ES2297146T3 - Derivados biciclo 4.4.0 antivirales. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: Q es A se selecciona del grupo constituido por alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo y heteroarilo; en el que dicho heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico y puede estar constituido por tres a once átomos seleccionados del grupo constituido por C, N, NR9, O y S, y en el que cada anillo de dichos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por R19-R23; W es O o -NH; T es Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; Z5 es CR5 o N; Z6 es CR6 o N; Z7 es CR7 o N; Z8 es CR8 o N; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por un enlace, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, X''R24, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C4-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, grupo heteroalicíclico, C(O)NR28R29, COR25 y CO2R25; en el que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C4-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de los sustituyentes que comprenden el grupo F; m, n y p son cada uno independientemente 0, 1 ó 2 siempre que la suma de m, n y p deba ser igual a 1 ó 2; F se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-4, hidroxilo, alcoxilo C1-6, ciano, halógeno, bencilo, N-amido, NR30R31, alquilo C1-6C(O)NR30R31, C(O)NR30R31, COOR32 y alquilo C1-6COOR32; R9 y R9'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, ciano y flúor; o R9 y R9'' tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C=O, C=S, C=NOR10, -C=NH, o un anillo de 3 ó 4 miembros que puede contener hasta 1 heteroátomo seleccionado de O, N, S; R10 es hidrógeno o alquilo C1-6; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, CH2F y alquilo C1-3; o uno de R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16 o R17 y R18 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar -C=O; X'' se selecciona del grupo constituido por NR10, O y S; R19, R20, R21, R22 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, ciano, X''R26, trifluorometilo y trifluorometoxilo, en el que cada uno de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de halógeno y alquilo C1-6; R24 es hidrógeno o alquilo C1-6; R25 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo y heteroarilo; R26 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo y C(O)R27; R27 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-6, NH2 y -NH-alquilo C1-3; R28 y R29 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, SO2-alquilo C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico en los que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o grupos alquilo C1-6; R30 y R31 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, en el que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes; R32 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; siempre que en cualquier momento dado sólo uno de los miembros seleccionados del grupo constituido por R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7 y R8 sea un enlace, y siempre que además dicho enlace sea el punto de unión al átomo de carbono adyacente en el compuesto de fórmula I; excluyéndose los siguientes compuestos de fórmula I:
Description
Derivados biciclo 4.4.0 antivirales.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
solicitud provisional estadounidense número de serie 60/376.731,
presentada el 1 de mayo de 2002.
Esta invención proporciona compuestos que tienen
propiedades que afectan biológicamente y de fármaco, sus
composiciones farmacéuticas y procedimiento de uso. En particular,
la invención se refiere a nuevos derivados de amidopiperazina
heterocíclica que tienen una actividad antiviral única. Más
particularmente, la presente invención se refiere a compuestos
útiles para el tratamiento del VIH y el SIDA.
La infección por VIH-1 (virus de
la inmunodeficiencia humana -1) sigue siendo un problema médico
importante, con un cálculo aproximado de 42 millones de personas
infectadas en todo el mundo a finales de 2002. El número de casos
de VIH y SIDA (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida) ha
crecido rápidamente. En 2002, se informó de \sim5,0 millones de
nuevas infecciones, y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los
fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH
incluyen nueve inhibidores de la transcriptasa inversa (TI)
nucleósidos o combinaciones de píldoras individuales aprobadas
(zidovudina o AZT (o Retrovir®), didanosina (o Videx®), estavudina
(o Zerit®), lamivudina (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o
Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal fumarato de
tenofovir disoproxil (o Viread®), Combivir® (contiene -3TC más AZT),
Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina); tres
inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos: nevirapina
(o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®),
y siete inhibidores de la proteasa peptidomiméticos o formulaciones
aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir,
lopinavir y Kaletra® (lopinavir y Ritonavir). Cada uno de estos
fármacos puede sólo de manera temporal limitar la replicación viral
si se usan solos. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos
fármacos tienen un efecto profundo sobre la progresión de la
enfermedad y la viremia. De hecho, recientemente se han documentado
reducciones significativas en las tasas de mortalidad entre los
pacientes de SIDA, como consecuencia de una aplicación extendida de
la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos
impresionantes resultados, las terapias de combinación de fármacos
fracasan en última instancia en del 30% al 50% de los pacientes. La
potencia insuficiente de los fármacos, el no cumplimiento, la
penetración limitada en el tejido y las limitaciones específicas del
fármaco en ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los
análogos de nucleósidos no pueden fosforilarse en células en estado
de reposo) pueden ser responsables de la supresión incompleta de los
virus sensibles. Además, la elevada tasa de replicación y la rápida
renovación de VIH-1 combinadas con la frecuente
incorporación de mutaciones, conduce a la aparición de variantes
resistentes al fármaco y fallos del tratamiento cuando están
presentes concentraciones de fármaco inferiores a las óptimas
(Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones
et al; Schinazi et al; Vacca y Condra; Flexner;
Berkhout y Ren et al; (Ref. 6-14)). Por
tanto, se necesitan agentes novedosos anti-VIH que
muestren patrones de resistencia distintos y una farmacocinética
favorable, así como perfiles de seguridad para proporcionar más
opciones de tratamiento.
Los fármacos para VIH-1
actualmente en el mercado están dominados por inhibidores de la
transcriptasa inversa nucleósidos o bien inhibidores de la proteasa
peptidomiméticos. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no
nucleósidos (NNRTI) han adquirido recientemente un papel cada vez
más importante en el tratamiento de las infecciones por VIH
(Pedersen & Pedersen, Ref 15). Se han descrito al menos 30
clases diferentes de NNRTI en la bibliografía (De Clercq, Ref. 16)
y se han evaluado varios NNRTI en ensayos clínicos. La
dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) y
derivados de bis(heteroaril)piperazina (delavirdina)
se han aprobado para su uso clínico. Sin embargo, el principal
inconveniente para el desarrollo y la aplicación de los NNRTI es la
propensión a la rápida aparición de cepas resistentes a los
fármacos, tanto en cultivo de células de tejido como en individuos
tratados, particularmente aquéllos sometidos a monoterapia. Como
consecuencia, existe un interés considerable en la identificación
de los NNRTI menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen
& Pedersen, Ref 15). Una visión general reciente de inhibidores
de la transcriptasa inversa no nucleósidos: se han publicado
perspectivas sobre los compuestos terapéuticos novedosos y las
estrategias para el tratamiento de la infección por VIH (Buckheit,
Robert W., Jr. Expert Opinion on Investigational Drugs 2001,
10(8), 1423-1442). Se ha publicado una
revisión que cubre tanto los NRTI como NNRTI (Balzarini, J.; De
Clercq, E. Antiretroviral Therapy 2001, 31-62.). Se
ha publicado una visión general del estado actual de los fármacos
para el VIH (E. De clercq Journal of Clinical Virology, 2001, 22,
73-89).
Se ha informado de varios derivados de indol,
incluyendo derivados de
indol-3-sulfonas, piperazinoindoles,
pirazinoindoles, y
5H-indolo[3.2-b][1.5]benzotiazepina
como inhibidores de la transcriptasa inversa de
VIH-1 (Greenlee et al, Ref. 1; Williams
et al, Ref. 2; Romero et al, Ref. 3; Font et
al, Ref. 17; Romero et al, Ref. 18; Young et al,
Ref. 19; Genin et al, Ref. 20; Silvestri et al, Ref.
21). También se han descrito
indol-2-carboxamidas como
inhibidores de la adhesión celular y la infección por VIH
(Boschelli et al, US 5.424.329, Ref. 4). Finalmente, se
dieron a conocer productos naturales de indol
3-sustituidos (semicocliodinol A y B,
didemetilasterriquinona e isococliodinol) como inhibidores de la
proteasa de VIH-1 (Fredenhagen et al, Ref.
22).
Anteriormente se han dado a conocer derivados de
aza-indol-amidas estructuralmente
relacionados (Kato et al, Ref. 23; Levacher et al,
Ref. 24; Dompe Spa, documento WO-09504742, Ref.
5(a); SmithKline Beecham PLC, documento
WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp.,
documento US-05023265, Ref. 5(c)). Sin
embargo, estas estructuras se diferencian de las reivindicadas en
el presente documento en que son derivados de
aza-indol-mono-amida
en lugar de derivados de aza-indol
piperazindiaminas, y no se menciona el uso de estos compuestos para
tratar infecciones virales, particularmente por VIH. No puede
considerarse que nada de estas referencias describe o sugiere los
compuestos novedosos de esta invención y su uso para inhibir la
infección por VIH.
El documento EP 541 168 A1 da a conocer
compuestos de fórmula
en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo o arilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, o R^{1} y
R^{2} se unen entre sí para formar un sistema de anillo
monocíclico o bicíclico. Estos compuestos son inhibidores de la
proteasa del VIH que son útiles para el tratamiento del
SIDA.
1. Greenlee, W.J.; Srinivasan,
P.C. Indole reverse transcriptase inhibitors. U.S. Patent
5,124,327.
2. Williams, T.M.; Ciccarone,
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as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent
530907.
3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.;
Preparation of substituted indoles as anti-AIDS
pharmaceuticals. PCT WO 93/01181.
4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.;
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Indole-2-carboxamides as inhibitors
of cell adhesion. U.S. Patent 5,424,329.
5. (a) Mantovanini, M.; Melillo,
G.; Daffonchio, L. Tropyl
7-azaindol-3-ylcarboxyamides
as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b)
Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.;
Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and
carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO
96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C.
Substituted
1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides.
U. S. Patent 5,023,265.
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La presente invención comprende compuestos de
fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes
que padecen o susceptibles frente a un virus tal como el VIH. Los
compuestos de fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente
aceptables no tóxicas y/o hidratos de las mismas, tienen la fórmula
y el significado según se describe a continuación. Cada realización
de un aspecto particular de la invención depende de la realización
anterior a menos que se indique lo contrario.
Una primera realización de un primer aspecto de
la presente invención son compuestos de fórmula I, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la
que:
- \quad
- Q es
- \quad
- A se selecciona del grupo constituido por alcoxilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo y heteroarilo; en el que dicho heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico y puede estar constituido por tres a once átomos seleccionados del grupo constituido por C, N, NR^{9}, O y S, y en el que cada anillo de dicho fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por R^{19}-R^{23};
- \quad
- W es O o -NH;
- \quad
- T es
- \quad
- Z^{1} es CR^{1} o N;
- \quad
- Z^{2} es CR^{2} o N;
- \quad
- Z^{3} es CR^{3} o N;
- \quad
- Z^{4} es CR^{4} o N;
- \quad
- Z^{5} es CR^{5} o N;
- \quad
- Z^{6} es CR^{6} o N;
- \quad
- Z^{7} es CR^{7} o N;
- \quad
- Z^{8} es CR^{8} o N;
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por un enlace, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, X'R^{24}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{4-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, grupo heteroalicíclico, C(O)NR^{28}R^{29}, COR^{25} y CO_{2}R^{25}; en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{4-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de los sustituyentes que comprenden el grupo F;
- \quad
- m, n y p son cada uno independientemente 0, 1 ó 2 a condición de que la suma de m, n y p deba ser igual a 1 ó 2;
- \quad
- F se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, ciano, halógeno, bencilo, N-amido, NR^{30}R^{31}, alquilo C_{1-6}C(O)NR^{30}R^{31}, C(O)NR^{30}R^{31}, COOR^{32} y alquilo C_{1-6}COOR^{32};
- \quad
- R^{9} y R^{9}' se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, ciano y flúor; o R^{9} y R^{9}' tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C=O, C=S, C=NOR^{10}, -C=NH, o un anillo de 3 ó 4 miembros que puede contener hasta 1 heteroátomo seleccionado de O, N, S;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, CH_{2}F y alquilo C_{1-3}; o uno de R^{11} y R^{12}, R^{13} y R^{14}, R^{15} y R^{16} o R^{17} y R^{18} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar -C=O;
- \quad
- X' se selecciona del grupo constituido por NR^{10}, O y S;
- \quad
- R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halógeno, ciano, X'R^{26}, trifluorometilo y trifluorometoxilo, en el que cada uno de dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{25} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo y heteroarilo;
- \quad
- R^{26} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo y C(O)R^{27};
- \quad
- R^{27} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, NH_{2} y -NH-alquilo C_{1-3};
- \quad
- R^{28} y R^{29} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, SO_{2}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o grupos alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{30} y R^{31} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes;
- \quad
- R^{32} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
- \quad
- a condición de que en cualquier momento dado sólo uno de los miembros seleccionados del grupo constituido por R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} sea un enlace, y a condición de que además dicho enlace sea el punto de unión al átomo de carbono adyacente en el compuesto de fórmula I,
- \quad
- excluyéndose los siguientes compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización del primer aspecto de la
presente invención son compuestos de fórmula I, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
- \quad
- T es
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
- \quad
- W es O; y
- \quad
- A es fenilo o heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera realización del primer aspecto de la
presente invención son compuestos de fórmula I, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
- \quad
- R^{9} y R^{9}' son cada uno independientemente hidrógeno o ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cuarta realización del primer aspecto de la
presente invención, que depende de la segunda realización, son
compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en la que:
- \quad
- m es 1; n es 0; y p es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una quinta realización del primer aspecto de la
presente invención, que depende de la segunda realización del
primer aspecto, son compuestos de fórmula I, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
- \quad
- m es 1; n es 0; p es 1;
- \quad
- Q es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
\vskip1.000000\baselineskip
Una sexta realización del primer aspecto de la
presente invención, que depende de la quinta realización del primer
aspecto, son compuestos de fórmula I, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
- \quad
- Q es
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
Una séptima realización del primer aspecto de la
presente invención, que depende de la quinta realización del primer
aspecto, son compuestos de fórmula I, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
- \quad
- Q es
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización son compuestos I en los que
- \quad
- Q es:
- \quad
- y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
Otra realización son compuestos I en los que uno
de Z_{1} a Z_{8} es N.
Otra realización son compuestos I en los que dos
de Z_{1} a Z_{8} son N.
Una primera realización del segundo aspecto de
la presente invención es una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz antiviral de un compuesto de fórmula I,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según lo
definido en cualquiera de las realizaciones primera a sexta del
primer aspecto de la presente invención, y uno o más vehículos,
excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Una realización del segundo aspecto de la
presente invención es la composición farmacéutica de la primera
realización del segundo aspecto, útil para tratar la infección por
VIH, que comprende adicionalmente una cantidad eficaz antiviral de
un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo
constituido por un agente antiviral para el SIDA; un agente
antiinfeccioso; un inmunomodulador e inhibidores de la entrada de
VIH.
Una primera realización de un tercer aspecto de
la presente invención es el uso de los compuestos de la invención
en un procedimiento para tratar a un mamífero infectado con un
virus, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz antiviral de un compuesto de fórmula I, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, según lo definido en
cualquiera de las realizaciones primera a sexta del primer aspecto
de la presente invención, y uno o más vehículos, excipientes o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Una segunda realización de un tercer aspecto de
la presente invención es el uso de la primera realización del
tercer aspecto, que comprende administrar a dicho mamífero una
cantidad eficaz antiviral de un compuesto de fórmula I, en
combinación con una cantidad eficaz antiviral de un agente para el
tratamiento del SIDA seleccionado del grupo constituido por: un
agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un
inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada de VIH.
La tercera realización de un tercer aspecto de
la presente invención es el uso de la primera o bien segunda
realización del tercer aspecto, en el que dicho virus es VIH.
Debido a que los compuestos de la presente
invención, pueden tener centros asimétricos y por tanto encontrarse
como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente invención
incluye las formas diastereoisoméricas y enantioméricas
individuales de los compuestos de fórmula I además de las mezclas de
las mismas.
"Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo
o flúor.
Un grupo "arilo" se refiere a un grupo
monocíclico o policíclico de anillos condensados (es decir, anillos
que comparten pares de átomos de carbono adyacentes) todo de carbono
que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugados. Los
ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y
antracenilo.
Tal como se usa en el presente documento, un
grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico o de
anillos condensados (es decir, anillos que comparten un par de
átomos adyacentes) que tiene en el/los anillo(s) uno o más
átomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y
azufre y, además, que tienen un sistema de electrones pi
completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos
heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benztiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo,
bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo y pirazinilo.
Tal como se usa en el presente documento, un
grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo monocíclico o
de anillos condensados que tiene en el/los anillo(s) uno o
más átomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno,
oxígeno y azufre. Los anillos pueden tener también uno o más dobles
enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de
electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación,
de grupos heteroalicíclicos son azetidinilo, piperidilo,
piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo,
3-pirrolidin-1-ilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo.
Un grupo "alquilo" se refiere a un
hidrocarburo alifático saturado incluyendo grupos de cadena
ramificada y de cadena lineal. Preferiblemente, el grupo alquilo
tiene 1 a 20 átomos de carbono (siembre que se indique un intervalo
numérico; por ejemplo "1-20", en el presente
documento, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo
puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de
carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más
preferiblemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10
átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquilo
C_{1-6}" tal como se usa en el presente
documento y en las reivindicaciones (a menos que se especifique lo
contrario) significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, amilo, hexilo y similares.
Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un
grupo monocíclico o de anillos condensado (es decir, anillos que
comparten un par de átomos de carbono adyacentes) todo de carbono,
saturado, en el que uno o más anillos no tiene un sistema de
electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación,
de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano,
ciclohexano, cicloheptano y adamantano.
Un grupo "cicloalquenilo" se refiere a un
grupo monocíclico o de anillos condensados (es decir, anillos que
comparten un par de átomos de carbono adyacentes) todo de carbono,
en el que uno o más anillos contiene uno o más dobles enlaces
carbono-carbono pero no tiene un sistema de
electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin
limitación, de grupos cicloalquenilo son ciclopenteno,
ciclohexadieno y cicloheptatrieno.
Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo
alquilo, tal como se define en el presente documento, constituido
por al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono.
Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo
alquilo, tal como se define en el presente documento, constituido
por al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono.
Un grupo hidroxilo "hidroxilo" se refiere a
un grupo -OH.
Un grupo "alcoxilo" se refiere tanto a un
grupo -O-alquilo como a un grupo
-O-cicloalquilo tal como se define en le presente
documento.
Un grupo "O-carboxilo" se
refiere a un grupo R''C(O)O, con R'' tal como se
define en el presente documento.
Un grupo "amino" se refiere a un grupo
-NH_{2}.
Un grupo "N-amido" se
refiere a un grupo R^{x}C(=O)NR^{y}, con R^{x}
seleccionado del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico y R^{y} seleccionado
de hidrógeno o alquilo.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo
-CN.
En la técnica se sabe que los átomos de
nitrógeno en los sistemas de heteroarilo pueden estar
"participando en un doble enlace del anillo de heteroarilo", y
esto se refiere a la forma de los dobles enlaces en las dos
estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de anillo
de cinco miembros. Esto establece si los nitrógenos pueden
sustituirse según lo entienden bien los químicos en la técnica. La
descripción y las reivindicaciones de la presente invención se
basan en los principios generales conocidos del enlace químico. Se
entiende que las reivindicaciones no abarcan estructuras que se sabe
que son inestables o que no pueden existir basándose en la
bibliografía.
Las sales y profármacos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos descritos en el presente documento
están dentro del alcance de esta invención. La expresión "sal
farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente
documento y en las reivindicaciones pretende incluir sales de
adición de base no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen aquéllas
derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como, sin
limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido
tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido
salicílico, ácifo ftálico y similares. La expresión "sal
farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente
documento pretende también incluir sales de grupos ácidos, tales
como carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de
metales alcalinos, particularmente sodio o potasio, sales de metales
alcalinotérreos, particularmente calcio o magnesio, y sales con
bases orgánicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores
(metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con
alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo alquilaminas
hidroxil-sustituidas tales como dietanolamina,
trietanolamina o
tris(hidroximetil)-aminometano), o con bases
tales como piperidina o morfolina.
En el procedimiento de la presente invención, la
expresión "cantidad eficaz antiviral" significa la cantidad
total de cada componente activo del procedimiento que es suficiente
para mostrar un beneficio significativo del paciente, es decir,
curar los estados graves caracterizados por la inhibición de la
infección por VIH. Cuando se aplica a un componente activo
individual, administrado solo, la expresión se refiere ese
componente solo. Cuando se aplica a una combinación, la expresión
se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que
dan como resultado el efecto terapéutico, ya se administre en
combinación, en serie o simultáneamente. Los términos "tratar,
que trata, tratamiento" tal como se usan en el presente documento
y en las reivindicaciones significan prevenir o mejorar
enfermedades con infección por VIH.
La presente invención se refiere también a
combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles en el
tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención
pueden administrarse de manera eficaz, ya sea en periodos de
preexposición y/o postexposición, en combinación con cantidades
eficaces de antivirales para el SIDA, inmunomoduladores,
antiinfecciosos o vacunas, tales como los de la tabla siguiente.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Adicionalmente, los compuestos de la invención
en el presente documento pueden usarse en combinación con otra
clase de agentes para tratar el SIDA que se denominan inhibidores de
la entrada de VIH. Los ejemplos de tales inhibidores de la entrada
de VIH se tratan en Drugs Of The Future 1999, 24(12), páginas
1355-1362; Cell, vol. 9, páginas
243-246, 29 de octubre de 1999; y Drug Discovery
Today, vol. 5, Nº 5, mayo de 2000, páginas
183-194.
Se entenderá que el alcance de las combinaciones
de los compuestos de esta invención con antivirales,
inmunomoduladores, antiinfecciosos para el SIDA, inhibidores de la
entrada de VIH o vacunas no se limita a la lista de la tabla
anterior, sino que incluye en principio cualquier combinación con
cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del
SIDA.
Las combinaciones preferidas son tratamientos
simultáneos o alternos con un compuesto de la presente invención y
un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleósido
de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente adicional
en la combinación es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa
inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Un inhibidor
preferido de la proteasa del VIH es indinavir, que es la sal
sulfato de etanolato de
N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanamida,
y se sintetiza según el documento U.S. 5.413.999. Indinavir se
administra generalmente a una dosificación de 800 mg tres veces al
día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y
ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es
saquinavir que se administra en una dosificación de 600 ó 1200 mg
tres veces al día. Los inhibidores no nucleósidos preferidos de la
transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. La preparación de
ddC, ddI y AZT también se describen en el documento EPO 0.484.071.
Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados o limitar la
propagación y el grado de infección del VIH. Las combinaciones
preferidas incluyen aquéllas con lo siguiente (1) indinavir con
efavirenz, y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2)
indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en
particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o
zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141 W94 y 1592U89; (5)
zidovudina y lamivudina.
En tales combinaciones el compuesto de la
presente invención y otros agentes activos pueden administrarse por
separado o juntos. Además, La administración de un elemento puede
ser previa, simultánea o posterior a la administración de
otro(s) agente(s).
A continuación se resumen los procedimientos
preparativos y la actividad
anti-VIH-1 de los derivados
novedosos de amidopiperazina heterocíclica de fórmula I.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Las siguientes abreviaturas, de las cuales la
mayoría son abreviaturas convencionales bien conocidas por los
expertos en la técnica, se usan a lo largo de la descripción de la
invención y los ejemplos. Algunas de las abreviaturas usadas son
tal como sigue:
- h =
- hora(s)
- t.a. =
- temperatura ambiente
- mol =
- mol(es)
- mmol =
- milimol(es)
- g =
- gramo(s)
- mg =
- miligramo(s)
- ml =
- mililitro(s)
- TFA =
- ácido trifluoroacético
- DCE =
- 1,2-dicloroetano
- CH_{2}Cl_{2} =
- diclorometano
- TPAP =
- perrutenato de tetrapropilamonio
- THF =
- tetrahidrofurano
- DEPBT =
- 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
- DMAP =
- 4-dimetilaminopiridina
- P-EDC =
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada sobre polímero
- EDC =
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- DMF =
- N,N-dimetilformamida
- Base de Hunig' =
- N,N-diisopropiletilamina
- mCPBA =
- ácido meta-cloroperbenzoico
- azaindol =
- 1H-pirrolo-piridina
- PMB =
- 4-metoxibencilo
- DDQ =
- 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
- OTf =
- trifluorometanosulfonoxilo
- NMM =
- 4-metilmorfolina
- PIP-COPh =
- 1-benzoilpiperazina
- NaHMDS =
- hexametildisilazida de sodio
- EDAC =
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- TMS =
- trimetilsililo
- DCM =
- diclorometano
La presente invención comprende compuestos de
fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes
que padecen o susceptibles frente a infección por VIH. Los
compuestos de fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos. Los procedimientos generales para preparar compuestos
de fórmula I y productos intermedios útiles para su síntesis se
describen en los siguientes esquemas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Debe observarse que en muchos casos las
reacciones se representan sólo para una posición de un producto
intermedio, tal como la posición R_{5}, por ejemplo. Ha de
entenderse que tales reacciones podrían usarse en otras posiciones,
tales como R_{1}-R_{8}, de los diversos
productos intermedios. Los procedimientos y las condiciones de
reacción dados en los ejemplos específicos son ampliamente
aplicables a los compuestos con otra sustitución y otras
transformaciones en esta solicitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Un método general para la
síntesis de algunos compuestos de fórmula
I
Dos referencias bibliográficas generales para
parte de la química representada en el esquema 1 son
Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.;
Iida, H.; Chem Lett. 1983, 859 o Yang;
Z.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A.; Kadow, J. F.;
Wang, T.; Org. Lett. 2002, publicadas en
edición para web, copia impresa en prensa.
Los esquemas 1 a 4c describen los esquemas
generales de reacción para preparar diversos compuestos de fórmula
I. Aunque estos esquemas son muy generales, también se consideran
procedimientos de esta invención otras permutaciones tales como
llevar un precursor o precursores a los sustituyentes R^{1} a
R^{7} a través del esquema de reacción y luego
convertirlo(s) en un compuesto de fórmula I en la última
etapa. Los ejemplos no limitantes de tales estrategias siguen en
los esquemas a continuación.
Los esquemas 1 y 2 representan un procedimiento
general adecuado para la síntesis de muchos de los compuestos de
fórmula I. Tal como se muestra en estos esquemas, un derivado de
piperazina adecuado, PG-TH, de fórmula VI, (en la
que PG es un grupo protector de amina apropiado) se acila con un
agente de acilación apropiado, AC(O)L, (en la que L
es un grupo saliente adecuado) proporcionando el derivado de
piperazina acilado protegido de fórmula V. Entonces se desprotege
el compuesto V usando procedimientos convencionales proporcionando
el derivado de piperazina acilado de fórmula IV. Por ejemplo,
cuando PG representa butoxicarbonilo terciario, el compuesto de
fórmula V puede desprotegerse proporcionando un compuesto de fórmula
IV mediante tratamiento con un ácido fuerte, tal como ácido
trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente apropiado tal
como diclorometano. Como alternativa, cuando PG representa bencilo,
la desprotección puede efectuarse mediante hidrogenación. El
derivado de acilpiperazina de fórmula IV se alquila entonces con
2-cloroacetonitrilo en presencia de una base
apropiada, tal como trietilamina, 4-metilmorfolina o
diisopropiletil-amina en un disolvente apropiado,
tal como THF, proporcionando el derivado de
cianometil-acilpiperazina de fórmula III. La
reacción de un derivado heterocíclico de fórmula II (en la que L es
un grupo saliente apropiado, tal como OCH_{3}) con un anión de la
cianometil-acilpiperizina de fórmula III,
proporciona el derivado de cianometil-amida de
fórmula Ia. La oxidación del derivado de
cianometil-amida de fórmula Ia para dar un derivado
de cetoamida de fórmula Ib se lleva a cabo preferentemente usando
un perácido tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico
(mCPBA). También es útil la disolución de hipoclorito de sodio
(blanqueador común) oxidante simple y barata.
También pueden utilizarse otros perácidos para
la oxidación de un compuesto de fórmula Ia para dar un compuesto de
fórmula Ib, incluyendo ácido peroxiacético generado in situ.
Otros procedimientos para la oxidación se muestran en la siguiente
tabla A, que describe un procedimiento de condensación/oxidación en
un solo recipiente, que normalmente se prefiere:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula II pueden ser ésteres,
preferiblemente ésteres metílicos, sin embargo también podrían
utilizarse otros ésteres alquílicos simples o derivados de ácido
activados tales como cloruros de ácido, anhídridos de ácido o
amidas de Weinreb para preparar los compuestos tal como se
muestra.
El esquema 2 representa un procedimiento general
adecuado para la síntesis de muchos de los compuestos de fórmula I
usando la metodología descrita para el esquema 1. Tal como se
muestra en el esquema 1, puede alquilarse un derivado de piperazina
de fórmula IV con cloroacetonitrilo en presencia de una base
adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico
apropiado, tal como tetrahidrofurano, proporcionando un derivado de
cianometilpiperazina de fórmula III. También pueden usarse en esta
etapa otras bases de amina terciara, tales como
4-metilmorfolina. La reacción de un éster de
carboxilato heterocíclico adecuado de fórmula II con un anión de un
derivado de cianometilpiperazina proporciona ésteres cianometílicos
de fórmula Ia. El anión del derivado de cianometilpiperazina puede
generarse tratando una disolución del derivado de
cianometilpiperazina con una base apropiada, tal como
hexametildisilazida de sodio (NaHMDS). Los ésteres de fórmula II son
preferiblemente ésteres metílicos pero también podrían utilizarse
otros ésteres alquílicos simples o derivados de ácido activados,
tales como cloruros de ácido, anhídridos de ácido o amidas de
Weinreb. Así, por ejemplo, L en el esquema 1 puede ser OR', en el
que R' es alquilo C_{1-6}, prefiriéndose metilo.
La oxidación de la alfa-cianocetona de fórmula Ia
dando una cetoamida de fórmula Ib se lleva a cabo usando un oxidante
perácido tal como ácido metacloroperoxibenzoico. Otros perácidos
pueden ser útiles para la oxidación de Ia a Ib, incluyendo el ácido
peroxiacético generado in situ. Además, anteriormente se
describieron otros procedimientos preferidos tales como el
blanqueo.
\newpage
Esquema
2
Un procedimiento general para la
síntesis de compuestos de fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, tal como se muestra en el
esquema 3 a continuación, los compuestos de fórmula Ib pueden
prepararse mediante la reacción de un derivado de ácido glioxílico
heterocíclico de fórmula VII (QC(O)CO_{2}H), con un
derivado de piperazina de fórmula IV (HTC(O)A), en
condiciones de acoplamiento peptídico convencionales proporcionando
compuestos de fórmula Ib. El acoplamiento peptídico convencional se
refiere al acoplamiento de una amina con un ácido carboxílico en
presencia de un reactivo de acoplamiento de ácido con amina tal como
DCC, PyBop, EDC o DEPBT. La preparación de DEPBT se describe por
Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; y Goodman, M. en
Organic Lett., 1999, 1, 91-93.
Un procedimiento preferido para llevar a cabo
esta reacción es usar el reactivo
3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
(DEPBT) y una amina HTC(O)A en DMF como disolvente
que contiene una amina terciaria tal como diisopropiletilamina.
Otro procedimiento preferido es usar el reactivo clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
en un disolvente apropiado y en presencia de diisopropiletilamina.
Las estequiometrías típicas se dan en los ejemplos específicos pero
estas proporciones pueden modificarse. La reacciones de formación de
enlaces amida representadas en el esquema 3 pueden llevarse a cabo
usando las condiciones especializadas descritas en el presente
documento o como alternativa aplicando las condiciones o reactivos
de acoplamiento para la formación de enlaces amida descritos en la
bibliografía. En esta solicitud se dan algunos ejemplos no
limitantes específicos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Procedimiento de ácido
glioxílico para la preparación de compuestos de fórmula
Ib
\vskip1.000000\baselineskip
Otro procedimiento para la síntesis de los
compuestos de fórmula Ib se muestra en el esquema 4, a continuación.
La hidrólisis del producto intermedio de éster del ácido oxoacético
heterocíclico de fórmula VIII, para formar el ácido oxoacético
heterocíclico de fórmula VII, se muestra en la etapa 1 del esquema
4. Las condiciones habituales emplean hidróxido de sodio metanólico
o etanólico seguido de la acidificación con ácido clorhídrico
acuoso de molaridad variable, pero se prefiere HCl 1 M. También
pueden emplearse hidróxido de litio o hidróxido de potasio y pueden
añadirse cantidades variables de agua a los alcoholes. También
pueden usarse propanoles o butanoles como disolventes. Pueden
utilizarse temperaturas elevadas hasta los puntos de ebullición de
los disolventes si las temperaturas ambiente no son suficiente.
Como alternativa, puede llevarse a cabo la hidrólisis en un
disolvente no polar tal como CH_{2}Cl_{2} o THF en presencia de
Triton B. Pueden emplearse temperaturas de -70ºC al punto de
ebullición del disolvente, pero se prefiere -10ºC. Otras condiciones
para la hidrólisis del éster se conocen bien por los químicos
expertos en la técnica. Ha de entenderse que estas condiciones de
hidrólisis pueden aplicarse a otros ésteres de ácido oxoacético
heterocíclico regioisomérico. Los derivados del ácido glioxílico de
fórmula VII pueden entonces convertirse en un compuesto de fórmula
Ib directamente tal como se describe en el esquema 3 anterior. Como
alternativa, tal como representa la etapa 2 del esquema 4, el
derivado del ácido glioxílico de fórmula VII puede convertirse en el
correspondiente cloruro del ácido glioxílico de fórmula IX. Esta
transformación puede llevarse a cabo usando cloruro de tionilo,
reacción con cloruro de oxalilo u otros procedimientos bien
conocidos en la técnica. Como alternativa, los productos intermedios
de fórmula IX también pueden obtenerse tal como se describe a
continuación en el presente documento para el esquema
I-29. El acoplamiento del derivado de piperazina,
H-T-C(O)A al cloruro
del ácido glioxílico intermedio de fórmula IX, puede llevarse a
cabo en un disolvente básico tal como piridina o trietilamina, o en
un disolvente inerte en presencia de piridina como base u otras
bases de amina terciaria proporcionando compuestos de fórmula Ib.
También pueden emplearse las condiciones de
Schotten-Baumann para este acoplamiento (base
acuosa).
\newpage
Esquema
4
Procedimiento de cloruro del
ácido
glioxílico
\vskip1.000000\baselineskip
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Esquema
4a
Procedimiento alternativo para
la síntesis de compuestos de fórmula
I
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bibliografía
Para el acoplamiento cruzado mediado por
Pd(0): Beare, N. A.; Hartwig, J. F.; J. Org.
Chem. 2002. 67. 541
Para las reacciones de tipo SnAr:
Para la oxidación:
\newpage
Esquema
4b
Un procedimiento general para la
síntesis de otros compuestos de fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4c
Una síntesis más específica de
los compuestos de fórmula
I
Debe observarse que en muchos casos las
reacciones se representan sólo para una posición de un producto
intermedio o compuesto de fórmula I, tal como la posición R^{6},
por ejemplo. Ha de entenderse que tales reacciones pueden usarse en
otras posiciones, tales como R^{1}-R^{4} o
R^{7} de los diversos productos intermedios o compuestos de
fórmula I. Los procedimientos y condiciones de reacción dados en los
ejemplos específicos son ampliamente aplicables a compuestos con
otra sustitución y a otras transformaciones en esta solicitud.
Los carboxilatos heterocíclicos de fórmula
general QC(O)OR (tales como aquéllos de fórmula IIa en
el esquema 1, en el presente documento) o sustitutos adecuados
pueden adquirirse de fuentes comerciales o sintetizarse. Los
anillos biciclo 4.4.0 heteroaromáticos que por definición contienen
anillos aromáticos condensados se conocen bien en la técnica. Los
ejemplos incluyen compuestos tales como quinoleínas, isoquinoleínas,
pirimidinas condensadas etc. La búsqueda con Scifinder de tales
compuestos produce numerosos ejemplos de tales compuestos no
sustituidos y sustituidos. A continuación se enumeran algunos
ejemplos adicionales de la literatura pertinente:
Los compuestos de fórmula IIa pueden prepararse
mediante dos estrategias básicas usando numerosos procedimientos de
la bibliografía o los procedimientos de esta solicitud. La
estrategia 1 implica la síntesis del compuesto apropiado que
contiene un éster de carboxilato, mientras que la estrategia 2
implica la síntesis del precursor seguida de la instalación de un
resto de éster de carboxilato. Estos procedimientos se describen en
las referencias bibliográficas anteriores u otra técnica.
Si se desea, pueden prepararse los sustituyentes
R^{1} a R^{8} para formar haluro, triflato, ciano,
carboxaldehído, ácido carboxílico, o bien éster carboxílico. Estos
grupos pueden transformarse en otros compuestos según la
reivindicación 1 usando la metodología conocida para tales
sustituyentes y algunas descritas a continuación.
Katritzky, Alan R.; Rees,
Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: the
structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds
1ª ed. Oxford (Oxfordshire); Nueva York: Pergamon Press,
1984. 8 v.
Katritzky, Alan R., Rees,
Charles W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive
heterocyclic chemistry II: a review of the literature
1982-1995.
Comprehensive heterocyclic chemistry II: a
review of the literature 1982-1995: the
structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds
1ª ed. Oxford; Nueva York: Pergamon, 1996. 11 v. en
12: ilustrados;
"Isoquinolines" Nueva York, Wiley,
1981-1995; v. 1-3, Serie: Chemistry
of heterocyclic compounds; v. 38; Autores alternativos: Grethe,
Guenter.
"An
Interscience-publication." P. 2 editada por F.G.
Kathawala, Gary M. Coppola, Herbert F. Schuster. P. 3 editada por
Gary M. Coppola, Herbert F. Schuster.
Los carboxilatos heteroaromáticos o aromáticos
bicíclicos 4.4.0 condensados de fórmula IIa pueden prepararse
mediante dos estrategias básicas usando numerosos procedimientos de
la bibliografía o los procedimientos de esta solicitud. La primera
estrategia implica la síntesis de un anillo heteroaromático o
aromático bicíclico condensado apropiado que contiene un grupo
éster de carboxilato, mientras que la segunda estrategia implica la
síntesis del heterociclo original seguida de la instalación de un
resto de éster de carboxilato en el sistema de anillo original. Los
siguientes esquemas I-1 a I-28
representan diversos carboxilatos heterocíclicos que pueden servir
como productos intermedios útiles para la preparación de compuestos
de fórmula I. Los procedimientos usados para preparar los
compuestos de fórmula I a partir de los productos intermedios son
aquéllos descritos para los esquemas 1 a 4c.
Los esquemas I-1 a
I-28 representan procedimientos y condiciones para
la síntesis de carboxilatos intermedios según la primera estrategia
en la que se sintetiza un compuesto bicíclico condensado que
contiene un resto de carboxilato. Las referencias bibliográficas
siguen los esquemas representados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes procedimientos son ejemplos que
pueden usarse para preparar los sustituyentes que forman Q o
precursores adecuados. Obsérvese, en los esquemas
I-1 a I-28, que
R_{3}-R_{8} significa R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{8} correspondientes a los compuestos I; L del esquema 1
corresponde a OR'; y R_{7}-R_{6} corresponde a
R^{6} y R^{7} en los compuestos I correspondientes. También, los
grupos R con subíndices (por ejemplo R_{6}) corresponden al grupo
R con superíndices (por ejemplo R^{6}) en los compuestos de
fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-1
Boger, D. L.; Chen, J. H.; J
Org Chem 1995, 60 (22), 7369.
Kende, A. S.; Ebetino, F. H.;
Tetrahedron Lett 1984, 25 (9), 923.
Ried, W.; Berg, A.;
Schmidt, G.; Chem Ber 1952, 85, 204.
Borsche, W.; Noll, W.; Justus
Liebigs Ann Chem 1937, 532, 127.
Esto puede extenderse a otra serie con
nitrógenos adicionales en los anillos:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ferranti, A.; Garuti, L.;
Giovanninetti, G.; Roberti, M.; Varoli, L.;
Farmaco, Ed Sci 1993, 48 (11),
1547-1553.
Autor no facilitado; Synth Commun
1986, 2, 157.
Campbell, K. N.; Helbing, C. H.;
Kerwin, J. F.; J Am Chem Soc 1946, 68,
1840.
Spivey, A. M.; Curd, F. H. S.;
J Chem Soc 1949, 2656.
Fieser, L. F.; Brown, R. H.; J
Am Chem Soc 1949, 71, 3609.
Mattox, V. R.; Kendall, E. C.;
J Biol Chem 1951, 188, 287.
Phillips, A. P.; Maggiolo, A.;
J Am Chem Soc 1952, 74, 3922.
Roth, R.; Erlenmeyer, H.; Helv
Chim Acta 1954, 37, 1064.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
I-5
\vskip1.000000\baselineskip
Shiba, S. A.; Indian J
Chem, Sección B 1995, 34 (10),
895-896.
MIYASHITA, A.; KAWASHIMA, T.;
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2335.
Kaneko, C.; Ochiai, E.; et
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Feely, W. E.; Beavers, E. M.; J
Am Chem Soc 1959, 81, 4004.
Org Synth 1962, 42, 30.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
Esquema
I-6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-7
Boger, D. L.; Panek, J. S.; J
Am Chem Soc [JACSAT] 1985, 107 (20), 5745.
Esto puede extenderse a:
Esquema
I-8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-9
Henn, L.; Hickey, D. M. B.;
Moody, C. J.; Rees, C. W.; J Chem Soc, Perkin
Trans 1 [JCPRB4] 1984, 2189.
Gilchrist, T. L.; Rees, C. W.;
Rodrigues, J. A. R.; J Chem Soc, Chem Commun [JCCCAT]
1979, 627.
Hickey, D. M. B.; Moody, C. J.;
Rees, C. W.; J Chem Soc, Chem Commun [JCCCAT]
1982, 1 (14), 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
Esquema
I-10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-11
D'A. ROCHA GONSALVES, A. M.; PINHO E
MELO, T. M. V. D.; GILCHRIST, T. L.; Tetrahedron
1992, 48 (33), 6821-6826.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
Esquema
I-12
En los esquemas I-13 y
I-14, R'' es metilo o etilo.
Esquema
I-13
SINGH, S. K.; DEKHANE, M.; LE
HYARIC, M.; POTIER, P.; DODD, R. H.;
Heterocycles 1997, 44 (1),
379-391.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
Esquema
I-14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Kepez, M.; Monatsh Chem 1989, 120, 127. Keller-Schierlein, W.;
Prelog, V.; Helv Chim Acta 1957, 40, 205.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
Esquema
I-16
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
I-17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
XR=R^{6}, en el que
R^{6}=OR^{24}, NR^{10}R^{24}, SR^{24},
H.
Begland, R. W.; Hartter, D. R.;
J Org Chem [JOCEAH] 1972, 37, 4136.
Monge, A.; Palop, J. A.;
Pinol, A.; Martinez-Crespo, F. J.;
Narro, S.; Gonzalez, M.; Sainz, Y.; Lopez De
Cerain, A.; Hamilton, E.; Barker, A. J.; J
Heterocycl Chem [JHTCAD] 1994, 31 (5),
1135-1139.
Monge, A.; Palop, J. A.; Del
Castillo, J. C.; Caldero, J. M.; Roca, J.;
Romero, G.; Del Rio, J.; Lasheras, B.; J
Med Chem [JMCMAR] 1993, 36 (19),
2745-2750.
MAHGOUB, S. A.; Phosphorus, Sulfur
Silicon Relat Elem [PSSLEC] 1991, 61,
151-160.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-18
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
I-19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RAO, P. S.; VENKATARATNAM, R. V.;
Indian J Chem, Sect B [IJSBDB] 1992, 31 (11),
733-735.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ANZINI, M.; CAPPELLI, A.;
VOMERO, S.; GIORGI, G.; LANGER, T.;
BRUNI, G.; ROMEO, M. R.; BASILE, A. S.; J
Med Chem [JMCMAR] 1996, 39 (21),
4275-4284.
Adams, D.; Dominguez, J.; Lo
Russo, V.; De Rekowski, N. M.; Gazz Chim Ital
[GCITA9] 1989, 119 (5), 281.
Adams, D. R.; Dominguez, J. N.;
Perez, J. A.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1983,
24, 517.
Alonso, M. A.; Del Mar Blanco, M.;
Avendano, C.; Menendez, J. C.; Heterocycles
[HTCYAM] 1993, 36 (10), 2315-2325.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-22
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
I-23
X=R^{7}, en el que R^{7}=H,
OR^{24},
NR^{10}R^{24}
Merour, J. Y.; Tatibouet, F.;
Synthesis [SYNTBF] 1978, 698.
Lutz, R. E.; et al.; J Am Chem
Soc [JACSAT] 1946, 68, 1285.
J Org Chem [JOCEAH] 1950, 15,
317.
J Org Chem [JOCEAH] 1950, 15,
326.
Ind Eng Chem Prod Res Dev [IEPRA6]
1950, 42, 1565.
De Diesbach, H.; Gross, J.;
Tschamen, W.; Helv Chim Acta [HCACAV] 1951, 34,
1050.
Borsche, W.; Doeller, W.;
Wagner-Roemmich, M.; Ber Dtsch Chem
Ges [BDCGAS] 1943, 76, 1099. Chem Abstr [CHABA8],
1944 (4947)
Baumgarten, H. E.; Saylor, J. L.;
J Am Chem Soc [JACSAT] 1957, 79, 1502.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
Esquema
I-24
X=R^{7}, en el que R^{7}=H,
OR^{24},
NR^{10}R^{24}
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-25
Gazit, A.; Levitzki, A.; et
al.; J Med Chem [JMCMAR] 1996, 39 (11), 2170.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-26
\newpage
Esquema
I-27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X=R^{5}, en el que
R^{5}=OR^{24}, NR^{10}R^{24}, SR^{24},
H
Rupe, H.; Heckendorn, A.; Helv
Chim Acta [HCACAV] 1926, 9, 980.
Ukraintsev, I. V.; Taran, S. G.;
Gorokhova, O. V.; Marusenko, N. A.; Kovalenko,
S. N.; Turov, A. V.; Filimonova, N. I.; Ivkov,
S. M.; Khim Geterotsikl Soedin [KGSSAQ] 1995 (2),
195-203.
Lab Bellon SA Roger; Patente francesa
1994, 2703681 (FR-2703681),
94-326370.
Alonso, M. A.; Del Mar Blanco, M.;
Avendano, C.; Menendez, J. C.; Heterocycles
[HTCYAM] 1993, 36 (10), 2315-2325.
RAO, K. R.; BHANUMATHI, N.;
SATTUR, P. B.; J Heterocycl Chem [JHTCAD] 1991,
28 (5), 1339-1340.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto puede extenderse a:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-28
\vskip1.000000\baselineskip
X=R^{5}, en el que
R^{5}=OR^{24}, NR^{10}R^{24}, SR^{24},
H
La siguiente bibliografía contiene preparaciones
o referencias a preparaciones del ácido quinolínico anterior. El
grupo hidroxilo puede derivatizarse para dar un éter o un triflato
que puede convertirse en ciano usando acoplamientos catalizados con
paladio/cobre o el triflato puede acoplarse directamente a
estannanos aromáticos o heterocíclicos.
Bibliografía para lo anterior:
Yabe et. al. documento JP
10087489A2
Yabe et. al. documento PCT
WO9628423
Portlock et. al documento US
4461896A
Wright et. al. documento
DE3004370
El esquema I-29 muestra la
preparación de derivados de cloruro del ácido glioxílico que también
son productos intermedios útiles para la preparación de los
compuestos de fórmula I. Puede prepararse el derivado de cloruro
del ácido glioxílico de fórmula
QC(O)C(O)Cl tratando un heterociclo
apropiado de fórmula Q-H con cloruro de oxalilo en
un disolvente apropiado tal como dietil éter en presencia de un
catalizador de ácido de Lewis apropiado tal como tricloruro de
aluminio. Entonces pueden hacerse reaccionar los derivados de
cloruro del ácido glioxílico con un derivado de piperazina
sustituido de manera apropiada de fórmula
H-TC(O)A en un disolvente apropiado
tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo en presencia de una base
adecuada tal como diisopropiletilamina o piridina proporcionando
compuestos de fórmula I. Metodología adicional para unir el resto
-C(O)C(O)TC(O)A a un
heterociclo apropiado se describe en el documento
WO-0076521 publicado por la Oficina Mundial de
Patentes el 21/12/00.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-29
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento alternativo (procedimiento de
tres etapas) para preparar los compuestos de fórmula I se muestra
en el esquema I-30, a continuación. La reacción de
un derivado de ácido acético heterocíclico sintetizado o conocido
de fórmula XYZ1con un derivado de piperazina de fórmula IV, en
condiciones de acoplamiento peptídico convencionales, dará las
amidas deseadas de fórmula Im. Las condiciones de acoplamiento
peptídico preferidas incluyen el uso de EDC en presencia de
diisopropiletilamina. El tratamiento del derivado de amida, Ie, con
una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio (LDA), seguido
de la extinción de la reacción con reactivo de Davis (+,-) dará los
derivados de \alpha-hidroxiamida correspondientes
de fórmula If. Finalmente, la oxidación de la
\alpha-hidroxiamida de fórmula If, con un
oxidante, tal como reactivo de Dess-Martin,
proporcionará las \alpha-cetoamidas deseadas de
fórmula Ib.
Una ruta alternativa que puede usarse para
obtener las \alpha-cetoamidas de fórmula Ib
implica la oxidación directa del derivado de acetamida de fórmula
Im. Un procedimiento preferido es tratar el derivado de acetamida
de fórmula Ie con un oxidante, tal como dióxido de selenio
(SeO_{2}) en un disolvente polar tal como dioxano, proporcionando
las \alpha-cetoamidas deseadas de fórmula Ib.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I-30
Un experto en la técnica apreciará que ciertos
grupos funcionales presentes en el resto heterocíclico representado
por la variable Q de un compuesto de fórmula I o su precursor pueden
convertirse en otros grupos mediante transformaciones conocidas en
la técnica. Los esquemas 6-9 proporcionan ejemplos
no limitantes de transformaciones útiles para proporcionar diversos
compuestos de fórmula I. En los esquemas 6-9 se
muestras diversas transformaciones de grupo funcional para los
sustituyentes del resto heterocíclico representado por Q en la
fórmula general (estando el punto de unión en una de las posiciones
R^{1}-R^{8}). En estos esquemas, Q' representa
la parte de Q que junto con el sustituyente indicado constituye Q.
Ha de entenderse que las conversiones de grupo funcional pueden ser
aplicables a cualquiera de las posiciones
R^{1}-R^{8} del resto heterocíclico (distinta
de la posición R^{1}-R^{8} que es el punto de
unión). Las transformaciones representadas en los esquemas
6-9 son aplicables a los dos productos intermedios
que pueden convertirse tanto en compuestos de fórmula I como en
compuestos de fórmula I.
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 6, anterior, representa la conversión
de un bromuro en otros diversos grupos funcionales. En la ecuación
1, el tratamiento del bromuro con una base fuerte, tal como
n-butil-litio, en un disolvente aprótico,
tal como THF, seguido del tratamiento con dimetilformamida da como
resultado el aldehído mostrado.
La ecuación 2 del esquema 6 representa la
conversión del bromuro en el derivado de ciano. Esta transformación
puede conseguirse tratando el bromuro con un reactivo tal como
cianuro de sodio, cianuro de cobre o cianuro de cinc en un
disolvente tal como dimetilformamida.
Las ecuaciones 3 y 4 del esquema 6 muestran un
derivado de bromo adecuado que experimentará acoplamientos mediados
por metal con diversos estannanos o derivados de ácido borónico. Las
condiciones para el acoplamiento de tipo Stille, mostrado en la
ecuación 3, se conocen bien en la técnica e implican el tratamiento
del bromuro (o yoduro o triflato) con un arilo, heteroarilo o
vinil-estannano en presencia de un catalizador de
paladio apropiado en un disolvente apropiado. Los catalizadores de
paladio utilizados incluyen, pero no se limitan a, acetato de
paladio (II) y tetraquistrifenilfosfina-paladio. Los
disolventes apropiados incluyen, pero no se limitan a, disolventes
polares tales como dioxano y
1-metil-2-pirrolidinona.
Pueden encontrarse numerosos ejemplos de condiciones para llevar a
cabo la reacción de Stille pueden encontrarse en referencias tales
como Farina, V.; Roth G.P.; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5,
1-53; Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J.;
Org. React. (N.Y.) 1997, 50, 1-652; y Stille, J.K.;
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
La ecuación 4 del esquema 6 representa el
acoplamiento de tipo Suzuki del bromuro con un derivado de ácido
borónico apropiado. Los derivados de ácido borónico apropiados
incluyen derivados de ácido aril y heteroarilborónico. Esta
transformación puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador
de paladio apropiado, tal como
tetraquistrifenilfosfina-paladio, y una base, tal
como carbonato de potasio, en un disolvente o mezcla de disolventes
tal como dimetilformamida y agua. Las condiciones de reacción
típicas para llevar a cabo la reacción de tipo Suzuki pueden
encontrarse en Miyaura, N.; Suzuki, A.; Chem. Rev. 1995, 95,
2457.
Están disponibles procedimientos alternativos
para un experto en la técnica para llevar a cabo transformaciones
análogas a las mostradas en las ecuaciones 3 y 4 del esquema 6. Por
ejemplo, los azabenzoxazoles sustituidos u otros grupos
heterocíclicos de fórmula general Q que contienen un cloruro,
bromuro, yoduro, triflato o fosfonato, experimentan reacciones de
acoplamiento con un boronato (reacciones de tipo Suzuki) o un
estannano proporcionando los heterociclos sustituidos
correspondientes. Los triflatos y boronatos se preparan mediante
procedimientos convencionales de la bibliografía a partir del
correspondiente heterociclo que porta hidroxilo. Los heterociclos
sustituidos pueden experimentar acoplamiento mediado por metal
proporcionando compuestos de fórmula I en la que el sustituyente
deseado es arilo, heteroarilo o grupo heteroalicíclico, por ejemplo.
Los productos intermedios de bromoheterociclo, (o yoduros o
triflatos heterocíclicos) pueden experimentar el acoplamiento de
tipo Stille con heteroaril-estannanos tal como se
muestra en la ecuación 3. Las condiciones para esta reacción se
conocen bien en la técnica y lo siguiente son tres referencias a
modo de ejemplo a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in the
Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53.
b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The Stille reaction;
Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652. y c) Stille, J.
K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
Otras referencias para las condiciones generales de acoplamiento se
encuentran también en la referencia de Richard C. Larock
Comprehensive Organic Transformations 2ª Ed. 1999, John Wiley and
Sons, Nueva York. Todas estas referencias proporcionan numerosas
condiciones a disposición de los expertos en la técnica para llevar
a cabo transformaciones tales como las representadas en las
ecuaciones 3 y 4 del esquema 6. Puede reconocerse bien que un
estannano heterocíclico podría acoplarse también a un triflato o
haluro de arilo o heterocíclico para formar compuestos de fórmula
I. También podría emplearse el acoplamiento de Suzuki (Norio
Miyaura y Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.) entre un producto
intermedio de bromoheterociclo y un boronato adecuado.
También son viables los acoplamientos de Suzuki
entre productos intermedios de cloroheterociclo, tal como se
representan en la ecuación 5 del esquema 6. Si fallan las
condiciones convencionales pueden emplearse nuevos condiciones y
catalizadores especializados. Algunas referencias (y las referencias
incluidas en ellas) que describen catalizadores que son útiles para
el acoplamiento con cloruros de arilo y heteroarilo son: Littke, A.
F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17),
4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron
Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.;
Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17),
5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.;
Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R.
A.; Ahman, J Solicitud internacional PCT WO 0002887 2000; Wolfe, J.
P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23),
3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J.
Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561;
.Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999,
38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand,
D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; y
Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8,
837-839.
Como alternativa, el boronato o estannano puede
formarse en el resto heterocíclico mediante procedimientos
conocidos en la técnica y el acoplamiento realizado de manera
inversa con triflatos o halógenos a base de arilo o
heteroarilo.
Se conocen procedimientos para la adición
directa de reactivos organometálicos de arilo o heteroarilo a
heterociclos que contienen nitrógeno con cloro en alfa o los
N-óxidos de heterociclos que contienen nitrógeno, y pueden
aplicarse a los compuestos descritos en el presente documento.
Algunos ejemplos son Shiotani et. al. J. Heterocyclic Chem.
1997, 34(3), 901-907; Fourmigue et.
al. J. Org. Chem. 1991, 56(16),
4858-4864.
El esquema 7, a continuación, representa
diversas transformaciones de un grupo ácido carboxílico usándose la
posición R^{6} para fines ilustrativos. En la ecuación 1, el grupo
ácido carboxílico está convirtiéndose en una amida usando técnicas
de acoplamiento peptídico convencional. El acoplamiento peptídico
convencional se refiere a acoplar una amina con un ácido
carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento de ácido
con amina tal como DCC, PyBop, EDC o DEPBT.
\newpage
Esquema
7
La ecuación 2 del esquema 7 muestra la
conversión del grupo ácido carboxílico en un grupo acilsulfonamida
tratando el ácido carboxílico con una sulfonamida primaria, tal como
metilsulfonamida o fenilsulfonamida en presencia de un agente de
acoplamiento peptídico, tal como EDC, y una base, tal como DMAP, en
un disolvente aprótico apropiado, tal como diclorometano.
El grupo ácido carboxílico también puede
convertirse en el cloruro de ácido correspondiente mediante el
tratamiento con cloruro de tionilo (puro o en un disolvente inerte)
o cloruro de oxalilo en un disolvente inerte tal como benceno,
tolueno, THF o diclorometano tal como se muestra en la ecuación 3
del esquema 7. El cloruro de ácido puede entonces hacerse
reaccionar, por ejemplo con un exceso de amoniaco, amina primaria o
amina secundaria en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno,
THF o diclorometano proporcionando las amidas correspondientes. El
cloruro de ácido también puede hacerse reaccionar con una cantidad
estequiométrica de amina en presencia de una base, tal como
trietilamina, 4-metilmorfolina,
2,6-lutidina o piridina. Como alternativa, el
cloruro de ácido puede hacerse reaccionar con una amina en
condiciones básicas (normalmente hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio) en mezclas de disolventes que contienen agua y posiblemente
un codisolvente miscible tal como dioxano o THF.
El grupo ácido carboxílico también puede
esterificarse, tal como se muestra en la ecuación 4 del esquema 7,
usando condiciones convencionales bien conocidas en la técnica. Por
ejemplo, el ácido puede convertirse en el éster metílico mediante
el tratamiento con diazometano o trimetilsilildiazometano en
metanol/benceno. También pueden usarse otras condiciones de
esterificación convencionales, tales como las descritas por Richard
C. Larock en Comprehensive Organic Transformations 2ª edición 1999,
John Wiley and Sons, Nueva York o Theodora W. Greene y Peter G.M.
Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis 3ª edición 1999,
Wiley, Nueva York.
La ecuación 5 del esquema 7 muestra el ácido que
está usándose como precursor versátil para la formación de diversos
heterociclos. El ácido podría convertirse en bromuro de hidrazonilo
y entonces un pirazol por medio de procedimientos descritos por
Shawali en J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989. Un procedimiento
para la síntesis de heterociclos generales sería convertir el ácido
en una alfa-bromocetona mediante la conversión en el
cloruro de ácido usando procedimientos convencionales, reacción con
diazometano y finalmente reacción con HBr. La
alfa-bromocetona podría usarse para preparar muchos
compuestos diferentes de fórmula I, ya que puede convertirse en
muchos heterociclos u otros compuestos de fórmula I. Las
alfa-aminocetonas pueden prepararse mediante el
desplazamiento del bromuro con aminas. Como alternativa, la
alfa-bromocetona podría usarse para preparar
heterociclos no disponibles directamente a partir del aldehído o
ácido. Por ejemplo, usando las condiciones descritas por Hulton
et al. en Synth. Comm. 1979, 9, 789 para hacer reaccionar la
alfa-bromocetona se proporcionarían oxazoles. La
reacción de la alfa-bromocetona con urea por medio
de los procedimientos descritos por Pattanayak, B.K. et al.
en Indian J. Chem. 1978, 16, 1030 proporcionaría
2-aminooxazoles. La alfa-bromocetona
también podría usarse para generar furanos usando
beta-cetoésteres tal como se describe en Chemische
Berichte 1902, 35, 1545 y Chemische Berichte 1911, 44, 493;
pirroles (a partir de beta-dicarbonilos tal como en
Indian J. Chem. 1973, 11, 1260; tiazoles mediante procedimientos de
Hantsch tal como se describe por Roomi et al en Can. J.
Chem. 1970, 48, 1689; o isoxazoles e imidazoles tal como se describe
por Sorrel, T.N. en J. Org. Chem. 1994, 59, 1589. El acoplamiento
del cloruro de ácido mencionado anteriormente con
N-metil-O-metilhidroxilamina
proporcionaría una "amida de Weinreb" que podría usarse para
hacerse reaccionar con alquil-litios o reactivos de
Grignard para generar cetonas. La reacción del anión de Weinreb con
un dianión de una hidroxilamina generaría isoxazoles tal como en
Nitz, T. J. et al. J. Org. Chem. 1994, 59,
5828-5832. La reacción con un litio acetilénico u
otro carbanión generaría alquinilindolcetonas. La reacción de este
producto intermedio de alquinilo con diazometano u otros
diazocompuestos daría pirazoles tal como en Bowden, K. et al.
J. Chem. Soc. 1946, 953. La reacción con azida o hidroxilamina
daría heterociclos tras la eliminación de agua. Los óxidos de
nitrilo reaccionarían con la alquinilcetona dando isoxazoles tal
como se describe en Chimichi, S. Synth. Comm. 1992, 22, 2909. La
reacción del ácido inicial para proporcionar un cloruro de ácido
usando por ejemplo cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo o
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono proporciona un producto
intermedio útil tal como se observó anteriormente. La reacción del
cloruro de ácido con un isocianuro alfa-éster sustituido y una base
daría oxazoles 2-sustituidos tal como se describe
por Scholkopf et al. en Angew. Int. Ed. Engl. 1971,
10(5), 333. Éstos podrían convertirse en aminas, alcoholes o
haluros usando reducciones convencionales o transposiciones de tipo
Hoffman/Curtius.
La ecuación 1 del esquema 8 representa la
oxidación de un aldehído heterocíclico dando el ácido carboxílico
correspondiente. Numerosos procedimientos son adecuados para la
conversión de un aldehído en un ácido y muchos de éstos se conocen
bien en la técnica y se describen en textos convencionales de
química orgánica tales como Richard C. Larock en Comprehensive
Organic Transformations 2ª edición 1999, John Wiley and Sons, Nueva
York. Un procedimiento preferido es el uso de nitrato de plata u
óxido de plata en metanol acuoso o anhidro a una temperatura de
aproximadamente 25ºC o tan alta como la de reflujo durante 1 a 48
horas. Como alternativa, el aldehído podría oxidarse dando el ácido
usando otros oxidantes convencionales tales como KMnO_{4} o
CrO_{3}/H_{2}SO_{4}.
La ecuación 2 del esquema 8 representa la
reacción del aldehído con hidroxilamina (R=H) en un disolvente
adecuado, tal como etanol proporcionando las oximas mostradas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
8
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La ecuación 3 del esquema 8 muestra la
conversión del grupo aldehído en un oxazol usando TOSMIC en
presencia de carbonato de potasio en metanol. El aldehído también
podía hacerse reaccionar con un reactivo metálico (R^{25}M) o
reactivo de Grignard (R^{25}MgX, X=haluro) generando alcoholes
secundarios que podían oxidarse entonces dando las cetonas
correspondientes tal como se muestra en la ecuación 4 del esquema 8.
Los reactivos de Grignard adecuados incluirían reactivos en los que
R^{25} es alquilo, arilo o heteroarilo. La oxidación de los
alcoholes secundarios dando las cetonas correspondientes, mostrada
como la segunda etapa en la ecuación 4, puede llevarse a cabo
usando oxidantes tales como TPAP, MnO_{2} o PCC.
\newpage
Esquema
9
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La ecuación 1 del esquema 9 representa la
hidrólisis de un grupo nitrilo dando el ácido carboxílico
correspondiente. Las condiciones adecuadas para llevar a cabo esta
hidrólisis emplean calentar el nitrilo a reflujo con hidróxido de
potasio en una mezcla de agua y etanol durante 1 a 100 horas
proporcionando el ácido.
La ecuación 2 del esquema 9 representa la
conversión del nitrilo en un tetrazol haciendo reaccionar el nitrilo
con cloruro de amonio y azida de sodio en DMF. Entonces puede
alquilarse el tetrazol mediante el tratamiento con un electrófilo,
tal como un haluro de alquilo en presencia de carbonato de potasio o
como alternativa mediante el tratamiento con un reactivo tal como
trimetilsilildiazometano en metanol/benceno.
El esquema 9, ecuación 3 muestra la preparación
de un oxadiazol a partir del nitrilo mediante la adición de
hidroxilamina seguido de apertura de anillo tras el tratamiento con
fosgeno. Entonces puede metilarse el oxadiazol usando
trimetilsilildiazometano (TMSCHN_{2}) en una mezcla de metanol y
benceno.
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Los siguientes ejemplos representan síntesis
típicas de los compuestos de fórmula I tal como se describió de
manera general anteriormente. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y
no pretenden limitar la invención de ningún modo. Los reactivos y
materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto
en la técnica.
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A menos que se indique lo contrario, se usaron
los disolventes y reactivos directamente tal como se obtuvieron de
fuentes comerciales, y se llevaron a cabo las reacciones bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se realizó la cromatografía de resolución
rápida sobre Silica gel 60 (tamaño de partícula de
0,040-0,063; suministro de EM Science). Se
registraron los espectros de RMN de ^{1}H en un Bruker
DRX-500f a 500 MHz (o Bruker
DPX-300B o Varian Gemini 300 a 300 MHz tal como se
indicó). Se notificaron los desplazamientos químicos en ppm en la
escala \delta con respecto a \deltaTMS = 0. Se usaron las
siguientes referencias internas para los protones residuales en los
siguientes disolventes: CDCl_{3} (\delta_{H} 7,26), CD_{3}OD
(\delta_{H} 3,30) y DMSO-d6 (\delta_{H} 2,50). Se
emplearon acrónimos convencionales para describir los patrones de
multiplicidad: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q
(cuartete), m (multiplete), a (ancho), ap (aparente). La constante
de acoplamiento (J) está en hercios. Todos los datos de
cromatografía líquida (CL) se registraron en un cromatógrafo
líquido Shimadzu LC-10AS usando un detector
UV-Vis SPD-10AV con datos de
espectrometría de masas (EM) determinados usando una Micromass
Platform para CL en modo de electropulverización.
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Procedimiento de CL/EM (es decir,
identificación de compuesto)
- Columna A:
- columna YMC ODS-A S7 de 3,0x50 mm
- Columna B:
- columna PHX-LUNA C18 de 4,6x30 mm
- Columna C:
- columna XTERRA ms C18 de 4,6x30 mm
- Columna D:
- columna YMC ODS-A C18 de 4,6x30 mm
- Columna E:
- columna YMC ODS-A C18 de 4,6x33 mm
- Columna F:
- columna YMC C18 S5 de 4,6x50 mm
- Columna G:
- columna XTERRA C18 S7 de 3,0x50 mm
- Columna H:
- columna YMC C18 S5 de 4,6x33 mm
- Columna I:
- columna YMC ODS-A C18 S7 de 3,0x50 mm
- Columna J:
- columna Xterra EM C18 5um de 4,6x30mm
- Gradiente:
- del 100% de disolvente A/0% de disolvente B al 0% de disolvente A/100% de disolvente B
- Tiempo de gradiente:
- 2 minutos
- Tiempo de retención
- 1 minuto
- Caudal:
- 5 ml/min.
- Longitud de onda del detector:
- 220 nm
- Disolvente A:
- 10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,1% de ácido trifluoroacético
- Disolvente B:
- 10% de H_{2}O/90% de MeOH/0,1% de ácido trifluoroacético
Los compuestos purificados mediante HPLC
preparativa se diluyeron en metanol (1,2 ml) y se purificaron usando
los siguientes procedimientos en un sistema automatizado de HPLC
preparativa Shimadzu CL-10A.
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Procedimiento de HPLC preparativa (es decir,
purificación de compuesto)
Procedimiento de purificación: el gradiente
inicial (40% de B, 60% de A) asciende hasta un gradiente final
(100% de B, 0% de A) durante 20 minutos, se mantiene durante 3
minutos (100% de B, 0% de A)
- Disolvente A:
- 10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,1% de ácido trifluoroacético
- Disolvente B:
- 10% de H_{2}O/90% de MeOH/0,1% de ácido trifluoroacético
- Columna:
- columna YMC C18 S5 de 20x100 mm
- Longitud de onda del detector:
- 220 nm
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Preparación
1
A una disolución de
1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (15,0
g, 80,5 mmol) y ácido benzoico (8,94 g, 73,2 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se le añadió DMAP (9,84 g, 80,5 mmol) y
EDC (15,39 g, 80,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a t.a.
durante 17 h, y entonces se lavó con ácido clorhídrico en exceso (5
x 250 ml, 1 N acuoso) y agua (350 ml). Se secó la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado a
vacíoproporcionando la preparación 1 como un sólido de color hueso
(21 g, 99%). RMN de ^{1}H: (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,46
(m, 5H), 3,80 - 3,30 (m a, 8H), 1,47 (s, 9H); CL/EM: (ES+) m/z
(M+H)^{+} = 291, (2M+H)^{+} = 581, t_{R} de
HPLC = 1,430.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
A la preparación 1 se le cargó una disolución de
HCl en dioxano (80 ml, 4 M), y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 5 h. Se concentró la mezcla de
reacción a vacíoproporcionando la sal de clorhidrato de la
preparación 2 como un sólido blanco (conversión del 100%). RMN de
^{1}H: (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,5 (m, 5H), 4,0 - 3,7 (a,
4H), 3,7 - 3,6 (m a, 4H); CL/EM: (ES+) m/z (M+H)^{+} = 191,
(2M+H)^{+} = 381, t_{R} de HPLC = 0,210.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se preparó de la misma manera que las
preparaciones 1 y 2 partiendo de
1-(2-(R)-metilpiperazina)carboxilato de
terc-butilo (15,0 g, 80,5 mmol) y ácido benzoico (8,94 g,
73,2 mmol). RMN de ^{1}H: (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,47 (m,
5H), 4,50 (d ap, J = 10,6, 1H), 3,59 (s a, 1H), 3,14 -
2,57(m a, 5H), 1,15 - 0,97 (m a, 3H); CL/EM: (ES+)
m/z
(M+H)^{+} = 205, (2M+H)^{+} = 409, t_{R} de HPLC = 0,310.
(M+H)^{+} = 205, (2M+H)^{+} = 409, t_{R} de HPLC = 0,310.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones
4-5
Las preparaciones 4 y 5 se prepararon según el
siguiente procedimiento general y tal como se describe
adicionalmente a continuación.
Procedimiento típico para preparar derivados
de
1-carbonil-4-cianometilpiperazina:
Se añadió un exceso de cloroacetonitrilo (7 ml) a una disolución de
derivado de piperazina de fórmula HTC(O)A (10,5 mmol)
en THF (100 ml) y Et_{3}N (10 ml). Se agitó la reacción durante
10 horas, entonces se extinguió con NaHCO_{3} acuoso saturado
(100 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Se secó
la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró el filtrado dando un residuo, que se usó en las reacciones
adicionales sin ninguna purificación.
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Preparación
4
Se añadió un exceso de cloroacetonitrilo (7 ml)
a una disolución de 1-benzoilpiperazina (2 g, 10,5
mmol) en THF (100 ml) y Et_{3}N (10 ml). Se agitó la reacción
durante 10 h antes de extinguirse con NaHCO_{3} acuoso saturado
(100 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Se secó
la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} y se concentró dando un
residuo, preparación 4, que se usó en las reacciones adicionales sin
ninguna purificación.
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Preparación
5
Se añadió un exceso de cloroacetonitrilo (7 ml)
a una disolución de
1-benzoil-3-(R)-piperazina
(2 g, 10,5 mmol) en THF (100 ml) y Et_{3}N (10 ml). Se agitó la
reacción durante 10 h antes de extinguirse con NaHCO_{3} acuoso
saturado (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 100 ml).
Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} y se concentró
dando un residuo, preparación 5, que se usó en las reacciones
adicionales sin ninguna purificación.
Procedimiento típico para preparar N-óxido de
quinoleína a partir de quinoleína: Preparación de N-óxido de
5-hidroxilquinoleína: Se añadió mCPBA (172 mg) a
una disolución de
5-hidroxil-quinoleína (72,6 mg) en
EtOAc (10 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la reacción a
temperatura ambiente durante 12 horas, se formó un precipitado y se
recogió mediante filtración proporcionando 77,5 mg de N-óxido de
5-hidroxilquinoleína. EM m/z: (M+H)+
calculado para C_{9}H_{8}NO_{2} 162,06, hallado 162,02. Tiempo
de retención de HPLC: 0,69 minutos (columna I).
Procedimiento típico para preparar
2-cianoquinoleína a partir de N-óxido: Preparación
de
2-ciano-5-hidroxil-2-quinoleína:
Se añadió cianuro de trimetilsililo (12,4 ml) a una disolución de
N-óxido de 5-hidroxil-quinoleína (5
g) con trietilamina (13 ml) en MeCN. Tras agitar la reacción a
temperatura ambiente durante 12 horas, se eliminaron los
disolventes a vacío proporcionando un residuo que se repartió
entonces entre disolución de NaHCO_{3} saturada (100 ml) y EtOAc
(100 ml). Entonces se extrajo la disolución acuosa con EtOAc (2 x
100 ml). Y se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró proporcionando un producto bruto
que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
proporcionando 5,3 g de
2-ciano-5-hidroxilquinoleína.
EM m/z: (M+H)^{+} calculado para C_{10}H_{7}N_{2}O
171,06, hallado 171,03. Tiempo de retención de HPLC: 1,22 minutos
(columna I).
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Procedimiento típico para preparar ácido
quinolínico a partir de nitrilo: Preparación de ácido
5-hidroxil-2-quinoleincarboxílico:
Se añadió
2-ciano-5-hidroxilquinoleína
(5 g) a una disolución mixta de NaOH 10 N (150 ml) y MeOH (400 ml).
Tras calentarse a 100ºC durante dos horas, se eliminó el MeOH a
vacío dando una disolución acuosa. Cuando se ajustó el pH de la
disolución a 5 usando HCl 10 N, precipitó un sólido amarillo de la
disolución proporcionando 4,61 g de ácido
5-hidroxil-2-quinoleincarboxílico.
EM m/z: (M+H)^{+} calculado para C_{10}H_{8}NO_{3}
190,05, hallado 190,03. Tiempo de retención de HPLC: 0,56 minutos
(columna I)
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Procedimiento típico para preparar ácido
quinoleincarboxílico por medio de oxidación: Preparación de ácido
6-fluoro-2-quinoleincarboxílico:
Se burbujeó aire en una disolución de
6-fluoro-2-metilquinoleína
(1 g) con un exceso de t-BuOK (20 ml, 1,0 M en
t-BuOH) en DMSO. Cuando se habían evaporado casi
completamente los disolventes, se añadió agua (20 ml) al residuo y
se ajustó el pH a 7 añadiendo disolución de HCl 10 N. Entonces se
extrajo la disolución acuosa con EtOAc (3 x 20 ml). Y se secó la
fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró proporcionando un producto bruto que se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 1,18 g de
ácido
6-fluoro-2-quinoleincarboxílico.
EM m/z: (M+H)^{+} calculado para C_{10}H_{7}FNO_{2}
192,05, hallado 192,04. Tiempo de retención de HPLC: 1,04 minutos
(columna I).
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Procedimiento típico para preparar éster de
quinoleína a partir de ácido: Preparación de
5-hidroxil-2-quinoleincarboxilato
de metilo y
5-metoxi-2-quinoleincarboxilato
de metilo: Se añadió trimetilsilildiazometano (0,61 ml, 2,0 M
en hexano) a una disolución de ácido
5-hidroxil-2-quinoleincarboxílico
(100 ml) en benceno (5 ml) y MeOH (5 ml). Tras dos horas, se
eliminaron los disolventes a vacío dando un residuo, que se repartió
entre NaHCO_{3} saturado (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se extrajo
adicionalmente la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se secó la
fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró proporcionando una mezcla de dos productos que se
purificaron mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice
proporcionando 31,4 mg de
5-hidroxil-2-quinoleincarboxilato
de metilo [EM m/z: (M+Na)^{+} calculado para
C_{11}H_{9}NNaO_{3} 226,05, hallado 225,99. Tiempo de
retención de HPLC: 1,19 minutos (columna I)] y 24,9 mg de
5-metoxi-2-quinoleincarboxilato
de metilo [EM m/z: (M+Na)^{+} calculado para
C_{12}H_{1}NnaO_{3} 240,06, hallado 239,98. Tiempo de
retención de HPLC: 1,51 minutos (columna I)].
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Procedimiento típico para preparar
1-bencil-4-cianometilpiperazinas
intermedias: Preparación de
1-bencil-4-cianometilpiperazina:
Se añadió un exceso de cloroacetonitrilo (7 ml) a una disolución de
bencilpiperazina (2 g, 10,5 mmol) en THF (100 ml) y Et_{3}N (10
ml). Se agitó la reacción durante 10 horas antes de extinguirse con
NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con
EtOAc (3 x 100 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre
MgSO_{4} y se concentró dando un residuo, que se usó en las
reacciones adicionales sin ninguna purificación.
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Procedimiento típico para preparar el
compuesto I final, cianocetona: Preparación de
N-(benzoil)-N'-[2-(quino-
lein-2-il)-2-oxo-1-ciano-etil]-piperazina:
Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1 M en THF) a una disolución de
1-bencil-4-cianometilpiperazina
(100 mg) y quinolein-2-carboxilato
de metilo (82 mg) en THF. Se agitó la reacción durante 10 horas.
Tras eliminar los disolventes a vacío, se purificó el residuo
usando un sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu dando
N-(benzoil)-N'-[2-(quinolein-2-il)-2-oxo-1-ciano-etil]-piperazina
(10 mg).
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\newpage
Procedimiento típico para preparar el
compuesto 1 final, oxoaceti-piperazinas: Preparación
de
N-(benzoil)-N'-[(quinolein-2-il)-2-oxoacetil]-piperazina:
Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1 M en THF) a una disolución de
1-bencil-4-cianometilpiperazina
(100 mg) y quinolein-2-carboxilato
de metilo (82 mg) en THF. Tras agitar la reacción durante 10 horas,
se añadió mCPBA (200 mg, >77%) y se agitó la mezcla resultante
durante otras 10 horas. Entonces se eliminaron los disolventes a
vacío, se purificó el residuo usando un sistema automatizado de
HPLC preparativa Shimadzu dando
N-(benzoil)-N'-[(quinolein-2-il)-2-oxoacetil]-piperazina
(1,4 mg).
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Preparación de
(R)-N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)-2-metilpiperazina:
Se añadieron DCC (2,43 g) y trietilamina (5 ml) a una disolución de
ácido cianoacético (1 g) y
(R)-N-benzoil-N'-metilpiperazina
(2,84 g) en THF (50 ml). Tras agitar la reacción a temperatura
ambiente durante 12 horas, se eliminaron los disolventes a vacío
dando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice proporcionando 3 g de
(R)-N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)-3-metilpiperazina.
EM m/z: (M+H)^{+} calculado para
C_{15}H_{18}N_{3}O_{2} 272,14, hallado 272,17. Tiempo de
retención de HPLC: 0,93 minutos (columna H).
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Preparación de
N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)piperazina:
Se preparó
N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)piperazina
mediante el mismo procedimiento que para
(R)-N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)-3-metilpiperazina.
EM m/z: (M+H)^{+} calculado para
C_{14}H_{16}N_{3}O_{2} 258,12, hallado 258,15. Tiempo de
retención de HPLC: 0,83 minutos (columna H).
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Procedimiento típico para preparar
oxoaceti-piperazinas: Preparación de
(R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(3-cloroquinoxalin-2-il)-2-oxoacetil]-piperazina:
Se añadió NaHMDS (1,53 ml), 1 M en THF) a una disolución de
(R)-N-benzoil-N'-(2-ciano-acetil)-3-metilpiperazina
(215 mg) y 2,3-dicloroquinoxalina (100 mg) en THF
(10 ml). Tras agitar la reacción durante 10 horas, la
CL-EM mostraba la formación de
(R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(3-cloro-quinoxalin-2-il)-2-cianoacetil]-piperazina,
[EM m/z: (M+H)^{+} calculado para
C_{23}H_{21}ClN_{5}O_{2} 434,14, hallado 434,12. Tiempo de
retención de HPLC: 1,59 minutos (columna H)]. Entonces, se añadió
perácido acético (4 ml, al 25% en ácido acético) y se agitó la
mezcla resultante durante otra hora mostrando la formación de
(R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(3-cloro-quinoxalin-2-il)-2-oxoacetil]-piperazina,
[EM m/z: (M+H)^{+} calculado para
C_{22}H_{20}ClN_{4}O_{3} 423,12, hallado 423,06. Tiempo de
retención de HPLC: 1,67 minutos (columna H)].
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Procedimiento típico para preparar
cianocetona: Preparación de
N-(benzoil)-N'-[2-(5-hidroxil-quinolin-2-il)-2-imino-1-ciano-etil]-piperazina:
Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1 M en THF) a una disolución de
1-bencil-4-cianometilpiperazina
(88,2 mg) y
2-ciano-5-hidroxilquinoleína
(62 mg) en THF. Se agitó la reacción durante 10 horas. Tras
eliminar los disolventes a vacío, se purificó el residuo usando un
sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu dando
N-(benzoil)-N'-[2-(5-hidroxil-quinolein-2-il)-2-imino-1-ciano-etil]-piperazina
(2,6 mg).
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Esquema
10
Algunos ejemplos pudieron prepararse mediante la
reacción de ácido glioxílico (QCOCOOH) con una piperidina o
clorhidrato de piperidina sustituida en presencia de EDC (esquema
10).
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A una disolución de ácido glioxílico (QCOCOOH, 1
equiv.) en DMF se le añadió clorhidrato de
(R)-metilbenzoilpiperazina (1,5 equiv), seguido de
EDC (1,5 equiv.) e I-Pr2NEt (3 equiv). Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h y se
purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa. Los compuestos
se caracterizaron tal como se mostró anteriormente.
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Esquema
11
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Los ejemplos 1-12 (tabla 3) y el
ejemplo 15-16 (tabla 2) se preparan mediante la
reacción de benzoilpiperazina y ácidos carboxílicos disponibles
comercialmente en presencia de EDC y
1-hidroxil-4-azabenzotriazol
catalítico (esquema 11).
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Esquema
12
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El ejemplo 54 (tabla 8) se prepara mediante la
reacción de naftalenglioxamida A con DAST puro a 60ºC (esquema
12).
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Esquema
13
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 55 se prepara en un procedimiento de
tres etapas tal como se muestra en el esquema 13. La reacción de
2-naftilacetonitrilo con LDA seguido de extinción
con 1,2-dibromoetano proporciona el
\alpha-ciclopropilnitrilo deseado. La hidrólisis
da entonces el ácido correspondiente que se acopla entonces con
(R)-metilbenzoilpiperazina proporcionando el
derivado 55 de ciclopropilo deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido carboxílico disponible comercialmente
QCOOH (1 equiv.) en DMF se le añadió benzoilpiperazina (1 equiv),
1-hidroxi-4-azabenzotriazol
(0,2 equiv) seguido de EDC (1 equiv) e i-Pr_{2}NEt
(2 equiv). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 16 h. Entonces se purificaron los productos brutos mediante
HPLC preparativa y se caracterizaron tal como se muestra en la
tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
A \alpha-hidroxiamida B
(preparada tal como se describió anteriormente usando ácido
naftilglicólico disponible comercialmente) se le añadió
CH_{2}Cl_{2} seguido de peryodinano de
Dess-Martin (1,5 equiv.). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyó la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto
mediante cromatografía de resolución rápida (0-50%
de EtOAc/hexano) dando la glioxamida deseada (tiempo de retención
de HPLC: 1,45 min. EM: 387 (M+H)^{+}).
Etapa
B
A la naftalenglioxamida C anterior (15 mg) se le
añadió DAST (250 ul). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 1 h y entonces se calentó hasta 60ºC durante 16 h.
Se extinguió la reacción con MeOH y se purificó el producto bruto
mediante HPLC preparativa dando la
\alpha-difluoroamida deseada.
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Etapa
A
A 2-naftilacetonitrilo (167 mg,
1 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC se le añadió LDA (3,5 equiv). Se agitó
la mezcla de reacción durante 30 min. antes de la adición de
1,2-dibromoetano (375 mg, 2 equiv.). Entonces se
dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó a
t.a. durante 16 h. Se extinguió la reacción con NH_{4}Cl (acuoso)
y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con agua,
HCl 0,1 M y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. Entonces se purificó el producto mediante cromatografía
de resolución rápida (0-30% de EtOAc/hexano).
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Etapa
B
A la ciclopropilamida mostrada anteriormente (70
mg) en EtOH/H_{2}O (9:1, 10 ml) se le añadió KOH (200 mg).
Entonces se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h.
Entonces se extinguió la reacción con HCl 1 M y se purificó el
producto bruto mediante HPLC preparativa.
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Etapa
C
Al ácido ciclopropílico mostrado anteriormente
(20 mg), clorhidrato de (R)-metilpiperazina (27 mg)
y EDC (28 mg) se les añadió
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(3 mg) seguido de DMF (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 16 h, y se purificó el producto bruto
mediante HPLC preparativa.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
15
Los ejemplos 56-59 en (tabla 6)
se prepararon en un procedimiento de tres etapas (esquema 15). La
reacción de ácido 1- o 2-naftalenacético disponible
comercialmente con benzoilpiperazina en presencia de EDC proporcionó
las amidas deseadas. El tratamiento con LDA seguido de extinción
con (+,-)-reactivo de Davis proporcionó las
\alpha-hidroxiamidas correspondientes. Finalmente,
la oxidación con reactivo de Dess-Martin dio las
\alpha-cetoamidas deseadas.
Etapa
A
Al ácido 1- o 2-naftalenacético
(2 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió benzoilpiperazina (2 mmol)
seguido de EDC (2,1 mmol). Se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante 16 h. Se diluyó el producto bruto con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl (0,1 M), agua y salmuera. Se secó
la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se
purificó el producto bruto mediante cromatografía de resolución
rápida (0-50% de EtOAc/hexano) proporcionando las
amidas deseadas.
Etapa
B
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A la naftalenacetamida D preparada anteriormente
(0,1 mmol) en THF (2 ml) se le añadió reactivo de Davis (+,-) (0,1
mmol). Se enfrío la mezcla de reacción hasta -78ºC antes de añadir
LDA (200 ul, 1 M en THF). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 2 h y
entonces se extinguió con NH_{4}Cl saturado. Se diluyó la
disolución con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 0,1 M, agua y
salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. Entonces se purificó el producto bruto mediante
cromatografía de resolución rápida (0-60% de
EtOAc/hexano) proporcionando las
\alpha-hidroxiamidas deseadas.
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Etapa
C
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A \alpha-hidroxiamida (1
equiv.) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió peryodinano de
Dess-Martin (2 equiv.). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 16 h y entonces se purificó
el producto bruto mediante HPLC preparativa proporcionando la
\alpha-cetoamida deseada. Los productos se
caracterizaron tal como se muestra en la tabla 6.
En las tablas 6, 8 y 9, BZ es
\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1,0 M en THF) a una
disolución de un derivado de amidocianometilpiperazina de fórmula
AC(O)TCH_{2}CN (0,44 mmol) y carboxilato de fórmula
QC(O)OR' (R' es metilo o etilo, 0,44 mmol) en THF. Se
agitó la reacción durante 10 horas a temperatura ambiente entonces
se concentró a vacío. Se purificó el residuo usando un sistema
automatizado de HPLC preparativa Shimadzu dando el producto de
fórmula general
QC(O)CH(CN)TC(O)A.
Procedimiento general para preparar
oxoacetil-piperazinas: Se añadió NaHMDS (1,75
ml, 1,0 M en THF) a una disolución de un derivado de
cianometilpiperazina apropiado de fórmula
AC(O)TCH_{2}CN, (0,44 mmol), y un carboxilato
heterocíclico apropiado de fórmula QCO_{2}R', en la que R' es
metilo o etilo, (0,44 mmol) en un disolvente apropiado tal como
THF. Tras agitar la reacción durante 10 horas a temperatura
ambiente, se añadió mCPBA (200 mg, >77%) y se agitó la mezcla
resultante durante otras 10 horas a temperatura ambiente. Entonces
se concentró la mezcla de reacción a vacíoy se purificó el residuo
usando un sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu o
mediante cromatografía en columna o cromatografía en capa fina
proporcionando el derivado de oxoacetilpiperazina de fórmula
QC(O)C(O)TC(O)A.
\vskip1.000000\baselineskip
En las tablas 7-9 y en lo
sucesivo, son aplicables las siguientes definiciones.
- \bullet
- "\muM" significa micromolar;
- \bullet
- "ml" significa mililitro;
- \bullet
- "\mul" significa microlitro;
- \bullet
- "mg" significa miligramo;
Se describen a continuación los materiales y
procedimientos experimentales usados para obtener los resultados de
compuestos representativos de fórmula I notificados en las tablas
7-9.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- Producción de virus - Línea celular de riñón embrionario humana, 293, propagada en medio Eagle modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contenía el 10% de suero bovino fetal (SBF, Sigma, St. Louis, MO).
- \bullet
- Infección por virus - Línea celular epitelial humana, HeLa, que expresa los receptores de HIV-1 CD4 y CCR5 se propagó en medio Eagle modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contenía el 10% de suero bovino fetal (SBF, Sigma, St. Louis, MO) y complementado con 0,2 mg/ml de geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) y 0,4 mg/ml de zeocina (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Virus - Se produjo un virus indicador
infeccioso de única ronda cotransfectando células 293 de riñón
embrionario humanas con un vector de expresión de ADN de la
envuelta de VIH-1 y un ADNc proviral que contenía
una mutación por deleción de la envuelta y el gen indicador de
luciferasa insertado en el lugar de las secuencias nef de
VIH-1 (Chen et al, referencia 41). Las
transfecciones se realizaron usando reactivo lipofectAMINA PLUS tal
como se describe por el fabricante (Life Technologies, Gaithersburg,
MD).
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se añadió compuesto a células HeLa CD4 CCR5 colocadas en placas de 96 pocillos a un densidad de células de 5 X 10^{4} células por pocillo en 100 \mul de medio Eagle modificado de Dulbecco que contenía el 10% de suero bovino fetal a una concentración de <20 \muM.
- 2.
- Entonces se añadieron 100 ml de virus indicador infeccioso de única ronda en medio Eagle modificado de Dulbecco a las células colocadas en placas y compuesto a una multiplicidad de infección (MOI) aproximada de 0,01, dando como resultado un volumen final de 200 \mul por pocillo y una concentración de compuesto final de <10 \muM.
- 3.
- Las muestras se recogieron 72 horas tras la infección.
- 4.
- La infección viral se monitorizó midiendo la expresión de luciferasa a partir de ADN viral en las células infectadas usando un kit de ensayo de gen indicador de luciferasa (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, EN). Se eliminaron los sobrenadantes de células infectadas y se añadieron por pocillo 50 \mul de medio Eagle modificado de Dulbecco (sin rojo de fenol) y 50 \mul de reactivo de ensayo de luciferasa reconstituido tal como se describe por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, EN). Entonces se cuantificó la actividad luciferasa midiendo la luminiscencia usando un contador de centelleo microbeta Wallac.
- 5.
- Una CE_{50} proporciona un procedimiento para comparar la potencia antiviral de los compuestos de esta invención. La concentración eficaz para el cincuenta por ciento de inhibición (CE_{50}) se calculó con el software de ajuste de curvas Xlfit de Microsoft Excel. Para cada compuesto, se generaron curvas a partir del porcentaje de inhibición calculado a 10 concentraciones diferentes usando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205). Los datos de CE_{50} obtenidos se muestran a continuación en las tablas 7-9. En las tablas 7-9, los compuestos con una CE_{50} superior a 5 \muM se designan como grupo C; los compuestos con una CE_{50} de 1 \muM a 5 \muM se designan como grupo B; los compuestos con una CE_{50} inferior a 1 \muM se designan como grupo A; y los compuestos con una potencia superior a 0,5 \muM que no se evaluaron a dosis más altas para determinar el valor de CE_{50} se designan grupo D.
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Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral, vía parenteral (incluyendo inyecciones
subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o
técnicas de infusión), mediante pulverización para inhalación, o
por vía rectal, en formulaciones de unidad de dosificación que
contienen vehículos, adyuvantes y diluyentes convencionales, no
tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, según la presente invención, se
proporciona además un procedimiento de tratamiento y una composición
farmacéutica para tratar infecciones virales tales como infección
por VIH y SIDA. El tratamiento implica administrar a un paciente
que necesita tal tratamiento una composición farmacéutica que
comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la presente invención.
La composición farmacéutica puede estar en la
forma de comprimidos o suspensiones administrables por vía oral;
pulverizaciones nasales, preparaciones inyectables estériles, por
ejemplo, como suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables
estériles o supositorios.
Cuando se administran por vía oral como una
suspensión, estas composiciones se preparan según técnicas bien
conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y puede contener
celulosa microcristalina para conferir ácido algínico o alginato de
sodio, a granel, como agente de suspensión, metilcelulosa como
potenciador de la viscosidad, y edulcorantes/agentes aromatizantes
conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata,
estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina,
fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u
otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes,
diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
Las suspensiones o disoluciones inyectables
pueden formularse según la técnica conocida, usando disolventes o
diluyentes adecuados, no tóxicos, aceptables por vía parenteral,
tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua,
disolución de Ringer o disolución de cloruro de sodio isotónica, o
agentes de suspensión y humectantes o dispersantes adecuados, tales
como aceites fijados, suaves, estériles, incluyendo mono- o
diglicéridos, y ácidos grasos, incluyendo el ácido oleico.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse por vía oral a seres humanos en un intervalo de
dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas.
Un intervalo de dosificación preferido es de 1 a 10 mg/kg de peso
corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de
dosificación preferido es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis
divididas. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis
específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente
en particular puede variar y dependerá de una variedad de factores
que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la
estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto,
la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el
modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la
combinación de fármacos, la gravedad del estado particular y la
terapia a la que se está sometiendo el huésped.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula I, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la
que:
- \quad
- Q es
- \quad
- A se selecciona del grupo constituido por alcoxilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo y heteroarilo; en el que dicho heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico y puede estar constituido por tres a once átomos seleccionados del grupo constituido por C, N, NR^{9}, O y S, y en el que cada anillo de dichos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por R^{19}-R^{23};
- \quad
- W es O o -NH;
- \quad
- T es
- \quad
- Z^{1} es CR^{1} o N;
- \quad
- Z^{2} es CR^{2} o N;
- \quad
- Z^{3} es CR^{3} o N;
- \quad
- Z^{4} es CR^{4} o N;
- \quad
- Z^{5} es CR^{5} o N;
- \quad
- Z^{6} es CR^{6} o N;
- \quad
- Z^{7} es CR^{7} o N;
- \quad
- Z^{8} es CR^{8} o N;
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por un enlace, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, X'R^{24}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{4-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, grupo heteroalicíclico, C(O)NR^{28}R^{29}, COR^{25} y CO_{2}R^{25}; en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{4-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de los sustituyentes que comprenden el grupo F;
- \quad
- m, n y p son cada uno independientemente 0, 1 ó 2 a condición de que la suma de m, n y p deba ser igual a 1 ó 2;
- \quad
- F se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, ciano, halógeno, bencilo, N-amido, NR^{30}R^{31}, alquilo C_{1-6}C(O)NR^{30}R^{31}, C(O)NR^{30}R^{31}, COOR^{32} y alquilo C_{1-6}COOR^{32};
- \quad
- R^{9} y R^{9}' se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, ciano y flúor; o R^{9} y R^{9}' tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C=O, C=S, C=NOR^{10}, -C=NH, o un anillo de 3 ó 4 miembros que puede contener hasta 1 heteroátomo seleccionado de O, N, S;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, CH_{2}F y alquilo C_{1-3}; o uno de R^{11} y R^{12}, R^{13} y R^{14}, R^{15} y R^{16} o R^{17} y R^{18} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar -C=O;
- \quad
- X' se selecciona del grupo constituido por NR^{10}, O y S;
- \quad
- R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halógeno, ciano, X'R^{26}, trifluorometilo y trifluorometoxilo, en el que cada uno de dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{25} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo y heteroarilo;
- \quad
- R^{26} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo y C(O)R^{27};
- \quad
- R^{27} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, NH_{2} y -NH-alquilo C_{1-3};
- \quad
- R^{28} y R^{29} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, SO_{2}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico en los que dicho alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y grupo heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o grupos alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{30} y R^{31} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes;
- \quad
- R^{32} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
- \quad
- a condición de que en cualquier momento dado sólo uno de los miembros seleccionados del grupo constituido por R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} R^{6}, R^{7} y R^{8} sea un enlace, y a condición de que además dicho enlace sea el punto de unión al átomo de carbono adyacente en el compuesto de fórmula I;
- \quad
- excluyéndose los siguientes compuestos de fórmula I:
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2. Un compuesto según la reivindicación 1,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
T es
- \quad
- R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
- \quad
- W es O; y
- \quad
- A es fenilo o heteroarilo en el que dicho heteroarilo es monocíclico y puede comprender de 5 a 6 átomos seleccionados del grupo constituido por C, N, NR^{9}, O y S, y en el que cada anillo de dicho fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con un bromo, flúor o grupo metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
R^{9} y R^{9}' son cada uno independientemente hidrógeno o
ciano.
4. Un compuesto según la reivindicación 2,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
m es 1; n es 0; y p es 1.
5. Un compuesto según la reivindicación 4,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
Q es:
- \quad
- y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
6. Un compuesto según la reivindicación 5,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el
que:
- \quad
- Q es
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
7. Un compuesto según la reivindicación 5,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el
que:
- \quad
- Q es
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
8. Un compuesto según la reivindicación 4,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el
que:
- \quad
- Q es:
- \quad
- y R^{6} es un enlace para el punto de unión.
9. Un compuesto según la reivindicación 4,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
uno de Z_{1} a Z_{8} es N.
10. Un compuesto según la reivindicación 4,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
dos de Z_{1} a Z_{8} son N.
11. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz antiviral de un compuesto de fórmula I,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según lo
reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones
1-10, y uno o más vehículos, excipientes o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
12. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11, útil para tratar la infección por VIH, que
comprende adicionalmente una cantidad eficaz antiviral de un agente
para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo constituido
por:
- (a)
- un agente antiviral para el SIDA;
- (b)
- un agente antiinfeccioso;
- (c)
- un inmunomodulador; e
- (d)
- inhibidores de la entrada de VIH.
13. El uso de un compuesto de fórmula I,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según lo
reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, para
preparar una composición farmacéutica para tratar infecciones por
virus.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que
el compuesto de fórmula I se usa en combinación con un agente para
el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo constituido por:
- un agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada de VIH.
15. El uso según la reivindicación 13 ó 14, en
el que dicho virus es VIH.
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