KR20070084034A - 디플루오로-치환 이미다조피리딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치환기 및 기호가 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제공한다. 이 화합물은 위산의 분비를 억제한다.
화학식 1
Description
본 발명은 약제를 제조하기 위한 활성 화합물로서 약학 산업 분야에 사용되는 신규 화합물에 관한 것이다.
미국 특허 4,468,400는 이미다조피리딘 골격에 융합된 상이한 고리계를 보유하는 삼환 이미다조[1,2-a]피리딘을 설명하고 있으며, 이 화합물은 소화성 궤양 장애를 치료하는데 적당하다고 언급하고 있다. 국제 특허 출원 WO 95/27714, WO 98/42707, WO 98/54188, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/50037, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72755, WO 01/72757, WO 02/34749, WO 03/014120, WO 03/016310, WO 03/014123, WO 03/068774, WO 03/091253 및 05/058325는 매우 특정한 치환기 패턴을 갖는 삼환 이미다조피리딘 유도체를 개시하고 있는데, 이 화합물은 위장 장애의 치료에도 적당하다고 언급하고 있다.
국제 특허 출원 WO 04/099203은 상기 언급된 특허 출원에 개시된 삼환 이미다조피리딘의 전구체를 설명하고 있다.
기술적 과제
H+/K+-ATP아제의 차단으로 위산 분비를 억제하는 모든 일련의 화합물들은 종래 기술로부터 알려져 있다. 양자 펌프 억제제(PPI's)로서 지정되는 화합물, 예컨대 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 또는 라베프라졸은 비가역적으로 H+/K+-ATP아제에 결합한다. PPI's는 이미 오랫동안 치료제로서 이용되어 왔다. 가역적 양자 펌프 억제제(rPPI's) 또는 산 펌프 길항제(APA's)로서 지정되는 새로운 부류의 화합물은 H+/K+-ATP아제에 가역적으로 결합한다. rPPI's 또는 APA's는 20년 이상 동안 공지되어 있고, 다수의 회사가 이의 개발에 참여하고 있지만, 치료용으로 가능한 rPPI 또는 APA는 개발되지 않고 있다. 따라서 본 발명의 근원적인 기술적 과제는 치료에 이용 가능한 산 펌프 길항제를 제공하는 것이다.
기술적 해결책
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시 -1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시-1-4C-알킬이고,
R3은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이다.
본 발명의 의미를 포함하는 할로겐은 브로모, 클로로 및 플루오로이다.
1-4C-알킬은 탄소 원자가 1∼4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 표시한다. 언급될 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸기가 있다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 표시하고, 이중 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알킬기 중 하나가 상기 언급된 3-7C-시클로알킬기 중 하나로 치환된 것을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 시클로프로필메틸기, 시클로헥실메틸기 및 시클로헥실에틸기가 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에 탄소 원자가 1∼4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함하는 기를 표시한다. 언급될 수 있는 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 바람직하게는 에톡시기 및 메톡시기이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알킬기 중 하나가 상기 언급된 1-4C-알콕시기 중 하나로 치환된 것을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시메틸기, 메톡시에틸기 및 부톡시에틸기가 있다.
1-4C-알콕시카르보닐(-CO-1-4C-알콕시)는 상기 언급된 1-4C-알콕시기가 결합된 카르보닐기를 표시한다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시카르보닐 (CH3O-C(O)-) 및 에톡시카르보닐기 (CH3CH2O-C(O)-)이 있다.
2-4C-알케닐은 탄소 원자가 2∼4개인 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 표시한다. 언급할 수 있는 예로는 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐기 (알릴기)이 있다.
2-4C-알키닐은 탄소 원자가 2∼4개인 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 표시한다. 언급할 수 있는 예로는 2-부티닐, 3-부티닐 및 바람직하게는 2-프로피닐기가 있다(프로파르길기).
플루오로-1-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알킬기 중 하나가 1개 이상의 불소 원자로 치환된 것을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기가 있다.
플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알킬기 중 하나가 플루오로-1-4C-알콕시기로 치환된 것을 나타낸다. 이러한 경우, 플루오로-1-4C-알콕시는 상기 언급된 1-4C-알콕시기 중 하나가 1개0 이상의 불소 원자로 치환된 것이다. 언급될 수 있는 플루오로-치환 1-4C-알콕시기의 예로는 2-플루오로-에톡시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-tert-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타-플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 바람직하게는 디플루오로메톡시기가 있다. 언급될 수 있는 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 라디칼의 예로는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸, 2-플루오로에톡시에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시에틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시에틸, 트리플루오로메톡시에틸 및 바람직하게는 디플루오로메톡시메틸 및 디플루오로메톡시에틸 라디칼이 있다.
하이드록시-1-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알킬기 중 하나가 하이드록시기로 치환된 것을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸 및 3-하이드록시프로필기가 있다. 발명의 범위 내에 있는 하이드록시-1-4C-알킬은 하이드록시기가 2개 이상인 1-4C-알킬기를 포함하는 것으로 이해된다. 언급할 수 있는 예로는 3,4-디하이드록시부틸 및 특히 2,3-디하이드록시프로필기가 있다.
1-4C-알킬카르보닐은 카르보닐기 이외에 상기 언급된 1-4C-알킬기 중 1개를 포함하는 기를 표시한다. 언급될 수 있는 예로는 아세틸기가 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐은 카르보닐기 이외에 상기 언급된 1-4C-알콕시-1-4C-알킬기 중 1개를 포함하는 기를 표시한다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시메틸카르보닐 (CH3-O-CH2-C(O)-), 에톡시메틸카르보닐 (CH3CH2-O-CH2-C(O)-) 및 이소부톡시메틸카르보닐 ((CH3)2CH-CH2-O-CH2-C(O)-)기가 있다.
모노-1-4C-알킬아미노 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자 이외에 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 1개 또는 2개를 포함한다. 디-1-4C-알킬아미노가 바람직하며 특히 디메틸-, 디에틸- 또는 디이소프로필아미노가 바람직하다.
모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐은 모노-1-4C-알킬아미노기 또는 디-1-4C-알킬아미노기로 치환된 1-4C- 알킬카르보닐기를 나타낸다. 예를 들어, 디-메틸아미노-메틸-카르보닐 ((CH3)2N-CH2-C(O)-) 및 디에틸아미노-메틸카르보닐 ((CH3CH2)2N-CH2-C(O)-)기 또는 메틸아미노-메틸-카르보닐 (CH3N(H)-CH2-C(O)-)기를 예로 언급할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 적당한 염은 -치환기에 따라 다르며- 특히 모든 산 부가염이다. 특히 약학 분야에 통상적으로 사용되는 무기산 및 유기산의 약학적 허용 염을 언급할 수 있다. 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 구연산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르 산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-하이드록시-2-나프토산 등의 산과의 수용성 및 수불용성 산 부가염이 적당하며, 이 때, 산은 산이 1가 산 또는 다가 산인지, 그리고 목적하는 염이 무엇인지에 따라서, 동일한 몰비 또는 상이한 몰비로 염 제조에 사용된다.
예를 들어 공업 규모에서 본 발명에 따른 화합물 제조의 공정 산물로서 초기에 얻을 수 있는 약학적 불허용 염을 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 약학적 허용 염으로 전환한다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 예를 들어, 이들이 결정형으로 분리될 경우 변동량으로 용매를 포함할 수 있음이 당업자에게 공지되어 있다. 따라서 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물, 및 화학식 1의 화합물의 염의 모든 용매화물, 및 특히 모든 수화물을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 골격에 2개 이상의 키랄 중심을 갖는다. 따라서 본 발 명은 본 발명의 바람직한 청구 대상인 순수 입체이성질체를 포함하여 임의의 혼합 비율의 모든 적절한 입체이성질체를 제공한다.
언급할 본 발명에 따른 하나의 구체예(구체예 a)는, R3는 수소이고 R1, R2, R4, R5 및 R6는 시작 부분에 지칭한 의미를 갖는 화합물을 포함한다.
언급할 본 발명에 따른 또다른 구체예(구체예 b)는, R3는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고 R1, R2, R4, R5 및 R6는 시작 부분에 지칭한 의미를 갖는 화합물을 포함한다.
언급할 본 발명에 따른 또다른 구체예(구체예 c)는, R5 및 R6가 각각 수소이고 R1, R2, R3 및 R4는 시작 부분에 지칭한 의미를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한,
R1은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시-1-4C-알킬이고,
R3는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C- 알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬인
화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물의 염에 관한 것이다.
언급할 화학식 1의 화합물은,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R3는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1- 4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고
R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬인
화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
언급할 화학식 1의 화합물은 또한,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R3는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬인
화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
언급할 화학식 1의 화합물은,
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3는 수소 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R5는 수소이고,
R6는 수소인
화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
언급할 화학식 1의 화합물은 또한,
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3는 수소 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R5는 수소이고,
R6는 수소인
화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
강조할 화학식 1의 화합물은,
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3는 수소이고,
R4는 수소, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R5는 수소이고,
R6는 수소인
화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
강조할 화학식 1의 화합물은 또한,
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬이고,
R3은 수소이고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R5는 수소이고,
R6는 수소인
화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 강조될 점은 광학적으로 순수한 화학식 1a의 화합물이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시-1-4C-알킬이고,
R3는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C- 알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고
R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 강조될 점은 또한,
R1은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시-1-4C-알킬이고,
R3는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알 킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고
R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬인
광학적으로 순수한 화학식 1a의 화합물이다.
언급할 화학식 1a의 화합물은,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R3는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고
R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬인
화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
또한 언급할 화학식 1a의 화합물은,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알 킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R3는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,
(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬인
화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
특히 언급할 화학식 1a의 화합물은,
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3는 수소 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R5는 수소이고,
R6는 수소인
화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
또한 특히 언급할 화학식 1a의 화합물은,
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3는 수소 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R5는 수소이고,
R6는 수소인
화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
강조할 화학식 1a의 화합물은,
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3는 수소이고,
R4는 수소, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R5는 수소이고,
R6는 수소인
화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
또한 강조할 화학식 1a의 화합물은,
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬이고,
R3는 수소이고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R5는 수소이고,
R6는 수소인
화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
특히 강조할 점은 실시예의 최종 산물로 얻어진 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
본 발명에 따른 화합물은 예컨대, 하기에서 제시된 반응식에 따라 상응한 출발 화합물로부터 합성될 수 있다. 예를 들어, 하기 실시예에 더 자세히 설명되는 바와 같이 당업자에게 공지된 방식으로 합성한다.
화학식 1의 화합물은 예컨대, 화학식 2의 화합물의 불소화 및 추가 유도체화 반응으로 얻을 수 있다(반응식 1 참조). 불소화는 표준 조건하에서 탈옥소불소화 시약, 예컨대 DAST(디알킬아미노설퍼 트리플루오라이드), 탈옥소 플루오르(비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드) 또는 기타 표준 탈옥소불소화 시약 등과 같은 시약으로 수행될 수 있다.
불소화 후 초기에 얻어진 화학식 1의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 화학식 1의 추가 화합물로 변환될 수 있다. 이러한 추가 유도체화의 예로는 R4기의 또다른 R4기로의 변환, 예컨대 R4=OH인 화학식 1의 화합물의 에테르화 또는 R4=1-4C-알킬카르보닐인 화학식 1의 화합물 내의 에스테르의 분해와 당업자에게 공지되어 있는 추가 유도체화이다.
반응식 2에 기술되어 있는 합성은 바람직한 화학식 1a의 광학적으로 순수한 화합물을 생성한다.
화학식 2 및 2a의 화합물은, 예컨대 WO 98/54188, WO 01/72755, WO 02/34749 또는 WO 04/099203으로부터 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
R4=1-4C-알킬카르보닐을 보유한 화학식 2 및 2a의 화합물은 화학식 2a의 화합물을 위한 예시적인 방식으로 제시된 바와 같이 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 이 절차는 WO 04/099203에 더욱 자세하게 개시되어 있다:
화학식 6의 화합물은 공지되어 있거나 (예, WO 01/72755, WO 02/34749 또는 WO 04/099203 참조) 또는 기지의 출발 물질로부터 기지 화합물에 대한 유사한 공지된 방식, 예컨대 상기 반응식 3에 제시된 바와 같은 방식으로 이들을 제조할 수 있다. 화학식 4의 화합물 내의 X기는 적당한 이탈기, 예컨대 할로겐, 바람직하게는 염소, 또는 1-4C-알콕시기, 바람직하게는 메톡시이다. 화학식 6의 화합물에 무기산, 예컨대 인산, 염화수소산 또는 황산을 처리하여 화학식 7의 화합물을 생성하고 화학식 8의 오르소-에스테르(여기서 R9는 예컨대 1-4C-알킬기임)를 사용하여 화학식 2a의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 환형화는 당업자에게 공지된 방식, 예컨대 문헌[Drugs Fut. 2001, 26(6), 590 또는 WO 04/099203]에 설명된 방법과 유사한 방식으로 수행된다.
유리한 효과
동물 실험 모델을 조사하여 본 발명에 따른 화합물의 탁월한 위 보호 작용 및 위산 분비 억제 작용을 입증할 수 있다. 하기 언급된 모델에게서 조사된 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에는 실시예의 상기 화합물의 번호에 상응하는 번호가 부여되었다.
관류시킨 쥐 위장의 분비 억제 작용 테스트
하기 표 A는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 십이지장 내 투여 후에, 관류
시킨 쥐 위장의 펜타가스트린 자극 산 분비에 대한 화학식 1의 화합물의 생체내 영향을 제시하고 있다.
| 번호 | 투여량 (μmol/kg) i.d. | 산 분비의 억제율 (%) |
| 1 | 1 | >85 |
| 2 | 1 | >85 |
| 8 | 1 | >85 |
| 9 | 1 | >85 |
| 10 | 1 | >85 |
방법론
마취시킨 쥐(200∼250 g의 CD 암컷 쥐; 우레탄 1.5 g/kg 근육내 주사)를 정중 상단의 복부 절개로 기관 절개술 후에 복부를 개복하고, PVC 도관을 식도를 통해 경구적으로 고정하고 또다른 관은 관의 말단이 위강으로 돌출되도록 유문을 관통하여 고정하였다. 유문으로부터 나온 도관을 측면 개복을 통해 우측 복부 벽으로 외측으로 이끌어내었다.
충분히 헹군 후 (약 50∼100 ㎖) 가온(37℃)의 NaCl 생리 식염수를 연속적으로 위에 통과시켰다(0.5 ㎖/min, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I). 15분 간격으로 수집한 각 경우의 유출물에서, pH (pH 미터 632, 유리 전극 EA 147; φ= 5 mm, Metrohm)와, 새로 제조된 0.01 N NaOH 용액을 사용한 pH 7(Dosimat 665 Metrohm)로의 적정에 의한 분비된 HCl을 측정하였다.
수술 종료 약 30분 후 (즉, 2개로 사전 분할(preliminary fraction)하여 측정 후)(좌측 대퇴 정맥의) 정맥주사를 통해 1 μg/kg (= 1.65 ml/h)의 펜타가스트린을 연속적으로 주입하여 위 분비를 자극하였다. 연속적인 펜타가스트린 주입 시작 60분 후에 테스트할 물질을 2.5 ㎖/kg 액체 부피로 십이지장 내로 투여하였다. 적외선 조사 및 보온 패드(직장 온도 센서에 의해 정지하지 않도록 자동 조절됨)로 동물의 체온을 37.8∼38℃로 일정하게 유지시켰다.
발명을 수행하는 방법
하기 실시예는 보다 자세하게 본 발명을 예시하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 제법이 확실하게 설명되지 않은 화학식 1의 추가 화합물은 마찬가지로 통상적인 공정 기술을 사용하여 당업자에게 공지되어 있는 방식 그 자체 또는 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 실시예에 제시된 명명되어 있는 화합물 및 이러한 화합물의 염은 본 발명의 바람직한 청구 대상이다. 약기된 min은 분을 의미하고 h는 시간을 의미하고 m.p.는 융점을 의미하고 ee는 거울상 이성질체 초과량을 의미한다.
I. 화학식 1의 최종 산물
1. (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-하이드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
-10℃로 냉각된 (8R,9R)-2,3-디메틸-8-하이드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온의 현탁액 8.15 g (26.4 mmol)에 DAST (디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드) 10.65 g (66.0 mmol)를 적하하고 -10℃에서 30분 및 25℃에서 2시간 더 교반하였다. 이 후, 얼음물에 부어 반응을 켄칭하고 수산화나트륨 용액 (6 N) 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 염기화시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (13/1)로 혼합물을 2번 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축시키고 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 100/1∼100/3)로 정제하고 디클로로메탄 중에 재슬러리화시켜 255℃의 융점(디클로 로메탄)을 갖는 4.16 g (12.6 mmol/48 %)의 표제 산물을 얻었다.
2. (8R,9R)-8-아세톡시-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
-10℃로 냉각된 DAST (디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드) 용액 5.00 g (31.0 mmol)에 (8R,9R)-8-아세톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온을 분할 첨가하고 -10℃에서 30분 및 25℃에서 4시간 더 교반하였다. 이 후, 얼음 냉각된 포화 탄산수소나트륨 용액을 적하하여 반응을 켄칭하였다. 디클로로메탄으로 혼합물을 3번 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축시키고 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피(트리에틸아민/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르)로 3번 정제하였다. 디에틸에테르 중에 상기 산물을 재슬러리화시켜 200℃의 융점(디에틸 에테르)을 갖는 0.24 g (0.64 mmol/23 %)의 표제 산물을 얻었다.
3. (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
THF (45 ㎖)중의 (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-하이드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 1.40 g (4.24 mmol)의 교반된 현탁액에 수소화나트륨 0.19 g (4.66 mmol)을 분할 첨가하고 0.5 시간 동안 더 교반하였다. 이 후, 2-메톡시-에틸 트리플루오로메탄설포네이트 0.97 g (4.66 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 더 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 포화 염화암모늄 용액에 혼합물을 붓고 에틸아세테이트로 3번 추출하였다. 합한 유기층을 진공에 서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올:13/1)로 미정제 산물을 정제하였다. 이 산물을 디에틸 에테르로 결정화시켜 109℃의 융점(디에틸 에테르)을 갖는 0.47 g (1.21 mmol/29 %)의 표제 산물을 얻었다.
4. (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-(2-하이드록시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
디클로로메탄 (2.0 ㎖) 중의 (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 0.90 g (2.30 mmol) 용액에 (요오드화나트륨으로 포화된 디클로로메탄 중의 0.3 M) 15-크라운-5(1,4,7,10,13-펜타옥사시클로펜타데칸) 용액 46.0 ㎖를 첨가하였다. -40℃로 반응 혼합물을 냉각시키고 (디클로로메탄 중의 1 M) 보론 트리브로마이드 7.00 ㎖ (7.00 mmol)을 첨가하고 -30℃에서 2.5시간 동안 더 교반하였다. 이 후, 포화 탄산수소나트륨 용액에 혼합물을 붓고 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올:13/1) 및 디에틸 에테르로 미정제 산물을 정제시켜 146℃의 융점(디에틸 에테르)을 갖는 0.56 g (1.50 mmol/65 %)의 표제 산물을 얻었다.
5. (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-에톡시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
THF (30 ㎖) 중의 (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-하이드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 1.00 g (3.03 mmol)의 교반된 현탁액에 수소화나트륨 0.13 g (3.33 mmol)를 분할 첨가하고 0.5시간 동안 더 교반하였다. 이 후, 에톡시 트리플루오로메탄설포네이트 0.59 g (3.33 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 더 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 포화 염화암모늄 용액을 혼합물에 붓고 유기층을 분리시키고 에틸아세테이트로 수층을 3번 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올:100/3)로 미정제 산물을 정제시켰다. 디이소프로필 에테르로 이 산물을 결정화시켜 147℃의 융점(디이소프로필 에테르)을 갖는 0.51 g (1.42 mmol/46 %)의 표제 산물을 얻었다.
6. (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-메톡시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
THF (30 ㎖) 중의 (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-하이드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 1.40 g (4.24 mmol)의 교반된 현탁액에 수소화나트륨 0.13 g (3.33 mmol)을 분할 첨가하고 0.5시간 동안 더 교반하였다. 이 후, 메톡시 트리플루오로메탄설포네이트 0.55 g (3.33 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 더 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 포화 염화암모늄 용액에 혼합물을 붓고 유기층을 분리하고 에틸 아세테이트로 수층을 3번 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올:100/1)로 3번 미정제 산물을 정제시켰다. 디이소프로필 에테르로 이 산물을 결정화시켜 157℃의 융점(디이소프로필 에테르)을 갖는 0.51 g (1.48 mmol/49 %)의 표제 산물을 얻었다.
7. (8R,9R)-7,7-디플루오로-8-하이드록시-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디하이드로- 피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
(8R,9R)-8-하이드록시-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온 1.00 g (3.40 mmol)의 현탁액에 BAST [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오르화물) 5.00 ㎖ (18.8 mmol)을 적하하고 25℃에서 5시간 동안 더 교반한다. 이 후, 포화 탄산수소나트륨 용액에 부어서 반응을 켄칭한다. 유기층을 분리하고 수층을 디클로로메탄/메탄올 100/3로 3번 추출한다. 합한 유기층을 진공에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올:100/1∼100/3)로 미정제 산물을 정제하고 디클로로메탄 중에 재현탁하여 226℃의 융점(디클로로메탄)을 갖는 0.27 g (0.85 mmol/25 %)의 표제 산물을 얻는다.
8. (8R,9R)-7,7-디플루오로2,3-디메틸-8-(2-메톡시-아세틸옥시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-하이드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 1.00 g (3.03 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 (2 ㎖) 중에 희석된 메톡시아세틸 클로라이드 1.02 g (9.08 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 50.0 mg (0.40 mmol) 및 트리에틸아민 2.10 ㎖ (15.0 mmol)를 첨가한다. 25℃에서 1시간 동안 더 반응물을 교반한다. 이 후, 물에 혼합물을 붓고 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 합한 유기층을 진공에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올:100/3)로 정제한다. 디에틸 에테르로 산물을 결정화시켜 167℃의 융점(디에틸 에테르)을 갖고 무색 고체인 0.95 g (2.36 mmol/78 %)의 표제 산물을 얻는다.
9. (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-(2-디메틸아미노-아세틸옥시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
THF (20 ㎖) 중의 N,N-디메틸글리신 0.64 g (6.06 mmol) 및 1.1'-카르보디이미다졸 1.01 g(6.06 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 45℃에서 교반한다. 이 후, (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-하이드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 1.00 g (3.03 mmol)을 25℃에서 분할 첨가하고 4시간 동안 더 반응 혼합물을 교반한다. 이 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3번 추출한다. 합한 유기층을 진공에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:100)로 정제한다. 디에틸 에테르로 산물을 재슬러리하여 163℃의 융점(디에틸 에테르)을 갖고 무색 고체인 0.85g (2.05 mmol/62 %)의 표제 산물을 얻는다.
10. (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-(메톡시-카르보닐옥시)-9--페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-하이드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 1.00 g (3.03 mmol)의 -10℃로 냉각된 현탁액에 디클로로메탄 (2 ㎖) 중에 희석된 메틸클로로포르메이트 0.71 ㎖ (9.08 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 50.0 mg (0.40 mmol) 및 트리에틸아민 2.10 ㎖ (15.0 mmol)을 첨가한다. 25℃에서 3시간 동안 더 반응물을 교반한다. 이 후, 포화 염화암모늄 용액에 혼합물을 붓고 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 합한 유기층을 진공에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메 탄올:100/1)로 정제한다. 아세톤으로 산물을 결정화시켜 222℃의 융점(아세톤)을 갖는 무색 고체인 0.70 g (1.80 mmol/60 %)의 표제 산물을 얻는다.
II. 출발 물질
A. 2,3-디메틸-7-[(2R,3S)-2,3-디하이드록시-3-페닐프로판-1-온-1-일]이미다조[1,2-a]-피리딘-8-올
1Og (0.027 mol)의 2,3-디메틸-7-[(2R,3S)-2,3-O,O-이소프로필리덴-2,3-디옥시-3-페닐프로판-1-온-1-일]이미다조[1,2-a]-피리딘-8-올을 50 ㎖의 6 몰 염화수소산 중에 용해시켰다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰내에서 냉각시키고 6몰 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 6.5로 중화시켰다. 결과 잔류물을 여과하여 제거하고 물로 세척한 후 55℃의 진공하에 건조하였다. 미정제 산물을 실리카겔상의 크로마토그래피(용리액 디클로로메탄/메탄올:5/1)로 정제하여 황토색 결정인 5.77 g (0.018 mol, 65 % 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3):□(ppm)=2.25 (3H, s), 2.38 (3H, s), 5.32 (1H, d), 5.55 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.18-7.25 (3H, m), 7.51 (2H, dd), 7.70 (1H, d).
B. (8R,9R)-8-아세톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]-피리딘-7-온
3.18 ㎖ (0.025 mol)의 오르소아세트산 트리메틸 에스테르, 0.16 g (0.0006 mol)의 피리디늄-p-톨루엔설포네이트 및 0.28 ㎖ (0.007 mol)의 포름산을 실온에서 40 ㎖의 디클로로메탄 중의 2 g (0.006 mol)의 2,3-디메틸-7-[(2R,3S)-2,3-디하이 드록시-3-페닐프로판-1-온-1-일]이미다조-[1,2-a]-피리딘-8-올 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고 용매는 진공 하에서 제거하였다. 미정제 산물을 박층 실리카겔 (용매 디클로로메탄/메탄올:100/1)로 여과하여 정제하였다. 용매 제거 후, 1.8 g (0.005 mol, 84 % 수율)의 표제 화합물을 무색 결정의 형태로 얻었다. 융점: 205∼206℃ (디에틸 에테르/아세톤).
화학식 1 및 1a의 화합물 및 이의 염(본 발명에 따른 활성 화합물)은 상업적 이용성을 제공하는 유용한 약학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 온혈 동물, 특히 인간에서 위산 분비의 현저한 억제 및 탁월한 위 및 장 보호 작용을 발현한다. 이러한 연고로, 본 발명에 따른 활성 화합물은 작용의 선택성이 높고, 작용 기간이 유리하고, 상세하게는 장의 활동을 양호하게 하고, 유의적인 부작용이 없고 치료 범위가 넓은 것을 특징으로 한다.
이와 관련하여 "위장 보호"는, 예컨대 미생물(예, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)), 박테리아성 독소, 약제 (예, NSAIDs 및 COX-억제제와 같은 특정한 항염증약 및 항류마티스제), 화학물질 (예, 에탄올), 위산 또는 스트레스 상황이 원인이 될 수 있는 위장 질환, 특히 위장관의 염증성 질환 및 병소(예, 위궤양, 소화성 궤양 출혈을 포함하는 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 위염, 위산 과다 또는 약제 관련 기능성 소화불량증 등)의 예방 및 치료를 의미하는 것으로 이해된다. "위장 보호"는 일반적인 지식에 따라 위식도 역류 질환 (GERD)을 포함하 는 것으로 이해되는데, 이 질환의 증상은 가슴쓰림 및/또는 위산 역류를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
이들의 탁월한 특성에 있어서, 본 발명에 따른 활성 화합물은 놀랍게도 항궤양유발성 및 항분비억제 특성이 측정된 다수의 모델에서 종래 기술에 공지되어 있는 화합물보다 명백하게 우수하다는 것이 입증된다. 본 발명에 따른 활성 화합물은 이러한 특성때문에 인간 및 수의 의학에 사용하기 매우 적절하며, 이들은 특히 위 및/또는 장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
따라서 본 발명의 추가 주제는 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 활성 화합물이다.
마찬가지로 본 발명은 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하는 약제를 생산하기 위한 본 발명에 따른 활성 화합물의 용도를 포함한다.
또한 본 발명은 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 활성 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가 주제는 본 발명에 따른 활성 화합물의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제이다.
약제는 당업자에게 공지되어 있는 방법 그 자체 및 유사한 방법으로 제조한다. 본 발명에 따른 약학적 활성 화합물은 그 자체로 또는 바람직하게는 적당한 약학적 보조제 또는 부형제와 함께 정제, 코팅 정제, 캡슐, 좌약, 패취(예, TTS), 유화액, 현탁액 또는 용액 등의 형태로 사용되며, 활성 화합물 함량은 바람직하게는 0.1∼95 %이고, 활성 화합물 및/또는 보조제 및 부형제의 적절한 선택에 의해 목적 하는 개시 및/또는 작용 기간(예, 서방형 또는 장용 형태)에 정확하게 맞춘 약학적 투여 형태를 얻을 수 있다.
목적하는 약학 제형에 적당한 보조제 및 부형제는 당업자의 전문 지식에 기초하여 당업자에게 공지되어 있다. 용매, 젤 형성제, 좌약 베이스, 정제 보조제 및 기타 활성 화합물 부형제 이외에도, 예를 들어 산화방지제, 분산제, 유화제, 항발포제, 향미 교정제, 보존제, 가용화제, 착색제 또는 특히 투과 촉진제 및 착화제 (예, 시클로덱스트린)를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 경구, 비경구 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
통상적으로, 경구 투여의 경우 본 발명에 따른 활성 화합물을, 목적하는 결과를 실현하기 위해 적절한 경우 여러개, 바람직하게는 1∼4개의 개별 용량 형태로 체중 1kg 당 대략 0.01∼대략 20 mg, 바람직하게는 0.05∼5 mg, 특히 0.1∼1.5 mg의 1일 투여량으로 투여하는 것이 인간 의학에 유리하다고 판명되었다. 비경구 치료의 경우에는 비슷한 투여량 또는 보통은 (활성 화합물의 정맥 주사 투여 경우에 특히) 더 낮은 투여량을 사용할 수 있다. 각 경우에서 필요한 활성 화합물의 최적 용량 및 투여 방식은 당업자의 전문 지식을 기초로 어떤 당업자라도 쉽게 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물 및/또는 이의 염이 상기 언급된 질병의 치료에 사용될 경우 약학 조제물은 또한 기타 약제군, 예컨대 신경안정제 (예, 디아제팜과 같은 벤조디아제핀 군), 진경제(예, 비에타미베린 또는 카밀로핀), 콜린 억제제 (예, 옥시펜시클리민 또는 펜카르바미드), 국부 마취제(예, 테트라카인 또는 프로카인) 및 적절한 경우 또한 효소, 비타민 또는 아미노산의 1종 이상의 약학적 활성 구성 성분을 포함할 수 있다.
이와 관련하여 강조할 점은 특히 본 발명에 따른 활성 화합물과 예를 들어, H2 차단제 (예, 시메티딘, 라니티딘), H+/K+ ATP아제 억제제 (예, 오메프라졸, 판토프라졸) 등의 산 분비를 억제하는 약제 또는 추가로 소위 말초성 콜린 억제제 (예, 피렌제핀, 텔렌제핀) 및 주요 작용을 부가적 또는 초-부가적 방식으로 증가시키고 및/또는 부작용을 제거 또는 감소시키기 위한 가스트린 길항제의 조합이거나 또는 추가로 헬리코박터 파이로리의 조절을 위한 항박테리아성 활성 물질(예, 세팔로스포린, 테트라시클린, 페니실린, 마크로리드, 니트로이미다졸 또는 대안적으로는 비스무스 염)과의 조합이다. 언급될 수 있는 적절한 항박테리아성 보조 성분은 예컨대, 메즈로실린, 엠피실린, 아목시실린, 세팔로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 젠타마이신, 에미카신, 에리트로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸, 클라리트로마이신, 아지트로마이신 및 이들의 조합 (예, 클라리트로마이신 + 메트로니다졸)을 들 수 있다.
이들의 탁월한 위 및 장 보호 작용의 관점에 있어서, 본 발명에 따른 활성 화합물은 특정 궤양 유발 효과를 보유한 것으로 알려져 있는 약제 (예, NSAIDs와 같은 특정 항염증약 및 항류마티스제)와의 연동 또는 고정 조합에 적당하다. 또한, 본 발명에 따른 활성 화합물은 운동성 변형 약물과의 연동 또는 고정 조합에 적당하다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염:화학식 1
상기 식에서,R1은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시-1-4C-알킬이고,R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시-1-4C-알킬이고,R3는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이다. - 제1항에 있어서,R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,R3는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1- 4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
- 제1항에 있어서,R1은 1-4C-알킬이고,R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,R3는 수소 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,R5는 수소이고,R6는 수소인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
- 제1항에 있어서,R1은 1-4C-알킬이고,R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,R3는 수소이고,R4는 수소, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,R5는 수소이고,R6는 수소인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
- 제1항에 있어서,R1은 1-4C-알킬이고,R2는 1-4C-알킬이고,R3는 수소이고,R4는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,R5는 수소이고,R6는 수소인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 1a를 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 및 이의 염:화학식 1a
상기 식에서,R1은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2- 4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시-1-4C-알킬이고,R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 하이드록시-1-4C-알킬이고,R3는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이다. - 제6항에 있어서,R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,R2는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,R3는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이고,(여기서 R31은 수소, 하이드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,R32는 수소, 1-7C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는여기서 R31 및 R32는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여, 함께 피롤리디노, 하이드록시-피롤리디노, 아제티디노, 아지리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기임),R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,R5는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염.
- 제6항에 있어서,R1은 1-4C-알킬이고,R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,R3는 수소 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,R4는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,R5는 수소이고,R6는 수소인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염.
- 제6항에 있어서,R1은 1-4C-알킬이고,R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,R3는 수소이고,R4는 수소, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐, 모노-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,R5는 수소이고,R6는 수소인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염.
- 제6항에 있어서,R1은 1-4C-알킬이고,R2는 1-4C-알킬이고,R3는 수소이고,R4는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 하이드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,R5는 수소이고,R6는 수소인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염.
- 화합물 (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-하이드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 및 이의 염.
- 화합물 (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-(2-메톡시-아세틸옥시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 및 이의 염.
- 화합물 (8R,9R)-7,7-디플루오로-2,3-디메틸-8-(메톡시-카르보닐옥시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 및 이의 염.
- 제1항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적 허용 염과 통상의 약학 보조제 및/또는 부형제를 함께 포함하는 약제.
- 위장 장애의 예방 및 치료를 위한 제1항에 따른 화합물 및 이의 약학적 허용 염의 용도.
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