DE60317889T2 - Antivirale bicyclo-4.4.0-derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Patentanmeldung beansprucht den Nutzen aus der vorläufigen Patentanmeldung mit Aktenzeichen 60/376 731, eingereicht am 1. Mai 2002.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung gewährt Verbindungen mit Medikament und biologisch beeinflussenden Eigenschaften, deren pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Anwendung. Speziell betrifft die Erfindung neuartige heterocyclische Amidopiperazin-Derivate, die eine einzigartige antivirale Wirksamkeit besitzen. Noch spezieller betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die für die Behandlung von HIV und AIDS verwendbar sind.
  • EINSCHLÄGIGER STAND DER TECHNIK
  • Die HIV-1(Humanimmunodefizienz-Virus-1)-Infektion bleibt ein größeres medizinisches Problem mit einer Schätzung von 42 Millionen infizierten Menschen weltweit am Ende des Jahres 2002. Die Zahl der Fälle von HIV und AIDS (erworbenes Immunschwächesyndrom) hat stark zugenommen. In 2002 wurden etwa 5,0 Millionen neue Infektionen veröffentlicht und 3,1 Millionen Menschen starben an AIDS. Gegenwärtig verfügbare Medikamente für die Behandlung von HIV schließen neun Nucleosid-Reversetranskriptase(RT)-Hemmer oder anerkannte Einzelpillenkombinationen (Zidovudin oder AZT (oder Retrovir®), Didanosin (oder Videx®), Stavudin (oder Zerit®), Lamivudin (oder 3TC oder Epivir®), Zalcitabin (oder DDC oder Hivid®), Abacavir-Succinast (oder Ziagen®), Tenofovir-Disoproxilfumaratsalz (oder Viread®), Combivir® (enthält –3TC plus AZT), Trizivir® (enthält Abacavir, Lamivudin und Zidovudin); drei Nichtnucleosid-Reversetranskriptase-Hemmer: Nevirapin (oder Viramun®), Delavirdin (oder Rescriptor®) und Efavirenz (oder Sustiva®), und sieben peptidomimetische Proteasehemmer oder anerkannte Formulierungen; Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Melfinavir, Amprenavir, Lopinavir und Kaletra® (Lopinavir und Ritonavir). Jedes dieser Medikamente kann lediglich vorübergehend die virale Replikation bei alleiniger Anwendung einschränken. Bei Verwendung jedoch in Kombination haben diese Medikamente eine tiefgehende Wirkung auf Viremia und Fortschreiten der Krankheit. Tatsächlich sind in neuerer Zeit signifikante Verringerungen der Sterberaten unter AIDS-Patienten als Folge der weitverbreiteten Anwendung der Kombinationstherapie dokumentiert worden. Trotz dieser beeindruckenden Ergebnisse versagen jedoch die Kombinationsmedikamententherapien bei 30 bis 50% der Patienten schließlich. Unzureichende Medikamentenstärke, Non-Komplianz, eingeschränkte Gewebepenetration und medikamentenspezifische Einschränkungen innerhalb bestimmter Zelltypen (z. B. können die meisten Nucleosid-Analoga in ruhenden Zellen nicht phosphoryliert werden) können auf die unvollständige Unterdrückung der empfindlichen Viren zurückgeführt werden. Darüber hinaus führt die hohe Replikationsrate und der schnelle Turnover von HIV-1 kombiniert mit dem häufigen Einbau von Mutationen zu dem Auftreten von medikamentenresistenen Varianten und Behandlungsfehlern, wenn suboptimale Medikamentenkonzentrationen vorliegen (Larder und Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al.; Schinazi et al.; Vacca und Condra; Flexner; Berkhout und Ren et al.; (Ref. 6–14)). Daher werden neuartige Anti-HIV-Mittel benötigt, die ausgeprägte Resistenzmuster zeigen und eine günstige Pharmakokinetik sowie Sicherheitsprofile, um mehr Behandlungsmöglichkeiten bereitzustellen.
  • Die gegenwärtig auf dem Markt verfügbaren 1-HV-1-Medikamente sind entweder von den Nucleosid-Reversetranskriptase-Hemmern bestimmt oder von peptidomimetrischen Protease-Hemmern. In letzter Zeit haben Non-Nukleosid-Reversetranskriptase-Hemmer (NMRTI's) eine zunehmend bedeutende Rolle in der Therapie der HIV-Infektionen erhalten (Pedersen & Pedersen, Ref 15). Mindestens 30 verschiedene Klassen von NNRTI sind in der Literatur beschrieben worden (De Clercq, Ref. 16) und zahlreiche NNRTI sind in klinischen Versuchsreihen evaluiert worden. Dipyridodiazepinon (Nevirapin), Benzoxazinon (Efavirenz) und Bis(heteroaryl)piperazin-Derivate (Delavirdin) sind für die klinische Anwendung genehmigt worden. Allerdings besteht der Hauptnachteil in der Entwicklung und Anwendung von NNRTI's in der Neigung zu einem schnellen Hervorbringen von mdikamentenresistenten Stämmen sowohl in Gewebezellkultur als auch in behandelten Personen und speziell solchen, die eine Monotherapie erhalten. Dementsprechend besteht ein besonderes Interesse an der Identifikation von NNRTI's, die weniger anfällig für die Entwicklung einer Resistenz sind (Petersen & Petersen, Ref 15). Eine neuere Übersicht über Non-Nucleosid-Reversetranskriptase-Hemmer: "Perspektiven über neuartige therapeutische Verbindungen und Strategien für die Behandlung von HIV-Infektion" ist erschienen bei Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinion an Investigational Drugs 2001, 10(8), 1423–1442). Eine Übersicht, die sowohl NRTI als auch NNRTI umfasst, ist erschienen bei Balzarini, J.; De Clercq, E., Antiretroviral Therapy 2001, 31–62). Eine Übersicht über den gegenwärtigen Stand der HIV-Medikamente ist ebenfalls veröffentlicht worden: (E. De clercq Journal of Clinical Virology, 2001, 22, 73–89).
  • Als HIV-1-Reversetranskriptase-Hemmer sind mehrere Indol-Derivate veröffentlicht worden, einschließlich Indol-3-sulfone, Piperazinoindole, Pyrazinoindole und 5H-Indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepin-Derivate (Greenlee et al., Ref 1; Williams et al., Ref. 2; Romero et al., Ref. 3; Font et al., Ref. 17; Romero et al., Ref. 18; Young et al., Ref. 19; Genin et al., Ref. 20; Silvestri et al., Ref. 21). Als Hemmer für die Zelladhäsion und HIV-Infektion sind Indol-2-carboxamide beschrieben worden (Boschelli et al., US-P-5 424 329 , Ref. 4) Schließlich wurden drei-substituierte Indol-Naturprodukte (Semicochliodinol A und B, Didemethylasterrichinon und Isocochliodinol) als Hemmer für HIV-1-Protease offenbart worden (Fredenhagen et al., Ref. 22).
  • Es sind bereits strukturverwandte Aza-Indol-Amid-Derivate offenbart worden (Kato et al., Ref. 23; Levacher et al., Ref. 24; Dompe Spa, WO-09504742 , Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, Wo-09611929 , Ref. 5(b); Schering Corp., US-P-05023265 , Ref. 5(c)). Allerdings unterscheiden sich diese Strukturen von denen, die hierin beansprucht werden insofern, dass es sich um Aza-Indol-monomamid anstatt um usymmetrische Aza-Indol-piperazindiamid-Derivate handelt und es keine Erwähnung für die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von viralen Infektionen und speziell HIV gibt. Keine dieser Fundstellen lässt sich so auslegen, dass die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung offenbart oder nahegelegt wurden und ebenso deren Verwendung zur Hemmung der HIV-Infektion.
  • Die EP 541168A1 offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder wahlweise substituiertes C1-4-Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 bilden miteinander verbunden ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um HIV-Proteasehemmer, die für die Behandlung von AIDS verwendbar sind.
  • ZITIERTE FUNDSTELLEN
  • PATENTDOKUMENTE
    • 1. Greenlee, W. J.; Srinivasen, P. C. Indole reverse transcriptase inhibitors. US-P-5124327 .
    • 2. Williams, T. M.; Ciccarone, T. M.; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W. J.; Balani, S. K.; Goldman, M. E.; Theohrides, A. D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent 530907 .
    • 3. Romero, D. L.; Thomas, R. C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181 .
    • 4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P. C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. US-P-5 424 329 .
    • 5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929 . (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. US-P-5023265 .
  • ANDERE VERÖFFENTLICHUNGEN
    • 6. Larder, B. A.; Kemp, S. D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155–1158.
    • 7. Gulick, R. M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471–474.
    • 8. Kuritzkes, D. R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61–67.
    • 9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P. J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049–1061.
    • 10. Schinazi, R. F.; Larder, B. A.; Mellors, J. W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129–142.
    • 11. Vacca, J. P.; Condra, J. H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261–272.
    • 12. Flexner, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281–1292.
    • 13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298–305.
    • 14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1–31.
    • 15. Pedersen, O. S.; Pedersen, E. B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 10, 285–314.
    • 16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153–179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26–45.
    • 17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J. J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J. J.; Sarobe, P. und Borras, F. Indoles und pyrazino[4,5-b]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963–971.
    • 18. Romero, D. L.; Morge, R. A.; Genin, M. J.; Biles, C.; Busso, M.; Resnick, L.; Althaus, I. W.; Reusser, F.; Thomas, R. C and Tarpley, W. G. Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl)amino]-pyridinyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505–1508.
    • 19. Young, S. D.; Amblard, M. C.; Britcher, S. F.; Grey, V. E.; Tran, L. O.; Lumma, W. C.; Huff, J. R.; Schleif, W. A.; Emini, E. E.; O'Brien, J. A.; Pettibone, D. J. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491–496.
    • 20. Genin, M. J.; Poel, T. J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, I.; Keiser, B. J.; Kopta, L. A.; Friis, J. M.; Reusser, F.; Adams, W. J.; Olmsted, R. A.; Voorman, R. L.; Thomas, R. C. and Romero, D. L. Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267–5275.
    • 21. Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M. E.; Pani, A.; De Montis, A und La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139–148.
    • 22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H and Hug, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395–401.
    • 23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351–1357.
    • 24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429–440.
    • 25. Shadrina, L. P.; Dormidontov, Yu. P.; Ponomarev, V, G.; Lapkin, I. I. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206–1209.
    • 26. Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100–106.
    • 27. (a) Desai, M.; Watthey, J. W. H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85–86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J. R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470–474. (c) Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419–6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661–7662.
    • 28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y. -H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91–93.
    • 29. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 134–137.
    • 30. Schneller, S. W.; Luo, J. -K. Synthesis of 4-amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1,7-Dideazaadenine) und 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine). J. Org. Chem., 1980, 45, 4045–4048.
    • 31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3-b]-, -[3.2-b]-, -[2.3-c]- and -[3,2-c]pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901–907.
    • 32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661–663.
    • 33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976, 13, 1197–1200.
    • 34. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S. Synthesis of 4-amino-1-☐-D-ribofuranosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem., 1982, 25, 1258–1261.
    • 35. (a) Regnouf De Vains, J. B.; Papet, A. L.; Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, 31, 1069–1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1005–1016. (c) Profft, V. E.; Rolle, W. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyrdins. J. Prakt. Chem., 1960, 283 (11), 22–34.
    • 36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-6]pyridine system. Synth. Comm., 1992, 22, 2349–2355.
    • 37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R. I. Quinazolines und 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, 19, 1378–1381. (b) Barker, G.; Ellis, G. P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino- und 6-hydroxy-2-subtituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230–2233.
    • 38. Ayyangar, N. R.; Lahoti, R J.; Daniel, T. An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone und mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627–631.
    • 39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337–7352.
    • 40. Chef, B. K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol., 1994, 68, 654–660.
    • 41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. "The Practice of Peptide Synthesis" 2nd Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Deutschland, 1994.
    • 42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.
    • 43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927.
    • 44. (a) Jaszay Z. M. et al. Synth. Commun., 1998 28, 2761 and references cited therein; (b) Bernasconi, S. et al. Synthesis, 1980, 385.
    • 45. (a) Jaszay Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 and references cited therein; (b) Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669.
    • 46. Ooi, T. et al. Synlett. 1999, 729.
    • 47. Ford, R. E. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 538.
    • 48. (a) Yeung, K. -S. et al. Bristol-Myers Squibb unveröffentlichte Ergebnisse. (b) Wang, W. et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501.
    • 49. Brook, M. A. et al. Synthesis, 1983, 201.
    • 50. Yamazaki, N. et al. Tetrahedron Lett. 1972, 5047.
    • 51. Barry A. Bunin "The Combinatorial Index" 1998 Academic Press, San Diego/London Seiten 78–82.
    • 52. Richard C. Larock Comprehensive Organic Transormations 2nd Ed. 1999, John Wiley und Sons New York.
    • 53. M. D. Mullican et. al. J. Med. Chem. 1991, 34, 2186–2194.
    • 54. Protective groups in organic synthesis 3rd ed./Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts. New York: Wiley, 1999.
    • 55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M. The principles of heterocyclic Chemistry New York: Academic Press, 1968
    • 56. Paquette, Leo A. Principles of modern heterocyclic chemistry New York: Benjamin.
    • 57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1st ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1984. 8 v.
    • 58. Katritzky, Alan RHandbook of heterocyclic 1st edOxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985.
    • 59. Davies, David I Aromatic Heterocyclic Oxford; New York: Oxford University Press, 1991.
    • 60. Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester [Sussex]; New York: Wiley, c1987–c1992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47.
    • 61. Joule, J. A Mills, K., Smith, G. F. Heterocyclic Chemistry, 3rd ed London; New York Chapman & Hall, 1995.
    • 62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: eine Übersicht über die Literatur von 1982–1995.
    • 63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1st ed. Oxford; New York: Pergamon, 1996. 11 v. in 12: ill.; 28 cm.
    • 64. Sicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications Stuttgart; New York: G. Thieme, 1995.
    • 65. Grimmett, M. R. Imidazole and benzimidazole Synthesis London; San Diego: Academic Press, 1997.
    • 66. Advances in heterocyclic chemistry. Published in New York by Academic Press, begonnen 1963 bis Gegenwart.
    • 67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry 3rd ed. Harlow, Essex: Longman, 1997. 414 p.: ill.; 24 cm.
    • 68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met. -Org. Chem. 1996, 5, 1–53.
    • 69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J. The Stitle reaction; Org. React. (N. Y.) (1997), 50, 1–652.
    • 70. Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508–524.
    • 71. Norio Miyaura und Akiro Suzuld Chem Rev. 1995, 95, 2457.
    • 72. Home, D. A. Heterocycles 1994, 39, 139.
    • 73. Kamitori, Y. et al. Heterocycles, 1994, 37(1), 153.
    • 74. Shawali, J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989.
    • 75. a) Kende, A. S. et al. Org. Photochem. Synth. 1972, 1, 92. b) Hankes, L. V.; Biochem. Prep. 1966, 11, 63. c) Synth. Meth. 22, 837.
    • 76. Hulton et al. Synth. Comm. 1979, 9, 789.
    • 77. Pattanayak, B. K. et. al. Indian J. Chem. 1978, 16, 1030.
    • 78. Chemische Berichte 1902, 35, 1545.
    • 79. Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493.
    • 80. Moubarak, I., Vessiere, R. Synthesis 1980, Bd. 1, 52–53.
    • 81. Ind J. Chem. 1973, 11, 1260.
    • 82. Roomi et. al. Can J. Chem. 1970, 48, 1689.
    • 83. Sorrel, T. N. J. Org. Chem. 1994, 59, 1589.
    • 84. Nitz, T. J. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828–5832.
    • 85. Bowden, K. et. al. J. Chem. Soc. 1946, 953.
    • 86. Nitz, T. J. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828–5832.
    • 87. Scholkopf et al. Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333.
    • 88. (a) Behun, J. D.; Levine, R. J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419–6422. (c) Jenneskens, L. W.; Mahy, J.; den Berg, E. M. M. de B. -v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J. Red. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97.
    • 89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661–7662.
    • 90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J. R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced Int. 1996, 28, 470–474. (b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A. Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem., im Druck.
    • 91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244–245.
    • 92. Furber, M.; Cooper, M. E.; Donald, D. K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351–1354.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, ihre pharmazeutischen Formulierungen und deren Verwendung in Patienten, die an einem Virus leiden, wie beispielsweise HIV, oder gegenüber diesem anfällig sind. Die Verbindungen der Formel I, in die nichttoxische, pharmazeutisch duldbare Salze und/oder Hydrate davon einbezogen sind, haben die Formel und die Bedeutung, wie sie nachstehend beschrieben werden. Jede Ausführungsform eines speziellen Aspektes der Erfindung hängt, sofern nicht anders angegeben, von der vorangegangenen Ausführungsform ab.
  • Eine erste Ausführungsform eines ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, einschließend pharmazeutisch duldbare Salze davon,
    Figure 00090001
    worin
    Q
    Figure 00090002
    ist.
  • A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl und Heteroaryl; wobei das Heteroaryl monocyclisch oder bicyclisch sein kann und drei bis elf Atome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C, N, NR9, O und S, und wobei jeder Ring des Phenyls und Heteroaryls wahlweise substituiert ist mit einem bis fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus R19 bis R23;
    W ist O oder -NH;
    T ist
    Figure 00090003

    Z1 ist CR1 oder N;
    Z2 ist CR2 oder N;
    Z3 ist CR3 oder N;
    Z4 ist CR4 oder N;
    Z5 ist CR5 oder N;
    Z6 ist CR6 oder N;
    Z7 ist CR7 oder N;
    Z8 ist CR8 oder N;
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, X'R24, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C4-7-Cycloalkenyl, C2-6-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, heteroalicyclisch, C(O)NR28R29, CO2R25 und CO2R25; wobei das C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C4-7-Cycloalkenyl, C2-6-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und heterocyclisch wahlweise substituiert sind mit einem bis neun gleichen oder verschiedenen Halogenen oder einem bis fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten, die ausgewählt sind aus den Substituenten, die die Gruppe F aufweisen;
    m, n und p sind jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 unter der Voraussetzung, dass die Summe von m, n und p gleich 1 oder 2 sein muss;
    F ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Cyano, Halogen, Benzyl, N-Amido, NR30R31, C1-6-AlkylC(O)NR30R31, C(O)NR30R31, COOR32 und C1-6-AlkylCOOR32;
    R9 und R9' sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Cyano und Fluor; oder R9 und R9' bilden zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, -C=O, C=S, C=NOR10, -C=NH oder einen drei- oder viergliedrigen Ring, der bis zu 1 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, N, S;
    R10 ist Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 und R18 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, CH2F und C1-3-Alkyl; oder eines von R11 und R12, R13 und R14, R15 und R16 oder R17 und R18 können gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, -C=O bilden;
    X' ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NR10, O und S;
    R19, R20, R21, R22 und R23 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Halogen, Cyano, X'R26, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, wobei jedes der C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl wahlweise substituiert sind mit einem oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen und C1-6-Alkyl;
    R24 ist Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    R25 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl;
    R26 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Trifluormethyl und C(O)R27;
    R27 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, NH2 und -NHC1-3-Alkyl;
    R28 und R29 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, SO2C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und heteroalicyclisch, wobei die C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und heteroalicyclisch wahlweise substituiert sind mit einem bis neun gleichen oder verschiedenen Halogenen oder C1-6-Alkylgruppen;
    R30 und R31 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, wobei die C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl und Aryl wahlweise substituiert sind mit einem bis neun gleichen oder verschiedenen Halogenen;
    R32 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl;
    unter der Voraussetzung, dass zu einem beliebigen, vorgegebenen Zeitpunkt lediglich einer der Vertreter, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, eine Bindung ist und ferner, unter der Voraussetzung, dass die Bindung die Stelle der Anlagerung an das angrenzende Kohlenstoffatom in der Verbindung der Formel I ist,
    wobei die folgenden Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind:
    Figure 00110001
  • Eine zweite Ausführungsform des ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, einschließlich pharmazeutisch duldbare Salze davon, wobei:
    T
    Figure 00120001
    ist
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 und R18 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind;
    W ist O und
    A ist Phenyl oder Heteroaryl.
  • Eine dritte Ausführungsform des ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, einschließlich pharmazeutisch duldbare Salze davon, worin
    R9 und R9' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Cyano sind.
  • Eine vierte Ausführungsform des ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung, die von der zweiten Ausführungsform abhängt, sind Verbindungen der Formel I, einschließlich pharmazeutisch duldbare Salze davon, worin:
    m 1 beträgt; n beträgt 0 und p beträgt 1.
  • Eine fünfte Ausführungsform des ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung, die von der zweiten Ausführungsform des ersten Aspektes abhängt, sind Verbindungen der Formel I, einschließlich pharmazeutisch duldbare Salze davon, worin
    m 1 beträgt; n beträgt 0 und p beträgt 1;
    Q
    Figure 00120002
    ist
    und R6 ist eine Bindung für die Stelle der Anlagerung.
  • Eine sechste Ausführungsform des ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung, die von der fünften Ausführungsform des ersten Aspektes abhängt, sind Verbindungen der Formel I, einschließlich pharmazeutisch duldbare Salze davon, worin:
    Q
    Figure 00130001
  • Eine siebente Ausführungsform des ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung, die von der fünften Ausführungsform des ersten Aspektes abhängt, sind Verbindungen der Formel I, einschließlich pharmazeutisch duldbare Salze davon, worin
    Q
    Figure 00130002
  • Eine andere Ausführungsform sind Verbindungen I worin
    Q
    Figure 00130003
    ist
    und R6 ist eine Bindung für die Stelle der Anlagerung.
  • Eine andere Ausführungsform sind Verbindungen I, worin eine von Z1 bis Z8 N ist.
  • Eine andere Ausführungsform sind Verbindungen I, worin zwei von Z1 bis Z8 N sind.
  • Eine erste Ausführungsform des zweiten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel I aufweist, einschließlich pharmazeutisch duldbare Salze davon, wie in einer der ersten bis sechsten Ausführungsformen des ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung festgelegt wurde, sowie ein oder mehrere pharmazeutisch duldbare Träger, Hilfsstoffe oder Streckmittel.
  • Eine zweite Ausführungsform des zweiten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung der ersten Ausführungsform des zweiten Aspektes, anwendbar für die Behandlung einer Infektion durch HIV, die zusätzlich eine antiviral wirksame Menge eines Mittels zur AIDS-Behandlung aufweist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem für AIDS antiviralen Mittel; einem Infektionsschutzmittel; einem Immunmodulator und HIV-Eintrittshemmer.
  • Eine erste Ausführungsform eines dritten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Erfindung in einer Methode zum Behandeln eines mit einem Virus infizierten Säugers, umfassend das Verabreichen einer antiviral wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Säuger, einschließlich pharmazeutisch duldbare Salze davon entsprechend der Festlegung in einer der ersten bis sechsten Ausführungsformen des ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung sowie einen oder mehrere pharmazeutisch duldbare Träger, Hilfsstoffe oder Streckmittel.
  • Eine zweite Ausführungsform eines dritten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung der ersten Ausführungsform des dritten Aspektes, umfassend das Verabreichen einer antiviral wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Säuger in Kombination mit einer antiviral wirksamen Menge eines AIDS-Behandlungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: einem antiviralen AIDS-Mittel; einem Infektionsschutzmittel; einem Immunmodulator und einem HIV-Eintrittshemmer.
  • Die dritte Ausführungsform eines dritten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung entweder der ersten oder der zweiten Ausführungsform des dritten Aspektes, wobei der Virus HIV ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung asymmetrische Zentren besitzen können und daher als Mischungen von Diastereomeren und Enantiomeren auftreten können, schließt die Erfindung die einzelnen diastereoisomeren und enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel I zusätzlich zu den Mischungen davon ein.
  • DEFINITIONEN
  • "Halogen" bezeichnet Chlor, Brom, Iod oder Fluor.
  • Eine "Aryl"-Gruppe bezeichnet nur aus Kohlenstoff bestehende monocyclische oder ringkondensierte polycyclische (d. h. Ringe, die angrenzende Paare von Kohlenstoffatomen teilen) Gruppen mit einem vollständig konjugierten System von π-Elektronen. Beispiele ohne Einschränkung von Aryl-Gruppen sind Phenyl, Naphthalenyl und Anthracenyl.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet eine "Heteroaryl"-Gruppe eine monocyclische oder kondensierte Ring-Gruppe (d. h. Ringe, die angrenzende Paare von Atomen teilen), die in dem Ring/den Ringen ein oder mehrere Atome haben, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und die zusätzlich ein vollständiges System von konjugierten π-Elektronen haben. Beispiele von Heteroaryl-Gruppen ohne Einschränkung sind: Furyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Benzthiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Parazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Carbazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Isoindolyl und Pyrazinyl.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet eine "heteroalicyclische" Gruppe eine monocyclische oder kondensierte Ring-Gruppe, die in dem Ring/den Ringen ein oder mehrere Atome hat/haben, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die Ringe können auch eine oder mehrere Doppelbindungen haben. Allerdings haben die Ringe kein vollständig konjugiertes System von π-Elektronen. Beispiele für heteroalicyclische Gruppen ohne Einschränkung sind: Azetidinyl, Piperidyl, Pierazinyl, Imidazolinyl, Thiazolidinyl, 3-Pyrrolidin-1-yl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Tetrahydropyranyl.
  • Eine "Alkyl"-Gruppe bezeichnet einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff und einschließlich geradkettige und verzweigte Gruppen. Bevorzugt hat die Alkyl-Gruppe 1 bis 20 Kohlenstoffatome (wann immer ein Zahlenbereich genannt ist, z. B. "1 bis 20", wie hierin angegeben wird, bedeutet dieses, dass die Gruppe, in diesem Fall die Alkyl-Gruppe, 1 Kohlenstoffatom enthalten kann, 2 Kohlenstoffatome, 3 Kohlenstoffatome, usw. und bis zu einschließlich 20 Kohlenstoffatome). Mehr bevorzugt ist diese ein Alkyl mittlerer Größe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise bedeutet der Begriff "C1-6-Alkyl", wie er hierin und in den Ansprüchen angewendet wird (sofern nicht anders angegeben), geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Amyl, Hexyl u. dgl.
  • Eine "Cycloalkyl"-Gruppe bezeichnet eine nur aus Kohlenstoff bestehende monoyclische oder kondensierte Ring-Gruppe (d. h. Ringe, die ein angrenzendes Paar von Kohlenstoffatomen teilen), wobei ein oder mehrere Ringe kein vollständig konjugiertes System von π-Elektronen haben. Beispiele ohne Einschränkung für Cycloalkyl-Gruppen sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Adamantan.
  • Eine "Cycloalkenyl"-Gruppe bezeichnet eine nur aus Kohlenstoff bestehende monocyclische oder kondensierte Ring-Gruppe (d. h. Ringe, die ein angrenzendes Paar von Kohlenstoffatomen teilen), wobei ein oder mehrere Ringe eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten, jedoch kein System von vollständig konjugierten π-Elektronen. Beispiele ohne Einschränkung für Cycloalkenyl-Gruppen sind Cyclopenten, Cyclohexadien und Cycloheptatrien.
  • Eine "Alkenyl"-Gruppe bezeichnet eine Alkyl-Gruppe, wie sie hierin festgelegt ist, bestehend aus mindestens zwei Kohlenstoffatomen und mindestens aus einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
  • Eine "Alkinyl"-Gruppe bezeichnet eine Alkyl-Gruppe, wie sie hierin festgelegt ist, bestehend aus mindestens zwei Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung.
  • Eine "Hydroxy"-Gruppe bezeichnet eine -OH-Gruppe.
  • Eine "Alkoxy"-Gruppe bezeichnet sowohl eine -O-Alkyl- als auch eine -O-Cycloalkyl-Gruppe, wie sie hierin festgelegt sind.
  • Eine "O-Carboxy"-Gruppe bezeichnet eine R''C(O)O-Gruppe, wobei R'' wie hierin festgelegt ist.
  • Eine "Amin"-Gruppe bezeichnet eine -NH2-Gruppe.
  • Eine "N-Amido"-Gruppe bezeichnet eine RxC(=O)NRy-Gruppe, wobei Rx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und heteroalicyclischen Substanzen, und wobei Ry ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Alkyl.
  • Eine "Cyano"-Gruppe bezeichnet eine -CN-Gruppe.
  • Auf dem Fachgebiet ist bekannt, dass Stickstoffatome in Heteroaryl-Systemen an einer Heteroaryl-Ring-Doppelbindung teilnehmen "können", wobei damit die Form der Doppelbindungen in den zwei tautomeren Strukturen bezeichnet wird, die fünfgliedrige Heteroaryl-Ring-Gruppen aufweisen. Dieses bestimmt, ob Stickstoffe substituiert sein können, wie es bei Chemikern auf dem Fachgebiet selbstverständlich ist. Die Offenbarung und Ansprüche der vorliegenden Erfindung beruhen auf bekannten allgemeinen Prinzipien des chemischen Bindens. Es gilt als selbstverständlich, dass die Ansprüche nicht die Strukturen umfassen, von denen bekannt ist, dass die unstabil sind oder die auf der Grundlage der Literatur nicht bestehen können.
  • Physiologisch duldbare Salze und Promedikamente von hierin offenbarten Verbindungen gelten als innerhalb des Schutzumfanges der vorliegenden Erfindung liegend. Der Begriff "pharmazeutisch duldbares Salz", wie er hierin und in den Ansprüchen verwendet wird, soll nichttoxische Base-Anlagerungssalze einschließen. Geeignete Salze schließen solche ein, die von organischen und anorganischen Säuren deriviert sind, wie beispielsweise die Folgenden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsaure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Sulfinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure u. dgl. Der Begriff "pharmazeutisch duldbares Salz", wie er hierin verwendet wird, soll ebenfalls Salze saurer Gruppen einschließen, wie beispielsweise ein Carboxylat, und zwar mit solchen Gegenionen, wie beispielsweise Ammonium-, Alkalimetallsalze, speziell Natrium- oder Kalium-, Erdalkalimetall-Salze, speziell Calcium- oder Magnesium- und Salze mit geeigneten organischen Basen, wie beispielsweise niedere Alkylamine (Methylamin, Ethylamin, Cyclohexylamin u. dgl.) oder mit substituierten niederen Alkylaminen (z. B. Hydroxyl-substituierte Alkylamine, wie beispielsweise Diethanolamin, Triethanolamin oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan) oder mit Basen, wie beispielsweise Piperidin oder Morpholin.
  • In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "antiviral wirksame Menge" die Gesamtmenge jeder aktiven Komponente des Verfahrens, die ausreichend ist, um für einen Patienten einen bedeutsamen Nutzen zu zeigen, d. h. das Heilen akuter Erkrankungen, gekennzeichnet durch eine Hemmung der HIV-Infektion. Bei Anwendung auf einen einzelnen aktiven Bestandteil, der allein verabreicht wird, bezieht sich der Begriff auf diesen Bestandteil allein. Bei Anwendung auf eine Kombination, bezieht sich der Begriff auf vereinte Mengen der aktiven Bestandteile, die zu der therapeutischen Wirkung führen unabhängig davon, ob in Kombination verabreicht, nacheinander oder gleichzeitig. Die Begriffe "behandelt, Behandeln, Behandlung", wie sie hierin und in den Ansprüchen verwendet werden, bedeuten das Abwenden oder Mildern von Erkrankungen in Verbindung mit HIV-Infektion.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich ebenfalls auf Kombinationen der Verbindungen mit einem oder mehreren Mitteln, die in der Behandlung von AIDS verwendbar sind. Beispielsweise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam während der Vorexponierungszeit und/oder nach der Exponierung in Kombination mit wirksamen Mengen der AIDS-antiviralen Mittel, Immunmodulatoren, Infektionsschutzmittel oder Impfstoffe wie diejenigen in der folgenden Tabelle verabreichen. ANTIVIRALE MITTEL
    Medikamentenbezeichnung Hersteller Indikation
    097 Hoechst/Bayer HIV-Infektion, AIDS, ARC (non-Nucleosid-Reversetranskriptase(RT)-Inhibitor)
    Amprenivir Glaxo Wellcome HIV-Infektion, AIDS, ARC
    141 W94 GW 141 (Proteaseinhibitor)
    Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome HIV-Infektion, AIDS, ARC
    GW 152 (RT-Inhibitor)
    Acemannan Carrington Labs (Irving, TX) ARC
    Acyclovir Burrounghs Wellcome HIV-Infektion, AIDS, ARC, in Kombination mit AZT
    AD-439 Tanox Biosystems HIV-Infektion, AIDS, ARC
    AD-519 Tanox Biosystems HIV-Infektion, AIDS, ARC
    Adefovir dipivoxil Gilead Sciences HIV-Infektion
    AL-721 Ethigen ARC, PGL
    (Los Angeles, CA) HIV-positiv, AIDS
    Alpha Interferon Glaxo Wellcome Kaposi's-Sarcom, HIV in Kombination mit Retrovir
    Ansamycin Adria Laboratories ARC
    LM 427 (Dublin, OH)
    Erbamont
    (Stamford, CT)
    Antikörper der das pH-labile Advanced Biotherapy Concepts AIDS, ARC
    Alpha-abweichende Interferon neutralisiert (Rockville, MD)
    AR177 Aronex Pharm HIV-Infektion, AIDS, ART
    Beta-fluoro-ddA Nat'l Cancer Institute AIDS-assoziierte Erkrankungen
    BMS-232623 (CGP-73547) Bristol-Myers Squibb/Novartis HIV-Infektion, AIDS, ARC (Proteaseinhibitor)
    BMS-234475 Bristo-Myers Squibb/Novartis HIV-Infektion, AIDS, ARC
    (CGP-61755) (Proteaseinhibitor)
    Cl-1012 Warner-Lambert HIV-1-Infektion
    Cidofovir Gilead Science CMV-Retinitis, Herpes, Papilloma-Virus
    Curdlan-Sulfat AJI Pharma USA HIV-Infektion
    Cytomegalovirus MedImmune CMV-Retinitis
    Immunglobin
    Cytovene Syntex drohende Blindheit
    Ganciclovir CMV periphere CMV-Retinitis
    Delaviridin Pharmacia-Upjohn HIV-Infektion, AIDS, ARC (RT-Inhibitor)
    Dextran-Sulfat Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan) AIDS-ARV, HIV-positiv, asymptomatisch
    ddC Dideoxycytidine Hoffman-La Roche HIV-Infektion, AIDS, ARC
    ddl Dideoxyinosine Bristol-Myers Squibb HIV-Infektion, AIDS, ARC, Kombination mit AZT/D4T
    DMP-450 AVID (Camden, NJ) HIV-Infektion, AIDS, ARC (Proteaseinhibitor)
    Efavirenz (DMP 266) (-)6-Chlor-4-(S)-cyclopropylethinyl-4-(S)-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one, STOCRINE DuPont Merck HIV-Infektion, AIDS, ARC (non-Nucleosid-RT-Inhibitor)
    EL10 Elan Corp. PLC (Gainesville, GA) HIV-Infektion
    Famciclovir Smith Kline Herpes zoster, Herpes-simplex
    FTC Emory University HIV-Infektion, AIDS, ARC (Reversetranskriptase-Inhibitor)
    GS 840 Gilead HIV-Infektion, AIDS, ARC (Reversetranskriptase-Inhibitor)
    HBY097 Hoechst Marion Roussel HIV-Infektion, AIDS, ARC (non-Nucleosid-Reversetranskriptase-Inhibitor)
    Hypericin VIMRx Pharm. HIV-Infektion, AIDS, ARC
    Recombinant Human Triton Biosciences AIDS, Kaposi's-Sarcom, ARC
    Interferon Beta (Almeda, CA)
    Interferon alfa-n3 Interferon Sciences ARC, AIDS
    Indinavir Merck HIV-Infektion, AIDS, ARC, asymptomatisch HIV-positiv, auch in Kombination mit AZT/ddI/ddC
    ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV-Retinitis
    KNI-272 Nat'l Cancer Institute HIV-assoziierte Erkrankungen
    Lamivudin, 3TC Glaxo Wellcome HIV-Infektion, AIDS, ARC (Reversetranskriptase-Inhibitor); auch mit AZT
    Lobucavir Bristol-Myers Squibb CMV-Infektion
    Nelfinavir Agouron Pharmaceuticals HIV-Infektion, AIDS, ARC (Protease-Inhibitor)
    Nevirapin Boeheringer Ingelheim HIV-Infektion, AIDS, ARC (RT-Inhibitor)
    Novapren Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) HIV-Inhibitor
    Peptide T Octapeptid Sequenz Peninsula Labs (Belmont, CA) AIDS
    Trinatriumphosphonformat Astra Pharm. Products, Inc. CMV-Retinitis, HIV-Infektion, andere CMV-Infektionen
    PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV-Infektion, AIDS, ARC (Protease-Inhibitor)
    Probucol Vyrex HIV-Infektion, AIDS
    RBC-CD4 Sheffield Med. Tech (Houston, TX) HIV-Infektion, AIDS, ARC
    Ritonavir Abbott HIV-Infektion, AIDS, ARC (Protease-Inhibitor)
    Saquinavir Hoffmann-LaRoche HIV-Infektion, AIDS, ARC (Protease-Inhibitor)
    Stavudine; d4T Didehydrodeoxythymidin Bristol-Myers Squibb HIV-Infektion, AIDS, ARC
    Valaciclovir Glaxo Wellcome Genital-HSV & CMV-Infektion
    Virazol Viratek/ICN asymtotisch HIV-positiv, LAS,
    Ribavirin (Costa Mesa, CA) ARC
    VX-478 Vertex HIV-Infektion, AIDS, ARC
    Zalcitabin Hoffmann-LaRoche HIV-Infektion, AIDS, ARC, mit AZT
    Zidovudin; AZT Glaxo Wellcome HIV-Infektion, AIDS, ARC, Kaposi's-Sarcom, in Kombination mit anderen Therapien
    Tenofovir disoproxil, Fumarat-Salz (Viread®) Gilead HIV-Infekstion, AIDS (Reversetanskriptase-Inhibitor)
    Combivir® GSK HIV-Infektion, AIDS (Reversetranskriptase-Inhibitor)
    Abacavirsuccinat (oder Ziagen®) GSK HIV-Infektion, AIDS, (Reversetranskriptase-Inhibitor)
    Tenofouir disoproxil Gilead HIV-Infektion, AIDS (Reversetranskriptase-Inhibitor)
    IMMUNMODULATOREN
    Medikamentenbezeichnung Hersteller Indikation
    AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS
    Bropirimin Pharmacia Upjohn vorgeschrittenes AIDS
    Acemannan Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) AIDS, ARC
    CL246,738 American Cyanamid Lederle Labs AIDS, Kaposi's-Sarcom
    EL10 Elan Corp., PLC (Gainesville, GA) HIV-Infektion
    FP-21399 Fuki ImmunoPharm Blocks HIV-Fusion mit CD4+-Zellen
    Gamma Interferon Genentech ARC, in Kombination mit TNF (Tumornecrosefaktor)
    Granulocyt Makrophagenkoloniestimulierender Faktor Gentics Institute Sandoz AIDS
    Granulocyt Makrophagenkoloniestimulierender Faktor Hoechst-Roussel Immunex AIDS
    Granulocyt Makrophagenkoloniestimulierender Faktor Schering-Plough AIDS, in Kombination mit AZT
    HIV-Kernpartikel-Immunstimulans Rorer seropositives HIV
    IL-2 Interleukin-2 Cetus AIDS, in Kombination mit AZT
    IL-2 Interleukin-2 Hoffmann-LaRoche Immunex AIDS, ARC, HIV, in Kombination mit AZT
    IL-2 Interleukin-2 (Aldeslukin) Chiron AIDS, Erhöhung der Zahl der CD4-Zellen
    Immunglobulin intravenös (Human) Cutter Biological (Berkeley, CA) pediatrisches AIDS, in Kombination mit AZT
    IMREG-1 Imreg (New Orleans, LA) AIDS, Kaposi's-Sarcom, ARC, PGL
    IMREG-2 Imreg (New Orleans, LA) AIDS, Kaposi's-Sarcom, ARC, PGL
    Imuthioldiethyldithiocarbamat Merieux Institute AIDS, ARC
    Alpha-2 Interferon Schering Plough Kaposi's-Sarcom mit AZT, AIDS
    Methionine-Enkephalin TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) AIDS, ARC
    MTP-PE Muramyl-Tripeptid Ciba-Geigy Corp. Kaposi's-Sarcom
    Granulocytenkoloniestimulierender Faktor Amgen AIDS, in Kombination mit AZT
    Remune Immune Response Corp. immuntherapeutisch
    rCD4 Recombinant lösliches Human-CD4 Genentech AIDS, ARC
    rCD4-IgG-Hybride AIDS, ARC
    Recombinant lösliches Human-CD4 Biogen AIDS, ARC
    Interferon Alfa 2a Homffann-LaRoche Kaposi's-Sarcom AIDS, ARC; in Kombination mit AZT
    SK&F106528 löslich T4 Smith Kline HIV-Infektion
    Thymopentin Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) HIV-Infektion
    Tumornekrose-Faktor, TNF Genentech ARC, in Kombination mit gamma-Interferon
    INFEKTIONSSCHUTZMITTEL
    Medikamentenbezeichnung Hersteller Indikation
    Clindamycin mit Primachin Pharmacia Upjohn PCP
    Fluconazol Pfizer Cryptokokken Meningitis, Candidiasis
    Pastille Nystatin-Pastille Squibb Corp. Verhütung der oralen Candidiasis
    Omidyl-Eflornithin Merrell Dow PCP
    Pentamidin, Isethionat (IM & IV) LyphoMed (Rosenmont, IL) PCP-Behandlung
    Trimethoprim antibakteriell
    Trimethoprim/sulfa antibakteriell
    Piritrexim Burroughs Wellcome PCP-Behandlung
    Pentamidin mit Isethionat zur Inhalation Fisons Corporation PCP-Prophylaxe
    Spiramycin Rhone-Poulenc cryptosporidial diarrhea
    Intraconazole-R51211 Janssen-Pharm. Histoplasmose; Cryptokokkenmenigitis
    Trimetrexate Warner-Lambert PCP
    Daunorubicin NeXstar, Sequus Kaposi's-Sarcom
    Recombinantes Human-Erythropoietin Ortho Pharm. Corp. schwere Anämie in Verbindung mit AZT-Therapie
    Recombinantes Serono AIDS-bezogener
    Humanwachstumshormon Substanzverlust, Kachexie
    Megestrolacetate Bristol-Myers Squibb Behandlung von Anorexie in Verbindung mit AIDS
    Testosteron Alza, Smith Kline AIDS-bezogener Substanzverlust
    Vollständige enterale Ernährung Norwich Eaton Pharmaceuticals Diarrhoe und Malabsorption in Verbindung mit AIDS
  • Darüber hinaus lassen sich die Verbindungen der Erfindung hierin in Kombination mit anderen Klassen von Mitteln zur Behandlung von AIDS verwenden, die als HIV-Entry-Inhibitoren bezeichnet werden. Beispiele für derartige HIV-Entry-Inhibitoren wurden diskutiert in "Drugs Of The Future", 1999, 24(12), S. 1355–1362; Cell, Bd. 9, S. 243–246, 29. Oktober 1999; und Drug Discovery Today, Bd. 5, Nr. 5, Mai 2000, S. 183–194.
  • Es gilt als selbstverständlich, dass der Geltungsbereich der Kombinationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit AIDS-Antiviralmitteln, Immunmodulatoren, Infektionsschutzmitteln, HIV-Entry-Inhibitoren oder Impfstoffen nicht auf die Liste in der vorstehenden Tabelle beschränkt ist, sondern prinzipiell jede beliebige Kombination mit irgendeiner pharmazeutischen Zusammensetzung einbezogen ist, die für die AIDS-Behandlung nützlich ist.
  • Bevorzugte Kombinationen sind simultane oder alternierende Behandlungen mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und einem Inhibitor von HIV-Protease und/oder einem non-Nucleosid-Inhibitor von HIV-Reversetranskriptase. Eine wahlweise vierte Komponente in der Kombination ist ein Nucleosid-Inhibitor von HIV-Reversetranskriptase, wie beispielsweise AZT, 3TC, ddC oder ddI. Ein bevorzugter Inhibitor für HIV-Protease ist Indinavir, bei dem es sich um ein Sulfat-Salz von N-(2(R)-Hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(1-(3-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido) piperazinyl))-pentaneamidethanolat handelt und gemäß der US-P-5 413 999 synthetisch dargestellt wird. Indinavir wird in der Regel mit einer Dosismenge von 800 mg dreimal täglich verabreicht. Andere bevorzugte Proteaseinhibitoren sind Nelfinavir und Ritonavir. Ein anderer bevorzugter Inhibitor für HIV-Protease ist Sachinavir, das mit einer Dosierung von 600 oder 1.200 mg dreimal täglich verabreicht wird. Bevorzugte non-Nucleosid-Inhibitoren für HIV-Reversetranskriptase schließen Efavirenz ein. Die Herstellung von ddC, ddI und AZT sind ebenfalls in der EP-P-0 484 071 beschrieben. Diese Kombinationen können unerwartete Auswirkungen auf das Einschränken der Ausbreitung und den Infektionsgrad von HIV haben. Bevorzugte Kombinationen schließen solche mit den Folgenden (1) Indinavir mit Efavirenz ein und wahlweise AZT und/oder 3TC und/oder ddI und/oder ddC; (2) Indinavir und irgendeines von AZT und/oder ddI und/oder ddC und/oder 3TC und speziell Indinavir und AZT und 3TC ein; (3) Stavudin und 3TV und/oder Zidovudin; (4) Zidovudin und Lamivudin sowie 141W94 und 1592U89; (5) Zidovudin und Lamivudin.
  • Bei derartigen Kombinationen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder andere wirksame Mittel separat oder gemeinsam verabreicht werden. Darüber hinaus kann die Verabreichung eines Elementes vorher, gleichzeitig oder anschließend zur Verabreichung eines anderen Mittels/anderer Mittel vorgenommen werden.
  • Die präparativen Prozeduren und die Anti-HIV-1-Wirksamkeit der neuartigen heterocyclischen Amidopiperazin-Derivate der Formel I sind nachfolgend zusammengestellt.
  • ABKÜRZUNGEN
  • Die folgenden Abkürzungen, von denen die Meisten für den Fachmann auf dem Gebiet wohlbekannte konventionelle Abkürzungen sind, werden in der gesamten Beschreibung der Erfindung und in den Beispielen verwendet. Einige der Abkürzungen, die zur Anwendung gelangen, sind folgende:
    • h
    Stunde(n)
    Rt
    Raumtemperatur
    Mol
    Mol(e)
    mMol
    Millimol(e)
    g
    Gramm
    mg
    Milligramm
    ml
    Milliliter
    TFA
    Trifluoressigsäure
    DCE
    1,2-Dichlorethan
    CH2Cl2
    Dichlormethan
    TPAP
    Tetrapropylammoniumperruthenat
    THF
    Tetrahydrofuran
    DEPBT
    3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on
    DMAP
    4-Dimethylaminopyridin
    P-EDC
    Polymer-geträgertes 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    EDC
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    Hunig's Base
    N,N-Diisopropylethylamin
    mCPBA
    m-Chlorperbenzoesäure
    Azaindol
    1H-Pyrrolopyridin
    PMB
    4-Methoxybenzyl
    DDQ
    2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon
    OTf
    Trifluormethansulfonoxy
    NMM
    4-Methylmorpholin
    PIP-COPh
    1-Benzoylpiperazin
    NaHMDS
    Natriumhexamethyldisilazid
    EDAC
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    TMS
    Trimethylsilyl
    DCM
    Dichlormethan
  • DIE CHEMIE
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, deren pharmazeutische Formulierungen und ihre Anwendung in Patienten, die an einer HIV-Infektion leiden oder dafür anfällig sind. Die Verbindungen der Formel I schließen pharmazeutisch duldbare Salze davon ein. Allgemeine Prozeduren zum Aufbau von Verbindungen der Formel I und der Intermediate, die für deren Synthese nützlich sind, werden in den folgenden Reaktionsschemen beschrieben.
  • HERSTELLUNG VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I
  • Es ist zu bemerken, dass in vielen Fällen Reaktionen lediglich für eine Position eines Intermediats dargestellt wird, wie beispielsweise die R5-Position. Es gilt als selbstverständlich, dass derartige Reaktionen auch an anderen Positionen angewendet werden können, wie beispielsweise R1 bis R8 der verschiedenen Intermediate. Die Reaktionsbedingungen und -methoden, die in den speziellen Beispielen gegeben werden, sind im Großen und Ganzen auch Verbindungen mit anderen Substituenten und anderen Umwandlungen in der vorliegenden Patentanmeldung anwendbar.
  • REAKTIONSSCHEMA 1
  • Eine allgemeine Synthesemethode für einige Verbindungen der Formel I
    Figure 00230001
  • Für einige des chemischen Ablaufs, der in Reaktionsschema 1 dargestellt ist, gibt es zwei allgemeine Fundstellen: Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem Lett. 1983, 859 oder Yand; z.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A.; Kadow, J. F.; Wang, T.; Org. Lett. 2002, veröffentlicht in der Web-Ausgabe, Hardkopie im Druck.
  • Die Reaktionsschemen 1 bis 4c beschreiben allgemeine Reaktionsschemen zum Herstellen verschiedener Verbindungen der Formel I. Obgleich diese Reaktionsschemen sehr allgemein sind, gelten andere Permutationen, wie beispielsweise das Übertragen eines Präkursors oder mehrerer Präkursoren zu Substituenten R1 bis R7 durch das Reaktionsschema und ihr anschließendes Umwandeln in eine Verbindung der Formel I in dem letzten Schritt als ebenfalls in die Verfahren der vorliegenden Erfindung mit einbezogen. Nichteinschränkende Beispiele für derartige Vorgehensweisen folgen in den anschließenden Reaktionsschemen.
  • Die Reaktionsschemen 1 und 2 zeigen eine allgemeine Methode, die zur synthetischen Darstellung zahlreicher Verbindungen der Formel I geeignet sind. Wie in diesen Reaktionsschemen gezeigt wird, wird ein geeignetes geschütztes Piperazin-Derivat PG-TH, der Formel VI (worin PG eine geeignete Amin-Schutzgruppe ist) mit einem geeigneten Mittel zum Acylieren, AC(O)L (worin L eine geeignete abspaltende Gruppe ist) acyliert, um das geschützte, acylierte Piperazin-Derivat der Formel V bezeitzustellen. Anschließend wird in der Verbindung V unter Anwendung von Standardmethoden die Schutzgruppe abgespalten, um ein acyliertes Piperazin-Derivat der Formel IV bereitzustellen. Wenn beispielsweise PG tert-Butoxycarbonyl darstellt, kann in der Verbindung von Formel V die Schutzgruppe abgespalten werden, um eine Verbindung der Formel IV durch Behandlung mit einer starken Säure bereitzustellen, wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, und zwar in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Dichlormethan. Alternativ kann, wenn PG Benzyl darstellt, die Schutzgruppenabspaltung durch Hydrierung herbeigeführt werden. Das Acylpiperazin-Derivat der Formel IV wird sodann mit 2-Chlorazetonitril in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Triethylamin, 4-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise THF, alkyliert, um das Cyanomethylacylpiperazin-Derivat der Formel III bereitzustellen. Die Reaktion eines heterocyclischen Derivats der Formel II (worin L eine geeignete abspaltende Gruppe ist, wie z. B. OCH3) mit einem Anion des Cyanomethylacylpiperazin der Formel III liefert ein Cyanomethylamid-Derivat der Formel Ia. Die Oxidation des Cyanomethylamid-Derivats der Formel Ia zu einem Ketoamid-Derivat der Formel Ib wird bevorzugt unter Verwendung von Persäure ausgeführt, wie beispielsweise m-Chlorperoxybenzoesäure (mCPBA). Das billige und einfache Oxidationsmittel, nämlich eine Natriumhypochlorit-Lösung (übliches Bleichmittel), ist ebenfalls verwendbar.
  • Es können auch andere Persäuren für die Oxidation einer Verbindung der Formel Ia zu einer Verbindung der Formel Ib einschließlich Peroxyessigsäure, die in situ erzeugt wird, genutzt werden. Andere Methoden zur Oxidation sind in der folgenden Tabelle A gezeigt, worin ein Eintopfprozess einer Kondensation/Oxidation beschrieben wird, der normalerweise bevorzugt ist:
  • TABELLE A OXIDATIONSBEDINGUNGEN
    Figure 00240001
  • OXIDATIONSBEDINGUNGEN
    • mCPBA (1 eq.)
    • mCPBA (1,5 eq.)
    • mCPBA (2 eq.)
    • Oxon (2 eq., mit H2O)
    • H2O2 (2 eq., 30% in H2O)
    • H2O2-Harnsäure (2 eq.)
    • AcOOH (2 eq., 32% in AcOH)
    • CloroxTM (2 eq., 5,25% NaOCl)
  • Die Verbindungen der Formel II können Ester sein und sind bevorzugt Methylester, wobei jedoch auch andere einfache Alkylester oder aktivierte Säure-Derivate, wie beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride, oder Weinreb-Amide in der Herstellung der gezeigten Verbindungen eine Nutzanwendung finden können.
  • Reaktionsschema II stellt ein allgemeines Verfahren dar, das für die synthetische Darstellung vier der Verbindungen der Formel I geeignet ist, wobei die in Reaktionsschema 1 beschriebene Methodik angewendet wird. Wie im Reaktionsschema 1 gezeigt, kann ein Piperazin-Derivat der Formel IV mit Chlorazetonitril in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Triethylamin, in einem geeigneten approtischen Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, alkyliert werden, um ein Zyanomethylpiperazin-Derivat der Formel III bereitzustellen. Andere tertiäre Amin. Basen, wie beispielsweise 4-Methylmorpholin, können ebenfalls in diesem Schritt verwendet werden. Die Reaktion eines geeigneten heterocyclischen Carboxylatesters der Formel II mit einem Anion eines Cyanomethylpiperazin-Derivats liefert Cyanomethylester der Formel Ia. Das Anion des Cyanomethylpiperazin-Derivats kann erzeugt werden, indem eine Lösung des Cyanomethylpiperazin-Derivats mit einer geeigneten Base behandelt wird, wie beispielsweise Natriumhexamethyldisilazid (NaHMDS). Die Ester der Formel II sind bevorzugt Methylester, wobei jedoch auch andere einfache Alkylester oder aktivierte Säure-Derivate, wie beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride oder Weinreb-Amide, eine Nutzanwendung finden könnten. So kann beispielsweise L in Reaktionsschema 1 OR' sein, worin R' C1-6-Alkyl ist und Methyl bevorzugt ist. Die Oxidation des alpha-Cyanoketons der Formel Ia zu einem Ketoamid der Formel 1b wird unter Verwendung einer Persäure als Oxidationsmittel ausgeführt, wie beispielsweise m-Chlorperoxybenzoesäure. Es können auch andere Persäuren für die Oxidation von Ia bis Ib von Nutzen sein, einschließlich Peroxyessigsäure, die in situ erzeugt wird. Hinzukommende andere bevorzugte Methoden, wie beispielsweise Bleichen, wurden vorstehend beschrieben.
  • REAKTIONSSCHEMA 2
  • Eine allgemeine Synthesemethode für einige Verbindungen der Formel I
    Figure 00250001
  • Wie in Reaktionsschema 3 nachfolgend gezeigt wird, können alternativ Verbindungen der Formel Ib mit Hilfe einer Reaktion eines heterocyclischen Glyoxalsäure-Derivats der Formel VII (QC(O)CO2H) mit einem Piperazin-Derivat der Formel IV (HTC(O)A) unter Standardbedingungen der Peptid-Kopplung zur Schaffung von Verbindungen der Formel Ib hergestellt werden. Standardgemäßes Peptid-Koppeln bezeichnet das Koppeln eines Amins mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Aminosäure-Kopplungsreagens, wie beispielsweise DCC, PyBop, EDC oder DEPBT. Die Herstellung von DEPBT wurde beschrieben von Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y. -H.; Fan, C.; Romoff, T. und Goodman, M. in Organic Lett., 1999, 1, 91–93.
  • Eine der bevorzugten Methoden zur Ausführung dieser Reaktion ist die Verwendung des Reagens 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) und eines Amins HTC(O)A in DMF als Lösemittel, das ein tertiäres Amin enthält, wie beispielsweise Diisopropylethylamin. Eine andere bevorzugte Methode ist die Verwendung des Reagens 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in einem geeigneten Lösemittel und in Gegenwart von Diisopropylethylamin. Die typische Stöchiometrie ist in den speziellen Beispielen angegeben, wobei diese Verhältnisse jedoch modifiziert werden können. Die in Reaktionsschema 3 dargestellten Reaktionen zum Aufbau der Amid-Bindung könnten unter Anwendung der hierin beschriebenen spezialisierten Bedingungen ausgeführt werden oder alternativ, indem die Bedingungen oder Kopplungsreagentien für den Aufbau der Amid-Bindung angewendet werden, die in der Literatur beschrieben werden. In der vorliegenden Patentanmeldung sind einige der speziellen, aber nichteinschränkenden Beispiele gegeben.
  • REAKTIONSSCHEMA 3
  • Glyoxalsäure-Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib
    Figure 00260001
  • Eine andere Methode für die synthetische Darstellung von Verbindungen der Formel Ib ist nachfolgend in Reaktionsschema 4 gezeigt. Die Hydrolyse des Intermediats des heterocyclischen Oxoessigsäsureesters der Formel VIII zur Erzeugung der heterocyclischen Oxoessigsäure der Formel VII ist in Schritt 1 von Reaktionsschema 4 gezeigt. Unter den üblichen Bedingungen werden methanolisches oder ethanolisches Natriumhydroxid eingesetzt, gefolgt von einer Ansäuerung mit wässriger Salzsäure zum Variieren der Molarität, wobei jedoch 1M HCl bevorzugt ist. Ebenfalls könnten Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid zum Einsatz gelangen sowie variierende Mengen an Wasser, die den Alkoholen zugegeben werden können. Ebenfalls können Propanole oder Butanole als Lösemittel verwendet werden. Sofern Umgebungstemperaturen nicht ausreichend sind, können erhöhte Temperaturen bis zu den Siedepunkten der Lösemittel angewendet werden. Alternativ kann die Hydrolyse in einem nichtpolaren Lösemittel ausgeführt werden, wie beispielsweise CH2Cl2 oder THF in Gegenwart von Triton B. Temperaturen von –70°C bis zum Siedepunkt des Lösemittels können zum Einsatz gelangen, wobei jedoch –10°C bevorzugt sind. Andere Bedingungen für die Ester-Hydrolyse sind den Chemikern auf dem Fachgebiet wohlbekannt. Es gilt als selbstverständlich, dass diese Hydrolysebedingungen auf andere regioisomere heterocyclische Oxoessigsäureester anwendbar sind. Das Glyoxalsäure-Derivat von Formel VII kann sodann zu einer Verbindung der Formel Ib in direkter Form entsprechend der vorstehenden Beschreibung in Reaktionsschema 3 umgewandelt werden. Alternativ kann das Glyoxalsäure-Derivat der Formel VII, wie Schritt 2 von Reaktionsschema 4 zeigt, umgewandelt werden zu dem entsprechenden Glyoxalsäurechlorid der Formel IX. Diese Umwandlung Lässt sich unter Verwendung von Thionylchlorid ausführen, Reaktion mit Oxalylchlorid oder anderen Methoden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind. Alternativ können die Intermediate von Formel IX auch entsprechend der nachfolgenden Beschreibung des Reaktionsschemas I-29 erhalten werden. Das Koppeln des Piperazin-Derivats, H-T-C(O)A, zum Intermediat Glyoxalsäurechlorid von Formel IX kann in einem basischen Lösemittel ausgeführt werden, wie beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, oder in einem inerten Lösemittel in Gegenwart von Pyridin als Base oder anderer tertiärer Amin-Basen, um Verbindungen der Formel Ib bereitzustellen. Ebenfalls könnten die Bedingungen nach Schotten-Baumann für dieses Koppeln (wässrige Base) eingesetzt werden.
  • REAKTIONSSCHEMA 4
  • GLYOXALSÄURECHLORID-METHODE
    Figure 00270001
  • REAKTIONSSCHEMA 4A. ALTERNATIVE METHODE FÜR DIE SYNTHETISCHE DARSTELLUNG VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I
    Figure 00270002
  • Fundstellen
    • Für die Pd(0)-vermittelte Kreuzkopplung: Beare, N.; Hartwig, J. F.; J. Org. Chem. 2002, 67, 541.
    • Für die Reaktionen vom SnAr-Typ:
    • Für die Oxidation:
  • REAKTIONSSCHEMA 4b: EINE ALLGEMEINE METHODE FÜR DIE SYNTHETISCHE DARSTELLUNG ANDERER VERBINDUNGEN DER FORMEL I
    Figure 00280001
  • REAKTIONSSCHEMA 4c: EINE SPEZIELLERE SYNTHESE VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I
    Figure 00280002
  • SYNTHETISCHE DARSTELLUNG VON INTERMEDIATEN
  • Es ist zu bemerken, dass in vielen Fällen Reaktionen lediglich für eine der Positionen eines Intermediats oder einer Verbindung der Formel I dargestellt sind, wie beispielsweise die R6-Stellung. Es gilt als selbstverständlich, dass derartige Reaktionen an anderen Positionen angewendet werden könnten, wie beispielsweise R1 bis R4 oder R7 der verschiedenen Intermediate oder Verbindungen der Formel I. Reaktionsbedingungen und -methoden, die in den speziellen Beispielen angegeben sind, gelten im Großen und Ganzen für Verbindungen mit anderen Substituenten oder anderen Umwandlungen in der vorliegenden Patentanmeldung.
  • Heterocyclische Carboxylate der allgemeinen Formel QC(O)OR (wie beispielsweise solche der Formel IIa in Reaktionsschema 1 hierin) oder geeignete Ersatzpräparate können von kommerziellen Quellen bezogen werden oder synthetisch dargestellt werden. Auf dem Fachgebiet gut bekannt sind Bicyclo-4.4.0-heteroaromatische Ringe, die per Definition kondensierte aromatische Ringe enthalten. Beispiele schließen solche Verbindungen ein, wie Chinoline, Isochinoline, kondensierte Pyrimidine usw. Der Suchende "Scifinder" für derartige Verbindungen liefert zahlreiche Beispiele für derartige substituierte und unsubstituierte Verbindungen. Einige zusätzliche Beispiele der einschlägigen Literatur sind nachfolgend aufgeführt:
    Verbindungen der Formel IIa können mit Hilfe zweier grundlegender Strategien unter Anwendung zahlreicher Methoden aus der Literatur oder Methoden innerhalb dieser Patentanmeldung hergestellt werden. Stategie 1 umfasst die Synthese der entsprechenden Verbindung, die ein Carboxylatester enthält, während Strategie 2 die Synthese des Präkursors umfasst, gefolgt von dem Einbau eines Carboxylatester-Teils. Diese Methoden werden in Fundstellen der Literatur wie vorgenannt beschrieben oder auf anderem Gebiet.
  • Nach Erfordernis lassen sich die Substituenten R1 bis R8 zur Erzeugung von entweder Halogenid, Triflat, Cyano, Carboxaldehyd, Carbonsäure oder Carbonsäureester herstellen. Diese Gruppen lassen sich zu anderen Verbindungen nach Anspruch 1 unter Anwendung der bekannten Methodik für derartige Substituenten umwandeln, von denen einige nachfolgend beschrieben werden.
    • Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1st ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1984, 8 v.
    • Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982–1995.
    • Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982–1995: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1st ed Oxford; New York: Pergamon, 1996, 11 v. in 12: ill.;
    • "Isoquinolines" New York, Wiley, 1981–1995; v. 1–3, Series: Chemistry of heterocyclic compounds; v. 38.
    • Andere Autoren: Grethe, Guenter.
    • "An Interscience-publication." Pt. 2 edited by F. G. Kathawala, Gary M. Coppola, Herbert F. Schuster. Pt. 3 edited by Gary M. Coppola, Herbert F. Schuster.
  • Die kondensierten, bicyclischen, 4.4.0-aromatischen oder -heteroaromatischen Carboxylate der Formel IIa können mit Hilfe zweier grundlegender Strategien unter Anwendung zahlreicher Methoden aus der Literatur oder der Methoden im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung hergestellt werden. Die erste Strategie umfasst die synthetische Darstellung einer geeigneten kondensierten, bicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ring-enthaltenden Carboxylatester-Gruppe, während die zweite Strategie die synthetische Darstellung der heterocyclischen Ausgangsverbindung umfasst, gefolgt vom Einbau eines Carboxylatester-Teils in den Ring des Ausgangssystems. Die folgenden Reaktionsschemen I-1 bis I-28 stellen verschiedene heterocyclische Carboxylate dar, die als nützliche Intermediate für die Herstellung der Verbindungen der Formel I dienen können. Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I aus den Intermediaten zur Anwendung gelangenden Methoden sind solche, wie sie für die Reaktionsschemen 1 bis 4c beschrieben wurden.
  • Die Reaktionsschemen I-1 bis I-28 stellen Methoden und Bedingungen für die synthetische Darstellung von Intermediat-Carboxylaten entsprechend der ersten Strategie dar, worin ein Carboxylat-Teil synthetisch aufgebaut wird, das einen kondensierten bicyclischen Ring enthält. Nach dem dargestellten Reaktionsschemen folgen Literaturstellen.
  • ALLGEMEINE PROZEDUREN FÜR DIE DARSTELLUNG VON [6,6]-BICYCLISCHEN SYSTEMEN:
  • Die folgenden Prozeduren sind Beispiele, die zur Herstellung der Substituenten angewendet werden können, die Q oder geeignete Präkursoren erzeugen. Hinweis: In den Reaktionsschemen I-1 bis I-28 bedeuten R3 bis R8, R1, R2, R3 und R8 entsprechend den Verbindungen I; L von Reaktionsschema 1 entspricht OR', und R7 bis R6 entspricht R6 und R7 in den entsprechenden Verbindungen I. Ebenfalls entsprechen die Indices der R-Gruppen (z. B. R6) den hochgestellten Zahlen der R-Gruppe (z. B. R6) in den Verbindungen der Formel I.
  • A. PROZEDUREN ZUR ERZEUGUNG SUBSTITUIERTER ISOCHINOLINE
  • REAKTIONSSCHEMA I-1
    Figure 00300001
    • Boger, D. L.; Chen, J. H.; J Org Chem 1995, 60 (22), 7369.
    • Kende, A. S.; Ebetino, F. H.; Tetrahedron Lett 1984, 25 (9), 923.
    • Ried, W.; Berg, A.; Schmidt, G.; Chem Ber 1952, 85, 204.
    • Borsche, W.; Noll, W.; Justus Liebigs Ann Chem 1937, 532, 127.
  • Dieses ließe sich auf andere Reihen mit zusätzlichen Stickstoffen in den Ringen erweitern. REAKTIONSSCHEMA I-2
    Figure 00300002
    REAKTIONSSCHEMA I-3
    Figure 00300003
    • Ferranti, A.; Garuti, L.; Giovanninetti, G.; Roberti, M.; Varoli, L.; Farmaco, Ed Sci 1993, 48 (11), 1547–1553.
    • Author Not Provided; Synth Commun 1986, 2, 157.
    • Campbell, K. N.; Helbing, C. H.; Kerwin, J. F.; J Am Chem Soc 1946, 68, 1840.
    • Spivey, A. M.; Curd, F. H. S.; J Chem Soc 1949, 2656.
    • Fieser, L. F.; Brown, R. H.; J Am Chem Soc 1949, 71, 3609.
    • Mattox, V. R.; Kendall, E. C.; J Biol Chem 1951, 188, 287.
    • Phillips, A. P.; Maggiolo, A.; J Am Chem Soc 1952, 74, 3922.
    • Roth, R.; Erlenmeyer, H.; Helv Chim Acta 1954, 37, 1064.
  • Dieses kann erweitert werden zu: REAKTIONSSCHEMA I-4
    Figure 00310001
    REAKTIONSSCHEMA I-5
    Figure 00310002
    • Shiba, S. A.; Indian J Chem, Sect B 1995, 34 (10), 895–896.
    • MIYASHITA, A.; KAWASHIMA, T.; IIJIMA, C.; HIGASHINO, T.; Heterocycles 1992, 33 (1), 211–218.
    • Kobayashi, Y.; Kumadaki, I.; Taguchi, S.; Chem Pharm Bull 1969, 17, 2335.
    • Kaneko, C.; Ochiai, E.; et al.; Chem Pharm Bull 1960, 8, 487.
    • Feely, W. E.; Beavers, E. M.; J Am Chem Soc 1959, 81, 4004.
    • Org Synth 1962, 42, 30.
  • Dieses kann erweitert werden zu: REAKTIONSSCHEMA I-6
    Figure 00320001
    REAKTIONSSCHEMA I-7
    Figure 00320002
    • Boger, D. L.; Panek, J. S.; J Am Chem Soc [JACSAT] 1985, 107 (20), 5745.
  • Dieses kann erweitert werden zu: REAKTIONSSCHEMA I-8
    Figure 00320003
    REAKTIONSSCHEMA I-9
    Figure 00320004
    • Henn, L.; Hickey, D. M. B.; Moody, C. J.; Rees, C. W.; J Chem Soc, Perkin Trans 1 [JCPRB4] 1984, 2189.
    • Gilchrist, T. L.; Rees, C. W.; Rodrigues, J. A. R.; J Chem Soc, Chem Commun [JCCCAT] 1979, 627.
    • Hickey, D. M. B.; Moody, C. J.; Rees, C. W.; J Chem Soc, Chem Commun [JCCCAT] 1982, 1 (14), 3.
  • Dieses kann erweitert werden zu: REAKTIONSSCHEMA I-10
    Figure 00320005
    REAKTIONSSCHEMA I-11
    Figure 00330001
    • D'A. ROCHA GONSALVES, A. M.; PINHO E MELO, T. M. V. D.; GILCHRIST, T. L.; Tetrahedron 1992, 48 (33), 6821–6826.
  • Dieses kann erweitert werden zu:
  • REAKTIONSSCHEMA I-12
    Figure 00330002
  • In den Reaktionsschemen I-13 und I-14 ist R'' Methyl oder Ethyl. REAKTIONSSCHEMA I-13
    Figure 00330003
    • SINGH, S. K.; DEKHANE, M.; LE HYARIC, M.; POTIER, P.; DODD, R. H.; Heterocycles 1997, 44 (1), 379–391.
  • Dieses kann erweitert werden zu: REAKTIONSSCHEMA I-14
    Figure 00330004
    REAKTIONSSCHEMA I-15
    Figure 00330005
    • Kepez, M.; Monatsh Chem 1989, 120, 127.
    • Keller-Schierlein, W.; Prelog, V.; Helv Chim Acta 1957, 40, 205.
  • Dieses kann erweitert werden zu: REAKTIONSSCHEMA I-16
    Figure 00340001
    REAKTIONSSCHEMA I-17
    Figure 00340002
  • XR ist R6, wobei R6 OR24 ist, NR10R24, SR24, H.
    • Begland, R. W.; Hartter, D. R.; J Org Chem [JOCEAH] 1972, 37, 4136.
    • Monge, A.; Palop, J. A.; Pinol, A.; Martinez-Crespo, F. J.; Narro, S.; Gonzalez, M.; Sainz, Y.; Lopez De Cerain, A.; Hamilton, E.; Barker, A. J.; J Heterocycl Chem [JHTCAD] 1994, 31 (5), 1135–1139.
    • Monge, A.; Palop, J. A.; Del Castillo, J. C.; Caldero, J. M.; Roca, J.; Romero, G.; Del Rio, J.; Lasheras, B.; J Med Chem [JMCMAR] 1993, 36 (19), 2745–2750.
    • MAHGOUB, S. A.; Phosphorus, Sulfur Silicon Relat Elem [PSSLEC] 1991, 61, 151–160.
  • Dieses kann erweitert werden zu: REAKTIONSSCHEMA I-18
    Figure 00350001
    REAKTIONSSCHEMA I-19
    Figure 00350002
    • RAO, P. S.; VENKATARATNAM, R. V.; Indian J Chem, Sect B [IJSBDB] 1992, 31 (11), 733–735.
  • Dieses kann erweitert werden zu: REAKTIONSSCHEMA I-20
    Figure 00350003
    REAKTIONSSCHEMA I-21
    Figure 00350004
    • ANZINI, M.; CAPPELLI A.; VOMERO, S.; GIORGI, G.; LANGER, T.; BRUNI, G.; ROMEO, M. R.; BASILE, A. S.; J Med Chem [JMCMAR] 1996, 39 (21), 4275–4284.
    • Adams, D.; Dominguez, J.; Lo Russo, V.; De Rekowski, N. M.; Gazz Chim Ital [GCITA9] 1989, 119 (5), 281.
    • Adams, D. R.; Dominguez, J. N.; Perez, J. A.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1983, 24, 517.
    • Alonso, M. A.; Del Mar Blanco, M.; Avendano, C.; Menendez, J. C.; Heterocycles [HTCYAM] 1993, 36 (10), 2315–2325.
  • Dieses kann erweitert werden zu:
  • REAKTIONSSCHEMA I-22
    Figure 00360001
  • REAKTIONSSCHEMA I-23
    Figure 00360002
  • X ist R7, wobei R7 H ist, OR24, NR10R24
    • Merour, J. Y.; Tatibouet, F.; Synthesis [SYNTBF] 1978, 698.
    • Lutz, R. E.; et al.; J Am Chem Soc [JACSAT] 1946, 68, 1285.
    • J Org Chem [JOCEAH] 1950, 15, 317.
    • J Org Chem [JOCEAH] 1950, 15, 326.
    • Ind Eng Chem Prod Res Dev [IEPRA6] 1950, 42, 1565.
    • de Diesbach, H.; Gross, J.; Tschamen, W.; Helv Chim Acta [HCACAV] 1951, 34, 1050.
    • Borsche, W.; Doeller, W.; Wagner-Roemmich, M.; Ber Dtsch Chem Ges [BDCGAS] 1943, 76, 1099.
    • Chem Abstr [CHABA8], 1944 (4947)
    • Baumgarten, H. E.; Saylor, J. L.; J Am Chem Soc [JACSAT] 1957, 79, 1502.
  • Dieses kann erweitert werden zu:
  • REAKTIONSSCHEMA I-24
    Figure 00360003
  • X ist R7, wobei R7 H ist, OR24, NR10R24 REAKTIONSSCHEMA I-25
    Figure 00360004
    • Gazit, A.; Levitzki, A.; et al.; J Med Chem [JMCMAR] 1996, 39 (11), 2170.
  • Dieses kann erweitert werden zu: REAKTIONSSCHEMA I-26
    Figure 00370001
    REAKTIONSSCHEMA I-27
    Figure 00370002
  • X ist R5, wobei R5 OR24 ist, NR10R24, SR24, H.
    • Rupe, H.; Heckendorn, A.; Helv Chim Acta [HCACAV] 1926, 9, 980.
    • Ukraintsev, I. V.; Taran, S. G.; Gorokhova, O. V.; Marusenko, N. A.; Kovalenko, S. N.; Turov, A. V.; Filimonova, N. I.; Ivkov, S. M.; Khim Geterotsikl Soedin [KGSSAQ] 1995 (2), 195–203.
    • Lab Bellon SA Roger; France Patent 1994, 2703681 ( FR-2703681 ), 94-326370 .
    • Alonso, M. A.; Del Mar Blanco, M.; Avendano, C.; Menendez, J. C.; Heterocycles [HTCYAM] 1993, 36 (10), 2315–2325.
    • RAO, K. R.; BHANUMATHI, N.; SATTUR, P. B.; J Heterocycl Chem [JHTCAD] 1991, 28 (5), 1339–1340.
  • Dieses kann erweitert werden zu: REAKTIONSSCHEMA I-28
    Figure 00370003
  • X ist R5, worin R5 OR24 ist, NR10R24, SR24, H.
  • Figure 00380001
  • Die folgenden Fundstellen enthalten Herstellungen oder Angaben zu den Herstellungen der vorgenannten Chinolinsäure. Die Hydroxy-Gruppe kann zu einem Ether derivatisiert werden oder kann umgewandelt werden zu einer Trifluormethansulfonsäure, die wiederum umgewandelt werden kann zu Cyano unter Anwendung von mit Palladium/Kupfer-katalysierten Kopplungen, oder die Trifluormethansulfonsäure kann direkt mit den heterocyclischen oder aromatischen Stannanen gekoppelt werden.
  • Fundstellen für die Vorgenannten:
  • Reaktionsschema I-29 zeigt die Herstellung von Glyoxalsäurechlorid-Derivaten, die ebenfalls nützliche Intermediate für die Herstellung von Verbindungen der Formel I sind. Das Glyoxalsäurechlorid-Derivat der Formel QC(O)C(O)Cl kann hergestellt werden durch Behandeln einer entsprechenden heterocyclischen Verbindung der Formel Q-H mit Oxalylchlorid in einem entsprechenden Lösemittel, wie beispielsweise Diethylether, in Gegenwart eines entsprechenden Lewis-Säure-Katalysators, wie beispielsweise Aluminiumtrichlorid. Die Glyoxalsäurechlorid-Derivate können dann mit einem entsprechend substituierten Piperazin-Derivat der Formel H-TC(O)A in einem geeigneten Lösemittel umgesetzt werden, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Acetonitril, und zwar in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Diisopropylethylamin oder Pyridin, um Verbindungen der Formel I bereitzustellen. Eine zusätzliche Methodik, um den -C(O)C(O)TC(O)A-Teil an einem entsprechenden Heterozyklus entsprechend der Beschreibung in der WO-0076521 anzubringen, veröffentlicht von dem World Patent Office am 21.12.00.
  • REAKTIONSSCHEMA I-29
    Figure 00380002
  • Eine alternative Methode (dreistufige Prozedur) zum Herstellen von Verbindungen der Formel I ist in dem Reaktionsschema I-30 nachfolgend gezeigt. Die Reaktion eines bekannten oder synthetisch dargestellten heterocyclischen Essigsäure-Derivats der Formel XYZ1 mit einem Piperazin-Derivat der Formel IV unter Standardbedingungen des Peptid-Koppelns wird die gewünschten Amide der Formel Im ergeben. Bevorzugte Bedingungen des Peptid-Koppelns schließend die Verwendung von EDC in Gegenwart von Diisopropylethylamin ein. Die Behandlung des Amide-Derivats, Ie, mit einer starken Base, wie beispielsweise Lithiumdiosopropylamid (LDA), gefolgt von einem Abschrecken mit (+,–)-Davis- Reagens wird die entsprechenden α-Hydroxylamid-Derivate der Formel If ergeben. Schließlich wird die Oxidation des α-Hydroxylamids der Formel If mit einem Oxidationsmittel, wie beispielsweise Dess-Martin-Reagens, die gewünschten α-Ketoamide der Formel Ib ergeben.
  • Ein alternativer Weg, der angewendet werden kann, um die α-Ketoamide der Formel Ib zu erhalten, umfasst die direkte Oxidation des Acetamid-Derivats der Formel Im. Eine bevorzugte Methode ist die Behandlung des Acetamid-Derivats der Formel Ie mit einem Oxidationsmittel, wie beispielsweise Selendioxid (SeO2) in einem polaren Lösemittel, wie beispielsweise Dioxan, um die gewünschten α-Ketoamide der Formel Ib bereitzustellen.
  • REAKTIONSSCHEMA I-30
    Figure 00390001
  • Von dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet wird erkannt werden, dass bestimmte funktionelle Gruppen, die an dem heterocyclisschen Teil vorhanden sind, mit Hilfe der Variable Q als eine Verbindung der Formel I dargestellt werden können, oder ihr Präkursor kann zu anderen Gruppen mit Hilfe von Umwandlungen überführt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Reaktionsschemen 6 bis 9 liefern nichteinschränkende Beispiele für Umwandlungen, die angewendet werden können, um verschiedene Verbindungen der Formel I zu ergeben. In den Reaktionsschemen 6 bis 9 sind verschiedene Umwandlungen der funktionellen Gruppe für Substituenten des heterocyclischen Teils gezeigt, dargestellt durch Q in der allgemeinen Formel (wobei die Anlagerungsstelle sich an einer der Positionen R1 bis R8 befindet). In diesen Reaktionsschemen stellt Q' den Teil von Q dar, der zusammen mit dem angegebenen Substituenten Q ausmacht. Es gilt als selbstverständlich, dass die Umwandlungen der funktionellen Gruppe auf jede beliebige Stelle R1 bis R8 des heterocyclischen Teils anwendbar sind (außer die Position R1 bis R8, bei der es sich um die Anlagerungsstelle handelt). Die in den Reaktionsschemen 6 bis 9 gezeigten Umwandlungen sind sowohl auf Intermediate anwendbar, die sich dann zu Verbindungen der Formel I umwandeln lassen, als auch auf Verbindungen der Formel I.
  • REAKTIONSSCHEMA 6
  • Umwandlung von Halogeniden:
    Figure 00400001
  • Das vorstehende Reaktionsschema 6 zeigt die Umwandlung eines Bromids zu verschiedenen anderen funktionellen Gruppen. In Gleichung 1 ergibt die Behandlung des Bromids mit einer starken Base, wie beispielsweise n-Butyllithium, in einem aprotischen Lösemittel, wie beispielsweise THF, gefolgt von einer Behandlung mit Dimethylformamid, den gezeigten Aldehyd.
  • Gleichung 2 von Reaktionsschema 6 zeigt die Umwandlung des Promids zu dem Cyano-Derivat. Diese Umwandlung kann erfolgen, indem man das Bromid mit einem Reagens behandelt, wie beispielsweise Natriumcyanid, Kupfercyanid oder Zinkcyanid, und zwar in einem Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylformamid.
  • Gleichungen 3 und 4 von Reaktionsschema 6 zeigen ein geeignetes Brom-Derivat, das von metallvermittelten Kopplungen mit verschiedenen Stannanen oder Borsäure-Derivaten unterzogen werden kann. Die Bedingungen für die Kopplung vom Stille-Typ, die in Gleichung 3 gezeigt ist, sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und umfassen die Behandlung des Bromids (oder Iodids oder Trifluormethansulfonsäure) mit einem Aryl-, Heteroaryl- oder Vinylstannan in Gegenwart eines entsprechenden Palladium-Katalysators in einem geeigneten Lösemittel. Die verwendeten Palladium-Katalysatoren schließen die Folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Tetrakistriphenylphosphin-Palladium und Palladium(II)-acetat. Geeignete Lösemittel schließen polare Lösemittel ein, wie beispielsweise Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon, ohne auf diese beschränkt zu sein. Zahlreiche Beispiele für die Bedingungen zur Ausführung der Stille-Reaktion finden sich in Fundstellen, wie beispielsweise: Farina, V.; Roth G. P.; Adv. Met. -Org. Chem. 1996, 5, 1–53; Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J.; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1–652; und Stille, J. K.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508–524.
  • Gleichung 4 von Reaktionsschema 6 stellt eine Kopplung des Bromids mit einem entsprechenden Borsäure-Derivat vom Suzuki-Typ dar. Geeignete Borsäure-Derivate schließen Aryl- und Heteroaryl-Borsäure-Derivate ein. Diese Umwandlung kann in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators ausgeführt werden, wie beispielsweise Tetrakistriphenylphosphin-Palladium, und einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, und zwar in einem Lösemittel oder einer Lösemittehnischung, wie beispielsweise Dimethylformamid und Wasser. Typische Reaktionsbedingungen zur Ausführung der Reaktion vom Suzuki-Typ finden sich in Miyaura, N.; Suzuki, A.; Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
  • Alternative Methoden sind für den Fachmann auf dem Gebiet zur Ausführung von Umwandlungen analog zu denen verfügbar, die in den Gleichungen 3 und 4 von Reaktionsschema 6 gezeigt sind. Beispielsweise lassen sich substituierte Azabenzoxazole oder andere heterocyclische Gruppen der allgemeinen Formel von Q, das ein Chlorid, Bromid, Iodid, Trifluormethansulfonsäure oder Phosphonat enthält, Kopplungsreaktionen mit einem Boronat (Reaktionen vom Suzuki-Typ) oder Stannan unterziehen, um die entsprechenden substituierten Heterocyklen zu ergeben. Trifluormethansulfonate und Boronate werden mit Hilfe von Standardprozeduren aus der Literatur am dem entsprechenden Hydroxy-tragenden Heterocyclus hergestellt. Die substituierten Heterocyclen können einer von Metall vermittelten Kopplung unterworfen werden, um Verbindungen der Formel I zu liefern, worin der gewünschte Substituent Aryl ist, Heteroaryl oder beispielsweise heteroalicyclisch ist. Die bromhetrocyclischen Intermediate (oder heterocyclischen Trifluormethansulfonate oder Iodide) können einer Kopplung vom Stille-Typ mit Hetearylstannanen unterzogen werden, wie in Gleichung 3 gezeigt wird. Die Bedingungen für diese Reaktionen sind auf dem Fachgebiet gut bekannt, wobei die folgenden drei Beispiele für Fundstellen sind: a) Farina, V.; Roth, G. P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met. -Org. Chem. 1996, 5, 1–53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J.. The Stille reaction; Org. React. (N, Y.) 1997, 50, 1–652 und c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508–524. Andere Fundstellen für allgemeine Bedingungen des Koppelns finden sich auch in der Literaturstelle von Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2. Ausgabe, 1999, John Wiley and Sons, New York. Alle diese Fundstellen liefern zahlreiche Bedingungen, die dem Fachmann auf dem Gebiet zur Ausführung von Umwandlungen zur Verfügung stehen, wie sie in Gleichung 3 und 4 von Reaktionsschema 6 dargestellt sind. Es lässt sich mühelos erkennen, dass ein heterocyclisches Stannan ebenfalls mit einem heterocyclischen oder Arylhalogenid oder Trifluormethansulfonat zum Aufbau von Verbindungen der Formel I gekoppelt werden könnte. Ebenfalls ließe sich ein Suzuki-Koppeln (Norio Miyaura und Akioro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457) zwischen einem bromheterocyclischen Intermediat und einem geeigneten Boronat einsetzen.
  • Suzuki-Kopplungen zwischen chlorheterocyclischen Intermediaten entsprechend der Darstellung in Gleichung 5 von Reaktionsschema 6 sind ebenfalls ausführbar. Sofern Standardbedingungen versagen, können spezialisierte Katalysatoren und Bedingungen zum Einsatz gelangen. Einige Fundstellen (und die wiederum darin enthaltenden Fundstellen), welche Katalysatoren beschreiben, die zum Koppeln mit Aryl- und Heteroarylchloriden anwendbar sind, lauten: Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020–4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439–442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034–7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. Appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550–9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413–2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315–1319; and Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837–839.
  • Alternativ kann das Boronat oder Stannan an dem heterocyclischen Teil mit Hilfe von Methoden erzeugt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wobei das Koppeln in der umgekehrten Richtung mit Aryl- oder Heteroaryl-basierenden Halogenen oder Trifluormethansulfonaten vorgenommen werden kann.
  • Methoden zur direkten Anlagerung von Aryl- oder Heteroaryl-metallorganischen Reagentien an alpha-Chlor-Stickstoff-enthaltenden Heterocyclen oder den N-Oxiden von Stickstoff enthaltenden Heterocyclen sind bekannt und auf die hierin beschriebenen Bedingungen anwendbar. Einige Beispiele sind Shiotani et al., J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901–907; Fourmigue et al., J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858–4864.
  • Reaktionsschema 7 zeigt nachfolgend verschiedene Umwandlungen einer Carbonsäure-Gruppe mit R6-Stellung, die für veranschaulichende Zwecke verwendet wird. In Gleichung 1 wird die Carbonsäure-Gruppe zu einem Amid unter Anwendung von Standardmethoden der Peptid-Kopplung umgewandelt. Die Standard-Peptid-Kopplung bezeichnet das Koppeln eines Amins mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer Aminosäure als Kopplungsreagens, wie beispielsweise DCC, PyBop, EDC oder DEPBT.
  • REAKTIONSSCHEMA 7
  • Umwandlung von Carbonsäure:
    Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Gleichung 2 von Reaktionsschema 7 zeigt die Umwandlung der Carbonsäure-Gruppe zu einer Acylsulfonamid-Gruppe durch Behandeln der Carbonsäure mit einem primären Sulfonamid, wie beispielsweise Methylsulfonamid oder Phenylsulfonamid, in Gegenwart eines Peptid-Kopplungsmittels, wie beispielsweise EDC, und einer Base, wie beispielsweise DMAP, in einem entsprechenden aprotischen Lösemittel, wie beispielsweise Dichlormethan.
  • Die Carbonsäure-Gruppe kann auch zu dem entsprechenden Säurechlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid (unvermischt oder in einem inerten Lösemittel) oder einem Oxalylchlorid in einem inerten Lösemittel umgewandelt werden, wie beispielsweise Benzol, Toluol, THF oder Dichlormethan, wie in Gleichung 3 von Reaktionsschema 7 gezeigt wird. Das Säurechlorid kann anschließend weiter umgesetzt werden, beispielsweise mit einem Überschuss an Ammoniak, primärem Amin oder sekundären Amin, in einem inerten Lösemittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, THF oder Dichlormethan, um die entsprechenden Amide zu ergeben. Das Säurechlorid kann auch mit einer stöchiometrischen Menge von Amin in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, wie beispielsweise Triethylamin, 4-Methylmorpholin, 2,6-Lutidin oder Pyridin. Alternativ kann das Säurechlorid umgesetzt werden mit einem Amin unter basischen Bedingungen (normalerweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) in Lösemittelmischungen, die Wasser enthalten und möglicherweise ein mischbares Hilfslösemittel, wie beispielsweise Dioxan oder THF.
  • Die Carbonsäure-Gruppe kann auch entsprechend der Darstellung in Gleichung 4 von Reaktionsschema 7 unter Anwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Standardbedingungen verestert werden. Beispielsweise kann die Säure zu dem Methylester durch Behandlung mit Diazomethan oder Trimethylsilyldiazomethan in Methanol/Benzol umgewandelt werden. Andere Standardbedingungen der Veresterung, wie sie beispielsweise beschrieben wurden von Richard C. Larock in Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons, New York or Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed. 1999, Wiley, New York, können ebenfalls angewendet werden.
  • Gleichung 5 von Reaktionsschema 7 zeigt die als ein vielseitiger Präkursor für die Erzeugung verschiedener Heterocyclen verwendete Säure. Die Säure könnte zu Hydrazonylbromid umgewandelt werden und dann ein Pyrazol mit Hilfe von Methoden, die von Shawali in J. Heterocyclic Chem 1976, 13, 989, beschrieben wurden. Eine der Methoden für die allgemeine Heterocyclus-Synthese wäre die Umwandlung der Saure zu einem alpha-Bromketon durch Umwandlung des Säurechlorids unter Anwendung von Standardmethoden, Reaktion mit Diazomethan und abschließende Reaktion mit HBr. Das alpha-Bromketon könnte zur Herstellung zahlreicher verschiedener Verbindungen der Formel I verwendet werden, da es zu zahlreichen Heterocyclen oder anderen Verbindungen der Formel I umgewandelt werden kann. Alpha-Aminoketone können durch Verdrängung des Bromids mit Aminen hergestellt werden. Alternativ könnte das alpha-Bromketon zur Herstellung von Heterocyclen verwendet werden, die aus dem Aldehyd oder der Saure nicht direkt verfügbar sind. Beispielsweise würde die Anwendung der Bedingungen, wie sie von Hulton et al. in Synth. Comm. 1979, 9, 789, zur Reaktion des alpha-Bromketons beschrieben wurden, Oxazole schaffen. Die Reaktion des alpha-Bromketons mit Harnstoff auf dem Wege der von Pattanayak, B. K. et al. in Indian J. Chem. 1978, 16, 1030, beschriebenen Methoden würde 2-Aminooxazole liefern. Das alpha-Bromketon könnte auch zur Erzeugung von Furanen unter Verwendung von beta-Ketoestern verwendet werden, wie in Chemische Berichte 1902, 35, 1545 und Chemische Berichte 1911, 44, 493, beschrieben wurde, Pyrrolen (von beta-Dicarbonylen wie in Indian J. Chem. 1973, 11, 1260); Thiazolen nach Hantsch-Methoden entsprechend der Beschreibung von Roomi et al. in Can. J. Chem. 1970, 48, 1689; oder Isoxazolen und Imidazolen entsprechend der Beschreibung von Sorrel, T. N. in J. Org. Chem. 1994, 59, 1589. Das Koppeln des vorgenannten Säurechlorids mit N-Methyl-O-methylhydroxylamin würde ein "Weinreb-Amid" liefern, das zur Reaktion mit Alkyllithium oder Grignard-Reagentien zur Erzeugung von Ketonen verwendet werden könnte. Die Reaktion des Weinreb-Anions mit einem Di-Anion eines Hydroxylamins würde Isoxazole wie bei Nitz, T. J. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828–5832, erzeugen. Die Reaktion mit einem acetylenischen Lithium- oder anderen Carbanion würde Alkinylindolketone erzeugen. Die Reaktion dieses Alkinyl-Intermediats mit Diazomethan oder anderen Diazo-Verbindungen würde Pyrazole wie bei Bowden, K. et al. J. Chem. Soc. 1946, 953, liefern. Die Reaktion mit Azid oder Hydroxylamin würde Heterocyclen nach Eliminierung von Wasser liefern. Nitriloxide würden mit dem Alkinylketon reagieren, um Isoxazole entsprechend der Beschreibung in Chimichi, S. Synth. Comm. 1992, 22, 2909, zu ergeben. Die Reaktion der Ausgangssäure zur Schaffung eines Säurechlorids unter Verwendung beispielsweise von Oxalylchlorid oder Thionylchlorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff liefert ein verwendbares Intermediat, wie vorstehend ausgeführt wurde. Die Reaktion des Säurechlorids mit einem alpha-Ester-substituierten Isocyanid und Base würde 2-substituierte Oxazole entsprechend der Beschreibung von Scholkopf et al. in Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333, ergeben. Dieses könnte zu Aminen, Alkoholen oder Halogeniden unter Anwendung von Standardreduktionen oder von Umlagerungen vom Hoffman/Curtius-Typ umgewandelt werden.
  • Gleichung 1 von Reaktionsschema 8 zeigt die Oxidation eines heterocyclischen Aldehyds zu der entsprechenden Carbonsäure. Es sind zahlreiche Methoden für die Umwandlung eines Aldehyds zu einer Säure geeignet und viele von diesen sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und wurden in Standardtexten der organischen Chemie beschrieben, wie beispielsweise von Richard C. Larock in Comprehensive Organic Transformations 2. Ausgabe, 1999, Wiley und Sons, New York. Eine der bevorzugten Methoden ist die Verwendung von Silbernitrat oder Silberoxid in wässrigem oder wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25°C oder bis zu einer solchen des Rückflusses für 1 bis 48 Stunden. Alternativ könnte das Aldehyd zu der Säure unter Anwendung anderer Standard-Oxidationsmittel oxidiert werden, wie beispielsweise KMnO4 oder CrO3/H2SO4.
  • Gleichung 2 von Reaktionsschema 8 zeigt die Reaktion des Aldehyds mit Hydroxylamin (R=H) in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Ethanol, um die gezeigten Oxime darzustellen.
  • REAKTIONSSCHEMA 8
  • Umwandlung von Aldehyden:
    Figure 00450001
  • Gleichung 3 von Reaktionsschema 8 zeigt die Umwandlung der Aldehyd-Gruppe zu einem Oxazol unter Verwendung von TOSMIC in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Methanol. Das Aldehyd könnte ebenfalls mit einem Metall-Reagens (R25M) oder mit Grignard-Reagens (R25Mg, X=Halogenid) zur Erzeugung sekundärer Alkohole umgesetzt werden, die sich dann zu den entsprechenden Ketonen entsprechend der Darstellung in Gleichung 4 von Reaktionsschema 8 oxidieren lassen. Geeignete Grignard Reagentien schließen Reagentien ein, worin R25 Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist. Die Oxidation der sekundären Alkohole zu den entsprechenden Ketonen, wie sie im zweiten Schritt in Gleichung 4 gezeigt wird, kann unter Verwendung von Oxidationsmitteln erfolgen, wie beispielsweise TPAP, MnO2 oder PCC.
  • REAKTIONSSCHEMA 9
  • Umwandlung von Nitrilen:
    Figure 00460001
  • Gleichung 1 von Reaktionsschema 9 zeigt die Hydrolyse einer Nitril-Gruppe zu der entsprechenden Carbonsäure. Bei geeigneten Bedingungen zur Ausführung dieser Hydrolyse wird ein Erhitzen des Nitrils am Rückfluss mit Kaliumhydroxid in einer Mischung von Wasser und Ethanol für 1 bis 100 Stunden eingesetzt, um die Säure bereitzustellen.
  • Gleichung 2 von Reaktionsschema 9 zeigt die Umwandlung des Nitrils zu einem Tetrazol mit Hilfe der Reaktion des Nitrils mit Ammoniumchlorid und Natriumazid in DMF. Das Tetrazol kann sodann durch Behandlung mit einem Elektrophil, wie beispielsweise einem Alkylhalogenid, in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder alternativ durch Behandlung mit einem Reagens, wie beispielsweise Trimethylsilyldiazomethan in Methanol/Benzol alkyliert werden.
  • Reaktionsschema 9 zeigt in Gleichung 3 die Herstellung eines Oxadiazols aus dem Nitril durch Anlagerung des Hydroxylamins, gefolgt von einem Ringschluss bei Behandlung mit Phosgen. Das Oxadiazol kann sodann unter Verwendung von Trimethylsilyldiazomethan (TMSCHN2) in einer Mischung von Methanol und Benzol methyliert werden.
  • EXPERIMENTELLE PROZEDUREN
  • Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen der Verbindungen der Formel I entsprechend der vorstehenden allgemeinen Beschreibung dar. Diese Beispiele sind lediglich veranschaulichend und in keiner Weise zur Einschränkung der Erfindung auszulegen. Die Reagentien und Ausgangsmaterialien sind für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet leicht verfügbar.
  • DAS CHEMISCHE SYSTEM
  • TYPISCHE PROZEDUREN UND CHARAKTERISIERUNG AUSGEWÄHLTER BEISPIELE:
  • Sofern nicht anders angegeben, wurden Lösemittel und Reagentien direkt verwendet, wie sie von den kommerziellen Quellen erhalten wurden, und die Reaktionen unter einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Es wurde auf Silicagel 60 (0,040–0,060 Partikelgröße; EM Science supply Lieferfirma) eine Flash-Chromatographie ausgeführt. Die 1HNMR-Spektren wurden auf Bruker DRX-500f bei 500 MHz (oder Bruker DPX-300B oder Varian Gemini 300 bei 300 MHz wie angegeben) aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen wurden in ppm auf der δ-Skala bezogen auf δTMS = 0 angegeben. Für die zurückbleibenden Protonen in den folgenden Lösemitteln wurden die folgenden inneren Referenzen verwendet: CDCl3 (δH 7,26), CD3OD (δH 3,30), und DMSO-d6 (δH 2,50). Zur Beschreibung der Multiplizitätsmuster wurden Standardacronyme eingesetzt: s (Singlett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), b (breit), app (scheinbar). Die Kopplungskonstante (J) ist in Hertz angegeben. Alle Daten der Flüssigkeitschromatographie (LC) wurden auf einem Flüssigkeitschromatographen Shimadzu LC-10AS unter Verwendung eines SPD-10AV UV-Vis-Detektors mit Massenspektrometrie (MS)-Daten aufgezeichnet, die unter Anwendung einer "Micromass Platform" für LC im Elektrosprühmodus ermittelt wurden. LC/MS-METHODE (D. H. IDENTIFIKATION DER VERBINDUNG)
    Säule A: YMC ODS-A S7 3,0 × 50 mm Säule
    Säule B: PHX-LUNA C18 4,6 × 30 mm Säule
    Säule C: XTERRA ms C18 4,6 × 30 mm Säule
    Säule D: YMC ODS-A C18 4,6 × 30 mm Säule
    Säule E: YMC ODS-A C18 4,6 × 33 mm Säule
    Säule F: YMC C18 S5 4,6 × 50 mm Säule
    Säule G: XTERRA C18 S7 3,0 × 50 mm Säule
    Säule H: YMC C18 S5 4,6 × 33 mm Säule
    Säule I: YMC ODS-A C18 S7 3,0 × 50 mm Säule
    Säule J: Xterra MS C18 5 um 4,6 × 30 mm Säule
    Gradient: 100% Lösemittel A/0% Lösemittel B to 0% Lösemittel A/100% Lösemittel B
    Gradient-Dauer: 2 Minuten
    Haltezeit 1 Minute
    Durchflussrate 5 ml/min
    Detektorwellenlänge: 220 nm
    Lösemittel A: 10% MeOH (90% H2O/0,1% Trifluoressigsäure
    Lösemittel B: 10% H2O/90% MeOH/0,1% Trifluoressigsäure
  • Die mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigten Verbindungen wurden in Methanol (1,2 ml) verdünnt und unter Anwendung der folgenden Methoden auf dem automatischen präparativen HPLC-System Shimadzu LC-10A gereinigt.
  • PRÄPARATIVE HPLC-METHODE (D. H. REINIGUNG DER VERBINDUNG)
  • Reinigungsmethde: Anfangsgradient (40% B, 60% A)-Rampe bis zum Endgradienten (100% B, 0% A) über 20 Minuten, Halten für 3 Minunten (100% B, 0% A).
    Lösemittel A: 10% MEOH/90% H2O/0,1% Trifluoressigsäure
    Lösemittel B: 10% H2O/90% MeOH/0,1% Trifluoressigsäure
    Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm Säule
    Detektorwellenlänge: 220 nm
  • HERSTELLUNG VON INTERMEDIATEN ENTSPRECHEND DER NACHFOLGENDEN BESCHREIBUNG MIT DEN DATEN DER CHARAKTERISIERUNG, DIE IN EN TABELLEN 1A BIS 1E GEBEN WERDEN
  • PRÄPARAT 1
    Figure 00480001
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (15,0 g, 80,5 mMol) und Benzoesäure (8,94 g, 73,2 mMol) in CH2Cl2 (500 ml) wurde DMAP (9,84 g, 80,5 mMol) und EDC (15,39 g, 80,5 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt und anschließend mit überschüssiger Salzsäure (5 × 250 ml, 1 N val) und Wasser (350 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um Präparat 1 als einen weißlichen Feststoff (21 g, 99%) zu ergeben. 1HNMR: (300 MHz, CD3OD) 6 7,46 (m, 5H), 3,80-3,30 (b m, 8H), 1,47 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 291, (2M+H)+ = 581, HPLC Rt = 1,430.
  • PRÄPARAT 2
    Figure 00490001
  • Zu dem Präpatat 1 wurde eine Lösung von HCl in Dioxan (80 ml, 4 M) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und ergab das Salzsäure-Chlorwasserstoffsalz von Präparat 2 als einen weißen Feststoff (100% Umwandlung). 1HNMR: (300 MHz, CD3OD) δ 7,5 (m, 5H), 4,0-3,7 (b, 414), 3,7-3,6 (b m, 414); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 191, (2M+H)+ = 381, HPLC Rt = 0,210.
  • PRÄPARAT 3
    Figure 00490002
  • Hergestellt in der gleichen Weise wie die Präparate 1 und 2 und ausgehend von from tert-Butyl-1-(2-(R)-methylpiperazin)carboxylat (15,0 g. 80,5 mMol) und Benzoesäure (8,94 g, 73,2 mMol). 1HNMR: (300 MHz, CD3OD) δ 7,47 (m, 5H), 4,50 (app d, J = 10,6, 1H), 3,59 (b s, 114), 3,14-2,57 (b m, 5H), 1,15-0,97 (b m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 205, (2M+H)+ = 409, HPLC Rt = 0,310.
  • PRÄPARATE 4–5
  • Es wurden die Präparate 4 und 5 nach der folgenden allgemeinen Prozedur hergestellt und nachfolgend eingehender beschrieben.
  • ALLGEMEINE PROZEDUREN:
    Figure 00490003
  • Eine typische Prozedur zur Herstellung von 1-Carbonyl-4-cyanomethylpiperazin-Derivaten: Es wurde ein Überschuss von Chloracetonitril (7 ml) zu einer Lösung des Piperazin-Derivats der Formel HTC(O)A (10,5 mMol) in THF (100 ml) und Et3N (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Stunden gerührt und anschließend mit gesättigter wässriger NaHCO3 (100 ml) abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt, das in den weiteren Reaktionen ohne irgendeine Reinigung verwendet wurde.
  • PRÄPARAT 4
    Figure 00490004
  • Es wurde ein Überschuss an Chloracetonitril (7 ml) zu einer Lösung von 1-Benzoylpiperazin (2 g, 10,5 mMol) in THF (100 ml) und Et3N (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Stunden gerührt, bevor es mit gesättigter wässriger NaHCO3 (100 ml) abgeschreckt wurde. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und bis zu einem Rückstand eingeengt, Präparat 4, der in den weiteren Reaktionen ohne irgendeine Reinigung verwendet wurde.
  • CHARAKTERISIERUNG VON VERBINDUNGEN, DIE NACH DER GLEICHEN METHODE HERGESTELLT WURDEN, WIE SIE VORSTEHEND BESCHRIEBEN WURDEN, GEZEIGT IN TABELLE 1A:
  • TABELLE 1A
    Figure 00500001
  • PRÄPARAT 5
    Figure 00500002
  • Es wurde ein Überschuss von Chloracetonitril (7 ml) zu einer Lösung von 1-Benzoyl-3-(R)-piperazin (2 g, 10,5 mMol) in THF (100 ml) und Et3N (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Stunden vor dem Abschrecken mit gesättigter wässriger NaHCO3 (100 ml) gerührt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und bis zu einem Rückstand, Präparat 5, eingeengt, der in den weiteren Reaktionen ohne irgendeine Reinigung verwendet wurde.
  • HERSTELLUNG VON CHINOLIN-N-OXID:
    Figure 00500003
  • TYPISCHE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG VON CHINOLIN-N-OXID AUS CHINOLIN: HERSTELLUNG VON 5-HYDROXYLCHINOLIN-N-OXID:
  • mCPBA (172 mg) wurde zu einer Lösung von 5-Hydroxylchinolin (72,6 mg) in EtOAc (10 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur für 12 Stunden wurde ein Niederschlag gebildet und durch Filtration aufgenommen, um 77,5 mg 5-Hydroxylchinolin-N-oxid zu ergeben. MS m/z: (M+H)+ berechnet für C9H8NO2 162,06, gefunden 162,02. HPLC-Retentionszeit: 0,69 Minuten (Säule I).
  • CHARAKTERISIERUNG VON VERBINDUNGEN, DIE MIT DER GLEICHEN METHODE HERGESTELLT WURDEN, WIE SIE VORSTEHEND BESCHRIEBEN WURDE, GEZEIGT IN TABELLE 1B:
  • TABELLE 1B
    Figure 00510001
  • HERSTELLUNG VON CHINOLINNITRIL AUS N-OXID:
    Figure 00510002
  • TYPISCHE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG VON 2-CYANOCHINOLIN AUS N-OXID: HERSTELLUNG VON 2-CYANO-5-HYDROXYL-2-CHINOLIN:
  • Trimethylsilylcyanid (12,4 ml) wurde in einer Lösung von 5-Hydroxylchinolin-N-oxid (5 g) mit Triethylamin (13 ml) in MeCN gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt wurde, wurden die Lösemittel unter Vakuum abgetrieben, um einen Rückstand zu ergeben, der anschließend zwischen einer gesättigten NaHCO3-Lösung (100 ml) und EtOAc (100 ml) ausgeschüttelt wurde. Die wässrige Lösung wurde sodann mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Sodann wurde die vereinte organische Schicht über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben, das mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, um 5,3 g 2-Cyano-5-hydroxylchinolin zu ergeben. MS m/z: (M+H)+ berechnet für C10H7N2O 171,06, gefunden 171,03. HPLC-Retentionszeit: 1,22 Minuten (Säule I).
  • CHARAKTERISIERUNG VON VERBINDUNGEN, DIE NACH DER GLEICHEN METHODE HERGESTELLT WURDEN, WIE VORSTEHEND BESCHRIEBEN WURDE, GEZEIGT IN TABELLE 1C:
  • TABELLE 1C
    Figure 00520001
  • HERSTELLUNG VON CHINOLINSÄURE MIT HILFE DER HYDROLYSE VON NITRIL:
    Figure 00520002
  • TYPISCHE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG VON CHINOLINSÄURE AUS NITRIL: HERSTELLUNG VON 5-HYDROXYL-2-CHINOLINCARBONSÄURE:
  • Es wurde 2-Cyano-5-hydroxylchinolin (5 g) zu einer gemischten Lösung von 10 n NaOH (150 ml) und MeOH (400 ml) gegeben. Nach dem Erhitzen bei 100°C für zwei Stunden wurde MeOH unter Vakuum abgetrieben, um eine wässrige Lösung zu ergeben. Wenn der pH-Wert der Lösung unter Verwendung von 10 n HCl auf 5 eingestellt wurde, wurde ein gelber Feststoff aus der Lösung ausgefüllt, um 4,61 g 5-Hydroxyl-2-chinolincarbonsäure zu ergeben. MS m/z: (M+H)+ berechnet für C10H8NO3 190,05, gefunden 190,03. HPLC-Retentionszeit: 0,56 Minuten (Säule I).
  • HERSTELLUNG VON CHINOLINSÄURE ÜBER OXIDATION DER METHYL-GRUPPE:
    Figure 00520003
  • TYPISCHE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG VON CHINOLINCARBONSÄURE ÜBER OXIDATION: HERSTELLUNG VON 6-FLUOR-2-CHINOLINCARBONSÄURE:
  • Es wurde in eine Lösung von 6-Fluor-2-methylchinolin (1 g) mit einem Überschuss von t-BuOK (20 ml, 1,0 M in t-BuOH) in DMSO Luft eingeperlt. Sobald die Lösemittel überwiegend abgedampft waren, wurde Wasser (20 ml) zu dem Rückstand gegeben und der pH-Wert durch Zugabe einer 10 n HCl-Lösung auf 7 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde sodann mit EtOAc extrahiert (3 × 20 ml) und sodann wurde die vereinte organische Schicht über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben, das mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, um 1,18 g 6- Fluor-2-chinoloncarbonsäure zu ergeben. MS m/z: (M+H)+ berechnet für C10H7FNO2 192,05, gefungen 192,04. HPLC-Retentionszeit: 1,04 Minuten (Säule I).
  • CHARAKTERISIERUNG VON VERBINDUNGEN, DIE MIT DEN GLEICHEN METHODEN HERGESTELLT WURDEN, WIE VORSTEHEND BESCHRIEBEN WURDE, GEZEIGT IN TABELLE 1D:
  • TABELLE 1D
    Figure 00530001
  • HERSTELLUNG VON CHINOLINESTER AUS SÄURE:
    Figure 00530002
  • TYPISCHE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG VON CHINOLINESTER AUS SÄURE: HERSTELLUNG VON 5-HYDROXYL-2-CHINOLINCARBOXYLAT UND METHYL-5-METHOXY-2-CHINOLINCARBOXYLAT:
  • Es wurde Trimethylsilyldiazomethan (0,61 ml, 2,0 M in Hexan) in eine Lösung von 5-Hydroxyl-2-chinolincarbonsäure (100 ml) und Benzol (5 ml) und MeOH (5 ml) gegeben. Nach zwei Stunden wurden die Lösemittel unter Vakuum abgetrieben, um einen Rückstand zu ergeben, der zwischen gesättigter NaHC3 (10 ml) und EtOAc (10 ml) ausgeschüttelt wurde. Die wässrige Schicht wurde weiter extrahiert mit EtOAc (2 × 10 ml). Die vereinte organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um eine Mischung von zwei Produkten zu ergeben, die mit Hilfe der Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt wurden, um 31,4 mg Methyl-5-hydroxyl-2-chinolincarboxylat (MS m/z: (M+H)+ berechnet für C11H9NNaO3 2266,05, gefunden 225,99. HPLC-Retentionszeit: 1,19 Minuten (Säule I)) und 24,9 mg Methyl-5-methoxy-2-chinolincarboxylat (MS m/z: (M+Na)+ berechnet für C12H1NnaO3 240,06, gefunden 239,98. HPLC-Retentionszeit: 1,51 Minuten (Säule I) zu ergeben.
  • CHARAKTERISIERUNG VON VERBINDUNGEN, DIE MIT DER GLEICHEN METHODE HERGESTELLT WURDEN, WIE VORSTEHEND BESCHRIEBEN WURDE, GEZEIGT IN TABELLE 1E:
  • TABELLE 1E
    Figure 00540001
  • TYPISCHE PROZEDUREN UND CHARAKTERISIERUNG VON AUSGEWÄHLTEN BEISPIELEN VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I MIT DEN IN DEN TABELLEN 2 BIS 6 BEREITGESTELLTEN DATEN FÜR DIE CHARAKTERISIERUNG UND DEN IN DEN TABELLEN 7 BIS 9 ANGEGEBENEN BIOLOGISCHEN DATEN:
  • ALLGEMEINE PROZEDUREN IN REAKTIONSSCHEMA 1:
    Figure 00540002
  • TYPISCHE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG INTERMEDIÄRER 1-BENZYL-4-CYANOMETHYLPIPERAZINEN: HERSTELLUNG VON 1-BENZYL-4-CYANOMETHYLPIPERAZIN:
  • Es wurde ein Überschuss von Chloracetonitril (7 ml) zu einer Lösung von Benzylpiperazin (2 g, 10,5 mMol) in THF (100 ml) in Et3N (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Stunden gerührt, bevor es mit gesättigter wässriger NaHCO3 (100 ml) abgeschreckt wurde. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und bis zum Rückstand eingeengt, der in den weiteren Reaktionen ohne irgendeine Reinigung verwendet wurde.
  • CHARAKTERISIERUNG INTERMEDIÄRER VERBINDUNGEN, DIE NACH DER GLEICHEN METHODE HERGESTELLT WURDEN, WIE VORSTEHEND BESCHRIEBEN WURDE, GEZEIGT IN TABELLE 2A:
  • TABELLE 2A
    Figure 00550001
  • TYPISCHE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG DER ABSCHLIEBENDEN VERBINDUNG I, CYANOKETON: HERSTELLUNG VON N-(BENZOYL)-N'-[2-(CHINOLIN-2-YL)-2-OXO-1-CYANOETHYL]-PIPERAZIN:
  • Es wurde NaHMDS (1,75 ml, 1 M in THF) zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-cyanomethylpiperazin (100 mg) und Methylchinolin-2-carboxylat (82 mg) in THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Stunden gerührt. Nach dem Abtreiben der Lösemittel unter Vakuum wurde der Rückstand unter Anwendung eines automatischen präparativen HPLC-Systems Shimadzu gereinigt, um N-(Benzoyl)-N'-[2-(chinolin-2-yl)-2-oxo-1-cyanoethyl]-piperazin (10 mg) zu ergeben.
  • Figure 00550002
  • TYPISCHE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG DER ABSCHLIEßENDEN VERBINDUNG I, OXOACETYLPIPERAZIN: HERSTELLUNG VON N-(BENZOYL)-N'-[(CHINOLIN-2-YL)-2-OXOACETYL]-PIPERAZIN:
  • Es wurde NaHMDS (1,75 ml, 1 M in THF) zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-cyanomethylpiperazin (100 mg) und Methylchinolin-2-carboxylat (82 mg) in THF gegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches für 10 Stunden wurde mCPBA (200 mg, > 77%) zugegeben und die resultierende Mischung für weitere 10 Stunden gerührt. Sodann wurden die Lösmittel unter Vakuum abgetrieben, der Rückstand unter Anwendung des automatischen präparativen HPLC-Systems Shimadzu gereinigt, um N-(Benzoyl)-N'-[(chinolin-2-yl)-2-oxoacetyl]-piperazin (1,4 mg) zu ergeben.
  • TABELLE 2 CHARAKTERISIERUNG VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I MIT DER FOLGENDEN SUBSTRUKTUR:
    Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • TABELLE 3 CHAKTERISIERUNG VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I MIT DER FOLGENDEN SUBSTRUKTUR:
    Figure 00570002
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • ALLGEMEINE PROZEDUREN IN REAKTIONSSCHEMA 4a:
    Figure 00590002
  • HERSTELLUNG VON (R)-N-BENZOYL-N'-(2-CYANOACETYL)-2-METHYLPIPERAZIN:
  • Es wurde DCC (2,43 g) und Triethylamin (5 ml) in eine Lösung von Cyanoessigsäure (1 g) und (R)-N-Benzoyl-N'-methylpiperazin (2,84 g) in THF (50 ml) gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt wurde, wurden die Lösemittel unter Vakuum abgetrieben, um einen Rückstand zu ergeben, der mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, um 3 g (R)-N-Benzoyl-N'-(2-cyanoacetyl)-3-methylpiperazin zu ergeben. MS m/z: (M+H)+ berechnet für C15H18N3O2 272,14, gefunden 272,17. HPLC-Retentionszeit: 0,93 Minuten (Säule H).
  • Figure 00590003
  • HERSTELLUNG VON N-BENZOYL-N'-(2-CYANOACETYL)PIPERAZIN:
  • Es wurde N-Benzoyl-N'-(2-cyanoacetyl)piperazin nach der gleichen Methode für (R)-N-Benzoyl-N'-(2-cyanoacetyl)-3-methylpiperazin hergestellt. MS m/z: (M+H)+ berechnet für C14H16N3O2 258,12, gefunden 258,15. HPLC-Retentionszeit: 0,83 Minuten (Säule H).
  • Figure 00600001
  • TYPISCHE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG VON OXOACETYLPIPERAZINEN: HERSTELLUNG VON (R)-N-(BENZOYL)-3-METHYL-N'-[(3-CHLORCHINOXALIN-2-YL)-2-OXOACETYL]-PIPERAZIN:
  • Es wurde NaHMDS (1,53 ml, IM in THF) zu einer Lösung von (R)-N-Benzoyl-N'-(2-cyanoacetyl)-3-methylpiperazin (215 mg) und 2,3-Dichlorchinoxalin (100 mg) in THF (10 ml) gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch für 10 Stunden gerührt wurde, zeigte die LC-MS die Bildung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-[(3-chlorchinoxalin-2-yl)-2-cyanoacetyl]-piperazin, [MS m/z: (M+H)+ berechnet für C23H21CIN5O2 434,14, gefunden 434,12. HPLC-Retentionszeit: 1,59 Minuten (Säule H)]. Sodann wurde Peressigsäure (4 ml, 25% in Essigsäure) zugegeben und die resultierende Mischung für eine weitere Stunde gerührt, um die Bildung von (R)-N-(Benzoyl)-3-methyl-N'-(3-chlorchinoxalin-2-yl)-2-oxoacetyl]-piperazin zu zeigen. [MS m/z: (M+H)+ berechnet für C22H20CIN4O3 423,12, gefunden 423,06. HPLC-Retentionszeit: 1,67 Minuten (Säule H)].
  • ALLGEMEINE PROZEDUREN IN REAKTIONSSCHEMA 4b:
    Figure 00600002
  • TYPISCHE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG VON CYANOKETON: HERSTELLUNG VON N-(BENZOYL)-N'-[2-(5-HYDROXYLCHINOLIN-2-YL)-2-IMINO-1-CYANOETHYL]-PIPERAZIN:
  • Es wurde NAHMDS (1,75 ml, 1M in THF) zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-cyanomethylpiperazin (88,2 mg) und 2-Cyano-5-hydroxylchinolin (62 mg) in THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Stunden gerührt. Nachdem die Lösemittel unter Vakuum abgetrieben wurden, wurde der Rückstand unter Anwendung eines automatischen präparativen HPLC-Systems Shimadzu gereinigt, um N-(Benzoyl)-N'-[2-(5-hydroxylchinolin-2-yl)-2-imino-1-cyanoethyl]-piperazin (2,6 mg) zu ergeben.
  • TABELLE 4 CHARAKTERISIERUNG VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I MIT DER FOLGENDEN SUBSTRUKTUR:
    Figure 00610001
  • CHEMISCHES SYSTEM DES EXPERIMENTELLEN ABSCHNITTES B
    Figure 00610002
  • INDOL-SUBSTITUTIONEN
  • REAKTIONSSCHEMA 10
    Figure 00610003
  • Es konnten einige Beispiele durch Reaktion von Glyoxalsäure (QCOCOOH) mit einem Piperidin oder substituierten Piperin-hydrochlorid in Gegenwart von EDC hergestellt werden (Reaktionsschema 10).
  • BEISPIEL FÜR DIE HERSTELLUNG
    Figure 00620001
  • Zu einer Lösung von Glyoxalsäure (QCOCOOH, 1 val) in DMF wurde (R)-Methylbenzoylpiperazin-hydrochlorid (1,5 val) gefolgt von EDC (1,5 val) und I-Pr2NEt (3 val) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und das Rohprodukt mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigt. Die Verbindungen wurden charakterisiert, wie nachstehend gezeigt wird.
  • REAKTIONSSCHEMA 11
    Figure 00620002
  • Beispiele 1 bis 12 (Tabelle 3) und Beispiele 15 und 16 (Tabelle 2) wurden mit Hilfe Reaktion von kommerziell verfügbaren Carbonsäuren und Benzoylpiperazin in Gegenwart von EDC und katalytischem 1-Hydroxyl-4-azabenzotrioazol (Reaktionsschema 11) hergestellt.
  • REAKTIONSSCHEMA 12
    Figure 00620003
  • Beispiel 54 (Tabelle 8) wurde durch Reaktion von Naphthalenglyoxamid A mit unvermischtem DAST bei 60°C hergestellt (Reaktionsschema 12).
  • REAKTIONSSCHEMA 13
    Figure 00630001
  • Beispiel 55 wurde in einer dreistufigen Prozedur hergestellt, wie in Reaktionsschema 13 gezeigt wird. Die Reaktion von 2-Naphthylacetonitril mit LDA, gefolgt von einem Abschrecken mit 1,2-Dibrommethan ergibt das gewünschte α-Cyclopropylnitril Die Hydrolyse liefert sodann die entsprechende Säure, die anschließend mit (R)-Methylbenzoylpiperazin gekoppelt wird, um das gewünschte Cyclopropyl-Derivat 55 zu ergeben.
  • ALLGEMEINE PROZEDUR FÜR DIE HERSTELLUNG DER BEISPIELE 42 BIS 53 IN TABELLE 5
    Figure 00630002
  • Zu kommerziell verfügbarer Carbonsäure QCOOH (1 val) in DMF wurden Benzoylpiperazin (1 val), 1-Hydroxy-4-azabenzotriazol (0,2 val), gefolgt von EDC (1 val) und i-Pr2Net (2 val) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die rohen Produkte wurden sodann mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigt und charakterisiert, wie in Tabelle 5 gezeigt wird.
  • PROZEDUR FÜR DIE HERSTELLUNG VON BEISPIEL 59
  • SCHRITT A
    Figure 00630003
  • Zu einem α-Hydroxyamid B (hergestellt entsprechend der vorstehenden Beschreibung unter Verwendung von kommerziell verfügbarer Napthylglykolsäure wurde CH2Cl2, gefolgt von Dess-Martin-Periodinan (1,5 val) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 gestreckt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (0 bis 50% EtOAc/Hexan) gereinigt, um das gewünschte Glyoxamid (HPLC-Retentionszeit: 1,45 Minuten. MS: 387 (M+H)+) zu ergeben.
  • SCHRITT B
    Figure 00640001
  • Zu dem vorgenannten Naphthalenglyoxamid C (15 mg) wurde DAST (250 μl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und anschließend bis 60°C für 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit MeOH abgeschreckt und das Rohprodukt mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigt, um das gewünschte α-Difluoramid zu ergeben.
  • PROZEDUR FÜR DIE HERSTELLUNG VON BEISPIEL 55
  • SCHRITT A
    Figure 00640002
  • Zu 2-Naphthylacetonitril (167 mg, 1 mMol) in THF (5 ml) bei –78°C wurde LDA (3,5 val) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten vor der Zugabe von 1,2-Dibromethan (375 g, 2 val) gerührt. Die Mischung ließ man sodann bis Raumtemperatur warm werden und rührte beiRaumtemperatur für 16 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4Cl (wss.) abgeschreckt und mit CH2Cl2 verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser, 0,1 M HCl und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde sodann mit Hilfe der Flash-Chromatographie (0 bis 30% EtOAc/Hexan) gereinigt.
  • SCHRITT B
    Figure 00640003
  • Zu Cyclopropylamid, wie vorstehend gezeigt (70 mg), wurde in EtOH/H2O (9:1, 10 ml) KOH (200 mg) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann unter dem Rückfluss für 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 1 M HCl abgeschreckt und das Rohprodukt mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigt.
  • SCHRITT C
    Figure 00650001
  • Zu der vorstehend gezeigten Cyclopropylsäure (20 mg), (R)-Methylpiperazin-hydrochlorid (27 mg) und EDC (28 mg) wurde 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (3 mg) gefolgt von DMF (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und das Rohprodukt mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigt.
  • TABELLE 5
  • In Tabelle 5 bedeutet AZ
    Figure 00650002
    in den Verbindungen der Formel I.
  • Figure 00650003
  • Figure 00660001
  • CHEMIE DES EXPERIMENTELLEN ABSCHNITTES C
  • METHODE ZUM HERSTELLEN DER VERBINDUNGEN DER FORMEL I ÜBER DAS KOPPELN EINES ESSIGSÄURE-DERIVATS, GEFOLGT VON EINER ENTSPRECHENDEN FUNKTIONALISIERUNG, WIE BESCHRIEBEN WIRD.
  • REAKTIONSSCHEMA 15
    Figure 00670001
  • Es wurden die Beispiele 56 bis 59 (Tabelle 6) in einer dreistufigen Prozedur (Reaktionsschema 15) hergestellt. Die Reaktion von kommerziell verfügbarer 1- oder 2-Naphthalenessigsäure mit Benzoylpiperazin in Gegenwart von EDC ergab die gewünschten Amide. Die Behandlung mit LDA, gefolgt von einem Abschrecken mit (+,–)-Davis, Reagens ergab die entsprechenden α-Hydroxyamide. Abschließend ergab die Oxidation mit Dess-Martin-Reagens die gewünschten α-Ketoamide.
  • ALLGEMEINE PROZEDUR FÜR DIE HERSTELLUNG DER BEISPIELE 56 BIS 59 IN TABELLE 6
  • SCHRITT A
    Figure 00680001
  • Zu 1- oder 2-Naphthalenessigsäure (2 mMol) in DMF (2 ml) wurde Benzoylpiperazin (2 mMol) gefolgt von EDC (2,1 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Rohprodukt wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit HCl (0,1 M), Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (0 bis 50% EtOAc/Hehan), um die gewünschten Amide zu ergeben.
  • SCHRITT B
    Figure 00680002
  • Zu dem vorstehend hergestellten Naphthalenacetamid D (0,1 mMol) in THF (2 ml) wurde (+,–)-Davis-Reagens (0,1 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bis –78°C vor der Zugabe von LDA (200 μl, 1 M in THF) gekühlt. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei –78°C gerührt und anschließend mit gesättigtem Na4Cl abgeschreckt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 0,1 M HCL, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde sodann mit Hilfe der Flash-Chromatographie (0 bis 60% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die gewünschten α-Hydroxyamide zu ergeben.
  • SCHRITT C
    Figure 00690001
  • Zu α-Hydroxylamid (1 val) in CH2Cl2 wurde Dess-Martin-Periodinane (2 val) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und das Rohprodukt anschließend mit Hilfe der präparativen HPLC gereinigt, um das gewünschte α-Ketoamid zu ergeben. Die Produkte wurden, wie in Tabelle 6 gezeigt ist, charakterisiert.
  • In den Tabellen 6, 8 und 9 ist BZ
    Figure 00690002
  • TABELLE 6
    Figure 00690003
  • HERSTELLUNG VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I
  • ALLGEMEINE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG VON CYANOKETON-DERIVATEN:
    Figure 00700001
  • Es wurde NaHMDS (1,75 ml, 1,0 M in THF) zu einer Lösung eines Amidocyanomethylpiperazin-Derivats der Formel AC(O)TCH2CN (0,44 mMol) und Carboxylat der Formel QC(O)OR' (R' ist Methyl oder Ethyl, 0,44 mMol) in THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Anwendung des automatischen präperativen HPLC-Systems Shimadzu gereinigt, um das Produkt der allgemeinen Formel QC(O)CH(CN)TC(O)A zu ergeben.
  • ALLGEMEINE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG VON OXOACETYLPIPERAZIN-DERIVATEN:
    Figure 00700002
  • ALLGEMEINE PROZEDUR ZUR HERSTELLUNG VON OXOACETYLPIPERAZINEN:
  • Es wurde NaHMDS (1,75 ml, 1,0 M in THF) zu einer Lösung eines entsprechenden Cyanomethylpiperazin-Derivats der Formel AC(O)TCH2CN (0,44 mMol) und entsprechenden heterocyclischen Carboxylat der Formel QCO2R', worin R' Methyl oder Ethyl ist, (0,44 mMol) in einem entsprechenden Lösemittel, wie beispielsweise THF, zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch für 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde mCPBA (200 mg, > 77%) zugegeben und die resultierende Mischung für weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand unter Anwendung des automatischen präparativen HPLC-System Shimadzu oder mit Hilfe der Säulenchromatographie oder mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie gereinigt, um das Oxoacetylpiperazin-Derivat der Formel QC(O)C(O)TC(O)A zu ergeben.
  • BIOLOGIE
  • In den Tabellen 7 bis 9 und nachfolgend gelten die folgenden Festlegungen.
    • • "μM" bedeutet mikromolar
    • • "ml" bedeutet Milliliter
    • • "μl" bedeutet Mikroliter
    • • "mg" bedeutet Milligramm.
  • Die Materialien und experimentellen Prozeduren, die angewendet wurden, um die Ergebnisse für die repräsentativen Verbindungen der Formel I zu erhalten, die in den Tabellen 7 bis 9 angegeben sind, werden nachfolgend beschrieben.
  • ZELLEN:
    • • Virus-Erzeugung-Human-embryonische Nierenzelllinie, 293, verbreitet in Dulbecco's modifiziertes Eagle-Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD) mit einem Gehalt von 10% fatalem Rinderserum (FBS, Sigma, St. Louis, MO).
    • • Virus-Infektion-Human-Epithelzelllinie, HeLa, exprimierend die HIV-1-Rezeptoren CD4 und CCR5 wurden vermehrt in Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD) mit einem Gehalt von 10% fatalem Rinderserum (FBS, Sigma, St. Louis, MO) und ergänzt mit 0,2 mg/ml Geneticin (Life Technologies, Gaithersburg, MD) und 0,4 mg/ml Zeocin (Invitrogen, Carlsbad, CA).
  • VIRUS:
  • Single-Infektionsreportervirus wurde hergestellt durch Kotransfektion von Human-embryonischen Nieren-293-Zellen mit einem HIV-1-Envelope-DNA-Expressionsvektor und einer proviralen cDNA, die eine Hüll-Deletionsmutation enthielt, und das Luciferase-Reportergen an der Stelle von HIV-1-nef-Sequenzen insertiert (Chen et al., Ref. 41). Es wurden Transfektionen vorerzeugt, indem das LipofectAMINE PLUS-Reagens verwendet wurde, wie von dem Hersteller beschrieben wird (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
  • EXPERIMENT
    • 1. Die Verbindung wurde HeLa CD4 CCR5-Zellen zugesetzt, die auf 96-Titerplatten mit einer Zelldichte von 5 × 104 Zellen pro Mulde in 100 μl Dulbecco's Modified Eagle-Medium aufgezogen wurden, das 10% fatales Rinderserum mit einer Konzentration von < 20 μMol enthielt.
    • 2. Anschließend wurden 100 μl einfach runder infektiöser Reportervirus in Dulbecco'a Modified Eagle-Medium zu den aufgezogenen Zellen und der Verbindung mit einer näherungsweisen Multiplizität der Infektion (MOI) von 0,01 zugegeben, was zu einem Endvolumen von 200 μl pro Mulde und einer Endkonzentration der Verbindung von < 10 μMol führte.
    • 3. Die Proben wurden 72 Stunden nach der Infektion geerntet.
    • 4. Die virale Infektion wurde überwacht, indem die Luciferase-Expression von viraler DNA in den infizierten Zellen unter Anwendung eines Luciferase-Reportergen-Assay-Kits (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) gemessen wurde. Die Überstände der infizierten Zellen wurden entfernt und 50 μl Dulbecco's Modifield Eagle-Medium (ohne Phenolrot) und 50 μl Luciferase-Assay-Reagens entsprechend der Beschreibung des Herstellers (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) zur ursprünglichen Konzentration verdünnt und pro Mulde zugegeben. Die Licefarase-Aktivität wurde sodann quantitativ bestimmt, indem die Lumineszens unter Anwendung eines Wallac-Mikrobeta-Szintillationszähler gemessen wurde.
    • 5. Ein EC50 liefert eine Vergleichsmethode für die antivirale Leistungsfähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die wirksame Konzentration für eine Hemmung von 50% (EC50) wurde mit Hilfe einer Software für die Fehleranpassung "Microsoft Excel Xlfit" berechnet. Für jede Verbindung wurden aus der prozentualen Hemmung Kurven erzeugt, die bei 10 verschidenen Konzentrationen unter Verwendung eines logistischen Modells (Modell 205) mit vier Parametern berechnet wurde. Die erhaltenen EC50-Daten sind in den nachfolgenden Tabellen 7 bis 9 gezeigt. In den Tabellen 7 bis 9 wurden die Verbindungen mit einem EC50-Wert größer als 5 μMol als Gruppe C bezeichnet; Verbindungen mit einem EC50-Wert von 1 μMol bis 5 μMol wurden als Gruppe B bezeichnet; Verbindungen mit einem EC50-Wert von kleiner als 1 μMol wurden als Gruppe A bezeichnet, während Verbindungen mit einem Vermögen von mehr als 0,5 μMol, die bei höheren Dosismengen zur Bestimmung des EC50-Wertes nicht ausgewertet wurden, als Gruppe D bezeichnet wurden.
  • TABELLE 7
    Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • TABELLE 8
    Figure 00750002
  • Figure 00760001
  • TABELLE 9
    Figure 00760002
  • Figure 00770001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich oral verabreichen, paranteral (einschließlich mit subkutanen Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektion oder mit Hilfe von Infusionsmethoden), mit Hilfe von Inhalationssprays oder rektal, in Formulierungen mit Dosierungseinheiten, die konventionelle, nichttoxische, pharmazeutisch duldbare Träger, Adjuvantien und Streckmittel enthalten.
  • Damit wird gemäß der vorliegenden Erfindung ferner ein Verfahren zum Behandeln und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung viraler Infektionen bereitgestellt, wie beispielsweise HIV-Infektionen und AIDS. Die Behandlung umfasst das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einem Patienten mit Bedarf für eine solche Behandlung, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutischen Träger aufweist und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form von oral verabreichbaren Suspensionen oder Tabletten vorliegen; als Nasalsprays, als sterile injezierbare Präparate, z. B. als sterile injezierbare wässrige oder ölige Suspensionen oder als Suppositorien.
  • Bei oraler Verabreichung als eine Suspension werden diese Zusammensetzungen entsprechend den auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannten Methoden hergestellt und können mikrokristalline Zellulose enthalten, um Volumen zu vermitteln, Alginsäure oder Natriumalginat als ein Suspensionsmittel, Methylzellulose als Viskositätsverstärker und Süßungsmittel/Geschmacksstoffe, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind. In Form von Tabletten für die sofortige Freisetzung können diese Zusammensetzungen mikrokristalline Zellulose enthalten, Dokalziumphosphat, Stärke, Magnesiumstearat und Lactose und/oder andere Hilfsmittel, Bindemittel, Streckmittel, Zerfallhilfsmittel, Verdünnungsmittel und Gleitmittel, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind.
  • Die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen können angesetzt werden, wie auf dem Fachgebiet bekannt ist, indem geeignete nichttoxische, parenteral duldbare Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden, die beispielsweise Mannit, 1,3-Butandiol, Wasser, Ringer's-Lösung oder isotonische Natriumchlorid-Lösung, oder geeignete Dispergiermittel oder Benetzungs- und Suspensionsmittel, wie beispielsweise sterile, milde, fette Öle, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride und Fettsäuren, einschließlich Oleinsäure.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an Menschen oral in einem Dosierungsbereich von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht in fraktionierten Dosismengen verabreicht werden. Einer der bevorzugten Dosierungsbereiche beträgt 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht oral in fraktionierten Dosierungen. Ein anderer bevorzugter Dosierungsbereich beträg 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht in fraktionierten Dosierungen. Es gilt jedoch als selbstverständlich, dass die spezielle Dosismenge und Häufigkeit der Dosierung für einen beliebigen speziellen Patienten variiert werden kann und von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich von der Wirksamkeit der speziellen zum Einsatz gelangenden Verbindung, von der matabolischen Stabilität und Wirkungsdauer dieser Verbindung, von dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Art und dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Medikamentenkombination, der Schwere der speziellen Erkrankung und dem Wirt, der einer Therapie unterzogen wird.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel I, einschließlich pharmazeutisch akzeptablen Salze davon:
    Figure 00790001
    worin Q
    Figure 00790002
    ist; A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl und Heteroaryl; wobei das Heteroaryl monocyclisch oder bicyclisch sein kann und drei bis elf Atome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C, N, NR9, O und S, und wobei jeder Ring des Phenyls und Heteroaryls gegebenenfalls substituiert ist mit einem bis fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus R19 bis R23; W O oder -NH ist; T
    Figure 00790003
    ist; Z1 CR1 oder N ist; Z2 CR2 oder N ist; Z3 CR3 oder N ist; Z4 CR4 oder N ist; Z5 CR5 oder N ist; Z6 CR6 oder N ist; Z7 CR7 oder N ist; Z8 CR8 oder N ist; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, X'R24, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C4-7-Cycloalkenyl, C2-6-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, heteroalicyclisch, C(O)NR28R29, COR25 und CO2R25; wobei das C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C4-7-Cycloalkenyl, C2-6-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl und heterocyclisch gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis neun gleichen oder verschiedenen Halogenen oder einem bis fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten, die ausgewählt sind aus den Substituenten, die die Gruppe F aufweisen; m, n und p jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 sind, unter der Voraussetzung, dass die Summe von m, n und p gleich 1 oder 2 sein muss; F ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Cyano, Halogen, Benzyl, N-Amido, NR30R31, C1-6-AlkylC(O)NR30R31, C(O)NR30R31, COOR32 und C1-6-AlkylCOOR32; R9 und R9' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Cyano und Fluor; oder R9 und R9' bilden zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, -C=O, C=S, C=NOR10, -C=NH oder einen drei- oder viergliedrigen Ring, der bis zu 1 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, N, S; R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R11, R12, R13, R14, R15 R16, R17 und R18 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl; oder eines von R11 und R12, R13 und R14, R15 und R16 oder R17 und R18 können gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, -C=O bilden; X' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NR10, O und S; R19, R20, R21, R22 und R23 jeweils unabhängig ausgewählt sind am der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkenyl, Halogen, Cyano, X'R26, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, wobei jedes der C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen und C1-6-Alkyl; R24 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R25 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl; R26 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend am Wasserstoff C3-7-Cycloalkyl, Trifluormethyl und C(O)R27; R27 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, NH2 und -NHC1-3-Alkyl; R28 und R29 jeweils unabhängig ausgewählt sind am der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, SO2C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und heteroalicyclisch, wobei die C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloallyl, Aryl, Heteroaryl und heteroalicyclisch gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis neun gleichen oder verschiedenen Halogenen oder C1-6-Alkylgruppen; R30 und R31 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, wobei die C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis neun gleichen oder verschiedenen Halogenen; R32 ausgewählt ist am der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl; unter der Voraussetzung, dass zu einem beliebigen, vorgegebenen Zeitpunkt lediglich einer der Vertreter, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, eine Bindung ist und ferner, unter der Voraussetzung, dass die Bindung die Stelle der Anbindung an das angrenzende Kohlenstoffatom in der Verbindung der Formel I ist, wobei die folgenden Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind:
    Figure 00810001
    Figure 00820001
  2. Verbindung nach Anspruch 1, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: T
    Figure 00830001
    ist, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 und R18 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; W O ist, und A Phenyl oder Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl monocyclisch ist und 5 bis 6 Atome aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C, N, NR9, O und S, und worin jeder Ring des Phenyls und Heteroaryls gegebenenfalls substituiert ist mit einem Brom, Fluor oder einer Methylgruppe.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R9 und R9' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Cyano sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: m 1 ist; n 0 ist und p 1 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: Q
    Figure 00830002
    ist und R6 eine Bindung für die Stelle der Anbindung ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: Q
    Figure 00840001
    ist und R6 eine Bindung für die Stelle der Anbindung ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: Q
    Figure 00840002
    ist und R6 eine Bindung für die Stelle der Anbindung ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 4, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: Q
    Figure 00840003
    ist und R6 eine Bindung für die Stelle der Anbindung ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 4, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin eines von Z1 bis Z8 N ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 4, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin zwei von Z1 bis Z8 N sind.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel I aufweist, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, Hilfsstoffe oder Streckmittel.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, verwendbar zur Behandlung einer Infektion durch HIV, die zusätzlich eine antiviral wirksame Menge eines Mittels zur AIDS-Behandlung aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) einem antiviralen AIDS-Mittel; (b) einem Antiinfektionsmittel; (c) einem Immunmodulator und (d) HIV-Entry-Inhibitoren.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel I, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, nach einem der Ansprüche 1–10, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Virusinfektionen.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Mittel zur AIDS-Behandlung verwendet wird, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Einem Antiviralen AIDS-Mittel, einem Antiinfektionsmittel, einem Immunomodulator und einem HIV-Entry-Inhibitor.
  15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, bei welchem das Virus HIV ist.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US7087610B2 (en) 2004-06-03 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole antiviral agents
DK1773816T3 (en) 2004-06-24 2015-01-26 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7183284B2 (en) 2004-12-29 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
WO2007081517A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CN102702194A (zh) * 2005-12-21 2012-10-03 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2007076034A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US20090105272A1 (en) * 2005-12-24 2009-04-23 Grootenhuis Peter D J Prodrugs of modulators of ABC transporters
JP5409010B2 (ja) 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
WO2007103456A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Trimeris, Inc. Piperazine and piperidine biaryl derivatives
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
TWI399380B (zh) * 2006-12-20 2013-06-21 Abbott Lab 抗病毒化合物
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
WO2014160692A1 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company 2-keto amide derivatives as hiv attachment inhibitors
US20160052923A1 (en) * 2013-03-27 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine and homopiperazine derivatives as hiv attachment inhibitors
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN110256342B (zh) * 2019-07-16 2022-06-07 河南省科学院化学研究所有限公司 一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3277085A (en) * 1966-10-04 Nx c cha-chjx o oh
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
US4695121A (en) * 1985-01-28 1987-09-22 Polaroid Corporation Integrated optic resonant structres and fabrication method
GB8615562D0 (en) 1986-06-25 1986-07-30 Maggioni Farma Aminoalcohols
US5023265A (en) 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
ES2097341T3 (es) 1991-07-03 1997-04-01 Upjohn Co Indoles sustituidos como farmacos para el tratamiento del sida.
US5124327A (en) 1991-09-06 1992-06-23 Merck & Co., Inc. HIV reverse transcriptase
WO1993005020A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
ATE163926T1 (de) * 1991-11-08 1998-03-15 Merck & Co Inc Hiv-protease-inhibitoren verwendbar in der aids- behandlung
RU2097815C1 (ru) * 1993-02-12 1997-11-27 Фирма "Самсунг Электроникс Ко., Лтд." Оптический процессор
EP0703905A1 (de) * 1993-06-18 1996-04-03 Merck & Co. Inc. Inhibitoren von farnesyl-protein transferase
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5424329A (en) 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
DE69719766T2 (de) 1996-08-29 2004-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische etherverbindungen als natriumkanal-modulatoren
US6078605A (en) * 1998-02-20 2000-06-20 Massachusetts Institute Of Technology Track-changing utilizing phase response of resonators
CA2342251A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase
US6633696B1 (en) * 1998-12-07 2003-10-14 California Institute Of Technology Resonant optical wave power control devices and methods
WO2000050938A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Vertically coupled optical resonator devices over a cross-grid waveguide architecture
GB9905010D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6573262B2 (en) * 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
JP2004510182A (ja) * 2000-09-22 2004-04-02 マサチューセッツ　インスティテュート　オブ　テクノロジー 導波路形マイクロ共振子の共振特性を変える方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1499319A1 (de) 2005-01-26
AU2003220480A1 (en) 2003-11-17
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EP1499319B1 (de) 2007-12-05
WO2003092695A1 (en) 2003-11-13
DE60317889D1 (de) 2008-01-17
US20040009985A1 (en) 2004-01-15
ATE380030T1 (de) 2007-12-15
EP1499319A4 (de) 2006-02-08
US7037913B2 (en) 2006-05-02

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