DE602005002751T2 - Substituierte tricyclische benzimidazole - Google Patents

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M. Vittoria Chiesa
Andreas Palmer
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
  • Technisches Gebiet
  • In der internationalen Patentanmeldung WO 97/47603 (die der US-Patentschrift 6,465,505 entspricht) werden Benzimidazolderivate mit ganz bestimmtem Substitutionsmuster offenbart, die sich zur Inhibierung der Magensäuresekretion eignen sollen und somit bei der Verhütung und Behandlung von entzündlichen Magen- und Darmerkrankungen verwendet werden können.
  • In der europäischen Patentanmeldung EP 0266326 (die der US-Patentschrift 5,106,862 entspricht) werden Benzimidazolderivate mit einer sehr breiten Palette von Substituenten offenbart, die als Antiulcusmittel wirken sollen.
  • In den internationalen Patentanmeldungen WO 04/054984 und WO 04/087701 werden substituierte Benzimidazolderivate offenbart, die magensaftsekretionshemmende und hervorragende Magen- und Darmschutzwirkungseigenschaften aufweisen.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1
    Figure 00020001
    worin
    R1 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R3 Halogen, Fluor-1-4C-alkyl, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Cyano, die Gruppe -CO-NR31R32, die Gruppe -SO2-NR31R32 oder die Gruppe Het bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Amino bedeutet und
    R32 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-1-4C-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, und Het einen durch R33, R34 und R35 substituierten heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Oxadiazol, Dihydrooxazol, Dihydroimidazol, Oxazol, Imidazol, Isoxazol, Dihydroisoxazol, Pyrazol und Tetrazol bedeutet,
    wobei
    R33 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Halogen, Hydroxy, Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, Aryl-oxy, Aryl-1-4C-alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Sulfonyl bedeutet,
    R34 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet,
    R35 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    und worin
    Aryl für Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy, Hydroxy und Cyano steht,
    und ihre Salze.
  • Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
  • 1-4C-Alkyl steht für eine gradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und Methylgruppe genannt.
  • 3-7C-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclopeptyl, wovon Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl bevorzugt sind.
  • 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl steht für eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkylgruppen, die durch eine der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylgruppen substituiert ist. Beispielsweise seien die Cyclopropylmethyl-, die Cyclohexylmethyl- und die Cyclohexylethylgruppe genannt.
  • 1-4C-Alkoxy steht für eine Gruppe, die neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkylgruppen enthält. Beispielsweise seien die Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und vorzugsweise die Ethoxy- und Methoxygruppe genannt.
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl steht für eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkylgruppen, die durch eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxygruppen substituiert sind. Beispielsweise seien die Methoxymethyl-, die Methoxyethyl- und die Butoxyethylgruppe genannt.
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl (-CO-1-4C-Alkoxy) steht für eine Carbonylgruppe, an die eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxygruppen gebunden ist. Beispielsweise seien die Methoxycarbonyl-(CH3O-C(O)-) und die Ethoxycarbonylgruppe (CH3CH2O-C(O)-) genannt.
  • 2-4C-Alkenyl steht für eine gradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2–4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Propenyl- und die 2-Propenylgruppe (Allylgruppe) genannt.
  • 2-4C-Alkinyl steht für eine gradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die 2-Butinyl-, 3-Butinyl- und vorzugsweise die 2-Propinylgruppe (Propargylgruppe) genannt.
  • Fluor-1-4C-alkyl steht für eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkylgruppen, die durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist. Beispielsweise seien die Trifluormethyl- oder die Difluormethylgruppe genannt.
  • Fluor-1-4C-alkoxy steht für eine Gruppe, die neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten Fluor-1-4C-alkylgruppen enthält. Beispielsweise seien die 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propoxy-, die 2-Trifluormethyl-2-propoxy-, die 1,1,1-Trifluor-2-propoxy-, die Perfluor-tert.-butoxy-, die 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1-butoxy-, die 4,4,4-Trifluor-1-butoxy-, die 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, die Perfluorethoxy-, die 1,2,2-Trifluorethoxy-, insbesondere die 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, die 2,2,2-Trifluorethoxy-, die Trifluormethoxy- und vorzugsweise die Difluormethoxy-, die 2,2,2-Trifluorethoxy-, die 2,2-Difluorethoxy- und die 2-Fluorethoxygruppe genannt.
  • Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl steht für eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkylgruppen, die durch eine Fluor-1-4C-alkoxygruppe substituiert ist. Beispiele für Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkylgruppen sind die 1,1,2,2-Tetrafluorethoxymethyl-, die 2,2,2-Trifluorethoxymethyl-, die Trifluormethoxyethyl- und die Difluormethoxyethylgruppe.
  • Hydroxy-1-4C-alkyl steht für eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkylgruppen, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Beispielsweise seien die Hydroxymethyl-, die 2-Hydroxyethyl- und die 3-Hydroxypropylgruppe genannt.
  • 3-7C-Cycloalkoxy steht für eine Gruppe, die neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylgruppen enthält. Beispielsweise seien die Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Cycloheptyloxygruppe genannt, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxygruppen, die durch eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxygruppen substituiert ist. Beispielsweise seien die 2-Methoxyethoxy-, die 2-Ethoxyethoxygruppe und die 2-Butoxyethoxygruppe genannt.
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl steht für eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkylgruppen, die durch eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxygruppen substituiert ist. Beispielsweise sei die 2-(Methoxy)ethoxymethylgruppe (CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-) genannt.
  • 1-7C-Alkyl steht für gradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1–7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die Heptyl-, Isoheptyl-(5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl-(4-Methylpentyl-), Neohexyl-(3,3-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl-(3-Methylbutyl-), Neopentyl-(2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und die Methylgruppe genannt.
  • 2-4C-Alkenyloxy steht für Gruppen, die neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten 2-4C-Alkenylgruppen enthalten. Beispielsweise seien die 2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-, 1-Propenyloxy- und die 2-Propenyloxygruppe (Allyloxygruppe) genannt.
  • 1-4C-Alkylcarbonyl steht für eine Gruppe, die neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkylgruppen enthält. Beispielsweise sei die Acetylgruppe genannt.
  • Carboxy-1-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkylgruppen, die durch eine Carboxylgruppe substituiert sind. Beispielsweise seien die Carboxymethyl- und die 2-Carboxyethylgruppe genannt.
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkylgruppen, die durch eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sind. Beispielsweise seien die Methoxycarbonylmethyl- und die Ethoxycarbonylmethylgruppe genannt.
  • Aryl-1-4C-alkyl steht für einen arylsubstituierten 1-4C-Alkylrest. Beispielsweise sei der Benzylrest genannt.
  • Aryl-1-4C-alkoxy steht für einen arylsubstituierten 1-4C-Alkoxyrest. Beispielsweise sei der Benzyloxyrest genannt.
  • Mono- oder Di-1-4C-alkylamino steht für eine Aminogruppe, die durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen aus den vorstehend genannten 1-4C- Alkylgruppen substituiert ist. Beispielsweise seien die Dimethylamino-, die Diethylamino- und die Diisopropylaminogruppe genannt.
  • 1-4C-Alkylcarbonylamino steht für eine Aminogruppe, an die eine 1-4C-Alkylcarbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien die Propionylamino-(C3H7C(O)NH-) und die Acetylaminogruppe (Acetamidogruppe) (CH3C(O)NH-) genannt.
  • 1-4C-Alkoxycarbonylamino steht für eine Aminogruppe, die durch eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxycarbonylgruppen substituiert ist. Beispielsweise seien die Ethoxycarbonylamino- und die Methoxycarbonylaminogruppe genannt.
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxygruppen gebunden ist. Beispielsweise seien die 2-(Methoxy)ethoxycarbonyl-(CH3-O-CH2CH2-O-CO-) und die 2-(Ethoxy)ethoxycarbonylgruppe (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-) genannt.
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino steht für eine Aminogruppe, die durch eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylgruppen substituiert ist. Beispielsweise seien die 2-(Methoxy)ethoxycarbonylamino- und die 2-(Ethoxy)ethoxycarbonylaminogruppe genannt.
  • 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkoxy steht für eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxygruppen, die durch eine der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylgruppen substituiert ist. Beispielsweise seien die Cyclopropylmethoxy-, die Cyclohexylmethoxy- und die 2-Cyclohexylethoxygruppe genannt.
  • Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy steht für eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxygruppen, die durch eine Fluor-1-4C-alkoxygruppe substituiert ist. Beispiele für Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxygruppen sind die 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-2-ethoxy-, die 2,2,2-Trifluorethoxy-2-ethoxy-, die Trifluormethoxy-2-ethoxy- und die Difluormethoxy-2-ethoxygruppe.
  • Hydroxy-1-4C-alkoxy steht für eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxygruppen, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Beispielsweise seien die 2-Hydroxyethoxy- und die 3-Hydroxypropoxygruppe genannt.
  • 2-4C-Alkinyloxy steht für Gruppen, die neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten 2-4C-Alkinylgruppen enthalten. Beispielsweise seien die 3-Butinyloxy-, 2-Butinyloxy- oder die 2-Propinyloxygruppe genannt.
  • Als Salze von Verbindungen der Formel 1 kommen – je nach Substitution – vor allem alle Säureadditionsalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Pharmazie üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt, und je nachdem, welches Salz gewünscht ist – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis verwendet werden.
  • Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze umgewandelt.
  • Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel 1 sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel 1.
  • Die Verbindungen der Formel 1 weisen im Grundgerüst mindestens 3 Chiralitätszentren auf. Gegenstand der Erfindung sind somit alle denkbaren Stereoisomere in beliebigem Mischungsverhältnis zueinander, einschließlich der reinen Stereoisomere, die einen bevorzugten Gegenstand der Erfindung darstellen.
  • Eine spezielle Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung a) betrifft Verbindungen der Formel 1, worin
    R1 1-4C-Alkyl bedeutet
    und wobei R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben.
  • Eine andere spezielle Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung b) betrifft Verbindungen der Formel 1, worin
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet
    und wobei R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben.
  • Eine andere spezielle Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung c) betrifft Verbindungen der Formel 1, worin
    R3 die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-1-4C-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    und wobei R1, R2, R4, R5, R6 und R7 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben.
  • Erwähnenswerte Verbindungen sind solche der Formel 1, worin
    R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeutet,
    R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Halogen, Fluor-1-4C-alkyl, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-1-4C-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, und
    R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff, Fluor, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    R7 Wasserstoff, Fluor, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders erwähnenswerte Verbindungen sind solche der Formel 1, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders erwähnenswerte Verbindungen sind auch solche der Formel 1, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, und
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel 1, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, und
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen sind auch solche der Formel 1, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, und
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen sind ferner solche der Formel 1, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet und R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen sind ferner auch solche der Formel 1, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel 1, worin
    R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders hervorzuhebende Verbindungen sind auch solche der Formel 1, worin
    R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Eine hervorzuhebende Ausführungsform (Ausführungsform a) der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1a
    Figure 00170001
    worin
    R1 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R3 Halogen, Fluor-1-4C-alkyl, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C- alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Cyano, die Gruppe -CO-NR31R32, die Gruppe -SO2-NR31R32 oder die Gruppe Het bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Amino bedeutet und
    R32 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-1-4C-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, und
    Het einen durch R33, R34 und R35 substituierten heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Oxadiazol, Dihydrooxazol, Dihydroimidazol, Oxazol, Imidazol, Isoxazol, Dihydroisoxazol, Pyrazol und Tetrazol bedeutet,
    wobei
    R33 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Halogen, Hydroxy, Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, Aryl-oxy, Aryl-1-4C-alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Sulfonyl bedeutet,
    R34 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet,
    R35 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C- alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    und worin
    Aryl für Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy, Hydroxy und Cyano steht,
    und ihre Salze.
  • Erwähnenswerte Verbindungen der Formel 1a sind solche, worin
    R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeutet,
    R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Halogen, Fluor-1-4C-alkyl, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-40-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-1-4C-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, und
    R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff, Fluor, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    R7 Wasserstoff, Fluor, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders erwähnenswerte Verbindungen der Formel 1a sind solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders erwähnenswerte Verbindungen der Formel 1a sind auch solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1a sind solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, und
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1a sind auch solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, und
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1a sind ferner solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, und
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff, bedeutet,
    R7 Wasserstoff, bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1a sind ferner auch solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, und
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1a sind solche, worin
    R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-NR31R32, bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1a sind außerdem solche, worin
    R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Eine andere hervorzuhebende Ausführungsform (Ausführungsform b) der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1b
    Figure 00250001
    worin
    R1 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R3 Halogen, Fluor-1-4C-alkyl, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor- 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Cyano, die Gruppe -CO-NR31R32, die Gruppe -SO2-NR31R32 oder die Gruppe Het bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Amino bedeutet und
    R32 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl
    oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-1-4C-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, und Het einen durch R33, R34 und R35 substituierten heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Oxadiazol, Dihydrooxazol, Dihydroimidazol, Oxazol, Imidazol, Isoxazol, Dihydroisoxazol, Pyrazol und Tetrazol bedeutet,
    wobei
    R33 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Halogen, Hydroxy, Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, Aryl-oxy, Aryl-1-4C-alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Sulfonyl bedeutet,
    R34 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet,
    R35 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C- alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    und worin
    Aryl für Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy, Hydroxy und Cyano steht,
    und ihre Salze.
  • Erwähnenswerte Verbindungen der Formel 1b sind solche, worin
    R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeutet,
    R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Halogen, Fluor-1-4C-alkyl, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeutet
    und
    R32 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-1-4C-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet und
    R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff, Fluor, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    R7 Wasserstoff, Fluor, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders erwähnenswerte Verbindungen der Formel 1b sind solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders erwähnenswerte Verbindungen der Formel 1b sind außerdem solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet, oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1b sind solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1b sind auch solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet,
    oder wobei
    R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, und
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1b sind ferner solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1b sind ferner auch solche, worin
    R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1b sind solche, worin
    R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1b, sind auch solche, worin
    R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R3 -CO-NR31R32 bedeutet,
    wobei
    R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet und
    R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
    R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    R6 Wasserstoff bedeutet,
    R7 Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Salze.
  • Besonders bevorzugt sind die in den Beispielen als Endprodukte der Formel I angegebenen Verbindungen und ihre Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisiert werden, beispielsweise gemäß den nachstehend aufgeführten Reaktionsschemata. Die Synthese wird auf eine dem Fachmann bekannte Art und Weise durchgeführt, beispielsweise wie in den folgenden Beispielen ausführlicher beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise aus Verbindungen der Formel 2 nach dem in Schema 1 oder Schema 2 gezeigten Reaktionssequenzen erhältlich. Die Oxidation von Verbindungen der Formel 2 zu Verbindungen der Formel 3 wird nach Standardverfahrensweisen durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung von Chinon (z. B. Chloranil oder DDQ).
  • Schema 1 zeigt, daß man nach Entschützung von Verbindungen der Formel 3 durch Reduktion der Ketogruppe (z. B. unter Verwendung von Natriumborhydrid) die entsprechenden Diole der Formel 1 mit R4 = OH und R5 = H erhält, gegebenenfalls gefolgt von dem Fachmann bekannten und üblichen Derivatisierungsreaktionen (z. B. Alkylierung) zu Verbindungen der Formel 1 mit beispielsweise R4 = 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder Fluor-1-4C-alkoxy. Schema 1:
    Figure 00340001
  • Schema 2 illustriert die Derivatisierung der Ketogruppe von Verbindungen der Formel 3 durch dem Fachmann bekannte Umsetzungen (z. B. durch C-C-Bindungsbildungsreaktion, wie die Wittig-Reaktion, gefolgt von Hydrierung oder Reduktion, gefolgt von Umwandlung der erhaltenen Hydroxylgruppe in eine Halogengruppe). Durch Entschützung und gegebenenfalls weitere übliche Derivatisierungsreaktionen auf dem Fachmann bekannte Art und Weise (z. B. durch Alkylierung) erhält man Verbindungen der Formel 1 mit beispielsweise R4 = Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl. Schema 2:
    Figure 00340002
  • Im Fall von Verbindungen der Formel 1 mit R4 = OH und R5 = H sind weitere Derivatisierungen möglich, beispielsweise wie in Schema 3 gezeigt. Durch Bildung von Verbindungen der Formel 4 nach dem Fachmann gut bekannten Methoden, beispielsweise unter Mitsunobu-Bedingungen, erhält man nach Öffnung des Epoxidrings durch Nukleophile und gegebenenfalls übliche Derivatisierungsreaktionen weitere Verbindungen der Formel 1 mit beispielsweise R4 = Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl.
  • Je nach den Bedingungen der Epoxidbildung bzw. der Derivatisierungsreaktionen muß die freie Aminofunktionalität in Verbindungen der Formel 1 mit R4 = OH und R5 = H und/oder in Verbindungen der Formel 4 mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise der Acetylgruppe, geschützt werden. Schema 3:
    Figure 00350001
  • Verbindungen der Formel 2 können beispielsweise wie in Schema 4 skizziert hergestellt werden. In einem ersten Schritt werden Ketone der Formel 5 mit geschützten Phenylisoserinderivaten der Formel 6 (worin Y eine geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise eine Ethoxygruppe, bedeutet und Prot eine geeignete Schutzgruppe, wie einen geeigneten Silylrest, beispielsweise einen tBuMe2Si-Rest, bedeutet) zu Verbindungen der Formel 2 und/oder Verbindungen der Formel 7 umgesetzt. Wenn Verbindungen der Formel 7 erhalten werden, so können sie nach Standardverfahrensweisen erneut geschützt werden, was die gewünschten Verbindungen der Formel 2 ergibt. Schema 4:
    Figure 00360001
  • Zunächst mit einer Silylschutzgruppe erhaltene Verbindungen der Formel 2 werden vorzugsweise von Verbindungen der Formel 7 abgetrennt oder in Verbindungen der Formel 7 umgewandelt. Verbindungen der Formel 7 können nach Standardverfahrensweisen erneut geschützt werden, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel 2 erhält, wobei es sich bei der Schutzgruppe dann vorzugsweise um eine Acetyl- oder eine Pivaloylgruppe handelt, die im weiteren Verlauf der Reaktion im Vergleich zu der ursprünglich erhaltenen Silylschutzgruppe stabiler ist.
  • Die in Schema 4a skizzierte Synthese führt zu den bevorzugten optisch reinen Verbindungen der Formel 1a und der Formel 1b durch Umsetzungen der Ketone der Formel 5 mit optisch reinen Phenylisoserinderivaten der Formel 6a und weiteren chemischen Transformationen wie in Schema 1, Schema 2 und Schema 3 beschrieben. Die Konfiguration des Substituenten R4, die entweder Verbindungen der Formel 1a oder Verbindungen der Formel 1b ergibt, kann durch die Wahl der Derivatisierungsreaktionen gesteuert werden. Schema 4a:
    Figure 00370001
  • Ketone der Formel 5 können wie beispielsweise in Schema 5 (Route A) gezeigt hergestellt werden, wobei die Cyclisierungsreaktion von Verbindungen der Formel 9 in Gegenwart eines primären Amins (R2 ≠ H) oder von Ammoniak (R2 = H) durchgeführt wird. Die Herstellung von Verbindungen der Formel 9 kann nach mehreren dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden; zwei Beispiele sind in Schema 5 (Route A) illustriert: Die Reduktion von Azo-Verbindungen der Formel 8 nach Methoden, die auf dem Fachmann bekannte Art und Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie von A. Treibs, R. Zinsmeister in Chem. Ber. (1957), 90, 87–92, beschrieben, mit anschließender Acylierung ergibt Verbindungen der Formel 9. Alternativ dazu können aromatische Verbindungen der Formel 10 durch starke Reduktionsmittel reduziert und dann sauer aufgearbeitet werden, wie beispielsweise von Kühne, Lambert, in Org. Synth.; Coll. Vol. V, (1973), 400, oder von A. Mann, C. Humblet in J. Med. Chem., (1985), 28, 1440–1446, beschrieben. Verbindungen der Formel 8 und 10 sind bekannt, beispielsweise aus der französischen Patentschrift FR2242984 , oder aus Allan, Collect. Czech. Chem. Commun. (1966), 31, 4129, oder unter Verwendung analoger Verfahrensschritte zugänglich. Schema 5 (Route A):
    Figure 00380001
  • Alternativ dazu können die Ketone der Formel 5 auf eine wie beispielsweise in Schema 6 (Route B) gezeigte Art und Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel 11 können auf dem Fachmann bekannte Art und Weise zu den gewünschten Verbindungen der Formel 5 hydriert werden, beispielsweise wie von H. Ölschläger und H. Giebenhain in Archiv der Pharmazie, 1973, 306, 485–489 beschrieben. Die Ausgangsverbindungen 11 sind beispielsweise aus A.R. Katritzky et al., Heterocycles (1995), 41, 345–352, bekannt oder unter Verwendung analoger Verfahrensschritte zugänglich. Schema 6 (Route B):
    Figure 00390001
  • Phenylisoserinderivate der Formel 6 oder 6a können in Analogie zu literaturbekannten Methoden (siehe beispielsweise J. Amer. Chem. Soc. (1998), 120, 431) oder nach dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden ungeschützten Phenylisoserinderivate der Formel 12 mit einem geeigneten Schutzgruppenvorläufer Prot-Z mit einer geeigneten Abgangsgruppe Z, wie einem geeigneten Silylchlorid, beispielsweise tBuMe2SiCl, unter basischen Bedingungen, wie in Schema 7 gezeigt, hergestellt werden. Schema 7:
    Figure 00390002
  • Verbindungen der Formel 12 sind bekannt, oder nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich, beispielsweise durch Epoxidation der entsprechenden Zimtsäurederivate der Formel 13 und nachfolgende Ringöffnungsreaktion oder direkt durch eine Aminohydroxylierungsreaktion. Beide Varianten können stereoselektiv durchgeführt werden, was beispielsweise zu Verbindungen der Formel 12a führt, wie in Schema 7a gezeigt. Schema 7a:
    Figure 00400001
  • Die gegebenenfalls durchgeführte Derivatisierung der gemäß den obigen Schemata erhaltenen Verbindungen (z. B. Umwandlung einer Gruppe R3 in eine andere Gruppe R3 oder Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Alkoxy- oder Estergruppe) wird ebenfalls auf an sich bekannte Art und Weise ausgeführt. Wenn beispielsweise Verbindungen der Formel 1 oder 1a mit R3 = -CO-NR31R32 gewünscht sind, kann eine entsprechende Derivatisierung auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt werden (z. B. Umwandlung eines Esters oder einer Carbonsäure in ein Amid), beispielsweise auf der Stufe von Verbindungen der Formel 1.
  • Die oben skizzierten Reaktionsschritte werden auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt, z. B. wie in den Beispielen ausführlicher beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel 1, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden. Die Abkürzung min steht für Minute(n), h für Stunde(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Ms für Massenspektrometrie und ESI für Elektrospray-Ionisation.
  • Beispiele
  • I. Endprodukte der Formel 1
  • 1. (6S,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-6,7-dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Eine auf 0°C abgekühlte gerührte Lösung von 0,30 g (0,82 mmol) (7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-7-hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid in 10 ml Methanol wurde mit 0,062 g (1,64 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrierung wurde der Rückstand auf gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und 5mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit etwas Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt. Durch Kristallisation aus Diisopropylether wurden 0,035 g (12%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCL3): [ppm] = 2,51 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,54–3,63 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,86–4,11 (m, 2 H), 4,21 (dd, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,87 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,23 (1d, 1H), 7,31–7,42 (m, 3H), 7,52–7,56 (m, 2H).
  • 2. (6R,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-6,7-dihydroxy-2‚3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Eine auf 0°C abgekühlte gerührte Lösung von 0,30 g (0,82 mmol) (7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-7-hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid in 10 ml Methanol wurde mit 0,062 g (1,64 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrierung wurde der Rückstand auf gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und 5mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit etwas Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt. Durch Kristallisation aus Diisopropylether wurden 0,197 g (65%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): [ppm] = 2,51 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,54–3,63 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,86–4,11 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,87 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,23 (1d, 1H), 7,31–7,42 (m, 3H), 7,52–7,56 (m, 2H).
  • 3. (6S,7R,8R)-[6-n-Butyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-7-dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Zu einer auf –30°C abgekühlten gerührten Lösung von 0,50 g (1,36 mmol) (6R,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-6,7-dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäure in 10 ml n-Butanol wurden 0,12 ml (1,77 mmol) Methansulfonsäure getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei –30°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash- Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,258 g (45%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 0,85 (t, 3H), 1,20–1,52 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 3,40–3,51 (m, 1H), 3,57–3,67 (m, 4H), 3,79–3,89 (m, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,25–7,44 (m, 5H), 8,08 (d, 1H).
  • 4. (6R,7R,8R)-[6-n-Butyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Zu einer auf –30°C abgekühlten gerührten Lösung von 0,50 g (1,36 mmol) (6R,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-6,7-dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid in 10 ml n-Butanol wurden 0,12 ml (1,77 mmol) Methansulfonsäure getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei –30°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,175 g (30%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 0,67 (t, 3H), 0,82–1,05 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,71 (d, 3H), 3,12–3,31 (m, 5H), 3,68 (s, 3H), 4,18 (dd, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,12–7,37 (m, 5H), 7,80 (d, 1H).
  • 5. (6S,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-7-hydroxy-6-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Zu einer auf –30°C abgekühlten gerührten Lösung von 0,50 g (1,36 mmol) (6R,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-6,7-dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid in 10 ml 2-Methoxyethanol wurden 0,12 ml (1,77 mmol) Methansulfonsäure getropft. Die Lösung wurde 1 h bei –30°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von Triethylamin (0,60 ml) wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert. Der weiße kristalline Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,258 g (45%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 2,46 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,40–3,46 (m, 2H), 3,57–3,70 (m, 3H), 3,80–3,90 (m, 2H), 4,44 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,29–7,45 (m, 5H), 8,01 (d, 1H).
  • 6. (6R,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-7-hydroxy-6-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Zu einer auf –30°C abgekühlten gerührten Lösung von 0,50 g (1,36 mmol) (6R,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-6,7-dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid in 10 ml 2-Methoxyethanol wurden 0,12 ml (1,77 mmol) Methansulfonsäure getropft. Die Lösung wurde 1 h bei –30°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von Triethylamin (0,60 ml) wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert. Der weiße kristalline Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,049 g (9%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 2,46 (s, 3H), 2,72–2,81 (m, 4H), 2,95–3,03 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,17–3,30 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,23 (dd, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,65 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,18–7,37 (m, 5H), 7,69 (d, 1H).
  • 7. (6S,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-7-hydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6-propargyloxy-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Zu einer auf –30°C abgekühlten gerührten Lösung von 0,75 g (2,04 mmol) (6R,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-6,7-dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid in 5 ml Propargylalkohol wurden 0,18 ml (2,66 mmol) Methansulfonsäure getropft. Die Lösung wurde 1 h bei –30°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen, mit Natriumhydroxidlösung (2 N) neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,251 g (30%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 2,47 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 3,25–3,32 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,82–3,91 (m, 1H), 4,18 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,86 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,52 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,29–7,44 (m, 5H), 8,12 (d, 1H).
  • 8. (6R,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-7-hydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6-propargyloxy-3H-imidazo(4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Zu einer auf –30°C abgekühlten gerührten Lösung von 0,75 g (2,04 mmol) (6R,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-6,7- dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid in 5 ml Propargylalkohol wurden 0,18 ml (2,66 mmol) Methansulfonsäure getropft. Die Lösung wurde 1 h bei –30°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen, mit Natriumhydroxidlösung (2 N) neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,150 g (18%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 2,49 (s, 3H), 2,76 (d, 3H), 3,20–3,22 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H), 4,03–4,22 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,20–7,46 (m, 5H), 7,87 (d, 1H).
  • 9. (6S,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-7-hydroxy-2‚3-dimethyl-8-phenyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Zu einer auf –30°C abgekühlten gerührten Lösung von 0,75 g (2,66 mmol) (6R,7R,8R)-[6,7,8,9-Tetrahydro-6,7-dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid in 7,5 ml 2,2,2-Trifluorethanol wurden 0,18 ml (1,77 mmol) Methansulfonsäure getropft. Die Lösung wurde 1 h bei –30°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether/Petrolether 0,052 g (6%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 2,47 (s, 3H), 2,76 (d, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,88–3,96 (m, 1H), 4,01–4,17 (m, 1H), 4,30–4,48 (m, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,56 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,30–7,45 (m, 5H), 8,15 (d, 1H).
  • 10. (6R,7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6-(2,2-difluorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Zu einer auf –30°C abgekühlten gerührten Lösung von (6R,7R,8R)-[6,7-Dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid (0,75 g, 2,04 mmol) in einer Mischung aus 2,2-Difluorethanol (5 ml) und Dichlormethan (3 ml) wurde Methansulfonsäure (0,26 ml, 2,66 mmol) getropft. Die Lösung wurde 1 h bei –30°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether/Petrolether 0,18 g (21%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 2,47 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72–4,14 (m, 3H), 4,45 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 6,06 (tt, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,23–7,45 (m, 5H), 8,13 (d, 1H).
  • 11. (7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Eine Suspension von (6R,7R,8R)-[6,7-Dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid (0,50 g, 1,36 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1,20 ml) versetzt. Die erhaltene klare Lösung wurde mit Triethylsilan (3,5 ml) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, mit Natriumhydroxidlösung (2 N) neutralisiert (pH 8) und mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9/1) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,26 g (55%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen (Schmp. 265–268°C) ergab.
  • 12. (7R,8R)-[6,7-Dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid
  • Eine auf 0°C abgekühlte gerührte Lösung von (7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid (3,50 g, 9,24 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit Natriumborhydrid (0,70 g, 18,49 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C und 5 h bei Raumtemperatur und weitere 18 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser und gesättigter Ammoniumchloridlösung zur Neutralisation (pH 7–8) wurde die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten organischen Schichten mit etwas Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert wurden. Nach Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) und Kristallisation aus Diisopropylether wurden 1,97 g (56%) des Titelprodukts in Form eines untrennbaren diastereomeren Gemischs erhalten. MS (ESI): 381,2 (MH+).
  • 13. (6S,7R,8R)-[6-n-Butyloxy-7-hydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid
  • Zu einer auf –30°C abgekühlten gerührten Lösung von (7R,8R)-[6,7-Dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid (0,55 g, 1,44 mmol) in einer Mischung aus n-Butanol (8 ml) und Dichlormethan (4 ml) wurde Methansulfonsäure (0,18 ml, 1,87 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei –30°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert (pH 8) und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,17 g (26%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 0,71 (t, 3H), 0,79–1,20 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,14–3,30 (m, 1H), 3,53–3,76 (m, 4H), 3,99–4,12 (m, 1H), 4,32–4,62 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,69 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,09–7,38 (m, 5H).
  • 14. (6R,7R,8R)-[6-n-Butyloxy-7-hydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo84,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid
  • Zu einer auf –30°C abgekühlten gerührten Lösung von (7R,8R)-[6,7-Dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid (0,55 g, 1,44 mmol) in einer Mischung aus n-Butanol (8 ml) und Dichlormethan (4 ml) wurde Methansulfonsäure (0,18 ml, 1,87 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei –30°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert (pH 8) und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,30 g (48%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 0,86 (t, 3H), 1,15–1,61 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,30–3,47 (m, 1H), 3,52–3,72 (m, 4H), 3,74–3,95 (m, 1H), 4,36–4,59 (m, 2H), 4,69 (d, 1H), 5,53 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,21–7,48 (m, 5H).
  • 15. (7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid
  • Eine Suspension von (7R,8R)-[6,7-Dihydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid (1,80 g, 4,73 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (4,30 ml) versetzt. Die erhaltene klare grüne Lösung wurde mit Triethylsilan (12,00 ml) versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen, mit Natriumhydroxidlösung (2 N) neutralisiert (pH 8) und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 1,30 g (75%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 2,33–2,55 (m, 5H), 2,74 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,95 (Quintett, 1H), 3,30–3,38 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,14–7,42 (m, 5H).
  • 16. (7R,8R)-[2,3-Dimethyl-7-methoxy-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (0,06 g, 1,50 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde bei 0°C mit (7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid (0,50 g, 1,37 mmol) versetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 1 h bei 0°C gerührt und mit Methyliodid (0,09 ml, 1,50 mmol) versetzt. Nach 1 h Rühren bei 0°C wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,27 g (51%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 2,23–2,42 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) 3,72 (q, 1H), 4,65 (t, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,13–7,38 (m, 5H).
  • II. Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte
  • A. 4-Acetylamino-3-hydroxy-5-oxo-cyclohex-3-encarbonsäureethylester
  • 4-(4-Bromphenylazo)-3-hydroxy-5-oxo-cyclohex-3-encarbonsäureethylester (73,0 g, 198 mmol) wurde in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid (113 ml) und Eisessig (730 ml) suspendiert. Dann wurde bei Raumtemperatur portionsweise Zinkpulver (78 g, 1,193 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 h gerührt, mit Dioxan verdünnt, über eine Kieselgelschicht filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, wonach der Niederschlag (4-Bromacetanilid) abfiltriert und das Filtrat aufkonzentriert wurde. Der erhaltene weiße Feststoff wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Toluol/Dioxan 7/3) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 40,0 g (84%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergab. Schmp. 111,5–113,5°C.
  • B. 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-7-oxo-3H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 4-Acetylamino-3-hydroxy-5-oxo-cyclohex-3-encarbonsäureethylester (30,0 g, 124 mmol) in Toluol (250 ml) wurde mit einer Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran (2 N) (75 ml, 150 mmol) und Eisessig (30 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Autoklaven überführt und 2 h auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9/1) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 25,0 g (85%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen ergibt. Schmp. 147,5–150,0°C.
  • C. 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-7-oxo-3H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylamid
  • 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-7-oxo-3H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester (23,0 g, 97,4 mmol) wurde in einer Lösung von Methylamin in Wasser (40%ig) (160 ml) gelöst, in einen Autoklaven überführt und 3,5 h auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden Wasser und restliches Methylamin abdestilliert, was als Rohprodukt ein bräunliches Öl ergab. Die Reinigung dieses Rohprodukts erfolgte mittels Flash- Säulenchromatographie (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Methanol 3/1/1). Das Titelprodukt wurde aus Diisopropylether kristallisiert, was 15,5 g (73%) weiße Kristalle der Titelverbindung (Schmp. 194–196°C) ergab.
  • D. (2R,3R)-3-Amino-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-phenylpropionsäureethylester
  • (R,R)-Phenylisoserinethylester (1323 g, 4,06 mol) wurde in Dichlormethan (6,6 1) gelöst. Diese Lösung wurde mit Imidazol (397,4 g und t-Butyldimethylsilylchlorid (724 g) versetzt. Die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 6 l und 4 l Wasser gewaschen. Die erhaltene klare Dichlormethanschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die erhaltenen 1509 g der Titelverbindung wurden ohne weitere Reinigung als solche für den nächsten Reaktionsschritt verwendet.
  • E. (7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Die Suspension von 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-7-oxo-3H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylamid (11,0 g, 49,7 mmol) und (2R,3R)-3-Amino-2-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxy)-3-phenylpropionsäureethylester (16,9 g, 52,2 mmol) in 2-Methoxyethanol (90 ml) wurde 4 Tage auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und das verbleibende Öl in Dichlormethan gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden erneut mit etwas Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3), was nach Kristallisation aus Diisopropylether 10,33 g (64%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen ergibt. MS (ESI): 367,1 (MH+)
  • F. (7R,8R)-[7-Acetoxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Die Suspension von (7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid (4,00 g, 10,91 mmol) in Essigsäureanhydrid (20 ml) wurden mit Methansulfonsäure (0,6 ml) versetzt. Die gebildete gelbe Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer zweiten Portion Methansulfonsäure (0,3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Essigsäureanhydrids wurde das verbleibende Öl in Dichlormethan gelöst und die Lösung durch Zugabe von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert (pH 8). Durch Trocknen der organischen Lösung (MgSO4), Entfernung des Lösungsmittels und Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3), wurde ein Öl erhalten, das aus Diisopropylether kristallisiert wurde. Es wurden 3,23 g (72%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen isoliert. MS (ESI): 410,1 (MH+).
  • G. (7R,8R)-[2,3-Dimethyl-6-oxo-8-phenyl-7-pivaloyloxy-4,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Die Suspension von (7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid (0,30 g, 0,82 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Pivalinsäureanhydrid (0,33 ml, 1,64 mmol) und Methansulfonsäure (0,1 ml) versetzt. Nach 5 h Rückfluß wurden weiteres Pivalinsäureanhydrid (0,10 ml, 0,55 mmol) und weitere Methansulfonsäure (0,1 ml) zugegeben und noch 6 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert (pH 8) und mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4) wurden. Nach Entfernen des Lösungsmittels, Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 20/1) und Kristallisation aus Diisopropylether wurden 0,168 g (46%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen isoliert. MS (ESI): 451,1 (MH+).
  • H. (7R,8R)-[7-Acetoxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • (7R,8R)-[7-Acetoxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid (3,00 g, 7,34 mmol) wurde in Essigsäureethylester (80 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur portionsweise mit 2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon (3,33 g, 14,69 mmol) versetzt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, wonach die Phasen getrennt wurden und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit, wonach das Rohprodukt mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Methanol 6/3,5/0,5) gereinigt wurde. Das Titelprodukt wurde aus Diisopropylether kristallisiert, was 1,30 g (44%) blaßgelbe Kristalle ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 1,96 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,69 (d, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,83 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,35–7,48 (m, 5H), 7,75 (d, 1H).
  • I. (7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid
  • Die Suspension von (7R,8R)-[7-Acetoxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuremethylamid (2,50 g, 6,15 mmol) in Methanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Hydrazinhydrat (0,62 g, 12,3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (15 ml) versetzt und noch 60 min gerührt. Die ausgefallenen weißen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxid 18 h bei 40°C getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung, 1,94 g (87%), erforderte keine weiteren Reinigungen.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): [ppm] = 2,56 (s, 3H), 3,07 (d, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,59 (dd, 2H), 5,86 (d, 1H), 6,77 (s, 1H) 7,26 (s, 1H), 7,39–7,48 (m, 3H); 7,58–7,62 (m, 2H).
  • J. 3-Hydroxy-5-oxo-4-phenylazo-cyclohex-3-encarbonsäuredimethylamin
  • Die Suspension von 3-Hydroxy-5-oxo-4-phenylazocyclohex-3-encarbonsäure (30,0 g, 115 mmol) und O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) (38,9 g, 121 mmol) in Dichlormethan (400 ml) wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (2 N) (575 ml, 1,15 mol) zugegeben und die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Salzsäure (2 N) (500 ml) zum Ansäuern der Reaktionsmischung (pH 1–2) wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit, wonach das Rohprodukt aus Diisopropylether umkristallisiert wurde. Es wurden 13,45 g (41%) der Titelverbindung in Form von blaßgelben Kristallen (Schmp. 179–181°C) isoliert.
  • K. 4-Acetylamino-3-hydroxy-5-oxo-cyclohex-3-encarbonsäuredimethylamid
  • 3-Hydroxy-5-oxo-4-phenylazo-cyclohex-3-encarbonsäuredimethylamid (34,0 g, 118 mmol) wurde in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid (68 ml, 710 mmol) und Eisessig (340 ml) suspendiert. Dann wurde portionsweise Zinkpulver (46,4 g, 710 mmol) zugegeben, wobei die Temperatur unter 60°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1 h gerührt, mit Dioxan verdünnt, über eine Kieselgelschicht filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Methanol 6/3/1) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diisopropylether 22,3 g (79%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen (Schmp. 162–164°C) ergab.
  • L. 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-7-oxo-3H-benzimidazol-5-carbonsäuredimethylamid
  • Eine Lösung von 4-Acetylamino-3-hydroxy-5-oxocyclohex-3-encarbonsäuredimethylamid (3,5 g, 14,56 mmol) in Toluol (25 ml) wurde mit einer Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran (2 N) (15 ml, 30 mmol) und Eisessig (3,5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Autoklaven überführt und 2 h auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/1, dann 10/1) gereinigt, was nach Kristallisation aus Diethylether 2,5 g (73%) des Titelprodukts in Form von weißen Kristallen (Schmp. 190–194°C) ergibt.
  • M. (7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid
  • Die Suspension von 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-7-oxo-3H-benzimidazol-5-carbonsäuredimethylamid (8,5 g, 36,12 mmol) und (2R,3R)-3-Amino-2-(tert.-butyldimethyl-silanyloxy)-3-phenylpropionsäureethylester (12,3 g, 37,93 mmol) in 2-Methoxyethanol (85 ml) wurde 5 Tage auf 150°C erhitzt und mit weiterem (2R,3R)-3-Amino-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-phenylpropionsäureethylester (3,00 g, 9,25 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung noch 2 Tage auf 150°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und das verbleibende Öl in Dichlormethan und Wasser gelöst, wonach die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen (MgSO4), Entfernung des Lösungsmittels und Reinigung des Rohprodukts mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3, dann 20:1) wurden nach Kristallisation aus Diisopropylether 6,00 g (44%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen (Schmp. 224–226°C) erhalten.
  • N. (7R,8R)-(7-Acetoxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid
  • Die Suspension von (7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid (9,00 g, 23,65 mmol) in Essigsäureanhydrid (90 ml) wurde mit Methansulfonsäure (3,5 ml) versetzt. Die gebildete blaßgelbe Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Essigsäureanhydrids wurde das verbleibende Öl in Dichlormethan gelöst und die Lösung durch Zugabe von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert (pH 8). Durch Trocknen der organischen Lösung (MgSO4), Entfernung des Lösungsmittels und Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/3) wurde ein blaßgelbes Öl erhalten, das aus Diisopropylether kristallisiert wurde. Es wurden 7,54 g (75%) des Titelprodukts in Form von blaßgelben Kristallen (Schmp. 198–207°C) isoliert.
  • O. (7R,8R)-(7-Acetoxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid
  • (7R,8R)-[7-Acetoxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid (7,40 g, 17,51 mmol) wurde in Essigsäureethylester (120 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur portionsweise mit 2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon (7,95 g, 35,00 mmol) versetzt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, wonach die Phasen getrennt wurden und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit, wonach das Rohprodukt mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Methanol 6/3,5/0,5) gereinigt wurde. Das Titelprodukt wurde aus Diisopropylether kristallisiert, was 5,03 g (68%) gelbe Kristalle (Schmp. 219–222°C) ergab.
  • P. (7R,8R)-[7-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid
  • Die Suspension von (7R,8R)-[7-Acetoxy-2,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-h]chinolin-5-yl]carbonsäuredimethylamid (4,90 g, 11,65 mmol) in Methanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Hydrazinhydrat (1,17 g, 23,3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene gelbe Öl wurde aus Diisopropylether kristallisiert, was 4,29 g (97%) gelbe Kristalle ergab.
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): [ppm] = 2,50 (s, 3H), 2,60 (d, 3H), 2,94 (d, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,11–4,28 (m, 1H), 4,59 (d, 2H) 5,51 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,23–7,47 (m, 5H).
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die Verbindungen der Formeln 1, 1a und 1b und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze (= erfindungsgemäße Wirkstoffe) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen insbesondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern, insbesondere Menschen, auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe durch eine hohe Wirkungsselektivität, eine vorteilhafte Wirkungsdauer, eine besonders gute enterale Wirksamkeit, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.
  • Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie beispielsweise Ulcus ventriculi, Ulcus pepticum einschließlich blutendem Ulcus pepticum, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperacider oder medikamentös bedingter Dyspepsie) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z. B. Helicobacter pylori), Bakterientoxine, Medikamente (z. B. bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika, wie NSAIDs und COX-Inhibitoren), Chemikalien (z. B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können. "Magen- und Darmschutz" soll gemäß allgemeinem Wissen die gastroösophageale Rückflußkrankheit (GERD) umfassen, zu deren Symptomen u. a. Sodbrennen und Säureregurgitation gehören.
  • In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe überraschenderweise an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
  • Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
  • Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten.
  • Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten und dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe (= Wirkstoffe) entweder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z. B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt und durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine genau auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt und/oder auf die Wirkdauer angepaßte pharmazeutische Darreichungsform (z. B. eine Retardform oder eine magensaftresistente Form) erzielt werden kann.
  • Die Hilfs- und Trägerstoffe, die für die gewünschten pharmazeutischen Formulierungen geeignet sind, sind dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösungsmitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z. B. Cyclodextrine) verwendet werden.
  • Die Wirstoffe können oral, parenteral oder perkutan verabreicht werden.
  • Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe bei oraler Verabreichung in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis ungefähr 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzeldosen zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosen verwendet werden. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Verabreichungsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Sollen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und/oder ihre Salze zur Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen enthalten, beispielsweise: Tranquillizer (beispielsweise aus der Gruppe der Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam), Spasmolytika (beispielsweise Bietamiverin oder Camylofin), Anticholinergika (z. B. Oxyphencyclimin oder Phencarbamid), Lokalanästetika (beispielsweise Tetracain oder Procain) und gegebenenfalls auch Enzyme, Vitamine oder Aminosäuren.
  • Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Pharmazeutika, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H2-Blockern (z. B. Cimetidin, Ranitidin), H+/K+-ATPase-Hemmstoffen (z. B. Omeprazol, Pantoprazol) oder ferner mit sogenannten peripheren Anticholinergika (z. B. Pirenzepin, Telenzepin) und mit Gastrin-Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern, oder ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substanzen (wie beispielsweise Cephalosporinen, Tetracyclinen, Penicillinen, Makroliden, Nitroimidazolen oder auch Bismuthsalzen) zur Bekämpfung von Helicobacter pylori. Als geeignete antibakteriell wirksame Kombinationspartner seien beispielsweise Mezlocillin, Ampicillin, Amoxicillin, Cefalothin, Cefoxitin, Cefotaxim, Imipenem, Gentamycin, Amikacin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Metronidazol, Clarithromycin, Azithromycin und Kombinationen davon (beispielsweise Clarithromycin + Metronidazol) genannt.
  • Angesichts ihrer ausgezeichneten Magen- und Darmschutzwirkung eignen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe für eine freie oder fixe Kombination mit denjenigen Arzneistoffen (z. B. bestimmten Antiphlogistika und Antirheumatika, wie NSAIDs), die bekanntlich eine bestimmte ulcerogene Wirkung haben. Außerdem eignen sich die Verbindungen der Formel 1 für eine freie oder fixe Kombination mit motilitätsmodifizierenden Arzneistoffen.
  • Pharmakologie
  • Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tierexperimentellen Modellen nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufgeführten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen entsprechen.
  • Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten Rattenmagen
  • In der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 nach intraduodenaler Verabreichung auf die durch Pentagastrin stimulierte Säuresekretion des perfundierten Rattenmagens in vivo gezeigt. Tabelle A
    Nr. Dosis (μmol/kg) i.d. Hemmung der Säuresekretion (%)
    1 3 > 15
    2 3 > 15
    3 3 > 15
    4 3 > 15
    7 3 > 15
    10 3 > 15
    11 3 > 15
    12 3 > 15
    13 3 > 15
    14 3 > 15
    15 3 > 15
  • Methodik
  • Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200–250 g; 1,5 g/kg i.m. Urethan) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauchschnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein weiterer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten.
  • Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen. Nach gründlicher Spülung (etwa 50–100 ml) wurde der Magen mit 37°C warmer physiologischer NaCl-Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8–6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15-Minuten-Abstand aufgefangenen Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; ϕ = 5 mm, Metrohm) und durch Titration mit frisch zubereiteter 0,01 N NaOH-Lösung bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HCl bestimmt.
  • Die Stimulation der Magensaftsekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1 μg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fem. sin.) etwa 30 min nach Operationsende (d. h. nach Bestimmung von zwei Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substanzen wurden intraduodenal in 2,5 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht. Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarotbestrahlung und Heizkissen (automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8–38°C gehalten.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel 1
    Figure 00670001
    worin R1 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R3 Halogen, Fluor-1-4C-alkyl, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Cyano, die Gruppe -CO-NR31R32, die Gruppe -SO2-NR31R32 oder die Gruppe Het bedeutet, wobei R31 Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Amino bedeutet und R32 Wassersto R32, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, oder wobei R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-1-4C-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, und Het einen durch R33, R34 und R35 substituierten heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Oxadiazol, Dihydrooxazol, Dihydroimidazol, Oxazol, Imidazol, Isoxazol, Dihydroisoxazol, Pyrazol und Tetrazol bedeutet, wobei R33 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Halogen, Hydroxy, Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, Aryl-oxy, Aryl-1-4C-alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Sulfonyl bedeutet, R34 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet, R35 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet, R4 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkenyloxy bedeutet, R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet, und worin Aryl für Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy, Hydroxy und Cyano steht, und ihre Salze.
  2. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Halogen, Fluor-1-4C-alkyl, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet, wobei R31 Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeutet und R32 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, oder wobei R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-1-4C-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff, Fluor, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, Fluor, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet, und ihre Salze.
  3. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet, wobei R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet, oder wobei R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze.
  4. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet, wobei R31 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und R32 Wasserstoff oder 1-7C-Alkyl bedeutet, oder wobei R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3-5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze.
  5. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy oder die Gruppe -CO-NR31R32 bedeutet, wobei R31 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet und R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, R4 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 3- 5C-Cycloalkyl, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze.
  6. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 -CO-NR31R32 bedeutet, wobei R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet und R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R4 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze.
  7. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 -CO-NR31R32 bedeutet, wobei R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet und R32 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R4 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze.
  8. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1a
    Figure 00730001
    worin R1 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R3 Halogen, Fluor-1-4C-alkyl, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Cyano, die Gruppe -CO-NR31R32, die Gruppe -SO2-NR31R32 oder die Gruppe Het bedeutet, wobei R31 Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Amino bedeutet und R32 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, oder wobei R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-1-4C-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, und Het einen durch R33, R34 und R35 substituierten heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Oxadiazol, Dihydrooxazol, Dihydroimidazol, Oxazol, Imidazol, Isoxazol, Dihydroisoxazol, Pyrazol und Tetrazol bedeutet, wobei R33 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Halogen, Hydroxy, Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, Aryl-oxy, Aryl-1-4C-alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Sulfonyl bedeutet, R34 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet, R35 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet, R4 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkenyloxy bedeutet, R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet, und worin Aryl für Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy, Hydroxy und Cyano steht, und ihre Salze.
  9. Verbindung der Formel 1b
    Figure 00750001
    worin R1 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 2-4C-Alkenyl, 2-4C-Alkinyl, Fluor-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R3 Halogen, Fluor-1-4C-alkyl, Carboxy, -CO-1-4C-Alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Cyano, die Gruppe -CO-NR31R32, die Gruppe -SO2-NR31R32 oder die Gruppe Het bedeutet, wobei R31 Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Amino bedeutet und R32 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl bedeutet, oder wobei R31 und R32 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-1-4C-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Aziridino- oder Azetidinogruppe darstellen, und Het einen durch R33, R34 und R35 substituierten heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Oxadiazol, Dihydrooxazol, Dihydroimidazol, Oxazol, Imidazol, Isoxazol, Dihydroisoxazol, Pyrazol und Tetrazol bedeutet, wobei R33 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl, Halogen, Hydroxy, Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, Aryl-oxy, Aryl-1-4C-alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Sulfonyl bedeutet, R34 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet, R35 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet, R4 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C- alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, Hydroxy-1-4C-alkoxy, 2-4C-Alkenyloxy oder 2-4C-Alkinyloxy bedeutet, R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkyl, Fluor-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder Fluor-1-4C-alkyl bedeutet, und worin Aryl für Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy, Hydroxy und Cyano steht, und ihre Salze.
  10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
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