ES2297146T3 - Derivados biciclo 4.4.0 antivirales. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: Q es A se selecciona del grupo constituido por alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo y heteroarilo; en el que dicho heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico y puede estar constituido por tres a once átomos seleccionados del grupo constituido por C, N, NR9, O y S, y en el que cada anillo de dichos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por R19-R23; W es O o -NH; T es Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; Z5 es CR5 o N; Z6 es CR6 o N; Z7 es CR7 o N; Z8 es CR8 o N; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por un enlace, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, X''R24, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C4-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, grupo heteroalicíclico, C(O)NR28R29, COR25 y CO2R25; en el que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C4-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de los sustituyentes que comprenden el grupo F; m, n y p son cada uno independientemente 0, 1 ó 2 siempre que la suma de m, n y p deba ser igual a 1 ó 2; F se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-4, hidroxilo, alcoxilo C1-6, ciano, halógeno, bencilo, N-amido, NR30R31, alquilo C1-6C(O)NR30R31, C(O)NR30R31, COOR32 y alquilo C1-6COOR32; R9 y R9'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, ciano y flúor; o R9 y R9'' tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C=O, C=S, C=NOR10, -C=NH, o un anillo de 3 ó 4 miembros que puede contener hasta 1 heteroátomo seleccionado de O, N, S; R10 es hidrógeno o alquilo C1-6; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, CH2F y alquilo C1-3; o uno de R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16 o R17 y R18 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar -C=O; X'' se selecciona del grupo constituido por NR10, O y S; R19, R20, R21, R22 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, ciano, X''R26, trifluorometilo y trifluorometoxilo, en el que cada uno de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de halógeno y alquilo C1-6; R24 es hidrógeno o alquilo C1-6; R25 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo y heteroarilo; R26 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo y C(O)R27; R27 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-6, NH2 y -NH-alquilo C1-3; R28 y R29 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, SO2-alquilo C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico en los que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o grupos alquilo C1-6; R30 y R31 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, en el que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes; R32 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; siempre que en cualquier momento dado sólo uno de los miembros seleccionados del grupo constituido por R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7 y R8 sea un enlace, y siempre que además dicho enlace sea el punto de unión al átomo de carbono adyacente en el compuesto de fórmula I; excluyéndose los siguientes compuestos de fórmula I:

Description

Derivados biciclo 4.4.0 antivirales.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense número de serie 60/376.731, presentada el 1 de mayo de 2002.
Campo de la invención
Esta invención proporciona compuestos que tienen propiedades que afectan biológicamente y de fármaco, sus composiciones farmacéuticas y procedimiento de uso. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de amidopiperazina heterocíclica que tienen una actividad antiviral única. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y el SIDA.
Técnica anterior
La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana -1) sigue siendo un problema médico importante, con un cálculo aproximado de 42 millones de personas infectadas en todo el mundo a finales de 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida) ha crecido rápidamente. En 2002, se informó de \sim5,0 millones de nuevas infecciones, y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH incluyen nueve inhibidores de la transcriptasa inversa (TI) nucleósidos o combinaciones de píldoras individuales aprobadas (zidovudina o AZT (o Retrovir®), didanosina (o Videx®), estavudina (o Zerit®), lamivudina (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal fumarato de tenofovir disoproxil (o Viread®), Combivir® (contiene -3TC más AZT), Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina); tres inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®), y siete inhibidores de la proteasa peptidomiméticos o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y Kaletra® (lopinavir y Ritonavir). Cada uno de estos fármacos puede sólo de manera temporal limitar la replicación viral si se usan solos. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo sobre la progresión de la enfermedad y la viremia. De hecho, recientemente se han documentado reducciones significativas en las tasas de mortalidad entre los pacientes de SIDA, como consecuencia de una aplicación extendida de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos impresionantes resultados, las terapias de combinación de fármacos fracasan en última instancia en del 30% al 50% de los pacientes. La potencia insuficiente de los fármacos, el no cumplimiento, la penetración limitada en el tejido y las limitaciones específicas del fármaco en ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no pueden fosforilarse en células en estado de reposo) pueden ser responsables de la supresión incompleta de los virus sensibles. Además, la elevada tasa de replicación y la rápida renovación de VIH-1 combinadas con la frecuente incorporación de mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes al fármaco y fallos del tratamiento cuando están presentes concentraciones de fármaco inferiores a las óptimas (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren et al; (Ref. 6-14)). Por tanto, se necesitan agentes novedosos anti-VIH que muestren patrones de resistencia distintos y una farmacocinética favorable, así como perfiles de seguridad para proporcionar más opciones de tratamiento.
Los fármacos para VIH-1 actualmente en el mercado están dominados por inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos o bien inhibidores de la proteasa peptidomiméticos. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) han adquirido recientemente un papel cada vez más importante en el tratamiento de las infecciones por VIH (Pedersen & Pedersen, Ref 15). Se han descrito al menos 30 clases diferentes de NNRTI en la bibliografía (De Clercq, Ref. 16) y se han evaluado varios NNRTI en ensayos clínicos. La dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) y derivados de bis(heteroaril)piperazina (delavirdina) se han aprobado para su uso clínico. Sin embargo, el principal inconveniente para el desarrollo y la aplicación de los NNRTI es la propensión a la rápida aparición de cepas resistentes a los fármacos, tanto en cultivo de células de tejido como en individuos tratados, particularmente aquéllos sometidos a monoterapia. Como consecuencia, existe un interés considerable en la identificación de los NNRTI menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen, Ref 15). Una visión general reciente de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos: se han publicado perspectivas sobre los compuestos terapéuticos novedosos y las estrategias para el tratamiento de la infección por VIH (Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinion on Investigational Drugs 2001, 10(8), 1423-1442). Se ha publicado una revisión que cubre tanto los NRTI como NNRTI (Balzarini, J.; De Clercq, E. Antiretroviral Therapy 2001, 31-62.). Se ha publicado una visión general del estado actual de los fármacos para el VIH (E. De clercq Journal of Clinical Virology, 2001, 22, 73-89).
Se ha informado de varios derivados de indol, incluyendo derivados de indol-3-sulfonas, piperazinoindoles, pirazinoindoles, y 5H-indolo[3.2-b][1.5]benzotiazepina como inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH-1 (Greenlee et al, Ref. 1; Williams et al, Ref. 2; Romero et al, Ref. 3; Font et al, Ref. 17; Romero et al, Ref. 18; Young et al, Ref. 19; Genin et al, Ref. 20; Silvestri et al, Ref. 21). También se han descrito indol-2-carboxamidas como inhibidores de la adhesión celular y la infección por VIH (Boschelli et al, US 5.424.329, Ref. 4). Finalmente, se dieron a conocer productos naturales de indol 3-sustituidos (semicocliodinol A y B, didemetilasterriquinona e isococliodinol) como inhibidores de la proteasa de VIH-1 (Fredenhagen et al, Ref. 22).
Anteriormente se han dado a conocer derivados de aza-indol-amidas estructuralmente relacionados (Kato et al, Ref. 23; Levacher et al, Ref. 24; Dompe Spa, documento WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., documento US-05023265, Ref. 5(c)). Sin embargo, estas estructuras se diferencian de las reivindicadas en el presente documento en que son derivados de aza-indol-mono-amida en lugar de derivados de aza-indol piperazindiaminas, y no se menciona el uso de estos compuestos para tratar infecciones virales, particularmente por VIH. No puede considerarse que nada de estas referencias describe o sugiere los compuestos novedosos de esta invención y su uso para inhibir la infección por VIH.
El documento EP 541 168 A1 da a conocer compuestos de fórmula
1
en la que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo o arilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o R^{1} y R^{2} se unen entre sí para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. Estos compuestos son inhibidores de la proteasa del VIH que son útiles para el tratamiento del SIDA.
Bibliografía citada Documentos de patentes
1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. Indole reverse transcriptase inhibitors. U.S. Patent 5,124,327.
2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari; W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent 530907.
3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181.
4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. U.S. Patent 5,424,329.
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Otras publicaciones
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7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474.
8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67.
9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P.J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8),1049-1061.
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Sumario de la invención
La presente invención comprende compuestos de fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que padecen o susceptibles frente a un virus tal como el VIH. Los compuestos de fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas y/o hidratos de las mismas, tienen la fórmula y el significado según se describe a continuación. Cada realización de un aspecto particular de la invención depende de la realización anterior a menos que se indique lo contrario.
Una primera realización de un primer aspecto de la presente invención son compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
2
en la que:
\quad
Q es
3
\quad
A se selecciona del grupo constituido por alcoxilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo y heteroarilo; en el que dicho heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico y puede estar constituido por tres a once átomos seleccionados del grupo constituido por C, N, NR^{9}, O y S, y en el que cada anillo de dicho fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por R^{19}-R^{23};
\quad
W es O o -NH;
\quad
T es
4
\quad
Z^{1} es CR^{1} o N;
\quad
Z^{2} es CR^{2} o N;
\quad
Z^{3} es CR^{3} o N;
\quad
Z^{4} es CR^{4} o N;
\quad
Z^{5} es CR^{5} o N;
\quad
Z^{6} es CR^{6} o N;
\quad
Z^{7} es CR^{7} o N;
\quad
Z^{8} es CR^{8} o N;
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por un enlace, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, X'R^{24}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{4-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, grupo heteroalicíclico, C(O)NR^{28}R^{29}, COR^{25} y CO_{2}R^{25}; en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{4-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de los sustituyentes que comprenden el grupo F;
\quad
m, n y p son cada uno independientemente 0, 1 ó 2 a condición de que la suma de m, n y p deba ser igual a 1 ó 2;
\quad
F se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, ciano, halógeno, bencilo, N-amido, NR^{30}R^{31}, alquilo C_{1-6}C(O)NR^{30}R^{31}, C(O)NR^{30}R^{31}, COOR^{32} y alquilo C_{1-6}COOR^{32};
\quad
R^{9} y R^{9}' se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, ciano y flúor; o R^{9} y R^{9}' tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C=O, C=S, C=NOR^{10}, -C=NH, o un anillo de 3 ó 4 miembros que puede contener hasta 1 heteroátomo seleccionado de O, N, S;
\quad
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, CH_{2}F y alquilo C_{1-3}; o uno de R^{11} y R^{12}, R^{13} y R^{14}, R^{15} y R^{16} o R^{17} y R^{18} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar -C=O;
\quad
X' se selecciona del grupo constituido por NR^{10}, O y S;
\quad
R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halógeno, ciano, X'R^{26}, trifluorometilo y trifluorometoxilo, en el que cada uno de dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-6};
\quad
R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{25} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo y heteroarilo;
\quad
R^{26} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo y C(O)R^{27};
\quad
R^{27} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, NH_{2} y -NH-alquilo C_{1-3};
\quad
R^{28} y R^{29} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, SO_{2}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o grupos alquilo C_{1-6};
\quad
R^{30} y R^{31} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes;
\quad
R^{32} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
\quad
a condición de que en cualquier momento dado sólo uno de los miembros seleccionados del grupo constituido por R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} sea un enlace, y a condición de que además dicho enlace sea el punto de unión al átomo de carbono adyacente en el compuesto de fórmula I,
\quad
excluyéndose los siguientes compuestos de fórmula I:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8
Una segunda realización del primer aspecto de la presente invención son compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
\quad
T es
\vskip1.000000\baselineskip
9
\quad
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
\quad
W es O; y
\quad
A es fenilo o heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera realización del primer aspecto de la presente invención son compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
\quad
R^{9} y R^{9}' son cada uno independientemente hidrógeno o ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cuarta realización del primer aspecto de la presente invención, que depende de la segunda realización, son compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
\quad
m es 1; n es 0; y p es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una quinta realización del primer aspecto de la presente invención, que depende de la segunda realización del primer aspecto, son compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
\quad
m es 1; n es 0; p es 1;
\quad
Q es
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
\vskip1.000000\baselineskip
Una sexta realización del primer aspecto de la presente invención, que depende de la quinta realización del primer aspecto, son compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
\quad
Q es
12 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\global\parskip0.870000\baselineskip
Una séptima realización del primer aspecto de la presente invención, que depende de la quinta realización del primer aspecto, son compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
\quad
Q es
14 
\vskip1.000000\baselineskip
15
Otra realización son compuestos I en los que
\quad
Q es:
16
\quad
y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
Otra realización son compuestos I en los que uno de Z_{1} a Z_{8} es N.
Otra realización son compuestos I en los que dos de Z_{1} a Z_{8} son N.
Una primera realización del segundo aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antiviral de un compuesto de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según lo definido en cualquiera de las realizaciones primera a sexta del primer aspecto de la presente invención, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Una realización del segundo aspecto de la presente invención es la composición farmacéutica de la primera realización del segundo aspecto, útil para tratar la infección por VIH, que comprende adicionalmente una cantidad eficaz antiviral de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo constituido por un agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador e inhibidores de la entrada de VIH.
Una primera realización de un tercer aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos de la invención en un procedimiento para tratar a un mamífero infectado con un virus, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz antiviral de un compuesto de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según lo definido en cualquiera de las realizaciones primera a sexta del primer aspecto de la presente invención, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Una segunda realización de un tercer aspecto de la presente invención es el uso de la primera realización del tercer aspecto, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz antiviral de un compuesto de fórmula I, en combinación con una cantidad eficaz antiviral de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo constituido por: un agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada de VIH.
La tercera realización de un tercer aspecto de la presente invención es el uso de la primera o bien segunda realización del tercer aspecto, en el que dicho virus es VIH.
Descripción detallada de la invención
Debido a que los compuestos de la presente invención, pueden tener centros asimétricos y por tanto encontrarse como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente invención incluye las formas diastereoisoméricas y enantioméricas individuales de los compuestos de fórmula I además de las mezclas de las mismas.
Definiciones
"Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.
Un grupo "arilo" se refiere a un grupo monocíclico o policíclico de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares de átomos de carbono adyacentes) todo de carbono que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugados. Los ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico o de anillos condensados (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacentes) que tiene en el/los anillo(s) uno o más átomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benztiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo y pirazinilo.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo monocíclico o de anillos condensados que tiene en el/los anillo(s) uno o más átomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos pueden tener también uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclicos son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo.
Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado incluyendo grupos de cadena ramificada y de cadena lineal. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene 1 a 20 átomos de carbono (siembre que se indique un intervalo numérico; por ejemplo "1-20", en el presente documento, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferiblemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquilo C_{1-6}" tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones (a menos que se especifique lo contrario) significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.
Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo monocíclico o de anillos condensado (es decir, anillos que comparten un par de átomos de carbono adyacentes) todo de carbono, saturado, en el que uno o más anillos no tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y adamantano.
Un grupo "cicloalquenilo" se refiere a un grupo monocíclico o de anillos condensados (es decir, anillos que comparten un par de átomos de carbono adyacentes) todo de carbono, en el que uno o más anillos contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono pero no tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquenilo son ciclopenteno, ciclohexadieno y cicloheptatrieno.
Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Un grupo hidroxilo "hidroxilo" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "alcoxilo" se refiere tanto a un grupo -O-alquilo como a un grupo -O-cicloalquilo tal como se define en le presente documento.
Un grupo "O-carboxilo" se refiere a un grupo R''C(O)O, con R'' tal como se define en el presente documento.
Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH_{2}.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo R^{x}C(=O)NR^{y}, con R^{x} seleccionado del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico y R^{y} seleccionado de hidrógeno o alquilo.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN.
En la técnica se sabe que los átomos de nitrógeno en los sistemas de heteroarilo pueden estar "participando en un doble enlace del anillo de heteroarilo", y esto se refiere a la forma de los dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de anillo de cinco miembros. Esto establece si los nitrógenos pueden sustituirse según lo entienden bien los químicos en la técnica. La descripción y las reivindicaciones de la presente invención se basan en los principios generales conocidos del enlace químico. Se entiende que las reivindicaciones no abarcan estructuras que se sabe que son inestables o que no pueden existir basándose en la bibliografía.
Las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento están dentro del alcance de esta invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones pretende incluir sales de adición de base no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácifo ftálico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento pretende también incluir sales de grupos ácidos, tales como carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metales alcalinos, particularmente sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, particularmente calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo alquilaminas hidroxil-sustituidas tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)-aminometano), o con bases tales como piperidina o morfolina.
En el procedimiento de la presente invención, la expresión "cantidad eficaz antiviral" significa la cantidad total de cada componente activo del procedimiento que es suficiente para mostrar un beneficio significativo del paciente, es decir, curar los estados graves caracterizados por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un componente activo individual, administrado solo, la expresión se refiere ese componente solo. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto terapéutico, ya se administre en combinación, en serie o simultáneamente. Los términos "tratar, que trata, tratamiento" tal como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones significan prevenir o mejorar enfermedades con infección por VIH.
La presente invención se refiere también a combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse de manera eficaz, ya sea en periodos de preexposición y/o postexposición, en combinación con cantidades eficaces de antivirales para el SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas, tales como los de la tabla siguiente.
Antivirales
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Inmunomoduladores
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Antiinfecciosos
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Adicionalmente, los compuestos de la invención en el presente documento pueden usarse en combinación con otra clase de agentes para tratar el SIDA que se denominan inhibidores de la entrada de VIH. Los ejemplos de tales inhibidores de la entrada de VIH se tratan en Drugs Of The Future 1999, 24(12), páginas 1355-1362; Cell, vol. 9, páginas 243-246, 29 de octubre de 1999; y Drug Discovery Today, vol. 5, Nº 5, mayo de 2000, páginas 183-194.
Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con antivirales, inmunomoduladores, antiinfecciosos para el SIDA, inhibidores de la entrada de VIH o vacunas no se limita a la lista de la tabla anterior, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.
Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternos con un compuesto de la presente invención y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente adicional en la combinación es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es indinavir, que es la sal sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanamida, y se sintetiza según el documento U.S. 5.413.999. Indinavir se administra generalmente a una dosificación de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es saquinavir que se administra en una dosificación de 600 ó 1200 mg tres veces al día. Los inhibidores no nucleósidos preferidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddI y AZT también se describen en el documento EPO 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados o limitar la propagación y el grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquéllas con lo siguiente (1) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141 W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.
En tales combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse por separado o juntos. Además, La administración de un elemento puede ser previa, simultánea o posterior a la administración de otro(s) agente(s).
A continuación se resumen los procedimientos preparativos y la actividad anti-VIH-1 de los derivados novedosos de amidopiperazina heterocíclica de fórmula I.
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Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas, de las cuales la mayoría son abreviaturas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, se usan a lo largo de la descripción de la invención y los ejemplos. Algunas de las abreviaturas usadas son tal como sigue:
h =
hora(s)
t.a. =
temperatura ambiente
mol =
mol(es)
mmol =
milimol(es)
g =
gramo(s)
mg =
miligramo(s)
ml =
mililitro(s)
TFA =
ácido trifluoroacético
DCE =
1,2-dicloroetano
CH_{2}Cl_{2} =
diclorometano
TPAP =
perrutenato de tetrapropilamonio
THF =
tetrahidrofurano
DEPBT =
3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
DMAP =
4-dimetilaminopiridina
P-EDC =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada sobre polímero
EDC =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DMF =
N,N-dimetilformamida
Base de Hunig' =
N,N-diisopropiletilamina
mCPBA =
ácido meta-cloroperbenzoico
azaindol =
1H-pirrolo-piridina
PMB =
4-metoxibencilo
DDQ =
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
OTf =
trifluorometanosulfonoxilo
NMM =
4-metilmorfolina
PIP-COPh =
1-benzoilpiperazina
NaHMDS =
hexametildisilazida de sodio
EDAC =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
TMS =
trimetilsililo
DCM =
diclorometano
Química
La presente invención comprende compuestos de fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que padecen o susceptibles frente a infección por VIH. Los compuestos de fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los procedimientos generales para preparar compuestos de fórmula I y productos intermedios útiles para su síntesis se describen en los siguientes esquemas.
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Preparación de compuestos de fórmula I
Debe observarse que en muchos casos las reacciones se representan sólo para una posición de un producto intermedio, tal como la posición R_{5}, por ejemplo. Ha de entenderse que tales reacciones podrían usarse en otras posiciones, tales como R_{1}-R_{8}, de los diversos productos intermedios. Los procedimientos y las condiciones de reacción dados en los ejemplos específicos son ampliamente aplicables a los compuestos con otra sustitución y otras transformaciones en esta solicitud.
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Esquema 1
Un método general para la síntesis de algunos compuestos de fórmula I
28
Dos referencias bibliográficas generales para parte de la química representada en el esquema 1 son Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem Lett. 1983, 859 o Yang; Z.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A.; Kadow, J. F.; Wang, T.; Org. Lett. 2002, publicadas en edición para web, copia impresa en prensa.
Los esquemas 1 a 4c describen los esquemas generales de reacción para preparar diversos compuestos de fórmula I. Aunque estos esquemas son muy generales, también se consideran procedimientos de esta invención otras permutaciones tales como llevar un precursor o precursores a los sustituyentes R^{1} a R^{7} a través del esquema de reacción y luego convertirlo(s) en un compuesto de fórmula I en la última etapa. Los ejemplos no limitantes de tales estrategias siguen en los esquemas a continuación.
Los esquemas 1 y 2 representan un procedimiento general adecuado para la síntesis de muchos de los compuestos de fórmula I. Tal como se muestra en estos esquemas, un derivado de piperazina adecuado, PG-TH, de fórmula VI, (en la que PG es un grupo protector de amina apropiado) se acila con un agente de acilación apropiado, AC(O)L, (en la que L es un grupo saliente adecuado) proporcionando el derivado de piperazina acilado protegido de fórmula V. Entonces se desprotege el compuesto V usando procedimientos convencionales proporcionando el derivado de piperazina acilado de fórmula IV. Por ejemplo, cuando PG representa butoxicarbonilo terciario, el compuesto de fórmula V puede desprotegerse proporcionando un compuesto de fórmula IV mediante tratamiento con un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente apropiado tal como diclorometano. Como alternativa, cuando PG representa bencilo, la desprotección puede efectuarse mediante hidrogenación. El derivado de acilpiperazina de fórmula IV se alquila entonces con 2-cloroacetonitrilo en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, 4-metilmorfolina o diisopropiletil-amina en un disolvente apropiado, tal como THF, proporcionando el derivado de cianometil-acilpiperazina de fórmula III. La reacción de un derivado heterocíclico de fórmula II (en la que L es un grupo saliente apropiado, tal como OCH_{3}) con un anión de la cianometil-acilpiperizina de fórmula III, proporciona el derivado de cianometil-amida de fórmula Ia. La oxidación del derivado de cianometil-amida de fórmula Ia para dar un derivado de cetoamida de fórmula Ib se lleva a cabo preferentemente usando un perácido tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA). También es útil la disolución de hipoclorito de sodio (blanqueador común) oxidante simple y barata.
También pueden utilizarse otros perácidos para la oxidación de un compuesto de fórmula Ia para dar un compuesto de fórmula Ib, incluyendo ácido peroxiacético generado in situ. Otros procedimientos para la oxidación se muestran en la siguiente tabla A, que describe un procedimiento de condensación/oxidación en un solo recipiente, que normalmente se prefiere:
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TABLA A Condiciones de oxidación
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Los compuestos de fórmula II pueden ser ésteres, preferiblemente ésteres metílicos, sin embargo también podrían utilizarse otros ésteres alquílicos simples o derivados de ácido activados tales como cloruros de ácido, anhídridos de ácido o amidas de Weinreb para preparar los compuestos tal como se muestra.
El esquema 2 representa un procedimiento general adecuado para la síntesis de muchos de los compuestos de fórmula I usando la metodología descrita para el esquema 1. Tal como se muestra en el esquema 1, puede alquilarse un derivado de piperazina de fórmula IV con cloroacetonitrilo en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico apropiado, tal como tetrahidrofurano, proporcionando un derivado de cianometilpiperazina de fórmula III. También pueden usarse en esta etapa otras bases de amina terciara, tales como 4-metilmorfolina. La reacción de un éster de carboxilato heterocíclico adecuado de fórmula II con un anión de un derivado de cianometilpiperazina proporciona ésteres cianometílicos de fórmula Ia. El anión del derivado de cianometilpiperazina puede generarse tratando una disolución del derivado de cianometilpiperazina con una base apropiada, tal como hexametildisilazida de sodio (NaHMDS). Los ésteres de fórmula II son preferiblemente ésteres metílicos pero también podrían utilizarse otros ésteres alquílicos simples o derivados de ácido activados, tales como cloruros de ácido, anhídridos de ácido o amidas de Weinreb. Así, por ejemplo, L en el esquema 1 puede ser OR', en el que R' es alquilo C_{1-6}, prefiriéndose metilo. La oxidación de la alfa-cianocetona de fórmula Ia dando una cetoamida de fórmula Ib se lleva a cabo usando un oxidante perácido tal como ácido metacloroperoxibenzoico. Otros perácidos pueden ser útiles para la oxidación de Ia a Ib, incluyendo el ácido peroxiacético generado in situ. Además, anteriormente se describieron otros procedimientos preferidos tales como el blanqueo.
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Esquema 2
Un procedimiento general para la síntesis de compuestos de fórmula I
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Como alternativa, tal como se muestra en el esquema 3 a continuación, los compuestos de fórmula Ib pueden prepararse mediante la reacción de un derivado de ácido glioxílico heterocíclico de fórmula VII (QC(O)CO_{2}H), con un derivado de piperazina de fórmula IV (HTC(O)A), en condiciones de acoplamiento peptídico convencionales proporcionando compuestos de fórmula Ib. El acoplamiento peptídico convencional se refiere al acoplamiento de una amina con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento de ácido con amina tal como DCC, PyBop, EDC o DEPBT. La preparación de DEPBT se describe por Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; y Goodman, M. en Organic Lett., 1999, 1, 91-93.
Un procedimiento preferido para llevar a cabo esta reacción es usar el reactivo 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) y una amina HTC(O)A en DMF como disolvente que contiene una amina terciaria tal como diisopropiletilamina. Otro procedimiento preferido es usar el reactivo clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en un disolvente apropiado y en presencia de diisopropiletilamina. Las estequiometrías típicas se dan en los ejemplos específicos pero estas proporciones pueden modificarse. La reacciones de formación de enlaces amida representadas en el esquema 3 pueden llevarse a cabo usando las condiciones especializadas descritas en el presente documento o como alternativa aplicando las condiciones o reactivos de acoplamiento para la formación de enlaces amida descritos en la bibliografía. En esta solicitud se dan algunos ejemplos no limitantes específicos.
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Esquema 3
Procedimiento de ácido glioxílico para la preparación de compuestos de fórmula Ib
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Otro procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula Ib se muestra en el esquema 4, a continuación. La hidrólisis del producto intermedio de éster del ácido oxoacético heterocíclico de fórmula VIII, para formar el ácido oxoacético heterocíclico de fórmula VII, se muestra en la etapa 1 del esquema 4. Las condiciones habituales emplean hidróxido de sodio metanólico o etanólico seguido de la acidificación con ácido clorhídrico acuoso de molaridad variable, pero se prefiere HCl 1 M. También pueden emplearse hidróxido de litio o hidróxido de potasio y pueden añadirse cantidades variables de agua a los alcoholes. También pueden usarse propanoles o butanoles como disolventes. Pueden utilizarse temperaturas elevadas hasta los puntos de ebullición de los disolventes si las temperaturas ambiente no son suficiente. Como alternativa, puede llevarse a cabo la hidrólisis en un disolvente no polar tal como CH_{2}Cl_{2} o THF en presencia de Triton B. Pueden emplearse temperaturas de -70ºC al punto de ebullición del disolvente, pero se prefiere -10ºC. Otras condiciones para la hidrólisis del éster se conocen bien por los químicos expertos en la técnica. Ha de entenderse que estas condiciones de hidrólisis pueden aplicarse a otros ésteres de ácido oxoacético heterocíclico regioisomérico. Los derivados del ácido glioxílico de fórmula VII pueden entonces convertirse en un compuesto de fórmula Ib directamente tal como se describe en el esquema 3 anterior. Como alternativa, tal como representa la etapa 2 del esquema 4, el derivado del ácido glioxílico de fórmula VII puede convertirse en el correspondiente cloruro del ácido glioxílico de fórmula IX. Esta transformación puede llevarse a cabo usando cloruro de tionilo, reacción con cloruro de oxalilo u otros procedimientos bien conocidos en la técnica. Como alternativa, los productos intermedios de fórmula IX también pueden obtenerse tal como se describe a continuación en el presente documento para el esquema I-29. El acoplamiento del derivado de piperazina, H-T-C(O)A al cloruro del ácido glioxílico intermedio de fórmula IX, puede llevarse a cabo en un disolvente básico tal como piridina o trietilamina, o en un disolvente inerte en presencia de piridina como base u otras bases de amina terciaria proporcionando compuestos de fórmula Ib. También pueden emplearse las condiciones de Schotten-Baumann para este acoplamiento (base acuosa).
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Esquema 4
Procedimiento de cloruro del ácido glioxílico 
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Esquema 4a
Procedimiento alternativo para la síntesis de compuestos de fórmula I 
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Bibliografía
Para el acoplamiento cruzado mediado por Pd(0): Beare, N. A.; Hartwig, J. F.; J. Org. Chem. 2002. 67. 541
Para las reacciones de tipo SnAr:
Para la oxidación:
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Esquema 4b
Un procedimiento general para la síntesis de otros compuestos de fórmula I
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Esquema 4c
Una síntesis más específica de los compuestos de fórmula I
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Síntesis de productos intermedios
Debe observarse que en muchos casos las reacciones se representan sólo para una posición de un producto intermedio o compuesto de fórmula I, tal como la posición R^{6}, por ejemplo. Ha de entenderse que tales reacciones pueden usarse en otras posiciones, tales como R^{1}-R^{4} o R^{7} de los diversos productos intermedios o compuestos de fórmula I. Los procedimientos y condiciones de reacción dados en los ejemplos específicos son ampliamente aplicables a compuestos con otra sustitución y a otras transformaciones en esta solicitud.
Los carboxilatos heterocíclicos de fórmula general QC(O)OR (tales como aquéllos de fórmula IIa en el esquema 1, en el presente documento) o sustitutos adecuados pueden adquirirse de fuentes comerciales o sintetizarse. Los anillos biciclo 4.4.0 heteroaromáticos que por definición contienen anillos aromáticos condensados se conocen bien en la técnica. Los ejemplos incluyen compuestos tales como quinoleínas, isoquinoleínas, pirimidinas condensadas etc. La búsqueda con Scifinder de tales compuestos produce numerosos ejemplos de tales compuestos no sustituidos y sustituidos. A continuación se enumeran algunos ejemplos adicionales de la literatura pertinente:
Los compuestos de fórmula IIa pueden prepararse mediante dos estrategias básicas usando numerosos procedimientos de la bibliografía o los procedimientos de esta solicitud. La estrategia 1 implica la síntesis del compuesto apropiado que contiene un éster de carboxilato, mientras que la estrategia 2 implica la síntesis del precursor seguida de la instalación de un resto de éster de carboxilato. Estos procedimientos se describen en las referencias bibliográficas anteriores u otra técnica.
Si se desea, pueden prepararse los sustituyentes R^{1} a R^{8} para formar haluro, triflato, ciano, carboxaldehído, ácido carboxílico, o bien éster carboxílico. Estos grupos pueden transformarse en otros compuestos según la reivindicación 1 usando la metodología conocida para tales sustituyentes y algunas descritas a continuación.
Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1ª ed. Oxford (Oxfordshire); Nueva York: Pergamon Press, 1984. 8 v.
Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995.
Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1ª ed. Oxford; Nueva York: Pergamon, 1996. 11 v. en 12: ilustrados;
"Isoquinolines" Nueva York, Wiley, 1981-1995; v. 1-3, Serie: Chemistry of heterocyclic compounds; v. 38; Autores alternativos: Grethe, Guenter.
"An Interscience-publication." P. 2 editada por F.G. Kathawala, Gary M. Coppola, Herbert F. Schuster. P. 3 editada por Gary M. Coppola, Herbert F. Schuster.
Los carboxilatos heteroaromáticos o aromáticos bicíclicos 4.4.0 condensados de fórmula IIa pueden prepararse mediante dos estrategias básicas usando numerosos procedimientos de la bibliografía o los procedimientos de esta solicitud. La primera estrategia implica la síntesis de un anillo heteroaromático o aromático bicíclico condensado apropiado que contiene un grupo éster de carboxilato, mientras que la segunda estrategia implica la síntesis del heterociclo original seguida de la instalación de un resto de éster de carboxilato en el sistema de anillo original. Los siguientes esquemas I-1 a I-28 representan diversos carboxilatos heterocíclicos que pueden servir como productos intermedios útiles para la preparación de compuestos de fórmula I. Los procedimientos usados para preparar los compuestos de fórmula I a partir de los productos intermedios son aquéllos descritos para los esquemas 1 a 4c.
Los esquemas I-1 a I-28 representan procedimientos y condiciones para la síntesis de carboxilatos intermedios según la primera estrategia en la que se sintetiza un compuesto bicíclico condensado que contiene un resto de carboxilato. Las referencias bibliográficas siguen los esquemas representados.
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Procedimientos generales para la preparación de sistemas [6.6] bicíclicos
Los siguientes procedimientos son ejemplos que pueden usarse para preparar los sustituyentes que forman Q o precursores adecuados. Obsérvese, en los esquemas I-1 a I-28, que R_{3}-R_{8} significa R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} correspondientes a los compuestos I; L del esquema 1 corresponde a OR'; y R_{7}-R_{6} corresponde a R^{6} y R^{7} en los compuestos I correspondientes. También, los grupos R con subíndices (por ejemplo R_{6}) corresponden al grupo R con superíndices (por ejemplo R^{6}) en los compuestos de fórmula I.
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A. Procedimientos para preparar isoquinilinas sustituidas
Esquema I-1
36
Boger, D. L.; Chen, J. H.; J Org Chem 1995, 60 (22), 7369.
Kende, A. S.; Ebetino, F. H.; Tetrahedron Lett 1984, 25 (9), 923.
Ried, W.; Berg, A.; Schmidt, G.; Chem Ber 1952, 85, 204.
Borsche, W.; Noll, W.; Justus Liebigs Ann Chem 1937, 532, 127.
Esto puede extenderse a otra serie con nitrógenos adicionales en los anillos:
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Esquema I-2
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37 
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Esquema I-3
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38 
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Ferranti, A.; Garuti, L.; Giovanninetti, G.; Roberti, M.; Varoli, L.; Farmaco, Ed Sci 1993, 48 (11), 1547-1553.
Autor no facilitado; Synth Commun 1986, 2, 157.
Campbell, K. N.; Helbing, C. H.; Kerwin, J. F.; J Am Chem Soc 1946, 68, 1840.
Spivey, A. M.; Curd, F. H. S.; J Chem Soc 1949, 2656.
Fieser, L. F.; Brown, R. H.; J Am Chem Soc 1949, 71, 3609.
Mattox, V. R.; Kendall, E. C.; J Biol Chem 1951, 188, 287.
Phillips, A. P.; Maggiolo, A.; J Am Chem Soc 1952, 74, 3922.
Roth, R.; Erlenmeyer, H.; Helv Chim Acta 1954, 37, 1064.
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Esto puede extenderse a:
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Esquema I-4
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Esquema I-5
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40
Shiba, S. A.; Indian J Chem, Sección B 1995, 34 (10), 895-896.
MIYASHITA, A.; KAWASHIMA, T.; IIJIMA, C.; HIGASHINO, T.; Heterocycles 1992, 33 (1), 211-218.
Kobayashi, Y.; Kumadaki, I.; Taguchi, S.; Chem Pharm Bull 1969, 17, 2335.
Kaneko, C.; Ochiai, E.; et al.; Chem Pharm Bull 1960, 8, 487.
Feely, W. E.; Beavers, E. M.; J Am Chem Soc 1959, 81, 4004.
Org Synth 1962, 42, 30.
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Esto puede extenderse a:
Esquema I-6
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41 
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Esquema I-7
42
Boger, D. L.; Panek, J. S.; J Am Chem Soc [JACSAT] 1985, 107 (20), 5745.
Esto puede extenderse a:
Esquema I-8
43 
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Esquema I-9
44
Henn, L.; Hickey, D. M. B.; Moody, C. J.; Rees, C. W.; J Chem Soc, Perkin Trans 1 [JCPRB4] 1984, 2189.
Gilchrist, T. L.; Rees, C. W.; Rodrigues, J. A. R.; J Chem Soc, Chem Commun [JCCCAT] 1979, 627.
Hickey, D. M. B.; Moody, C. J.; Rees, C. W.; J Chem Soc, Chem Commun [JCCCAT] 1982, 1 (14), 3.
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Esto puede extenderse a:
Esquema I-10
45 
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Esquema I-11
46
D'A. ROCHA GONSALVES, A. M.; PINHO E MELO, T. M. V. D.; GILCHRIST, T. L.; Tetrahedron 1992, 48 (33), 6821-6826.
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Esto puede extenderse a:
Esquema I-12
47
En los esquemas I-13 y I-14, R'' es metilo o etilo.
Esquema I-13
48
SINGH, S. K.; DEKHANE, M.; LE HYARIC, M.; POTIER, P.; DODD, R. H.; Heterocycles 1997, 44 (1), 379-391.
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Esto puede extenderse a:
Esquema I-14
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49 
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Esquema I-15
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50 
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Kepez, M.; Monatsh Chem 1989, 120, 127. Keller-Schierlein, W.; Prelog, V.; Helv Chim Acta 1957, 40, 205.
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Esto puede extenderse a:
Esquema I-16
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51 
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Esquema I-17
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XR=R^{6}, en el que R^{6}=OR^{24}, NR^{10}R^{24}, SR^{24}, H.
Begland, R. W.; Hartter, D. R.; J Org Chem [JOCEAH] 1972, 37, 4136.
Monge, A.; Palop, J. A.; Pinol, A.; Martinez-Crespo, F. J.; Narro, S.; Gonzalez, M.; Sainz, Y.; Lopez De Cerain, A.; Hamilton, E.; Barker, A. J.; J Heterocycl Chem [JHTCAD] 1994, 31 (5), 1135-1139.
Monge, A.; Palop, J. A.; Del Castillo, J. C.; Caldero, J. M.; Roca, J.; Romero, G.; Del Rio, J.; Lasheras, B.; J Med Chem [JMCMAR] 1993, 36 (19), 2745-2750.
MAHGOUB, S. A.; Phosphorus, Sulfur Silicon Relat Elem [PSSLEC] 1991, 61, 151-160.
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Esto puede extenderse a:
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Esquema I-18
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Esquema I-19
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RAO, P. S.; VENKATARATNAM, R. V.; Indian J Chem, Sect B [IJSBDB] 1992, 31 (11), 733-735.
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Esto puede extenderse a:
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Esquema I-20
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Esquema I-21
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ANZINI, M.; CAPPELLI, A.; VOMERO, S.; GIORGI, G.; LANGER, T.; BRUNI, G.; ROMEO, M. R.; BASILE, A. S.; J Med Chem [JMCMAR] 1996, 39 (21), 4275-4284.
Adams, D.; Dominguez, J.; Lo Russo, V.; De Rekowski, N. M.; Gazz Chim Ital [GCITA9] 1989, 119 (5), 281.
Adams, D. R.; Dominguez, J. N.; Perez, J. A.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1983, 24, 517.
Alonso, M. A.; Del Mar Blanco, M.; Avendano, C.; Menendez, J. C.; Heterocycles [HTCYAM] 1993, 36 (10), 2315-2325.
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Esto puede extenderse a:
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Esquema I-22
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Esquema I-23
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X=R^{7}, en el que R^{7}=H, OR^{24}, NR^{10}R^{24}
Merour, J. Y.; Tatibouet, F.; Synthesis [SYNTBF] 1978, 698.
Lutz, R. E.; et al.; J Am Chem Soc [JACSAT] 1946, 68, 1285.
J Org Chem [JOCEAH] 1950, 15, 317.
J Org Chem [JOCEAH] 1950, 15, 326.
Ind Eng Chem Prod Res Dev [IEPRA6] 1950, 42, 1565.
De Diesbach, H.; Gross, J.; Tschamen, W.; Helv Chim Acta [HCACAV] 1951, 34, 1050.
Borsche, W.; Doeller, W.; Wagner-Roemmich, M.; Ber Dtsch Chem Ges [BDCGAS] 1943, 76, 1099. Chem Abstr [CHABA8], 1944 (4947)
Baumgarten, H. E.; Saylor, J. L.; J Am Chem Soc [JACSAT] 1957, 79, 1502.
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Esto puede extenderse a:
Esquema I-24
59
X=R^{7}, en el que R^{7}=H, OR^{24}, NR^{10}R^{24}
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Esquema I-25
60
Gazit, A.; Levitzki, A.; et al.; J Med Chem [JMCMAR] 1996, 39 (11), 2170.
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Esto puede extenderse a:
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Esquema I-26
61 
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Esquema I-27
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62 
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X=R^{5}, en el que R^{5}=OR^{24}, NR^{10}R^{24}, SR^{24}, H
Rupe, H.; Heckendorn, A.; Helv Chim Acta [HCACAV] 1926, 9, 980.
Ukraintsev, I. V.; Taran, S. G.; Gorokhova, O. V.; Marusenko, N. A.; Kovalenko, S. N.; Turov, A. V.; Filimonova, N. I.; Ivkov, S. M.; Khim Geterotsikl Soedin [KGSSAQ] 1995 (2), 195-203.
Lab Bellon SA Roger; Patente francesa 1994, 2703681 (FR-2703681), 94-326370.
Alonso, M. A.; Del Mar Blanco, M.; Avendano, C.; Menendez, J. C.; Heterocycles [HTCYAM] 1993, 36 (10), 2315-2325.
RAO, K. R.; BHANUMATHI, N.; SATTUR, P. B.; J Heterocycl Chem [JHTCAD] 1991, 28 (5), 1339-1340.
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Esto puede extenderse a:
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Esquema I-28
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X=R^{5}, en el que R^{5}=OR^{24}, NR^{10}R^{24}, SR^{24}, H
630
La siguiente bibliografía contiene preparaciones o referencias a preparaciones del ácido quinolínico anterior. El grupo hidroxilo puede derivatizarse para dar un éter o un triflato que puede convertirse en ciano usando acoplamientos catalizados con paladio/cobre o el triflato puede acoplarse directamente a estannanos aromáticos o heterocíclicos.
Bibliografía para lo anterior:
Yabe et. al. documento JP 10087489A2
Yabe et. al. documento PCT WO9628423
Portlock et. al documento US 4461896A
Wright et. al. documento DE3004370
El esquema I-29 muestra la preparación de derivados de cloruro del ácido glioxílico que también son productos intermedios útiles para la preparación de los compuestos de fórmula I. Puede prepararse el derivado de cloruro del ácido glioxílico de fórmula QC(O)C(O)Cl tratando un heterociclo apropiado de fórmula Q-H con cloruro de oxalilo en un disolvente apropiado tal como dietil éter en presencia de un catalizador de ácido de Lewis apropiado tal como tricloruro de aluminio. Entonces pueden hacerse reaccionar los derivados de cloruro del ácido glioxílico con un derivado de piperazina sustituido de manera apropiada de fórmula H-TC(O)A en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina o piridina proporcionando compuestos de fórmula I. Metodología adicional para unir el resto -C(O)C(O)TC(O)A a un heterociclo apropiado se describe en el documento WO-0076521 publicado por la Oficina Mundial de Patentes el 21/12/00.
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Esquema I-29
64 
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Un procedimiento alternativo (procedimiento de tres etapas) para preparar los compuestos de fórmula I se muestra en el esquema I-30, a continuación. La reacción de un derivado de ácido acético heterocíclico sintetizado o conocido de fórmula XYZ1con un derivado de piperazina de fórmula IV, en condiciones de acoplamiento peptídico convencionales, dará las amidas deseadas de fórmula Im. Las condiciones de acoplamiento peptídico preferidas incluyen el uso de EDC en presencia de diisopropiletilamina. El tratamiento del derivado de amida, Ie, con una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio (LDA), seguido de la extinción de la reacción con reactivo de Davis (+,-) dará los derivados de \alpha-hidroxiamida correspondientes de fórmula If. Finalmente, la oxidación de la \alpha-hidroxiamida de fórmula If, con un oxidante, tal como reactivo de Dess-Martin, proporcionará las \alpha-cetoamidas deseadas de fórmula Ib.
Una ruta alternativa que puede usarse para obtener las \alpha-cetoamidas de fórmula Ib implica la oxidación directa del derivado de acetamida de fórmula Im. Un procedimiento preferido es tratar el derivado de acetamida de fórmula Ie con un oxidante, tal como dióxido de selenio (SeO_{2}) en un disolvente polar tal como dioxano, proporcionando las \alpha-cetoamidas deseadas de fórmula Ib.
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Esquema I-30
65
Un experto en la técnica apreciará que ciertos grupos funcionales presentes en el resto heterocíclico representado por la variable Q de un compuesto de fórmula I o su precursor pueden convertirse en otros grupos mediante transformaciones conocidas en la técnica. Los esquemas 6-9 proporcionan ejemplos no limitantes de transformaciones útiles para proporcionar diversos compuestos de fórmula I. En los esquemas 6-9 se muestras diversas transformaciones de grupo funcional para los sustituyentes del resto heterocíclico representado por Q en la fórmula general (estando el punto de unión en una de las posiciones R^{1}-R^{8}). En estos esquemas, Q' representa la parte de Q que junto con el sustituyente indicado constituye Q. Ha de entenderse que las conversiones de grupo funcional pueden ser aplicables a cualquiera de las posiciones R^{1}-R^{8} del resto heterocíclico (distinta de la posición R^{1}-R^{8} que es el punto de unión). Las transformaciones representadas en los esquemas 6-9 son aplicables a los dos productos intermedios que pueden convertirse tanto en compuestos de fórmula I como en compuestos de fórmula I.
Esquema 6
66 
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El esquema 6, anterior, representa la conversión de un bromuro en otros diversos grupos funcionales. En la ecuación 1, el tratamiento del bromuro con una base fuerte, tal como n-butil-litio, en un disolvente aprótico, tal como THF, seguido del tratamiento con dimetilformamida da como resultado el aldehído mostrado.
La ecuación 2 del esquema 6 representa la conversión del bromuro en el derivado de ciano. Esta transformación puede conseguirse tratando el bromuro con un reactivo tal como cianuro de sodio, cianuro de cobre o cianuro de cinc en un disolvente tal como dimetilformamida.
Las ecuaciones 3 y 4 del esquema 6 muestran un derivado de bromo adecuado que experimentará acoplamientos mediados por metal con diversos estannanos o derivados de ácido borónico. Las condiciones para el acoplamiento de tipo Stille, mostrado en la ecuación 3, se conocen bien en la técnica e implican el tratamiento del bromuro (o yoduro o triflato) con un arilo, heteroarilo o vinil-estannano en presencia de un catalizador de paladio apropiado en un disolvente apropiado. Los catalizadores de paladio utilizados incluyen, pero no se limitan a, acetato de paladio (II) y tetraquistrifenilfosfina-paladio. Los disolventes apropiados incluyen, pero no se limitan a, disolventes polares tales como dioxano y 1-metil-2-pirrolidinona. Pueden encontrarse numerosos ejemplos de condiciones para llevar a cabo la reacción de Stille pueden encontrarse en referencias tales como Farina, V.; Roth G.P.; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53; Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J.; Org. React. (N.Y.) 1997, 50, 1-652; y Stille, J.K.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
La ecuación 4 del esquema 6 representa el acoplamiento de tipo Suzuki del bromuro con un derivado de ácido borónico apropiado. Los derivados de ácido borónico apropiados incluyen derivados de ácido aril y heteroarilborónico. Esta transformación puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio apropiado, tal como tetraquistrifenilfosfina-paladio, y una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente o mezcla de disolventes tal como dimetilformamida y agua. Las condiciones de reacción típicas para llevar a cabo la reacción de tipo Suzuki pueden encontrarse en Miyaura, N.; Suzuki, A.; Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
Están disponibles procedimientos alternativos para un experto en la técnica para llevar a cabo transformaciones análogas a las mostradas en las ecuaciones 3 y 4 del esquema 6. Por ejemplo, los azabenzoxazoles sustituidos u otros grupos heterocíclicos de fórmula general Q que contienen un cloruro, bromuro, yoduro, triflato o fosfonato, experimentan reacciones de acoplamiento con un boronato (reacciones de tipo Suzuki) o un estannano proporcionando los heterociclos sustituidos correspondientes. Los triflatos y boronatos se preparan mediante procedimientos convencionales de la bibliografía a partir del correspondiente heterociclo que porta hidroxilo. Los heterociclos sustituidos pueden experimentar acoplamiento mediado por metal proporcionando compuestos de fórmula I en la que el sustituyente deseado es arilo, heteroarilo o grupo heteroalicíclico, por ejemplo. Los productos intermedios de bromoheterociclo, (o yoduros o triflatos heterocíclicos) pueden experimentar el acoplamiento de tipo Stille con heteroaril-estannanos tal como se muestra en la ecuación 3. Las condiciones para esta reacción se conocen bien en la técnica y lo siguiente son tres referencias a modo de ejemplo a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652. y c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Otras referencias para las condiciones generales de acoplamiento se encuentran también en la referencia de Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2ª Ed. 1999, John Wiley and Sons, Nueva York. Todas estas referencias proporcionan numerosas condiciones a disposición de los expertos en la técnica para llevar a cabo transformaciones tales como las representadas en las ecuaciones 3 y 4 del esquema 6. Puede reconocerse bien que un estannano heterocíclico podría acoplarse también a un triflato o haluro de arilo o heterocíclico para formar compuestos de fórmula I. También podría emplearse el acoplamiento de Suzuki (Norio Miyaura y Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.) entre un producto intermedio de bromoheterociclo y un boronato adecuado.
También son viables los acoplamientos de Suzuki entre productos intermedios de cloroheterociclo, tal como se representan en la ecuación 5 del esquema 6. Si fallan las condiciones convencionales pueden emplearse nuevos condiciones y catalizadores especializados. Algunas referencias (y las referencias incluidas en ellas) que describen catalizadores que son útiles para el acoplamiento con cloruros de arilo y heteroarilo son: Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J Solicitud internacional PCT WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; .Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; y Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.
Como alternativa, el boronato o estannano puede formarse en el resto heterocíclico mediante procedimientos conocidos en la técnica y el acoplamiento realizado de manera inversa con triflatos o halógenos a base de arilo o heteroarilo.
Se conocen procedimientos para la adición directa de reactivos organometálicos de arilo o heteroarilo a heterociclos que contienen nitrógeno con cloro en alfa o los N-óxidos de heterociclos que contienen nitrógeno, y pueden aplicarse a los compuestos descritos en el presente documento. Algunos ejemplos son Shiotani et. al. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue et. al. J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.
El esquema 7, a continuación, representa diversas transformaciones de un grupo ácido carboxílico usándose la posición R^{6} para fines ilustrativos. En la ecuación 1, el grupo ácido carboxílico está convirtiéndose en una amida usando técnicas de acoplamiento peptídico convencional. El acoplamiento peptídico convencional se refiere a acoplar una amina con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento de ácido con amina tal como DCC, PyBop, EDC o DEPBT.
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Esquema 7
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La ecuación 2 del esquema 7 muestra la conversión del grupo ácido carboxílico en un grupo acilsulfonamida tratando el ácido carboxílico con una sulfonamida primaria, tal como metilsulfonamida o fenilsulfonamida en presencia de un agente de acoplamiento peptídico, tal como EDC, y una base, tal como DMAP, en un disolvente aprótico apropiado, tal como diclorometano.
El grupo ácido carboxílico también puede convertirse en el cloruro de ácido correspondiente mediante el tratamiento con cloruro de tionilo (puro o en un disolvente inerte) o cloruro de oxalilo en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, THF o diclorometano tal como se muestra en la ecuación 3 del esquema 7. El cloruro de ácido puede entonces hacerse reaccionar, por ejemplo con un exceso de amoniaco, amina primaria o amina secundaria en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, THF o diclorometano proporcionando las amidas correspondientes. El cloruro de ácido también puede hacerse reaccionar con una cantidad estequiométrica de amina en presencia de una base, tal como trietilamina, 4-metilmorfolina, 2,6-lutidina o piridina. Como alternativa, el cloruro de ácido puede hacerse reaccionar con una amina en condiciones básicas (normalmente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio) en mezclas de disolventes que contienen agua y posiblemente un codisolvente miscible tal como dioxano o THF.
El grupo ácido carboxílico también puede esterificarse, tal como se muestra en la ecuación 4 del esquema 7, usando condiciones convencionales bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el ácido puede convertirse en el éster metílico mediante el tratamiento con diazometano o trimetilsilildiazometano en metanol/benceno. También pueden usarse otras condiciones de esterificación convencionales, tales como las descritas por Richard C. Larock en Comprehensive Organic Transformations 2ª edición 1999, John Wiley and Sons, Nueva York o Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis 3ª edición 1999, Wiley, Nueva York.
La ecuación 5 del esquema 7 muestra el ácido que está usándose como precursor versátil para la formación de diversos heterociclos. El ácido podría convertirse en bromuro de hidrazonilo y entonces un pirazol por medio de procedimientos descritos por Shawali en J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989. Un procedimiento para la síntesis de heterociclos generales sería convertir el ácido en una alfa-bromocetona mediante la conversión en el cloruro de ácido usando procedimientos convencionales, reacción con diazometano y finalmente reacción con HBr. La alfa-bromocetona podría usarse para preparar muchos compuestos diferentes de fórmula I, ya que puede convertirse en muchos heterociclos u otros compuestos de fórmula I. Las alfa-aminocetonas pueden prepararse mediante el desplazamiento del bromuro con aminas. Como alternativa, la alfa-bromocetona podría usarse para preparar heterociclos no disponibles directamente a partir del aldehído o ácido. Por ejemplo, usando las condiciones descritas por Hulton et al. en Synth. Comm. 1979, 9, 789 para hacer reaccionar la alfa-bromocetona se proporcionarían oxazoles. La reacción de la alfa-bromocetona con urea por medio de los procedimientos descritos por Pattanayak, B.K. et al. en Indian J. Chem. 1978, 16, 1030 proporcionaría 2-aminooxazoles. La alfa-bromocetona también podría usarse para generar furanos usando beta-cetoésteres tal como se describe en Chemische Berichte 1902, 35, 1545 y Chemische Berichte 1911, 44, 493; pirroles (a partir de beta-dicarbonilos tal como en Indian J. Chem. 1973, 11, 1260; tiazoles mediante procedimientos de Hantsch tal como se describe por Roomi et al en Can. J. Chem. 1970, 48, 1689; o isoxazoles e imidazoles tal como se describe por Sorrel, T.N. en J. Org. Chem. 1994, 59, 1589. El acoplamiento del cloruro de ácido mencionado anteriormente con N-metil-O-metilhidroxilamina proporcionaría una "amida de Weinreb" que podría usarse para hacerse reaccionar con alquil-litios o reactivos de Grignard para generar cetonas. La reacción del anión de Weinreb con un dianión de una hidroxilamina generaría isoxazoles tal como en Nitz, T. J. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832. La reacción con un litio acetilénico u otro carbanión generaría alquinilindolcetonas. La reacción de este producto intermedio de alquinilo con diazometano u otros diazocompuestos daría pirazoles tal como en Bowden, K. et al. J. Chem. Soc. 1946, 953. La reacción con azida o hidroxilamina daría heterociclos tras la eliminación de agua. Los óxidos de nitrilo reaccionarían con la alquinilcetona dando isoxazoles tal como se describe en Chimichi, S. Synth. Comm. 1992, 22, 2909. La reacción del ácido inicial para proporcionar un cloruro de ácido usando por ejemplo cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono proporciona un producto intermedio útil tal como se observó anteriormente. La reacción del cloruro de ácido con un isocianuro alfa-éster sustituido y una base daría oxazoles 2-sustituidos tal como se describe por Scholkopf et al. en Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333. Éstos podrían convertirse en aminas, alcoholes o haluros usando reducciones convencionales o transposiciones de tipo Hoffman/Curtius.
La ecuación 1 del esquema 8 representa la oxidación de un aldehído heterocíclico dando el ácido carboxílico correspondiente. Numerosos procedimientos son adecuados para la conversión de un aldehído en un ácido y muchos de éstos se conocen bien en la técnica y se describen en textos convencionales de química orgánica tales como Richard C. Larock en Comprehensive Organic Transformations 2ª edición 1999, John Wiley and Sons, Nueva York. Un procedimiento preferido es el uso de nitrato de plata u óxido de plata en metanol acuoso o anhidro a una temperatura de aproximadamente 25ºC o tan alta como la de reflujo durante 1 a 48 horas. Como alternativa, el aldehído podría oxidarse dando el ácido usando otros oxidantes convencionales tales como KMnO_{4} o CrO_{3}/H_{2}SO_{4}.
La ecuación 2 del esquema 8 representa la reacción del aldehído con hidroxilamina (R=H) en un disolvente adecuado, tal como etanol proporcionando las oximas mostradas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 8
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68 
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La ecuación 3 del esquema 8 muestra la conversión del grupo aldehído en un oxazol usando TOSMIC en presencia de carbonato de potasio en metanol. El aldehído también podía hacerse reaccionar con un reactivo metálico (R^{25}M) o reactivo de Grignard (R^{25}MgX, X=haluro) generando alcoholes secundarios que podían oxidarse entonces dando las cetonas correspondientes tal como se muestra en la ecuación 4 del esquema 8. Los reactivos de Grignard adecuados incluirían reactivos en los que R^{25} es alquilo, arilo o heteroarilo. La oxidación de los alcoholes secundarios dando las cetonas correspondientes, mostrada como la segunda etapa en la ecuación 4, puede llevarse a cabo usando oxidantes tales como TPAP, MnO_{2} o PCC.
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Esquema 9
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69 
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La ecuación 1 del esquema 9 representa la hidrólisis de un grupo nitrilo dando el ácido carboxílico correspondiente. Las condiciones adecuadas para llevar a cabo esta hidrólisis emplean calentar el nitrilo a reflujo con hidróxido de potasio en una mezcla de agua y etanol durante 1 a 100 horas proporcionando el ácido.
La ecuación 2 del esquema 9 representa la conversión del nitrilo en un tetrazol haciendo reaccionar el nitrilo con cloruro de amonio y azida de sodio en DMF. Entonces puede alquilarse el tetrazol mediante el tratamiento con un electrófilo, tal como un haluro de alquilo en presencia de carbonato de potasio o como alternativa mediante el tratamiento con un reactivo tal como trimetilsilildiazometano en metanol/benceno.
El esquema 9, ecuación 3 muestra la preparación de un oxadiazol a partir del nitrilo mediante la adición de hidroxilamina seguido de apertura de anillo tras el tratamiento con fosgeno. Entonces puede metilarse el oxadiazol usando trimetilsilildiazometano (TMSCHN_{2}) en una mezcla de metanol y benceno.
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Procedimientos experimentales
Los siguientes ejemplos representan síntesis típicas de los compuestos de fórmula I tal como se describió de manera general anteriormente. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ningún modo. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica.
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Química Procedimientos típicos y caracterización de los ejemplos seleccionados
A menos que se indique lo contrario, se usaron los disolventes y reactivos directamente tal como se obtuvieron de fuentes comerciales, y se llevaron a cabo las reacciones bajo una atmósfera de nitrógeno. Se realizó la cromatografía de resolución rápida sobre Silica gel 60 (tamaño de partícula de 0,040-0,063; suministro de EM Science). Se registraron los espectros de RMN de ^{1}H en un Bruker DRX-500f a 500 MHz (o Bruker DPX-300B o Varian Gemini 300 a 300 MHz tal como se indicó). Se notificaron los desplazamientos químicos en ppm en la escala \delta con respecto a \deltaTMS = 0. Se usaron las siguientes referencias internas para los protones residuales en los siguientes disolventes: CDCl_{3} (\delta_{H} 7,26), CD_{3}OD (\delta_{H} 3,30) y DMSO-d6 (\delta_{H} 2,50). Se emplearon acrónimos convencionales para describir los patrones de multiplicidad: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), a (ancho), ap (aparente). La constante de acoplamiento (J) está en hercios. Todos los datos de cromatografía líquida (CL) se registraron en un cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS usando un detector UV-Vis SPD-10AV con datos de espectrometría de masas (EM) determinados usando una Micromass Platform para CL en modo de electropulverización.
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Procedimiento de CL/EM (es decir, identificación de compuesto)
Columna A:
columna YMC ODS-A S7 de 3,0x50 mm
Columna B:
columna PHX-LUNA C18 de 4,6x30 mm
Columna C:
columna XTERRA ms C18 de 4,6x30 mm
Columna D:
columna YMC ODS-A C18 de 4,6x30 mm
Columna E:
columna YMC ODS-A C18 de 4,6x33 mm
Columna F:
columna YMC C18 S5 de 4,6x50 mm
Columna G:
columna XTERRA C18 S7 de 3,0x50 mm
Columna H:
columna YMC C18 S5 de 4,6x33 mm
Columna I:
columna YMC ODS-A C18 S7 de 3,0x50 mm
Columna J:
columna Xterra EM C18 5um de 4,6x30mm
Gradiente:
del 100% de disolvente A/0% de disolvente B al 0% de disolvente A/100% de disolvente B
Tiempo de gradiente:
2 minutos
Tiempo de retención
1 minuto
Caudal:
5 ml/min.
Longitud de onda del detector:
220 nm
Disolvente A:
10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,1% de ácido trifluoroacético
Disolvente B:
10% de H_{2}O/90% de MeOH/0,1% de ácido trifluoroacético
Los compuestos purificados mediante HPLC preparativa se diluyeron en metanol (1,2 ml) y se purificaron usando los siguientes procedimientos en un sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu CL-10A.
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Procedimiento de HPLC preparativa (es decir, purificación de compuesto)
Procedimiento de purificación: el gradiente inicial (40% de B, 60% de A) asciende hasta un gradiente final (100% de B, 0% de A) durante 20 minutos, se mantiene durante 3 minutos (100% de B, 0% de A)
Disolvente A:
10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,1% de ácido trifluoroacético
Disolvente B:
10% de H_{2}O/90% de MeOH/0,1% de ácido trifluoroacético
Columna:
columna YMC C18 S5 de 20x100 mm
Longitud de onda del detector:
220 nm
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La preparación de productos intermedios se describe a continuación con los datos de caracterización proporcionados en las tablas 1A-1E
Preparación 1
70
A una disolución de 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (15,0 g, 80,5 mmol) y ácido benzoico (8,94 g, 73,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se le añadió DMAP (9,84 g, 80,5 mmol) y EDC (15,39 g, 80,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 17 h, y entonces se lavó con ácido clorhídrico en exceso (5 x 250 ml, 1 N acuoso) y agua (350 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado a vacíoproporcionando la preparación 1 como un sólido de color hueso (21 g, 99%). RMN de ^{1}H: (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,46 (m, 5H), 3,80 - 3,30 (m a, 8H), 1,47 (s, 9H); CL/EM: (ES+) m/z (M+H)^{+} = 291, (2M+H)^{+} = 581, t_{R} de HPLC = 1,430.
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Preparación 2
71
A la preparación 1 se le cargó una disolución de HCl en dioxano (80 ml, 4 M), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacíoproporcionando la sal de clorhidrato de la preparación 2 como un sólido blanco (conversión del 100%). RMN de ^{1}H: (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,5 (m, 5H), 4,0 - 3,7 (a, 4H), 3,7 - 3,6 (m a, 4H); CL/EM: (ES+) m/z (M+H)^{+} = 191, (2M+H)^{+} = 381, t_{R} de HPLC = 0,210.
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Preparación 3
72
Se preparó de la misma manera que las preparaciones 1 y 2 partiendo de 1-(2-(R)-metilpiperazina)carboxilato de terc-butilo (15,0 g, 80,5 mmol) y ácido benzoico (8,94 g, 73,2 mmol). RMN de ^{1}H: (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,47 (m, 5H), 4,50 (d ap, J = 10,6, 1H), 3,59 (s a, 1H), 3,14 - 2,57(m a, 5H), 1,15 - 0,97 (m a, 3H); CL/EM: (ES+) m/z
(M+H)^{+} = 205, (2M+H)^{+} = 409, t_{R} de HPLC = 0,310.
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Preparaciones 4-5
Las preparaciones 4 y 5 se prepararon según el siguiente procedimiento general y tal como se describe adicionalmente a continuación.
Procedimientos generales
73
Procedimiento típico para preparar derivados de 1-carbonil-4-cianometilpiperazina: Se añadió un exceso de cloroacetonitrilo (7 ml) a una disolución de derivado de piperazina de fórmula HTC(O)A (10,5 mmol) en THF (100 ml) y Et_{3}N (10 ml). Se agitó la reacción durante 10 horas, entonces se extinguió con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado dando un residuo, que se usó en las reacciones adicionales sin ninguna purificación.
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Preparación 4
74
Se añadió un exceso de cloroacetonitrilo (7 ml) a una disolución de 1-benzoilpiperazina (2 g, 10,5 mmol) en THF (100 ml) y Et_{3}N (10 ml). Se agitó la reacción durante 10 h antes de extinguirse con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} y se concentró dando un residuo, preparación 4, que se usó en las reacciones adicionales sin ninguna purificación.
Caracterización de compuestos que se prepararon por medio del mismo procedimiento descrito anteriormente mostrado en la tabla 1A TABLA 1A
75 
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Preparación 5
76
Se añadió un exceso de cloroacetonitrilo (7 ml) a una disolución de 1-benzoil-3-(R)-piperazina (2 g, 10,5 mmol) en THF (100 ml) y Et_{3}N (10 ml). Se agitó la reacción durante 10 h antes de extinguirse con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} y se concentró dando un residuo, preparación 5, que se usó en las reacciones adicionales sin ninguna purificación.
Preparación de N-óxido de quinoleína
77
Procedimiento típico para preparar N-óxido de quinoleína a partir de quinoleína: Preparación de N-óxido de 5-hidroxilquinoleína: Se añadió mCPBA (172 mg) a una disolución de 5-hidroxil-quinoleína (72,6 mg) en EtOAc (10 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, se formó un precipitado y se recogió mediante filtración proporcionando 77,5 mg de N-óxido de 5-hidroxilquinoleína. EM m/z: (M+H)+ calculado para C_{9}H_{8}NO_{2} 162,06, hallado 162,02. Tiempo de retención de HPLC: 0,69 minutos (columna I).
Caracterización de compuestos que se prepararon por medio del mismo procedimiento descrito anteriormente mostrado en la tabla 1B TABLA 1B
78
Preparación de nitrilo de quinoleína a partir de N-óxido
79
Procedimiento típico para preparar 2-cianoquinoleína a partir de N-óxido: Preparación de 2-ciano-5-hidroxil-2-quinoleína: Se añadió cianuro de trimetilsililo (12,4 ml) a una disolución de N-óxido de 5-hidroxil-quinoleína (5 g) con trietilamina (13 ml) en MeCN. Tras agitar la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, se eliminaron los disolventes a vacío proporcionando un residuo que se repartió entonces entre disolución de NaHCO_{3} saturada (100 ml) y EtOAc (100 ml). Entonces se extrajo la disolución acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). Y se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró proporcionando un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 5,3 g de 2-ciano-5-hidroxilquinoleína. EM m/z: (M+H)^{+} calculado para C_{10}H_{7}N_{2}O 171,06, hallado 171,03. Tiempo de retención de HPLC: 1,22 minutos (columna I).
Caracterización de compuestos que se prepararon por medio del mismo procedimiento descrito anteriormente mostrado en la tabla 1C TABLA 1C
80 
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Preparación de ácido quinolínico por medio de hidrólisis de nitrilo
82 
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Procedimiento típico para preparar ácido quinolínico a partir de nitrilo: Preparación de ácido 5-hidroxil-2-quinoleincarboxílico: Se añadió 2-ciano-5-hidroxilquinoleína (5 g) a una disolución mixta de NaOH 10 N (150 ml) y MeOH (400 ml). Tras calentarse a 100ºC durante dos horas, se eliminó el MeOH a vacío dando una disolución acuosa. Cuando se ajustó el pH de la disolución a 5 usando HCl 10 N, precipitó un sólido amarillo de la disolución proporcionando 4,61 g de ácido 5-hidroxil-2-quinoleincarboxílico. EM m/z: (M+H)^{+} calculado para C_{10}H_{8}NO_{3} 190,05, hallado 190,03. Tiempo de retención de HPLC: 0,56 minutos (columna I)
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Preparación de ácido quinolínico por medio de oxidación de grupo metilo
83 
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Procedimiento típico para preparar ácido quinoleincarboxílico por medio de oxidación: Preparación de ácido 6-fluoro-2-quinoleincarboxílico: Se burbujeó aire en una disolución de 6-fluoro-2-metilquinoleína (1 g) con un exceso de t-BuOK (20 ml, 1,0 M en t-BuOH) en DMSO. Cuando se habían evaporado casi completamente los disolventes, se añadió agua (20 ml) al residuo y se ajustó el pH a 7 añadiendo disolución de HCl 10 N. Entonces se extrajo la disolución acuosa con EtOAc (3 x 20 ml). Y se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró proporcionando un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 1,18 g de ácido 6-fluoro-2-quinoleincarboxílico. EM m/z: (M+H)^{+} calculado para C_{10}H_{7}FNO_{2} 192,05, hallado 192,04. Tiempo de retención de HPLC: 1,04 minutos (columna I).
Caracterización de compuestos que se prepararon por medio de los mismos procedimientos descritos anteriormente mostrados en la tabla 1D TABLA 1D 
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84 
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Preparación de éster de quinoleína a partir de ácido 
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85 
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Procedimiento típico para preparar éster de quinoleína a partir de ácido: Preparación de 5-hidroxil-2-quinoleincarboxilato de metilo y 5-metoxi-2-quinoleincarboxilato de metilo: Se añadió trimetilsilildiazometano (0,61 ml, 2,0 M en hexano) a una disolución de ácido 5-hidroxil-2-quinoleincarboxílico (100 ml) en benceno (5 ml) y MeOH (5 ml). Tras dos horas, se eliminaron los disolventes a vacío dando un residuo, que se repartió entre NaHCO_{3} saturado (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró proporcionando una mezcla de dos productos que se purificaron mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice proporcionando 31,4 mg de 5-hidroxil-2-quinoleincarboxilato de metilo [EM m/z: (M+Na)^{+} calculado para C_{11}H_{9}NNaO_{3} 226,05, hallado 225,99. Tiempo de retención de HPLC: 1,19 minutos (columna I)] y 24,9 mg de 5-metoxi-2-quinoleincarboxilato de metilo [EM m/z: (M+Na)^{+} calculado para C_{12}H_{1}NnaO_{3} 240,06, hallado 239,98. Tiempo de retención de HPLC: 1,51 minutos (columna I)].
Caracterización de compuestos que se prepararon por medio del mismo procedimiento descrito anteriormente mostrado en la tabla 1E TABLA 1E 
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86 
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Procedimientos típicos y caracterización de los ejemplos seleccionados de compuestos de fórmula I con datos de caracterización proporcionados en las tablas 2-6 y datos biológicos proporcionados en las tablas 7-9 Procedimientos generales en el esquema 1 
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87 
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Procedimiento típico para preparar 1-bencil-4-cianometilpiperazinas intermedias: Preparación de 1-bencil-4-cianometilpiperazina: Se añadió un exceso de cloroacetonitrilo (7 ml) a una disolución de bencilpiperazina (2 g, 10,5 mmol) en THF (100 ml) y Et_{3}N (10 ml). Se agitó la reacción durante 10 horas antes de extinguirse con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} y se concentró dando un residuo, que se usó en las reacciones adicionales sin ninguna purificación.
Caracterización de compuestos intermedios que se prepararon por medio del mismo procedimiento descrito anteriormente mostrado en la tabla 2A 
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TABLA 2A 
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88 
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89 
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Procedimiento típico para preparar el compuesto I final, cianocetona: Preparación de N-(benzoil)-N'-[2-(quino- lein-2-il)-2-oxo-1-ciano-etil]-piperazina: Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1 M en THF) a una disolución de 1-bencil-4-cianometilpiperazina (100 mg) y quinolein-2-carboxilato de metilo (82 mg) en THF. Se agitó la reacción durante 10 horas. Tras eliminar los disolventes a vacío, se purificó el residuo usando un sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu dando N-(benzoil)-N'-[2-(quinolein-2-il)-2-oxo-1-ciano-etil]-piperazina (10 mg).
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90 
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Procedimiento típico para preparar el compuesto 1 final, oxoaceti-piperazinas: Preparación de N-(benzoil)-N'-[(quinolein-2-il)-2-oxoacetil]-piperazina: Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1 M en THF) a una disolución de 1-bencil-4-cianometilpiperazina (100 mg) y quinolein-2-carboxilato de metilo (82 mg) en THF. Tras agitar la reacción durante 10 horas, se añadió mCPBA (200 mg, >77%) y se agitó la mezcla resultante durante otras 10 horas. Entonces se eliminaron los disolventes a vacío, se purificó el residuo usando un sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu dando N-(benzoil)-N'-[(quinolein-2-il)-2-oxoacetil]-piperazina (1,4 mg).
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TABLA 2 
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91
92
93 
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TABLA 3
94
95
96
Procedimientos generales en el esquema 4a
97
Preparación de (R)-N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)-2-metilpiperazina: Se añadieron DCC (2,43 g) y trietilamina (5 ml) a una disolución de ácido cianoacético (1 g) y (R)-N-benzoil-N'-metilpiperazina (2,84 g) en THF (50 ml). Tras agitar la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, se eliminaron los disolventes a vacío dando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 3 g de (R)-N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)-3-metilpiperazina. EM m/z: (M+H)^{+} calculado para C_{15}H_{18}N_{3}O_{2} 272,14, hallado 272,17. Tiempo de retención de HPLC: 0,93 minutos (columna H).
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Preparación de N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)piperazina: Se preparó N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)piperazina mediante el mismo procedimiento que para (R)-N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)-3-metilpiperazina. EM m/z: (M+H)^{+} calculado para C_{14}H_{16}N_{3}O_{2} 258,12, hallado 258,15. Tiempo de retención de HPLC: 0,83 minutos (columna H).
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99 
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Procedimiento típico para preparar oxoaceti-piperazinas: Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(3-cloroquinoxalin-2-il)-2-oxoacetil]-piperazina: Se añadió NaHMDS (1,53 ml), 1 M en THF) a una disolución de (R)-N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)-3-metilpiperazina (215 mg) y 2,3-dicloroquinoxalina (100 mg) en THF (10 ml). Tras agitar la reacción durante 10 horas, la CL-EM mostraba la formación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(3-cloro-quinoxalin-2-il)-2-cianoacetil]-piperazina, [EM m/z: (M+H)^{+} calculado para C_{23}H_{21}ClN_{5}O_{2} 434,14, hallado 434,12. Tiempo de retención de HPLC: 1,59 minutos (columna H)]. Entonces, se añadió perácido acético (4 ml, al 25% en ácido acético) y se agitó la mezcla resultante durante otra hora mostrando la formación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(3-cloro-quinoxalin-2-il)-2-oxoacetil]-piperazina, [EM m/z: (M+H)^{+} calculado para C_{22}H_{20}ClN_{4}O_{3} 423,12, hallado 423,06. Tiempo de retención de HPLC: 1,67 minutos (columna H)].
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Procedimientos generales en el esquema 4b
100
Procedimiento típico para preparar cianocetona: Preparación de N-(benzoil)-N'-[2-(5-hidroxil-quinolin-2-il)-2-imino-1-ciano-etil]-piperazina: Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1 M en THF) a una disolución de 1-bencil-4-cianometilpiperazina (88,2 mg) y 2-ciano-5-hidroxilquinoleína (62 mg) en THF. Se agitó la reacción durante 10 horas. Tras eliminar los disolventes a vacío, se purificó el residuo usando un sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu dando N-(benzoil)-N'-[2-(5-hidroxil-quinolein-2-il)-2-imino-1-ciano-etil]-piperazina (2,6 mg).
TABLA 4 
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101 
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Sección B de la parte experimental de la química
103 
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Sustituciones de indol
Esquema 10
104
Algunos ejemplos pudieron prepararse mediante la reacción de ácido glioxílico (QCOCOOH) con una piperidina o clorhidrato de piperidina sustituida en presencia de EDC (esquema 10).
Preparación del ejemplo 
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105 
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A una disolución de ácido glioxílico (QCOCOOH, 1 equiv.) en DMF se le añadió clorhidrato de (R)-metilbenzoilpiperazina (1,5 equiv), seguido de EDC (1,5 equiv.) e I-Pr2NEt (3 equiv). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h y se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa. Los compuestos se caracterizaron tal como se mostró anteriormente.
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Esquema 11
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106 
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Los ejemplos 1-12 (tabla 3) y el ejemplo 15-16 (tabla 2) se preparan mediante la reacción de benzoilpiperazina y ácidos carboxílicos disponibles comercialmente en presencia de EDC y 1-hidroxil-4-azabenzotriazol catalítico (esquema 11).
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Esquema 12
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107 
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El ejemplo 54 (tabla 8) se prepara mediante la reacción de naftalenglioxamida A con DAST puro a 60ºC (esquema 12).
\newpage
Esquema 13
108 
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El ejemplo 55 se prepara en un procedimiento de tres etapas tal como se muestra en el esquema 13. La reacción de 2-naftilacetonitrilo con LDA seguido de extinción con 1,2-dibromoetano proporciona el \alpha-ciclopropilnitrilo deseado. La hidrólisis da entonces el ácido correspondiente que se acopla entonces con (R)-metilbenzoilpiperazina proporcionando el derivado 55 de ciclopropilo deseado.
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Procedimiento general para la preparación de los ejemplos 42-53 en la tabla 5
109
Al ácido carboxílico disponible comercialmente QCOOH (1 equiv.) en DMF se le añadió benzoilpiperazina (1 equiv), 1-hidroxi-4-azabenzotriazol (0,2 equiv) seguido de EDC (1 equiv) e i-Pr_{2}NEt (2 equiv). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se purificaron los productos brutos mediante HPLC preparativa y se caracterizaron tal como se muestra en la tabla 5.
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Procedimiento para la preparación del ejemplo 59
Etapa A
110 
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A \alpha-hidroxiamida B (preparada tal como se describió anteriormente usando ácido naftilglicólico disponible comercialmente) se le añadió CH_{2}Cl_{2} seguido de peryodinano de Dess-Martin (1,5 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía de resolución rápida (0-50% de EtOAc/hexano) dando la glioxamida deseada (tiempo de retención de HPLC: 1,45 min. EM: 387 (M+H)^{+}).
Etapa B
111
A la naftalenglioxamida C anterior (15 mg) se le añadió DAST (250 ul). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h y entonces se calentó hasta 60ºC durante 16 h. Se extinguió la reacción con MeOH y se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa dando la \alpha-difluoroamida deseada.
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Procedimiento para la preparación del ejemplo 55
Etapa A
112
A 2-naftilacetonitrilo (167 mg, 1 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC se le añadió LDA (3,5 equiv). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. antes de la adición de 1,2-dibromoetano (375 mg, 2 equiv.). Entonces se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó a t.a. durante 16 h. Se extinguió la reacción con NH_{4}Cl (acuoso) y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con agua, HCl 0,1 M y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Entonces se purificó el producto mediante cromatografía de resolución rápida (0-30% de EtOAc/hexano).
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Etapa B
113
A la ciclopropilamida mostrada anteriormente (70 mg) en EtOH/H_{2}O (9:1, 10 ml) se le añadió KOH (200 mg). Entonces se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h. Entonces se extinguió la reacción con HCl 1 M y se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa.
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Etapa C
114
Al ácido ciclopropílico mostrado anteriormente (20 mg), clorhidrato de (R)-metilpiperazina (27 mg) y EDC (28 mg) se les añadió 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (3 mg) seguido de DMF (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h, y se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa.
TABLA 5
115
116 
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(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Sección C de la parte experimental de la química Se describe un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I por medio del acoplamiento de un derivado del ácido acético seguido de la funcionalización apropiada.
Esquema 15
117
Los ejemplos 56-59 en (tabla 6) se prepararon en un procedimiento de tres etapas (esquema 15). La reacción de ácido 1- o 2-naftalenacético disponible comercialmente con benzoilpiperazina en presencia de EDC proporcionó las amidas deseadas. El tratamiento con LDA seguido de extinción con (+,-)-reactivo de Davis proporcionó las \alpha-hidroxiamidas correspondientes. Finalmente, la oxidación con reactivo de Dess-Martin dio las \alpha-cetoamidas deseadas.
Procedimiento general para la preparación de los ejemplos 56-59 en la tabla 6
Etapa A
118
Al ácido 1- o 2-naftalenacético (2 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió benzoilpiperazina (2 mmol) seguido de EDC (2,1 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó el producto bruto con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl (0,1 M), agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía de resolución rápida (0-50% de EtOAc/hexano) proporcionando las amidas deseadas.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
119 
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A la naftalenacetamida D preparada anteriormente (0,1 mmol) en THF (2 ml) se le añadió reactivo de Davis (+,-) (0,1 mmol). Se enfrío la mezcla de reacción hasta -78ºC antes de añadir LDA (200 ul, 1 M en THF). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 2 h y entonces se extinguió con NH_{4}Cl saturado. Se diluyó la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 0,1 M, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Entonces se purificó el producto bruto mediante cromatografía de resolución rápida (0-60% de EtOAc/hexano) proporcionando las \alpha-hidroxiamidas deseadas.
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Etapa C
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120 
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A \alpha-hidroxiamida (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió peryodinano de Dess-Martin (2 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h y entonces se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa proporcionando la \alpha-cetoamida deseada. Los productos se caracterizaron tal como se muestra en la tabla 6.
En las tablas 6, 8 y 9, BZ es
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121
TABLA 6 
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122 
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Preparación de compuestos de fórmula I Procedimiento general para preparar derivados de cianocetona:
124
Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1,0 M en THF) a una disolución de un derivado de amidocianometilpiperazina de fórmula AC(O)TCH_{2}CN (0,44 mmol) y carboxilato de fórmula QC(O)OR' (R' es metilo o etilo, 0,44 mmol) en THF. Se agitó la reacción durante 10 horas a temperatura ambiente entonces se concentró a vacío. Se purificó el residuo usando un sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu dando el producto de fórmula general QC(O)CH(CN)TC(O)A.
Procedimiento general para preparar derivados de oxoacetilpiperazina:
125
Procedimiento general para preparar oxoacetil-piperazinas: Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1,0 M en THF) a una disolución de un derivado de cianometilpiperazina apropiado de fórmula AC(O)TCH_{2}CN, (0,44 mmol), y un carboxilato heterocíclico apropiado de fórmula QCO_{2}R', en la que R' es metilo o etilo, (0,44 mmol) en un disolvente apropiado tal como THF. Tras agitar la reacción durante 10 horas a temperatura ambiente, se añadió mCPBA (200 mg, >77%) y se agitó la mezcla resultante durante otras 10 horas a temperatura ambiente. Entonces se concentró la mezcla de reacción a vacíoy se purificó el residuo usando un sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu o mediante cromatografía en columna o cromatografía en capa fina proporcionando el derivado de oxoacetilpiperazina de fórmula QC(O)C(O)TC(O)A.
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Biología
En las tablas 7-9 y en lo sucesivo, son aplicables las siguientes definiciones.
\bullet
"\muM" significa micromolar;
\bullet
"ml" significa mililitro;
\bullet
"\mul" significa microlitro;
\bullet
"mg" significa miligramo;
Se describen a continuación los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados de compuestos representativos de fórmula I notificados en las tablas 7-9.
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Células
\bullet
Producción de virus - Línea celular de riñón embrionario humana, 293, propagada en medio Eagle modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contenía el 10% de suero bovino fetal (SBF, Sigma, St. Louis, MO).
\bullet
Infección por virus - Línea celular epitelial humana, HeLa, que expresa los receptores de HIV-1 CD4 y CCR5 se propagó en medio Eagle modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contenía el 10% de suero bovino fetal (SBF, Sigma, St. Louis, MO) y complementado con 0,2 mg/ml de geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) y 0,4 mg/ml de zeocina (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Virus - Se produjo un virus indicador infeccioso de única ronda cotransfectando células 293 de riñón embrionario humanas con un vector de expresión de ADN de la envuelta de VIH-1 y un ADNc proviral que contenía una mutación por deleción de la envuelta y el gen indicador de luciferasa insertado en el lugar de las secuencias nef de VIH-1 (Chen et al, referencia 41). Las transfecciones se realizaron usando reactivo lipofectAMINA PLUS tal como se describe por el fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
1.
Se añadió compuesto a células HeLa CD4 CCR5 colocadas en placas de 96 pocillos a un densidad de células de 5 X 10^{4} células por pocillo en 100 \mul de medio Eagle modificado de Dulbecco que contenía el 10% de suero bovino fetal a una concentración de <20 \muM.
2.
Entonces se añadieron 100 ml de virus indicador infeccioso de única ronda en medio Eagle modificado de Dulbecco a las células colocadas en placas y compuesto a una multiplicidad de infección (MOI) aproximada de 0,01, dando como resultado un volumen final de 200 \mul por pocillo y una concentración de compuesto final de <10 \muM.
3.
Las muestras se recogieron 72 horas tras la infección.
4.
La infección viral se monitorizó midiendo la expresión de luciferasa a partir de ADN viral en las células infectadas usando un kit de ensayo de gen indicador de luciferasa (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, EN). Se eliminaron los sobrenadantes de células infectadas y se añadieron por pocillo 50 \mul de medio Eagle modificado de Dulbecco (sin rojo de fenol) y 50 \mul de reactivo de ensayo de luciferasa reconstituido tal como se describe por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, EN). Entonces se cuantificó la actividad luciferasa midiendo la luminiscencia usando un contador de centelleo microbeta Wallac.
5.
Una CE_{50} proporciona un procedimiento para comparar la potencia antiviral de los compuestos de esta invención. La concentración eficaz para el cincuenta por ciento de inhibición (CE_{50}) se calculó con el software de ajuste de curvas Xlfit de Microsoft Excel. Para cada compuesto, se generaron curvas a partir del porcentaje de inhibición calculado a 10 concentraciones diferentes usando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205). Los datos de CE_{50} obtenidos se muestran a continuación en las tablas 7-9. En las tablas 7-9, los compuestos con una CE_{50} superior a 5 \muM se designan como grupo C; los compuestos con una CE_{50} de 1 \muM a 5 \muM se designan como grupo B; los compuestos con una CE_{50} inferior a 1 \muM se designan como grupo A; y los compuestos con una potencia superior a 0,5 \muM que no se evaluaron a dosis más altas para determinar el valor de CE_{50} se designan grupo D.
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TABLA 7
126
127
128
129
130
TABLA 8
131
132 
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TABLA 9
133
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, vía parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión), mediante pulverización para inhalación, o por vía rectal, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen vehículos, adyuvantes y diluyentes convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, según la presente invención, se proporciona además un procedimiento de tratamiento y una composición farmacéutica para tratar infecciones virales tales como infección por VIH y SIDA. El tratamiento implica administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
La composición farmacéutica puede estar en la forma de comprimidos o suspensiones administrables por vía oral; pulverizaciones nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles o supositorios.
Cuando se administran por vía oral como una suspensión, estas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y puede contener celulosa microcristalina para conferir ácido algínico o alginato de sodio, a granel, como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y edulcorantes/agentes aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
Las suspensiones o disoluciones inyectables pueden formularse según la técnica conocida, usando disolventes o diluyentes adecuados, no tóxicos, aceptables por vía parenteral, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, disolución de Ringer o disolución de cloruro de sodio isotónica, o agentes de suspensión y humectantes o dispersantes adecuados, tales como aceites fijados, suaves, estériles, incluyendo mono- o diglicéridos, y ácidos grasos, incluyendo el ácido oleico.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad del estado particular y la terapia a la que se está sometiendo el huésped.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
134
en la que:
\quad
Q es
135
\quad
A se selecciona del grupo constituido por alcoxilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo y heteroarilo; en el que dicho heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico y puede estar constituido por tres a once átomos seleccionados del grupo constituido por C, N, NR^{9}, O y S, y en el que cada anillo de dichos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por R^{19}-R^{23};
\quad
W es O o -NH;
\quad
T es
136
\quad
Z^{1} es CR^{1} o N;
\quad
Z^{2} es CR^{2} o N;
\quad
Z^{3} es CR^{3} o N;
\quad
Z^{4} es CR^{4} o N;
\quad
Z^{5} es CR^{5} o N;
\quad
Z^{6} es CR^{6} o N;
\quad
Z^{7} es CR^{7} o N;
\quad
Z^{8} es CR^{8} o N;
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por un enlace, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, X'R^{24}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{4-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, grupo heteroalicíclico, C(O)NR^{28}R^{29}, COR^{25} y CO_{2}R^{25}; en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{4-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de los sustituyentes que comprenden el grupo F;
\quad
m, n y p son cada uno independientemente 0, 1 ó 2 a condición de que la suma de m, n y p deba ser igual a 1 ó 2;
\quad
F se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, ciano, halógeno, bencilo, N-amido, NR^{30}R^{31}, alquilo C_{1-6}C(O)NR^{30}R^{31}, C(O)NR^{30}R^{31}, COOR^{32} y alquilo C_{1-6}COOR^{32};
\quad
R^{9} y R^{9}' se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, ciano y flúor; o R^{9} y R^{9}' tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C=O, C=S, C=NOR^{10}, -C=NH, o un anillo de 3 ó 4 miembros que puede contener hasta 1 heteroátomo seleccionado de O, N, S;
\quad
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, CH_{2}F y alquilo C_{1-3}; o uno de R^{11} y R^{12}, R^{13} y R^{14}, R^{15} y R^{16} o R^{17} y R^{18} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar -C=O;
\quad
X' se selecciona del grupo constituido por NR^{10}, O y S;
\quad
R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halógeno, ciano, X'R^{26}, trifluorometilo y trifluorometoxilo, en el que cada uno de dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-6};
\quad
R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{25} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo y heteroarilo;
\quad
R^{26} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo y C(O)R^{27};
\quad
R^{27} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, NH_{2} y -NH-alquilo C_{1-3};
\quad
R^{28} y R^{29} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, SO_{2}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico en los que dicho alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o grupos alquilo C_{1-6};
\quad
R^{30} y R^{31} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes;
\quad
R^{32} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
\quad
a condición de que en cualquier momento dado sólo uno de los miembros seleccionados del grupo constituido por R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} R^{6}, R^{7} y R^{8} sea un enlace, y a condición de que además dicho enlace sea el punto de unión al átomo de carbono adyacente en el compuesto de fórmula I;
\quad
excluyéndose los siguientes compuestos de fórmula I:
137
138
139 
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140 
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141 
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142 
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144 
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145 
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146
2. Un compuesto según la reivindicación 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: T es
147
\quad
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
\quad
W es O; y
\quad
A es fenilo o heteroarilo en el que dicho heteroarilo es monocíclico y puede comprender de 5 a 6 átomos seleccionados del grupo constituido por C, N, NR^{9}, O y S, y en el que cada anillo de dicho fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con un bromo, flúor o grupo metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: R^{9} y R^{9}' son cada uno independientemente hidrógeno o ciano.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: m es 1; n es 0; y p es 1.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: Q es:
148
149
\quad
y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
\quad
Q es
150 
\vskip1.000000\baselineskip
151
\quad
y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
7. Un compuesto según la reivindicación 5, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
\quad
Q es
152 
\vskip1.000000\baselineskip
153
\quad
y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
8. Un compuesto según la reivindicación 4, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
\quad
Q es:
154
\quad
y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
9. Un compuesto según la reivindicación 4, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: uno de Z_{1} a Z_{8} es N.
10. Un compuesto según la reivindicación 4, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: dos de Z_{1} a Z_{8} son N.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antiviral de un compuesto de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, útil para tratar la infección por VIH, que comprende adicionalmente una cantidad eficaz antiviral de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo constituido por:
(a)
un agente antiviral para el SIDA;
(b)
un agente antiinfeccioso;
(c)
un inmunomodulador; e
(d)
inhibidores de la entrada de VIH.
13. El uso de un compuesto de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, para preparar una composición farmacéutica para tratar infecciones por virus.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que el compuesto de fórmula I se usa en combinación con un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo constituido por:
un agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada de VIH.
15. El uso según la reivindicación 13 ó 14, en el que dicho virus es VIH.
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