ES2295569T3 - Indoles, azaindoles y derivados de pirrolidina heterociclicos relacionados. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo (Ver fórmula) en la que Z es (Ver fórmula) Q se selecciona del grupo constituido por: (Ver fórmula) R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR 8 , XR 57 y B; m es 1 ó 2; R 7 es (CH2)nR 44 en la que n es 0-6; R 6 es O o no existe; --- representa un enlace carbono-carbono o no existe; A se selecciona del grupo constituido por alcoxi C1 - 6, fenilo y D; en los que D se selecciona del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo y benzotiazolilo; en los que independientemente dichos fenilo y D están opcionalmente sustituidos con uno o dos de los mismos o diferentes amino, halógeno o trifluorometilo; -W- es...
Description
Indoles, azaindoles y derivados de pirrolidina
heterocíclicos relacionados.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
solicitud provisional de EE.UU. nº de serie 60/356.977, presentada
el 14 de febrero de 2002.
Esta invención proporciona compuestos que tienen
propiedades farmacológicas y bioefectivas y sus composiciones
farmacéuticas, en particular, la invención se refiere a nuevos
derivados de amidopiperazina heterocíclicos que poseen una
actividad antiviral única. Más particularmente, la presente
invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de VIH
y SIDA.
La infección por VIH-1 (virus de
la inmunodeficiencia humana 1) continúa siendo un problema médico
importante, con una estimación de 33,6 millones de personas
infectadas en el mundo. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome
de inmunodeficiencia adquirida) se ha elevado rápidamente. En 1999,
se notificaron 5,6 millones de nuevas infecciones, y 2,6 millones
de personas murieron por SIDA. Los medicamentos actualmente
disponibles para el tratamiento de VIH incluyen seis inhibidores de
transcriptasa inversa (TI) nucleosídicos (zidovudina, didanosina,
estavudina, lamivudina, zalcitabina y abacavir), tres inhibidores de
transcriptasa inversa no nucleosídicos (nevirapina, delavirdina y
efavirenz) y seis inhibidores de proteasa peptidomiméticos
(saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir y
lopinavir). Cada uno de estos medicamentos puede limitar sólo
temporalmente la replicación vírica si se utiliza por separado. Sin
embargo, cuando se utilizan en combinación, estos medicamentos
tienen un profundo efecto sobre la viremia y la progresión de la
enfermedad. De hecho, se han documentado recientemente reducciones
significativas de las tasas de mortalidad de pacientes de SIDA como
consecuencia de la aplicación extendida de la terapia de
combinación. Sin embargo, a pesar de estos resultados
impresionantes, en el 30 a 50% de los pacientes fracasan en última
instancia las terapias de combinación de medicamentos. Una potencia
de medicamento insuficiente, el no cumplimiento, una penetración de
tejido limitada y limitaciones específicas del medicamento dentro
de ciertos tipos celulares (por ejemplo, la mayoría de los análogos
nucleosídicos no pueden fosforilarse en células en reposo) pueden
dar cuenta de la supresión incompleta de los virus sensibles.
Además, la alta tasa de replicación y rápido recambio del
VIH-1, combinado con la frecuente incorporación de
mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes a
medicamento y a fracasos de tratamiento cuando están presentes
concentraciones de medicamento subóptimas (Larder y Kemp; Gulick;
Kuritzkes; Morris-Jones y col.; Schinazi y col.;
Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y col.; (ref.
6-14)). Por lo tanto, son necesarios nuevos agentes
anti-VIH que exhiban distintos patrones de
resistencia y una farmacocinética favorable, así como perfiles de
seguridad, para proporcionar más opciones de
tratamiento.
tratamiento.
Los medicamentos para VIH-1
comercializados actualmente están dominados por los inhibidores de
transcriptasa inversa nucleosídicos o inhibidores de proteasa
peptidomiméticos. Los inhibidores de transcriptasa inversa no
nucleosídicos (ITINN) han alcanzado recientemente un papel cada vez
más importante en la terapia de infecciones por VIH (Pedersen y
Pedersen, ref. 15). Se han descrito en la bibliografía al menos 30
clases diferentes de ITINN (De Clercq, ref. 16) y se han evaluado
varios ITINN en ensayos clínicos. Se han aprobado para uso clínico
derivados de dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona
(efavirenz) y bis(heteroaril)piperazina (delavirdina).
Sin embargo, el inconveniente mayor para el desarrollo y aplicación
de los ITINN es la tendencia a una rápida emergencia de cepas
resistentes a medicamento, tanto en cultivo de células de tejido
como en individuos tratados, particularmente aquellos sujetos con
monoterapia. Como consecuencia, hay un considerable interés en la
identificación de ITINN menos propensos al desarrollo de
resistencia (Pedersen y Pedersen, ref. 15). Ha aparecido un
compendio reciente de inhibidores de transcriptasa inversa no
nucleosídicos "Perspectives on novel therapeutic compounds and
strategies for the treatment of HIV infection" (Buckheit,
referencia 99). Ha aparecido una revisión que cubre tanto ITIN como
ITINN (De Clercq, referencia 100). Se ha publicado un compendio del
estado actual de los medicamentos para VIH (De Clercq, referencia
101).
Se han reseñado como inhibidores de
transcriptasa inversa de VIH-1 varios derivados de
indol, incluyendo indol-3-sulfonas,
piperazinoindoles, pirazinoindoles y derivados de
5H-indolo[3,2-b][1,5]benzotiazepina
(Greenlee y col., ref 1; Williams y col., ref. 2; Romero y col.,
ref. 3; Font y col., ref. 17; Romero y col., ref. 18; Young y col.,
ref. 19; Genin y col., ref. 20; Silvestri y col., ref. 21). Se han
descrito también
indol-2-carboxamidas como
inhibidores de la adhesión celular y de la infección por VIH
(Boschelli y col., documento US 5.424.329, ref. 4). Se han dado a
conocer productos naturales de indol 3-sustituido
(semicocliodinol A y B, desmetilasterriquinona e isococliodionol)
como inhibidores de proteasa de VIH-1 (Fredenhagen y
col., ref. 22).
Se han dado a conocer anteriormente derivados de
azaindolamida relacionados estructuralmente (Kato y col., ref. 23;
Levacher y col., ref. 24; Dompe Spa, documento WO 09504742, ref.
5(a); SmithKline Beecham PLC, documento WO 09611929, ref.
5(b); Schering Corp., documento US 05023265, ref.
5(c)). Sin embargo, estas estructuras difieren de las
reivindicadas en la presente memoria en que son monoamidas de
azaindol en lugar de derivados de azaindolpiperazindiamida
asimétricos, y no hay mención del uso de estos compuestos para
tratar infecciones víricas, particularmente VIH. Se han descrito
derivados que contienen indolpiperazina y azaindolpiperazina en
tres solicitudes de patente PCT diferentes (referencias
93-95). Ninguna de estas solicitudes da a conocer
compuestos de pirrolidina tales como se describen en esta
invención.
El documento EP 678508A da a conocer compuestos
que inhiben la transcriptasa inversa de VIH y que son por lo tanto
útiles en la prevención o el tratamiento de VIH.
El documento EP 1069111A da a conocer compuestos
de indol que tienen un acción inhibidora sobre la integrasa y por
lo tanto son útiles como medicamentos antivirales, especialmente
medicamentos anti-VIH.
No puede considerarse que nada en estas
referencias dé a conocer o sugiera los compuestos novedosos de esta
invención y su uso para inhibir la infección por VIH.
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La presente invención comprende compuestos de
fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso para preparar
una composición tal para utilizar en pacientes que padecen o son
sensibles a un virus tal como VIH. Los compuestos de fórmula I, que
incluyen las sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, tienen la fórmula y el significado como se describen a
continuación. Cada realización de un aspecto particular de la
invención depende de la realización precedente, a menos que se
indique otra cosa.
La presente invención comprende compuestos de
fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que
son agentes antivirales eficaces, particularmente como inhibidores
de VIH.
Son una primera realización de un primer aspecto
de la invención los compuestos de fórmula I, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
Z es
Q se selecciona del grupo constituido por:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, COOR^{8}, XR^{57} y B;
m es 1 ó 2;
R^{7} es (CH_{2})_{n}R^{44} en la
que n es 0-6;
R^{6} es O o no existe;
- - - representa un enlace
carbono-carbono o no existe;
A se selecciona del grupo constituido por alcoxi
C_{1-6}, fenilo y D; en los que D se selecciona
del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo y benzotiazolilo; en
los que independientemente dichos fenilo y D están opcionalmente
sustituidos con uno o dos de los mismos o diferentes amino,
halógeno o trifluorometilo;
-W- es
B se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, C(O)NR^{40}R^{41},
fenilo y heteroarilo; en los que independientemente dichos alquilo
C_{1-6}, fenilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno a tres de los mismos o diferentes halógenos o
con uno a tres de los mismos o diferentes sustituyentes
seleccionados de F; F se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1-6}, fenilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, halógeno, bencilo,
-NR^{42}C(O)-alquilo
C_{1-6}, -NR^{42}R^{43}, COOR^{54} y
-CONR^{42}; en los que dicho alquilo C_{1-6}
está opcionalmente sustituido con uno a tres de los mismos o
diferentes halógenos;
R^{8} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R^{9} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno y metilo;
X se selecciona del grupo constituido por
NR^{9}, O y S;
R^{40} y R^{41} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fenilo
y heteroarilo; en los que independientemente dichos fenilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres de los
mismos o diferentes grupos halógeno, metilo o CF_{3};
R^{42} y R^{43} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
R^{44} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo C_{1-6}, CO-alquilo
C_{1-6}, C(O)-fenilo y
-CONR_{a}R_{b};
R_{a} y R_{b} son cada uno
independientemente H, alquilo C_{1-6} o
fenilo;
R^{54} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R^{57} es alquilo C_{1-6};
y
heteroarilo se selecciona del grupo constituido
por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo,
tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo,
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo,
1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo,
triazinilo y triazolilo.
Son una realización más preferida de un primer
aspecto de la invención los compuestos de fórmula I, incluyendo
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A se selecciona del grupo constituido por fenilo
y D; en los que D se selecciona del grupo constituido por
piridinilo, furanilo y tienilo; en los que independientemente fenilo
y D están opcionalmente sustituidos con uno o dos de los mismos o
diferentes amino o halógeno;
W se selecciona del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno; y
Q es un miembro seleccionado de los grupos (A) y
(B) constituido por
(A)
a condición de que R^{2} y
R^{3} sean cada uno independientemente hidrógeno, metoxi o
halógeno; y R^{4} y R^{5} se seleccionan del grupo constituido
por hidrógeno, halógeno, ciano, COOR^{8},
C(O)NHCH_{3},
C(O)NH-heteroarilo y heteroarilo;
y
(B)
a condición de que R^{2} sea
hidrógeno, metoxi o
halógeno;
R^{3} y R^{4} se seleccionan del grupo
constituido por hidrógeno, halógeno, metoxi, ciano, COOR^{8},
C(O)NHCH_{3},
C(O)NH-heteroarilo y heteroarilo; y
R^{6} no existe;
y - - - representa un enlace
carbono-carbono en (A) y (B).
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse en un procedimiento para tratar mamíferos infectados por
un virus, en el que dicho virus es VIH, que comprende administrar a
dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de
fórmula I, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables; opcionalmente el compuesto de fórmula
I puede administrarse en combinación con una cantidad antiviral
eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo
constituido por: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente
antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador y (d) inhibidores de la
entrada de VIH.
Es otra realización de la presente invención una
composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral
eficaz de un compuesto de fórmula I, y uno o más portadores,
excipientes, diluyentes farmacéuticamente aceptables, y
opcionalmente en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un
agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo constituido
por: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso;
(c) inhibidores de la entrada de VIH.
Puesto que los compuestos de la presente
invención pueden poseer centros asimétricos y por lo tanto aparecer
en forma de mezclas de diastereoisómeros y enantiómeros, la presente
invención incluye las formas diastereoisoméricas y enantioméricas
individuales de los compuestos de fórmula I además de las mezclas de
los mismos.
El término "alquilo
C_{1-6}" como se utiliza en la presente memoria
y en la reivindicaciones (a menos que se especifique otra cosa)
significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, amilo, hexilo y similares.
"Halógeno" designa cloro, bromo, yodo o
flúor.
Un grupo "arilo" designa un grupo
completamente carbonado monocíclico o policíclico de anillo
condensado (concretamente, anillos que comparten pares adyacentes
de átomos de carbono) que tiene un sistema de electrón pi
completamente conjugado. Son ejemplos, sin limitación, de grupos
arilo: fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede
estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido,
el(los) grupo(s) sustituido(s) es(son)
preferiblemente uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, heteroaliciclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi,
heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi,
tioheteroarilox, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro,
carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo,
C-amido, N-amido,
C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo,
sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y
-NR^{x}R^{y}, en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi,
sulfonilo, trihalometilo y; combinados, un grupo heteroalicíclico
de 5 ó 6 miembros.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
"heteroarilo" designa un anillo monocíclico o condensado
(concretamente anillos que comparten un par de átomos adyacentes)
que tiene en el(los) anillo(s) uno o más átomos
seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre
y, además, que tiene un sistema de electrón pi completamente
conjugado. Debe observarse que el término heteroarilo se pretende
que comprenda un N-óxido del heteroarilo original si dicho
N-óxido es químicamente factible como es conocido en la
técnica. Son ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo:
furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo,
insoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triaziniltriazina,
tetrazinilo y tetrazolilo. Cuando está sustituido, el(los)
grupo(s) sustituido(s) es(son) preferiblemente
uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heteroaliciclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi,
heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi,
tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro,
carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo,
C-amido, N-amido,
C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo,
sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y
-NR^{x}R^{y}, en la que R^{x} y R^{y} son como se definen
anteriormente.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
"heteroalicíclico" designa un grupo de anillo monocíclico o
condensado que tiene en el(los) anillo(s) uno o más
átomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y
azufre. Los anillos pueden tener también uno o más dobles enlaces.
Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrón pi
completamente conjugado. Son ejemplos, sin limitación, de grupos
heteroalicíclicos: azetidinilo, piperidilo, piperazinilo,
imidazolinilo, tiazolidinilo,
3-pirrolidin-1-ilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando está(n)
sustituido(s), el(los) grupo(s)
sustituido(s) es(son) preferiblemente uno o más
seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heteroaliciclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi,
heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi,
tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro,
carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo,
N-carbamilo, O-tiocarbamilo,
N-tiocarbamilo, C-amido,
C-tioamido, N-amido,
C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo,
sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido,
trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido,
fosfonilo, amino y -NR^{x}R^{y}, en la que R^{x} y R^{y}
son como se definen anteriormente.
Un grupo "alquilo" designa un hidrocarburo
alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y ramificada.
Preferiblemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono
(siempre que se indica en la presente memoria un intervalo
numérico, por ejemplo "1-20", significa que el
grupo, en este caso el grupo alquilo, puede incluir 1 átomo de
carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e
incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferiblemente, es un
alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Lo
más preferiblemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4
átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o no
sustituido. Cuando está sustituido, el(los) grupo(s)
sustituyente(s) es(son) preferiblemente uno o más
individualmente seleccionados de trihaloalquilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, heteroaliciclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi,
heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi,
tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro,
carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo,
N-carbamilo, O-tiocarbamilo,
N-tiocarbamilo, C-amido,
C-tioamido, N-amido,
C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo,
sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido,
trihalometanosulfonilo y, combinados, un anillo heteroalicíclico de
5 ó 6 miembros.
Un grupo "cicloalquilo" designa un grupo de
anillo completamente carbonado monocíclico o condensado
(concretamente, anillos que comparten un par de átomos de carbono
adyacentes) en el que uno o más anillos no tienen un sistema de
electrón pi completamente conjugado. Son ejemplos, sin limitación,
de grupos cicloalquilo: ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano,
ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, cicloheptano,
cicloheptatrieno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar
sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el(los)
grupos(s) sustituyente(s) es(son)
preferiblemente uno o más seleccionados individualmente de alquilo,
arilo, heteroarilo, heteroaliciclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi,
heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi,
tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro,
carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo,
N-carbamilo, O-tiocarbamilo,
N-tiocarbamilo, C-amido,
C-tioamido, N-amido,
C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo,
sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido,
trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido,
fosfonilo, amino y -NR^{x}R^{y}-, con R^{x} y R^{y} como se
definen anteriormente.
Un grupo "alquenilo" designa un grupo
alquilo, como se define en la presente memoria, constituido por al
menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono.
Un grupo "alquinilo" designa un grupo
alquilo, como se define en la presente memoria, constituido por al
menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono.
Un grupo "hidroxi" designa un grupo
-OH.
Un grupo "alcoxi" designa tanto un grupo
-O-alquilo como un grupo
-O-cicloalquilo como se definen en la presente
memoria.
Un grupo "ariloxi" designa tanto un grupo
-O-arilo como un grupo
-O-heteroarilo como se definen en la presente
memoria.
Un grupo "heteroariloxi" designa un grupo
heteroaril-O-, con heteroarilo como se define en la
presente memoria.
Un grupo "heteroalicicloxi" designa un
grupo heteroaliciclo-O-, con heteroaliciclo como se
define en la presente memoria.
Un grupo "tiohidroxi" designa un grupo
-SH.
Un grupo "tioalcoxi" designa tanto un grupo
-S-alquilo como un grupo
-S-cicloalquilo como se definen en la presente
memoria.
Un grupo "tioariloxi" designa tanto un
grupo -S-arilo como un grupo
-S-heteroarilo como se definen en la presente
memoria.
Un grupo "tioheteroariloxi" designa un
grupo heteroaril-S-, con heteroarilo como se define
en la presente memoria.
Un grupo "tioheteroalicicloxi" designa un
grupo heteroaliciclo-S-, con heteroaliciclo como se
define en la presente memoria.
Un grupo "carbonilo" designa un grupo
-C(=O)-R'', en el que R'' se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de
anillo) y heteroaliciclo (unido a través de un carbono de anillo),
como cada uno se define en la presente memoria.
Un grupo "aldehído" designa un grupo
carbonilo en el que R'' es hidrógeno.
Un grupo "tiocarbonilo" designa un grupo
-C(=S)-R'', con R'' como se define en la presente
memoria.
Un grupo "ceto" designa un grupo
-CC(=O)C- en el que el carbono en cualquiera o ambos lados
del C=O puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un
grupo heteroarilo o heteroalicíclico.
Un grupo "trihalometanocarbonilo" designa
un grupo Z_{3}CC(=O)-, siendo dicho Z un halógeno.
Un grupo "C-carboxi"
designa un grupo -C(=O)O-R'', con R'' como se
define en la presente memoria.
Un grupo "O-carboxi"
designa un grupo R''C(-O)O-, con R'' como se define en la
presente memoria.
Un grupo "ácido carboxílico" designa un
grupo C-carboxi en el que R'' es hidrógeno.
Un grupo "trihalometilo" designa un grupo
-CZ_{3} en el que Z es un grupo halógeno como se define en la
presente memoria.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" designa
un grupo Z_{3}CS(=O)_{2}-, con Z como se define
anteriormente.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" designa
un grupo Z_{3}CS(=O)_{2}NR^{x}-, con Z y R^{x} como
se definen en la presente memoria.
Un grupo "sulfinilo" designa un grupo
-S(=O)-R'', con R'' como se define en la presente
memoria y, además, en forma de sólo un enlace, concretamente
-S(O)-.
Un grupo "sulfonilo" designa un grupo
-S(=O)_{2}R'', con R'' como se define en la presente
memoria y, además, en forma de sólo un enlace, concretamente
-S(O)_{2}-.
Un grupo "S-sulfonamido"
designa un -S(=O)_{2}NR^{x}R^{y}, con R^{x} y R^{y}
como se definen en la presente memoria.
Un grupo "N-sulfonamido"
designa un R''S(=O)_{2}NR^{x}R^{y}, con R^{x} y Ry
como se definen en la presente memoria.
Un grupo "O-carbamilo"
designa un -OC(=O)NR^{x}R^{y} como se define en la
presente memoria.
Un grupo "N-carbamilo"
designa un grupo R^{x}OC(=O)NR^{y}, con R^{x} y R^{y}
como se definen en la presente memoria.
Un grupo "O-tiocarbamilo"
designa un grupo -OC(=S)NR^{x}R^{y}, con R^{x} y
R^{y} como se definen en la presente memoria.
Un grupo "N-tiocarbamilo"
designa un grupo R^{x}OC(=S)NR^{y}, con R^{x} y R^{y}
como se definen en la presente memoria.
Un grupo "amino" designa un grupo
-NH_{2}.
Un grupo "C-amido" designa
un grupo -C(=O)NR^{x}R^{y}, con R^{x} y R^{y} como se
definen en la presente memoria.
Un grupo "C-tioamido"
designa un grupo R^{x}C(=O)NR^{y}, con R^{x} y R^{y}
como se definen en la presente memoria.
Un grupo "N-amido" designa
un grupo -NR^{x}C(=O)NR^{y}, con R^{x} y R^{y} como
se definen en la presente memoria.
Un grupo "ureido" designa un grupo
-NR^{x}C(=O)NR^{y}R^{y2}, con R^{x} y R^{y} como se
definen en la presente memoria y R^{y2} definido igual que
R^{x} y R^{y}.
Un grupo "guanidino" designa un grupo
-R^{x}NC(=N)NR^{y}R^{y2}, con R^{x}, R^{y} y
R^{y2} como se definen en la presente memoria.
Un grupo "guanilo" designa un grupo
R^{x}R^{y}NC(=N)-, con R^{x} y R^{y} como se definen en la
presente memoria.
Un grupo "ciano" designa un grupo -CN.
Un grupo "sililo" designa un grupo
-Si(R'')_{3}, con R'' como se define en la presente
memoria.
Un grupo "fosfonilo" designa un grupo
P(=O)(OR^{x})_{2}, con R^{x} como se define en la
presente memoria.
Un grupo "hidrazino" designa un grupo
NR^{x}NR^{y}R^{y2}, con R^{x}, R^{y} y R^{y2} como se
definen en la presente memoria.
Pueden combinarse dos grupos R adyacentes
cualquiera para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o
heterocíclico adicional condensado con el anillo que porta
inicialmente esos grupos R.
Es conocido en la técnica que los átomos de
nitrógeno en los sistemas heteroarilo pueden estar "participando
en un doble enlace de anillo heteroarilo", y esto designa la
forma de dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas que
comprenden grupos heteroarilo de anillo de 5 miembros. Esto dicta si
los nitrógenos puede estar sustituidos, como es bien entendido por
los químicos de la técnica. La descripción y las reivindicaciones
de la presente invención están basadas en los principios generales
conocidos de enlace químico. Se entiende que las reivindicaciones
no comprenden estructuras conocidas por ser inestables o incapaces
de existir basándose en la bibliografía.
Las sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos dados a conocer en la presente memoria están dentro del
alcance de esta invención. El término "sal farmacéuticamente
aceptable", como se utiliza en la presente memoria, se pretende
que incluye sales de adición de base no tóxicas. Las sales adecuadas
incluyen las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales
como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético,
ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico,
ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido
salicílico, ácido ftálico y similares. El término "sal
farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente
memoria, se pretende que incluya también sales de grupos ácidos
tales como un carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales
de metales alcalinos, particularmente sodio o potasio, sales de
metales alcalinotérreos, particularmente calcio o magnesio, y sales
con bases orgánicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores
(metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con
alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas
hidroxisustituidas tales como dietanolamina, trietanolamina, o
tris(hidroximetil)aminometano), o con bases tales como
piperidina o morfolina.
En los procedimientos mencionados anteriormente,
el término "cantidad antiviral eficaz" significa la cantidad
total de cada componente activo del procedimiento que es suficiente
para mostrar un beneficio significativo para el paciente,
concretamente, la curación de afecciones agudas caracterizadas por
la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un
ingrediente activo individual, administrado solo, el término designa
ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el
término designa cantidades combinadas de los ingredientes activos
que dan como resultado el efecto terapéutico si se administran en
combinación, en serie o simultáneamente. Los términos "tratar,
tratando, tratamiento", como se utilizan en la presente memoria y
en las reivindicaciones, significan prevenir o mejorar enfermedades
asociadas a la infección por VIH.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse también en combinaciones con uno o más agentes útiles en
el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta
invención pueden administrarse eficazmente, tanto en periodos de
preexposición y/o de postexposición, en combinación con cantidades
eficaces de antivirales del SIDA, inmunomoduladores,
antiinfecciosos o vacunas, tales como los de la siguiente tabla.
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Adicionalmente, los compuestos de la invención
de la presente memoria pueden utilizarse en combinación con otra
clase de agentes para tratar el SIDA que se denominan inhibidores de
entrada de VIH. Se exponen ejemplos de dichos inhibidores de
entrada de VIH en Drugs of the future 1999, 24(12),
pág. 1355-1362; Cell, vol. 9, pág.
243-246, 29 de octubre de 1999; y Drugs Discovery
Today, vol. 5, nº 5, mayo de 2000, pág.
183-194.
Se entenderá que el alcance de las combinaciones
de los compuestos de esta invención con antivirales del SIDA,
inmunomoduladores, antiinfecciosos, inhibidores de entrada de VIH o
vacunas no está limitado a la lista de la tabla anterior, sino que
incluye cualquier principio en combinación con cualquier composición
farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.
Las combinaciones preferidas son tratamientos
simultáneos o alternados con un compuesto de la presente invención
y un inhibidor de proteasa de VIH y/o un inhibidor no nucleosídico
de la transcriptasa inversa de VIH. Es un cuarto componente
opcional en la combinación un inhibidor nucleosídico de
transcriptasa inversa de VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Es un
inhibidor preferido de proteasa de VIH el indinavir, que es la sal
sulfato de etanolato de
N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil))-pentanamida,
y se sintetiza según el documento US 5.413.999. El indinavir se
administra generalmente a una dosificación de 800 mg tres veces al
día. Son otros inhibidores de proteasa preferidos nelfinavir y
ritonavir. Es otro inhibidor preferido de proteasa de VIH el
sequinavir, que se administra en una dosificación de 600 ó 1.200 mg
tid. Los inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa de
VIH preferidos incluyen el efavirenz. La preparación de ddC, ddI y
AZT se describe también en el documento EPO 0.484.071. Estas
combinaciones pueden tener efectos inesperados en la limitación de
la extensión y grado de infección por VIH. Las combinaciones
preferidas incluyen aquellas con los siguientes: (1) indinavir con
efavirenz y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2)
indinavir y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC. En
particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o
zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5)
zidovudina y lamivudina.
En dichas combinaciones, el compuesto de la
presente invención y otros agentes activos pueden administrarse
separada o conjuntamente. Además, la administración de un elemento
puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración de
otro(s) agente(s).
Las siguientes abreviaturas, la mayoría de las
cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por los
expertos en la materia, se utilizan a lo largo de la descripción de
la invención y los ejemplos. Son algunas de las abreviaturas
utilizadas las siguientes:
- h=
- hora(s)
- ta=
- temperatura ambiente
- mol=
- mol(es)
- mmol=
- mmol(es)
- g=
- gramo(s)
- mg=
- miligramo(s)
- ml=
- mililitro(s)
- TFA=
- ácido trifluoroacético
- DCE=
- 1,2-dicloroetano
- CH_{2}Cl_{2}=
- diclorometano
- TPAP=
- perrutenato de tetrapropilamonio
- THF=
- tetrahidrofurano
- DEPBT=
- 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
- DMAP=
- 4-dimetilaminopiridina
- P-EDC=
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada en polímero
- EDC=
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- DMF=
- N,N-dimetilformamida
- Base de Hunig=
- N,N-diisopropiletilamina
- mCPBA=
- ácido meta-cloroperbenzoico
- azaindol=
- 1H-pirrolopiridina
- 4-azaindol=
- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina
- 5-azaindol=
- 1H-pirrolo[3,2-c]piridina
- 6-azaindol=
- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina
- 7-azaindol=
- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina
- PMB=
- 4-metoxibencilo
- DDQ=
- 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
- OTf=
- trifluorometanosulfonoxi
- NMM=
- 4-metilmorfolina
- PIP-COPh=
- 1-benzoilpiperazina
- NaHMDS=
- hexametildisilazida de sodio
- EDAC=
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- TMS=
- trimetilsililo
- DCM=
- diclorometano
- DCE=
- dicloroetano
- MeOH=
- metanol
- THF=
- tetrahidrofurano
- AcOEt=
- acetato de etilo
- LDA=
- diisopropilamiduro de litio
- TMP-Li=
- 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-litio
- DME=
- dimetoxietano
- DIBALH=
- hidruro de diisobutilaluminio
- HOBT=
- 1-hidroxibenzotriazol
- CBZ=
- benciloxicarbonilo
- PCC=
- clorocromato de piridinio
La presente invención comprende compuestos de
fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso para la
preparación de dicha formulación para uso en pacientes que padecen o
son susceptibles de infección por VIH. Los compuestos de fórmula I
incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se dan a continuación procedimientos sintéticos
y actividades anti-VIH-1 de los
análogos que contienen pirrolidinas indoloxoacéticas. Los
procedimientos para preparar Z se describen en la presente memoria
o, en muchos casos, en las referencias de Blair, Wang y Wallace,
referencias 93-95 respectivamente.
Se describen procedimientos generales
adicionales para construir azaindoles sustituidos Q y Z de fórmula I
e intermedios útiles para su síntesis en los siguientes esquemas
1-16.
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Esquema
1
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Etapa
A
En el esquema 1 se describe la síntesis de un
intermedio azaindol 2 mediante la bien conocida reacción de
Bartoli, en la que el bromuro de vinilmagnesio reacciona con un
grupo nitro de arilo o heteroarilo tal como en 1, formando un
anillo de cinco miembros que contiene nitrógeno según se muestra.
Algunas referencias para la transformación anterior incluyen:
Bartoli y col. a) Tetrahedon Lett. 1989, 30, 2129, b) J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 2757, c) J. Chem. Soc.
Perkin Trans. II 1991, 657, d) Synthesis (1999), 1594. En
el procedimiento preferido, se añade gota a gota una disolución de
bromuro de vinilmagnesio en THF (típicamente 0,1 M, pero de 0,25 a
3,0 M) a una disolución de la nitropiridina en THF a -78ºC bajo
atmósfera inerte de nitrógeno o argón. Después de completar la
adición, se deja calentar la temperatura de reacción hasta -20ºC, y
después se agita durante aproximadamente 12 h antes de inactivar con
una disolución ac. de cloruro de amonio al 20%. Se extrae la
reacción con acetato de etilo y después se procesa de manera típica
utilizando un agente secante tal como un sulfato de magnesio o
sulfato de sodio anhidro. Se purifican generalmente los productos
utilizando cromatografía sobre gel de sílice. Se consiguen
generalmente mejores resultados utilizando bromuro de vinilmagnesio
recién preparado. En algunos casos, el cloruro de vinilmagnesio
puede sustituir al bromuro de vinilmagnesio.
Los azaindoles sustituidos pueden prepararse
mediante procedimientos descritos en la bibliografía, o pueden
estar disponibles a partir de fuentes comerciales. Por tanto, hay
muchos procedimientos para llevar a cabo la etapa A en la
bibliografía y los ejemplos específicos son demasiado numerosos para
enumerarlos siquiera. Se ha publicado una revisión sobre la
síntesis de 7-azaindoles (Merour y col., referencia
102). Las síntesis alternativas de azaindoles y los procedimientos
generales para llevar a cabo la etapa A incluyen, pero sin
limitación, los descritos en las siguientes referencias
(a-k a continuación): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov,
L. N., Khim. Farm. Zh. 1994, 28(7)
30-51; b) Lablache-Combier, A.,
"Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer", 1988, Pt.
C, 134-312; c) Saify, Zafar Said, Pak. J.
Pharmacol. 1986, 2(2), 43-46; d) Bisagni,
E., Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4,
439-445; e) Yakhontov, L.N., Usp. Khim. 1968,
37(7), 1258-1287; f) Willette, R. E.,
Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g)
Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993,
49(33), 7337-7352; h) Mahadevan, I.;
Rasmussen, M. J., Heterocycl. Chem. 1992, 29(2),
359-367; i) Spivey, A. C.; Fekner, T., Spey, S.E.;
Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26),
9430-9433; j) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H.,
Tetrahedron Lett. 1998, 39(48),
8919-8922; k) "Advances in Heterocyclic
Chemistry" (Academic Press), 1991, vol. 52, pág.
235-236 y las referencias en los mismos.
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Etapa
B
El intermedio 3 puede prepararse mediante
reacción de un azaindol, el intermedio 2, con un exceso de
ClCOCOOMe en presencia de AlCl_{3} (cloruro de aluminio) (Sycheva
y col., ref. 26, Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N;
Yakhontov, L. N. "Some reactions of
5-cyano-6-chloro-7-azaindoles
and lactam-lactim tautomerism in
5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines",
Khim. Geterosikl. Soedin. 1987, 100-106).
Típicamente, se utiliza un disolvente inerte tal como
CH_{2}Cl_{2}, pero otros tales como THF, Et_{2}O, DCE,
dioxano, benceno o tolueno pueden encontrar aplicabilidad solos o
en mezclas. Otros ésteres de oxalato tales como monoésteres de
etilo o bencilo de ácido oxálico podrían bastar también para
cualquier procedimiento mostrado anteriormente. Los ésteres más
lipofílicos facilitan el aislamiento durante las extracciones
acuosas. Los ésteres fenólicos o fenólicos sustituidos (tales como
pentafluorofenólico) posibilitan el acoplamiento directo del grupo
HW(C=O)A, tal como una piperazina, en la etapa D sin
activación. Se emplean catalizadores ácidos de Lewis, tales como
tetracloruro de estaño, cloruro de titanio (IV) y cloruro de
aluminio en la etapa B, siendo el cloruro de aluminio el más
preferido. Como alternativa, se trata el azaindol con un reactivo de
Grignard tal como MeMgI (yoduro de metilmagnesio), bromuro de
metilmagnesio o bromuro de etilmagnesio y un haluro de cinc tal como
ZnCl_{2} (cloruro de cinc) o bromuro de cinc, seguido de la
adición de un monoéster de cloruro de oxalilo tal como ClCOCOOMe
(clorooxoacetato de metilo) u otro éster como anteriormente,
proporcionando el éster glioxílico de azaindol (Shadrina y col.,
ref. 25). Se utilizan ésteres de ácido oxálico tales como oxalato de
metilo, oxalato de etilo o los anteriores. Pueden utilizarse
disolventes apróticos tales como CH_{2}Cl_{2}, Et_{2}O,
benceno, tolueno, DCE o similares solos o en combinación para esta
secuencia. Además de los monoésteres de cloruro de oxalilo, el
cloruro de oxalilo mismo puede hacerse reaccionar con el azaindol y
hacerse reaccionar después con una amina apropiada tal como un
derivado de piperazina (véase el esquema 52, por ejemplo).
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Etapa
C
La hidrólisis del éster metílico (intermedio 3,
esquema 1) proporciona una sal de potasio del intermedio 4, que se
acopla con derivados de piperazina monobenzoilados como se muestra
en la etapa D del esquema 1. Algunas condiciones típicas emplean
hidróxido de sodio metanólico o etanólico seguido de acidificación
cuidadosa con ácido clorhídrico acuoso de molaridad variable, pero
se prefiere HCl 1 M. La acidificación no se utiliza en muchos casos
como se describe anteriormente para las condiciones preferidas.
Podría emplearse también hidróxido de litio o hidróxido de potasio
y podrían añadirse cantidades variables de agua a los alcoholes.
Podrían utilizarse también propanoles o butanoles como disolventes.
Pueden utilizarse temperaturas elevadas hasta los puntos de
ebullición de los disolventes si la temperatura ambiente no basta.
Como alternativa, la hidrólisis puede llevarse a cabo en un
disolvente no polar tal como CH_{2}Cl_{2} o THF en presencia de
Triton B. Pueden emplearse temperaturas de -78ºC al punto de
ebullición del disolvente, pero se prefiere -10ºC. Se enumeran
otras condiciones para la hidrólisis de éster en la referencia 41, y
tanto esta referencia como muchas de las condiciones para la
hidrólisis de éster son bien conocidas por los químicos expertos en
la materia.
Se ha encontrado que el líquido iónico
cloroaluminato de
1-alquil-3-alquilimidazolio
es generalmente útil en la promoción de la acilación de tipo
Friedel-Crafts de indoles y azaindoles. El líquido
iónico se genera mezclando cloruro de
1-alquil-3-alquilimidazolio
con cloruro de aluminio a temperatura ambiente con agitación
vigorosa. Se prefieren relaciones molares de 1:2 ó 1:3 de cloruro de
1-alquil-3-alquilimidazolio
a cloruro de aluminio. Es un cloroaluminato de imidazolio
particularmente útil para la acilación de azaindol con
clorooxoacetato de metilo o etilo el cloroaluminato de
1-etil-3-metilimidazolio.
La reacción se realiza típicamente a temperatura ambiente y puede
aislarse el éster azaindolglioxílico. Más convenientemente, se ha
encontrado que el éster glioxílico puede hidrolizarse in
situ a temperatura ambiente con un tiempo de reacción prolongado
(típicamente durante toda la noche), proporcionando el ácido
glioxílico correspondiente para la formación de amida (esquema
2).
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Esquema
2
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Es un procedimiento experimental representativo
el siguiente: se agitó cloruro de
1-etil-3-metilimidazolio
(2 eq., adquirido en TCI, pesado bajo corriente de nitrógeno) en un
matraz de fondo redondo secado en estufa a ta bajo atmósfera de
nitrógeno, y se añadió cloruro de aluminio (6 eq., polvo anhidro
empaquetado bajo atmósfera de argón en ampollas, adquirido en
Aldrich preferiblemente; pesado bajo una corriente de nitrógeno). Se
agitó vigorosamente la mezcla formando un líquido, al que se añadió
después azaindol (1 eq) y se agitó hasta que resultó una mezcla
homogénea. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción
clorooxoacetato de etilo o metilo (2 eq) y después se agitó a ta
durante 16 h. Después de dicho tiempo, se enfrió la mezcla en un
baño de hielo-agua y se inactivó la reacción
añadiendo cuidadosamente agua en exceso. Se filtraron los
precipitados, se lavaron con agua y se secaron a alto vacío,
proporcionando el ácido azaindolglioxílico. Para algunos ejemplos,
pueden requerirse 3 equivalentes de cloruro de
1-etil-3-metilimidazolio
y clorooxoacetato.
Referencias relacionadas: (1) Welton, T.,
Chem. Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.;
Singer, R. D., Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y.,
documento WO 0015594.
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Etapa
D
Se acopla el intermedio ácido 4 de la etapa C
del esquema 1 con una amina A(C=O)WH, preferiblemente
en presencia de DEPBT
(3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona)
y N,N-diisopropiletilamina, conocida habitualmente como base
de Hunig, proporcionando diamidas de azaindolpiperazina. Se preparó
la DEPBT según el procedimiento de la ref. 28, Li, H.; Jiang, X.;
Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett.
1999, 1, 91-93. Típicamente, se utiliza un
disolvente inerte tal como DMF o THF, pero podrían utilizarse otros
disolventes apróticos. El grupo W como se designa en la presente
memoria se describe a continuación.
La reacción de formación del enlace amida podría
llevarse a cabo utilizando las condiciones preferidas descritas
anteriormente, las condiciones de EDC descritas a continuación,
otras condiciones de acoplamiento descritas en esta solicitud o,
como alternativa, aplicando las condiciones o reactivos de
acoplamiento para la formación del enlace amida descritas a
continuación en esta solicitud para la formación de los
sustituyentes R_{1}-R_{4}. Se dan algunos
ejemplos no limitantes específicos en esta solicitud.
Debe observarse que en muchos casos las
reacciones se describen sólo para una posición de un intermedio, tal
como la posición R^{5} por ejemplo. Se entiende que dichas
reacciones podrían utilizarse en otras posiciones, tales como
R^{2}-R^{4} de los diversos intermedios. Las
condiciones y procedimientos de reacción dados en los ejemplos
específicos son ampliamente aplicables a compuestos con otra
sustitución u otras transformaciones en esta solicitud. Los
esquemas 1 y 2 describen esquemas de reacción generales para tomar Q
apropiadamente sustituidos (indoles y azaindoles) y convertirlos en
compuestos de fórmula I. Aunque estos esquemas son muy generales,
son también procedimientos contemplados en esta invención otras
permutaciones tales como llevar un precursor o precusores a los
sustituyentes R^{2} a R^{5} mediante el esquema de reacción, y
convertirlos después en un compuesto de fórmula I en la última
etapa. Siguen ejemplos no limitantes de dichas estrategias en los
esquemas posteriores.
Esquema
3
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Se muestra el acoplamiento amida con la amina
H-W-C(O)A en el
esquema 3, etapa a3. El grupo W como se designa en la presente
memoria es
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Es un procedimiento preferido para llevar a cabo
esta reacción el uso del reactivo de acoplamiento de péptidos
3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
(DEPBT) y una amina
H-W-C(O)A en
disolvente DMF que contiene una amina terciaria tal como
N,N-diisopropiletilamina. Se emplean también en algunos
ejemplos condiciones de acoplamiento de enlace amida utilizados
habitualmente, por ejemplo, EDC con HOBT o DMAP. Se dan las
estequiometrías típicas en los ejemplos específicos, pero estas
relaciones pueden modificarse.
Las reacciones de formación de enlace amida
descritas en la etapa a3 o la etapa a5 de los esquemas 3 y 4 podrían
llevarse a cabo respectivamente utilizando las condiciones
especializadas descritas en la presente memoria, o como alternativa
aplicando las condiciones o reactivos de acoplamiento para la
formación del enlace amida descritas en Wallace, referencia 95. Se
dan algunos ejemplos no limitantes específicos en esta
solicitud.
Están incluidos procedimientos adicionales para
sintetizar, modificar y ligar grupos WC(O)-A
en las referencias 93-95, o se describen a
continuación, excepto porque los intermedios piperazina se remplazan
por las pirrolidinas descritas en la presente memoria.
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Esquema
4
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Esquema
4a
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El esquema 4a proporciona un ejemplo más
específico de las transformaciones descritas anteriormente en el
esquema 1. Se preparan los intermedios 6-10 mediante
las metodologías descritas para los intermedios
1a-5a en el esquema 1. El esquema 5 es otra
realización de las transformaciones descritas en los esquemas 1 y
4a. La conversión del fenol en cloruro (etapa S, esquema 5) puede
conseguirse según los procedimientos descritos en Reimann, E.;
Wichmann, P.; Hoefner, G., Sci. Pharm. 1996, 64(3),
637-646; y Katritzky, A. R.; Rachwal, S.; Smith, T.
P.; Steel, P.J., J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3),
970-984. La etapa T del esquema 5 puede llevarse a
cabo como se describe para la etapa A del esquema 3. El intermedio
bromo puede convertirse después en intermedios alcoxi, cloro o
fluoro como se muestra en la etapa U del esquema 5. El esquema 2A
describe el procedimiento preferido para preparar el intermedio 6c
u otros compuestos estrechamente relacionados que contienen un grupo
4-metoxi en el sistema 6-azaindol.
Cuando la etapa U es la conversión del bromuro en derivados alcoxi,
la conversión puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el bromuro
con un exceso de metóxido de sodio en metanol con sales cuprosas,
tales como bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I) y cianuro de
cobre (I). La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas de
entre ambiente y 175ºC, pero lo más probablemente será de
aproximadamente 115ºC a 100ºC. La reacción puede realizarse en un
recipiente a presión o tubo sellado para evitar el escape de
productos volátiles tales como metanol. Las condiciones preferidas
utilizan 3 eq de metóxido de sodio en metanol, CuBr como
catalizador de reacción (0,2 a 3 equivalentes, prefiriéndose 1 eq o
menos) y una temperatura de reacción de 115ºC. La reacción puede
llevarse a cabo en un tubo sellado o recipiente de reacción sellado.
La conversión del bromuro en derivados alcoxi puede llevarse a cabo
también según los procedimientos descritos en Palucki, M.; Wolfe,
J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1997,
119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine,
Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3),
300-303; Rychnovsky, S. D., Hwang, K., J. Org.
Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. La
conversión del bromuro en el derivado fluoro (etapa U, esquema 2A)
puede conseguirse según Antipin, I. S., Vigalok, A. I.; Konovalov,
A. I., Zh. Org. Khim. 1991, 27(7),
1577-1577; y Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.;
Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett 1992, 4,
345-346. La conversión del bromuro en el derivado
cloro (etapa U, esquema 2A) puede conseguirse según los
procedimientos descritos en Gilbert, E. J.; Van Vranken, D. L.;
J. Am. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501;
Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.,
Tetrahedron Lett. 1996, 118(23),
5500-5501; Nor K. J.; Burrows, C. J.; J. Org.
Chem. 1991, 56(3), 1344-1346. Las etapas
V, W y X del esquema 2A se llevan a cabo según los procedimientos
anteriormente descritos para las etapas B, C y D del esquema 1,
respectivamente. Las etapas del esquema 5 pueden llevarse a cabo en
un orden diferente como se muestra en el esquema 6 y el esquema
7.
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Esquema
5
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Esquema
6
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Esquema
7
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Esquema
8
El esquema 8 muestra la síntesis de los
derivados de 4-azaindol 1b-5b, los
derivados de 5-azaindazol 1c-5c y
los derivados de 7-azaindazol 1d-5d.
Los procedimientos utilizados para sintetizar 1b-5b,
1c-5c y 1d-5d son los mismos
procedimientos descritos para la síntesis de 1a-5a
como se describen en el esquema 3. Se entiende, con los fines del
esquema 8, que 1b se utiliza para sintetizar 2b-5b,
1c proporciona 2c-5c y 1d proporciona
2d-5d.
Los compuestos en los que hay un solo carbonilo
entre el azaindol y el grupo W pueden prepararse mediante el
procedimiento de Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.;
Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, M. E.; Zh. Org.
Khim. 1992, 28(12), 2561-2568. En este
procedimiento, se hacen reaccionar azaindoles con cloruro de
tricloroacetilo en piridina y después posteriormente con KOH en
metanol, proporcionando los
3-carboximetoxiazaindoles mostrados en el esquema
4, que pueden hidrolizarse después al ácido y llevarse por la
secuencia de acoplamiento con HW(C=O)A,
proporcionando los compuestos de fórmula I en la que un solo
carbonilo liga el resto azaindol y el grupo W.
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Esquema
9
Un procedimiento alternativo para llevar a cabo
la secuencia expuesta en las etapas B-D (mostrada en
el esquema 8) implica tratar un azaindol tal como 11, obtenido
mediante procedimientos descritos en la bibliografía o a partir de
fuentes comerciales, con MeMgI y ZnCl_{2}, seguido de la adición
de ClCOCOCl (cloruro de oxalilo) en THF o Et_{2}O, proporcionando
una mezcla de cloruro de azaindolglioxilo 12a y cloruro de
azaindolacilo 12b. Se acopla después la mezcla resultante de
cloruro de azaindolglioxilo y cloruro de azaindolacilo con
derivados de piperazina monobenzoilados en condiciones básicas,
proporcionando los productos de la etapa D en forma de una mezcla
de compuestos 13a y 13b, en la que uno o dos grupos carbonilo ligan
el azaindol y el grupo W. La separación mediante procedimientos
cromatográficos que son bien conocidos en la técnica proporciona
13a y 13b puros. Se resume esta secuencia en el esquema 10
siguiente.
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Esquema
10
Esquema
11
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El esquema 11 exhibe un procedimiento general
para modificar el sustituyente A. El acoplamiento de
H-W-C(O)O-terc-Bu
utilizando las condiciones descritas anteriormente para W en el
esquema 1, etapa D, proporciona el intermedio 15 protegido con Boc.
Se desprotege después el intermedio 15 mediante tratamiento con un
ácido tal como TFA, ácido clorhídrico o ácido fórmico, utilizando
disolventes patrón o aditivos tales como CH_{2}Cl_{2}, dioxano
o anisol, y temperaturas entre -78ºC y 100ºC. Pueden utilizarse
otros ácidos tales como ácido clorhídrico ac. o perclórico para la
desprotección. Como alternativa, pueden utilizarse otros grupos
protectores de nitrógeno en W tales como Cbz o TROC, y podrían
retirarse mediante hidrogenación o tratamiento con cinc,
respectivamente. Podría emplearse también un grupo protector sililo
estable tal como fenildimetilsilo como grupo protector de nitrógeno
en W, y puede retirarse con fuentes de fluoruro tales como fluoruro
de tetrabutilamonio. Finalmente, se acopla la amina libre al ácido
A-C(O)OH utilizando condiciones de
acoplamiento amina-ácido estándar tales como las utilizadas para
unir el grupo W o como se muestran a continuación para la formación
de amida en las posiciones R_{1}-R_{4},
proporcionando el compuesto 16.
El esquema 12 es un procedimiento preferido para
preparar HW-C(O)-A. Los
detalles específicos están incluidos en la sección experimental. Se
describen ejemplos adicionales de la preparación de
3-amino- y 3-aminometilpirrolidinas
en Patane y col., solicitud de patente PCT WO 98/57640. El esquema
13 exhibe una ruta específica para compuestos Q de la invención en
la que Q es un indol con un dicarbonilo en la posición 3 y W es una
aminometilpirrolidina unida a Q a través de la amina primaria. Está
incluido en la parte experimental un procedimiento específico en el
que A es fenilo. Q podría ser también indoles y azaindoles
alternativos y A otros sustituyentes según fuera necesario para
preparar compuestos de la invención. El esquema 14 describe una
secuencia similar, excepto porque la aminometilpirrolidina W está
unida al dicarbonilo a través del nitrógeno de anillo secundario y
A es -O-terc-Bu. Como se muestra, la retirada ácida del grupo
terc-butoxicarbonilo proporciona una amina primaria libre o
clorhidrato de amina que puede hacerse reaccionar con cloruros o
cloroformiatos de acilo, proporcionando compuestos adicionales de
la invención con diversos grupos A. Se describe con detalle en la
sección experimental el ejemplo en el que A es fenilo. El esquema 15
describe una química similar, pero muestra cómo la posición 7 del
indol puede funcionalizarse con un aldehído, ácido carboxílico o
carboxamida de metilo. Esta secuencia se describe también en la
sección experimental. Un químico experto en la materia puede
reconocer cómo podría utilizarse esta química en otros ejemplos en
los que se modifican Q, W y A.
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Esquema
12
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Esquema
13
Esquema
14
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Esquema
15
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Como se muestra a continuación en el esquema 6,
etapa a13, los indoles sustituidos adecuados tales como el
intermedio bromoindol 10 pueden experimentar acoplamientos mediados
por metal con grupos arilo, heterociclos o estannanos de vinilo,
proporcionando compuestos de fórmula I en la que R^{5} es arilo,
heteroarilo o heteroaliciclo, por ejemplo. Los intermedios
bromoindol 10 (o triflatos o yoduros de indol) pueden experimentar
acoplamiento de tipo Stille con heteroarilestannanos como se
muestra en el esquema 17, etapa a14. Las condiciones para esta
reacción son bien conocidas en la técnica y las referencias
72-74, así como la referencia 91, proporcionan
numerosas condiciones además de los ejemplos específicos
proporcionados en el esquema 17 y en las realizaciones específicas.
Puede reconocerse que un indolestannano podría acoplarse también a
un heterociclo o haluro o triflato de arilo, formando compuestos de
fórmula I. Podrían emplearse también el acoplamiento de Suzuki
(referencia 71) entre el intermedio bromo 10 y un borato adecuado,
y están incluidos en esta solicitud algunos ejemplos específicos.
Pueden tener utilidad otras condiciones de Suzuki, asociados y
grupos salientes. Los acoplamientos de Suzuki entre intermedios
cloro son también factibles. Si las condiciones estándar no
funcionan, pueden emplearse catalizadores y condiciones
especializados. Son conocidos en la técnica procedimientos que
describen catalizadores que son útiles para acoplar boratos con
cloruros de arilo y heteroarilo (referencia 100a-g).
El borato podría formarse también en el indol y después someterse a
condiciones de acoplamiento de Suzuki. Pueden utilizarse las mismas
metodologías de acoplamiento en el caso en que Q incluya azaindoles
en lugar de indoles.
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Esquema
16
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Esquema
17
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Se registraron todos los datos de cromatografía
líquida (CL) en un cromatógrafo líquido Shimadzu
LC-10AS utilizando un detector
SPD-10AV UV-Vis, determinándose los
datos de espectrometría de masas (EM) utilizando un Micromass
Platform para CL en modo de electropulverización.
Nota: Se utiliza la columna A en la preparación
de intermedios o ejemplos a menos que se indique otra cosa
Columna A: columna YMC ODS-A
S7, 3,0 x 50 mm
Columna B: columna PHX-LUNA C18,
4,6 x 30 mm
Columna C: columna XTERRA ms C18, 4,6 x 30
mm
Columna D: columna YMC ODS-A
C18, 4,6 x 30 mm
Columna E: columna YMC ODS-A
C18, 4,6 x 33 mm
Columna F: columna YMC C18 S5, 4,6 x 50 mm
Columna G: columna XTERRA C18 S7, 3,0 x 50
mm
Gradiente: 100% de disolvente A/0% de disolvente
B a 0% de disolvente A/100% de disolvente, t_{R} en min
Tiempo de gradiente: 2 minutos
Tiempo de mantenimiento: 1 minuto
Flujo: 5 ml/min
Longitud de onda del detector: 220 nm
Disolvente A: 10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,1%
de ácido trifluoroacético
Disolvente B: 10% de H_{2}O/90% de MeOH/0,1%
de ácido trifluoroacético
Se diluyeron los compuestos purificados mediante
HPLC preparativa en MeOH (1,2 ml) y se purificaron utilizando los
siguientes procedimientos en un sistema de HPLC preparativa
automatizado Shimadzu LC-10A o en un sistema de
HPLC preparativa automatizado Shimadzu LC-8A con
detector de longitud de onda (SPD-10AV
UV-VIS) y sistemas disolventes (A y B) iguales que
anteriormente.
Procedimiento de purificación: gradiente inicial
(40% de B, 60% de A) pendiente hasta el gradiente final (100% de B,
0% de A) durante 20 minutos, mantenido durante 3 minutos (100% de B,
0% de A).
Disolvente A: 10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,1%
de ácido trifluoroacético
Disolvente B: 10% de H_{2}O/90% de MeOH/0,1%
de ácido trifluoroacético
Columna: columna YMC C18 S5, 20 x 100 mm
Longitud de onda del detector: 220 nm
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Intermedio
1
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Se llevó a cabo esta transformación mediante el
procedimiento de J.L. Marco y col., referencia 96. Se añadió
lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,10 mol, 7,8 ml) a una
disolución de
1-bencilpirrolidin-3-ol
racémico (0,085 mol, 15 g) en 150 ml de diclorometano, que se agitó
en atmósfera de nitrógeno a una temperatura de -20ºC. Se agitó la
reacción durante 1,5 h adicionales después de completar la adición.
Se vertió la reacción en un embudo separador que contenía
diclorometano adicional y se lavó con cinco porciones de 30 ml de
bicarbonato de sodio saturado acuoso. Se lavó la fase orgánica con
una porción de agua y después una porción de NaCl ac. saturado. Se
secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró a vacío, proporcionando 22,75 g de mesilato en bruto, que
se utilizó directamente después de la caracterización mediante RMN
de protón y CL/EM.
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Intermedio
2
Se llevó a cabo esta transformación utilizando
el procedimiento descrito en C. Thomas y col., referencia 97. Se
agitaron el mesilato de
1-bencilpirrolidin-3-ol
racémico (0,039 mg, 10 g) preparado como se describe anteriormente,
cianuro de sodio (0,24 mol, 15 g) y cianuro de tetrabutilamonio (10
g, 0,037 mol) en 75 ml de DMSO a 80-85ºC durante 16
h. Se repartió la mezcla de reacción entre dietiléter y bicarbonato
de sodio ac. sat. Se extrajo la fase acuosa dos veces con éter y se
lavó sucesivamente la fase orgánica combinada con bicarbonato de
sodio, agua y NaCl ac. sat. Se secó la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio anhidro, se concentró y se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, utilizando un
gradiente de 20 a 30% de acetato de etilo en hexano, proporcionando
5,5 g del producto deseado.
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Intermedio
3
Se llevó a cabo esta reacción según el
procedimiento de M.R. Pavía y col., referencia 98. Se disolvió el
nitrilo (0,03 mol, 5,5 g) en THF y se enfrió a 0ºC. Se añadió
hidruro de litio y aluminio (0,03 mol, 1,14 g) a la disolución en
una porción. Después de finalizada la adición, se retiró el baño de
enfriamiento y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante
18 h. Se filtró la reacción y se concentró el filtrado a vacío,
proporcionando el producto en bruto que se utilizó directamente en
la siguiente reacción.
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Intermedio
4
Se agitó una mezcla de amina en bruto (0,028
mol, 5,3 g), trietilamina (0,034 mol, 4,7 ml) y dicarbonato de
di-terc-butilo (0,034 mol, 7,4 g) en diclorometano a
temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó la reacción con
diclorometano y después se lavó con agua y después NaCl ac. sat. Se
secó el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionó 4,2 g
del carbamato deseado. RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): 7,32-7,30 (m, 5H),
3,59-3,58 (m, 2H), 3,17-3,02 (m,
2H), 2,73-2,28 (m, 5H), 2,04-1,90
(m, 1H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
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Intermedio
5
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Se agitaron la bencilamina (4,2 g) y 2,1 g de
Pd/C al 10% en metanol bajo 344,7 kPa de hidrógeno en un aparato
Parr durante 20 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de
Celite y se concentró a vacío, proporcionando un residuo que se
utilizó directamente sin purificación adicional.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
3,15-1,82 (m, 8H), 1,55-1,45 (m,
1H), 1,43 (s, 9H).
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Intermedio
6
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Se disolvió la amina (14,65 mmol, 2,93 g) en
diclorometano y se trató con DMAP (14,65 mmol, 1,79 g), EDC (14,65
mmol, 2,80 g) y después ácido benzoico (13,18 mmol, 0,9 eq). Se
agitó la reacción durante 16 h a temperatura ambiente y después se
diluyó con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con agua y NaCl
ac. sat. y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró la
disolución y se concentró a vacío, proporcionando un residuo que se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice,
proporcionando 3,06 g de la benzamida deseada.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
7,55-7,34 (m, 5H), 3,80-3,10 (m,
6H), 2,55-1,58 (m, 3H), 1,40 (s, 9H).
\newpage
Intermedio
7
Se agitó el carbamato en 20 ml de HCl 4 N en
dioxano durante 20 h. Se concentró la mezcla de reacción en un
rotavapor y se secó a vacío, proporcionando la sal clorhidrato que
se utilizó directamente sin purificación adicional.
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Ejemplo
1
Se añadió el cloruro de ácido (1 mmol, 225 mg) a
una disolución del clorhidrato de amina (1 mmol, 240 mg) y
diisopropiletilamina (10 mmol, 1,74 ml) en 5 ml de THF anhidro en
atmósfera de nitrógeno. Se agitó la reacción durante 16 h a
temperatura ambiente y después se vertió en acetato de etilo. Se
lavó la fase orgánica con agua y después NaCl ac. sat., y después
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y
concentración a vacío proporcionaron un producto en bruto que se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice,
proporcionando 208 mg de la
N-(1-benzoilpirrolidin-3-ilmetil)-2-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxoacetamida
deseada. RMN-^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 8,69
(s), 8,56 (s, 1H), 7,55-7,40 (m, 5H),
7,31-7,20 (m, 2H), 6,96-6,87 (m,
1H), 3,81-3,29 (m, 6H), 2,70-1,73
(m, 3H). CL/EM (ES+) m/z (M+H)^{+}= 394, t_{R}= 1,06.
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Ejemplo
2
Se añadió el cloruro de ácido (2 mmol, 453 mg) a
una disolución del clorhidrato de amina (2 mmol, 400 mg) y
diisopropiletilamina (4 mmol, 0,7 mol) en 12 ml de THF anhidro en
atmósfera de nitrógeno. Se agitó la reacción durante 18 h a
temperatura ambiente y después se vertió en acetato de etilo. Se
lavó la fase orgánica con agua y después NaCl ac. sat., y después
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y
concentración a vacío proporcionaron un producto en bruto que se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice,
proporcionando 475 mg del éster terc-butílico del ácido
3-{[2-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxoacetilamino]metil}pirrolidin-1-carboxílico
deseado.
RMN-^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD): 8,17 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H),
6,97-6,93 (m, 1H), 3,73-3,04 (m,
6H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,09-2,01
(m, 1H), 1,74-1,73 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
Se agitó el carbamato en 15 ml de HCl 4 N en
dioxano durante 20 h. Se concentró la mezcla de reacción en un
rotavapor y se secó a vacío, proporcionando la sal clorhidrato que
se utilizó directamente sin purificación adicional.
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Ejemplo
3
Ejemplo
4
Se añadieron cloruro de benzoílo (0,46 mmol, 54
\mul) y después diisopropiletilamina (0,92 mmol, 0,16 ml) a una
disolución agitada de clorhidrato de amina (0,46 mmol, 150 mg) en 5
ml de THF en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se
agitó la reacción durante 18 h y después se retiró el THF a vacío.
Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y
después NaCl ac. sat. Se secó el extracto orgánico, se filtró, se
concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida hasta el
producto deseado del ejemplo 3:
RMN-^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD): 8,18 (s), 8,14 (s, 1H), 7,85-7,82 (m,
1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,54-7,24
(m, 5H), 6,97-6,90 (m, 1H),
3,80-3,29 (m, 6H), 2,67-2,61 (m,
1H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,87-1,81
(m, 1H).
CL/EM: (ES+): m/z (M+H)^{+}= 394,
t_{R}= 1,74,
y el producto bisbencilado del ejemplo 4 que
resultó de una segunda bencilación del nitrógeno de indol:
CL/EM: (ES+): m/z (M+H)^{+}= 498,
t_{R}= 1,46.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DEPBT (2,13 mmol, 514 mg) a una
disolución agitada del ácido de aldehído (preparado como se describe
en el documento WO 00/76521, 2,13 mmol, 500 mg), clorhidrato de
amina (2,13 mmol, 514 mg) y diisopropiletilamina (4,26 mmol, 0,74
ml) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Se agitó la reacción
durante 16 h y después se retiró la DMF a vacío. Se disolvió el
residuo en acetato de etilo y se añadió agua. Después de la
separación, se reextrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se
secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de
magnesio anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatografía
sobre gel de sílice, proporcionando el producto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): 10,06 (s, 1H),
8,79 (s), 8,72 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H),
7,53-7,40 (m, 5H), 7,15-7,06 (m,
1H), 3,81-3,29 (m, 6H), 2,68-2,51
(m, 1H), 2,17-2,00 (m, 1H),
1,87-1,72 (m, 1H).
CL/EM (ES+): m/z= (M+H)^{+}= 422;
t_{R}= 1,29.
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Ejemplo
6
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Se añadió DEPBT (1,32 mmol, 395 mg) a una
disolución agitada de la sal de potasio (preparada como se describe
en el documento WO 01/62255, 1,32 mmol, 300 mg), clorhidrato de
amina (1,32 mmol, 318 mg) y diisopropiletilamina (2,64 mmol, 0,46
ml) en 3 ml de DMF a temperatura ambiente. Se agitó la reacción
durante 16 h y después se retiró la DMF a vacío. Se disolvió el
residuo en acetato de etilo y se añadió agua. Después de la
separación, se reextrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se
lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl ac. sat., se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentraron y se
purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando
268 mg del producto deseado.
RMN-^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD): 8,92-8,89 (m),
8,81-8,79 (m, 1H), 8,68-8,60 (m,
1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 7,54-7,43
(m, 5H), 7,33-7,26 (m, 1H),
3,96-3,26 (m, 6H), 2,66-2,52 (m,
1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,85-1,74
(m, 1H).
CL/EM: (ES+) m/z (M+H)^{+}= 377,
t_{R}= 1,18.
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Ejemplo
7
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Se disolvió nitrato de plata (AgNO_{3}, 1,48
mmol, 252 mg) en 2 ml de agua. Se añadió una disolución de NaOH
(2,96 mmol, 118 mg) en 2 ml de metanol, se añadieron 2 ml de agua a
la disolución de nitrato de plata, y se formó un precipitado
marrón. Se añadió el aldehído (0,74 mmol, 313 mg) a la
disolución/precipitado en una porción. Se calentó la reacción a
90ºC y se agitó durante 15 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se filtró la reacción a través de Celite utilizando
lavados de acetato de etilo. Se extrajo el filtrado con acetato de
etilo. Se acidificó la fase acuosa con HCl 2 N aproximadamente a pH
2. Se recogió el sólido resultante mediante filtración,
proporcionando el ácido deseado. RMN-^{1}H (500
MHz, CD_{3}OD): 8,79 (s), 8,70 (s, 1H), 8,05-7,92
(m, 1H), 7,53-7,44 (m, 5H),
7,05-6,93 (m, 1H), 3,78-3,26 (m,
6H), 2,66-2,53 (m, 1H), 2,17-2,06
(m, 1H), 1,84-1,75 (m, 1H).
CL/EM (ES+): m/z (M+H)^{+}= 438;
t_{R}= 1,33.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el ácido (19 mg, 1 eq) en 1 ml de
DMF y se añadieron 1,5 eq de 1,1-carbonildiimidazol.
Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 15 min y
después se añadieron 4 eq (0,1 ml) de metilamina 2 N en THF. Se
agitó la reacción durante toda la noche y después se retiró la DMF a
vacío. Se purificó por cromatografía el residuo, proporcionando 12
mg de la metilamida deseada.
CL/EM: (ES+): m/z (M+H)^{+}= 451;
t_{R}= 1,26.
\newpage
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el cetoácido (0,97 mmol, 280 mg),
la amina (0,97 mmol, 200 mg), diisopropiletilamina (0,34 ml) y
DEPBT (0,97 mmol, 292 mg) en 2 ml de DMF seca en atmósfera de
nitrógeno. Se agitó la reacción durante 36 h a temperatura ambiente
y después se vertió en 10 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase
orgánica con dos porciones de 10 ml de agua y después se
retroextrajo la fase acuosa con 10 ml de AcOEt. Se secaron los
extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio anhidro. La
filtración y concentración a vacío proporcionaron un producto en
bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice, utilizando gradientes de 50 a 100% de AcOEt:hexano,
después 2 a 5% de MeOH/AcOEt, proporcionando 29 mg de la amida
deseada en forma de un sólido marrón claro.
RMN-^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 8,43 (s), 8,38
(s, 1H), 8,01-7,97 (m, 1H),
7,83-7,79 (m, 1H), 7,69-7,34 (m,
4H), 4,13-1,20 (m, 9H).
CL/EM: (ES+): m/z (M+H)^{+}= 475;
t_{R}= 1,27.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el cetoácido (0,97 ml, 280 mg),
la amina (0,97 mmol, 200 mg), diisopropiletilamina (0,34 ml) y
DEPBT (0,97 mmol, 292 mg) en 2 ml de DMF seca en atmósfera de
nitrógeno. Se agitó la reacción durante 36 h a temperatura ambiente
y después se vertió en 10 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase
orgánica con dos porciones de 10 ml de agua y después se
retroextrajo la fase acuosa con 10 ml de AcOEt. Se secaron los
extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio anhidro.
La filtración y concentración a vacío proporcionaron un producto en
bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice utilizando gradientes de 50 a 100% de AcOEt:hexano,
después 2 a 5% de MeOH/AcOEt, proporcionando 108 mg de la amida
deseada en forma de un sólido amarillo.
RMN-^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD): 8,43 (s), 8,39 (s, 1H), 8,02-7,97 (m,
1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,69-7,66
(m, H), 7,54-7,35 (m, 3H), 4,13-1,21
(m, 9H).
CL/EM: (ES+): m/z (M+H)^{+}= 475;
t_{R}= 1,19, 1,27.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el bromuro (0,12 mmol, 59 mg), el
estannano de pirazol (0,24 mmol, 86 mg) y
tetraquistrifenilfosfinopaladio (0,012 mmol, 14 mg) en 0,5 ml de
dioxano seco, y se calentó en un tubo sellado a 140 a 145ºC durante
17 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la
reacción a través de papel de filtro y se concentró el filtrado
mediante rotavapor. Se disolvió el residuo en 2 ml de MeOH y se
purificó utilizando cromatografía en capa fina preparativa,
proporcionando 12,6 mg del pirazol deseado en forma de un sólido
amarillo claro.
RMN-^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD): 8,62-8,57 (m, 1H),
8,32-8,30 (m, 1H), 7,92-7,15 (m,
10H), 4,05-1,82 (m, 9H).
CL/EM: (ES+): m/z (M+H)^{+}= 475;
t_{R}= 1,01, 1,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el bromuro (0,046 mmol, 22 mg),
el estannano de pirazol (0,092 mmol, 33 mg) y
tetraquistrifenilfosfinopaladio (10 mg) en 0,5 ml de dioxano seco,
y se calentó en un tubo sellado a 140 a 145ºC durante 17 h. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la reacción a través
de papel de filtro y se concentró el filtrado mediante rotavapor.
Se disolvió el residuo en 2 ml de MeOH y se purificó utilizando
cromatografía en capa fina preparativa, proporcionando 4,8 mg del
pirazol deseado en forma de un sólido amarillo claro.
RMN-^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD): 8,60-8,54 (m, 1H),
8,29-8,28 (m, 1H), 7,91-7,15 (m,
10H), 4,06-1,80 (m, 9H).
CL/EM: (ES+): m/z (M+H)^{+}= 475;
t_{R}= 1,01, 1,10.
\newpage
Ejemplo
13
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Se añadió trietilamina (1 ml) a una disolución
de cloruro de indol-3-glioxililo,
intermedio 9 (50 mg, adquirido en Lancaster), e intermedio 10,
2-(N-benzoilaminoetil)pirrolidina (49 mg, Wang y col.,
Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6745-6747) en
THF (5 ml). Después de agitar la reacción durante 10 horas, se
retiraron los disolventes a vacío, proporcionando un residuo que se
purificó utilizando un sistema de HPLC preparativa automatizado
Shimadzu, proporcionando
2-(N-benzoilaminoetil)-1-[(indol-3-il)-2-oxoacetil]pirrolidina
(20 mg)
% de partida= 0.
% final= 100
Tiempo de gradiente= 2 minutos
Caudal= 5 ml/min
Longitud de onda= 220
Columna: XTERRA ms C18, 4,6 x 30 mm
Fr= 1,57 minutos
EM (M+H) para C_{22}H_{22}N_{3}O_{3}
Calc.= 376,17
Obs.= 376,23.
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Ejemplo
14
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\newpage
El procedimiento es el mismo que el siguiente,
que se describió en Blair y col., documento PCT WO 00/76521.
Se disolvió ácido
indol-3-carboxílico (2,0 g) en 5 ml
de SOCl_{2}. Se calentó la mezcla de reflujo durante 30 minutos.
La retirada del exceso de SOCl_{2} a vacío proporcionó el
intermedio 9, cloruro de
indol-3-carbonilo, que se llevó a
la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se agitó una mezcla de cloruro de
indol-3-carbonilo, intermedio 9 (50
mg),
N-benzoil-3-metilaminopirrolidina,
intermedio 10 (57 mg), y piridina (44 mg) en THF (5 ml) a
temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los disolventes
a vacío y se purificó el residuo utilizando un sistema de HPLC
preparativa automatizado Shimadzu, proporcionando 78 mg del
compuesto del ejemplo 14,
N-benzoil-3-[N-(indol-3-ilcarbonil)-N-metil]aminopirrolidina:
EM m/z: (M+H)^{+} calc. para
C_{21}H_{19}FN_{3}O_{3}: 348,17; encontrado: 348,22. Tiempo
de retención de HPLC: 1,40 minutos (columna A).
- \bullet
- "\muM" significa micromolar;
- \bullet
- "ml" significa mililitro;
- \bullet
- "\mul" significa microlitro;
- \bullet
- "mg" significa miligramo.
Se describen a continuación los materiales y
procedimientos experimentales utilizados para obtener los resultados
reseñados en las Tablas 1-2.
- \bullet
- Producción de virus: línea celular de riñón embriónico humano, 293, propagada en medio Dulbecco modificado por Eagle (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contiene 10% de suero fetal bovino (SFB, Sigma, St. Louis, MO).
- \bullet
- Infección vírica: se propagó la línea celular epitelial humana, HeLa, que expresa los receptores CD4 y CCR5 de VIH-1, en medio Dulbecco modificado por Eagle (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contiene 10% de suero fetal bovino (SFB, Sigma, St. Louis, MO) y suplementado con 0,2 mg/ml de geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) y 0,4 mg/ml de zeocina (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Se produjo un virus informador infeccioso de un
ciclo cotransfectando células de riñón embriónico humano 293 con un
vector de expresión de ADN de cubierta de VIH-1 y
un ADNc provírico que contiene una mutación de deleción de cubierta
y el gen informador de luciferasa insertado en lugar de las
secuencias nef de VIH-1 (Chen y col., ref. 41). Se
realizaron las transfecciones utilizando el reactivo LipofectAMINE
PLUS como se describe por el fabricante (Life Technologies,
Gaithersburg, MD).
1. Se añadió el compuesto a células HeLa CD4
CCR5 sembradas en placas de 96 pocillos a una densidad celular de 1
x 10^{3} células por pocillo en 100 \mul de medio Dulbecco
modificado por Eagle que contiene 10% de suero fetal bovino a una
concentración <20 \muM.
2. Se añadieron después 100 \mul de virus
informador infeccioso en un ciclo en medio Dulbecco modificado por
Eagle a las células sembradas y compuesto a una multiplicidad de
infección (MOI) aproximada de 0,01, dando como resultado un volumen
final de 200 \mul por pocillo y una concentración de compuesto
final <10 \muM.
3. Se recogieron las muestras 72 h después de la
infección.
4. Se controló la infección vírica midiendo la
expresión de luciferasa a partir de ADN vírico en las células
infectadas utilizando un kit de ensayo de gen informador de
luciferasa (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, IN). Se
retiraron los sobrenadantes de células infectadas y se añadieron 50
\mul de medio Dulbecco modificado por Eagle (sin rojo fenol) y 50
\mul de reactivo de ensayo de luciferasa reconstituido como se
describe por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals,
Indianápolis, IN) por pocillo. Se cuantificó después la actividad
luciferasa midiendo la luminiscencia utilizando un contador de
centelleo microbeta Wallac.
5. Se calculó la inhibición porcentual para cada
compuesto cuantificando el nivel de expresión de luciferasa en
células infectadas en presencia de cada compuesto como el porcentaje
del observado para células infectadas en ausencia de compuesto, y
restando dicho valor determinado de 100.
6. La CE_{50} proporciona un procedimiento
para comparar la potencia antiviral de los compuestos de esta
invención. Se calculó la concentración eficaz para un 50% de
inhibición (CE_{50}) con el software de ajuste de curva de
Microsoft Excel XIfit. Para cada compuesto, se generaron curvas a
partir de la inhibición porcentual calculada a 10 concentraciones
diferentes utilizando un modelo logístico de 4 parámetros (modelo
205). Se muestran los datos de CE_{50} para los compuestos en las
Tablas 2-4. La Tabla 1 es la clave para los datos
de la Tabla 2.
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En las Tablas 2-5, X_{2},
X_{4}, etc. indican el punto de unión.
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Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral, parenteral (incluyendo inyecciones
subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intrasternal o
técnicas de infusión), mediante pulverizador de inhalación o por
vía rectal, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen
portadores, coadyuvantes y diluyentes convencionales no tóxicos
farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, según la presente invención, se
proporciona adicionalmente un procedimiento de tratamiento y una
composición farmacéutica para tratar infecciones víricas tales como
infección por VIH y SIDA. El tratamiento implica administrar a un
paciente necesitado de dicho tratamiento una composición
farmacéutica que comprende un portador farmacéutico y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente
invención.
La composición farmacéutica puede estar en forma
de suspensiones o comprimidos administrables por vía oral;
pulverizadores nasales; preparaciones inyectables estériles, por
ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables
estériles o supositorios.
Cuando se administran por vía oral en forma de
una suspensión, estas composiciones se preparan según técnicas bien
conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y pueden
contener celulosa microcristalina para conferir volumen, ácido
algínico o alginato de sodio como agente de suspensión,
metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y
edulcorantes/agentes aromatizantes conocidos en la técnica. Como
comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden
contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón,
estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes,
aglutinantes, agentes de extensión, disgregantes, diluyentes y
lubricantes conocidos en la técnica.
Las disoluciones o suspensiones inyectables
pueden formularse según la técnica conocida, utilizando diluyentes
o disolventes adecuados no tóxicos parenteralmente aceptables tales
como manitol, 1,3-butanodiol, agua, disolución de
Ringer o disolución de cloruro de sodio isotónica, o agentes de
dispersión o humectación y suspensión adecuados tales como aceites
no volátiles insípidos estériles, incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse por vía oral a seres humanos en un intervalo de
dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas.
Es un intervalo de dosificación preferido de 1 a 10 mg/kg de peso
corporal por vía oral en dosis divididas. Es otro intervalo de
dosificación preferido de 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis
divididas. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis y
frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente
particular puede variar, y dependerá de una serie de factores que
incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la
estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto,
la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la
dieta, el modo y el momento de administración, la velocidad de
excreción, la combinación de medicamentos, la gravedad de la
afección particular y el hospedador que experimenta terapia.
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula I, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
en la
que
Z es
Q se selecciona del grupo constituido por:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, COOR^{8}, XR^{57} y B;
m es 1 ó 2;
R^{7} es (CH_{2})_{n}R^{44} en la
que n es 0-6;
R^{6} es O o no existe;
- - - representa un enlace
carbono-carbono o no existe;
A se selecciona del grupo constituido por alcoxi
C_{1-6}, fenilo y D; en los que D se selecciona
del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo y benzotiazolilo; en
los que independientemente dichos fenilo y D están opcionalmente
sustituidos con uno o dos de los mismos o diferentes amino,
halógeno o trifluorometilo;
-W- es
B se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, C(O)NR^{40}R^{41},
fenilo y heteroarilo; en los que independientemente dichos alquilo
C_{1-6}, fenilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno a tres de los mismos o diferentes halógenos o
con uno a tres de los mismos o diferentes sustituyentes
seleccionados de F; F se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1-6}, fenilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, halógeno, bencilo,
-NR^{42}C(O)-alquilo
C_{1-6}, -NR^{42}R^{43}, COOR^{54} y
-CONR^{42}; en los que dicho alquilo C_{1-6}
está opcionalmente sustituido con uno a tres de los mismos o
diferentes halógenos;
R^{8} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R^{9} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno y metilo;
X se selecciona del grupo constituido por
NR^{9}, O y S;
R^{40} y R^{41} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fenilo
y heteroarilo; en los que independientemente dichos fenilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres de los
mismos o diferentes grupos halógeno, metilo o CF_{3};
R^{42} y R^{43} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
R^{44} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo C_{1-6}, CO-alquilo
C_{1-6}, C(O)-fenilo y
-CONR_{a}R_{b};
R_{a} y R_{b} son cada uno
independientemente H, alquilo C_{1-6} o
fenilo;
R^{54} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R^{57} es alquilo C_{1-6};
y
heteroarilo se selecciona del grupo constituido
por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo,
tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo,
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo,
1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo,
triazinilo y triazolilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de
fórmula
en la
que
Z es
A se selecciona del grupo constituido por fenilo
y D; en los que D se selecciona del grupo constituido por
piridinilo, furanilo y tienilo; en los que independientemente fenilo
y D están opcionalmente sustituidos con uno o dos de los mismos o
diferentes amino o halógeno;
W se selecciona del grupo constituido por
R^{1} es hidrógeno; y
Q es un miembro seleccionado de los grupos (A) y
(B) constituido por
(A)
a condición de que R^{2} y
R^{3} sean cada uno independientemente hidrógeno, metoxi o
halógeno; y R^{4} y R^{5} se seleccionan del grupo constituido
por hidrógeno, halógeno, ciano, COOR^{8},
C(O)NHCH_{3},
C(O)NH-heteroarilo y heteroarilo;
y
(B)
a condición de que R^{2} sea
hidrógeno, metoxi o
halógeno;
R^{3} y R^{4} se seleccionan del grupo
constituido por hidrógeno, halógeno, metoxi, ciano, COOR^{8},
C(O)NHCH_{3},
C(O)NH-heteroarilo y heteroarilo; y
R^{6} no existe;
y - - - representa un enlace
carbono-carbono en (A) y (B).
3. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de fórmula I,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según
cualquiera de las reivindicaciones 1-2, y uno o más
vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 3, útil para tratar una infección por VIH, que
comprende adicionalmente una cantidad antiviral eficaz de un agente
de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo constituido por:
- (a)
- un agente antiviral del SIDA;
- (b)
- un agente antiinfeccioso;
- (c)
- un inmunomodulador, y
- (d)
- inhibidores de la entrada de VIH.
5. El uso de un compuesto de fórmula I,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según
cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para
preparar una composición farmacéutica para tratar un mamífero
infectado con un virus.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el
compuesto de fórmula I se utiliza en combinación con una cantidad
antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado
del grupo constituido por: un agente antiviral del SIDA; un agente
antiinfeccioso; un inmunomodulador y un inhibidor de la entrada de
VIH.
7. El uso de la reivindicación 5, en el que
dicho virus es VIH.
8. El uso de la reivindicación 6, en el que
dicho virus es VIH.
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