낮은 투여량이 사용될 수 있다. 또한, 투여 횟수는 간헐적으로, 주마다, 달마다, 심지어 드물게(예를 들어, 이식) 투여하는 것으로 맞출 수 있다. 각각의 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 투여량 및 투여 방법의 확립은 당업자의 전문가적 지식에 기초하여 임의의 당업자에 의해 손쉽게 수행될 수 있다.
약제는 편리하게는 단일 투여 형태 내에 존재할 수 있고, 약학적 과학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 발명에 따른 활성 화합물을 부형제 또는 부형제의 조합과 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 본 발명에 따른 활성 화합물이 균일하고 밀접하게 액상 부형제 또는 미세하게 분쇄된 고체 부형제 또는 양쪽 모두와 연합되고, 그 후 필요에 따라, 소정의 약제 내로 생성물을 제형화함으로써 제조된다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 또는 이의 약학적 제제는 다른 군의 약물로부터의 하나 이상의 약학적 활성 성분[조합 파트너]과 조합으로 사용될 수도 있다. "조합"은 본 발명에 따른 활성 화합물(들) 및 조합 파트너(들) 모두가 별도로, 순차적으로, 동시에 또는 연대적으로 엇갈려서 사용되도록 제공되는 것으로 이해된다. 조합은 일반적으로 주요한 작용을 상가적 또는 초상가적 센스로 증가시킬 목적으로 및/또는 조합 파트너의 부작용을 없애거나 감소시킬 목적으로, 또는 더욱 빠른 작용 발현시간 및 빠른 증상 완화를 얻을 목적으로 디자인된다. 조합으로 함유되는 약물의 적절한 약학적 제형을 선택함으로써, 성분의 약물 방출 프로파일이 정확하게 소정의 효과에 맞추어질 수 있는데, 예를 들어, 한 화합물의 방출 및 이의 작용 발현이 다른 화합물의 방출보다 연대적으로 앞서게 된다.
예를 들어, 조합은 모든 활성 화합물을 함유하는 조성물(예를 들어, 고정된 조합) 또는 모든 활성 화합물의 별도의 제제를 포함하는 부분품들의 키트(kit-of-parts)일 수 있다.
"고정된 조합"은 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분이 함께 하나의 유닛 투여형 내에 또는 단일체 내에 존재하는 조합을 의미한다. "고정된 조합"의 한 예는 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분이 동시 투여 혼합물, 예를 들어, 제형 내에 존재하는 약학적 조성물이다. "고정된 조합"의 다른 예는 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 유닛 내에 존재하는 약학적 조성물이다.
"부분품들의 키트"는 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분이 하나 이상의 유닛 내에 존재하는 조합을 의미한다. "부분품들의 키트"의 한 예는 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분이 별도로 존재하는 조합이다. 부분품들의 키트의 성분은 별도로, 순차적으로, 동시에 또는 연대적으로 엇갈려서 투여될 수 있다.
"다른 군의 약물"은 예를 들어, 하기의 것들을 포함하는 것으로 이해된다: 신경안정제(예를 들어, 디아제팜과 같은 벤조디아제핀 군으로부터의 약물), 진경제(예를 들어, 부틸스코폴라미늄 브로마이드[Buscopan®]), 항콜린제(예를 들어, 황산아트로핀, 피렌제핀, 톨터로딘), 통증 인지 감소제 또는 노르말화제(예를 들어, 파라세타몰, 테트라카인 또는 프로카인 또는 특히 옥세타카인), 및 필요한 경우 효소, 비타민, 미량 원소 또는 아미노산.
이러한 관점에서 강조되어야 할 것은 특히 본 발명에 따른 활성 화합물과 위 산을 버퍼링하거나 중화하는 약제(예를 들어, 마갈드레이트, 수산화알루미늄, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘 또는 다른 제산제), 또는 특히 산 분비를 저해 또는 감소시키는 약제, 예를 들어, 하기와 같은 약제와의 조합이다:
(I) 히스타민-H2 차단제[예를 들어, 시메티딘, 라니티딘], 또는
(II) 프로톤 펌프 저해제[예를 들어, 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸, 레미노프라졸, 이들의 염 및 거울상 이성체 모두를 포함], 또는
(III) 다른 칼륨 경쟁적 산 차단제[예를 들어, 소라프라잔 및 이의 입체 이성체, 리나프라잔, 레바프라잔, 이들의 염 모두를 포함]), 또는
(IV) 가스트린 길항제, 예를 들어, CCK2 길항제(콜레스토시스토키틴 2 수용체 길항제)와 소위 말초 항콜린제(예를 들어, 피렌제핀).
중요한 조합으로 들 수 있는 것은 항균 활성 물질, 및 특히 살균 효과를 갖는 물질, 또는 이들의 조합과의 조합이다. 이러한 조합 파트너(들)는 박멸이 위장관 질환의 치료에 중요한 역할을 하는 헬리코박터 파이로리 감염의 제어에 특히 유용하다. 적절한 항균 활성 조합 파트너(들)는 예를 들어, 하기와 같은 것을 들 수 있다:
(A) 세팔로스포린계, 예를 들어, 시푸록시마세틸,
(B) 페니실린계, 예를 들어, 아목시실린, 암피실린,
(C) 테트라사이클린계, 예를 들어, 테트라사이클린 자체, 독시사이클린,
(D) β-락타메이즈 저해제, 예를 들어, 클라불란산,
(E) 마크로라이드 항생제, 예를 들어, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 아지스로마이신,
(F) 리파마이신계, 예를 들어, 리파마이신 자체,
(G) 글리코시드 항생제, 예를 들어, 겐타마이신, 스트렙토마이신,
(H) 자이레이즈 저해제, 예를 들어, 시프로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신,
(I) 옥사졸리딘계, 예를 들어, 리네졸리드,
(J) 니트로퓨란계 또는 니트로이미다졸계, 예를 들어, 메트로니다졸, 티니다졸, 니트로퓨란토인,
(K) 비스무스염, 예를 들어, 비스무스 서브시트레이트,
(L) 기타 항균 활성 물질,
및 (A) 내지 (L)로부터 선택된 물질의 조합, 예를 들어, 클래리스로마이신 + 메트로니다졸. 바람직한 것은 2개의 조합 파트너를 사용하는 것이다. 바람직한 것은 아목시실린, 클래리스로마이신 및 메트로니다졸로부터 선택된 2개의 조합 파트너를 사용하는 것이다. 바람직한 예는 아목시실린 및 클래리스로마이신이 사용되는 것이다.
위 및 장 보호 또는 치유와 관련된 이들의 우수한 활성 측면에서, 본 발명에 따른 활성 화합물은 특히 "약물 유발 소화불량"을 야기하는 것으로 알려진 약물 또는 임의의 궤양유발성을 갖는 것으로 알려진 약물, 예를 들어, 아세틸살리실산, 임의의 항염증제 및 항류마티스제, 예를 들어, NSAID(비스테로이드성 항염증 약물, 예를 들어, 에토페나메이트, 디클로페낙, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄, 나프록센, 멜록시캄), 경구 스테로이드, 비스포스포네이트(예를 들어, 알렌드로네이트), 또는 심지어 NO-방출 NSAID, COX-2 저해제(예를 들어, 셀레콕시브, 루미라콕시브)와의 자유로운 또는 고정된 조합에 적당하다.
또한, 본 발명에 따른 활성 화합물은 운동성 변형 또는 조절 약물(예를 들어, 모사프라이드, 테가세로드, 이토프라이드, 메토클로프라미드와 같은 위운동조절제(gastroprokinetic)), 및 특히 일과성 하부 식도 괄약근 이완(TLESR)의 발생을 감소시키거나 노르말화하는 약제, 예를 들어, GABA-B 작용제(예를 들어, 바클로펜, (2R)-3-아미노-2-플루오로프로필포스핀산) 또는 알로스테릭 GABA-B 작용제(예를 들어, 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-β,β-디메틸벤젠프로판올), GABA-B 재흡수 저해제(예를 들어, 티아가빈), 대사자극성 글루타메이트 수용체 타입 5(mGluR5) 길항제(예를 들어, 2-메틸-6-(페닐에티닐)피리딘 히드로클로라이드), CB2(카나비노이드 수용체) 작용제(예를 들어, [(3R)-2,3-디히드로-5-메틸-3-(4-모르폴리닐-메틸)피롤로[1,2,3,de]-1,4-벤족사진-6-일]-1-나프탈레닐-메탄온 메실레이트)와의 자유로운 또는 고정된 조합에 적당하다. 예를 들어 하기와 같은 IBS 또는 IBD의 치료에 사용되는 약제는 또한 적절한 조합 파트너이다: 모사프라이드, 테가세로드와 같은 5-HT4 수용체 작용제; 알로세트론, 실란세트론과 같은 5-HT3 수용체 길항제; 사레듀탄트, 네파듀탄트와 같은 NK2 길항제; 페도토진과 같은 κ-오피에이트 작용제.
적절한 조합 파트너(들)는 또한 기도 치료제, 예를 들어, 산 관련 천식 및 기관지염의 치료를 위한 치료제를 포함한다. 일부 경우, 조합 파트너로서 수면 보조제(예를 들어, 졸피뎀[Bikalm®])의 사용은 예를 들어, GERD 유발 수면 장애의 치료에 합리적일 수 있다.

Claims (15)

  1. 화학식 1의 화합물 및 이의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112008001874495-PCT00009
    상기 식에서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
    R3는 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
    여기서
    R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    또는 여기서
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 히드록시아제티디노, 플루오르아제티디노, 아지리디노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
    R4 및 R5는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 할로-1-4C-알콕시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬-카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 다른 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 2-4C-알케닐이고,
    R3는 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
    여기서
    R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬이고,
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    또는 여기서
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 히드록시아제티디노, 플루오르아제티디노, 아지리디노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
    R4 및 R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 다른 치환체인, 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 2-4C-알케닐이고,
    R3는 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
    여기서
    R31은 수소, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬이고,
    R32는 수소 또는 1-7C-알킬이고,
    또는 여기서
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 아제티디노, 히드록시아제티디노, 플루오르아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
    R4 및 R5는 각각 수소인, 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬이고,
    R3는 -CO-NR31R32기이고,
    여기서
    R31은 수소, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐-1-4C-알킬이고,
    R32는 수소 또는 1-7C-알킬이고,
    또는 여기서
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 아제티디노, 플루오르아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
    R4 및 R5는 각각 수소인, 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬이고,
    R3는 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐 또는 -CO-NR31R32기이고,
    여기서
    R31은 수소, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-7C-알킬이고,
    R32는 수소 또는 1-7C-알킬이고,
    R4 및 R5는 각각 수소인, 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이고,
    R2는 메틸이고,
    R3는 -CO-NR31R32기이고,
    여기서
    R31이 수소, 메틸, 시클로프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 또는 2-옥소-프로필이고,
    R32는 수소 또는 메틸이고,
    또는 여기서
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 아제티디노, 3-플루오르아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
    R4 및 R5는 각각 수소인, 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5가 하기 표에서 나타내는 의미를 갖고, Me는 CH3이고 Et는 C2H5인, 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
    Figure 112008001874495-PCT00010
    Figure 112008001874495-PCT00011
    Figure 112008001874495-PCT00012
  8. 제1항에 있어서,
    에틸 2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트,
    메틸 3-알릴-2-메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트,
    에틸 3-알릴-2-메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실레이트,
    N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복실산,
    (2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-일)메탄올,
    3-알릴-N,2-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    3-알릴-N,N,2-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N,2-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N,N,2-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N,N,2,3-테트라메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시에틸)-N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    1-[(2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-일)카르보닐]아제티딘-3-올,
    2,3-디메틸-N-(2-옥소프로필)-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴],
    N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N-[(2S)-2-히드록시프로필]-N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N-[(2S)-2-히드록시프로필]-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    2,3-디메틸-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴],
    5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴],
    N-시클로프로필-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    2,3-디메틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴],
    N-(3-히드록시프로필)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N-(3-메톡시프로필)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 메탄설포네이트,
    N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 말로네이트,
    N-(2-에톡시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드 및
    N-에틸-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N,N,2,3-테트라메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    2,3-디메틸-N-(2-옥소프로필)-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5 -h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴],
    N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N,2,3-트리메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    2,3-디메틸-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴],
    5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴],
    N-시클로프로필-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드,
    2,3-디메틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴] 및
    N-(3-메톡시프로필)-2,3-디메틸-1',3,3',6,7,9-헥사히드로스피로[이미다조[4,5-h]퀴놀린-8,2'-인덴]-5-카르복스아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
  10. 화학식 4의 화합물:
    [화학식 4]
    Figure 112008001874495-PCT00013
    상기 식에서,
    R4 및 R5는 화학식 1의 화합물에 관한 제1항에서와 같이 정의되고, Y는 적절한 이탈기이다.
  11. 화학식 5의 화합물:
    [화학식 5]
    Figure 112008001874495-PCT00014
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 1의 화합물에 관한 제1항에서와 같이 정의된다.
  12. 화학식 2의 화합물:
    [화학식 2]
    Figure 112008001874495-PCT00015
    싱기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 1의 화합물에 관한 제1항에서와 같이 정의된다.
  13. 위장관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제 제조에 사용되는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 일반적 약학적 보조제 및/또는 부형제와 함께, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  15. 위장관 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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